Anti-inflammatoires non stéroïdiens TSOG 2. Anti-inflammatoires sélectifs : efficacité clinique, mécanisme d'action, effets secondaires. avec une activité anti-inflammatoire prononcée

a) inhibiteurs irréversibles de la COX

1. Pr-nye acide salicylique - salicylates :acide acétylsalicylique (aspirine), lysine acétylsalicylate

b) inhibiteurs de COX réversibles

2. Pyrazolidines :Phénylbutazone (Butadion), analgine

3. Indométhacine (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diclofénac sodique (Voltaren, ortofen), potassium (Rapten-rapid)

5. Oxycams :Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), méloxicam (Movalis)

II. inhibiteurs sélectifs de la COX-2

1.C-Îles contenant un groupe sulfonamide :nimésulide, célécoxib

Par activité et structure chimique

Dérivés acides :

avec une activité anti-inflammatoire prononcée:

Salicylates : Acide acétylsalicylique, monoacétylsalicylate de lysine, diflunisal (Dolobit), salicylate de méthyle

Pyrazolidines : Phénylbutazone (Butadione)

Dérivés de l'acide indoleacétique : Indométhacine (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

Dérivés de l'acide phénylacétique : Diclofénac sodique (Voltaren, ortofen), potassium (Rapten-rapid)

Oxycam : Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), méloxicam (Movalis)

Avec une activité anti-inflammatoire modérée

Dérivés de l'acide propionique : Ibuprofène (Brufen, Nurofen), Naproxène (Naprosyn), Kétoprofène

Dérivés de l'acide anthranilique : Acide méfénamique, acide flufénamique

AINS à activité anti-inflammatoire prononcée Dérivés non acides

Alcanones : Nabuméton (Relafen)

Dérivés sulfamides : Nimésulide (Nimesil, Nise), Célécoxib (Celebrex), Rofécoxib (Viox)

AINS à faible activité anti-inflammatoire = antalgiques-antipyrétiques

Pyrazolones : métamizole ( Analgine), aminophénazone ( Amidopyrine)

Dérivés du para-aminophénol (aniline) : Phénacétine, Acétaminaphène ( Paracétamol, Perfalgan, Panadol, Efferalgan, Calpol)

Dérivés de l'acide hétéroarylacétique : Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mécanisme d'action anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) est associée à une inhibition compétitive de la COX. Le blocage de la COX par des anti-inflammatoires non stéroïdiens entraîne une perturbation de la synthèse des prostaglandines E 2 et 1 2 et le développement de trois effets principaux :

Anti-inflammatoire;

Analgésique;

Antipyrétique.

Mécanisme d-i :

Anti-inflammatoire:

Suppression de la production de PgE 2 et PgI 2 associée à l'inhibition de la COX 2 (à petites doses) ;

Inhibition des neutrophiles associée à l'exposition à la protéine G associée (à fortes doses)

· Diminution de la formation et de l'inactivation des médiateurs inflammatoires ;

Inhibition de la peroxydation lipidique

· Stabilisation des membranes lysosomales (qui empêche la libération d'enzymes lysosomales et prévient les dommages aux structures cellulaires);

· Inhibition des processus de formation de composés à haute énergie dans les processus de phosphorylation oxydative (violation de l'apport énergétique du processus inflammatoire);

Suppression de la sécrétion de chimiokines

· Suppression de la synthèse et de l'expression des molécules d'adhésion cellulaire et, par conséquent, de la fonction locomotrice des leucocytes ;

· Inhibition de l'adhésion des neutrophiles et interaction avec les récepteurs (la libération des médiateurs inflammatoires de ceux-ci est perturbée, inhibition de la synthèse);

Effet analgésique (après 20-40 minutes à doses modérées)

Composant périphérique :

Diminuer le nombre de récepteurs en stabilisant les membranes

· Augmentation du seuil de sensibilité à la douleur des récepteurs;

Diminution de l'activité des enzymes protéolytiques

· Limitation de l'exsudation (après 5-7 jours), suivie d'une diminution de la compression des terminaisons douloureuses par l'exsudat dans les cavités fermées (articulations, muscles, parodonte, méninges).

Central

· Diminution de la formation de Pg-E 2 dans les structures de la moelle épinière et du cerveau impliquées dans la conduite et la perception de la douleur ;

Inhiber la COX-2 et la synthèse de PGE dans le système nerveux central, où elle est impliquée dans la conduite et la perception de la douleur

· Diminuer l'hyperalgésie par : blocage de la synthèse de PG et de prostacycline, qui potentialisent l'irritant. dey-e IL-1, TNF-α, histamine, sérotonine, bradykinine et neurokinines sur les récepteurs de la douleur.

Violer la conduction des impulsions douloureuses le long des voies de la moelle épinière, inhiber les noyaux latéraux du thalamus.

Stimule la libération d'endorphines et renforce donc l'effet inhibiteur de la matière grise périaqueducale sur la transmission des impulsions nociceptives

Effet antipyrétique (après 20-40 minutes)

1. Inhiber la synthèse de pyrogènes endogènes à la périphérie (IL-1) en Mon/Mf

2. En inhibant la COX, ils réduisent la synthèse de PG-E 1 et PG-F 2, HA et sérotonine dans le système nerveux central

· Rétablir l'équilibre des centres de production de chaleur et de transfert de chaleur dans les neurones de la région préoptique de l'hypothalamus.

Développer les vaisseaux sanguins de la peau et augmenter la transpiration

Inhibition de la production d'énergie dans le foyer de l'inflammation

Les réactions biochimiques à l'origine de l'inflammation sont très énergivores : synthèse de médiateurs inflammatoires, chimiotaxie, phagocytose, prolifération du tissu conjonctif

Les AINS perturbent la synthèse de l'ATP (inhibent la glycolyse et l'oxydation aérobie, découplent l'OP)

Influence des AINS sur les processus de prolifération

Les AINS inhibent la formation du tissu conjonctif (synthèse du collagène) :

1. Réduire l'activité des fibroblastes

2. Violer l'approvisionnement énergétique des processus prolifératifs

Le plus grand effet antiprolifératif est possédé par: indométhacine, diclofénac sodique, acéclofénac, piroxicam, lornoxicam, méloxicam

Effet antiagrégant de TxA 2 / PgI 2

· En inhibant la COX 1 dans les plaquettes, ils suppriment la synthèse du thromboxane proagrégant endogène.

· Les inhibiteurs sélectifs de la COX 2 n'ont pas d'effet antiagrégant.

Action immunotropique des AINS : Supprimer l'activation du facteur de transcription (NF-kB) dans les lymphocytes T

Inhiber la synthèse des cytokines (IL-1,6,8, interféron-β, TNF-α), du facteur rhumatoïde, du complément et des molécules d'adhésion

Réduit la réactivité immunologique générale

Opprimer les réactions spécifiques aux antigènes

Indications des AINS : rhumatisme aigu. maladies- goutte, pseudopadagra, exacerbation de l'arthrose ... Chron. rhumatismal. maladies- polyarthrite rhumatoïde, spondylarthropathies, arthrose ... Aigu non rhumatismal maladies- traumatismes, maux de dos, douleurs postopératoires, coliques néphrétiques, dysménorrhée, migraine, etc. Autres maladies - pleurésie, péricardite, érythème noueux, polypose du colon ; prévention - thrombose, cancer du côlon.

L'acide acétylsalicylique- un dérivé de l'acide salicylique, bloque de manière irréversible la COX par acétylation du centre actif de l'enzyme. Il a une affinité significativement plus grande pour la COX-1 que pour la COX-2. UNE nalgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire, antiagrégante.

1. Inhibe la cyclooxygénase (COX-1 et COX-2) et inhibe de manière irréversible la voie cyclooxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique, bloque la synthèse de PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2, etc.) et de thromboxane . Réduit l'hyperémie, l'exsudation, la perméabilité capillaire, l'activité hyaluronidase, limite l'apport énergétique du processus inflammatoire en inhibant la production d'ATP.

2. Affecte les centres sous-corticaux de thermorégulation et de sensibilité à la douleur. Une diminution de la teneur en GES (principalement PGE 1) au centre de la thermorégulation entraîne une diminution de la température corporelle due à une vasodilatation de la peau et une augmentation de la sudation.

3. L'effet analgésique est dû à l'effet sur les centres de sensibilité à la douleur, ainsi qu'à l'effet anti-inflammatoire périphérique et à la capacité des salicylates à réduire l'effet algogénique de la bradykinine.

4. Une diminution de la teneur en thromboxane A 2 dans les plaquettes entraîne une suppression irréversible de l'agrégation, dilate quelque peu les vaisseaux sanguins. L'effet antiplaquettaire dure 7 jours après une dose unique. Un certain nombre d'études cliniques ont montré qu'une inhibition significative de l'adhésion plaquettaire est obtenue à des doses allant jusqu'à 30 mg. Augmente l'activité fibrinolytique du plasma et réduit la concentration de facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (II, VII, IX, X). Stimule l'excrétion de l'acide urique, car sa réabsorption dans les tubules rénaux est altérée.

5. F/ cinétique : T 1/2 de l'acide acétylsalicylique ne dépasse pas 15 à 20 minutes. Il circule dans l'organisme (à 75-90% grâce à l'albumine) et se distribue dans les tissus sous forme d'anion d'acide salicylique. La C max est atteinte après environ 2 heures... L'acide acétylsalicylique ne se lie pratiquement pas aux protéines du plasma sanguin. Au cours de la biotransformation dans le foie, des métabolites se forment et se trouvent dans de nombreux tissus et dans l'urine. L'excrétion des salicylates s'effectue principalement par sécrétion active dans les tubules rénaux sous forme inchangée et sous forme de métabolites.

6. Application: un agent antiplaquettaire efficace à des doses de 100 à 150 mg par jour pour la prévention de la thrombose coronarienne dans les cardiopathies ischémiques, pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Traitement des maladies rhumatismales aiguës et chroniques ; névralgie, myalgie, douleurs articulaires.

Contre-indications : Hypersensibilité, incl. Triade d'aspirine, asthme à l'aspirine ; diathèse hémorragique (hémophilie, maladie de von Willebrand, télangiectasie), anévrisme aortique disséquant, insuffisance cardiaque, maladies érosives et ulcéreuses aiguës et récurrentes du tractus gastro-intestinal, saignement gastro-intestinal, insuffisance rénale ou hépatique aiguë, thromboprothrombinémie initiale, carence en vitamines Kenya, , carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase, grossesse (trimestre I et III), allaitement, enfants et adolescence jusqu'à 15 ans lorsqu'il est utilisé comme antipyrétique (risque de syndrome de Reye chez les enfants fébriles sur fond de maladies virales).

8. Les effets secondaires spécifiques de l'acide acétylsalicylique sont irritation et ulcération de la muqueuse gastrique, bronchospasme - "Asthme à l'aspirine". Le bronchospasme est provoqué par l'activation de la voie lipoxygénase du métabolisme de l'acide arachidonique.

9. Empoisonnement: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, troubles de la vision, psychisme; nausées, vomissements, diarrhée, douleurs épigastriques; alcalose respiratoire ou acidose métabolique.

Diclofénac sodique - un dérivé de l'acide phénylacétique. Le médicament est l'un des médicaments anti-inflammatoires les plus couramment utilisés avec une activité analgésique et antipyrétique prononcée. Possède des propriétés analgésiques prononcées, une activité antipyrétique. Possède une faible activité toxique.

Lornoxicam- un inhibiteur de COX aveugle. A des effets analgésiques et anti-inflammatoires prononcés. L'effet antipyrétique ne se produit que lors de la prise de fortes doses.

Inhibe sans discernement la cyclooxygénase (COX-1 et COX-2). Réduit la production de PG, de leucotriènes, affecte la muqueuse gastrique, la fonction plaquettaire et le flux sanguin rénal. Inhibe la libération d'espèces réactives de l'oxygène, le système kinine.

Elle agit principalement sur les phases exsudative et proliférative de la réponse inflammatoire. Lorsqu'il est prescrit aux patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, il présente un effet analgésique prononcé, réduit la durée de la raideur matinale, l'indice articulaire de Richie, le nombre d'articulations enflammées et douloureuses; chez un certain nombre de patients, il réduit la VS.

Indications : antalgique des processus inflammatoires : arthrose, polyarthrite rhumatoïde) + période postopératoire + douleurs associées aux tumeurs. Entrez 2-3 fois par jour. Lorsqu'il est pris par voie orale, il est rapidement et complètement absorbé, la biodisponibilité approche les 100 %. Le temps pour atteindre la C max est d'environ 2 heures (avec administration i/m - 15 minutes). Dans le plasma, presque tout se lie aux protéines. Dans le foie, il est hydroxylé et transformé en un métabolite pharmacologiquement inactif. T 1/2 - 4 heures.Environ 30% de la dose est excrétée dans l'urine, principalement sous forme de métabolites, le reste - avec la bile.Parmi les effets secondaires, il convient de noter des réactions fréquentes du tractus gastro-intestinal.

Ibuprofène - l'acide phénylpropionique, qui est utilisé pour la douleur causée par l'inflammation.

effet pharmacologique .

Inhibe non sélectivement la COX-1 et la COX-2, réduit la synthèse de PG. L'effet anti-inflammatoire est associé à une diminution de la perméabilité vasculaire, une amélioration de la microcirculation, une diminution de la libération de médiateurs inflammatoires (PG, kinines, LT) par les cellules et une suppression de l'apport énergétique du processus inflammatoire.

L'effet analgésique est dû à une diminution de l'intensité de l'inflammation, une diminution de la production de bradykinine et de son algogénicité. Dans la polyarthrite rhumatoïde, elle affecte principalement les composants exsudatifs et en partie prolifératifs de la réponse inflammatoire, a un effet analgésique rapide et prononcé, réduit l'enflure, la raideur matinale et la mobilité limitée des articulations.

Une diminution de l'excitabilité des centres thermorégulateurs du diencéphale entraîne une action antipyrétique. La sévérité de l'effet antipyrétique dépend de la température corporelle initiale et de la dose. Avec une seule dose, l'effet dure jusqu'à 8 heures.Dans la dysménorrhée primaire, il réduit la pression intra-utérine et la fréquence des contractions utérines. Inhibe de manière réversible l'agrégation plaquettaire.

Étant donné que le PG retarde la fermeture du canal artériel après la naissance, la suppression de la COX est considérée comme le principal mécanisme d'action de l'ibuprofène chez Utilisation IV chez les nouveau-nés avec persistance du canal artériel.

L'effet analgésique, en comparaison avec l'anti-inflammatoire, se développe avec la nomination de doses plus faibles. Dans le syndrome douloureux, le début d'action du médicament est noté après 0,5 heure, l'effet maximal est après 2 à 4 heures, la durée d'action est de 4 à 6 heures. Le médicament est bien et rapidement absorbé lorsqu'il est pris par voie orale, il pénètre bien dans le liquide synovial, où sa concentration atteint des valeurs plus élevées que dans le plasma sanguin. t est de 2 c.

Tous les effets secondaires typiques des AINS sont courants pour l'ibuprofène, mais il est considéré (en particulier aux États-Unis) comme plus sûr que le diclofénac et l'indométacine.

Le médicament est contre-indiqué en cas de danger d'œdème de Quincke, avec syndrome bronchospastique.

Le célécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2. Inhibe fondamentalement l'activité de l'enzyme, qui se forme dans le foyer de l'inflammation.

effet pharmacologique- anti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique.

Inhibe sélectivement la COX-2 et bloque la formation de PG pro-inflammatoires. Aux concentrations thérapeutiques, il n'inhibe pas la COX-1. Dans les essais cliniques chez des volontaires sains, le célécoxib en doses uniques allant jusqu'à 800 mg et en doses multiples de 600 mg deux fois par jour pendant 7 jours (au-dessus des doses thérapeutiques recommandées) n'a pas réduit l'agrégation plaquettaire et n'a pas augmenté le temps de saignement. La suppression de la synthèse de PGE 2 peut entraîner une rétention d'eau en raison d'une réabsorption accrue dans le segment ascendant épais de l'anse de Henle et éventuellement d'autres régions distales du néphron. La PGE 2 inhibe la réabsorption de l'eau dans les canaux collecteurs, interférant avec l'action de l'hormone antidiurétique.

Tts n'affecte pas l'agrégation, car La COX-2 ne se forme pas dans les plaquettes. L'activité s'est avérée empêcher le développement de tumeurs et de polypose du côlon et du rectum.

Lorsqu'il est ingéré, il est rapidement absorbé, la C max est atteinte après environ 3 heures.La consommation d'aliments, en particulier ceux riches en graisses, ralentit l'absorption. Le degré de liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. La concentration d'équilibre est atteinte au 5ème jour. Il est uniformément réparti dans les tissus, pénètre dans la BHE. Il est biotransformé dans le foie principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. T 1/2 - 8-12 heures, clairance totale - 500 ml / min. Il est excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement par le tractus gastro-intestinal, une petite quantité (moins de 1 %) de célécoxib inchangé est retrouvée dans les urines.

Les indications: Polyarthrite rhumatoïde, arthrose, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique.

Effets secondaires des AINS

Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont largement utilisés dans la pratique médicale. Ils sont prescrits pour diverses maladies accompagnées d'un syndrome douloureux, de fièvre, ainsi que pour le soulagement de la douleur des patients pendant la période postopératoire.
Les AINS sont des agents symptomatiques, car ils éliminent le plus souvent les manifestations cliniques de la maladie sans affecter le mécanisme de développement du processus pathologique. Ces médicaments ont un certain nombre d'effets secondaires graves, donc ces dernières années, les pharmaciens ont essayé de développer de nouveaux AINS qui sont non seulement efficaces, mais aussi plus sûrs.
Le mécanisme d'action des AINS s'explique par la capacité de supprimer la production de prostaglandines, des substances spéciales qui affectent la manifestation de la réponse inflammatoire et de la douleur. Le blocage de la synthèse des prostaglandines par les anti-inflammatoires non stéroïdiens se produit en raison du nivellement de l'activité de l'enzyme cyclooxygénase (COX). Selon les données obtenues dans le corps humain, la cyclooxygénase est représentée par deux formes isomères de COX 1 et COX 2. Il existe un concept selon lequel l'effet anti-inflammatoire et analgésique des AINS est déterminé par leur capacité à supprimer l'activité de la COX 2. , et le développement d'effets secondaires du tractus gastro-intestinal, des reins et de l'hématopoïèse est associé à l'inhibition de la COX 1. Sur la base de ce concept, de nouveaux AINS ont été synthétisés, qui ont eu un effet sélectif (c'est-à-dire prédominant) pour supprimer l'activité de COX 2. Les médicaments de ce groupe comprennent : le nimésulide, le méloxicam, le célécoxib, l'étodolac, le rofécoxib. Au cours des essais cliniques, il a été révélé que les AINS de nouvelle génération n'étaient pas inférieurs dans leur effet thérapeutique aux AINS traditionnels, mais en même temps, ils causaient des complications au niveau des organes du tractus gastro-intestinal quatre fois moins souvent pendant le traitement.
Mais, malgré cela, les patients recevant un traitement sélectif par AINS peuvent également ressentir divers effets secondaires (douleurs abdominales, nausées, vomissements, etc.), qui obligent parfois le médecin à annuler le traitement prescrit. Et dans certains cas, les inhibiteurs sélectifs de la COX2, ainsi que les AINS traditionnels, peuvent entraîner le développement de complications très graves du tractus gastro-intestinal qui menacent la vie du patient (saignement gastrique, perforation d'un estomac ou ulcère duodénal). Par conséquent, les personnes présentant un risque élevé de développer de telles maladies doivent s'assurer de prescrire un traitement préventif intensif de l'ulcère gastroduodénal et de la gastrite, quels que soient les AINS qu'elles reçoivent.
Les AINS à action sélective de la COX 2 peuvent entraîner une augmentation de la coagulation sanguine et, par conséquent, augmenter le risque de développer un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique. Par conséquent, il est recommandé aux patients atteints de maladies du système cardiovasculaire (athérosclérose, varices, hypertension, etc.), simultanément à la nomination d'AINS sélectifs, des microdoses d'aspirine (à raison de 0,25 g / jour). Mais comme l'acide acétylsalicylique lui-même est capable d'entraîner le développement de complications graves au niveau des organes du tractus gastro-intestinal, la question se pose : "Vaut-il la peine de prescrire ces médicaments en même temps ?"
De tout ce qui a été dit, il apparaît clairement que les AINS appartenant au groupe des inhibiteurs sélectifs de la COX 2 ne sont pas sans inconvénients. Ils, comme les AINS traditionnels (bien que beaucoup moins fréquemment), peuvent entraîner le développement de complications diverses et parfois mortelles. Par conséquent, avant de commencer un traitement avec l'un des anti-inflammatoires non stéroïdiens, vous devez absolument consulter votre médecin. Seul un spécialiste pourra choisir le médicament le plus adapté à un patient donné, et, si nécessaire, prescrire un traitement préventif pour d'autres maladies somatiques existantes. Ce n'est qu'avec cette approche du choix des AINS que la probabilité de complications peut être considérablement réduite.

Le mécanisme d'action de tous les AINS consiste à supprimer l'activité de l'enzyme cyclooxygénase (COX), qui produit des prostaglandines et du thromboxane à partir de l'acide arachidonique. Dans le corps humain, il existe deux isoenzymes de la cyclooxygénase : la COX-1 et la COX-2. La COX 1 se trouve dans des conditions normales dans les vaisseaux sanguins, l'estomac, les reins et catalyse la synthèse des prostaglandines, qui sont impliquées dans la régulation des processus physiologiques de l'organisme. La COX-2 ne se forme dans les tissus périphériques que pendant l'inflammation. Les AINS traditionnels tels que l'indométacine et le diclofénac agissent indistinctement en inhibant les COX-1 et COX-2 « bénéfiques », qui provoquent à parts égales douleur et inflammation. En cas d'utilisation prolongée, ces AINS affectent la membrane muqueuse de l'estomac et du duodénum avec formation d'ulcères et de saignements. Les inconvénients des AINS non sélectifs ont conduit à la création d'une nouvelle génération d'AINS avec sélectivité vis-à-vis de la COX-2.

L'inhibiteur de COX-2 le plus sélectif en Russie est le médicament "" (étoricoxib), qui a été consacré au symposium "Nouveau médicament pour le traitement de la douleur : la première année en Russie", qui s'est tenu dans le cadre du XVII Congrès National "L'Homme et la Médecine". Il inhibe 106 fois plus la cyclooxygénase-2 que la cyclooxygénase-1, c'est-à-dire qu'il n'affecte pratiquement pas la COX-1, ce qui signifie qu'il ne devrait pas provoquer un grand nombre de complications du tractus gastro-intestinal. Ceci est confirmé par les données des études cliniques : une méta-analyse de 10 essais cliniques incluant des patients souffrant d'arthrose, d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde et de maux de dos chroniques a montré que le risque de perforations gastro-intestinales, d'ulcérations et de saignements était 50 % plus faible lors de la prise d'Arcoxia. que lors de la prise d'AINS non sélectifs. Le taux d'arrêt du traitement en raison de symptômes gastro-intestinaux et d'événements indésirables est également plus faible avec Arcoxia qu'avec les AINS non sélectifs.

Célécoxib (Célécoxib, Celebrex) Le célécoxib a été créé dans les années 90 du XXe siècle et a donné naissance à toute une classe d'inhibiteurs hautement spécifiques de la COX-2 - les "coxibs".

MD : Le célécoxib est 375 fois plus sélectif pour bloquer la COX-2 que l'isoforme COX-1 de l'enzyme. On pense que cela est dû à la présence dans la molécule de célécoxib de 2 régions rigidement fixées à un angle : le groupe polaire sulfonanilide de la molécule bloque la poche latérale hydrophile de COX-2, tandis que la partie arylpyrazole de la molécule occupe la principale canal hydrophobe de l'enzyme. En raison du fait que la molécule COX-1 n'a pas de poche latérale hydrophile, le célécoxib n'est pas capable d'entrer étroitement dans le centre actif de l'enzyme et la connexion du médicament avec la COX-1 est plutôt fragile. Elle n'est réalisée que lors de la prise de fortes doses de célécoxib (le blocage de la COX-2 se développe déjà lorsque le célécoxib est administré à la dose de 0,2 mg/kg ou 150-200 mg/jour, alors que le blocage de la COX-1 nécessite une dose de 200 mg/kg soit environ 14 000 mg/jour).

Tableau 7. Caractéristiques comparatives des AINS

Médicament	Antipyrétique	Anti-inflammatoire	Analgésique	L'effet.	COG-1 † COG-2
Aspirine (ASK)
Diflunisal
Paracétamol
Phénylbutazone
Ibuprofène
Naproxène
Indométhacine
Sulindak
Diclofénac
Piroxicam
Ténoxicam
Kétorolac
Méfénam. pour que
Nabuméton
Célécoxib

Noter: † - plus le rapport COG-1 / COG-2 est petit = -lg[ CI 50 COG-1 /CI 50 COX-2], plus l'agent est sélectif vis-à-vis de la COX-2.

FC : Le célécoxib a une très faible solubilité dans l'eau, il est donc extrêmement difficile de créer une forme parentérale du médicament. Lorsqu'il est pris par voie orale, la biodisponibilité du célécoxib est d'environ 75 %, la prise alimentaire peut réduire le taux d'absorption de 20 à 30 %, mais la biodisponibilité devient plus complète et augmente de 7 à 20 %. Dans le sang, le célécoxib est lié à 97 % aux protéines sanguines. Après une dose unique de 200 mg, la concentration maximale dans le sérum sanguin est de 1500 ng/ml et est 5 fois supérieure à la limite du niveau thérapeutique minimal (300 ng/ml). Étant donné que la demi-vie d'élimination du médicament est de 10 à 12 heures, la diminution de la concentration au niveau thérapeutique minimum se produit en un peu plus de 2t ½, c'est-à-dire le célécoxib peut être pris une fois par jour.

Le métabolisme du célécoxib se produit dans le foie (> 90 %) principalement en raison de l'isoforme 2C9 du cytochrome P 450. Ce cytochrome ne participe pas au métabolisme de la grande majorité des médicaments (par exemple, les aminosides, les anticonvulsivants et les hypoglycémiants oraux), par conséquent, lors du traitement par le célécoxib, aucun ajustement posologique des médicaments pris en même temps n'est nécessaire. .

FE : Le célécoxib a des effets anti-inflammatoires et analgésiques significatifs. En termes d'efficacité, le célécoxib à la dose de 100 à 400 mg / jour n'est pas inférieur à l'AAS, au naproxène et au diclofénac. Il est intéressant de noter que les effets anti-inflammatoires et analgésiques du médicament ne sont pas dose-dépendants. Lorsqu'il est utilisé à une dose inférieure à 100 mg / jour, l'effet du médicament est absent, dans la plage de dose de 100 à 400 mg / jour, il se produit, mais une nouvelle augmentation de la dose de 400 mg / jour à 1200 mg / jour n'entraîne pratiquement pas d'augmentation de l'effet.

Le célécoxib n'ayant pratiquement aucun effet sur la COX-1, il n'altère pas l'agrégation plaquettaire et ne conduit pas au développement d'une action antiplaquettaire.

Indications d'utilisation et posologies : Le célécoxib est utilisé pour traiter les lésions inflammatoires chroniques des organes du système musculo-squelettique :

arthrose - 100-400 mg / jour en 1 dose;

polyarthrite rhumatoïde - 200-800 mg / jour en 1-2 doses.

Puisqu'il existe des prérequis théoriques pour une éventuelle participation de la COX-2 dans les processus de cancérogenèse dans la zone colorectale, le développement de la maladie d'Alzheimer, certains auteurs considèrent le célécoxib comme un agent prometteur pour la prévention de ces maladies chez les personnes âgées.

NE : En raison de sa sélectivité élevée pour la COX-2 et de la préservation du fonctionnement normal de l'isoforme physiologique de la COX-1, le célécoxib est considéré comme un AINS plus sûr que les inhibiteurs non sélectifs de la COX.

Le célécoxib provoque moins souvent la formation de défauts ulcéreux sur la muqueuse gastro-intestinale, n'entraîne pas le développement de saignements en raison d'une diminution de l'agrégation plaquettaire et n'a pas d'effet tocolytique (ne réduit pas le tonus du myomètre). Chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle, sa prise ne s'accompagne pas d'une déstabilisation de la pression.

Cependant, les espoirs initiaux concernant l'innocuité complète des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et du célécoxib lui-même en général ne se sont pas concrétisés. Il a maintenant été constaté que sa prise s'accompagnait des effets indésirables suivants :

Comme mentionné précédemment, le célécoxib ne provoque pas le développement de lésions ulcéreuses de la muqueuse gastro-intestinale, mais il retarde le processus de guérison des défauts ulcéreux préexistants. On pense que cela est dû au fait que le contrôle des processus de réparation et de mitose de l'épithélium du tractus gastro-intestinal est effectué par les prostaglandines, qui se forment sous l'influence de la COX-2.

Le groupe sulfonanilide du célécoxib est capable de provoquer des réactions allergiques cutanées et une sensibilisation croisée aux sulfamides et aux hypoglycémiants oraux du groupe des dérivés de sulfonylurée.

1% des personnes qui ont pris du célécoxib pendant une longue période ont développé une insuffisance rénale aiguë.

Pour le célécoxib, ainsi que pour le nimésulide, l'étude CLASS (2000) a prouvé sa capacité à induire le développement de la thrombose. On pense que cela est dû au fait que la synthèse du thromboxane A2 est contrôlée principalement par la COX-1, et la synthèse de la prostacycline est contrôlée par la COX-2. Par conséquent, dans le contexte du blocage de la COX-2 dans le corps, il peut y avoir une prédominance du thromboxane sur la prostacycline et l'agrégation plaquettaire augmentera, jusqu'au développement d'un infarctus du myocarde non mortel.

Il est à noter cependant que des études plus récentes réalisées en 2002 n'ont pas confirmé les conclusions de l'étude CLASS. Par conséquent, la question de l'effet du célécoxib sur l'hémostase reste ouverte à ce jour.

La prise de célécoxib chez les femmes entraîne le développement d'une infertilité réversible (dont la fréquence était 2 fois plus élevée que dans la population témoin de femmes n'ayant pas pris d'inhibiteurs de la COX-2).

PV : gélules de 100 et 200 mg.

Rofécoxib (Rofécoxib, Vioxx) En plus du célécoxib, il appartient aux puissants inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Le mécanisme d'action du rofécoxib est similaire à celui du célécoxib, mais la partie arylfuranose de la molécule y joue le rôle de bloqueur du canal principal hydrophobe.

F K : Le rofécoxib est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, mais lorsque la dose est augmentée, son absorption diminue. On pense que cela est lié aux caractéristiques de dissolution du médicament. Contrairement au célécoxib, il se lie moins bien aux protéines (87 %), mais néanmoins sa période de demi-élimination est plus longue que celle du célécoxib et est d'environ 17 heures (par conséquent, le rofécoxib peut être prescrit une fois par jour). Le métabolisme du rofécoxib se déroule avec la participation de l'isoforme du cytochrome P 450 3A4, qui oxyde activement le médicament à la fois dans le foie et dans la paroi intestinale.

FE : le rofécoxib a des effets analgésiques, anti-inflammatoires et antipyrétiques prononcés. De plus, comme d'autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2, il manque d'activité antiplaquettaire.

Application et posologie : Le rofécoxib est utilisé pour le traitement de l'arthrose et de la polyarthrite rhumatoïde à la dose de 25 mg/jour une fois.

NE : En général, les effets indésirables du rofécoxib sont similaires à ceux du célécoxib.

PV : comprimés de 12,5 et 25 mg.

Médicaments affectant principalement la voie de la lipoxygénase

métabolisme des eicosanoïdes.

Classification:

Inhibiteurs de la 5-lipoxygénase : zileuton;

Antagonistes des récepteurs des leucotriènes cysLT 1 : zafirlukast, montélukast, verlukast, pranlukast, tsinalukast, iralukast, pobilukast.

Zileuton (Zileuton, Zyflo) Zileuton a été le premier médicament à affecter le fonctionnement de la voie lipoxygénase du métabolisme des eicosanoïdes.

M D : Dans le tissu enflammé, une partie de l'acide arachidonique, qui est formé à partir des phospholipides des membranes cellulaires, est métabolisé par la voie de la lipoxygénase. Dans ce cas, l'enzyme 5-LOG oxyde d'abord l'acide arachidonique en acide 5-hydroperoxyeicosatétraénoïque, puis hydrolyse ce produit en leucotriène A4 (voir schéma 3).

Le métabolisme ultérieur de LTA 4 peut se dérouler selon 2 voies alternatives, dont le choix dépend du type de cellule où la réaction chimique a lieu.

Dans les neutrophiles et les monocytes, avec la participation de l'oxygène et de l'enzyme hydrolase, le LTB 4 est formé. Dans les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes, le LTA 4 est conjugué au SH-glutathion en LTC 4, qui est ensuite dégradé en LTD 4 et LTE 4. Les processus de synthèse des leucotriènes sont les plus intensifs dans les tissus enflammés de l'arbre bronchique. Ainsi, chez les personnes souffrant d'asthme bronchique, elles sont 5 à 10 fois plus intenses que chez les personnes en bonne santé.

Dans les tissus cibles, les leucotriènes agissent sur des récepteurs membranaires spéciaux et provoquent des réponses (voir tableau 8.):

Tableau 8. Effets des leucotriènes et types de récepteurs des leucotriènes.

Leucotriène	Tissu cible	Récepteur : effet
LTC 4, LTD 4, LTE 4	muscles bronchiques	cysLT 1 : contraction bronchique, prolifération cellulaire
	glandes bronchiques	cysLT 1 : hypersécrétion de mucus
		cysLT 1 : augmentation de la perméabilité et de l'œdème cysLT 2 : , puis  TA, débit sanguin coronaire
	éosinophiles	cysLT 1 : chimiotaxie au site de l'inflammation
	n.m. vague	cysLT 1 : libération d'Ach et développement d'un bronchospasme
	neutrophiles	LT : chimiotaxie au site de l'inflammation

Ainsi, les leucotriènes contribuent au développement du bronchospasme et à une crise d'asthme bronchique. En termes de force de l'effet bronchospastique, ils sont 1000 fois supérieurs à l'histamine (un agent de référence pour simuler l'asthme chez l'animal) 20.

Zileuton se lie de manière réversible au centre actif du 5-LOG et bloque la synthèse de tous les leucotriènes.

FE : Il a un effet anti-asthmatique. La prise de zileuton réduit la synthèse des leucotriènes et, par conséquent, la probabilité de développer un bronchospasme, un œdème de la muqueuse bronchique diminue.

Application et posologie : Zileuton est utilisé pour prévenir les crises d'asthme bronchique (en particulier la forme d'asthme « aspirine », qui est déclenchée par la prise d'AINS qui inhibent les voies métaboliques dépendantes de la COX de l'acide arachidonique et augmentent compensatoirement son métabolisme dépendant de la LOG ). Pour arrêter une crise d'asthme déjà développée, le zileuton n'est pas utilisé, car la synthèse des leucotriènes étant déjà terminée, ils ont réussi à activer les récepteurs et à déclencher la contraction cellulaire. Ainsi, le zileuton est un moyen de traitement de l'asthme planifié de base (à long terme).

En termes d'efficacité de l'action anti-asthmatique, le zileuton est inférieur aux glucocorticoïdes et aux  2 -adrénomimétiques. L'utilisation de zileuton est généralement recommandée dans les situations suivantes :

Dans l'asthme bronchique d'évolution légère persistante, le zileuton est utilisé en monothérapie, en tant que seul agent de base.

Dans l'asthme bronchique modéré, il est utilisé en complément d'une corticothérapie de base, en alternative aux  2 -adrénomimétiques de longue durée d'action (c'est-à-dire que l'association « GCS +  2 -AM » peut être remplacée par « GCS + Zileuton »). L'utilisation de zileuton peut parfois réduire de 20 % la dose quotidienne de stéroïdes prise.

En règle générale, le zileuton est pris à 600 mg 4 fois par jour.

NE : l'effet indésirable le plus important du zileuton est son hépatotoxicité, qui limite fortement l'utilisation du médicament.

PV : comprimés à 600 mg.

Zafirlukast (Zafirlukast, Accolé) MD : Le zafirlukast se lie aux récepteurs des leucotriènes de type cystéinyl cysLT 1 et les bloque. Dans le même temps, les leucotriènes C 4, D 4 et E 4 ne sont pas capables d'activer ces récepteurs et provoquent des effets correspondants de la part des muscles lisses bronchiques.

FE: Zafirlukast prévient le développement d'une crise d'asthme bronchique, réduit l'œdème de la muqueuse bronchique. Malheureusement, le zafirlukast ne peut pas éliminer une crise d'asthme qui s'est déjà développée. Après activation des récepteurs des leucotriènes, le processus de contraction bronchique est déclenché par des médiateurs intracellulaires, que le récepteur reste lié aux leucotriènes ou qu'il soit déplacé par un médicament.

Ont Le zafirlukast a un faible effet anti-inflammatoire - il inhibe la synthèse des cytokines pro-inflammatoires : IL-4,5 et GM-CSF (voir tableau 2) et supprime donc les processus d'inflammation chronique qui se déroulent dans l'arbre bronchique chez asthme.

En termes d'efficacité, la prise de zafirlukast est comparable à la prise de stéroïdes inhalés à la dose de 400-500 µg/jour (en équivalent béclométhasone). Par conséquent, si le patient a déjà pris des corticostéroïdes à une dose allant jusqu'à 400 mcg / jour lors du passage au zafirlukast, ils peuvent être annulés, et si la dose quotidienne de stéroïdes était supérieure à 400 mcg / jour, elle peut être réduite de 200 - 400 mcg/jour.

FC : le zafirlukast est bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale. La prise conjointe avec de la nourriture réduit la biodisponibilité du zafirlukast de 40 %. Le métabolisme du médicament se produit dans le foie avec la participation du cytochrome P 450 2C9. Les dérivés hydroxylés formés au cours du métabolisme sont 90 fois moins actifs que le zafirlukast lui-même. Le zafirlukast est excrété à 90 % avec la bile. Rappelons que la prise de zafirlukast s'accompagne d'une inhibition de la fonction des cytochromes P 450 (d'ailleurs, non seulement les isoformes 2C9, mais aussi 3A4, qui intervient dans le métabolisme de la grande majorité des médicaments).

Application : Zafirlukast est généralement pris à jeun, 20 mg 2 fois par jour, si nécessaire, la dose peut être augmentée à 40 mg 2 fois par jour.

Zafirlukast est utilisé pour prévenir les crises d'asthme chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans. Pour l'asthme léger, le zafirlukast est utilisé en monothérapie, et pour

cours jaune, généralement en plus des stéroïdes inhalés 21. Il faut se rappeler que la prise de zafirlukast n'est pas en mesure d'arrêter une crise d'asthme qui a déjà commencé.

NE : Le zafirlukast est un agent faiblement toxique. Son principal effet indésirable (bien qu'assez rare) est la possibilité de développer un syndrome de Churg-Strauss. Ce syndrome est une variante de la vascularite éosinophile systémique - une maladie dans laquelle une inflammation auto-immune des vaisseaux de la circulation pulmonaire se développe et les symptômes suivants apparaissent : augmentation des crises d'asthme, apparition d'infiltrats nuageux d'éosinophiles dans les tissus pulmonaires, qui sur les radiographies ressemblent à une image de pneumonie, d'éosinophilie dans le sang périphérique.

Ces dernières années, il a été constaté que le plus grand risque de développer ce syndrome est chez les patients qui, avant de commencer le traitement par zafirlukast, prenaient des glucocorticoïdes à forte dose, et après la nomination de zafirlukast ont soudainement cessé de les prendre. La base du traitement du syndrome de Churg-Strauss est l'utilisation de fortes doses de glucocorticoïdes par voie systémique (par voie orale ou intraveineuse).

C'est extrêmement rare, la prise de zafirlukast (surtout à des doses supérieures à 80 mg/jour) peut entraîner le développement d'effets hépatotoxiques et s'accompagner d'une forte augmentation du taux de transaminases dans le sang périphérique.

FE : comprimés de 0,02 et 0,04.

Montélukast (Montélukast, singulier) Le montélukast ressemble au zafirlukast dans son mécanisme d'action et ses principaux effets pharmacologiques, mais présente un certain nombre de caractéristiques positives :

FE : comprimés enrobés à 10 mg, comprimés à croquer à 5 et 4 mg.

Médicaments ayant une activité prostaglandine.

L'utilisation de prostaglandines naturelles dans la pratique médicale n'est pas toujours possible. Cela est dû au fait que la période de leur existence dans le corps est calculée en minutes (généralement pas plus de 10 à 15 minutes), après quoi ils sont détruits et perdent irréversiblement leur activité.

Le tableau 9 résume les informations sur les principaux médicaments ayant l'activité des prostaglandines et de leurs analogues synthétiques.

Tableau 9. Moyennes basées sur les prostaglandines et leurs analogues synthétiques.

Moyens		Une brève description de
		EF : Affecte les récepteurs EP dans l'utérus et améliore ses contractions rythmiques. L'effet se manifeste quelle que soit la durée de la grossesse et sa présence. Active la collagénase du col de l'utérus. Cela conduit à la destruction du réseau de collagène dans le col de l'utérus, à une augmentation de la teneur en glycosaminoglycanes hydrophiles et en acide hyaluronique. En conséquence, le col de l'utérus se ramollit. CF : le métabolisme a lieu dans le tissu pulmonaire. La demi-vie est de 2,5 à 5,0 minutes. Les indications: Déclenchement du travail : le gel est injecté par voie intravaginale avec 500 g, puis 500-1000 g toutes les heures ou en perfusion intraveineuse à un débit de 0,25 g/min (si après 0,5 heure l'effet ne se développe pas, le débit est porté à 0,5-1,0 g/min). Avortement : suppositoires de 20 mg toutes les 3 à 5 heures en perfusion intravaginale ou intraveineuse avec un débit initial de 2,5 mcg/min, après 0,5 h, si nécessaire, augmenter à 5-10 mcg/min. NE : perturbation de l'utérus, bouffées de chaleur, nausées, vomissements, diarrhée. PV : gel 0,5 mg en seringues de 3,0 g.
Dinoprost		EF : Agit comme la dinoprostone, mais l'effet est plus fort et plus dramatique. Les indications: Utilisé pour les mêmes indications que la dinoprostone Avortement jusqu'à 15 semaines : 250-1000 mg par voie anthriamnale toutes les 1-2 heures. Après 15 semaines de gestation : 40 mg une fois. Pour le déclenchement du travail : perfusion intraveineuse à un débit de 5,0 à 7,5 µg/min, en augmentant toutes les 10 à 20 minutes de 2,5 µg/min (débit maximum de 25 µg/min). NE : du tractus gastro-intestinal - douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée; de la part du système cardiovasculaire - tachycardie, fluctuations de la pression artérielle, bronchospasme. PV : Solution à 0,5% en ampoules de 1 ml.
Alprostadil		EF : Il provoque une vasodilatation et une contraction des muscles lisses des organes internes. Lorsqu'il est injecté dans le pénis, cela entraîne une augmentation du remplissage sanguin des corps caverneux et une contraction des sphincters près des ouvertures veineuses, ce qui contribue à l'émergence et au maintien d'une érection. Réduit l'agrégation et améliore la désagrégation plaquettaire. CF : Le métabolisme a lieu dans les vaisseaux des poumons. Demi-vie de 0,5 à 1,0 min. Les indications: Traitement de la dysfonction érectile. Intraurétral est administré à une dose de 125-250 mcg une fois (pas plus de 2 fois par jour). Injection intracaverneuse possible (dans les tissus des corps caverneux du pénis). Traitement des maladies vasculaires oblitérantes des membres inférieurs (athérosclérose, endartérite, thrombo-angéite, etc.). Il est administré par voie intraveineuse à raison de 10 à 40 mg en perfusion sur 1 à 3 heures. NE : Douleur dans le pénis, priapisme (survient chez 4% des individus), hématomes avec injection intracaverneuse, sensation de chaleur dans le pénis, fluctuations de la pression artérielle, arythmies. PV : poudre en ampoules de 0,00002; 0,01 et 0,04 ; pastilles pour application pénienne de 125, 250 et 500 mcg.
Latanoprost		EF : C'est un promédicament. Les estérases de la chambre antérieure de l'œil sont hydrolysées en acide phénylprostanoïque, qui active sélectivement les récepteurs FP des vaisseaux scléraux, provoquant leur dilatation. Cela active l'écoulement du liquide intraoculaire le long du tractus uvéascléral (vaisseaux qui relient directement la choroïde et la sclérotique), contournant le chemin traditionnel à travers l'angle de la chambre antérieure de l'œil et le canal de Shlemov. En conséquence, la pression intraoculaire diminue. Les indications: Pour le contrôle de la pression intraoculaire dans le glaucome à angle ouvert. Injecter 1 goutte dans l'œil le soir. L'effet se développe en 3-4 heures et dure jusqu'à 24 heures. NE : Sensation de corps étranger dans l'œil, modification de la pigmentation de l'iris (assombrissement), élargissement de la fente palpébrale. PV : solution à 0,005% dans des flacons de 1 ml.
misoprostol		EF : C'est un promédicament. Après administration orale, dans la paroi du tractus gastro-intestinal, il subit une biotransformation en acide misoprostolique, qui active sélectivement les récepteurs EP-prostaglandines des cellules pariétales et muqueuses de l'estomac. En conséquence, les taux de sécrétion basale, nocturne et stimulée par les aliments du suc gastrique et de l'acide chlorhydrique diminuent. La production de mucus et de bicarbonates augmente. L'effet se développe après 30 minutes et dure 3 heures. Provoque la contraction des muscles lisses de l'intestin et du myomètre. CF : Un analogue relativement stable de PgE 1. La demi-vie est de 20 à 40 minutes. Les indications: Prévention et traitement des lésions érosives et ulcéreuses de la muqueuse gastro-intestinale causées par la prise d'AINS. Est pris par voie orale 200 mcg 2 à 4 fois par jour pendant ou immédiatement après les repas et avant le coucher. NE : douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée; irrégularités menstruelles, algodisménorrhée. PV : comprimés de 0,0002

MÉDICAMENTS ANTI-ANTIDUELS

L'enfer lui-même a donné naissance à la goutte avec Spider :

La Fontaine répandit cette rumeur dans le monde entier.

Je ne vais pas pendre et mesurer pour lui,

À quel point est-ce vrai, et comment, et pourquoi ;

De plus, lui semble-t-il,

En clignant des yeux, vous pouvez croire aux fables.

Et, c'est devenu, il n'y a aucun doute

What Hell Born Gout avec Spider.

I.A. Krylov "La goutte et l'araignée".

Les médicaments antigoutteux sont des médicaments utilisés pour soulager les crises de goutte, ainsi que pour les prévenir pendant la période intercritique.

La goutte est une maladie métabolique héréditaire associée à une altération du métabolisme des purines, à l'accumulation d'acide urique dans l'organisme et se manifeste par des crises d'arthrite répétées, dues au dépôt d'urate dans les articulations et le cartilage. Parfois, la goutte n'est pas héréditaire et peut être associée à une période de dégradation intense des acides nucléiques dans le corps (par exemple, lorsqu'une tumeur se décompose en raison d'une thérapie cytostatique ou d'une radiothérapie).