L'activité des enzymes microsomales des hépatocytes inhibe. Des enzymes hépatiques. Augmentation de l'activité médicamenteuse

Lorsqu'ils sont distribués dans le corps, certains LB peuvent être partiellement retenus et accumulés dans divers tissus. Ceci est principalement dû à la liaison réversible des médicaments aux protéines, aux phospholipides et aux nucléoprotéines des cellules. Ce processus s'appelle l'entiercement. La concentration de la substance sur le lieu de son dépôt (dans le dépôt) peut être assez élevée. A partir du dépôt, la substance est progressivement libérée dans le sang et distribuée à d'autres organes et tissus, atteignant notamment le lieu de son action. De nombreuses LP se lient aux protéines du plasma sanguin. Les composés faiblement acides (anti-inflammatoires non stéroïdiens, sulfamides) se lient principalement à l'albumine (la plus grande fraction des protéines plasmatiques) et les bases faibles - à l'1-glycoprotéine acide et à certaines autres protéines du plasma sanguin. Le médicament associé aux protéines ne présente pas d'activité pharmacologique. Mais comme cette liaison est réversible, une partie de la substance est constamment libérée du complexe avec la protéine (cela se produit avec une diminution de la concentration de la substance libre dans le plasma sanguin) et a un effet pharmacologique. Biotransformation (métabolisme)- modifications de la structure chimique des substances médicamenteuses et de leurs propriétés physico-chimiques sous l'action des enzymes de l'organisme. L'objectif principal de ce processus est la conversion de substances lipophiles, qui sont facilement réabsorbées dans les tubules rénaux, en composés polaires hydrophiles, qui sont rapidement excrétés par les reins (non réabsorbés dans les tubules rénaux). Dans le processus de biotransformation, en règle générale, il y a une diminution de l'activité (toxicité) des substances de départ.

La biotransformation des médicaments lipophiles se produit principalement sous l'influence d'enzymes hépatiques localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces enzymes sont appelées microsomales car elles s'associent à de petits fragments subcellulaires du réticulum endoplasmique lisse (microsomes), qui se forment lors de l'homogénéisation du tissu hépatique ou des tissus d'autres organes et peuvent être isolés par centrifugation (précipités dans ce qu'on appelle « microsomal » fraction).

Dans le plasma sanguin, ainsi que dans le foie, les intestins, les poumons, la peau, les muqueuses et d'autres tissus, il existe des enzymes non microsomales localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes peuvent participer au métabolisme des substances hydrophiles.

Il existe deux principaux types de métabolisme des médicaments :

réactions non synthétiques (transformation métabolique);

· Réactions synthétiques (conjugaison).

Les substances médicinales peuvent subir soit une biotransformation métabolique (dans ce cas, des substances appelées métabolites se forment), soit une conjugaison (des conjugués se forment). Mais la plupart des LB sont d'abord métabolisés avec la participation de réactions non synthétiques avec formation de métabolites réactifs, qui entrent ensuite dans des réactions de conjugaison. la transformation métabolique comprend les réactions suivantes : oxydation, réduction, hydrolyse. De nombreux composés lipophiles sont oxydés dans le foie sous l'influence du système microsomal d'enzymes connues sous le nom d'oxydases à fonction mixte, ou monooxygénases. Les principaux composants de ce système sont la cytochrome P-450 réductase et le cytochrome P-450, une hémoprotéine qui lie les molécules médicamenteuses et l'oxygène dans son centre actif. Cette réaction a lieu avec la participation du NADPH. En conséquence, un atome d'oxygène est attaché au substrat (médicament) avec la formation d'un groupe hydroxyle (réaction d'hydroxylation). La récupération des substances médicamenteuses peut se produire avec la participation d'enzymes microsomales (chloramphénicol) et non microsomales (hydrate de chloral, naloxone). L'hydrolyse des substances médicinales est réalisée principalement par des enzymes non microsomales (estérases, amidases, phosphatases) dans le plasma sanguin et les tissus. Dans ce cas, en raison de l'ajout d'eau, il se produit une rupture des liaisons éther, amide et phosphate dans les molécules de substances médicinales. Les esters subissent une hydrolyse - acétylcholine, suxaméthonium (hydrolysé avec la participation de cholinestérases), amides (procaïnamide), acide acétylsalicylique. Les métabolites formés à la suite de réactions non synthétiques peuvent dans certains cas avoir une activité plus élevée que les composés d'origine. Un exemple d'augmentation de l'activité des médicaments au cours du métabolisme est l'utilisation de précurseurs de médicaments (prodrogues). Les promédicaments sont pharmacologiquement inactifs, mais dans le corps, ils sont convertis en substances actives. Au cours des réactions de biosynthèse (conjugaison), des résidus de composés endogènes (acide glucuronique, glutathion, glycine, sulfates, etc.) ou de groupes chimiques hautement polaires (groupes acétyle, méthyle) sont ajoutés aux groupements fonctionnels des molécules médicamenteuses ou de leurs métabolites. . Ces réactions se déroulent avec la participation d'enzymes (principalement des transférases) du foie, ainsi que d'enzymes d'autres tissus (poumons, reins). Les enzymes sont localisées dans les microsomes ou dans la fraction cytosolique. Sous l'influence de certains médicaments (phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, griséofulvine), une induction (augmentation de la vitesse de synthèse) d'enzymes hépatiques microsomales peut survenir. En conséquence, avec l'administration simultanée d'autres médicaments (par exemple, des glucocorticoïdes, des contraceptifs oraux) avec des inducteurs d'enzymes microsomales, le taux métabolique de ces derniers augmente et leur effet diminue. Dans certains cas, le taux métabolique de l'inducteur lui-même peut augmenter, ce qui entraîne une diminution de ses effets pharmacologiques (carbamazépine).

Voies d'élimination des médicaments, leur importance pour la pharmacothérapie et les effets secondaires des médicaments. La libération de médicaments par les glandes salivaires dans la cavité buccale.

Les interactions qui réduisent la concentration de substances médicinales comprennent :

Diminution de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal.

Induction des enzymes hépatiques.

Absorption cellulaire réduite.

I. Diminution de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal.

II Induction des enzymes hépatiques.

Si la principale voie d'élimination du médicament est le métabolisme, l'accélération du métabolisme entraîne une diminution de la concentration du médicament dans les organes cibles. La plupart des médicaments sont métabolisés dans le foie, un organe doté d'une masse cellulaire importante, d'un débit sanguin et d'une teneur en enzymes élevés. La première réaction dans le métabolisme de nombreux médicaments est catalysée par les enzymes microsomales hépatiques associées au cytochrome P450 et contenues dans le réticulum endoplasmique. Ces enzymes oxydent les molécules médicamenteuses par divers mécanismes - hydroxylation du cycle aromatique, N-déméthylation, O-déméthylation et sulfooxydation. Les molécules des produits de ces réactions sont généralement plus polaires que les molécules de leurs précurseurs et sont donc plus faciles à éliminer par les reins.

L'expression de certaines isoenzymes du cytochrome P450 est régulée, et leur teneur dans le foie peut augmenter sous l'influence de certains médicaments.

Une substance typique qui induit l'induction d'enzymes microsomales hépatiques est le phénobarbital. D'autres barbituriques font de même. L'effet inducteur du phénobarbital se manifeste déjà à la dose de 60 mg/jour.

L'induction d'enzymes hépatiques microsomales est également causée par la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le glutéthimide; il est observé chez les fumeurs, lorsqu'ils sont exposés à des insecticides contenant du chlore tels que le DDT et l'utilisation constante d'alcool.

Le phénobarbital, la rifampicine et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales provoquent une diminution de la concentration sérique de nombreux médicaments, y compris la warfarine, la quinidine, la mexilétine, le vérapamil, le kétoconazole, l'itraconazole, la cyclosporine, la dexaméthasone, la méthylprednisolone, la prednisolone (métronhadones stéroïdiens actifs, le métronazole), et le metirapone. Ces interactions sont d'une grande importance clinique. Ainsi, si un patient sous anticoagulants indirects atteint le niveau approprié de coagulabilité du sang, mais qu'il prend en même temps un inducteur d'enzymes microsomales hépatiques, alors si ce dernier est annulé (par exemple, à la sortie), la concentration sérique de l'anticoagulant augmentera. En conséquence, des saignements peuvent survenir.

Il existe des différences individuelles significatives dans l'inductibilité des enzymes dans le métabolisme des médicaments. Chez certains patients, le phénobarbital augmente fortement ce métabolisme, chez d'autres il n'a quasiment aucun effet.

Le phénobarbital induit non seulement l'induction de certaines isoenzymes du cytochrome P450, mais améliore également le flux sanguin hépatique, stimule la sécrétion de bile et le transport d'anions organiques dans les hépatocytes.

Certaines substances médicinales peuvent également améliorer la conjugaison d'autres substances avec la bilirubine.

III. Diminution de l'absorption cellulaire.

Les dérivés de guanidine utilisés pour le traitement de l'hypertension artérielle (guanéthidine et guanadrel) sont transférés aux neurones adrénergiques en raison du transport actif d'amines biogènes. Le rôle physiologique de ce transport est la recapture des médiateurs adrénergiques, mais avec son aide, de nombreux autres composés structurellement similaires, y compris les dérivés de la guanidine, peuvent également être transportés contre le gradient de concentration.

Biotransformation (métabolisme) - une modification de la structure chimique des substances médicinales et de leurs propriétés physico-chimiques sous l'action d'enzymes corporelles. L'objectif principal de ce processus est la conversion de substances lipophiles, qui sont facilement réabsorbées dans les tubules rénaux, en composés polaires hydrophiles, qui sont rapidement excrétés par les reins (non réabsorbés dans les tubules rénaux). Dans le processus de biotransformation, en règle générale, il y a une diminution de l'activité (toxicité) des substances de départ.
La biotransformation des médicaments lipophiles se produit principalement sous l'influence d'enzymes hépatiques localisées dans la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces enzymes sont appelées microsomales parce que
ils sont associés à de petits fragments subcellulaires du réticulum endoplasmique lisse (microsomes), qui se forment lors de l'homogénéisation du tissu hépatique ou des tissus d'autres organes et peuvent être isolés par centrifugation (déposés dans la fraction dite « microsomale »).
Dans le plasma sanguin, ainsi que dans le foie, les intestins, les poumons, la peau, les muqueuses et d'autres tissus, il existe des enzymes non microsomales localisées dans le cytosol ou les mitochondries. Ces enzymes peuvent participer au métabolisme des substances hydrophiles.
Il existe deux principaux types de métabolisme des substances médicinales (stades) :
réactions non synthétiques (transformation métabolique);
réactions de synthèse (conjugaison).

la biotransformation (réactions métaboliques de la 1ère phase), se produit sous l'action d'enzymes - oxydation, réduction, hydrolyse.

conjugaison (réactions métaboliques de phase 2), dans laquelle les résidus d'autres molécules (acides glucuronique, sulfurique, radicaux alkyle) sont ajoutés à la molécule de substance, avec formation d'un complexe inactif qui est facilement excrété par l'organisme avec l'urine ou les fèces.

Sous l'influence de certains médicaments (phénobarbital, rifampicine, carbamazépine, griséofulvine), une induction (augmentation de la vitesse de synthèse) d'enzymes hépatiques microsomales peut survenir. En conséquence, avec l'administration simultanée d'autres médicaments (par exemple, des glucocorticoïdes, des contraceptifs oraux) avec des inducteurs d'enzymes microsomales, le taux métabolique de ces derniers augmente et leur effet diminue. Dans certains cas, le taux métabolique de l'inducteur lui-même peut augmenter, ce qui entraîne une diminution de ses effets pharmacologiques (carbamazépine).
Certains médicaments (cimétidine, chloramphénicol, kétoconazole, éthanol) réduisent l'activité (inhibiteurs) des enzymes métabolisantes. Par exemple, la cimétidine est un inhibiteur de l'oxydation microsomale et, en ralentissant le métabolisme de la warfarine, peut augmenter son effet anticoagulant et provoquer des saignements. Substances connues (furanocoumarines) contenues dans le jus de pamplemousse, qui inhibent le métabolisme de médicaments tels que la cyclosporine, le midazolam, l'alprazolam et, par conséquent, renforcent leur effet. Avec l'utilisation simultanée de médicaments avec des inducteurs ou des inhibiteurs du métabolisme, il est nécessaire d'ajuster les doses prescrites de ces substances.

12. Les voies d'excrétion des médicaments du corps, ce qui signifie, le concept du quota d'élimination, la demi-vie (T 1/2) et la clairance plasmatique totale. La dépendance de l'action des substances médicinales sur la voie d'excrétion, exemples.

L'excrétion de la substance médicamenteuse inchangée ou de ses métabolites est effectuée par tous les organes excréteurs (reins, intestins, poumons, mammaires, salivaires, glandes sudoripares, etc.).

Le principal organe pour éliminer les médicaments du corps est les reins. L'excrétion des médicaments par les reins se fait par filtration et par transport actif ou passif. Les substances liposolubles sont facilement filtrées dans les glomérules, mais elles sont à nouveau passivement absorbées dans les tubules. Les médicaments peu solubles dans les lipoïdes sont excrétés plus rapidement dans les urines, car ils sont mal réabsorbés dans les tubules rénaux. La réaction acide de l'urine favorise l'élimination des composés alcalins et rend difficile l'excrétion des acides. Par conséquent, pour l'intoxication avec des médicaments acides (par exemple, les barbituriques), du bicarbonate de sodium ou d'autres composés alcalins sont utilisés, et pour l'intoxication avec des alcaloïdes alcalins, le chlorure d'ammonium est utilisé. Il est également possible d'accélérer l'élimination des médicaments du corps en prescrivant des diurétiques puissants, par exemple des diurétiques osmotiques ou du furosémide, dans le contexte de l'introduction d'une grande quantité de liquide dans le corps (diurèse forcée). L'excrétion des bases et des acides du corps se fait par transport actif. Ce processus s'effectue avec la dépense d'énergie et avec l'aide de certains systèmes porteurs d'enzymes. En créant une compétition pour le transporteur avec n'importe quelle substance, il est possible de ralentir l'excrétion du médicament (par exemple, l'étamide et la pénicilline sont sécrétés à l'aide des mêmes systèmes enzymatiques, donc l'étamide ralentit l'excrétion de la pénicilline).

Les médicaments qui sont mal absorbés par le tractus gastro-intestinal sont excrétés par les intestins et sont utilisés pour la gastrite, l'entérite et la colite (par exemple, les astringents, certains antibiotiques utilisés pour les infections intestinales). De plus, les médicaments et leurs métabolites provenant des cellules hépatiques pénètrent dans la bile et pénètrent dans l'intestin avec elle, d'où ils sont soit réabsorbés, délivrés au foie, puis avec la bile dans l'intestin (circulation intestinale-hépatique), soit sont excrétés par le corps avec des excréments. La sécrétion directe d'un certain nombre de médicaments et de leurs métabolites par la paroi intestinale n'est pas exclue.

Les substances volatiles et les gaz (éther, protoxyde d'azote, camphre, etc.) sont excrétés par les poumons. Pour accélérer leur libération, il est nécessaire d'augmenter le volume de la ventilation pulmonaire.

De nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait, en particulier les bases faibles et les non-électrolytes, ce qui doit être pris en compte lors du traitement des mères qui allaitent.

Certaines substances médicamenteuses sont partiellement excrétées par les glandes de la muqueuse buccale, exerçant un effet local (par exemple irritant) sur les voies d'excrétion. Ainsi, les métaux lourds (mercure, plomb, fer, bismuth), libérés par les glandes salivaires, provoquent une irritation de la muqueuse buccale, des stomatites et des gingivites surviennent. De plus, ils provoquent l'apparition d'une bordure sombre le long du bord gingival, en particulier dans la zone des dents cariées, qui est due à l'interaction des métaux lourds avec le sulfure d'hydrogène dans la cavité buccale et à la formation de sulfures pratiquement insolubles. Cette "frontière" est un signe diagnostique d'empoisonnement chronique aux métaux lourds.

Avec l'utilisation à long terme de la diphénine et du valproate de sodium (anticonvulsivants), l'irritation de la muqueuse gingivale peut provoquer une gingivite hypertrophique (« gingivite à la diphénine »). Le niveau d'élimination de tout médicament est évalué à l'aide de deux tests principaux :

d'une part, on détermine le temps pendant lequel la moitié de la dose administrée du médicament chimiothérapeutique est éliminée, c'est-à-dire on retrouve la demi-vie de ce dernier (T 1/2) ;
deuxièmement, le pourcentage de la partie d'une dose unique du médicament qui est éliminée au cours de la journée (coefficient ou quota d'élimination) est calculé.

Ces deux critères d'élimination de tout médicament ne sont pas stables, car ils dépendent d'un ensemble de conditions. Parmi ces derniers, un rôle important est attribué aux propriétés du médicament lui-même et à l'état du corps. Ils dépendent du taux de métabolisme du médicament dans les tissus et fluides de l'organisme, de l'intensité de son excrétion, de l'état fonctionnel du foie et des reins, de la voie d'administration du médicament de chimiothérapie, de la durée et des conditions de conservation, des lipides solubilité, structure chimique, etc.
L'élimination des médicaments liposolubles ionisés associés aux protéines s'effectue plus lentement " que les préparations hydrosolubles, ionisées, non associées aux protéines. Avec l'introduction de doses élevées de médicaments, leur élimination est allongée, ce qui est dû à l'intensification de tous les processus impliqués dans le transport, la distribution, le métabolisme et la libération des médicaments de chimiothérapie.
L'élimination de la plupart des médicaments chez les enfants est significativement plus faible que chez les adultes. Elle est particulièrement ralentie chez les bébés prématurés dans les premiers mois de la vie. Les enzymopathies congénitales et acquises (déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, N-acétyltransférase, etc.), les maladies du foie et des reins, survenant avec une insuffisance de leurs fonctions, allongent fortement l'élimination.
D'autres facteurs affectent également le taux d'élimination : le sexe du patient, la température corporelle, les biorythmes physiologiques, le séjour de l'enfant au lit, etc. Les données sur la demi-vie des médicaments permettent au médecin de prescrire plus raisonnablement une dose unique et quotidienne d'un médicament particulier, la fréquence de son administration.

une source

Les enzymes (enzymes) sont des protéines spécifiques qui sont impliquées dans les réactions biochimiques, peuvent accélérer ou ralentir leur évolution. Le foie produit un grand nombre de ces composés en raison de son rôle important dans le métabolisme des graisses, des protéines et des glucides. Leur activité est déterminée par les résultats d'un test sanguin biochimique. De telles études sont importantes pour évaluer l'état du foie et pour le diagnostic de nombreuses maladies.

Les enzymes hépatiques sont un groupe de protéines biologiquement actives qui peuvent être produites exclusivement par les cellules de cet organe. Ils peuvent être trouvés sur la membrane interne ou externe, à l'intérieur des cellules ou dans le sang. Selon le rôle des enzymes, elles se répartissent en plusieurs catégories :

hydrolases - accélèrent la décomposition de composés complexes en molécules;
synthétases - participent aux réactions de synthèse de composés biologiques complexes à partir de substances simples;
les transférases - sont impliquées dans le transport des molécules à travers les membranes ;
les oxydoréductases - sont la condition principale du déroulement normal des réactions redox au niveau cellulaire;
isomérases - nécessaires aux processus de modification de la configuration de molécules simples;
lyases - forment des liaisons chimiques supplémentaires entre les molécules.

La localisation des enzymes hépatiques dépend de leur fonction dans les processus du métabolisme cellulaire. Ainsi, les mitochondries sont impliquées dans l'échange d'énergie, le réticulum endoplasmique granulaire synthétise les protéines, le lisse - les graisses et les glucides, les protéines-hydrolases sont sur les lysosomes. Toutes les enzymes produites par le foie se trouvent dans le sang.

Selon les fonctions remplies par les enzymes et leur emplacement dans le corps, elles sont divisées en 3 grands groupes :

sécrétoires - après sécrétion par les cellules hépatiques, ils pénètrent dans la circulation sanguine et sont ici en concentration maximale (facteurs de coagulation sanguine, cholinestérase);
indicateur - normalement contenus à l'intérieur des cellules et libérés dans le sang uniquement lorsqu'ils sont endommagés, ils peuvent donc servir d'indicateurs du degré de dommages au foie dans ses maladies (ALT, AST et autres);
excréteur - excrété du foie avec la bile, et une augmentation de leur niveau dans le sang indique une violation de ces processus.

Chaque enzyme est importante pour diagnostiquer l'état du foie. Leur activité est déterminée en cas de suspicion de pathologies hépatiques majeures et pour évaluer le degré d'endommagement du tissu hépatique. Pour obtenir une image plus complète, il peut également être nécessaire de diagnostiquer les enzymes digestives, les enzymes du tractus gastro-intestinal, du pancréas et des voies biliaires.

La biochimie sanguine est une étape importante dans le diagnostic des maladies du foie. Tous les processus pathologiques dans cet organe peuvent survenir avec les phénomènes de cholestase ou de cytolyse. Le premier processus est une violation de l'écoulement de la bile, qui est sécrétée par les hépatocytes. Dans le cas d'autres troubles, la destruction des éléments cellulaires sains se produit avec la libération de leur contenu dans le sang. Par la présence et la quantité d'enzymes hépatiques dans le sang, il est possible de déterminer le stade de la maladie et la nature des modifications pathologiques des organes du tractus hépatobiliaire.

Le syndrome de cholestase (difficulté de sécrétion biliaire) accompagne les maladies inflammatoires du foie, l'altération de la sécrétion biliaire et la pathologie des voies biliaires. Ces phénomènes provoquent les changements suivants dans l'analyse biochimique :

les enzymes excrétrices sont augmentées;
les composants biliaires sont également augmentés, notamment la bilirubine, les acides biliaires, le cholestérol et les phospholipides.

L'écoulement de la bile peut être perturbé par une pression mécanique sur les voies biliaires (tissus enflammés, néoplasmes, calculs), le rétrécissement de leur lumière et d'autres phénomènes. L'ensemble des modifications caractéristiques des paramètres sanguins devient la base d'une étude plus détaillée de l'état de la vésicule biliaire et des voies biliaires.

La cytolyse (destruction des hépatocytes) peut survenir en cas d'hépatite infectieuse et non infectieuse ou d'empoisonnement. Dans ce cas, le contenu des cellules est libéré et des enzymes indicatrices apparaissent dans le sang. Ceux-ci comprennent l'ALT (alanine aminotransférase), l'AST (aspartate aminotransférase), la LDH (lactate déshydrogénase) et l'aldolase. Plus les indicateurs de ces composés dans le sang sont élevés, plus le degré de lésion du parenchyme de l'organe est important.

La phosphatase alcaline, présente dans le sang, peut ne pas être uniquement d'origine hépatique. Une petite quantité de cette enzyme est produite par la moelle osseuse. On peut parler de maladies du foie s'il y a une augmentation simultanée du taux de phosphatase alcaline et de gamma-GGT. De plus, une augmentation des indices de bilirubine peut être détectée, ce qui indique des pathologies de la vésicule biliaire.

La GGT augmente généralement avec la phosphatase alcaline. Ces indicateurs indiquent le développement d'une cholestase et d'éventuelles maladies du système biliaire. Si cette enzyme est augmentée de manière isolée, il existe un risque de lésions mineures du tissu hépatique aux premiers stades de l'alcoolisme ou d'un autre empoisonnement. Avec des pathologies plus graves, il y a une augmentation simultanée des enzymes hépatiques.

L'ALT (alanine aminotransférase) est l'enzyme la plus spécifique du foie. On le trouve dans le cytoplasme et d'autres organes (reins, cœur), mais c'est dans le parenchyme hépatique qu'il est présent en plus grande concentration. Son augmentation dans le sang peut indiquer diverses maladies:

hépatite, intoxication avec atteinte hépatique, cirrhose;
infarctus du myocarde;
les maladies chroniques du système cardiovasculaire, qui se manifestent par une nécrose de zones de tissus fonctionnels;
blessure musculaire, blessure ou ecchymose;
pancréatite sévère - inflammation du pancréas.

Un médicament est proposé qui augmente l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines.Il peut être utilisé dans le traitement et la prévention de diverses intoxications avec des substances dont la biotransformation dépend de l'activité des enzymes du système d'oxydation. Le ximedon (N-α-hydroxyéthyl) -4,6-diméthyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine), connu auparavant comme un médicament à large spectre d'action biologique et à faible toxicité, a été proposé comme un tel médicament. Xymedon augmente l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines et son effet inducteur est comparable à celui du phénobarbital. 2 onglets.

L'invention concerne la médecine, en particulier des médicaments qui augmentent l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines, et peuvent être utilisées dans le traitement et la prévention de diverses maladies et intoxications par des substances dont la biotransformation dépend de l'activité des enzymes de l'oxydation. système.

Comme vous le savez, la vitesse d'élimination de l'organisme des substances médicamenteuses en biotransformation dépend de l'activité des systèmes enzymatiques responsables de ce type de métabolisme. L'un des principaux systèmes enzymatiques localisés dans le foie est le système des oxydases microsomales. L'antipyrine est souvent utilisée comme préparation d'essai pour déterminer le taux d'oxydation.

Actuellement, un grand nombre d'inducteurs du processus d'oxydation sont connus [Khalilov E.M. Concepts modernes du métabolisme des médicaments dans l'organisme, Petit cours de pharmacologie moléculaire, éd. Sergeeva P.V., Institut médical de Moscou. N.I. Pirogova, Moscou, 1975, 340 p.; Bolshev VN, Inducteurs et inhibiteurs d'enzymes du métabolisme des médicaments, Pharmacologie et toxicologie, 1980, n° 3], augmentant l'activité de biotransformation des médicaments en induisant la synthèse d'oxydases microsomales.

Parmi eux se trouvent des substances qui augmentent l'activité de biotransformation des médicaments en induisant la synthèse d'oxydases microsomales :

a) groupe phénobarbital, rifampicine, diphenhydramine, diazépam, diphénine, nitroglycérine (autoinducteur);

b) les hydrocarbures polycycliques (cancérigènes) ;

c) les hormones stéroïdes ;

et des substances qui réduisent l'activité de biotransformation des médicaments dans le réticulum endoplasmique du foie :

a) les inhibiteurs de la monoamine oxydase ;

b) étazole, chlorure de cobalt, bloqueurs de l'histamine H2, chloramphénicol, -bloquants, érythromycine, amidarone, lidocaïne.

Il est connu que les inducteurs utilisés (par exemple, le phénobarbital) peuvent avoir un effet négatif sur le corps humain, provoquant somnolence, addiction, etc. [Mashkovsky M.D. Médicaments. T.2. - M. : Novaya Volna, 2000. - 648 s]

L'objectif de l'invention revendiquée est un nouveau médicament pour augmenter l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines, en élargissant l'arsenal de médicaments inducteurs connus.

Le résultat technique consiste à augmenter l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines lors de la prise du médicament xymedon.

Ximédon est la N-(α-hydroxyéthyl)-4,6-diméthyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine de formule :

et est l'un des analogues non glycosides les plus simples des nucléosides pyrimidiques. Le médicament a un large spectre d'action biologique, la toxicité du xymédon est extrêmement faible LD 50 - de 6500 à 20 000 mg / kg pour divers animaux avec différentes voies d'administration [Izmailov S.G. et autres Ximedon dans la pratique clinique. Nizhniy Novgorod : Maison d'édition de NGMA 2001]. Par arrêté du Ministère de la Santé n° 287 du 12/07/93, le xymedon est agréé pour un usage en médecine et est inscrit au registre des médicaments.

Le résultat technique de la solution proposée est obtenu en utilisant le médicament xymedon à une dose quotidienne de 1,5 gramme pendant 7 jours pour induire des processus d'oxydation, ce qui le rend prometteur en tant que médicament capable d'augmenter l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines. Il n'y a eu aucun effet secondaire lors de l'utilisation de xymedon.

Le taux d'oxydation a été évalué par la méthode développée précédemment par les auteurs - en utilisant un test à l'antipyrine modifié, au cours duquel la concentration d'antipyrine dans la salive a été déterminée. Le médicament d'essai pour l'oxydation - l'antipyrine - a été prescrit aux patients une fois par voie orale à une dose de 0,6 g [Evgeniev MI, Garmonov S.Yu., Shitova NS, Pogoreltsev V.I. Analyse biopharmaceutique de l'activité enzymatique des systèmes métaboliques du corps // Bulletin de l'Université technologique d'État de Kazan. - 2004. - N° 1-2. - S. 74-81 ; Garmonov S.Yu., Kiseleva T.A., Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polekhina V.I., Pogoreltsev V.I. Évaluation des phénotypes d'acétylation et d'oxydation chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 // Nizhny Novgorod medical journal. - 2005. - N°3. - P.29-35.]

L'induction d'oxydases microsomales hépatiques humaines par le xymédon a été exprimée en pourcentage par rapport à la quantité cumulée d'antipyrine excrétée avec la salive dans les 12 heures suivant l'administration du médicament à l'essai avant et après une prise de l'inducteur xymédon à une dose quotidienne de 1,5 g pendant 7 jours.

Les études ont été menées dans un groupe de 8 volontaires sains.

Méthode de détermination de l'activité des oxydases microsomales du foie humain.

L'antipyrine est administrée à un volontaire une fois par voie orale à la dose de 0,6 g le matin à jeun. La salive est collectée toutes les 3 heures dans les 12 heures suivant la prise du médicament testé. Dans les prélèvements horaires de salive, la teneur en antipyrine est déterminée par la méthode spectrophotométrique. Sur la base des données obtenues, des courbes cinétiques sont tracées, la quantité cumulée d'antipyrine excrétée avec la salive en 12 heures est calculée, la quantité d'antipyrine contenue dans la salive est déterminée par le graphique d'étalonnage.

Xymedon est pris à une dose quotidienne de 1,5 g (3 fois par jour, 0,5 g chacun) pendant 7 jours avant de re-déterminer la quantité d'antipyrine dans la salive. Après 7 jours, la quantité d'antipyrine éliminée est à nouveau déterminée par la méthode décrite ci-dessus (test à l'antipyrine).

Avec un total de 1 - la quantité cumulée d'antipyrine (μg) excrétée avec la salive dans les 12 heures précédant la prise de l'inducteur ;

Avec un total 2 - la quantité cumulée d'antipyrine (μg) excrétée avec la salive dans les 12 heures suivant la prise de l'inducteur.

Le fonctionnement du procédé est illustré par les exemples spécifiques suivants.

Le patient de Kayumov est un volontaire en bonne santé.

L'antipyrine est administrée par voie orale une fois au patient à une dose de 0,6 g. La salive est recueillie toutes les trois heures pendant 12 heures après la prise du médicament à l'essai. Pour précipiter les particules solides, la salive est centrifugée pendant 10 minutes. Dans les tubes à essai ajouter 2 ml de surnageant, 2 ml d'eau distillée, 2 ml de réactif zinc, 2 ml d'hydroxyde de potassium 0,75 N (goutte à goutte). Agitez la solution pendant 30 secondes. Ensuite, une centrifugation est effectuée pendant 15 minutes. 3 ml de surnageant pur de chaque échantillon sont transférés dans des tubes et placés dans un thermostat pendant 5 minutes à une température de 25°C. Puis, sans retirer les échantillons du thermostat, ajouter 0,05 ml d'acide sulfurique 4 n et 0,1 ml de solution de nitrite de sodium à 0,2 %. L'incubation est poursuivie pendant 20 minutes. Ensuite, la densité optique est mesurée sur un spectrophotomètre à une longueur d'onde de 350 nm. La quantité d'antipyrine éliminée est déterminée par le graphique d'étalonnage. La solution de référence est une solution préparée avec de la salive prélevée sur le patient avant la prise du médicament à tester, selon l'échantillon décrit ci-dessus.

Le lendemain, le patient se voit prescrire du xymédon à la dose de 0,5 g 3 fois par jour. Le cours est de 7 jours. Après 7 jours, la détermination de la quantité prélevée d'antipyrine est à nouveau effectuée comme décrit ci-dessus.

Le calcul de l'induction (%) se fait selon la formule 1 :

Avec un total de 1 - la quantité cumulée d'antipyrine (mcg) excrétée avec la salive dans les 12 heures précédant la prise de xymedon ;

Avec un total de 2 - la quantité cumulée d'antipyrine (μg) excrétée avec la salive dans les 12 heures suivant la prise de xymedon.

Les résultats sont présentés dans le tableau 1.

La détermination de l'activité des oxydases microsomales hépatiques des patients 2 à 8 a été réalisée de manière analogue à l'exemple 1. Les résultats sont présentés dans le tableau 1.

Le patient Ibragimov est un volontaire en bonne santé.

Le patient de Smerdov est un volontaire sain.

Le patient de Motygullin est un volontaire en bonne santé.

Le patient de Yarullin est un volontaire en bonne santé.

Le patient de Yakovlev est un volontaire en bonne santé

Le patient Sultanbekov est un volontaire en bonne santé.

Le patient de Kalaybashev est un volontaire en bonne santé.

Pour comparer l'augmentation de l'activité des enzymes oxydatives lors de la prise de xymédon, l'effet de l'inducteur connu de l'oxydation du phénobarbital sur la pharmacocinétique de l'antipyrine a été testé. Le phénobarbital a été administré par voie orale à la dose de 0,03 g 3 fois par jour pendant trois jours, ce qui correspond à la dose pharmacologique standard utilisée en médecine pour l'effet antispasmodique et sédatif [Mashkovsky M.D. Médicaments. T.2. - M. : Novaya Volna, 2000. - 648 p.]. L'induction du phénobarbital a été déterminée par le rapport de la quantité cumulée d'antipyrine contenue dans la salive avant et après la prise de phénobarbital à la dose quotidienne de 0,09 g. Les études ont été réalisées dans un groupe de 5 volontaires sains (Zakirova, Valitova, Shitova, Ermolaeva, Galiutdinov - exemples 9-13). Le calcul de l'induction (%) se fait selon la formule 1 :

Avec un total de 1 - la quantité cumulée d'antipyrine (μg) excrétée avec la salive dans les 12 heures précédant la prise de phénobarbital ;

Avec un total de 2 - la quantité cumulée d'antipyrine (μg) excrétée avec la salive dans les 12 heures suivant la prise de phénobarbital.

Les résultats sont présentés dans le tableau 2.

Le patient de Zakirov est un volontaire en bonne santé.

Exemple 10.

Le patient de Valitov est un volontaire en bonne santé.

Exemple 11.

Le patient de Shitov est un volontaire en bonne santé.

Exemple 12.

Le patient d'Ermolaev est un volontaire sain.

Exemple 13.

Le patient Galiutdinov est un volontaire en bonne santé.

Les résultats obtenus montrent que l'utilisation du xymédon permet d'augmenter l'activité des oxydases microsomales hépatiques humaines, et l'effet inducteur induit par le xymédon est comparable à celui du phénobarbital.

L'utilisation du xymédon comme inducteur des oxydases microsomales hépatiques est efficace dans la prévention et le traitement des intoxications aiguës et chroniques par des médicaments dont la biotransformation dépend de l'activité des enzymes du système d'oxydation.

La régulation de l'activité des enzymes oxydantes à l'aide de l'inducteur xymédon est sans danger du point de vue d'un surdosage de l'inducteur lui-même en raison de sa faible toxicité.

Tableau 1
Induction d'oxydases microsomales hépatiques humaines par le xymédon
Exemple n°	Échantillon no.	A (densité optique)		Avec total 1 (quantité cumulée d'antipyrine totale excrétée), g	A (densité optique)	С (quantité d'antipyrine excrétée), μg	Avec un total 2 (quantité cumulée d'antipyrine totale excrétée), g	Induction,%
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

Tableau 2 Induction d'oxydases microsomales hépatiques humaines par le phénobarbital
Exemples de	Avec un total de 1 (quantité cumulée d'antipyrine excrétée avant la prise de l'inducteur), g	Avec un total de 2 (quantité cumulée d'antipyrine excrétée après la prise de l'inducteur), g	Induction,%
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

RÉCLAMER

L'utilisation du xymédon pour augmenter l'activité des oxydases microsomales du foie humain.

Ce que c'est?

hydrolases - accélèrent la décomposition de composés complexes en molécules;
synthétases - participent aux réactions de synthèse de composés biologiques complexes à partir de substances simples;
les transférases - sont impliquées dans le transport des molécules à travers les membranes ;
les oxydoréductases - sont la condition principale du déroulement normal des réactions redox au niveau cellulaire;
isomérases - nécessaires aux processus de modification de la configuration de molécules simples;
lyases - forment des liaisons chimiques supplémentaires entre les molécules.

IMPORTANT! L'activité des enzymes est également influencée par la présence d'autres composés (cofacteurs). Ceux-ci comprennent des protéines, des vitamines et des substances similaires aux vitamines.

Groupes d'enzymes hépatiques

Selon les fonctions remplies par les enzymes et leur emplacement dans le corps, elles sont divisées en 3 grands groupes :

sécrétoires - après sécrétion par les cellules hépatiques, ils pénètrent dans la circulation sanguine et sont ici en concentration maximale (facteurs de coagulation sanguine, cholinestérase);
indicateur - normalement contenus à l'intérieur des cellules et libérés dans le sang uniquement lorsqu'ils sont endommagés, ils peuvent donc servir d'indicateurs du degré de dommages au foie dans ses maladies (ALT, AST et autres);
excréteur - excrété du foie avec la bile, et une augmentation de leur niveau dans le sang indique une violation de ces processus.

Pour déterminer les enzymes hépatiques, il faut du sang veineux, prélevé le matin à jeun.

Enzymes qui sont déterminées pour le diagnostic d'une maladie du foie

Indicateurs de cholestase

les enzymes excrétrices sont augmentées;
les composants biliaires sont également augmentés, notamment la bilirubine, les acides biliaires, le cholestérol et les phospholipides.

Indicateurs de cytolyse

Détermination de la phosphatase alcaline

Gamma glutamyl transpeptidase dans le sang

Le diagnostic final ne peut être posé que sur la base d'un examen complet, qui comprend une échographie

Transaminases hépatiques (ALT, AST)

hépatite, intoxication avec atteinte hépatique, cirrhose;
infarctus du myocarde;
les maladies chroniques du système cardiovasculaire, qui se manifestent par une nécrose de zones de tissus fonctionnels;
blessure musculaire, blessure ou ecchymose;
pancréatite sévère - inflammation du pancréas.

L'AST (aspartate déshydrogénase) ne se trouve pas seulement dans le foie. Il peut également être trouvé dans les mitochondries du cœur, des reins et des muscles squelettiques. Une augmentation de cette enzyme dans le sang indique la destruction d'éléments cellulaires et le développement d'une des pathologies :

infarctus du myocarde (l'une des causes les plus courantes);
maladie du foie sous forme aiguë ou chronique;
insuffisance cardiaque;
traumatisme, inflammation du pancréas.

IMPORTANT! Dans l'étude du sang et la détermination des transférases, le rapport entre elles (coefficient de Ritis) compte. Si son AST/ALS dépasse 2, on peut parler de pathologies graves avec destruction étendue du parenchyme hépatique.

Lactate déshydrogénase

La LDH appartient aux enzymes cytolytiques. Il n'est pas spécifique, c'est-à-dire qu'il ne se trouve pas seulement dans le foie. Cependant, sa définition est importante dans le diagnostic du syndrome ictérique. Chez les patients atteints de la maladie de Gilbert (une maladie génétique qui s'accompagne d'une violation de la liaison de la bilirubine), elle se situe dans la plage normale. Dans d'autres types de jaunisse, sa concentration augmente.

Comment l'activité des substances est-elle déterminée?

Un test sanguin biochimique pour les enzymes hépatiques est l'une des principales mesures de diagnostic. Cela nécessitera du sang veineux prélevé à jeun le matin. Au cours de la journée précédant l'étude, il est nécessaire d'exclure tous les facteurs pouvant affecter le fonctionnement du foie, notamment la consommation de boissons alcoolisées, d'aliments gras et épicés. Un ensemble standard d'enzymes est déterminé dans le sang :

ALT, AST ;
bilirubine totale et ses fractions (libres et liées).

Certains groupes de médicaments peuvent également affecter l'activité des enzymes hépatiques. Ils peuvent aussi changer normalement pendant la grossesse. Avant l'analyse, il est nécessaire d'informer le médecin de la prise de médicaments et des antécédents de maladies chroniques de tous les organes.

Normes pour les patients d'âges différents

Pour le traitement des maladies du foie, un diagnostic complet doit être effectué, qui comprend, entre autres, un test sanguin biochimique. L'activité enzymatique est étudiée en combinaison, car différents indicateurs peuvent indiquer différents troubles. Le tableau montre les valeurs normales et leurs fluctuations.

Composé	Indicateurs de la norme
Protéines totales	65-85g/l
Cholestérol	3,5-5,5 mmol/l
Bilirubine totale	8,5-20,5 mol / L
Bilirubine directe	2,2 à 5,1 mol / L
Bilirubine indirecte	Pas plus de 17,1 μmol / l
ALT	Pour les hommes - pas plus de 45 unités / l; Pour les femmes - pas plus de 34 unités / l
AST	Pour les hommes - pas plus de 37 unités / l; Pour les femmes - pas plus de 30 unités / l
Coefficient de Ritis	0,9-1,7
Phosphatase alcaline	Pas plus de 260 unités / l
GGT	Pour les hommes - de 10 à 70 unités / l; Pour les femmes - de 6 à 42 unités / l

L'enzyme ALS a la valeur diagnostique la plus importante en cas de suspicion d'hépatite, de dégénérescence graisseuse ou de cirrhose du foie. Ses valeurs changent normalement avec le temps. Ce composé est mesuré en unités par litre. Les indicateurs normaux à différents âges seront :

chez les nouveau-nés - jusqu'à 49 ans;
chez les enfants de moins de 6 mois - 56 ou plus;
jusqu'à un an - pas plus de 54 ;
de 1 à 3 ans - jusqu'à 33 ans;
de 3 à 6 ans - 29 ans ;
chez les enfants plus âgés et les adolescents - jusqu'à 39 ans.

Les médicaments s'accumulent dans le parenchyme hépatique et peuvent provoquer une augmentation de l'activité de ses enzymes

IMPORTANT! Un test sanguin biochimique est une étude importante, mais pas la seule, qui détermine l'état du foie. De plus, des échographies et des examens complémentaires sont effectués au besoin.

Caractéristiques de la définition pendant la grossesse

Dans le cours normal de la grossesse, presque tous les indicateurs enzymatiques restent dans les limites normales. Aux stades ultérieurs, une légère augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang est possible - le phénomène est associé à la formation de ce composé par le placenta. Des enzymes hépatiques élevées peuvent être observées avec la gestose (toxicose) ou indiquer une exacerbation de maladies chroniques.

Modifications de l'activité enzymatique dans la cirrhose

La cirrhose est la condition la plus dangereuse dans laquelle le parenchyme hépatique sain est remplacé par des cicatrices du tissu conjonctif. Cette pathologie n'est pas traitée, car la restauration de l'organe n'est possible que grâce aux hépatocytes normaux. Dans le sang, il y a une augmentation de toutes les enzymes spécifiques et non spécifiques, une augmentation de la concentration de bilirubine liée et non liée. Les niveaux de protéines, d'autre part, diminuent.

Groupe spécial - enzymes microsomales

Les enzymes hépatiques microsomales sont un groupe spécial de protéines produites par le réticulum endoplasmique. Ils participent aux réactions des xénobiotiques neutralisants (substances étrangères à l'organisme et pouvant provoquer des symptômes d'intoxication). Ces processus se déroulent en deux étapes. À la suite du premier d'entre eux, les xénobiotiques hydrosolubles (de faible poids moléculaire) sont excrétés dans l'urine. Les substances insolubles subissent une série de transformations chimiques avec la participation d'enzymes hépatiques microsomales, puis sont éliminées dans la bile dans l'intestin grêle.

Le principal élément produit par le réticulum endoplasmique des cellules hépatiques est le cytochrome P450. Pour le traitement de certaines maladies, des médicaments-inhibiteurs ou des inducteurs d'enzymes microsomales sont utilisés. Ils affectent l'activité de ces protéines :

inhibiteurs - accélèrent l'action des enzymes, grâce à quoi les substances actives des médicaments sont excrétées plus rapidement par le corps (rifampicine, carbamazépine);
inducteurs - réduisent l'activité des enzymes (fluconazole, érythromycine et autres).

IMPORTANT! Les processus d'induction ou d'inhibition des enzymes microsomales sont pris en compte lors de la sélection d'un schéma thérapeutique pour toute maladie. L'administration simultanée de médicaments de ces deux groupes est contre-indiquée.

Les enzymes hépatiques sont un indicateur diagnostique important pour détecter une maladie du foie. Cependant, pour une étude complète, il est également nécessaire de procéder à des analyses complémentaires, notamment échographiques. Le diagnostic final est établi sur la base d'analyses cliniques et biochimiques du sang, de l'urine et des selles, de l'échographie des organes abdominaux, si nécessaire - radiographie, tomodensitométrie, IRM ou autres données.