Volgogradi Orvosi Akadémia Klinikai Farmakológiai Tanszéke
A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) a gyógyszerek nagy és változatos csoportja kémiai szerkezetükben, amelyeket széles körben alkalmaznak a klinikai gyakorlatban. Történelmileg ez a gyulladáscsökkentő (antiflogisztikus) gyógyszerek legrégebbi csoportja. Tanulmánya a múlt század első felében kezdődött. 1827 -ben a fűzfakéregből izolálták a glikozid szalicint, amelynek lázcsillapító hatása már régóta ismert volt. 1838 -ban szalicilsavat nyertek belőle, és 1860 -ban elvégezték ennek a savnak és nátriumsójának teljes szintézisét. 1869 -ben acetilszalicilsavat szintetizáltak. Jelenleg nagy a NSAID -ok arzenálja (több mint 25 név), és a gyakorlati orvoslásban több mint 1000, az alapjukon létrehozott gyógyszer kezelésére használják. Az NSAID-ok nagy "népszerűségét" az magyarázza, hogy gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásuk van, és megkönnyebbülést hoznak a betegeknek, akiknek megfelelő tüneteik vannak (gyulladás, fájdalom, láz), amelyek számos betegségben megfigyelhetők. A modern NSAID -ok egyik jellemzője a különböző adagolási formák, beleértve azokat is, amelyeket helyileg kell alkalmazni kenőcsök, gélek, spray -k, valamint kúpok és parenterális beadásra szánt készítmények formájában. Az NSAID csoport legtöbb gyógyszere a modern terminológia szerint a "savas" gyulladáscsökkentő gyógyszerekhez tartozik, így nevezték el őket, mert szerves savak származékai, és maguk is gyenge savak, pH = 4,0. Egyes szerzők nagy jelentőséget tulajdonítanak ennek a pH -értéknek, mert úgy vélik, hogy ez hozzájárul ezen vegyületek felhalmozódásához a gyulladás fókuszában.
Az elmúlt 30 évben az NSAID -ok száma jelentősen megnövekedett, és most ebbe a csoportba nagyszámú gyógyszer tartozik, amelyek kémiai szerkezetükben, hatásukban és alkalmazásukban különböznek egymástól (1. táblázat).
Asztal 1.
NPVS osztályozás (kémiai szerkezet és aktivitás szerint).
én csoport - kifejezett gyulladásgátló aktivitással rendelkező NSAID -ok .
|
Szalicilátok |
a) acetilezett: Acetilszalicilsav (ASA) - (aszpirin); Lizin -monoacetil -szalicilát (aspizol, laspal); b) nem acetilált: Nátrium -szalicilát; Kolin -szalicilát (sahol); Szalicilamid; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
Pirazolidinek |
Azapropazon (Reimox); Clofeson; Fenilbutazon (butadion); Oxifenilbutazon. |
|
Indolecetsav -származékok |
Indometacin (metindol); Sulindak (klinoril); Etodalak (lodin); |
|
Fenil -ecetsav -származékok |
Diklofenák -nátrium (ortofen, voltaren); Diklofenak -kálium (voltaren - gyors); Fentiazak (donorest); Lonazalak kalcium (Irriten). |
|
Oxycams |
Piroxicam (roxicam); Tenoxicam (tenoctin); Meloxicam (Movalis); Lornoxicam (xefocam). |
|
Alkanonok |
Nabumeton (Relifex). |
|
Propionsav -származékok |
Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxen (naprosin); Naproxén -nátriumsó (apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Tiaprofénsav (Surgam). |
Az idézethez: E. L. Nasonov Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek // Kr. E. 1999. 8. sz. P. 9
A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a farmakológiai hatóanyagok egy olyan csoportja, amelyek terápiás aktivitása a gyulladás kialakulásának megakadályozásával vagy intenzitásának csökkentésével függ össze. Jelenleg több mint 50 dózisforma létezik, amelyek kémiai szerkezetükben különböznek, NSAID -ként osztályozva, amelyeket viszont több fő alosztályra osztanak (1. táblázat).
H
A szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a farmakológiai szerek azon csoportja, amelyek terápiás aktivitása a gyulladás kialakulásának megakadályozásával vagy intenzitásának csökkentésével jár. Jelenleg több mint 50 különböző kémiai szerkezetű adagolási forma létezik, amelyeket NSAID -ként sorolnak be, és amelyeket több fő alosztályra osztanak ( ).
1. táblázat: Az NSAID -ok osztályozása
|
I. Savszármazékok |
||
|
1. Aril -karbonsavak |
||
| Szalicil sav: ... aszpirin ... diflunisalis ... triszalicilát ... benorilát ... nátrium -szalicilát |
Antranilsav (fenamátok) ... flufenaminsav ... mefenaminsav ... meklofenaminsav |
|
|
2. Arilalkánsavak |
||
| Aril -ecetsav ... diklofenak ... fenklofenák ... alklofenák .fentiazac Heteroaril -ecetsav Indol / indén -ecetsavak |
Arilpropionsav ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproxen ... oxaprozin ... fenoprofen ... fenbufen ... suprofen ... indoprofen ... tiaprofénsav ... benoxaprofen ... pirprofen |
|
|
3. Enolsav |
||
| Pyrazolidinediones ... fenilbutazon ... oxifenilbutazon ... azapropazon ... feprazon |
Oxycams ... piroxicam ... izoxikám ... sudoxicam ... meloxicam |
|
|
II. Nem sav származékok |
||
| ... proquazone ... tiaramid ... büfé ... epirazol ... nabumeton |
... fluorproquazone ... flufizon ... tinoridine ... kolchicin |
|
|
III. Kombinált gyógyszerek |
||
| ... arthrotec (diklofenak + misoprosztol) | ||
Az NSAID -ok a klinikai gyakorlatban a leggyakrabban használt gyógyszerek közé tartoznak. A belső szervek különböző betegségeiben szenvedő fekvőbetegek körülbelül 20% -a írja fel őket.
A cselekvés mechanizmusa
A nabumeton (bázikus gyógyszer) kivételével az NSAID-ok viszonylag alacsony pH-jú szerves savak. Ennek köszönhetően aktívan kötődnek a plazmafehérjékhez, és a gyulladás fókuszában halmozódnak fel, amelyben a nem gyulladt szövetekkel ellentétben az erek permeabilitásának növekedése és viszonylag alacsony pH figyelhető meg. Az NSAID -ok farmakológiai tulajdonságaikban, biológiai aktivitásukban és hatásmechanizmusukban hasonlóak.
J. Vane 1971-ben fedezte fel először, hogy az acetilszalicilsav és az indometacin kis koncentrációban fejti ki gyulladáscsökkentő és lázcsillapító hatását. elnyomja a COX enzim aktivitását részt vesz a PG bioszintézisében. Azóta az a nézőpont, amely szerint az NSAID-ok gyulladáscsökkentő és egyéb hatásai elsősorban összefüggnek az üvegházhatású gázok szintézisének elnyomása, általánosan elfogadott. Valójában szinte minden in vitro szintetizált NSAID blokkolja a COX-ot a PG-endoperoxid szintetáz komplex részeként, kisebb mértékben anélkül, hogy befolyásolná az arachidonsav (foszfolipáz A 2) metabolizmusában részt vevő más enzimek aktivitását (lipoxigenáz, izomeráz). Feltételezik azt is, hogy a PG szintézis elnyomása viszont számos másodlagos farmakológiai hatáshoz vezethet az NSAID-okkal kezelt betegeknél, beleértve azokat is, amelyek a neutrofilek, a T- és B-limfociták működésének megváltozásával, az LT-szintézissel kapcsolatosak, Továbbá, az anti-prosztaglandin, a NSAID-ok aktivitása megmagyarázza egyes érrendszeri hatásaikat (a PH által kiváltott ödéma és erythema intenzitásának csökkenése), a fájdalomcsillapító hatást és a fő mellékreakciók kialakulásának okait (peptikus fekély, károsodott vérlemezkék működése, hörgőgörcs, magas vérnyomás, glomeruláris szűrési zavar).
Az NVP farmakológiai aktivitásának lehetséges alkalmazási pontjai
.ÜHG szintézis
.LT szintézis
.Superoxide Radiakl Formation
.Lizoszomális enzimek felszabadulása
.A sejtmembránok aktiválása:
-enzimek
-NAPDH oxidáció
-foszfolipáz
-anionok transzmembrán transzportja
-az ÜHG elődeinek elfogása
.A neutrofilek aggregációja és tapadása
.A limfociták működése
.RF szintézis
.Citokin szintézis
.A porc anyagcseréje
Az utóbbi években azonban jelentősen bővültek és finomodtak az elképzelések az NSAID -ok alkalmazási pontjairól a PG szintézis szabályozásában. Korábban azt hitték, hogy a COX az egyetlen enzim, amelynek gátlása csökkenti a gyulladás kialakulásában részt vevő PG -k szintézisét, és a "normális" PG -ket, amelyek szabályozzák a gyomor, a vesék és más szervek működését. A közelmúltban azonban két COX izoformát (COX-1 és COX-2) fedeztek fel, amelyek különböző szerepet játszanak a PG szintézis szabályozásában. Amint már említettük, a COX-2 szabályozza a különböző gyulladást elősegítő ingerek által kiváltott PG-k szintézisét, míg a COX-1 aktivitása meghatározza a PG-k termelését, amelyek részt vesznek a normális fiziológiai sejtreakciókban, amelyek nem kapcsolódnak a fejlődéshez. gyulladás. Az előzetes eredmények, amelyeket eddig csak in vitro kísérletekben szereztek, azt mutatták, hogy egyes NSAID-ok egyformán gátolják a COX-1-et és a COX-2-t, míg mások 10-30-szor nagyobb mértékben gátolják a COX-1-et, mint a COX-2.
Bár ezek az eredmények előzetesek, nagyon fontosak, mivel lehetővé teszik a nem szteroid gyulladáscsökkentők farmakológiai aktivitásának jellemzőinek magyarázatát, valamint az erős COX -gátlókkal leginkább járó mellékhatások kialakulásának okait. Valójában közismert, hogy a PGE 2 és az OFJ 2 védő hatást gyakorolnak a gyomor nyálkahártyájára, ami azzal jár, hogy képesek csökkenteni a sósav gyomorszekrécióját és fokozni a citoprotektív anyagok szintézisét. Feltételezzük, hogy az NSAID-ok gyomor-bélrendszeri szövődményei összefüggésben vannak a COX-1 elnyomásával. Egy másik ciklooxigenáz termék tromboxán A
2
, szintézisének gátlása, amelynek NSAID -k megzavarják a vérlemezkék aggregációját és elősegítik a vérzést. Ezenkívül a PG -k fontos szerepet játszanak a glomeruláris szűrés szabályozásában, a reninszekrécióban, valamint a víz- és elektrolit -egyensúly fenntartásában. Nyilvánvaló, hogy a PG gátlása különféle veseműködési zavarokhoz vezethet, különösen olyan betegeknél, akik egyidejű vesepatológiával rendelkeznek. Úgy gondolják, hogy a HA azon képessége, hogy szelektíven gátolja a COX-2-t, az okozza a gyomorfekély gyakoriságát ezekkel a gyógyszerekkel való kezelés alatt, összehasonlítva az NSAID-okkal, nincs hatással a véralvadásra és a vesefunkcióra. Végül, a ciklooxigenáz aktivitás elnyomása potenciálisan megkönnyítheti az arachidonikus anyagcsere váltását savak a lipoxigenáz útvonalon, ami az LT túltermeléséhez vezet. Ez magyarázza a nem szteroid gyulladáscsökkentőket kapó páciensek fejlődését, a hörgőgörcsöt és az azonnali túlérzékenységi reakciókat. Úgy gondolják, hogy az LTV4 túltermelése a gyomorban az egyik oka lehet a gyomor -bélrendszeri fekélyes elváltozások vaszkuláris gyulladásos komponensének kialakulásának. Az LTV4 ismerten előidézi a CD11b / CD18 leukocita adhéziós molekula aktiválását és hiperszekrécióját. Ugyanakkor a CD11b / CD18 elleni antitestek képesek megakadályozni az NSAID által kiváltott gyomorfekély kialakulását. Ezekből a pozíciókból jól megmagyarázhatjuk az E1 sorozat szintetikus PG-k erős megelőző hatását az NSAID által kiváltott gastropathiákban. Ismeretes, hogy a PGE1 képes elnyomni a neutrofilek aktiválását, megakadályozni a neutrofilek EC -hez való tapadását, amit NSAID -ok stimulálnak, és gátolni az LTV4 szintézisét a neutrofilek által.
Általánosságban elmondható, hogy mindezek az eredmények elméleti alapot teremtenek a COX-2 szelektív gátlására képes új kémiai vegyületek célzott kifejlesztéséhez, ami lehetővé teszi számunkra, hogy megközelítsük a magasabb gyulladáscsökkentő és alacsony toxicitású gyógyszerek létrehozását.
2. táblázat. Az NSAID -ok ajánlott adagjai reumás betegségek esetén
|
Drog |
Dózistartomány (mg / nap) |
Felvételi gyakoriság a nap folyamán |
| Acetilszalicilsav: | ||
| aszpirin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| kolin -magnézium -szalicilát |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisalis |
500 - 1500 |
|
| nátrium -meclofenamát |
200 - 400 |
|
| Arilalkánsav: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproxen |
250 - 1500 |
|
| Indol / indenoacetsav: | ||
| indometacin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolak |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroaril -ecetsav: | ||
| tolmetin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolak |
15 - 150 |
|
| Enolsav: | ||
| fenilbutazon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroxicam |
20 - 40 |
|
| Naftilalkanonok: | ||
| nabumeton |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oxazol -propionsav: | ||
| oxaprozin |
600 - 1200 |
|
Az egyik első NSAID, amely nagyobb szelektivitást mutat a COX-2-re, a nimeszulid (mezulid). Szinte minden jelenleg kifejlesztett új szelektív COX-2 inhibitor (NS-398, CGP-28238 vagy flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 és T-614) a nimeszulid kémiai analógja. A nimeszulid körülbelül 1,3-2,512-szer nagyobb aktivitással rendelkezik a COX-2 ellen, mint a COX-1. Ez a gyógyszer időfüggő módon képes gátolni a COX-2 aktivitását egy másodlagos, lassan disszociáló stabil ("másodlagos") enzim-inhibitor komplex képződésével, míg a COX-1 ellen versenyképes reverzibilis COX inhibitor. A nimeszulid ezen egyedülálló tulajdonsága végső soron fontos tényező, amely meghatározza a gyógyszer COX-2-re gyakorolt magasabb szelektivitását, mint a COX-1.
A gyógyszer optimális adagja osteoarthritisben, valamint lágyszöveti elváltozásokban szenvedő betegeknél 100 mg naponta kétszer, olyan hatékony, mint a piroxicam (20 mg / nap), naproxen (500-10) 00 mg / nap), diklofenak (150 mg / nap), etodolak (600 mg / nap).
A nimesulid mellékhatásainak előfordulási gyakorisága 8,87%, míg más NSAID -t kapó betegeknél eléri a 16,7%-ot.
Tehát 22 939 osteoarthritisben szenvedő beteget elemezve, akiket nimeszuliddal 100-400 mg / nap dózisban 5-21 napig (átlagosan 12 napig) kezeltek, a mellékhatások teljes gyakorisága, főként a gyomor-bél traktusból, csak Az esetek 8,2 % -a. Ugyanakkor a mellékhatások kialakulása volt az alapja a kezelés megszakításának mindössze 0,2%-ában, és nem voltak súlyos anafilaxiás reakciók vagy szövődmények a gyomor -bél traktusból (fekélyek, vérzések). Figyelemre méltó, hogy a mellékhatások gyakorisága a 60 év feletti betegeknél nem különbözött a betegek általános populációjától. A nimeszuliddal végzett 151 klinikai vizsgálat eredményeinek elemzésekor a mellékhatások előfordulási gyakorisága 7,1% volt, és nem különbözött a placebo -csoportétól. A gyógyszer ritkán okoz hörgőgörcs növekedést az antiazmatikus gyógyszereket kapó betegeknél. Általában a nimeszulidot nagyon jól tolerálják azok a betegek, akik bronchiális asztmában szenvednek, és túlérzékenyek az aszpirinre vagy más NSAID -okra.
3. táblázat. Különféle NSAID-ok átlagos felezési ideje
|
Drog |
Felezési idő, h |
| Rövid életű: | |
| aszpirin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolak |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| flufenaminsav |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometacin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofénsav |
3,0 (0,2) |
| tolmetin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Hosszú életű: | |
| Azapropazon |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naproxen |
14 (2) |
| Oxaprozin |
58 (10) |
| Fenilbutazon |
68 (25) |
| Piroxicam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoxicam |
60 (11) |
| Szalicilátok |
2 - 15** |
| Jegyzet. A szórás zárójelben van megadva; egy csillag - kétfázisú elimináció; két csillag - az elimináció dózisfüggő. | |
Az utóbbi években nyilvánvalóvá vált, hogy a prosztaglandin -hipotézis kielégítően illeszkedik csak alacsony dózisú NSAID terápiás hatásaihoz, de nem tudja teljes mértékben megmagyarázni a nagy dózisú gyógyszerek hatásmechanizmusát. Kiderült, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatása gyakran nem korrelál azzal, hogy képesek elnyomni a PG szintézisét. Például az aszpirin "gyulladáscsökkentő" dózisa lényegesen magasabb, mint ami az üvegházhatású gázok szintézisének elnyomásához szükséges, és a szalicilsav-nátrium és más nem acetilált szalicilátok, amelyek nagyon gyengén gátolják a COX-aktivitást, gyulladáscsökkentő hatásukban nem rosszabbak, mint az NSAID-ok. , amelyek hatékonyan gátolják az ÜHG szintézist (Multicencer szalicilát -aszpirin összehasonlító vizsgálati csoport, 1989). Úgy gondolják, hogy ezek a tulajdonságok határozzák meg a nem acetilált szalicilátok alacsonyabb toxicitását a gyomor-bél traktussal kapcsolatban, a vérlemezkékre gyakorolt hatás hiányát és ezen gyógyszerek jó toleranciáját még az aszpirinre túlérzékeny betegeknél is. Bizonyos toxikus reakciók, például hepatitis, neurológiai rendellenességek (fülzúgás, depresszió, agyhártyagyulladás, tájékozódási zavar), intersticiális nephritis, szintén valószínűleg nem kapcsolódnak az NSAID-ok PG-függő hatásmechanizmusaihoz.
A nem szteroid gyulladáscsökkentők hatásai, amelyekről nem feltételezik, hogy közvetlenül kapcsolódnak prosztaglandin -ellenes aktivitásukhoz, a következők:
1) a prosztataglikán szintézisének elnyomása az ízületi porc sejtjei által;
2) a perifériás gyulladás elnyomása a központi mechanizmusok miatt;
3) a T-sejtek proliferációjának fokozása és az IL-2 limfociták általi szintézise;
4) a neutrofil aktiváció elnyomása;
5) a neutrofilek CD11b / CD által közvetített tapadási tulajdonságainak károsodása 18.
Különösen kimutatták, hogy az acetilszalicilsav és a szalicilsav -nátrium (de nem az indometacin) elnyomják a végtagok gyulladásos ödémájának kialakulását, amikor gyógyszereket injektálnak az agy oldalsó kamrájába. Ez nincs összefüggésben a szisztémás prosztaglandin-ellenes hatásokkal, mivel a véráramban a szalicilátok és az indometacin hasonló dózisainak nem volt gyulladásgátló hatása. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szalicilátok képesek elnyomja a perifériás gyulladás neurogén (központi) mechanizmusait... K.K. Wu és mtsai. (1991), a szalicilátok elnyomják az IL-1 által kiváltott COX gén expressziót az EC tenyészetben. Ezenkívül bizonyos kísérleti körülmények között egyes NSAID-ok képesek fokozni a T-limfociták proliferációs aktivitását és az IL-2 szintézisét, ami együtt jár az intracelluláris kalciumszint növekedésével, valamint elnyomja a kemotaxist és a a neutrofilek, a hipoklórsav és a szuperoxid gyökök képződése leukociták által, elnyomják a foszfolipáz C aktivitást és az IL-1 szintézisét a monociták által. Ugyanakkor a PGE1 misoprosztol stabil analógja fokozza a NSAID -ok gátló hatását a neutrofilek aktiválására.
Az NSAID -ok ezen farmakológiai hatásainak molekuláris mechanizmusai nem teljesen tisztázottak. Feltételezzük, hogy anionikus lévén lipofil molekulák, az NSAID -ok behatolhatnak a foszfolipid kettős rétegbe, és megváltoztathatják a biomembránok viszkozitását. Ez pedig a membránfehérjék és a foszfolipidek közötti normál kölcsönhatások megszakításához vezet, és megakadályozza a leukociták sejtes aktiválódását. a gyulladás korai szakaszában. Ez a hatás azáltal valósulhat meg az aktivációs jelek átvitelének megszakítása a guanozin-trifoszfát-kötő fehérje szintjén(G-fehérje). Ismeretes, hogy a G-fehérje fontos szerepet játszik a leukociták aktiválási folyamatának szabályozásában anaphylotoxin (C5a) és kemotaktikus peptid formil-metionin-leucin-fenilalanin (FMLF) hatására. Ezeknek a ligandumoknak a leukociták specifikus membránreceptoraihoz való kötődése a konformációjuk megváltozásához vezet. A konformációs átrendeződés a membránon át a G-fehérjére kerül, aminek következtében képessé válik az intracelluláris guanozintrifoszfát megkötésére. Ez olyan változásokhoz vezet a G-fehérje konformációjában, amelyek a foszfolipáz A 2 aktiválódását idézik elő és C, valamint a leukociták funkcionális aktivitásának megvalósításához szükséges másodlagos hírvivők (diacil -glicerin, arachidonsav, inozitol -trifoszfát) létrehozása. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az NSAID-k képesek gátolni a guanozin-trifoszfát G-fehérjéhez való kötődését, ami a C5a és FMLF kemotaktikus hatásainak megszűnéséhez és a sejtaktiváció elnyomásához vezet. A membránfoszfolipidekből a sejtek aktiválása során felszabaduló arachidonsav viszont fokozza a guanozin-trifoszfát G-fehérjéhez való kötődését, vagyis ellentétes hatást fejt ki, mint az NSAID-oké.
Így a fent bemutatott adatokat figyelembe véve feltételezhető, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők gyulladáscsökkentő hatását két független mechanizmus közvetíti: az alacsony koncentrációjú NSAID -ok, kölcsönhatásba lépve az arachidonát -COX komplexszel, megakadályozzák a stabil PG képződését, és magas (gyulladáscsökkentő) koncentrációban-blokkolják az arachidonát G-fehérjéhez való társulását, és ezáltal elnyomják a sejtaktivációt.
Nemrégiben E. Kopp és S. Ghosh (1994) felfedezték az NSAID-ok új molekuláris hatásmechanizmusát, amely talán a legfontosabb e gyógyszerek gyulladáscsökkentő és immunmoduláló aktivitásának megvalósításában. Kiderült, hogy a szalicilsav és az aszpirin terápiás koncentrációban gátolja a transzkripciós faktor aktiválását(NF-kB) a T-limfocitákban. Ismeretes, hogy az NF-kB az eukarióta sejtek citoplazmájában jelen lévő indukálható transzkripciós faktor, amely különböző gyulladásgátló ingerek (bakteriális lipopoliszacharid, IL-1, TNF stb.) Hatására aktiválódik. Ezek az aktiváló jelek az NF-kB transzplantációjához vezetnek a citoplazmából a magba, ahol az NF-kB kötődik a DNS-hez, és szabályozza számos gén transzkripcióját, amelyek többsége a gyulladás és az immunválasz kialakulásában részt vevő molekulák szintézisét kódolja ; citokinek (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) és sejtadhéziós molekulák (intercelluláris adhéziós molekulák 1 (ICAM-1), endoteliális leukocita-adhéziós molekula-1, vaszkuláris adhéziós molekula-1 ( VCAM-1) Figyelemre méltó, hogy a HA és a CsA hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, ami lehetővé teszi számunkra, hogy újraértékeljük az NSAID-ok terápiás lehetőségeit.
Szinte minden NSAID képes csökkenteni a fájdalmat a gyulladás elnyomásához szükségesnél kisebb koncentrációban. Korábban hitték,hogy mivel a PH -k fokozzák a bradikinin által kiváltott fájdalomreakciót, szintézisük elnyomása az NSAID -ok fájdalomcsillapító hatásainak egyik fő mechanizmusa. Másrészt bizonyíték van arra, hogy az NSAID -ok milyen hatással vannak a központi fájdalommechanizmusokra az ÜHG szintézisének gátlásával. Például az acetomenofen nagyon magas fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, annak ellenére, hogy nem képes gátolni a COX aktivitását.
Az NSAID -ok hatékonyan elnyomják a lázat emberekben és kísérleti állatokban. Ismeretes, hogy sok citokin, köztük az IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofág gyulladásos fehérje 1 és IF- a endogén pirogén aktivitással rendelkeznek, és az IL-2 és IF-g lázat válthat ki a fenti citokinek egy vagy több szintézisének fokozásával. Mivel a láz kialakulása proinflammatorikus citokin-indukált PG szintézissel jár, feltételezzük, hogy A nem szteroid gyulladáscsökkentők lázcsillapító hatása anticiktokin- és prosztaglandin -ellenes aktivitásuknak köszönhető.
Az aszpirin és sokkal kisebb mértékben más NSAID -ok hatására a vérlemezkék aggregációs reakciója különböző trombogén ingerekre, beleértve a kollagént, a noradrenalint, az ADP -t és az arachidonátot, gyengül. Ez annak köszönhető, hogy a vérlemezkékben az aszpirin gátolja a tromboxán A 2 szintézisét , amely érszűkítő aktivitással rendelkezik és elősegíti a vérlemezkék aggregációját. Az aszpirin hatásmechanizmusa a tromboxán A szintézisére 2 a szerinmaradékok visszafordíthatatlan acetilezésével (Ser 529) és a tromboxán A szintéziséhez szükséges COX és hidroperoxid aktivitás elnyomásával határozzák meg 2 ... Úgy gondolják, hogy az aszpirin a véralvadásgátló hatáson kívül más alkalmazási területeket is tartalmazhat a véralvadási mechanizmusokban: a K-vitamin-függő véralvadási faktorok szintézisének elnyomása, a fibrinolízis stimulálása és az arachidonikus lipoxigenáz-útvonal elnyomása. metabolizmus a vérlemezkékben és a leukocitákban. Kiderült, hogy a vérlemezkék különösen érzékenyek az aszpirinre: egyetlen 100 mg -os aszpirin adag a tromboxán B2 (a tromboxán A hidrolízisterméke) szérumkoncentrációjának csökkenéséhez vezet. 2)98% -kal 1 órán belül, és csak napi 30 mg hatékonyan gátolja a tromboxán szintézist. Ugyanakkor az aszpirin antitrombogén hatását korlátozza az a képesség, hogy elnyomja a prosztaciklin (PGI2) termelését, ami hatással van az érrendszeri tónusra és a vérlemezkék állapotára, ellentétben a tromboxán A -val 2 ... A vérlemezkékkel ellentétben azonban a prosztaciklin EC szintézise az aszpirin bevétele után nagyon gyorsan helyreáll. Mindez együttesen megteremtette az előfeltételeket az aszpirin alkalmazására a különböző betegségek trombózisos rendellenességeinek megelőzésére.
Klinikai alkalmazás
A reumatológiában az NSAID -okat leggyakrabban a következőkre használják bizonyság:
Ezenkívül az NSAID -okat gyakran használják a menstruációs görcsösség súlyosságának csökkentésére; hozzájárulnak a ductus arteriosus gyorsabb bezárásához; Az NSAID -ok gyulladásos szemészeti betegségek, sokk, periodontitis, sportsérülések és a rosszindulatú daganatok kemoterápiájának szövődményeinek kezelésére alkalmazhatók. Vannak jelentések az aszpirin és a nem szteroid gyulladáscsökkentők bélnyálkahártyára kifejtett antiproliferatív hatásáról, amelyek lehetővé tették azok alkalmazásának lehetőségének megvitatását a vastagbél rosszindulatú daganatában szenvedő betegeknél. F.M. Giardello és mtsai. (1993) szerint a sulindak gátolja az adenomatózus bélpolipózis kialakulását. Nemrégiben fedezték fel az indometacin klinikai hatékonyságát Alzheimer -kórban. Az NSAID -okat különösen széles körben használják a migrén kezelésére. Úgy gondolják, hogy ezek a kezelési módok a közepesen súlyos vagy súlyos migrénes rohamokban szenvedő betegeknél. Például egy kettős vak, kontrollált vizsgálatban a naproxenről kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a fejfájás és a fotofóbia súlyosságát és időtartamát, és e tekintetben hatékonyabb, mint az ergotamin. Az aszpirin és más NSAID -ok hasonló hatással bírnak. Az émelygésre és hányásra gyakorolt hangsúlyosabb hatás elérése érdekében ajánlatos kombinálni a nem szteroid gyulladáscsökkentőket metoklopramiddal, ami felgyorsítja a gyógyszerek felszívódását. A migrénes rohamok gyors enyhítése érdekében ajánlott ketorolakot használni, amelyet parenterálisan is be lehet adni. Feltételezzük, hogy a nem szteroid gyulladásgátlók migrénes hatékonysága összefüggésben áll azzal a képességükkel, hogy elnyomják a PG szintézisét, csökkentik a neurogén gyulladás intenzitását, vagy a szerotonin beavatkozásával csökkentik az érgörcs súlyosságát.
Annak ellenére, hogy a különböző NSAID -ok kémiai tulajdonságai és fő farmakológiai hatásai hasonlóságot mutatnak, egyes betegeknél, akik ugyanabban a betegségben (például RA) vagy különböző reumás betegségekben szenvednek, jelentős ingadozások tapasztalhatók az egyik vagy másik gyógyszerre adott "válaszban". Valóban, lakossági szinten nem volt szignifikáns különbség az aszpirin és más NSAID -k között az RA -ban, de azok nyilvánvalóvá válhat a különböző NSAID -ok hatékonyságának elemzésekor az egyes betegeknél. Ez diktálja a szükségletet egyéni kiválasztás NSAID -ok minden beteg számára.
Az NSAID -ok kiválasztása általában empirikus, és nagyrészt az orvos személyes tapasztalatain és a páciens korábbi tapasztalatain alapul. Van egy álláspont, hogy a kezelés kezdetén célszerű a legkevésbé mérgező gyógyszereket használni, amelyek elsősorban propionsav -származékokat tartalmaznak. Fokozatosan szükséges titráljuk az adagot A nem szteroid gyulladáscsökkentők hatásosak, de nem haladják meg a megengedett maximumot 1-2 héten belül, és hatás hiányában próbáljanak meg más gyógyszereket használni. Az egyszerű fájdalomcsillapítók (paracetamol) felírása csökkentheti az NSAID -ok iránti igényt. A klinikai gyakorlatban a legszélesebb körben használt NSAID -ok ajánlott adagjait itt találja .
Az NSAID -ok közötti különbségek különösen egyértelműek, ha összehasonlítjuk klinikai hatékonyságukat különböző reumás betegségekben szenvedő betegeknél. Például köszvény esetén minden NSAID hatékonyabb, mint a tolmetin, és ankylopoetica esetén az indometacin és más NSAID -ok hatékonyabbak, mint az aspriin.
A nem szteroid gyulladásgátlók eltérő klinikai hatékonyságának lehetséges okait és a toxikus reakciók spektrumát különböző reumás betegségekben szenvedő betegeknél, valamint a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazására vonatkozó gyakorlati ajánlásokat a közelmúltban a D.E. Furst (1994) és P.M. Brooks (1993).
Az NSAID -k egyik fontos jellemzője plazma felezési ideje ( ).
A felezési időtől függően az NSAID-ok két fő kategóriába sorolhatók: rövid életűek, felezési ideje legfeljebb 4 óra, és hosszú életűek, amelyekben ez a mutató 12 óra vagy több. Mindazonáltal szem előtt kell tartani, hogy az NSAID-ok kinetikai paraméterei az ízületi folyadékban és a szövetekben jelentősen eltérhetnek a szérumétól, és ebben az esetben az NSAID-ok közötti különbségek a szinovium felezési idejében kevésbé jelentősek, mint a véráramban. Ugyanakkor a hosszú élettartamú gyógyszerek szinoviális koncentrációja korrelál a szérum szintjével, és rövid életű gyógyszerek szedésekor kezdetben alacsony, de aztán jelentősen megnő, és meghaladhatja a szérumkoncentrációt. Ez magyarázza a rövid élettartamú gyógyszerek hosszú távú klinikai hatékonyságát. Például bizonyíték van arra, hogy RA-ban az ibuprofen napi 2-szer szedése ugyanolyan hatékony, mint a napi 4-szer, annak ellenére, hogy az ibuprofen plazmában nagyon rövid felezési ideje van.
Beérkezett adatok a NSAID -ok leforgató (S) és dextrorotatív (R) izomerjeinek különböző farmakológiai tulajdonságai... Például az ibuprofen a bal oldali és a jobbra forgó izomerek recemikus keveréke, az R izomer elsősorban a gyógyszer fájdalomcsillapító képességét határozza meg. A flurbiprofen S-formája erős fájdalomcsillapító hatást fejt ki, de gyengén gátolja a PG szintézisét, míg az R-izomer ezzel szemben magasabb gyulladásgátló aktivitással rendelkezik. Ezek az adatok a jövőben ösztönzőek lehetnek erősebb és szelektívebb NSAID -ok létrehozására, azonban jelenleg az NSAID -ok különböző enantiomer formái létezésének klinikai jelentősége nem világos.
Sokkal fontosabb fehérjekötő képesség NSAID -ok. Ismeretes, hogy az összes NSAID (a piroxicam és a szalicilátok kivételével) több mint 98%-ban kötődik az albuminhoz. Az NSAID -ok ezen tulajdonságának klinikai jelentősége az, hogy a hypoalbuminemia, a máj- vagy veseelégtelenség kialakulása azt diktálja, hogy kisebb dózisú gyógyszereket kell előírni.
A kezelés során figyelembe kell venni napi ingadozások a klinikai tünetek súlyossága és a betegség gyulladásos aktivitása. Például RA -ban a maximális merevség, ízületi fájdalom és a kéz fogóerejének csökkenése a reggeli órákban figyelhető meg, míg az osteoarthritisben a tünetek este erősödnek. Bizonyíték van arra, hogy RA -ban a flurbiprofen éjszakai szedése erősebb fájdalomcsillapító hatást fejt ki, mint reggel, délután vagy délután és este. Osteoartritiszben szenvedő betegeknél, akiknél a fájdalom súlyossága este és kora reggel a legnagyobb, ajánlatos lefekvés előtt felírni a retard indometacint. Figyelemre méltó, hogy ez a beadási ritmus a mellékhatások gyakoriságának jelentős csökkenéséhez vezetett. Így az NSAID-ok felírásának szinkronizálása a klinikai aktivitás ritmusával lehetővé teszi a kezelés hatékonyságának növelését, különösen a rövid felezési idővel rendelkező gyógyszerekkel.
Jelenleg számos betegség kezelésében a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) képezik a terápia alappillérét. Meg kell jegyezni, hogy az NSAID -ok csoportja több tucat gyógyszert tartalmaz, amelyek kémiai szerkezetükben, farmakokinetikájukban, farmakodinamikájukban, tolerálhatóságukban és biztonságukban különböznek egymástól. Tekintettel arra, hogy sok NSAID hasonló klinikai hatékonysággal rendelkezik, ma a gyógyszer biztonsági profilja és tolerálhatósága kerül előtérbe a NSAID -k legjelentősebb jellemzői között. Ez a tanulmány bemutatja a legnagyobb klinikai vizsgálatok és metaanalízisek eredményeit, amelyek az NSAID-ok negatív hatásait vizsgálták az emésztőrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a vesére. Különös figyelmet fordítanak az azonosított mellékhatások kialakulásának mechanizmusára.
Kulcsszavak: nem szteroid gyulladásgátlók, biztonság, ciklooxigenáz, mikroszómális PGE2 szintetáz, gasztroxicitás, kardiotoxicitás, oxikámok, coxibok.
Az idézethez: Dovgan E.V. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők klinikai farmakológiája: tanfolyam a biztonság felé // Kr. E. 2017. 13. sz. S. 979-985
A nem szteroid gyulladáscsökkentők klinikai farmakológiája: a biztonságra összpontosít
Dovgan E.V.
Szmolenszki Regionális Klinikai Kórház
Jelenleg a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) számos betegség kezelésének alapját képezik. Meg kell jegyezni, hogy az NSAID csoportba sok gyógyszer tartozik, amelyek különböző kémiai szerkezetűek, farmakokinetikájúak, farmakodinamikájuk, tolerálhatóságuk és biztonságosságuk. Tekintettel arra, hogy sok NSAID hasonló klinikai hatékonysággal rendelkezik, a gyógyszerbiztonsági profil és annak tolerálhatósága az első az NSAID -k legjelentősebb jellemzői között. Ez a cikk a legnagyobb klinikai vizsgálatok és metaanalízisek eredményeit mutatja be, amelyekben az NSAID-ok negatív hatását vizsgálták az emésztőrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a vesére. Különös figyelmet fordítanak a káros gyógyszerhatások kialakulásának mechanizmusára is.
Kulcsszavak: nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, biztonság, ciklooxigenáz, mikroszómális PGE 2 szintetáz, gasztro-toxicitás, kardiotoxicitás, oxikám, coxibes.
Az idézethez: Dovgan E.V. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek klinikai farmakológiája: a biztonságra összpontosítva // RMJ. 2017. 13. sz. P. 979–985.
A cikk a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek klinikai farmakológiájával foglalkozik
Annak ellenére, hogy több mint 100 év telt el a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) klinikai gyakorlatban történő alkalmazásának kezdete óta, ennek a gyógyszercsoportnak a képviselőit továbbra is széles körben követelik a különböző szakterületek orvosai, és ezek képezik az alapját. betegségek és kóros állapotok széles skálájának kezelésére, mint például akut és krónikus mozgásszervi fájdalom, enyhe vagy közepes intenzitású traumás fájdalom, vesekólika, fejfájás és dysmenorrhoea.
Az NSAID -ok hatásmechanizmusa
Az NSAID-k a gyógyszerek meglehetősen heterogén csoportja, amelyek kémiai szerkezetükben, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító aktivitásukban, biztonsági profiljukban és számos más jellemzőjükben különböznek egymástól. Mindazonáltal számos jelentős különbség ellenére minden NSAID hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik, amelyet több mint 40 évvel ezelőtt fedeztek fel. Azt találták, hogy az NSAID -ok gátolják a ciklooxigenázokat (COX), amelyek szabályozzák a különböző prosztanoidok képződését. Mint tudják, a COX-ot két izoforma képviseli-a COX-1 és a COX-2. A COX-1 alkotmányos, folyamatosan jelen van a szövetekben, és szabályozza az olyan prosztanoidok szintézisét, mint a prosztaglandinok (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), a prosztaciklin PGI2 és a tromboxán A2, amelyek szabályozzák a szervezet helyi homeosztázisát. Meg kell jegyezni, hogy a prosztanoidok hatása a specifikus receptorokra kifejtett hatásukon keresztül valósul meg, míg a különböző sejtekben található ugyanazon receptoron kifejtett hatás különböző hatásokhoz vezet. Például a PGE2 hatását a gyomorhámsejtek EP3 receptorára a nyálka és a bikarbonát termelésének növekedése kíséri, míg a gyomor parietális sejtjein elhelyezkedő receptor aktiválása a termelés csökkenéséhez vezet. sósav, amelyet gasztroprotektív hatás kísér. E tekintetben úgy vélik, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentőkre jellemző mellékhatások (ADR) jelentős része pontosan a COX-1 gátlásának köszönhető.A közelmúltig a COX-2-t indukálható enzimnek tekintették, amely általában nincs jelen, és csak a gyulladásra reagálva jelenik meg, de a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az alkotmányos COX-2 kis mennyiségben is jelen van a szervezetben, ami fontos szerepet játszik a az agy, a csecsemőmirigy, a vesék és a gyomor -bél traktus (GIT) fejlődése és működése. Ezért az alkotmányos COX-2 gátlását, amelyet a szelektív COX-2 inhibitorok (például coxibok) kinevezésével figyeltek meg, számos súlyos mellékhatás kialakulása kísérheti a szív- és érrendszerben (CVS) és a vesékben.
Számos élettani funkció mellett a COX-2 fontos szerepet játszik a gyulladás, fájdalom és láz kialakulásában és fenntartásában. A COX-2 hatása alatt aktívan képződik a PGE2 és számos más prosztanoid, amelyek a gyulladás fő közvetítői. A gyulladás során megfigyelt túlzott PGE2 képződést számos kóros reakció kíséri. Például a gyulladás jelei, például az ödéma és a bőrpír a helyi értágulatnak és az érrendszeri permeabilitásnak köszönhetők, amikor a PGE2 kölcsönhatásba lép az EP2 és EP4 receptorokkal; ezzel együtt ennek a PG -nek a perifériás szenzoros neuronokra gyakorolt hatása hiperalgézia kialakulásához vezet. Mint ismeretes, a PGE2-t a PHN2-ből szintetizálják mikroszómális PGE2 szintetáz 1 (m-PGE2S 1), citoszolos PGE2 szintetáz (c-PGE2S) és mikroszómális PGE2 szintetáz 2 (m-PGE2S 2) segítségével. Kiderült, hogy a c-PGE2S a COX-1-gyel összhangban működik, és ennek az enzimnek a hatására (de nem a COX-2 hatása alatt) átalakítja a PHN2-t PGE2-vé, vagyis ez a szintetáz szabályozza a PGE2 termelését normál körülmények között. Ezzel szemben az m-PGE2C 1 indukálható, és összhangban működik a COX-2-vel (de nem a COX-1-vel), és gyulladás jelenlétében átalakítja a PHN2-t PGE2-vé. Így az m-PGE2C 1 az egyik kulcsfontosságú enzim, amely szabályozza egy olyan jelentős gyulladásos mediátor szintézisét, mint a PGE2.
Megállapították, hogy az m-PGE2C 1 aktivitása gyulladáscsökkentő citokinek (például interleukin-1b és tumor nekrózis faktor alfa) hatására nő, ugyanakkor a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az oxikám csoport képviselői (pl. például a meloxicam) képesek gátolni az m-PGE2S 1-et és ezáltal csökkenteni a PGE2 termelését a gyulladás során. A kapott adatok legalább két hatásmechanizmus jelenlétét jelzik az oxikámokban: az első, más NSAID-okra jellemző mechanizmus a COX-ra gyakorolt hatás, a második pedig az m-PGE2C 1 gátlásához kapcsolódik, ami a túlzott mennyiség megelőzéséhez vezet. PGE2 képződése. Talán éppen két hatásmechanizmus jelenléte magyarázza az oxikámok kedvező biztonsági profilját, és mindenekelőtt az alacsony mellékhatások előfordulását a CVS-ből és a vesékből, miközben magas gyulladáscsökkentő hatékonyságot tartanak fenn.
Ezt követően a NSAID-ok biztonságosságát vizsgáló metaanalízisek és nagy klinikai vizsgálatok eredményeit mutatjuk be.
Az NSAID -ok negatív hatása a gyomor -bél traktusra
A GI ADR-k a leggyakoribb és jól tanulmányozott szövődmények, amelyek az NSAID terápiával kapcsolatosak. Az NSAID -ok gyomornyálkahártyára gyakorolt negatív hatásának két fő mechanizmusát írják le: először is a helyi hatásokat, amelyek annak köszönhetők, hogy egyes NSAID -ok savak, és ha lenyelik, közvetlenül káros hatással lehetnek a gyomor hámjára; másodszor, szisztémás expozíció a PG szintézis gátlása révén a COX gátlása révén.Mint tudják, a PG-k nagyon fontos szerepet játszanak a gyomor nyálkahártyájának védelmében a sósav hatásaitól, míg a legjelentősebb PG-k a PGE2 és a PGI2, amelyek kialakulását általában a COX-1 és a COX-2 szabályozza. Megállapították, hogy ezek a PG -k szabályozzák a sósav termelését a gyomorban, a bikarbonátok és a nyálka kiválasztását, amelyek megvédik a gyomor nyálkahártyáját a sósav negatív hatásaitól (1. táblázat).
Ugyanakkor az NSAID-ok (elsősorban nem szelektív) gyomorra gyakorolt negatív hatása a COX-1 gátlása miatt a PGE2-termelés megsértésével jár együtt, ami a sósav- és a gasztroprotektív hatású anyagok (bikarbonátok és nyálka) termelésének csökkenése (1. ábra).
Meg kell jegyezni, hogy a COX-2 részt vesz a normál gyomorfunkció fenntartásában, fontos szerepet játszik a gyomorfekély gyógyításában (az EP4 receptorokkal kölcsönhatásba lépő PGE2 termelésének szabályozásával) és a szuperszelektív COX- 2 inhibitorok lassíthatják a gyomorfekély gyógyulását, ami bizonyos esetekben szövődményekkel, például vérzéssel vagy perforációval végződik. Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy 600-2400 NSAID-ot szedő beteg közül 1-et emésztőrendszeri vérzéssel vagy perforációval szállítanak be a kórházba, és minden tizedik kórházi beteg meghal.
A spanyol tudósok által végzett nagyszabású vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a nem gyomor-bélrendszeri mellékhatások gyakoribbak, ha nem COX-2 szelektív NSAID-okat alkalmaznak. Kiderült, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők nem alkalmazásával összehasonlítva a nem szelektív COX-2 inhibitorok alkalmazása jelentősen növelte a felső gasztrointesztinális traktusból származó súlyos szövődmények kockázatát (korrigált relatív kockázat (RR) 3,7; 95% -os megbízhatósági intervallum (CI) ): 3.1-4, 3). Ezzel együtt a szelektív COX-2 gátlók kisebb mértékben okozták az ilyen szövődmények kialakulását (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Meg kell jegyezni, hogy a súlyos szövődmények kialakulásának legnagyobb kockázata akkor derült ki, amikor szelektív COX -2 -gátlót - etorikoxibot (RR 12), majd naproxent (RR 8,1) és indometacint (RR 7,2) - írtak fel, ellenkezőleg, kiderült, hogy az ibuprofen hogy a legbiztonságosabb NSAID -ok. (RR 2), rofecoxib (RR 2.3) és meloxicam (RR 2.7) (2. ábra). A felső gasztrointesztinális traktus súlyos károsodásának nagyobb kockázata valószínűleg az etorikoxib-kezelés során annak a ténynek köszönhető, hogy ez a gyógyszer megzavarja a gyomorfekélyek gyógyulási folyamatát azáltal, hogy megzavarja a PGE2 (a COX-2-hez kapcsolódó) termelését, amely a EP4, elősegíti a fekély gyógyulását. 
Melero és mtsai tanulmányában. bebizonyosodott, hogy a nem szelektív NSAID-k szignifikánsan nagyobb valószínűséggel okoznak súlyos gyomor-bél elváltozásokat, mint a szelektív COX-2 inhibitorok. Így a gasztrointesztinális vérzés RR -értéke minimális volt az aceklofenak (referencia gyógyszer, RR 1) és meloxicam (RR 1,3) kezelés során. Ezzel szemben a ketorolac volt a legmagasabb vérzési kockázat (RR 14,9).
Érdekesek Yang M. és munkatársai hálózati metaanalízisének eredményei, amelyek a mérsékelten szelektív COX-2 inhibitorok (nabumeton, etodolak és meloxicam) és a coxibok (celekoxib, etorikoxib, parekoxib) gyomor-bél traktusra gyakorolt hatását értékelték. és lumiracoxib). A metaanalízis 36 vizsgálat eredményeit tartalmazta, összesen 112 351 résztvevővel, 36-72 éves (medián 61,4 év), a vizsgálat időtartama 4-156 hét. (medián 12 hét). Megállapították, hogy a coxib csoportban a komplikált gyomorfekély kialakulásának valószínűsége 0,15% (95% CI: 0,05–0,34), a mérsékelten szelektív COX-2 inhibitorok csoportjában pedig 0,13% (95% CI: 0,04%). 0,32), a különbség statisztikailag jelentéktelen. Ezzel párhuzamosan kimutatták, hogy a tüneti gyomorfekély valószínűsége a coxib csoportban 0,18% (95% CI: 0,01-0,74), míg a mérsékelten szelektív inhibitorok csoportjában 0,21% (95% CI: 0,04-0,62), a különbség statisztikailag jelentéktelen. Továbbá nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két NSAID -csoport között a gasztroszkópiával azonosított gyomorfekély valószínűségében. A nemkívánatos események (AE) összehasonlítható előfordulását mindkét csoportban figyelembe kell venni (2. táblázat). 
Így ennek a metaanalízisnek az eredményei azt mutatják, hogy a mérsékelten szelektív NSAID-ok és a coxib-ok összehasonlítható gyomor-bélrendszeri tolerálhatóságot és biztonságosságot mutatnak.
A gyomor és a belek károsodása mellett, az NSAID -ok alkalmazásának hátterében hepatotoxikus reakciók alakulhatnak ki. Különböző tanulmányok szerint az NSAID -ok által okozott májkárosodás előfordulási gyakorisága viszonylag alacsony, és 100 ezer emberre számítva 1-9 eset között mozog. Szinte minden NSAID esetében különböző típusú májkárosodást írtak le, a legtöbb reakció tünetmentes vagy enyhe. Az NSAID -ok által okozott hepatotoxikus reakciók különböző módon nyilvánulhatnak meg, például: az ibuprofen akut hepatitis és ductopenia (eltűnő epeutak) kialakulását okozhatja; a nimeszuliddal való kezelés hátterében lehetséges az akut hepatitis, kolesztázis; Az oxikámok akut hepatitishez, hepatonecrosishoz, cholestasishoz és ductopeniához vezethetnek.
Néhány NSAID esetében közvetlen kapcsolat jött létre az alkalmazás időtartama és az adag nagysága, valamint a májkárosodás kockázata között. Így Donati M. et al. elemezte az akut, súlyos májkárosodás kialakulásának kockázatát a különböző NSAID -ok alkalmazása mellett. Kiderült, hogy a kezelés időtartama kevesebb, mint 15 nap, a májkárosodás legnagyobb kockázatát a nimesulid és a paracetamol okozza (kiigazított esélyhányados (OR) 1,89, illetve 2,66). A hepatotoxikus reakciók kialakulásának kockázata NSAID-ok hosszú távú (több mint 30 nap) alkalmazása esetén számos gyógyszer esetében több mint 8-szorosára nőtt (3. táblázat). 
Az NSAID -ok negatív hatása a CVS -re
Mint tudják, az alacsony dózisú acetilszalicilsav (ASA) kardioprotektív hatással rendelkezik, csökkenti a CVS és az idegrendszer ischaemiás szövődményeinek előfordulását, ezért széles körben használják a szívinfarktus, a stroke és a kardiovaszkuláris halál megelőzésére. Az ASA -val ellentétben sok NSAID negatív hatással lehet a CVS -re, ami a szívelégtelenség lefolyásának romlásában, a vérnyomás destabilizációjában és a thromboemboliás szövődményekben nyilvánul meg.Ezek a negatív hatások a nem szteroid gyulladáscsökkentők vérlemezke- és endothelfunkcióra gyakorolt hatásának köszönhetők. Általában a prosztaciklin (PGI2) és a tromboxán A2 aránya fontos szerepet játszik a vérlemezkék aggregációjának szabályozásában, míg a PGI2 természetes vérlemezke -gátló szer, míg a tromboxán A2 éppen ellenkezőleg, serkenti a vérlemezke -aggregációt. Amikor szelektív COX-2 inhibitorokat írnak fel, a prosztaciklin szintézis csökken, míg a tromboxán A2 szintézise folytatódik (a folyamat szabályozza a COX-1-et), ami végül aktiváláshoz és fokozott vérlemezke-aggregációhoz vezet (3. ábra).
Hangsúlyozni kell, hogy e jelenség klinikai jelentőségét számos tanulmány és metaanalízis megerősítette. Így 42 megfigyelési vizsgálat szisztematikus áttekintésében és metaanalízisében azt találták, hogy a szelektív COX-2-gátlók, mint például az etodolak és az etorikoxib, a leginkább növelték a szívinfarktus kialakulásának kockázatát (RR 1,55, illetve 1,97). Éppen ellenkezőleg, a naproxen, a celekoxib, az ibuprofen és a meloxicam gyakorlatilag nem növelte a CVS -ből származó trombotikus szövődmények kockázatát.
Hasonló eredmények születtek a 2015-ben közzétett 19 tanulmány metaanalíziséből. Munkájukban Asghar et al. megállapította, hogy a szívből származó trombotikus szövődmények kialakulásának kockázata (az ICD-10 szerint I20-25, I46-52 betegségkódok) gyakorlatilag nem növekedett az ibuprofén (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), naproxen ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23) és meloxicam (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32), összehasonlítva az NSAID-kezeléssel. Ugyanakkor a rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) és az indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) növelte az ilyen szövődmények kockázatát. Ebben a vizsgálatban a gyógyszer adagolásának hatását vizsgálták a szövődmények együttes relatív kockázatára (ROR), amelyet a szívből, az erekből és a vesékből származó trombózisos szövődmények kockázatának összegeként számoltak ki. Kiderült, hogy a ROR nem nőtt csak a meloxicam (15 mg / nap) és az indometacin (100-200 mg / nap) nagy dózisainak kinevezésével az alacsony dózisokhoz képest. Éppen ellenkezőleg, a nagy dózisú rofecoxib (több mint 25 mg / nap) kinevezésével az ORR több mint négyszeresére nőtt (1,63 -ról 6,63 -ra). Kisebb mértékben az adag növelése hozzájárult az ORR növekedéséhez ibuprofen (1,03 [≤1200 mg / nap] versus 1,72) és diklofenak (1,17 versus 1,83) jelenlétében. E metaanalízis eredményeit összegezve arra a következtetésre juthatunk, hogy a COX-2 szelektív inhibitorai közül a meloxicam az egyik legbiztonságosabb gyógyszer.
A miokardiális infarktus kialakulásával együtt az NSAID -ok krónikus szívelégtelenség (CHF) kialakulásához vagy súlyosbodásához vezethetnek. Így egy nagyszabású metaanalízis adatai azt mutatták, hogy a szelektív COX-2-gátlók és a "hagyományos" NSAID-ok (például diklofenak, ibuprofen és naproxen) 1,9-2,5-szer magasabb dózisának kinevezése növelte annak valószínűségét, hogy kórházi kezelés a CHF lefolyásának romlása miatt.
Figyelemre méltóak a British Medical Journal-ban 2016-ban közzétett nagy eset-kontroll tanulmány eredményei. Megállapították, hogy az NSAID -ok alkalmazása az előző 14 napon belül 19%-kal növelte a CHF előrehaladása miatt a kórházi kezelés valószínűségét. A kórházi kezelés legmagasabb kockázatát ketorolakkal (RR 1,83), etorikoxibbal (RR 1,51), indometacinnal (RR 1,51), míg etodolak, celekoxib, meloxicam és aceclofenac alkalmazásával a CHF progressziójának kockázata szinte nem csökkent növekedés.
Meg kell jegyezni, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők negatív hatása a CHF lefolyására a perifériás érrendszeri rezisztencia (érszűkület miatti) növekedésének, nátrium- és vízvisszatartásának köszönhető (ami a keringő vér térfogatának növekedéséhez és a vérnyomás emelkedéséhez vezet) ).
Számos, elsősorban erősen szelektív NSAID alkalmazása a stroke kockázatának növekedésével jár együtt. Így a 2011-ben közzétett megfigyelési tanulmányok szisztematikus áttekintése és metaanalízise rofekoxib (RR 1,64; 95 % CI: 1,15-2,33) és diklofenak (RR 1,27; 95 % CI: 1,08-1,48) kezeléssel fokozta a stroke kockázatát. ). Ugyanakkor a naproxennel, ibuprofennel és celekoxibbal végzett kezelés gyakorlatilag nem befolyásolta a stroke kockázatát.
Egy prospektív népesség-alapú vizsgálatban Haag és mtsai. 7636 beteg (átlagéletkor 70,2 év) vett részt, akiknek a vizsgálatba való felvételkor nem voltak jelei agyi ischaemiára. Több mint 10 éves követési időszak alatt 807 beteg szenvedett stroke-ot (460 ischaemiás, 74 vérzéses és 273 nem meghatározott), míg azok, akik nem szelektív NSAID-okat és szelektív COX-2-gátlókat kaptak, nagyobb volt a stroke kockázata (RR 1,72, illetve 2, 75) azokhoz a betegekhez képest, akik szelektív COX-1 inhibitorokat (indometacin, piroxicam, ketoprofen, flubiprofen és apazon) kaptak. Hangsúlyozni kell, hogy a szelektív NSAID-ok közül a legmagasabb a stroke kockázata a naproxenben (RR 2,63; 95% CI: 1,47-4,72), és a szelektív COX-2-gátlók közül a rofekoxib volt a legbiztonságosabb az agyvérzésre (RR 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Így ebben a tanulmányban azt találták, hogy a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása idős betegeknél szignifikánsan gyakrabban fordul elő, mint más NSAID-ok alkalmazása.
Az NSAID -ok negatív hatása a vesefunkcióra
A nefrotoxicitás az egyik leggyakoribb mellékhatás, amely NSAID -ok alkalmazása esetén fordul elő, míg az Egyesült Államokban évente 2,5 millió embernél jelentkezik vesekárosodás e gyógyszercsoport kezelés során.Az NSAID -ok vesére gyakorolt toxikus hatása prerenális azotémia, hyporenin hypoaldosteronismus, nátrium -visszatartás, magas vérnyomás, akut intersticiális nephritis és nephroticus szindróma formájában nyilvánulhat meg. A veseműködés fő oka az NSAID -ok hatása számos PG szintézisére. Az egyik fő PG, amely szabályozza a veseműködést, a PGE2, amely az EP1 receptorral kölcsönhatásba lépve gátolja a Na + és a víz felszívódását a gyűjtőcsatornában, azaz natriuretikus hatást fejt ki. Megállapították, hogy az EP3 receptor részt vesz a víz és a nátrium -klorid vesében történő felszívódásának késleltetésében, és az EP4 szabályozza a glomerulusok hemodinamikáját. Meg kell jegyezni, hogy a prosztaciklin tágítja a vesearteriolákat, míg az A2 tromboxán ezzel szemben kifejezett érösszehúzó hatást fejt ki a glomeruláris hajszálerekre, ami a glomeruláris szűrési sebesség csökkenéséhez vezet. Így a PGE2 és prosztaciklin termelésének csökkenése, amelyet az NSAID -ok alkalmazása okoz, a vesék véráramának csökkenésével jár, ami nátrium- és vízvisszatartáshoz vezet.
Számos tanulmány megállapította, hogy mind a szelektív, mind a nem szelektív NSAID -ok akut veseelégtelenséget okozhatnak, ráadásul a nem -szelektív NSAID -ok alkalmazását a krónikus veseelégtelenség (CRF) kialakulásának egyik okának tekintik. Két epidemiológiai vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a krónikus veseelégtelenség RR -értéke NSAID -kezelés alatt 2 és 8 között van.
Egy nagyszabású retrospektív vizsgálatban, amelyet az USA-ban végeztek több mint 350 ezer beteg részvételével, tanulmányozták a különböző NSAID-ok hatását az akut veseelégtelenség kialakulására (ezt a kreatininszint több mint 50%-os növekedése határozza meg). Megállapították, hogy az NSAID-ok alkalmazását az akut veseelégtelenség fokozott kockázata kísérte (korrigált RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98), összehasonlítva az ebben a csoportban lévő gyógyszerek nem alkalmazásával. A vesekárosodás kockázata szignifikánsan változott az NSAID-k esetében, a gyógyszerek toxicitása pedig a COX-2 szelektivitás csökkenésével nőtt. Például a rofekoxib (RR 0,95), a celekoxib (RR 0,96) és a meloxicam (RR 1,13) gyakorlatilag nem volt negatív hatással a vesefunkcióra, míg az indometacin (RR 1,94), ketorolak (RR 2, 07), ibuprofen (RR 2,25) , és a nagy dózisú ASA (RR 3,64) jelentősen növelte a vesekárosodás kockázatát. Így ez a tanulmány kimutatta, hogy nincs szelektív COX-2 inhibitor hatása az akut veseelégtelenség kialakulására.
E tekintetben azoknak a betegeknek, akiknek nagy a veszélye a vesefunkció károsodásának, kerülniük kell mind a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők nagy dózisokban, mind a szuperszelektív COX-2 gátlók felírását, ami szintén károsíthatja a veseműködést.
Következtetés
Jelenleg egy orvos nagyszámú különböző NSAID -t tartalmaz az arzenáljában, amelyek mind hatékonyságukban, mind az NLR spektrumában különböznek. A nem szteroid gyulladáscsökkentők biztonságosságáról szólva hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszer COX -izoformákkal szembeni szelektivitása nagymértékben meghatározza, hogy mely szervekből és rendszerekből származnak mellékhatások. Például a nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők gasztroxikus hatást fejtenek ki, és károsíthatják a veseműködést, éppen ellenkezőleg, a modern, erősen szelektív COX-2-gátlók (elsősorban a coxib-ok) gyakrabban okoznak trombotikus szövődményeket-szívrohamot és stroke-ot. Hogyan választhatja ki az orvos a legjobb gyógyszert a sok NSAID közül? Hogyan találjunk egyensúlyt a hatékonyság és a biztonság között? Számos klinikai vizsgálat és metaanalízis adatai azt mutatják, hogy a COX-2-re átlagos szelektivitási indexű NSAID-ok (például meloxicam) jórészt nélkülözik a nem szelektív és a szuperszelektív gyógyszerekben rejlő mellékhatásokat.Irodalom
1. Conaghan P.G. Zűrzavaros évtized az NSAID -ok számára: frissítés az osztályozás, járványtan, összehasonlító hatékonyság és toxicitás jelenlegi fogalmairól // Rheumatology international. 2011. Kt. 32. (6) bekezdése. P. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Rövid tanfolyam az NSAID -ok történetében // Tudományos és gyakorlati reumatológia. 2012. 52. szám (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikozanoidok és gyulladás // Modern reumatológia. 2016. 10. (4) bekezdés. S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandinok és gyulladások // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Kt. 31. (5) bekezdése. P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. A konstitutív ciklooxigenáz-2 expresszió szisztematikus vizsgálata: az NF-κB és az NFAT transzkripciós útvonalak szerepe // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. évf. 113. (2) bekezdése. P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Az oxikámok, a nem szteroid gyulladáscsökkentők egy osztálya és azon túl // IUBMB Life. 2014. évf. 66. (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. A COX-2-szelektív meloxicam hatása a szívizom, az érrendszer és a vesék kockázatára: szisztematikus áttekintés // Inflammopharmacology. 2015. évf. 23. P. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. és mások. Klinikai irányelvek "A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) racionális alkalmazása a klinikai gyakorlatban" // Modern reumatológia. 2015. 1. szám (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandinok, NSAID-ok és a gyomor nyálkahártyájának védelme: miért nem emészti meg magát a gyomor? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88. (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Az egyes nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel kapcsolatos felső gasztrointesztinális vérzések összehasonlító előfordulása // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94. (1) bekezdése. P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. A gasztrointesztinális felső szövődmények kockázata a hagyományos NSAID -ok és COXIB -használók körében a lakosság körében // Gasztroenterológia. 2007. évf. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Hálózati metaanalízis viszonylag szelektív COX-2-gátlók és Coxib-ek összehasonlítása az NSAID által okozott gyomor-bélrendszeri sérülések megelőzésére // Orvostudomány (Baltimore). 2015. évf. 94. (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nem szteroid gyulladáscsökkentők és májtoxicitás: az ízületi gyulladásban szenvedő betegek randomizált, kontrollált vizsgálatainak szisztematikus áttekintése // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. A nimeszuliddal és más nem szteroid gyulladásgátlókkal kapcsolatos hepatotoxicitás kohorsz-vizsgálata // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Májbetegségek COX-2 szelektív inhibitorokkal vagy nem szelektív NSAID-okkal kezelt betegeknél: a spontán jelentések esete / nem esete elemzése // Clin Ther. 2006. évf. 28. (8) bekezdése. P. 1123-1132.
16. Bessone F. Nem szteroid gyulladáscsökkentők: Mi a tényleges májkárosodás kockázata? // World J Gastroenterol. 2010. évf. 16. (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. A nimeszuliddal és más nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatos akut és súlyos májkárosodás kockázata: a gyógyszer okozta májkárosodás esettanulmányának olaszországi adatai // Br J Clin Pharmacol. 2016. évf. 82. (1) bekezdése. P. 238–248.
18. Ajánlások a szelektív és nem szelektív nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek alkalmazására: az American College of Rheumatology fehér könyve // Arthritis Rheum. 2008. Kt. 59. (8) bekezdése. P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miokardiális infarktus és egyéni nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek megfigyelési vizsgálatok metaanalízise // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. évf. 22. (6) bekezdése. P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. A nem-szteroid gyulladásgátlók vaszkuláris és felső gasztrointesztinális hatásai: randomizált vizsgálatokban résztvevő egyéni adatok metaanalízisei // Lancet. 2013. évf. 382 (9894)]. P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nem szteroid gyulladáscsökkentők és a szívelégtelenség kockázata négy európai országban: beágyazott eset-kontroll tanulmány // BMJ. 2016. évf. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke kockázat és NSAID -ok: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Kt. 20. (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek ciklooxigenáz szelektivitása és a stroke kockázata // Arch Intern Med. 2008. Kt. 168. (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nem szteroid gyulladáscsökkentők: hatások a vesefunkcióra // J Clin Pharmacol. 1991. évf. 31. (7) bekezdése. P. 588-598.
25. Fisenko V. A ciklooxigenáz, a prosztaglandinok és a veseaktivitás különböző izoformái // Orvos. 2008. 12. sz. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. A ciklooxigenáz-2 gátlás hatása a vesefunkcióra idős embereknél, akik alacsony sótartalmú étrendet kapnak. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat // Ann Intern Med. 2000. Kt. 133. P. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Nem szteroid gyulladáscsökkentők és akut veseelégtelenség idős embereknél // Am J Epidemiol. 2000. Kt. 151. (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. A szelektív ciklooxigenáz 2 gátlás renális hatásai normotenzív sóhiányos alanyokban // Clin Pharmacol Ther. 1999. Kt. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Az acetaminofen, az aszpirin és a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek alkalmazásával összefüggő veseelégtelenség kockázata // N Engl J Med. 1994. Kt. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. A nem szteroid gyulladáscsökkentők és a krónikus vesebetegségek kockázata // Ann Intern Med. 1991. évf. 115 (3). P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Szelektív és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők és az akut vesekárosodás kockázata // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Kt. 18. (10). P. 923-931.
Kétségtelen, hogy az NSAID -ok legfontosabb hatásmechanizmusa az a képesség, hogy gátolja a COX -ot, egy olyan enzimet, amely katalizálja a szabad többszörösen telítetlen zsírsavak (például arachidonsav) prosztaglandinokká (PG), valamint más eikozanoidokká - tromboxánokká (TrA2) történő átalakítását. és prosztaciklin (PG-I2) (1. ábra). Bebizonyosodott, hogy a prosztaglandinok sokoldalú biológiai aktivitással rendelkeznek:
a) vannak gyulladásos mediátorok: a gyulladás fókuszában halmozódnak fel, és helyi értágulatot, ödémát, váladékot, leukociták migrációját és egyéb hatásokat (főleg PG-E2 és PG-I2) okoznak;
b) érzékenyíti a receptorokat fájdalomközvetítőkre (hisztamin, bradikinin) és mechanikai hatásokra, csökkentve az érzékenységi küszöböt;
v) növeli a hipotalamuszos hőszabályozási központok érzékenységét a szervezetben mikrobák, vírusok, toxinok (főleg PG-E2) hatására képződő endogén pirogének (interleukin-1 stb.) hatására;
G) fontos élettani szerepet játszanak a gyomor -bél traktus nyálkahártyájának védelmében(fokozott nyálka- és lúgszekréció; az endoteliális sejtek épségének megőrzése a nyálkahártya mikroverekben, hozzájárulva a véráramlás fenntartásához a nyálkahártyában; a granulociták integritásának megőrzése és ezáltal a szerkezeti integritás megőrzése a nyálkahártya);
e) befolyásolja a veseműködést:értágulást okozhatnak, fenntartják a vese véráramlását és a glomeruláris szűrési sebességet, fokozzák a renin felszabadulását, a nátrium és a víz kiválasztását, részt vesznek a kálium homeosztázisban.
1. ábra. Az arachidonsav anyagcsere -termékeinek "kaszkádja" és azok fő hatásai.
Megjegyzés: *-Az LT-C 4, D 4, E 4 az MRS-A (SRS-A) anafilaxia lassan reagáló anyagának fő biológiai összetevői.
Az utóbbi években azt találták, hogy legalább két ciklooxigenáz -izoenzim létezik, amelyeket az NSAID -ok gátolnak. Az első izoenzim, a COX-1 az üvegházhatást okozó gázok termelését szabályozza, amelyek szabályozzák a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának integritását, a vérlemezkék működését és a vese véráramlását, a második izoenzim, a COX-2 pedig részt vesz az ÜHG-k szintézisében a gyulladás során. Ezenkívül a COX-2 normál körülmények között hiányzik, de bizonyos szöveti tényezők hatására képződik, amelyek gyulladásos reakciót indítanak el (citokinek és mások). Ebben a tekintetben feltételezzük, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása a COX-2 gátlásának, a nemkívánatos reakciók pedig a COX-1 gátlásának köszönhető. Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1 / COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi azok lehetséges toxicitásának megítélését. Minél alacsonyabb ez az érték, annál szelektívebb a gyógyszer a COX-2-vel szemben, és így kevésbé mérgező. Például a meloxicam esetében 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacin - 107.
A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az NSAID -ok nemcsak a ciklooxigenáz -anyagcserét gátolják, hanem aktívan befolyásolják a simaizmok Ca -mobilizációjához kapcsolódó PG -k szintézisét is. Tehát a butadion gátolja a ciklikus endoperoxidok prosztaglandinokká E2 és F2 átalakulását, és a fenamátok ezenkívül gátolhatják ezen anyagok szövetekben történő befogadását.
Az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatásában fontos szerepet játszik a kininek metabolizmusára és biohatásaira gyakorolt hatásuk. Terápiás dózisokban az indometacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetilszalicilsav (ASA) 70-80%-kal csökkenti a bradikinin képződését. Ez a hatás azon alapul, hogy az NSAID -ok képesek nem specifikusan gátolni a kallikrein és a nagy molekulatömegű kininogén kölcsönhatását. Az NSAID -ok a kininogenezis reakció összetevőinek kémiai módosítását okozzák, aminek következtében a sztérikus akadályok miatt a fehérjemolekulák komplementer kölcsönhatása megszakad, és a nagy molekulatömegű kininogén kallikrein általi hatékony hidrolízise nem következik be. A bradikinin képződésének csökkenése a β-foszforiláz aktivációjának gátlásához vezet, ami az arachidonsav szintézisének csökkenéséhez, és ennek következtében metabolikus termékeinek hatásainak megnyilvánulásához vezet. 1.
Nem kevésbé fontos az NSAID -k azon képessége, hogy gátolják a bradikinin és a szöveti receptorok kölcsönhatását, ami a károsodott mikrocirkuláció helyreállításához, a kapillárisok túlfeszültségének csökkenéséhez, a plazma folyékony részének, fehérjéinek hozamának csökkenéséhez vezet. -gyulladásos tényezők és vérsejtek, amelyek közvetve befolyásolják a gyulladásos folyamat más fázisainak kialakulását. Mivel a kallikrein-kinin rendszer játssza a legfontosabb szerepet az akut gyulladásos reakciók kialakulásában, az NSAID-ok legnagyobb hatékonyságát a gyulladás korai szakaszában észlelik, kifejezett exudatív komponens jelenlétében.
A hisztamin és a szerotonin felszabadulásának gátlása, a szöveti reakciók blokkolása ezekkel a biogén aminokkal szemben, amelyek alapvető szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban, bizonyos jelentőséggel bírnak az NSAID-ok gyulladáscsökkentő mechanizmusában. Az antiflogisztikus molekula (butadion típusú vegyületek) reakcióközpontjai közötti intramolekuláris távolság megközelíti a gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin) molekulájában lévőket. Ez arra utal, hogy az említett NSAID -ok versengő kölcsönhatásba léphetnek ezen anyagok szintézisében, felszabadulásában és átalakításában részt vevő receptorokkal vagy enzimrendszerekkel.
Amint fentebb említettük, az NSAID -ok membrán -stabilizáló hatásúak. A sejtmembránban lévő G-fehérjéhez kötődve az antiflogisztika befolyásolja a membránjelek átvitelét rajta, elnyomja az anionok szállítását, és befolyásolja a membrán lipidek teljes mobilitásától függő biológiai folyamatokat. A membránok stabilizáló hatását a membránok mikroviszkozitásának növelésével valósítják meg. A citoplazmatikus membránon keresztül a sejtbe behatoló NSAID-ok szintén befolyásolják a sejtstruktúrák membránjainak funkcionális állapotát, különösen a lizoszómákat, és megakadályozzák a hidrolázok gyulladásgátló hatását. Adatokat kaptunk az egyes gyógyszerek biológiai membránok fehérje- és lipidkomponenseihez való affinitásának mennyiségi és minőségi jellemzőiről, amelyek megmagyarázhatják membránhatásukat.
A szabad gyökök oxidációja a sejtmembránok károsodásának egyik mechanizmusa. A lipid peroxidációból származó szabad gyökök fontos szerepet játszanak a gyulladás kialakulásában. Ezért a NSAID-ok peroxidációjának gátlása a membránokban gyulladáscsökkentő hatásuk megnyilvánulásának tekinthető. Nem szabad elfelejteni, hogy a szabad gyökök keletkezésének egyik fő forrása az arachidonsav metabolikus reakciói. Kaszkádjának bizonyos metabolitjai polimorfonukleáris neutrofilek és makrofágok felhalmozódását okozzák a gyulladás fókuszában, amelyek aktiválódását a szabad gyökök képződése is kíséri. Az NSAID -ok, amelyek e vegyületek csapdájaként működnek, új megközelítés lehetőségét nyitják meg a szabad gyökök által okozott szövetkárosodás megelőzésére és kezelésére.
Az utóbbi években jelentős fejlődésen mentek keresztül az NSAID -ok gyulladásos válasz sejtes mechanizmusaira gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok. Az NSAID -k csökkentik a sejtek migrációját a gyulladásos fókuszba, és csökkentik a flogogén aktivitásukat, és a polimorfonukleáris neutrofilekre gyakorolt hatás korrelál az arachidonsav -oxidáció lipoxigenáz -útjának gátlásával. Ez az alternatív út az arachidonsav átalakításához leukotriének (LT) képződéséhez vezet (1. ábra), amelyek megfelelnek a gyulladásos mediátorok összes kritériumának. A benoxaprofen képes befolyásolni az 5-LOG-ot és blokkolni az LT szintézist.
Kevésbé tanulmányozott az NSAID -ok hatása a gyulladás késői szakaszának sejtes elemeire - mononukleáris sejtekre. Egyes NSAID -ok csökkentik a monociták migrációját, amelyek szabad gyököket termelnek és szöveti pusztulást okoznak. Bár a sejtes elemek fontos szerepe a gyulladásos válasz és a gyulladáscsökkentő gyógyszerek terápiás hatásának kialakulásában vitathatatlan, a NSAID-ok hatásmechanizmusa e sejtek migrációjára és működésére tisztázásra vár.
Van egy feltételezés a természetes gyulladásgátló anyagok NSAID-jainak a plazmafehérjékkel alkotott komplexből történő felszabadulásáról, amely abból adódik, hogy ezek a gyógyszerek képesek a lizint az albuminnal való kötésből kiszorítani.
Kétségtelen, hogy az NSAID -ok legfontosabb hatásmechanizmusa az a képesség, hogy gátolja a COX -ot, egy olyan enzimet, amely katalizálja a szabad többszörösen telítetlen zsírsavak (például arachidonsav) prosztaglandinokká (PG), valamint más eikozanoidokká - tromboxánokká (TrA2) történő átalakítását. és prosztaciklin (PG-I2) (1. ábra). Bebizonyosodott, hogy a prosztaglandinok sokoldalú biológiai aktivitással rendelkeznek:
a) vannak gyulladásos mediátorok: a gyulladás fókuszában halmozódnak fel, és helyi értágulatot, ödémát, váladékot, leukociták migrációját és egyéb hatásokat (főleg PG-E2 és PG-I2) okoznak;
b) érzékenyíti a receptorokat fájdalomközvetítőkre (hisztamin, bradikinin) és mechanikai hatásokra, csökkentve az érzékenységi küszöböt;
v) növeli a hipotalamuszos hőszabályozási központok érzékenységét a szervezetben mikrobák, vírusok, toxinok (főleg PG-E2) hatására képződő endogén pirogének (interleukin-1 stb.) hatására;
G) fontos élettani szerepet játszanak a gyomor -bél traktus nyálkahártyájának védelmében(fokozott nyálka- és lúgszekréció; az endoteliális sejtek épségének megőrzése a nyálkahártya mikroverekben, hozzájárulva a véráramlás fenntartásához a nyálkahártyában; a granulociták integritásának megőrzése és ezáltal a szerkezeti integritás megőrzése a nyálkahártya);
e) befolyásolja a veseműködést:értágulást okozhatnak, fenntartják a vese véráramlását és a glomeruláris szűrési sebességet, fokozzák a renin felszabadulását, a nátrium és a víz kiválasztását, részt vesznek a kálium homeosztázisban.
1. ábra. Az arachidonsav anyagcsere -termékeinek "kaszkádja" és azok fő hatásai.
Megjegyzés: *-Az LT-C 4, D 4, E 4 az MRS-A (SRS-A) anafilaxia lassan reagáló anyagának fő biológiai összetevői.
Az utóbbi években azt találták, hogy legalább két ciklooxigenáz -izoenzim létezik, amelyeket az NSAID -ok gátolnak. Az első izoenzim, a COX-1 az üvegházhatást okozó gázok termelését szabályozza, amelyek szabályozzák a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának integritását, a vérlemezkék működését és a vese véráramlását, a második izoenzim, a COX-2 pedig részt vesz az ÜHG-k szintézisében a gyulladás során. Ezenkívül a COX-2 normál körülmények között hiányzik, de bizonyos szöveti tényezők hatására képződik, amelyek gyulladásos reakciót indítanak el (citokinek és mások). Ebben a tekintetben feltételezzük, hogy az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatása a COX-2 gátlásának, a nemkívánatos reakciók pedig a COX-1 gátlásának köszönhető. Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1 / COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi azok lehetséges toxicitásának megítélését. Minél alacsonyabb ez az érték, annál szelektívebb a gyógyszer a COX-2-vel szemben, és így kevésbé mérgező. Például a meloxicam esetében 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacin - 107.
A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az NSAID -ok nemcsak a ciklooxigenáz -anyagcserét gátolják, hanem aktívan befolyásolják a simaizmok Ca -mobilizációjához kapcsolódó PG -k szintézisét is. Tehát a butadion gátolja a ciklikus endoperoxidok prosztaglandinokká E2 és F2 átalakulását, és a fenamátok ezenkívül gátolhatják ezen anyagok szövetekben történő befogadását.
Az NSAID-ok gyulladáscsökkentő hatásában fontos szerepet játszik a kininek metabolizmusára és biohatásaira gyakorolt hatásuk. Terápiás dózisokban az indometacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetilszalicilsav (ASA) 70-80%-kal csökkenti a bradikinin képződését. Ez a hatás azon alapul, hogy az NSAID -ok képesek nem specifikusan gátolni a kallikrein és a nagy molekulatömegű kininogén kölcsönhatását. Az NSAID -ok a kininogenezis reakció összetevőinek kémiai módosítását okozzák, aminek következtében a sztérikus akadályok miatt a fehérjemolekulák komplementer kölcsönhatása megszakad, és a nagy molekulatömegű kininogén kallikrein általi hatékony hidrolízise nem következik be. A bradikinin képződésének csökkenése a β-foszforiláz aktivációjának gátlásához vezet, ami az arachidonsav szintézisének csökkenéséhez, és ennek következtében metabolikus termékeinek hatásainak megnyilvánulásához vezet. 1.
Nem kevésbé fontos az NSAID -k azon képessége, hogy gátolják a bradikinin és a szöveti receptorok kölcsönhatását, ami a károsodott mikrocirkuláció helyreállításához, a kapillárisok túlfeszültségének csökkenéséhez, a plazma folyékony részének, fehérjéinek hozamának csökkenéséhez vezet. -gyulladásos tényezők és vérsejtek, amelyek közvetve befolyásolják a gyulladásos folyamat más fázisainak kialakulását. Mivel a kallikrein-kinin rendszer játssza a legfontosabb szerepet az akut gyulladásos reakciók kialakulásában, az NSAID-ok legnagyobb hatékonyságát a gyulladás korai szakaszában észlelik, kifejezett exudatív komponens jelenlétében.
A hisztamin és a szerotonin felszabadulásának gátlása, a szöveti reakciók blokkolása ezekkel a biogén aminokkal szemben, amelyek alapvető szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban, bizonyos jelentőséggel bírnak az NSAID-ok gyulladáscsökkentő mechanizmusában. Az antiflogisztikus molekula (butadion típusú vegyületek) reakcióközpontjai közötti intramolekuláris távolság megközelíti a gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin) molekulájában lévőket. Ez arra utal, hogy az említett NSAID -ok versengő kölcsönhatásba léphetnek ezen anyagok szintézisében, felszabadulásában és átalakításában részt vevő receptorokkal vagy enzimrendszerekkel.
Amint fentebb említettük, az NSAID -ok membrán -stabilizáló hatásúak. A sejtmembránban lévő G-fehérjéhez kötődve az antiflogisztika befolyásolja a membránjelek átvitelét rajta, elnyomja az anionok szállítását, és befolyásolja a membrán lipidek teljes mobilitásától függő biológiai folyamatokat. A membránok stabilizáló hatását a membránok mikroviszkozitásának növelésével valósítják meg. A citoplazmatikus membránon keresztül a sejtbe behatoló NSAID-ok szintén befolyásolják a sejtstruktúrák membránjainak funkcionális állapotát, különösen a lizoszómákat, és megakadályozzák a hidrolázok gyulladásgátló hatását. Adatokat kaptunk az egyes gyógyszerek biológiai membránok fehérje- és lipidkomponenseihez való affinitásának mennyiségi és minőségi jellemzőiről, amelyek megmagyarázhatják membránhatásukat.
A szabad gyökök oxidációja a sejtmembránok károsodásának egyik mechanizmusa. A lipid peroxidációból származó szabad gyökök fontos szerepet játszanak a gyulladás kialakulásában. Ezért a NSAID-ok peroxidációjának gátlása a membránokban gyulladáscsökkentő hatásuk megnyilvánulásának tekinthető. Nem szabad elfelejteni, hogy a szabad gyökök keletkezésének egyik fő forrása az arachidonsav metabolikus reakciói. Kaszkádjának bizonyos metabolitjai polimorfonukleáris neutrofilek és makrofágok felhalmozódását okozzák a gyulladás fókuszában, amelyek aktiválódását a szabad gyökök képződése is kíséri. Az NSAID -ok, amelyek e vegyületek csapdájaként működnek, új megközelítés lehetőségét nyitják meg a szabad gyökök által okozott szövetkárosodás megelőzésére és kezelésére.
Az utóbbi években jelentős fejlődésen mentek keresztül az NSAID -ok gyulladásos válasz sejtes mechanizmusaira gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok. Az NSAID -k csökkentik a sejtek migrációját a gyulladásos fókuszba, és csökkentik a flogogén aktivitásukat, és a polimorfonukleáris neutrofilekre gyakorolt hatás korrelál az arachidonsav -oxidáció lipoxigenáz -útjának gátlásával. Ez az alternatív út az arachidonsav átalakításához leukotriének (LT) képződéséhez vezet (1. ábra), amelyek megfelelnek a gyulladásos mediátorok összes kritériumának. A benoxaprofen képes befolyásolni az 5-LOG-ot és blokkolni az LT szintézist.
Kevésbé tanulmányozott az NSAID -ok hatása a gyulladás késői szakaszának sejtes elemeire - mononukleáris sejtekre. Egyes NSAID -ok csökkentik a monociták migrációját, amelyek szabad gyököket termelnek és szöveti pusztulást okoznak. Bár a sejtes elemek fontos szerepe a gyulladásos válasz és a gyulladáscsökkentő gyógyszerek terápiás hatásának kialakulásában vitathatatlan, a NSAID-ok hatásmechanizmusa e sejtek migrációjára és működésére tisztázásra vár.
Van egy feltételezés a természetes gyulladásgátló anyagok NSAID-jainak a plazmafehérjékkel alkotott komplexből történő felszabadulásáról, amely abból adódik, hogy ezek a gyógyszerek képesek a lizint az albuminnal való kötésből kiszorítani.
Betöltés ...