რა ანტიბიოტიკები კვეთს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს. ჰემატოენცეფალური ბარიერი - მეტაბოლური უსაფრთხოება. ინტრაკრანიალური ჩირქოვან-სეპტიური გართულებები

მედიკამენტები, რომლებიც აღწერილია ამ სახელმძღვანელოში, რომლებიც აღწევენ ჰემატოენცეფალურ ბარიერს: ანტიმიკრობული აგენტი (ანტიბიოტიკი) ნიფურატელი (პრეპარატის მაკმირორის სავაჭრო სახელწოდება) და რიგი სხვა.

არ შეაღწიოთ: ანტიბაქტერიული აგენტი (ანტიბიოტიკი) ამოქსიცილინი ( სავაჭრო სახელები: ამოქსიცილინი, ამოქსიცილინი, ამოქსიცილინი კაფსულებში 0.25გრ, ამოქსიცილინი ვატამი, ამოქსიცილინი DS, ამოქსიცილინი ნატრიუმის სტერილური, ამოქსიცილინი სანდოზ, ამოქსიცილინი-რატიოფარმი, ამოქსიცილინი-რატიოფარმი, ტრიციცილინი-რატიოფარმი 250 ტაბლეტი ამოქსიცილი, ამოქსიცილი 5 ტაბლეტი. Gonoform, Gramox-D, Grunamox, Danemox, Ospamox, Flemoxin Solutab, Hikontsil, Ekobol) და სხვა.

როდესაც ნერვული უჯრედი გაღიზიანებულია, უჯრედის მემბრანის გამტარიანობა იზრდება, რის შედეგადაც ნატრიუმის იონები იწყებენ ბოჭკოში შეღწევას. დადებითად დამუხტული ნატრიუმის იონების მიღება ამცირებს ელექტრონეგატიურობას მემბრანის შიდა მხარეს და მცირდება პოტენციური სხვაობა მემბრანის გასწვრივ. მოსვენებული მემბრანის პოტენციალის შემცირებას მემბრანის დეპოლარიზაცია ეწოდება. თუ გაღიზიანება საკმარისად ძლიერია, მაშინ მემბრანის პოტენციალის ცვლილება აღწევს ზღვრულ მნიშვნელობას, ეგრეთ წოდებულ დეპოლარიზაციის კრიტიკულ დონეს, რაც იწვევს მოქმედების პოტენციალს. მოქმედების პოტენციალის განვითარება განპირობებულია იონური დენებით. იმ მომენტში, როდესაც ფიქსირდება მოქმედების პოტენციალის პიკი, ხდება ნატრიუმის იონების ზვავის მსგავსი შესვლა მემბრანის ნატრიუმის არხებით ნერვულ ბოჭკოში. Ამიტომაც შიდა მხარემემბრანა დროებით დადებითად არის დამუხტული. თითქმის ერთდროულად იწყება უჯრედიდან გამოსული კალიუმის იონების გამტარიანობის ნელი მატება.ნატრიუმის მაღალი გამტარიანობა ძალიან ხანმოკლეა - გრძელდება მხოლოდ მილიწამის ნაწილი, რის შემდეგაც ნატრიუმის არხების კარი იხურება. ამ დროისთვის კალიუმის გამტარიანობა დიდ მნიშვნელობას აღწევს. კალიუმის იონები მოძრაობენ გარეთ, მოქმედების პოტენციალიდან აღდგენის პროცესში ნატრიუმ-კალიუმის ტუმბოს მუშაობა უზრუნველყოფს ნატრიუმის იონების „გამოტუმბვას“ გარედან და კალიუმის იონების „გამოტუმბვას“ შიგნით, ე.ი. მემბრანის ორივე მხარეს მათი კონცენტრაციების საწყისი ასიმეტრიის დაბრუნება, რაც იწვევს მემბრანის პოლარიზაციის საწყისი დონის აღდგენას (დასვენების პოტენციალი). როდესაც სტიმული მოქმედებს ნერვზე, ე.წ. არაფრის" კანონი დაცულია: ან მოქმედების პოტენციალი საერთოდ არ წარმოიქმნება - "არაფრის" რეაქცია (თუ გაღიზიანება არის ქვეზღურბლი), ან ვითარდება პოტენციალის მაქსიმალური ამპლიტუდა მოცემულ პირობებში - რეაქცია "ყველა" (თუ გაღიზიანება არის ზეზღვრული) მოქმედების პოტენციალის განვითარებისას მემბრანა მთლიანად კარგავს აგზნებადობას, ანუ ამ პერიოდში არ ხდება გაღიზიანება. შეიძლება გამოიწვიოს ახალი სამოქმედო პოტენციალის განვითარება. სრული აგზნებადობის ამ მდგომარეობას აბსოლუტური რეფრაქტერობა ეწოდება. როგორც ზემოთ აღინიშნა, მოქმედების პოტენციალის განვითარება დაკავშირებულია მემბრანის გამტარიანობის მატებასთან ნატრიუმის იონების მიმართ. მოქმედების პოტენციალის განვითარებისას მემბრანა ინაქტივირებულია მცირე ხნით, ანუ კარგავს უნარს, უპასუხოს ნებისმიერ მოქმედებას ნატრიუმის გამტარიანობის ახალი ზრდით. მემბრანის ინაქტივაცია გამორიცხავს შესაძლებლობას ხელახალი განვითარებაპოტენციური მოქმედება. აბსოლუტური ცეცხლგამძლეობის პერიოდს მოსდევს შედარებითი ცეცხლგამძლეობის პერიოდი m-ით და, როდესაც აგზნებად ფორმირებას შეუძლია აგზნებად რეაგირება (მოქმედების პოტენციალის განვითარება) მხოლოდ ძალიან ძლიერი გაღიზიანება... თანდათანობით, აგზნებადობა აღდგება ნორმალურ დონეზე. ცეცხლგამძლე თვისება უზრუნველყოფს, კერძოდ, იმპულსის ცალმხრივ გამტარობას ნერვული ბოჭკოს გასწვრივ. ცეცხლგამძლე პერიოდის ხანგრძლივობა განსაზღვრავს აგზნებადი წარმონაქმნის მნიშვნელოვან მახასიათებელს (ნერვული ბოჭკო, ნერვული და კუნთოვანი უჯრედები) - ლაბილობა (N.E. Vvedensky). აგზნებადი წარმონაქმნის ლბილობა შეიძლება ხასიათდებოდეს იმპულსების მაქსიმალური რაოდენობით (მოქმედების პოტენციალი), რომელიც მას შეუძლია 1 წამში გაამრავლოს. რაც უფრო მოკლეა ცეცხლგამძლე პერიოდი, მით უფრო მაღალია ლაბილურობა.

9. ა. ნეიროტრანსმიტერები და ნეიროჰორმონები ნერვული უჯრედები აკონტროლებენ სხეულის ფუნქციებს ქიმიური სასიგნალო აგენტების, ნეიროტრანსმიტერებისა და ნეიროჰორმონების მეშვეობით. ნეიროტრანსმიტერები - ხანმოკლე ადგილობრივი მოქმედების ნივთიერებები; ისინი გამოიყოფა სინაფსურ ჭრილში და გადასცემენ სიგნალს მეზობელ უჯრედებს. ნეიროჰორმონები არის გრძელვადიანი, ხანგრძლივი მოქმედების ნივთიერებები, რომლებიც შედიან სისხლში. თუმცა, ორ ჯგუფს შორის საზღვარი საკმაოდ თვითნებურია, რადგან შუამავლების უმეტესობა ერთდროულად მოქმედებს როგორც ჰორმონები. სასიგნალო ნივთიერებები - ნეიროტრანსმიტერები (ან ნეირომოდულატორები) უნდა აკმაყოფილებდეს მთელ რიგ კრიტერიუმებს. უპირველეს ყოვლისა, ისინი უნდა გამოიმუშავონ ნეირონებმა და შეინახონ სინაფსებში; როდესაც ნერვული იმპულსი მოდის, ისინი უნდა განთავისუფლდნენ სინაფსურ ნაპრალში, შერჩევით დაუკავშირდნენ სპეციფიკურ რეცეპტორს სხვა ნეირონის ან კუნთოვანი უჯრედის პოსტსინაფსურ მემბრანაზე, რაც ასტიმულირებს ამ უჯრედებს თავიანთი სპეციფიკური ფუნქციების შესასრულებლად. ბ. ქიმიური სტრუქტურაავტორი ქიმიური თვისებებინეიროტრანსმიტერები იყოფა რამდენიმე ჯგუფად. დიაგრამაში მოცემული ცხრილი აჩვენებს ნეიროტრანსმიტერების ყველაზე მნიშვნელოვან წარმომადგენლებს - 50-ზე მეტ ნაერთს. ყველაზე ცნობილი და ხშირად ნაპოვნი ნეიროტრანსმიტერი არის აცეტილქოლინი, ქოლინის და ძმარმჟავას ეთერი. ნეიროტრანსმიტერები მოიცავს ზოგიერთ ამინომჟავას, ისევე როგორც ბიოგენურ ამინებს, რომლებიც წარმოიქმნება ამინომჟავების დეკარბოქსილირების დროს (იხ. სურ. 183). ცნობილი პურინის ნეიროტრანსმიტერები არიან ადენინის წარმოებულები. უდიდეს ჯგუფს ქმნიან პეპტიდები და ცილები. მცირე პეპტიდები ხშირად ატარებენ გლუტამინის მჟავას ნარჩენებს N-ბოლოზე ციკლური პიროგლუტამატის სახით (5-ოქსოპროლინი; ერთასოიანი კოდი:

10. ამინომჟავები მნიშვნელოვან როლს თამაშობენ მეტაბოლიზმსა და ცენტრალური ნერვული სისტემის ფუნქციონირებაში. ეს აიხსნება არა მხოლოდ ამინომჟავების ექსკლუზიური როლით, როგორც დიდი რაოდენობით ბიოლოგიურად მნიშვნელოვანი ნაერთების სინთეზის წყაროები, როგორიცაა ცილები, პეპტიდები, ზოგიერთი ლიპიდი, რიგი ჰორმონები, ვიტამინები და ბიოლოგიურად აქტიური ამინები. ამინომჟავები და მათი წარმოებულები მონაწილეობენ სინაფსურ გადაცემაში, ნეიროტრანსმიტერების და ნეირომოდულატორების სახით ნეიროტრანსმიტერების სახით. მათი ენერგეტიკული მნიშვნელობა ასევე აუცილებელია, ვინაიდან გლუტამინის ჯგუფის ამინომჟავები პირდაპირ კავშირშია ტრიკარბოქსილის მჟავას ციკლთან. თავის ტვინში თავისუფალი ამინომჟავების გაცვლის შესახებ მონაცემების შეჯამებით შეიძლება შემდეგი დასკვნების გამოტანა:
1. ნერვული ქსოვილის დიდი უნარი შეინარჩუნოს ამინომჟავების დონის შედარებითი მუდმივი.
2. თავის ტვინში თავისუფალი ამინომჟავების შემცველობა 8-10-ჯერ მეტია, ვიდრე სისხლის პლაზმაში.
3. ამინომჟავების მაღალი კონცენტრაციის გრადიენტის არსებობა სისხლსა და ტვინს შორის BBB-ის მეშვეობით შერჩევითი აქტიური გადაცემის გამო.
4. გლუტამატის, გლუტამინის, ასპარტინის, N-აცეტილასპარტინის მჟავების და GABA-ს მაღალი შემცველობა. ისინი შეადგენენ თავის ტვინში თავისუფალი ამინომჟავების აუზის 75%-ს.
5. თავის ტვინის სხვადასხვა ნაწილში ამინომჟავების შემცველობის გამოხატული რეგიონალურობა.
6. სხვადასხვა უჯრედულ სტრუქტურებში განყოფილებიანი ამინომჟავების აუზების არსებობა ნერვული უჯრედები.
7. არომატულ ამინომჟავებს განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს, როგორც კატექოლამინების და სეროტონინის წინამორბედები.

12. ნერვული ქსოვილის მეტაბოლიზმის თავისებურებები სუნთქვა ტვინი შეადგენს სხეულის წონის 2-3%-ს. ამავდროულად, ტვინის მიერ ჟანგბადის მოხმარება ფიზიკური დასვენების მდგომარეობაში აღწევს მთელი ორგანიზმის მთლიანი მოხმარების 20-25%-ს, ხოლო 4 წლამდე ასაკის ბავშვებში ტვინი მოიხმარს ჟანგბადის 50%-საც კი. გამოიყენება მთელი ორგანიზმის მიერ. ტვინის მიერ სისხლიდან მოხმარებული სხვადასხვა ნივთიერებების, მათ შორის ჟანგბადის, რაოდენობა შეიძლება შეფასდეს არტერიოვენური განსხვავებებით. დადგინდა, რომ ტვინში გავლისას სისხლი კარგავს ჟანგბადის დაახლოებით 8 მოცულობით%. 1 წუთში 100 გ ტვინის ქსოვილზე 53-54 მლ სისხლია. შესაბამისად, ტვინი 100 გ წუთში მოიხმარს 3,7 მლ ჟანგბადს, ხოლო მთელი ტვინი (1500 გ) 55,5 მლ ჟანგბადს. თავის ტვინში გაზის გაცვლა მნიშვნელოვნად აღემატება სხვა ქსოვილებში გაზის გაცვლას, კერძოდ, თითქმის 20-ჯერ აღემატება გაზის გაცვლას კუნთოვან ქსოვილში. ტვინის სხვადასხვა უბნის სუნთქვის ინტენსივობა არ არის ერთნაირი. მაგალითად, თეთრი ნივთიერების სუნთქვის სიხშირე 2-ჯერ დაბალია, ვიდრე ნაცრისფერი (თუმცა თეთრ მატერიაში ნაკლები უჯრედია). ჟანგბადის მოხმარებაში განსაკუთრებით ინტენსიურია ცერებრალური ქერქისა და ცერებრალური უჯრედები. ანესთეზიის დროს ტვინის მიერ ჟანგბადის შეწოვა საგრძნობლად ნაკლებია. პირიქით, ტვინში სუნთქვის ინტენსივობა იზრდება ფუნქციური აქტივობის მატებასთან ერთად.

არავისთვის არ არის საიდუმლო, რომ სხეულმა უნდა შეინარჩუნოს თავისი მუდმივი შიდა გარემო, ანუ ჰომეოსტაზი, ამისთვის ენერგიის დახარჯვა, თორემ უსულო ბუნებისგან არ განსხვავდება. ასე რომ, კანი ორგანოს დონეზე იცავს ჩვენს სხეულს გარე სამყაროსგან.

მაგრამ გამოდის, რომ სხვა ბარიერები, რომლებიც წარმოიქმნება სისხლსა და ზოგიერთ ქსოვილს შორის, ასევე მნიშვნელოვანია. მათ ჰისტოჰემატოლოგიურს უწოდებენ. ეს ბარიერები საჭიროა სხვადასხვა მიზეზის გამო. ზოგჯერ საჭიროა ქსოვილებში სისხლის შეღწევის მექანიკური შეზღუდვა. ასეთი ბარიერების მაგალითებია:

• სისხლის სასახსრე ბარიერი - სისხლსა და სასახსრე ზედაპირებს შორის;

• სისხლ-ოფთალმოლოგიური ბარიერი არის სისხლსა და თვალის კაკლის სინათლის გამტარ მედიას შორის.

გამოცდილებიდან ყველამ იცის, რომ ხორცის დაჭრისას აშკარაა, რომ სახსრების ზედაპირი ყოველთვის მოკლებულია სისხლს. იმ შემთხვევაში, თუ სისხლი სახსრის ღრუში შეედინება (ჰემართროზი), მაშინ იგი ხელს უწყობს მის ზედმეტ ზრდას, ანუ ანკილოზს. გასაგებია, რატომ არის საჭირო სისხლის ოფთალმოლოგიური ბარიერი: თვალის შიგნით არის გამჭვირვალე მედია, მაგალითად, მინისებრი... მისი ამოცანაა გადაცემული სინათლის რაც შეიძლება ნაკლები შთანთქმა. იმ შემთხვევაში, თუ ეს ბარიერი არ არის, მაშინ სისხლი შეაღწევს მინის სხეულში და ჩვენ ჩამოერთმევათ ნახვის შესაძლებლობა.

რა არის BBB?

ერთ-ერთი ყველაზე საინტერესო და იდუმალი ჰისტოჰემატოგენური ბარიერია ჰემატოენცეფალური ბარიერი, ანუ ბარიერი ცენტრალური ნერვული სისტემის კაპილარულ სისხლსა და ნეირონებს შორის. თანამედროვე, ინფორმაციულ ენაზე კაპილარებსა და თავის ტვინის ნივთიერებას შორის სრულიად „უსაფრთხო კავშირია“.

ჰემატოენცეფალური ბარიერის (აბრევიატურა - BBB) მნიშვნელობა არის ის, რომ ნეირონები არ შედიან პირდაპირ კონტაქტში კაპილარულ ქსელთან, არამედ ურთიერთქმედებენ მკვებავ კაპილარებთან "შუამავლების" საშუალებით. ეს მესინჯერები არიან ასტროციტები, ანუ ნეიროგლიის უჯრედები.

ნეიროგლია არის ცენტრალური ნერვული სისტემის დამხმარე ქსოვილი, რომელიც ასრულებს მრავალ ფუნქციას, მაგალითად, მხარს უჭერს, მხარს უჭერს ნეირონებს და ტროფიკულს, კვებავს მათ. ვ ამ შემთხვევაშიასტროციტები პირდაპირ იღებენ კაპილარიდან ყველაფერს, რაც ნეირონებს სჭირდებათ და გადასცემენ მათ. ამავდროულად აკონტროლებენ, რომ მავნე და უცხო ნივთიერებები არ მოხვდეს ტვინში.

ამრიგად, არა მხოლოდ სხვადასხვა ტოქსინები, არამედ მრავალი წამალიც არ გადის ჰემატოენცეფალურ ბარიერში და ეს არის კვლევის საგანი თანამედროვე მედიცინაში, რადგან ყოველდღიურად რეგისტრირებულია მედიკამენტების რაოდენობა, რომლებიც რეგისტრირდება ტვინის დაავადებების სამკურნალოდ, როგორც. ასევე იზრდება ანტიბაქტერიული და ანტივირუსული პრეპარატები. ...

ცოტა ისტორია

ცნობილი ექიმი და მიკრობიოლოგი პოლ ერლიხი მსოფლიოში ცნობილი გახდა სალვარსანის ანუ No606 წამლის გამოგონების წყალობით, რომელიც გახდა პირველი, თუმცა ტოქსიკური, მაგრამ ეფექტური პრეპარატი ქრონიკული სიფილისის სამკურნალოდ. ეს წამალი შეიცავს დარიშხანს.

მაგრამ ერლიხმა ასევე ბევრი ექსპერიმენტი ჩაატარა საღებავებით. ის დარწმუნებული იყო, რომ როგორც საღებავი მჭიდროდ ეწებება ქსოვილს (ინდიგო, მეწამული, კარმინი), ასევე მიეკვრება პათოგენურ მიკროორგანიზმს, როგორც კი ასეთი ნივთიერება აღმოჩნდება. რა თქმა უნდა, ის არა მხოლოდ მყარად უნდა იყოს დამაგრებული მიკრობულ უჯრედზე, არამედ სასიკვდილო იყოს მიკრობებისთვის. ეჭვგარეშეა, რომ ცეცხლს ნავთი დასვა ის ფაქტი, რომ ის ცნობილი და მდიდარი ტექსტილის მწარმოებლის ქალიშვილზე დაქორწინდა.

და ერლიხმა დაიწყო ექსპერიმენტები სხვადასხვა და ძალიან შხამიანი საღებავებით: ანილინი და ტრიპანი.

ლაბორატორიული ცხოველების გახსნისას იგი დარწმუნდა, რომ საღებავი აღწევს ყველა ორგანოსა და ქსოვილში, მაგრამ არ გააჩნია დიფუზიის (შეღწევის) უნარი ტვინში, რომელიც ფერმკრთალი დარჩა.

თავიდან მისი დასკვნები მცდარი იყო: მან ჩათვალა, რომ საღებავი უბრალოდ არ აფერხებს ტვინს იმის გამო, რომ შეიცავს ბევრ ცხიმს და ის აფერხებს საღებავს.

შემდეგ კი აღმოჩენები, რომლებიც წინ უძღოდა ჰემატოენცეფალური ბარიერის გახსნას, რქოვანავით დაეცა და თავად იდეამ თანდათან დაიწყო ფორმირება მეცნიერთა გონებაში. შემდეგი ექსპერიმენტები იყო უდიდესი მნიშვნელობა.:

• თუ საღებავი შეჰყავთ ინტრავენურად, მაშინ მაქსიმუმი, რაც მას შეუძლია შეღებოს, არის თავის ტვინის პარკუჭების ქოროიდული სისხლძარღვოვანი წნული. უფრო მეტიც, მისთვის „გზა დაკეტილია“;

• თუ წელის პუნქციის ჩატარებით ცერებროსპინალურ სითხეში იძულებით შეჰყავთ საღებავი, ტვინი შეღებილია. თუმცა, საღებავი არ გამოდიოდა ცერებროსპინალურ სითხიდან და დანარჩენი ქსოვილები უფერო დარჩა.

ამის შემდეგ სრულიად ლოგიკური იყო ვარაუდი, რომ ცერებროსპინალური სითხე არის სითხე, რომელიც არის ბარიერის „მეორე მხარეს“, რომლის მთავარი ამოცანაა ცენტრალური ნერვული სისტემის დაცვა.

ტერმინი BBB პირველად გამოჩნდა 1900 წელს, ას თექვსმეტი წლის წინ. Ინგლისურად სამედიცინო ლიტერატურამას უწოდებენ "სისხლის ტვინის ბარიერს", ხოლო რუსულად ამ სახელმა ფესვი მიიღო "სისხლის ტვინის ბარიერის" სახით.

შემდგომში ეს ფენომენი საკმარისად დეტალურად იქნა შესწავლილი. მეორე მსოფლიო ომამდე არსებობდა მტკიცებულება, რომ არსებობს ჰემატოენცეფალური და ჰემატოენცეფალური ბარიერი, ასევე არსებობს ჰემატონევრალური ვარიანტი, რომელიც არ არის ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, მაგრამ მდებარეობს პერიფერიულ ნერვებში.

ბარიერის სტრუქტურა და ფუნქცია

ჩვენი ცხოვრება დამოკიდებულია ჰემატოენცეფალურ ბარიერის გამართულ მუშაობაზე. ყოველივე ამის შემდეგ, ჩვენი ტვინი მოიხმარს ჟანგბადისა და გლუკოზის მთლიანი რაოდენობის მეხუთედს და ამავე დროს მისი წონა შეადგენს არა სხეულის მთლიანი წონის 20%-ს, არამედ დაახლოებით 2%-ს, ანუ ტვინის მიერ საკვები ნივთიერებებისა და ჟანგბადის მოხმარებაა. 10-ჯერ აღემატება არითმეტიკულ საშუალოს.

მაგალითად, ღვიძლის უჯრედებისგან განსხვავებით, ტვინი მუშაობს მხოლოდ "ჟანგბადზე", ხოლო აერობული გლიკოლიზი ერთადერთია. შესაძლო ვარიანტიყველა ნეირონის არსებობა გამონაკლისის გარეშე. იმ შემთხვევაში, თუ 10-12 წამში ჩერდება ნეირონების კვება, მაშინ ადამიანი კარგავს გონებას, ხოლო სისხლის მიმოქცევის შეწყვეტის შემდეგ, იმყოფება მდგომარეობაში. კლინიკური სიკვდილი, შანსები სრული აღდგენატვინის ფუნქციები მოქმედებს მხოლოდ 5-6 წუთის განმავლობაში.

ეს დრო იზრდება სხეულის ძლიერი გაგრილებით, მაგრამ ნორმალური ტემპერატურასხეულის, ტვინის საბოლოო სიკვდილი ხდება 8-10 წუთში, ამიტომ მხოლოდ BBB-ს ინტენსიური აქტივობა გვაძლევს საშუალებას ვიყოთ „ფორმაში“.

ცნობილია, რომ ბევრი ნევროლოგიური დაავადება ვითარდება მხოლოდ ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობის დარღვევის გამო, მისი გაზრდისკენ.

ჩვენ არ განვიხილავთ სტრუქტურების ჰისტოლოგიასა და ბიოქიმიას, რომლებიც ქმნიან ბარიერს. უბრალოდ აღვნიშნოთ, რომ ჰემატოენცეფალური ბარიერის სტრუქტურა მოიცავს კაპილარების სპეციალურ სტრუქტურას. ცნობილია შემდეგი მახასიათებლები, რომლებიც იწვევს ბარიერის გაჩენას:

• მჭიდრო კონტაქტები ენდოთელიალურ უჯრედებს შორის, რომლებიც აფარებენ კაპილარებს შიგნიდან.

სხვა ორგანოებსა და ქსოვილებში კაპილარული ენდოთელიუმი კეთდება „უყურადღებოდ“ და უჯრედებს შორის არის დიდი უფსკრული, რომლის მეშვეობითაც ხდება ქსოვილის სითხის თავისუფალი გაცვლა პერივასკულარულ სივრცესთან. იქ, სადაც კაპილარები ქმნიან ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, ენდოთელური უჯრედები ძალიან მჭიდროდ არის შეფუთული და შებოჭილობა არ ირღვევა;

• ელექტროსადგურები - მიტოქონდრია კაპილარებში აღემატება ფიზიოლოგიურ მოთხოვნილებას სხვა ადგილებში, რადგან ჰემატოენცეფალური ბარიერი მოითხოვს დიდ ენერგიას;

• ენდოთელური უჯრედების სიმაღლე მნიშვნელოვნად დაბალია, ვიდრე სხვა ლოკალიზაციის გემებში, ხოლო სატრანსპორტო ფერმენტების რაოდენობა უჯრედის ციტოპლაზმაში გაცილებით მაღალია. ეს შესაძლებელს ხდის დიდი როლის მინიჭებას ტრანსმემბრანული ციტოპლაზმური ტრანსპორტისთვის;

• სისხლძარღვთა ენდოთელიუმი თავის სიღრმეში შეიცავს მკვრივ, ჩონჩხის სარდაფურ მემბრანას, რომელსაც გარეთ ასტროციტების პროცესები უერთდება;

ენდოთელიუმის თავისებურებების გარდა, კაპილარების გარეთ არის სპეციალური დამხმარე უჯრედები - პერიციტები. რა არის პერიციტი? ეს არის უჯრედი, რომელსაც შეუძლია გარედან კაპილარების სანათურის რეგულირება და საჭიროების შემთხვევაში მაკროფაგის ფუნქციები, მავნე უჯრედების დაჭერა და განადგურება.

ამიტომ, სანამ ნეირონებს მივაღწევთ, ჩვენ შეგვიძლია აღვნიშნოთ ჰემატოენცეფალური ბარიერის დაცვის ორი ხაზი: პირველი არის ენდოთელური უჯრედების მჭიდრო შეერთება და აქტიური ტრანსპორტი, ხოლო მეორე არის პერიციტების მაკროფაგური აქტივობა.

გარდა ამისა, ჰემატოენცეფალურ ბარიერს მოიცავს დიდი რიცხვიასტროციტები, რომლებიც ქმნიან უდიდესი მასაეს ჰისტოჰემატოგენური ობსტრუქცია. ეს არის პატარა უჯრედები, რომლებიც გარს აკრავს ნეირონებს და, მათი როლის განსაზღვრით, შეუძლიათ „თითქმის ყველაფრის“ გაკეთება.

ისინი მუდმივად ცვლიან ნივთიერებებს ენდოთელიუმთან, აკონტროლებენ მჭიდრო კონტაქტების უსაფრთხოებას, პერიციტების აქტივობას და კაპილარების სანათურს. გარდა ამისა, ტვინს სჭირდება ქოლესტერინი, მაგრამ მას არ შეუძლია შეაღწიოს სისხლიდან ცერებროსპინალურ სითხეში და ვერ გაივლის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს. ამიტომ, ასტროციტები იღებენ მის სინთეზს, გარდა ძირითადი ფუნქციებისა.

სხვათა შორის, გაფანტული სკლეროზის პათოგენეზის ერთ-ერთი ფაქტორია დენდრიტებისა და აქსონების მიელინების დარღვევა. ხოლო მიელინის ფორმირებისთვის საჭიროა ქოლესტერინი. აქედან გამომდინარე, დადგენილია BBB დისფუნქციის როლი დემიელინიზებელი დაავადებების განვითარებაში და ბოლო დროსმიმდინარეობს შესწავლა.

სადაც არ არის ბარიერები

არის ასეთი ადგილები ცენტრში ნერვული სისტემასადაც ჰემატოენცეფალური ბარიერი არ არსებობს? როგორც ჩანს, ეს შეუძლებელია: ამდენი სამუშაო გაკეთდა გარე მავნე ნივთიერებებისგან დაცვის რამდენიმე დონის შესაქმნელად. მაგრამ გამოდის, რომ ზოგიერთ ადგილას BBB არ წარმოადგენს დაცვის ერთ "კედელს", მაგრამ მას აქვს ხვრელები. ისინი საჭიროა იმ ნივთიერებებისთვის, რომლებიც გამოიმუშავებს თავის ტვინს და იგზავნება პერიფერიაზე ბრძანებების სახით: ეს არის ჰიპოფიზის ჰორმონები. აქედან გამომდინარე, არის თავისუფალი ადგილები, მხოლოდ ჰიპოფიზის ჯირკვლისა და ფიჭვის ჯირკვლის მიდამოში. ისინი არსებობენ ისე, რომ ჰორმონები და ნეიროტრანსმიტერები თავისუფლად შევიდნენ სისხლში.

არის კიდევ ერთი ზონა, თავისუფალი BBB-სგან, რომელიც მდებარეობს რომბოიდური ფოსოს მიდამოში ან თავის ტვინის მე-4 პარკუჭის ძირში. არის ღებინების ცენტრი. ცნობილია, რომ ღებინება შეიძლება მოხდეს არა მხოლოდ ფარინგეალური უკანა კედლის მექანიკური გაღიზიანების გამო, არამედ სისხლში მოხვედრილი ტოქსინების არსებობისას. ამიტომ, სწორედ ამ სფეროში არსებობს სპეციალური ნეირონები, რომლებიც მუდმივად „აკვირდებიან“ სისხლის ხარისხს მავნე ნივთიერებების არსებობისთვის.

როგორც კი მათი კონცენტრაცია გარკვეულ მნიშვნელობას მიაღწევს, ეს ნეირონები აქტიურდებიან, რაც იწვევს გულისრევის შეგრძნებას, შემდეგ კი ღებინებას. სამართლიანობისთვის უნდა ითქვას, რომ ღებინება ყოველთვის არ არის დაკავშირებული მავნე ნივთიერებების კონცენტრაციასთან. ზოგჯერ, ინტრაკრანიალური წნევის მნიშვნელოვანი მატებით (ჰიდროცეფალიით, მენინგიტით), ღებინების ცენტრი აქტიურდება სინდრომის განვითარების დროს პირდაპირი ჭარბი წნევის გამო.

შტერნის განმარტებით, (BBB, ჰემატოენცეფალური ბარიერი (BBB)) არის ფიზიოლოგიური მექანიზმებისა და შესაბამისი ანატომიური სტრუქტურების ერთობლიობა ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, რომელიც მონაწილეობს ცერებროსპინალური სითხის (CSF) შემადგენლობის რეგულირებაში. ეს განმარტება აღებულია პოკროვსკის და კოროტკოს წიგნიდან „ადამიანის ფიზიოლოგია“.

ჰემატოენცეფალური ბარიერი არეგულირებს სისხლიდან ტვინში ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერებების, მეტაბოლიტების, ქიმიკატების შეღწევას, რომლებიც გავლენას ახდენენ ტვინის მგრძნობიარე სტრუქტურებზე, ხელს უშლის ტვინში უცხო ნივთიერებების, მიკროორგანიზმების და ტოქსინების შეღწევას.
ჰემატოენცეფალური ბარიერის კონცეფციაში მთავარ დებულებად ხაზგასმულია შემდეგი:
1) ტვინში ნივთიერებების შეღწევა ძირითადად ხორციელდება არა ცერებროსპინალური სითხის, არამედ სისხლის მიმოქცევის სისტემის მეშვეობით კაპილარების - ნერვული უჯრედის დონეზე;
2) ჰემატოენცეფალური ბარიერი უფრო მეტად არის არა ანატომიური წარმონაქმნი, არამედ ფუნქციური კონცეფცია, რომელიც ახასიათებს გარკვეულ ფიზიოლოგიური მექანიზმი... ორგანიზმში არსებული ნებისმიერი სხვა ფიზიოლოგიური მექანიზმის მსგავსად, ჰემატოენცეფალური ბარიერიც ნერვული და ჰუმორული სისტემების მარეგულირებელი ზემოქმედების ქვეშ იმყოფება;
3) ნერვული ქსოვილის აქტივობისა და მეტაბოლიზმის დონე წამყვანი ფაქტორია ჰემატოენცეფალურ ბარიერს შორის.
მთავარი ფუნქცია, რომელიც ახასიათებს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, არის უჯრედის კედლის გამტარიანობა. ფიზიოლოგიური გამტარიანობის აუცილებელი დონე, რომელიც ადეკვატურია სხეულის ფუნქციური მდგომარეობისთვის, განსაზღვრავს ფიზიოლოგიურად აქტიური ნივთიერებების ტვინის ნერვულ უჯრედებში შეყვანის დინამიკას.
ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობა დამოკიდებულია ორგანიზმის ფუნქციურ მდგომარეობაზე, სისხლში შუამავლების, ჰორმონების და იონების შემცველობაზე. სისხლში მათი კონცენტრაციის მატება იწვევს ამ ნივთიერებების ჰემატოენცეფალურ ბარიერის გამტარიანობის დაქვეითებას.

ჰისტოლოგიური სტრუქტურა

ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფუნქციური დიაგრამა ჰისტოჰემატოლოგიურ ბარიერთან ერთად მოიცავს ნეიროგლიას და ცერებროსპინალურ სითხის სისტემას. ჰისტოჰემატოგენურ ბარიერს აქვს ორმაგი ფუნქცია: მარეგულირებელი და დამცავი. მარეგულირებელი ფუნქცია უზრუნველყოფს ორგანოს ფიზიკურ და ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებს, ქიმიურ შემადგენლობას, ფიზიოლოგიურ აქტივობას, მისი ფუნქციური მდგომარეობიდან გამომდინარე. ჰისტოჰემატოგენური ბარიერის დამცავი ფუნქციაა ორგანოების დაცვა ენდო- და ეგზოგენური ბუნების უცხო ან ტოქსიკური ნივთიერებების მიღებისგან.
ჰემატოენცეფალური ბარიერის წამყვანი კომპონენტი, რომელიც უზრუნველყოფს მის ფუნქციას, არის თავის ტვინის კაპილარების კედელი. ტვინის უჯრედებში ნივთიერების შეღწევის ორი მექანიზმი არსებობს:
- ცერებროსპინალური სითხის მეშვეობით, რომელიც ემსახურება როგორც შუალედურ კავშირს სისხლსა და ნერვულ ან გლიურ უჯრედს შორის, რომელიც ასრულებს კვების ფუნქციას (ე.წ. ცერებროსპინალური სითხის გზა)
- კაპილარების კედლის გავლით.
ზრდასრულ ორგანიზმში ნივთიერების გადაადგილების ძირითადი გზა ნერვულ უჯრედებში ჰემატოგენურია (კაპილარების კედლების გავლით); ცერებროსპინალური სითხის გზა ხდება დამხმარე, დამატებითი.

BBB-ის მორფოლოგიური სუბსტრატი არის ანატომიური ელემენტები, რომლებიც მდებარეობს სისხლსა და ნერვულ უჯრედებს შორის (ე.წ. ენდოთელური კონტაქტები, რომლებიც ფარავს უჯრედს მჭიდრო რგოლის სახით და ხელს უშლის ნივთიერებების შეღწევას კაპილარებიდან). გლიური უჯრედების პროცესები (ასტროციტების ტერმინალური ფეხები), კაპილარების გარშემო, ავიწროებს მის კედელს, რაც ამცირებს კაპილარების ფილტრაციის ზედაპირს და ხელს უშლის მაკრომოლეკულების დიფუზიას. სხვა ცნებების თანახმად, გლიური პროცესები არის არხები, რომლებსაც შეუძლიათ შერჩევით გამოიღონ სისხლის მიმოქცევიდან ნივთიერებები, რომლებიც აუცილებელია ნერვული უჯრედების კვებისათვის და მათი მეტაბოლური პროდუქტების სისხლში დასაბრუნებლად. BBB ფუნქციაში დიდი მნიშვნელობა აქვს ეგრეთ წოდებულ ფერმენტ ბარიერს. თავის ტვინის მიკროსისხლძარღვების კედლებში, მიმდებარე შემაერთებელი ქსოვილის სტრომაში, ასევე ქოროიდულ წნულში გვხვდება ფერმენტები, რომლებიც ხელს უწყობენ სისხლიდან მომდინარე ნივთიერებების განეიტრალებას და განადგურებას. ამ ფერმენტების განაწილება არ არის ერთნაირი თავის ტვინის სხვადასხვა სტრუქტურის კაპილარებში, მათი აქტივობა იცვლება ასაკთან ერთად, პათოლოგიის პირობებში.

BBB-ის ფუნქციონირება

BBB-ის ფუნქციონირება ემყარება დიალიზის, ულტრაფილტრაციის, ოსმოსის პროცესებს, აგრეთვე ელექტრული თვისებების, ლიპიდების ხსნადობის, ქსოვილის აფინურობის ან უჯრედული ელემენტების მეტაბოლურ აქტივობას. ფერმენტის ბარიერს დიდი მნიშვნელობა აქვს ფუნქციონირებაში, მაგალითად, თავის ტვინის მიკროსისხლძარღვების კედლებში და მიმდებარე შემაერთებელი ქსოვილის სტრომაში (სისხლ-ტვინის ბარიერი) - ფერმენტების მაღალი აქტივობა - ქოლინესტერაზა, კარბოანჰიდრაზა, DOPA-დეკარბოქსილაზა, ნაპოვნია და ა.შ.. ეს ფერმენტები ზოგიერთი ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერების დაშლით ხელს უშლის მათ ტვინში შეღწევას.
წყალში ხსნადი მოლეკულები თავისუფლად არ შეიძლება გავრცელდეს სისხლსა და CSF-ს შორის ქოროიდული წნულის ეპითელიუმის უჯრედებს შორის გაუვალი, მჭიდროდ შეკრული კავშირების გამო; ამის ნაცვლად, ეპითელური უჯრედები ატარებენ გარკვეულ მოლეკულებს ბარიერის ერთი მხრიდან მეორეზე. მას შემდეგ, რაც მოლეკულები შედიან CSF-ში, ისინი დიფუზირდება "გაჟონავებული" ეპითელიუმის შრეში და აღწევს ნეირონებისა და გლიური უჯრედების მიმდებარე ინტერსტიციულ სითხეში.
1.ენდოთელური უჯრედი
2.მჭიდრო კავშირი
3.ცერებრალური კაპილარი
4 ნეირონი
5 გლუკოზა
6 ინტერსტიციული სითხე
7 გლიური უჯრედი
8.ეპენდიმული ფენა

1.ქოროიდული წნული, ეპითელური უჯრედი
2.კაპილარული
3.მჭიდრო კავშირი
4.ეპენდიმული ფენა

ეპითელური უჯრედები ატარებენ გარკვეულ მოლეკულებს კაპილარებიდან თავის ტვინის პარკუჭებში. იონების ნაკადი, რომელიც კვეთს BBB-ს (სისხლი-CSF) რეგულირდება ქოროიდულ წნულში რამდენიმე მექანიზმით:
1. სისხლძარღვი (პლაზმა)
2.ბაზოლატერალური (ინფეროლატერალური) ზედაპირი
3.ქოროიდული წნულის ეპითელური უჯრედი
4 მყარი კავშირი
5 პარკუჭი
6.აპიკალური (ზედა) ზედაპირი
7 CSF პარკუჭში
8 იონის გაცვლა

ეპითელური უჯრედების წყლის მოლეკულები იშლება წყალბადის და ჰიდროქსილის იონებად. ჰიდროქსილის იონები ერწყმის ნახშირორჟანგს, რომელიც არის უჯრედული მეტაბოლიზმის პროდუქტი. ბაზოლატერალური უჯრედების ზედაპირზე წყალბადის იონები იცვლება პლაზმიდან ნატრიუმის უჯრედგარე იონებით. თავის ტვინის პარკუჭებში ნატრიუმის იონები აქტიურად ტრანსპორტირდება უჯრედის მწვერვალზე (მწვერვალზე). ამას თან ახლავს ქლორიდის და ბიკარბონატის იონების კომპენსატორული მოძრაობა CSF-ში. ოსმოსური ბალანსის შესანარჩუნებლად წყალი მოძრაობს პარკუჭებში.

BBB გამტარიანობა და რეგულირება

BBB განიხილება როგორც თვითრეგულირებადი სისტემა, სახელმწიფო
რაც დამოკიდებულია ნერვული უჯრედების საჭიროებებზე და მეტაბოლიზმის დონეზე
პროცესები არა მხოლოდ თავის ტვინში, არამედ სხვა ორგანოებსა და ქსოვილებშიც
ორგანიზმი. BBB გამტარიანობა არ არის იგივე ტვინის სხვადასხვა ნაწილში,
შერჩევითია სხვადასხვა ნივთიერებისთვის და რეგულირდება ნერვული და ჰუმორული
მექანიზმები. მნიშვნელოვანი როლი ნეიროჰუმორული რეგულირება BBB ფუნქციები
მიეკუთვნება ქსოვილში მეტაბოლური პროცესების ინტენსივობის ცვლილებას
ტვინი, რაც დასტურდება მეტაბოლური ინჰიბიტორების დამთრგუნველი ეფექტით
პროცესები ამინომჟავების ტვინში ტრანსპორტირების სიჩქარეზე და მათ სტიმულაციაზე
შთანთქმა დაჟანგვის სუბსტრატების მიერ.
ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფუნქციების რეგულირებას ახორციელებენ ცენტრალური ნერვული სისტემის უმაღლესი ნაწილები და ჰუმორული ფაქტორები. ჰიპოთალამურ-ჰიპოფიზის თირკმელზედა ჯირკვლის სისტემა მნიშვნელოვან როლს ასრულებს რეგულაციაში. სხვადასხვა სახის ცერებრალური პათოლოგიით, მაგალითად, ტრავმით, თავის ტვინის ქსოვილის სხვადასხვა ანთებითი დაზიანებით, საჭირო ხდება ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობის დონის ხელოვნურად შემცირება. ფარმაკოლოგიური ეფექტიშესაძლებელია გარედან შეყვანილი ან სისხლში მოცირკულირე სხვადასხვა ნივთიერების ტვინში შეღწევის გაზრდა ან შემცირება. სხვადასხვა პათოლოგიური აგენტის შეღწევას ტვინში ჰიპოთალამუსის მიდამოში, სადაც BBB არის "გატეხილი", თან ახლავს ავტონომიური ნერვული სისტემის დარღვევის სხვადასხვა სიმპტომები. შემცირების უამრავი მტკიცებულება არსებობს დამცავი ფუნქცია BBB ალკოჰოლის ზემოქმედების ქვეშ, პირობებში ემოციური სტრესი, ორგანიზმის გადახურება და ჰიპოთერმია, მაიონებელი გამოსხივების ზემოქმედება და ა.შ. ამავდროულად, ექსპერიმენტულად დადგენილია ზოგიერთი წამლის, როგორიცაა პენტამინი, ეთამინალ ნატრიუმი, ვიტამინი P, უნარი შეამცირონ ტვინში გარკვეული ნივთიერებების შეღწევა. .

BBB არის სისტემა, რომელიც იცავს თავის ტვინს გარე მავნე ფაქტორებისგან. როგორც ზემოთ აღინიშნა, დაზიანებებით, პათოლოგიური პროცესებით, შეიძლება დაირღვეს. გარდა ამისა, ზოგიერთმა მიკრობმა შეიმუშავა უაღრესად სპეციალიზებული მექანიზმები (ჯერჯერობით ცუდად გასაგები) ამ ბარიერის დასაძლევად. ცნობილია, რომ ცოფის ვირუსები და ჰერპეს სიმპლექსის ვირუსები (ადამიანებში) და რეოვირუსები (ექსპერიმენტულ ცხოველებში) შედიან ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, მოძრაობენ ნერვების გასწვრივ, ხოლო ინკაფსულურ ბაქტერიებსა და სოკოებს აქვთ ზედაპირული კომპონენტები, რომლებიც საშუალებას აძლევს მათ გაიარონ სისხლ-ტვინში. ბარიერი.
ამრიგად, ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვის მექანიზმები უაღრესად სპეციალიზირებულია. ასე რომ, ისინი გვხვდება მხოლოდ პათოგენების გარკვეულ სეროტიპებში, რომლებმაც შეიძლება გამოიწვიოს მენინგიტი. მაგალითად, ახალშობილთა მენინგიტს იწვევს მხოლოდ ის Streptococcus agalactiae, რომელიც არის III სეროტიპი. სხვა სეროტიპებიც პათოგენურია, მაგრამ ისინი იწვევენ ინფექციურ პროცესებს ცენტრალური ნერვული სისტემის გარეთ. ეს სელექციურობა აშკარად განისაზღვრება III სეროტიპის კაფსულური პოლისაქარიდის სივრცითი სტრუქტურით, ვინაიდან სხვა სეროტიპების კაფსულური პოლისაქარიდები შეიცავს იგივე კომპონენტებს, მაგრამ აქვთ განსხვავებული სივრცითი სტრუქტურა.

BBB მუშაობს როგორც შერჩევითი ფილტრი, რომელიც უშვებს ზოგიერთ ნივთიერებას ცერებროსპინალურ სითხეში და არ აძლევს სხვებს სისხლში ცირკულირების საშუალებას, მაგრამ უცხოა ტვინის ქსოვილისთვის. ასე რომ, ადრენალინი, ნორეპინეფრინი, აცეტილქოლინი, დოფამინი, სეროტონინი, გამა-ამინობუტერინის მჟავა (GABA), პენიცილინი, სტრეპტომიცინი არ გადის BBB-ში.

ბილირუბინი ყოველთვის სისხლშია, მაგრამ არასოდეს, სიყვითლის შემთხვევაშიც კი არ გადადის ტვინში და მხოლოდ ნერვულ ქსოვილს ტოვებს ლაქების გარეშე. ამიტომ ძნელია ნებისმიერი წამლის ეფექტური კონცენტრაციის მიღება ტვინის პარენქიმამდე მისასვლელად. გაიაროს BBB მორფინი, ატროპინი, ბრომი, სტრიქნინი, კოფეინი, ეთერი, ურეთანი, ალკოჰოლი და გამა-ჰიდროქსიბუტირიუმის მჟავა (GHB). მაგალითად, ტუბერკულოზური მენინგიტის მკურნალობისას, სტრეპტომიცინი შეჰყავთ პირდაპირ ცერებროსპინალურ სითხეში, ბარიერის გვერდის ავლით წელის პუნქციის გამოყენებით.

აუცილებელია გავითვალისწინოთ ცერებროსპინალურ სითხეში შეყვანილი მრავალი ნივთიერების უჩვეულო მოქმედება. ტრიპანის ლურჯი, ცერებროსპინალურ სითხეში შეყვანისას იწვევს კრუნჩხვებს და სიკვდილს. მსგავსი ქმედებაგამოაქვს ნაღველი. აცეტილქოლინი, რომელიც შეჰყავთ პირდაპირ ტვინში, მოქმედებს როგორც ადრენერგული აგონისტი (ადრენალინის მსგავსი), ხოლო ადრენალინი, პირიქით, მოქმედებს როგორც ქოლინომიმეტიკი (აცეტილქოლინის მსგავსი): სისხლის წნევამცირდება, ბრადიკარდია ხდება, სხეულის ტემპერატურა ჯერ იკლებს, შემდეგ კი მატულობს.
ის იწვევს ნარკოტიკულ ძილს, ლეტარგიას და ანალგეზიას. K + იონები მოქმედებს როგორც სიმპათომიმეტიკი, ხოლო Ca2 + მოქმედებს როგორც პარასიმპატომიმეტიკა. Lobelin არის რეფლექსური სუნთქვის სტიმულატორი, რომელიც აღწევს BBB-ში, იწვევს რიგს არასასურველი რეაქციები(თავბრუსხვევა, ღებინება, კრუნჩხვები). ინსულინის დროს ინტრამუსკულარული ინექციაამცირებს სისხლში შაქარს, ხოლო ცერებროსპინალურ სითხეში უშუალო შეყვანისას - მატულობს.

მსოფლიოში წარმოებული ყველა პრეპარატი იყოფა შეღწევად და არაშეღწევად BBB-ად. ეს დიდი პრობლემაა - ზოგიერთმა წამალმა არ უნდა შეაღწიოს (მაგრამ უნდა შეაღწიოს), ზოგი კი პირიქით, უნდა შეაღწიოს, რომ მიაღწიოს თერაპიული ეფექტი, მაგრამ არ შეუძლიათ მათი თვისებების გამო. ფაკაკოლოგები დაკავებულნი არიან ამ პრობლემის გადაჭრაში კომპიუტერული მოდელირებისა და ექსპერიმენტული კვლევის გამოყენებით.

BBB და დაბერება

როგორც ზემოთ აღინიშნა, BBB-ის ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი ნაწილია ასტროციტები. BBB-ის ფორმირება მათი მთავარი ფუნქციაა ტვინში.
უჯრედების ტრანსფორმაციის (RG) ვარსკვლავურ ასტროციტებად პრობლემა
პოსტნატალური განვითარება ასტროციტური თეორიის ცენტრშია
დაბერებული ძუძუმწოვრები.
არსებობს უჯრედების მიგრაციის ემბრიონის რადიალური გზების გაქრობა
მათი გამრავლების ადგილიდან ტვინში მათი საბოლოო ლოკალიზაციის ადგილებამდე
ზრდასრული, რაც თავის ტვინის პოსტმიტოზურობის მიზეზია
ძუძუმწოვრები. RH-ის გაუჩინარება იწვევს სისტემურ კასკადის მთელ კასკადს
პროცესები, რომლებიც დასახელებულია, როგორც ასაკზე დამოკიდებული მექანიზმი
ძუძუმწოვრების თვითგანადგურება (MVSM). RG უჯრედების გაქრობა იწვევს
შეუძლებელია ნეირონების ჩანაცვლება, რომლებმაც ამოწურეს მათი სასიცოცხლო რესურსი
(ბოიკო, 2007).
ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებები BBB-ში ჯერ არ არის ბოლომდე შესწავლილი.ათეროსკლეროზი, ალკოჰოლიზმი და სხვა დაავადებები უდავო როლს თამაშობს BBB-ს დაზიანებაში. BBB-ის არასაკმარისი ფუნქციონირებით, იწყება ქოლესტერინის და აპოლიპოპროტეინის შეღწევა თავის ტვინის ქსოვილში, რაც იწვევს BBB-ის უფრო დიდ დაზიანებას.
შესაძლოა, BBB-ში ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებების შესწავლით, მეცნიერები შეძლებენ დაუახლოვდნენ დაბერების პრობლემის გადაჭრას.

BBB და ალცჰეიმერის დაავადება

ტვინის დაბერება და ნეიროდეგენერაციული დაავადებები ასოცირდება ოქსიდაციურ სტრესთან, მეტალის ანომალიებთან და ანთებასთან და BBB ამაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. მაგალითად, რეცეპტორები გლიკოზირებული პროტეინებისთვის (GTP) და პროტეინ-1-ისთვის, რომლებიც დაკავშირებულია დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების რეცეპტორებთან (L1-LPR), რომლებიც ჩაშენებულია BBB სტრუქტურაში, თამაშობენ მთავარ როლს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ბეტა-ამილოიდური მეტაბოლიზმის რეგულირებაში. და ამ ორი რეცეპტორის აქტივობის ცვლილებამ შეიძლება ხელი შეუწყოს ბეტა-ამილოიდის დაგროვებას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ანთების შემდგომი განვითარებით, ცერებრალური მიმოქცევისა და მეტაბოლიზმს შორის დისბალანსი, სინაფსური გადაცემის შეცვლა, ნეირონების დაზიანება და ამილოიდის დეპონირება პარენქიმაში. და თავის ტვინის სისხლძარღვები. შედეგად, ალცჰეიმერის დაავადება. პერივასკულარულ (პერივასკულარულ) სივრცეში აპოლიპოპროტეინის დაგროვება საკვანძო მომენტია ამ საშინელი დაავადების განვითარებაში, რომელიც მზარდი სისწრაფით ვრცელდება და უკვე 40 წლამდე ასაკის ადამიანებს აწუხებთ. გერმანელი ავტორები დოქტორის ხელმძღვანელობით. Dietmar R. Thal ნეიროპათოლოგიის დეპარტამენტიდან, ბონის უნივერსიტეტი.
გარდა ამისა, ზოგიერთი მკვლევარი თვლის, რომ ალცჰეიმერის დაავადებას შეიძლება ჰქონდეს აუტოიმუნური ხასიათი - ცერებრალური ცილის შეღწევა სისხლში დეფიციტური BBB-ის მეშვეობით. ვ სისხლძარღვთა სისტემაწარმოიქმნება ანტისხეულები, რომლებიც თავს ესხმიან ტვინს, როდესაც ის ხელახლა კვეთს ბარიერს.

ბევრი მეცნიერი აკავშირებს ნეიროდეგენერაციული დაავადებების განვითარებას და ნერვული ღეროვანი უჯრედების შენარჩუნებას ABC გადამყვანების - ატფ-ის დამაკავშირებელი ტრანსპორტირების აქტივობას. ამ ტრანსპორტირების ABCB ოჯახი ნაპოვნი იქნა BBB-ში. როსტოკის უნივერსიტეტის ნევროლოგიის დეპარტამენტის ნეიროდეგენერაციის კვლევის ლაბორატორიის (NRL) პროფესორ იენს პანკეს კვლევითი ჯგუფის ბოლო სტატია განიხილავს დაგროვილ მონაცემებს. მეცნიერები თვლიან, რომ ABC გადამყვანების როლისა და ფუნქციონირების შესწავლით შესაძლებელი გახდება ალცჰეიმერის დაავადების პათოგენეზის უფრო ღრმად გააზრება, ახალი მიდგომების შექმნა თერაპიაში და რისკის გამოთვლის მათემატიკური მეთოდები.
2008 წლის აპრილში ჯონათან გეიგერის პოსტი გამოჩნდა BBC News-ზე ჩრდილოეთ დაკოტას უნივერსიტეტიდან, რომ დღეში ერთი ფინჯანი ყავის დალევა აძლიერებს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, იცავს ტვინს ქოლესტერინის მავნე ზემოქმედებისგან. მკვლევარებმა ჯონათან გეიგერის ხელმძღვანელობით კურდღლები ქოლესტერინის შემცველი საკვებით იკვებებოდნენ. გარდა ამისა, ზოგიერთი ცხოველი ყოველდღიურად იღებდა წყალს, რომელიც შეიცავდა 3 მგ კოფეინს (ერთი ფინჯანი ყავის ექვივალენტი). 12 კვირის შემდეგ, კოფეინით კვებავებულ კურდღლებს ჰქონდათ მნიშვნელოვნად უფრო ძლიერი ჰემატოენცეფალური ბარიერი, ვიდრე მათი წყლით იკვებება, თქვა გეიგერმა. კურდღლების თავის ტვინის ჰისტოლოგიურმა გამოკვლევამ აჩვენა ასტროციტების - თავის ტვინის მიკროგლიის უჯრედების აქტივობის ზრდა, ასევე BBB გამტარიანობის დაქვეითება. ახალ მონაცემებს შეუძლია დაეხმაროს ალცჰეიმერის დაავადების წინააღმდეგ ბრძოლაში, რომლის დროსაც ხდება პაციენტების სისხლში ქოლესტერინის დონის მატება და, შედეგად, BBB-ის განადგურება, თვლიან მეცნიერები.

ალცჰეიმერის დაავადების სხვა სამკურნალო საშუალება შეიძლება იყოს იონოფორები - 8-ჰიდროქსიქინოლინის (PBT2) ანალოგები, რომლებიც მოქმედებენ ამილოიდის მეტალის აგრეგაციაზე. ამის შესახებ 2006 წელს, ვისკონსინ-მედისონის უნივერსიტეტის ქიმიური და ბიოლოგიური ინჟინერიის დეპარტამენტის მეცნიერებმა, ერიკ ვ. შუსტას ხელმძღვანელობით, აჩვენეს ვირთხების ემბრიონის ტვინში არსებული ნერვული ღეროვანი უჯრედების უნარი, ასტიმულირონ ჰემატოენცეფალური ბარიერის შეძენის სტიმულირება. თვისებები სისხლძარღვების უჯრედებით.
გამოვიყენეთ ტვინის ღეროვანი უჯრედები, რომლებიც გაიზარდა ნეიროსფეროების სახით. ასეთი უჯრედები ასინთეზირებენ ფაქტორებს, რომელთა მოქმედება ცერებრალური სისხლძარღვების შიდა ზედაპირის უგულებელყოფილ ენდოთელურ უჯრედებზე აყალიბებს მათ მკვრივ ბარიერს, რომელიც არ აძლევს მცირე მოლეკულებს გავლის საშუალებას, ჩვეულებრივ თავისუფლად შეაღწევს სისხლძარღვთა კედელს.
ავტორები აღნიშნავენ, რომ ასეთი ელემენტარული ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფორმირება ხდება ასტროციტების სრული არარსებობის შემთხვევაშიც კი - უჯრედები, რომლებიც მხარს უჭერენ ტვინის სტრუქტურების სტრუქტურას და ფუნქციონირებას, მათ შორის ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, მაგრამ დიდი რაოდენობით ჩნდება მხოლოდ დაბადების შემდეგ.
ის ფაქტი, რომ განვითარებადი ტვინის უჯრედები ასტიმულირებს ენდოთელური უჯრედების გარდაქმნას ჰემატოენცეფალურ ბარიერულ უჯრედებად, არა მხოლოდ ნათელს ჰფენს იმ მექანიზმებს, რომლებიც იცავს თავის ტვინს. ავტორები გეგმავენ შექმნან ჰემატოენცეფალური ბარიერის მსგავსი მოდელი ადამიანის ენდოთელური და ნერვული ღეროვანი უჯრედების გამოყენებით. თუ მათი ძალისხმევა წარმატებული იქნება, ფარმაკოლოგებს მალე ექნებათ ადამიანის ჰემატოენცეფალური ბარიერის მოქმედი მოდელი, რომელიც დაეხმარება ნეირომეცნიერებს, ექიმებს და წამლების შემქმნელებს, იპოვონ ტვინში წამლების მიწოდების გზები.

ბოლოს და ბოლოს

დასასრულს, მინდა ვთქვა, რომ ჰემატოენცეფალური ბარიერი არის საოცარი სტრუქტურა, რომელიც იცავს ჩვენს ტვინს. ახლა არის BBB-ს მრავალი კვლევა, ძირითადად ფარმაკოლოგიური კომპანიები ატარებენ მათ და ეს კვლევები მიზნად ისახავს BBB-ის გამტარიანობის დადგენას სხვადასხვა ნივთიერებებზე, ძირითადად, გარკვეული დაავადებების წამლების როლის კანდიდატებზე. მაგრამ ეს საკმარისი არ არის. ასაკთან დაკავშირებული საშინელი რისკი ასოცირდება BBB გამტარიანობასთან დაავადება - დაავადებაალცჰეიმერი. ტვინის დაბერება დაკავშირებულია BBB გამტარიანობასთან. BBB-ის დაბერება იწვევს ტვინის სხვა სტრუქტურების დაბერებას, ხოლო დაბერების ტვინში მეტაბოლური ცვლილებები იწვევს BBB ფუნქციონირების ცვლილებებს.
მკვლევარებს რამდენიმე დავალება აქვს:
1) ახალი პრეპარატების შესაქმნელად აუცილებელია სხვადასხვა ნივთიერების BBB გამტარიანობის დადგენა და დაგროვილი ექსპერიმენტული მონაცემების ანალიზი.

2) BBB-ში ასაკთან დაკავშირებული ცვლილებების შესწავლა.

3) BBB-ის ფუნქციონირების რეგულირების შესაძლებლობების შესწავლა.

4) BBB-ში ცვლილებების როლის შესწავლა ნეიროდეგენერაციული დაავადებების წარმოქმნაში

ამ საკითხებზე კვლევა ახლა საჭიროა, რადგან ალცჰეიმერის დაავადება ახალგაზრდავდება. ალბათ, ვისწავლეთ თუ როგორ სწორად დაარეგულიროთ BBB ფუნქციური მდგომარეობა, ვისწავლოთ მისი გაძლიერება, ვისწავლოთ ღრმა გაგება მეტაბოლური პროცესებითავის ტვინში მეცნიერები საბოლოოდ იპოვიან განკურნებას ასაკთან დაკავშირებული ტვინის დაავადებებისა და
დაბერება...

მ.ი. საველიევა, ე.ა. სოკოვა

4.1. ნარკოტიკების გავრცელების ზოგადი ცნებები და სისხლის პლაზმის პროტეინებთან ურთიერთობა

შეყვანის ერთ-ერთი გზით სისტემურ მიმოქცევაში წვდომის შემდეგ, ქსენობიოტიკები ნაწილდება ორგანოებსა და ქსოვილებში. სერია ფიზიკური და ფიზიოლოგიური პროცესები, რომლებიც ერთდროულად წარმოიქმნება, დამოკიდებულია წამლების ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე და ამით ქმნიან ორგანიზმში მათი განაწილების სხვადასხვა გზებს. ფიზიკური პროცესების მაგალითებია პრეპარატის მარტივი განზავება ან დაშლა უჯრედშიდა და უჯრედგარე სითხეებში. ფიზიოლოგიური პროცესების მაგალითებია პლაზმის ცილებთან შეკავშირება, ქსოვილის არხების ხელმისაწვდომობა და წამლის შეღწევა სხეულის სხვადასხვა ბარიერებში. წამლების განაწილებაზე გავლენას ახდენს შემდეგი ფაქტორები:

სისხლის ნაკადის;

პლაზმის ცილებთან შეკავშირება;

წამლების ფიზიკოქიმიური მახასიათებლები;

ფიზიოლოგიური ბარიერების მეშვეობით წამლის შეღწევის ხარისხი (სიღრმე) და ხანგრძლივობა;

ელიმინაციის ხარისხი, რის გამოც პრეპარატი მუდმივად გამოიყოფა ორგანიზმიდან და რომელიც კონკურენციას უწევს განაწილების ფენომენს.

სისხლის დინება

სისხლის დინება- სისხლის მოცულობა, რომელიც აღწევს სხეულის გარკვეულ უბანს დროის ერთეულზე. მოცულობა/დრო თანაფარდობა და სისხლის ნაკადის რაოდენობა სხეულის სხვადასხვა უბანში განსხვავდება. სისხლის საერთო ნაკადი არის 5000 მლ/წთ და შეესაბამება გულის სიმძლავრეს მოსვენების დროს. გულის ტევადობა(გულის წუთიანი მოცულობა) - გულის მიერ ამოტუმბული სისხლის მოცულობა ერთ წუთში. გულის წუთმოცულობის გარდა, არის ისეთი მნიშვნელოვანი ფაქტორი, როგორიცაა სისხლის მოცულობა სხვადასხვა ნაწილებისისტემური მიმოქცევა. გული საშუალოდ შეიცავს სისხლის საერთო მოცულობის 7%-ს, ფილტვის სისტემა - 9%, არტერიები - 13%, არტერიოლები და კაპილარები - 7%, ხოლო ვენები, ვენულები და მთელი ვენური სისტემა - დარჩენილი 64%. კაპილარების გამტარი კედლების მეშვეობით წამლები, საკვები ნივთიერებები და სხვა ნივთიერებები ცვლის ორგანოების/ქსოვილების ინტერსტიციულ სითხეს, რის შემდეგაც კაპილარები ერწყმის ვენულებს, რომლებიც თანდათანობით იყრიან თავს. დიდი ვენები... ტრანსკაპილარული გაცვლის შედეგად პრეპარატი კაპილარული კედლით ქსოვილში გადადის კაპილარების შიდა და გარე ნაწილებს შორის წნევის სხვაობის (ოსმოსური და ჰიდროსტატიკური წნევა) ან კონცენტრაციის გრადიენტის გამო. ქსენობიოტიკების მიწოდება სხეულის გარკვეულ უბნებში დამოკიდებულია სისხლის ნაკადის სიჩქარეზე და პრეპარატის შეყვანის ადგილს.

სისხლის ნაკადის მთავარი ფაქტორია წამლების განაწილება ადამიანის ორგანიზმში, ხოლო კონცენტრაციის გრადიენტი უმნიშვნელო როლს თამაშობს (ან საერთოდ არ მონაწილეობს) წამლის მასობრივ მიწოდებაში ორგანოებსა და ქსოვილებში. სისხლის ნაკადი მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს წამლის მიწოდების სიჩქარეს სხეულის კონკრეტულ ზონაში და ასახავს ქსენობიოტიკების კონცენტრაციის ზრდის შედარებით სიჩქარეს, რომლის დროსაც წონასწორობა მყარდება ორგანოს/ქსოვილსა და სისხლს შორის. ქსოვილში შენახული ან განაწილებული წამლების რაოდენობა დამოკიდებულია ქსოვილის ზომაზე და პრეპარატის ფიზიკურ-ქიმიურ მახასიათებლებზე, ორგანოს/ქსოვილსა და სისხლს შორის განცალკევების კოეფიციენტზე.

სისხლის ნაკადის შეზღუდვის ფენომენი(პერფუზიით შეზღუდული განაწილება; შეზღუდული გადაცემის ფენომენი; გამტარიანობით შეზღუდული განაწილება) - ტრანსკაპილარული გაცვლის დამოკიდებულება

და პრეპარატის შენახვა ქსოვილში პრეპარატის ფიზიკოქიმიური მახასიათებლებიდან გამომდინარე.

პერფუზიით შეზღუდული ტრანსკაპილარული წამლის გაცვლა

იმისათვის, რომ განვასხვავოთ განაწილების ორი ტიპი, ჩვენ ვივარაუდებთ, რომ კაპილარი არის ღრუ ცილინდრი სიგრძით. ლდა რადიუსი r , რომელშიც სისხლი მიედინება ν სიჩქარით დადებითი მიმართულებით NS.პრეპარატის კონცენტრაცია კაპილარების ირგვლივ ქსოვილში არის C ქსოვილი, და კონცენტრაცია სისხლში არის C სისხლი... წამალი გადის

კაპილარული მემბრანა სისხლსა და ქსოვილს შორის კონცენტრაციის გრადიენტის გამო. განვიხილოთ მიმართულების მონაკვეთი ან სეგმენტი NSდა x + dx,სად არის განსხვავება წამლის ნაკადის მასაში სეგმენტის დასაწყისსა და დასასრულს შორის dxკაპილარების კედელში დინების მასის ტოლია. ტოლობა დავწეროთ შემდეგი სახით (4-1):

მაშინ განტოლება (4-4) მიიღებს ფორმას:

მასის გადინება კაპილარული კედლის მეშვეობით ქსოვილში - J ქსოვილიგამოხატვისას

ნაკადის წმინდა მასა, რომელიც ტოვებს კაპილარს გარკვეულ სიგრძეზე ლ(4-6):

განტოლების (4-6) გარდაქმნის (4-5) განტოლების გამოყენებით, მივიღებთ:

მოდით ვიპოვოთ კაპილარული კლირენსი:

კაპილარული კლირენსი არის სისხლის მოცულობა, საიდანაც ქსენობიოტიკი ვრცელდება ქსოვილში დროის ერთეულზე. მოპოვების კოეფიციენტი (მოპოვების თანაფარდობა) განაწილება:

განტოლება (4-9) შეიძლება გარდაიქმნას:

განტოლება (4-10) აჩვენებს, რომ აღდგენის კოეფიციენტი გამოხატავს დამაბალანსებელ ფრაქციას წამლის კონცენტრაციას შორის ქსოვილში, არტერიულ კაპილარებში, კაპილარების ვენურ მხარეს. (4-5) და (4-10) განტოლებების შედარებისას მივიღებთ, რომ კაპილარული კლირენსი უდრის სისხლის ნაკადს გამრავლებული ექსტრაქციის კოეფიციენტზე.

განვიხილოთ დიფუზიით შეზღუდული (ან გამტარიანობით შეზღუდული) განაწილება. ზე Q> PSან C არტერია≈ C ვენა

პრეპარატი ოდნავ ლიპოფილურია და აღდგენის კოეფიციენტი ერთზე ნაკლებია და პრეპარატის განაწილება შეზღუდულია ძალიან სწრაფი დიფუზიით კაპილარული მემბრანაში. მოდით განვსაზღვროთ პრეპარატის მასობრივი გადატანა ქსოვილში:

ქსოვილში ქსენობიოტიკის გადაცემის მამოძრავებელი ძალა არის კონცენტრაციის გრადიენტი. განვიხილოთ პერფუზიით შეზღუდული (ან სისხლის ნაკადით შეზღუდული) განაწილება. ზე ქ ან C ვენა≈ C ქსოვილის წამლის კონცენტრაცია ქსოვილში წონასწორობაშია

პრეპარატის კონცენტრაციით კაპილარების ვენურ მხარეს და პრეპარატი ძალიან ლიპოფილურია. ექსტრაქციის თანაფარდობა ტოლია ან ახლოს არის ერთიანობასთან და, შესაბამისად, ქსოვილის მიერ პრეპარატის შეწოვა თერმოდინამიკურად ბევრად უფრო ხელსაყრელია, ვიდრე მისი არსებობა სისხლში, და განაწილება შემოიფარგლება მხოლოდ ქსოვილში წამლის მიწოდების სიჩქარით. როგორც კი პრეპარატი მიაღწევს ქსოვილს, ის მაშინვე შეიწოვება. მოდით განვსაზღვროთ პრეპარატის მასობრივი გადატანა ქსოვილში:

ნარკოტიკების პროტეინებთან შეკავშირება

პლაზმის ცილებთან წამლების შეერთება მნიშვნელოვნად მოქმედებს მათ განაწილებაზე ორგანიზმში. პროტეინებთან დაკავშირებულ წამლის მცირე მოლეკულებს შეუძლიათ ადვილად შეაღწიონ ბარიერებში. ამასთან დაკავშირებით, პროტეინთან შეკრული ქსენობიოტიკის განაწილება განსხვავდება შეუკავშირებელი პრეპარატის განაწილებისგან. წამლების ფუნქციური ჯგუფების ურთიერთქმედება მემბრანულ ან უჯრედშიდა რეცეპტორებთან შეიძლება იყოს ხანმოკლე. პროტეინთან შეკავშირება არა მხოლოდ გავლენას ახდენს ორგანიზმში პრეპარატის განაწილებაზე, არამედ გავლენას ახდენს თერაპიულ შედეგზე. ამიტომ აუცილებელია პლაზმაში თავისუფალი პრეპარატის კონცენტრაციის გამოყენება ფარმაკოკინეტიკური ანალიზისთვის, დოზირების რეჟიმის რეგულირებისთვის და ოპტიმალური თერაპიული ეფექტისთვის.

სხვა პრეპარატებთან გამოყენებული წამლების ცილებთან შეკავშირება შეიძლება განსხვავდებოდეს ცალკე მიღებული წამლებისგან. ცილებთან შეკავშირების ცვლილებები გამოწვეულია ერთი წამლის მეორით ჩანაცვლების შედეგად პლაზმის ცილებთან ერთად. მსგავსი ჩანაცვლება ასევე შეიძლება მოხდეს უჯრედულ დონეზე სხვა ცილებთან და ქსოვილის ფერმენტებთან ერთად. ჩანაცვლება იწვევს პლაზმაში პრეპარატის თავისუფალი ფრაქციის მატებას და მის დაგროვებას რეცეპტორების უბნებზე პრეპარატის კონცენტრაციის პროპორციულად. მნიშვნელოვანია წამლების დოზირების რეჟიმის კორექტირება, როდესაც ისინი ერთად მიიღება. წამლების ცილებთან შეკავშირების შეცვლა მნიშვნელოვანი საკითხია, განსაკუთრებით ვიწრო თერაპიული დიაპაზონის მქონე წამლებისთვის.

პლაზმის ცილები ჩართული ცილა-წამლის ურთიერთქმედებაში

ალბომი- პლაზმისა და ქსოვილების მთავარი ცილა, რომელიც პასუხისმგებელია წამლებთან შეკავშირებაზე, რომელიც სინთეზირდება ექსკლუზიურად ღვიძლის ჰეპატოციტების მიერ. ალბუმინის მოლეკულური წონა - 69000 და; ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 17-18 დღეს. ცილა ძირითადად ნაწილდება სისხლძარღვთა სისტემაში და, მიუხედავად მისი დიდი მოლეკულური ზომისა, მას შეუძლია დამატებით გავრცელდეს ექსტრავასკულარულ ზონაში. ალბუმინს აქვს უარყოფითი და დადებითად დამუხტული ადგილები. პრეპარატი ურთიერთქმედებს ალბუმინთან წყალბადური ბმების (ჰიდროფობიური შეკავშირება) და ვან დერ ვაალსის ძალების მეშვეობით. ზოგიერთმა ფაქტორმა, რომელსაც აქვს მნიშვნელოვანი გავლენა სხეულზე, როგორიცაა ორსულობა, ოპერაცია, ასაკი, ეთნიკური და რასობრივი განსხვავებები, შეიძლება გავლენა იქონიოს წამლების ურთიერთქმედებაზე ალბუმინთან. თირკმელები არ ფილტრავენ ალბუმინს და, შესაბამისად, წამლები, რომლებიც დაკავშირებულია ალბუმინთან, ასევე არ იფილტრება. შებოჭვის ხარისხი გავლენას ახდენს არა მხოლოდ პრეპარატის განაწილებაზე, არამედ თირკმლის ელიმინაციაზე, წამლის მეტაბოლიზმზე. მხოლოდ უფასო წამლის მიღება შეიძლება ღვიძლის ჰეპატოციტებმა. ამიტომ, რაც უფრო მაღალია პროტეინთან დაკავშირებული პრეპარატის პროცენტული მაჩვენებელი, მით უფრო დაბალია პრეპარატის ღვიძლში შეწოვა და მეტაბოლური მაჩვენებელი. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, პლაზმის ალბუმინთან წამლის შეკავშირების ხარისხი ასევე შეიძლება მნიშვნელოვნად შეიცვალოს ძირითადი წამლის შემცვლელი სხვა პრეპარატების მიღებით, რაც იწვევს პლაზმაში თავისუფალი პრეპარატის კონცენტრაციის მატებას.

პლაზმის სხვა ცილებია ფიბრინოგენი, გლობულინები (γ- და β 1-გლობულინი - ტრანსფერინი), ცერულოპლაზმინი და α- და β-ლიპოპროტეინები. ფიბრინოგენი და მისი პოლიმერიზებული ფორმა ფიბრინი მონაწილეობს სისხლის შედედების წარმოქმნაში. გლობულინები, კერძოდ γ-გლობულინები, არის ანტისხეულები, რომლებიც ურთიერთქმედებენ გარკვეულ ანტიგენებთან. ტრანსფერინი მონაწილეობს რკინის ტრანსპორტირებაში, ცერულოპლაზმინი მონაწილეობს სპილენძის გადაცემაში, ხოლო α- და β-ლიპოპროტეინები ცხიმში ხსნადი კომპონენტების მატარებლები არიან.

ცილებთან შეკავშირების პარამეტრების შეფასება

მედიკამენტების პლაზმის ცილებთან შეკავშირება ჩვეულებრივ განისაზღვრება in vitro ფიზიოლოგიურ პირობებში, pH და სხეულის ტემპერატურაზე. განსაზღვრის მეთოდები - წონასწორული დიალიზი, დინამიური დიალიზი, ულტრაფილტრაცია, გელის ფილტრაციის ქრომატოგრაფია, ულტრაცენტრული

შეერთება, მიკროდიალიზი და რამდენიმე ახალი და სწრაფად განვითარებადი მეთოდოლოგია მაღალი გამტარუნარიანობის ექსპერიმენტებისთვის. მიზანია შეფასდეს თავისუფალი წამლის კონცენტრაცია პროტეინ-წამლის კომპლექსთან წონასწორობაში. შერჩეული მეთოდოლოგია და ექსპერიმენტული პირობები უნდა იყოს ისეთი, რომ შენარჩუნდეს კომპლექსის სტაბილურობა და წონასწორობა, ხოლო თავისუფალი პრეპარატის კონცენტრაცია არ იყოს გადაჭარბებული გაზომვის დროს კომპლექსის ძალიან სწრაფი განადგურების გამო. ამის შემდეგ, პროტეინთან წამლის კომპლექსების უმეტესობა შენარჩუნებულია სუსტი ქიმიური ურთიერთქმედების გამო, ელექტროსტატიკური ტიპის (ვან დერ ვაალის ძალები) და წყალბადის ბმა განცალკევებულია ამაღლებულზე: ტემპერატურაზე, ოსმოსურ წნევაზე და არაფიზიოლოგიურ pH-ზე. .

პლაზმური დიალიზის ან ცილის ხსნარის ჩვეულებრივი მეთოდი 7.2-7.4 pH-ით არ არის ეფექტური პრეპარატის სხვადასხვა კონცენტრაციებში. ნარევი დიალიზის შემდეგ იზოტონური ხდება NaCl-თან [37°C-ზე დიალიზის მემბრანის მეშვეობით მოლეკულური შეკუმშვით დაახლოებით 12,000-14,000 Da ფოსფატის ბუფერების ექვივალენტური მოცულობის წინააღმდეგ (≈67, pH 7.2-7.4)]. ტომრის ფორმის დიალიზის მემბრანა, რომელიც შეიცავს ცილას და წამალს, მოთავსებულია ბუფერულ ხსნარში. ჩანთის ქარხნულად მოდიფიცირებულ ვერსიას აქვს ორი განყოფილება, რომლებიც გამოყოფილია დიალიზის მემბრანით. მემბრანაში გამავალი თავისუფალი წამლის წონასწორობა ჩვეულებრივ მიიღწევა დაახლოებით 2-3 საათში.თავისუფალი წამლის კონცენტრაცია იზომება ბუფერის მხარეს, ე.ი. ჩანთის ან განყოფილების გარეთ, გამოყოფილი მემბრანით, რომელიც ტოლი უნდა იყოს თავისუფალი წამლის კონცენტრაციას ჩანთაში ან განყოფილებაში; ტომარაში თავისუფალი წამლის კონცენტრაცია უნდა იყოს წონასწორობაში ცილაზე მიმაგრებულ წამალთან. დიალიზში გამოიყენება ალბუმინის ხსნარი ან სუფთა პლაზმის ნიმუში, რომელიც შეიცავს ალბუმინს. პრეპარატის დამაკავშირებელი პარამეტრებია თავისუფალი ფრაქცია ან ასოცირებული მუდმივი, რომელიც შეიძლება განისაზღვროს მასის მოქმედების კანონის გამოყენებით:

სადაც ა- ასოციაციის მუდმივი; C D- თავისუფალი წამლის კონცენტრაცია მოლეკულებში; C პრ- ცილის კონცენტრაცია თავისუფალი მიმაგრების ადგილებით; C DP- პროტეინთან პრეპარატის კომპლექსის კონცენტრაცია; კ 1და k 2 არის წინა და საპირისპირო რეაქციების დონის მუდმივები,

შესაბამისად. ორმხრივი კავშირები მუდმივია და ცნობილია როგორც მუდმივების დისოციაცია (4-14):

ასოცირებული მუდმივის მნიშვნელობა აწარმოადგენს პრეპარატის ცილებთან შეკავშირების ხარისხს. წამლებს, რომლებიც ინტენსიურად აკავშირებენ პლაზმის ცილებს, ჩვეულებრივ აქვთ დიდი ასოციაციის მუდმივი. განტოლების (4-14) საფუძველზე შეიძლება განისაზღვროს წამალი-ცილის კომპლექსის კონცენტრაცია:

თუ მთლიანი ცილის (C) კონცენტრაცია ცდის მილში ექსპერიმენტის დასაწყისში ცნობილია და წამლის პროტეინის კომპლექსის (C) კონცენტრაცია შეფასებულია ექსპერიმენტულად, მაშინ თავისუფალი ცილის კონცენტრაცია შეიძლება განისაზღვროს. (Pr-თან ერთად),წონასწორობაშია კომპლექსთან:

განტოლების (4-15) ჩანაცვლება განტოლებით (4-16) for პრიწვევს:

ჩვენ გარდაქმნით განტოლებას (4-18):

დამყარებისას C DP/ PT-თან ერთად(დამაგრებული წამლის მოლების რაოდენობა წონასწორობისთვის ცილის მოლზე) უდრის r-ს, ე.ი. r = C DP/ С PT, შემდეგ განტოლება (4-19) შეიცვლება:

განტოლების (4-20) გამრავლებისას n (nარის მიმაგრების ადგილების რაოდენობა თითო მოლ ცილაზე), ვიღებთ ლანგმურის განტოლებას:

ლანგმუირის განტოლება (4-21) და გრაფიკი რწინააღმდეგ C Dიწვევს ჰიპერბოლურ იზოთერმს (სურათი 4-1). გავამარტივოთ განტოლება (4-21). ავიღოთ ლენგმურის განტოლება (4-21) საპირისპირო ფორმით. ორმაგი საპასუხო განტოლება (4-22) გვიჩვენებს, რომ 1/რ 1/C D ნაკვეთი წრფივია, დახრილობით ტოლი 1 / ნკ ადა გადაკვეთის წერტილი ორდინატთა ღერძის გასწვრივ 1 / ნ(ნახ. 4-2):

ბრინჯი. 4-1.ლანგმურის იზოთერმი. ორდინატი არის პროტეინის მოლზე მიმაგრებული წამლის მოლის რაოდენობა; აბსციზა - თავისუფალი პრეპარატის კონცენტრაცია

განტოლების (4-21) გარდაქმნით, შეგიძლიათ მიიღოთ წრფივი განტოლების ორი ვერსია:

სკაჩარდის ნაკვეთი აღწერს ურთიერთობას r / C Dდა რროგორც სწორი ხაზი ასოციაციური მუდმივის ტოლი დახრილობით ა(სურათი 4-3). ღერძის კვეთა NSუდრის დაკავშირებული მონაკვეთების რაოდენობას n, ღერძთან გადაკვეთის წერტილი ზეუდრის კომპიუტერი ა..

გარდა ამისა, განტოლება (4-21) შეიძლება გადაიწყოს, რათა უზრუნველყოს პირდაპირი კავშირი თავისუფალი და შეკრული წამლის კონცენტრაციების თვალსაზრისით:

ბრინჯი. 4-2.ორმაგი ორმხრივი კლოცის ნაკვეთი

განტოლება (4-21) გვიჩვენებს ურთიერთმიმართებას რ(მოლი შეკრული წამალი თითო მოლ ცილაზე) და C D

ბრინჯი. 4-3. CDP/CD-ის ხაზოვანი დიაგრამა (შეკრული ადგილების თანაფარდობა თავისუფალ წამალთან) CDP-სთან (შეკავშირებული წამლის კონცენტრაცია)

(თავისუფალი წამლის კონცენტრაცია). ღერძის კვეთა ზე- პროტეინის თითო მოლზე დაკავშირებული ადგილების რაოდენობის ორმხრივი და დახრილობის შეფარდება გადაკვეთის წერტილთან ზე- ასოციაციური წონასწორობის მუდმივი.

განრიგი c dp / c dწინააღმდეგ c dp -

ხაზი, რომლის დახრილობა ტოლია -K a და გადაკვეთის წერტილი ორდინატთა ღერძის გასწვრივ nKC PT.ეს განტოლება გამოიყენება, თუ ცილის კონცენტრაცია უცნობია. Ka-ს შეფასება ეფუძნება ბუფერულ განყოფილებაში გაზომილ წამლის კონცენტრაციას. ცილებთან დაკავშირებული პრეპარატის განსაზღვრა ეფუძნება თავისუფალი ფრაქციის შეფასებას

Scatchard (სურათი 4-4) არის სწორი ხაზი (ერთი ტიპის დაკავშირებული ამანათებისთვის).

ლენგმურის განტოლება რამდენიმე ტიპის დაკავშირებული საიტებისთვის:

სადაც n 1 და K a1 - იგივე ტიპის იდენტურად დაკავშირებული მონაკვეთების პარამეტრები; n 2 და K a2 არის მეორე ტიპის იდენტურად დაკავშირებული მონაკვეთების პარამეტრები და ა.შ. მაგალითად, ასპარტინის ან გლუტამინის მჟავის ნარჩენი, -COO -, შეიძლება იყოს დაკავშირებული რეგიონის ერთი ტიპი, და -S - არის ცისტეინის ნარჩენი, ან -NH 2 ± არის ჰისტიდინის ნარჩენი, მეორე ტიპის დაკავშირებული რეგიონი. როდესაც წამალს აქვს მიდრეკილება ორი ტიპის მონათესავე უბნებთან, გრაფიკი

ბრინჯი. 4-4.სკაჩარდ სქემა

სკაჩარდი რ/დწინააღმდეგ რწარმოადგენს არა სწორ ხაზს, არამედ მრუდს (სურათი 4-5). მრუდის საწყისი და დამთავრებული ხაზის სეგმენტების ექსტრაპოლაციით მიიღება სწორი ხაზები, რომლებიც შეესაბამება განტოლებებს:

ბრინჯი. 4-5.სკაჩარდ სქემა

Scatchard-ის დიაგრამა წარმოადგენს ორი სხვადასხვა კლასის უბნის ცილებთან შეკავშირებას. მრუდი წარმოადგენს პირველ ორ ელემენტს

განტოლებები (4-26), რომლებიც განისაზღვრება როგორც სწორი ხაზები - მრუდის საწყისი და ბოლო ნაწილების წრფივი სეგმენტების გაგრძელება. ხაზი 1 წარმოადგენს მაღალ აფინურობას და დაბალ შეკვრის ადგილის სიმძლავრეს, ხოლო ხაზი 2 წარმოადგენს დაბალ აფინურობას და მაღალი შეკვრის ადგილის სიმძლავრეს.

როდესაც ორი მიბმული ადგილის აფინურობა და მოცულობა განსხვავებულია, ხაზი უფრო დიდი გადაკვეთის წერტილით ზედა უფრო მცირე გადაკვეთის წერტილი NSგანსაზღვრავს მაღალი აფინურობისა და ამანათის დაბალ ტევადობას, ხოლო ხაზს ქვედა გადაკვეთის წერტილით ზედა უფრო დიდი გადაკვეთის წერტილი NSგანსაზღვრავს შეკვრის ადგილების დაბალ აფინურობას და მაღალ ტევადობას.

4.2. წამლის შეღწევა ჰისტოქიმიური ბარიერების მეშვეობით

შეწოვისა და სისხლში მოხვედრის შემდეგ წამლების უმეტესობა არათანაბრად ნაწილდება სხვადასხვა ორგანოებსა და ქსოვილებში და ყოველთვის არ არის შესაძლებელი პრეპარატის სასურველი კონცენტრაციის მიღწევა სამიზნე ორგანოში. წამლის განაწილების ბუნებაზე მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს ჰისტოჰემატოგენური ბარიერები, რომლებიც გვხვდება მათი გავრცელების გზაზე. 1929 წელს აკადემიკოსმა ლ. სტერნმა პირველად ბოსტონში საერთაშორისო ფიზიოლოგიურ კონგრესზე განაცხადა არსებობის შესახებ

ფიზიოლოგიური დამცავი და მარეგულირებელი ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების სხეული (GHB). დადასტურდა, რომ ფიზიოლოგიური ჰისტოჰემატოგენური ბარიერი არის რთული ფიზიოლოგიური პროცესების კომპლექსი, რომელიც ხდება სისხლსა და ქსოვილის სითხეს შორის. GHB არეგულირებს მათი აქტივობისთვის აუცილებელი ნივთიერებების ნაკადს სისხლიდან ორგანოებსა და ქსოვილებში და უჯრედული მეტაბოლიზმის საბოლოო პროდუქტების დროულ გამოყოფას, უზრუნველყოფს ქსოვილის (უჯრედგარე) სითხის ოპტიმალური შემადგენლობის მუდმივობას. ამავდროულად, GHB ხელს უშლის სისხლიდან უცხო ნივთიერებების შეღწევას ორგანოებსა და ქსოვილებში. GGB-ის თვისებაა მისი სელექციური გამტარიანობა, ე.ი. ზოგიერთი ნივთიერების გადაცემის და სხვების შენარჩუნების უნარი. მკვლევართა უმეტესობა აღიარებს სპეციალიზებული ფიზიოლოგიური GHB-ის არსებობას, რომლებიც აუცილებელია ნორმალური ცხოვრებისათვის. ცალკეული ორგანოებიდა ანატომიური სტრუქტურები. ესენია: ჰემატოენცეფალიური (სისხლსა და ცენტრალურ ნერვულ სისტემას შორის), ჰემატო-ოფთალმოლოგიური (სისხლსა და თვალშიდა სითხეს შორის), ჰემატოლაბირინთი (სისხლსა და ლაბირინთის ენდოლიმფს შორის), ბარიერი სისხლსა და გონადებს შორის ( ჰემატო-საკვერცხე, ჰემატო-სათესლე ჯირკვალი). პლაცენტას ასევე აქვს „ბარიერი“ თვისებები, რომლებიც იცავს განვითარებად ნაყოფს. ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების ძირითადი სტრუქტურული ელემენტებია სისხლძარღვების ენდოთელიუმი, სარდაფის მემბრანა, რომელიც შეიცავს დიდი რაოდენობით ნეიტრალურ მუკოპოლისაქარიდებს, ძირითად ამორფულ ნივთიერებას, ბოჭკოებს და ა.შ. GHB-ის სტრუქტურა დიდწილად განისაზღვრება ორგანოს სტრუქტურული მახასიათებლებით და განსხვავდება ორგანოსა და ქსოვილის მორფოლოგიური და ფიზიოლოგიური მახასიათებლების მიხედვით.

ნარკოტიკების შეღწევა ჰემატოენცეფალურ ბარიერში

ცნს-სა და პერიფერიულ მიმოქცევას შორის მთავარი ინტერფეისი არის ჰემატოენცეფალური ბარიერი (BBB) ​​და ჰემატოენცეფალური ბარიერი. BBB ზედაპირის ფართობი არის დაახლოებით 20 მ 2 და ათასობითჯერ აღემატება ჰემატოენცეფალურ ბარიერის ფართობს, ამიტომ BBB არის მთავარი ბარიერი ცენტრალურ ნერვულ სისტემასა და სისტემურ მიმოქცევას შორის. ტვინის სტრუქტურებში BBB-ის არსებობა, რომელიც გამოყოფს ცირკულაციას ინტერსტიციული სივრცისგან და ხელს უშლის რიგი პოლარული ნაერთების შეღწევას პირდაპირ თავის ტვინის პარენქიმაში, განსაზღვრავს წამლის თერაპიის მახასიათებლებს.

FDI ნევროლოგიური დაავადებები. BBB-ის გამტარიანობა განისაზღვრება თავის ტვინის კაპილარების ენდოთელური უჯრედებით, რომლებსაც აქვთ ეპითელიუმის მსგავსი, ძალიან მდგრადი მჭიდრო კონტაქტები, რაც გამორიცხავს ნივთიერებების რყევების პარაცელულურ გზებს BBB-ში და წამლების შეღწევა ტვინში დამოკიდებულია ტრანსუჯრედული ტრანსპორტი. გარკვეული მნიშვნელობა აქვს გლიალურ ელემენტებს, რომლებიც აფარებენ ენდოთელიუმის გარე ზედაპირს და აშკარად ასრულებენ დამატებითი ლიპიდური მემბრანის როლს. ლიპოფილური პრეპარატები ზოგადად ადვილად ვრცელდება BBB-ში, განსხვავებით ჰიდროფილური პრეპარატებისგან, რომელთა პასიური ტრანსპორტი შეზღუდულია ენდოთელური უჯრედების მაღალი რეზისტენტული კონტაქტებით. ჰემატოენცეფალურ ბარიერში შეღწევის გადამწყვეტი ფაქტორი ცხიმებში ხსნადობის კოეფიციენტია. ზოგადი ანესთეტიკები ტიპიური მაგალითია - მათი ნარკოტიკული ეფექტის სიჩქარე პირდაპირპროპორციულია ცხიმებში ხსნადობის კოეფიციენტის. ნახშირორჟანგი, ჟანგბადი და ლიპოფილური ნივთიერებები (რომლებიც მოიცავს საანესთეზიო საშუალებებს) ადვილად გადიან BBB-ში, ხოლო იონების, ცილების და დიდი მოლეკულების უმეტესობისთვის (მაგალითად, მანიტოლი) ის პრაქტიკულად შეუღწევადია. პრაქტიკულად არ არის პინოციტოზი თავის ტვინის კაპილარებში. არსებობს ნაერთების შეღწევის სხვა გზები BBB-ის მეშვეობით, ირიბად რეცეპტორის მეშვეობით, სპეციფიკური მატარებლების მონაწილეობით. ნაჩვენებია, რომ ზოგიერთი მოცირკულირე პეპტიდისა და პლაზმის ცილების სპეციფიკური რეცეპტორები გამოხატულია თავის ტვინის კაპილარულ ენდოთელიუმში. BBB-ის პეპტიდური რეცეპტორების სისტემა მოიცავს რეცეპტორებს ინსულინის, ტრანსფერინის, ლიპოპროტეინების და ა.შ. დიდი ცილის მოლეკულების ტრანსპორტირება უზრუნველყოფილია მათი აქტიური დაჭერით. დადგენილია, რომ ტვინში წამლებისა და ნაერთების შეღწევა შეიძლება განხორციელდეს აქტიური ტრანსპორტით, აქტიური სატრანსპორტო სისტემების მონაწილეობით „სატუმბი“ და „გამოტუმბვა“ (სურ. 4.6). ეს შესაძლებელს ხდის ნარკოტიკების შერჩევითი ტრანსპორტირების გაკონტროლებას BBB-ის მეშვეობით და შეზღუდოს მათი არჩევითი განაწილება. გადამყვანების - გლიკოპროტეინ-P (MDR1), მულტირეზისტენტობასთან ასოცირებული პროტეინის (MRP) ოჯახის, სარძევე ჯირკვლის კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინის (BCRP) აღმოჩენამ მნიშვნელოვანი წვლილი შეიტანა BBB-ში წამლის ტრანსპორტის გაგებაში. . ნაჩვენებია, რომ გლიკოპროტეინი-P ზღუდავს მთელი რიგი ნივთიერებების ტვინში ტრანსპორტირებას. ის განლაგებულია ენდოთელური უჯრედების მწვერვალზე და ახორციელებს ტვინიდან ექსკრეციას უპირატესად ჰიდროფილური კათიონების სისხლძარღვების სანათურში.

ბრინჯი. 4.6.გადამზიდველები, რომლებიც მონაწილეობენ ნარკოტიკების ტრანსპორტირებაში BBB-ის მეშვეობით (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

ახალი წამლები, მაგალითად, ციტოსტატიკები, ანტირეტროვირუსული საშუალებები და ა.შ. გლიკოპროტეინ-P-ის მნიშვნელობა BBB-ით წამლების ტრანსპორტირების შეზღუდვისას შეიძლება გამოვლინდეს ლოპერამიდის მაგალითის გამოყენებით, რომელიც, რეცეპტორებზე მოქმედების მექანიზმის მიხედვით. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტი, არის პოტენციური ოპიოიდური პრეპარატი. ამასთან, ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე არ არის რაიმე ზემოქმედება (ეიფორია, რესპირატორული დეპრესია), ვინაიდან ლოპერამიდი, რომელიც წარმოადგენს გლიკოპროტეინ-P-ს სუბსტრატს, არ აღწევს ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. ინჰიბიტორის თანდასწრებით mdrlქინიდინი, ლოპერამიდის ცენტრალური ეფექტი იზრდება. MRP ოჯახიდან გადამყვანები განლაგებულია ბაზალურ ან აპიკალურ ენდოთელიალურ უჯრედებზე. ეს გადამტანები შლის გლუკურონიდებულ, სულფატირებულ ან გლუტათიონირებულ წამლის კონიუგატებს. ექსპერიმენტში დადგინდა, რომ მრავალრეზისტენტული ცილა MRP2 მონაწილეობს BBB ფუნქციონირებაში და ზღუდავს ანტიეპილეფსიური საშუალებების აქტივობას.

ორგანული ანიონის გადამტანის (OAT3) ოჯახის ზოგიერთი წარმომადგენელი გამოხატულია ტვინის კაპილარულ ენდოთელიოციტებში, რომლებიც ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ რიგი წამლების განაწილებაში ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. ამ ტრანსპორტირების წამლის სუბსტრატებია, მაგალითად, ფექსოფენადინი, ინდომეტაცინი. პოლიპეპტიდების იზოფორმების გამოხატვა, რომლებიც გადააქვთ ორგანულ ანიონებს (OATP1A2) BBB-ში, მნიშვნელოვანია ტვინში წამლების შეღწევისთვის. თუმცა, მიჩნეულია, რომ ტრანსპორტერების "გამოტუმბვის" გამოხატულება (MDR1, MRP, BCRP) არის ტვინში და სხვა ქსოვილებში მედიკამენტების შეზღუდული ფარმაკოლოგიური წვდომის მიზეზი, როდესაც კონცენტრაცია შეიძლება იყოს უფრო დაბალი, ვიდრე საჭიროა მიზნის მისაღწევად. სასურველი ეფექტი. Მნიშვნელოვანი

ტვინის კაპილარების ენდოთელიუმში მიტოქონდრიების რაოდენობა მიუთითებს ენერგიაზე დამოკიდებული და მეტაბოლური პროცესების შენარჩუნების უნარზე, რომლებიც ხელმისაწვდომია BBB-ის საშუალებით წამლების აქტიური ტრანსპორტირებისთვის. თავის ტვინის კაპილარების ენდოთელიურ უჯრედებში აღმოაჩინეს ფერმენტები, რომლებსაც შეუძლიათ დაჟანგვა, ნაერთების კონიუგაცია, რათა დაიცვან თავად უჯრედები და, შესაბამისად, ტვინი შესაძლო ტოქსიკური ეფექტებისგან. ამრიგად, არსებობს სულ მცირე ორი მიზეზი, რომელიც ზღუდავს წამლების მიწოდებას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში. პირველი, ეს არის BBB-ის სტრუქტურული მახასიათებლები. მეორეც, BBB მოიცავს ფერმენტების აქტიურ მეტაბოლურ სისტემას და გადამტანების "გამოტუმბვის" სისტემას, რომელიც ქმნის ბიოქიმიურ ბარიერს ქსენობიოტიკების უმეტესობისთვის. BBB ენდოთელიუმის ფიზიკური და ბიოქიმიური თვისებების ეს კომბინაცია ხელს უშლის ტვინში პოტენციური ნეიროტროპული პრეპარატების 98%-ზე მეტს.

ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ ნარკოტიკების ტვინში ტრანსპორტირებაზე

ენდოგენური ნივთიერებებისა და დაავადებების ფარმაკოდინამიკური ეფექტები გავლენას ახდენს BBB ფუნქციაზე, რაც იწვევს ცვლილებებს წამლების ტრანსპორტირებაში ტვინში. სხვადასხვა პათოლოგიურმა მდგომარეობამ შეიძლება დაარღვიოს ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების გამტარიანობა, მაგალითად, მენინგოენცეფალიტის დროს მკვეთრად იზრდება ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობა, რაც იწვევს მიმდებარე ქსოვილების მთლიანობის სხვადასხვა სახის დარღვევას. BBB გამტარიანობის გაზრდა შეინიშნება გაფანტული სკლეროზის, ალცჰეიმერის დაავადების, დემენციის, აივ ინფიცირებულ პაციენტებში, ენცეფალიტის და მენინგიტის, მაღალი წნევის, ფსიქიკური დარღვევების დროს. ნეიროტრანსმიტერების, ციტოკინების, ქიმიოკინების, პერიფერიული ჰორმონების მნიშვნელოვან რაოდენობას, O 2-ის აქტიური ფორმების მოქმედებას შეუძლია შეცვალოს BBB-ის ფუნქციები და გამტარიანობა. მაგალითად, ჰისტამინი, რომელიც მოქმედებს H2-რეცეპტორებზე, რომლებიც მიმართულია ენდოთელური უჯრედების ნაწილის სანათურში, ზრდის ბარიერის გამტარიანობას დაბალი მოლეკულური წონის ნივთიერებების მიმართ, რაც დაკავშირებულია ეპითელიუმის უჯრედებს შორის მჭიდრო კონტაქტების დარღვევასთან. ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების გამტარიანობა შეიძლება შეიცვალოს მიზანმიმართულად, რაც გამოიყენება კლინიკაში (მაგალითად, ქიმიოთერაპიული საშუალებების ეფექტურობის ასამაღლებლად). BBB-ის ბარიერის ფუნქციების დაქვეითება მჭიდრო კონტაქტების სტრუქტურის დარღვევის გამო გამოიყენება ტვინში წამლების მიწოდებისთვის, მაგალითად, მანიტოლის, შარდოვანას გამოყენება. BBB-ს ოსმოსური „გახსნა“ საშუალებას აძლევს პაციენტებს პირველადი ლიმფომით უზრუნველყოს

ტვინმა და გლიობლასტომამ გაზარდა ტვინში ტრანსპორტირება ციტოსტატიკებით (მაგ. მეტოტრექსატი, პროკარბაზინი) შეზღუდული დროის განმავლობაში. BBB-ზე ზემოქმედების უფრო ნაზი მეთოდია მისი „ბიოქიმიური“ გახსნა, რომელიც დაფუძნებულია პროსტაგლანდინების, ანთებითი შუამავლების უნარზე, გაზარდონ ცერებრალური გემების ფორიანობა. ტვინში წამლების მიწოდების გაზრდის ფუნდამენტურად განსხვავებული შესაძლებლობა არის პრონარკოტიკების გამოყენება. ტვინში სპეციფიკური სატრანსპორტო სისტემების არსებობა მისი სიცოცხლის დამხმარე კომპონენტების მიწოდებისთვის (ამინომჟავები, გლუკოზა, ამინები, პეპტიდები) საშუალებას აძლევს მათ გამოიყენონ ტვინში ჰიდროფილური პრეპარატების მიზანმიმართული ტრანსპორტირებისთვის. მუდმივად ფართოვდება პოლარული ნაერთების ტრანსპორტირების საშუალებების ძიება, რომლებიც ხასიათდება დაბალი გამტარიანობით BBB-ით. ამ მხრივ, ბუნებრივი კათიონური ცილების, ჰისტონების საფუძველზე სატრანსპორტო სისტემების შექმნა შეიძლება პერსპექტიული აღმოჩნდეს. ითვლება, რომ პროგრესი ახალი ეფექტური მედიკამენტების შემუშავებაში შეიძლება მიღწეული იყოს პერსპექტიული ქიმიური ნაერთების შერჩევის მეთოდების გაუმჯობესების საფუძველზე და პეპტიდური და ცილოვანი პრეპარატების მიწოდების გზების ოპტიმიზაციას, ასევე გენეტიკური მასალის. კვლევებმა აჩვენა, რომ გარკვეულ ნანონაწილაკებს შეუძლიათ გადაიტანონ პეპტიდური სტრუქტურის ნაერთები (დელარგინი), ჰიდროფილური ნივთიერებები (ტუბოკურარინი), ტვინიდან გლიკოპროტეინ-P (ლოპერამიდი, დოქსორუბიცინი) "გამოტანილი" წამლები ტვინში. წამლების შექმნის ერთ-ერთი პერსპექტიული მიმართულება, რომელიც შეაღწევს ჰისტაგემატურ ბარიერებს, არის მოდიფიცირებული სილიციუმის დიოქსიდზე დაფუძნებული ნანოსფეროების განვითარება, რომელსაც შეუძლია გენეტიკური მასალის ეფექტური მიწოდება სამიზნე უჯრედებში.

წამლის ტრანსპორტირება სისხლის პლაცენტურ ბარიერზე

წინა ვარაუდი, რომ პლაცენტური ბარიერი უზრუნველყოფს ნაყოფის ბუნებრივ დაცვას ეგზოგენური ნივთიერებების, მათ შორის ნარკოტიკების ზემოქმედებისგან, მოქმედებს მხოლოდ შეზღუდული ზომით. ადამიანის პლაცენტა რთული სატრანსპორტო სისტემაა, რომელიც მოქმედებს როგორც ნახევრად გამტარი ბარიერი, რომელიც გამოყოფს დედის ორგანიზმს ნაყოფს. ორსულობის დროს პლაცენტა არეგულირებს ნივთიერებათა ცვლას, გაზებს, ენდოგენურ და ეგზოგენურ მოლეკულებს, მათ შორის ნარკოტიკებს, ნაყოფ-დედის კომპლექსში. არაერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ პლაცენტა მორფოლოგიურად და ფუნქციურად ასრულებს წამლის ტრანსპორტირებაზე პასუხისმგებელი ორგანოს როლს.

ადამიანის პლაცენტა შედგება ნაყოფის ქსოვილებისგან (ქორიონული ფირფიტა და ქორიონული ვილუსი) და დედის ქსოვილები (დეციდუა). ფოთლოვანი სეპტები ორგანოს ყოფს 20-40 კოტილედონად, რომლებიც წარმოადგენენ პლაცენტის სტრუქტურულ და ფუნქციურ სისხლძარღვოვან ერთეულებს. თითოეული კოტილედონი წარმოდგენილია ბუჩქოვანი ხით, რომელიც შედგება ნაყოფის კაპილარების ენდოთელიუმისგან, ვილოზური სტრომისგან და ტროფობლასტური შრისგან, რომელიც დედის სისხლით არის გარეცხილი შუალედურ სივრცეში. თითოეული ჩირქოვანი ხის გარე ფენა წარმოიქმნება მრავალბირთვიანი სინციტიოტროფობლასტის მიერ. პოლარიზებული სინციტიოტროფობლასტური ფენა, რომელიც შედგება მიკროვილური აპიკალური მემბრანისგან, რომელიც დედის სისხლისკენ არის მიმართული, და ბაზალური (ნაყოფის) გარსი წარმოადგენს ჰემოპლაცენტურ ბარიერს ნივთიერებების უმეტესობის ტრანსპლაცენტური ტრანსპორტირებისთვის. ორსულობის დროს პლაცენტური ბარიერის სისქე მცირდება, ძირითადად ციტოტროფობლასტური შრის გაქრობის გამო.

პლაცენტის სატრანსპორტო ფუნქციას ძირითადად განსაზღვრავს პლაცენტური მემბრანა (ჰემატოპლაცენტური ბარიერი), რომლის სისქე დაახლოებით 0,025 მმ-ია, რომელიც ჰყოფს დედის სისხლის მიმოქცევის სისტემას და ნაყოფის სისხლის მიმოქცევის სისტემას.

ფიზიოლოგიურ და პათოლოგიურ პირობებში პლაცენტური მეტაბოლიზმი უნდა ჩაითვალოს პლაცენტური მემბრანის აქტიურ ფუნქციად, რომელიც შერჩევით აკონტროლებს მასში ქსენობიოტიკების გავლას. პლაცენტის მეშვეობით წამლების გადატანა შეიძლება ჩაითვალოს იმავე მექანიზმების შესწავლის საფუძველზე, რომლებიც ფუნქციონირებს სხვა ბიოლოგიურ მემბრანებში ნივთიერებების გავლის დროს.

ცნობილია, რომ პლაცენტა ასრულებს უამრავ ფუნქციას, როგორიცაა გაზის გაცვლა, საკვები ნივთიერებებისა და ნარჩენების პროდუქტების ტრანსპორტირება და ჰორმონების წარმოება, ფუნქციონირებს როგორც აქტიური ენდოკრინული ორგანო, რომელიც სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანია წარმატებული ორსულობისთვის. ნუტრიენტები, როგორიცაა გლუკოზა, ამინომჟავები და ვიტამინები, გადის პლაცენტაში სპეციალური სატრანსპორტო მექანიზმების მეშვეობით, რომლებიც გვხვდება დედის აპიკალურ მემბრანასა და სინციტიოტროფობლასტის ნაყოფის სარდაფურ მემბრანაში. ამავდროულად, მეტაბოლური პროდუქტების მოცილება ნაყოფის სისხლის მიმოქცევის სისტემიდან პლაცენტის მეშვეობით დედის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში ასევე ხდება სპეციალური სატრანსპორტო მექანიზმების მეშვეობით. ზოგიერთი ნაერთებისთვის პლაცენტა ემსახურება როგორც დამცავ ბარიერს განვითარებადი ნაყოფისთვის, რომელიც ხელს უშლის მის შეღწევას.

პიროვნული ქსენობიოტიკები დედიდან ნაყოფზე, ხოლო სხვებისთვის ეს ხელს უწყობს მათ გადასვლას როგორც ნაყოფში, ასევე ნაყოფის განყოფილებიდან.

წამლის ტრანსპორტირება პლაცენტაში

ცნობილია ტრანსპლაცენტური მეტაბოლიზმის ხუთი მექანიზმი: პასიური დიფუზია, გაადვილებული დიფუზია, აქტიური ტრანსპორტი, ფაგოციტოზი და პინოციტოზი. ბოლო ორ მექანიზმს შედარებითი მნიშვნელობა აქვს წამლების პლაცენტაში ტრანსპორტირებისას და წამლების უმეტესობას აქტიური ტრანსპორტი ახასიათებს.

პასიური დიფუზია არის მეტაბოლიზმის დომინანტური ფორმა პლაცენტაში, რომელიც საშუალებას აძლევს მოლეკულას გადაადგილდეს კონცენტრაციის გრადიენტში. წამლების რაოდენობა, რომელიც ნებისმიერ დროს მოძრაობს პლაცენტაში პასიური დიფუზიით, დამოკიდებულია მის კონცენტრაციაზე დედის სისხლის პლაზმაში, მის ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე და პლაცენტის თვისებებზე, რაც განსაზღვრავს რამდენად სწრაფად ხდება ეს.

ამ დიფუზიის პროცესი რეგულირდება ფიკის კანონით.

თუმცა, პასიური დიფუზიის სიჩქარე იმდენად დაბალია, რომ დედისა და ნაყოფის სისხლში წონასწორული კონცენტრაცია დადგენილი არ არის.

პლაცენტა ორფენიანი ლიპიდური მემბრანის მსგავსია და, ამრიგად, მხოლოდ წამლის ფრაქცია, რომელიც არ არის დაკავშირებული ცილასთან, შეუძლია თავისუფლად გავრცელდეს მასში.

პასიური დიფუზია დამახასიათებელია დაბალი მოლეკულური წონის, ცხიმში ხსნადი, უპირატესად არაიონიზირებული წამლების ფორმებისთვის. ლიპოფილური ნივთიერებები არაიონიზებული ფორმით ადვილად დიფუზირდება პლაცენტის მეშვეობით ნაყოფის სისხლში (ანტიპირინი, თიოპენტალი). პლაცენტაში გადაცემის სიჩქარე ძირითადად დამოკიდებულია კონკრეტული პრეპარატის არაიონიზებული ფორმის კონცენტრაციაზე მოცემულ სისხლის pH მნიშვნელობაზე, ცხიმის ხსნადობაზე და მოლეკულების ზომაზე. 500 Da მოლეკულური წონის მქონე წამლები ხშირად სრულად არ გადის პლაცენტაში, ხოლო 1000 Da მოლეკულური წონის მქონე წამლები უფრო ნელა კვეთენ პლაცენტურ გარსს. მაგალითად, სხვადასხვა ჰეპარინი (3000-15000 Da) არ კვეთს პლაცენტას შედარებით მაღალი მოლეკულური წონის გამო. წამლების უმეტესობას აქვს მოლეკულური წონა > 500 Da; ამიტომ, მოლეკულის ზომა იშვიათად ზღუდავს მათ გავლას პლაცენტაში.

ძირითადად, წამლები სუსტი მჟავები ან ფუძეებია და მათი დისოციაცია ხდება ფიზიოლოგიურ pH-ზე. იონიზებული ფორმით, წამლები ჩვეულებრივ ვერ გაივლიან ლიპიდურ მემბრანას.

პლაცენტა. ნაყოფისა და დედის pH-ს შორის განსხვავება გავლენას ახდენს ნაყოფის/დედის კონცენტრაციის თანაფარდობაზე პრეპარატის თავისუფალი ფრაქციისთვის. ნორმალურ პირობებში ნაყოფის pH პრაქტიკულად არ განსხვავდება დედის pH-ისგან. თუმცა, გარკვეულ პირობებში, ნაყოფის pH შეიძლება მნიშვნელოვნად შემცირდეს, რის შედეგადაც მცირდება აუცილებელი წამლების ტრანსპორტირება ნაყოფიდან დედის განყოფილებაში. მაგალითად, MEGX ტესტის მიხედვით ლიდოკაინის პლაცენტური გადაცემის კვლევამ აჩვენა, რომ ლიდოკაინის კონცენტრაცია ნაყოფში უფრო მაღალია, ვიდრე დედაში მშობიარობის დროს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არასასურველი ეფექტები ნაყოფში ან ახალშობილში.

გაადვილებული დიფუზია

ეს სატრანსპორტო მექანიზმი დამახასიათებელია მცირე რაოდენობის წამლებისთვის. ხშირად ეს მექანიზმი ავსებს პასიურ დიფუზიას, მაგალითად, განციკლოვირის შემთხვევაში. გაადვილებული დიფუზიისთვის არ არის საჭირო ენერგია, საჭიროა გადამზიდავი ნივთიერება. ჩვეულებრივ, ამ ტიპის წამლის ტრანსპორტირების შედეგი პლაცენტაში არის იგივე კონცენტრაცია დედისა და ნაყოფის სისხლის პლაზმაში. ეს სატრანსპორტო მექანიზმი ძირითადად სპეციფიკურია ენდოგენური სუბსტრატებისთვის (მაგ. ჰორმონები, ნუკლეინის მჟავები).

ნარკოტიკების აქტიური ტრანსპორტი

Კვლევა მოლეკულური მექანიზმებინარკოტიკების აქტიური ტრანსპორტირება პლაცენტურ მემბრანაზე აჩვენა მისი მნიშვნელოვანი როლი ჰემატოპლაცენტური ბარიერის ფუნქციონირებაში. ეს სატრანსპორტო მექანიზმი დამახასიათებელია მედიკამენტებისთვის, რომლებიც სტრუქტურულად მსგავსია ენდოგენური ნივთიერებების. ამ შემთხვევაში, ნივთიერებების გადაცემის პროცესი დამოკიდებულია არა მხოლოდ მოლეკულის ზომაზე, არამედ გადამზიდავი ნივთიერების (ტრანსპორტის) არსებობაზე.

პროტეინის ტუმბოს საშუალებით წამლების აქტიური ტრანსპორტირება პლაცენტურ მემბრანაში მოითხოვს ენერგიის მოხმარებას, ჩვეულებრივ ATP ჰიდროლიზის ან Na +, Cl + ან H + კათიონების ტრანსმემბრანული ელექტროქიმიური გრადიენტის ენერგიის გამო. ყველა აქტიურ გადამყვანს შეუძლია იმუშაოს კონცენტრაციის გრადიენტის საწინააღმდეგოდ, მაგრამ ასევე შეიძლება გახდეს ნეიტრალური.

აქტიური წამლის გადამტანები განლაგებულია ან აპიკალური მემბრანის დედის ნაწილზე, ან სარდაფის მემბრანის ნაყოფის ნაწილზე, სადაც ისინი წამლებს სინციტიოტროფობლასტში გადააქვთ.

ან მისგან. პლაცენტა შეიცავს ტრანსპორტერებს, რომლებიც აადვილებენ სუბსტრატების გადაადგილებას პლაცენტიდან დედის ან ნაყოფის ცირკულაციაში („გამოტუმბვა“), ისევე როგორც გადამტანებს, რომლებიც გადააქვთ სუბსტრატებს პლაცენტაში და პლაცენტაში, რითაც ხელს უწყობს ქსენობიოტიკების ტრანსპორტირებას. ნაყოფისა და დედის განყოფილებები (" ამოტუმბვა "/" ამოტუმბვა "). არსებობს გადამტანები, რომლებიც არეგულირებენ სუბსტრატების მოძრაობას მხოლოდ პლაცენტაში („ტუმბოს“).

ბოლო ათწლეულის განმავლობაში ჩატარებული კვლევები მიეძღვნა „ტრანსპორტირების ამოტუმბვის“ შესწავლას, როგორც პლაცენტური „ბარიერის“ „აქტიურ კომპონენტს“. ეს არის გლიკოპროტეინ-P (MDR1), ცილების ოჯახი, რომელიც დაკავშირებულია მრავალწამლის წინააღმდეგობასთან (MRP) და ძუძუს კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინთან (BCRP). ამ ტრანსპორტირების აღმოჩენამ მნიშვნელოვანი წვლილი შეიტანა ტრანსპლაცენტური ფარმაკოკინეტიკის გაგებაში.

გლიკოპროტეინი-P არის ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეინი, რომელიც კოდირებულია ადამიანის მრავალრეზისტენტული გენით MDR1, გამოხატული სინციტიოტროფობლასტის პლაცენტური მემბრანის დედის მხარეს, სადაც ის აქტიურად შლის ლიპოფილურ პრეპარატებს ნაყოფის განყოფილებიდან ATP ჰიდროლიზის ენერგიის გამო. გლიკოპროტეინი-P არის გადამზიდავი, რომელიც აქტიურად შლის ქსენობიოტიკებს ნაყოფის სისხლის მიმოქცევის სისტემიდან დედის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში. გლიკოპროტეინ-P-ს აქვს ფართო სუბსტრატის სპექტრი, მოითმენს ლიპოფილურ პრეპარატებს, ნეიტრალურ და დამუხტულ კატიონებს, რომლებიც მიეკუთვნებიან სხვადასხვა ფარმაკოლოგიურ ჯგუფს, მათ შორის ანტიმიკრობულ (მაგ. რიფამპიცინი), ანტივირუსულ (მაგ. აივ პროტეაზას ინჰიბიტორები), ანტიარითმული პრეპარატები (მაგ. ვერაპამილი), ანტინეოპლასტიკური (მაგ. ვინკრისტინი).

სინციტიოტროფობლასტის აპიკალურ მემბრანაში გამოვლინდა MRP-ის ოჯახიდან სამი ტიპის გადამზიდავი (MRP1-MRP3), რომლებიც მონაწილეობენ წამლების მრავალი სუბსტრატისა და მათი მეტაბოლიტების ტრანსპორტირებაში: მეტატრექსატი, ვინკრისტინი, ვინბლასტინი. , ცისპლატინი, ანტივირუსული პრეპარატები, პარაცეტამოლი და ა.შ., ამპიცილინი.

პლაცენტაში აღმოჩენილი იქნა ATP-დამოკიდებული ძუძუს კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინის (BCRP) მაღალი აქტივობა. BCRP-ს შეუძლია სიმსივნური უჯრედების რეზისტენტობის გააქტიურება კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატების მიმართ - ტოპოტეკანი, დოქსორუბიცინი და ა.შ. ნაჩვენებია, რომ

პლაცენტური BCRP ზღუდავს ტოპოტეკანისა და მიტოქსანტრონის ტრანსპორტირებას ნაყოფში ორსულ თაგვებში.

ორგანული კათიონის გადამტანები

ორი ორგანული კათიონის გადამტანი (OCT2) გამოხატულია სინციტიოტროფობლასტის სარდაფურ მემბრანაში და გადააქვს კარნიტინს პლაცენტის გავლით დედის სისხლის მიმოქცევის სისტემიდან ნაყოფის სისხლში. პლაცენტური OCT2 წამლის სუბსტრატებია მეტამფეტამინი, ქინიდინი, ვერაპამილი და პირილამინი, რომლებიც კონკურენციას უწევენ კარნიტინს პლაცენტაში მისი გავლის შეზღუდვით.

მონოკარბოქსილატური და დიკარბოქსილატური კონვეიერები

მონოკარბოქსილატები (ლაქტატი) და დიკარბოქსილატები (სუქცინატი) აქტიურად ტრანსპორტირდება პლაცენტაში. მონოკარბოქსილატის გადამტანები (MCTs) და დიკარბოქსილატების გადამტანები (NaDC3) გამოხატულია პლაცენტის აპიკურ მემბრანაში, თუმცა MCTs შეიძლება ასევე იყოს სარდაფურ მემბრანაში. ეს კონვეიერები ამოძრავებს ელექტროქიმიურ გრადიენტს; MCT ასოცირდება H + კათიონების მოძრაობასთან, ხოლო NaDC3 ასოცირდება Na +-თან. თუმცა, არსებობს რამდენიმე მონაცემი ამ ტრანსპორტირების გავლენის პოტენციალის შესახებ წამლების მოძრაობაზე პლაცენტაში. ამრიგად, ვალპროის მჟავა, ნაყოფზე ტოქსიკური ზემოქმედების აშკარა რისკის მიუხედავად, ტერატოგენურობის ჩათვლით, ხშირად გამოიყენება ორსულობის დროს ეპილეფსიის სამკურნალოდ. ფიზიოლოგიური pH მნიშვნელობისას ვალპროის მჟავა ადვილად აღწევს პლაცენტაში და ნაყოფის/დედის კონცენტრაციის თანაფარდობა არის 1,71. მრავალი ავტორის მიერ ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ არსებობს ვალპროის მჟავას აქტიური სატრანსპორტო სისტემა. ეს სატრანსპორტო სისტემა მოიცავს H + კათიონებს - დაკავშირებულ MCT-ებს, რომლებიც იწვევენ ვალპროის მჟავას გადაადგილების მაღალ სიჩქარეს ნაყოფში პლაცენტურ ბარიერში. მიუხედავად იმისა, რომ ვალპროის მჟავა კონკურენციას უწევს ლაქტატს, აღმოჩნდა, რომ ის ერთდროულად არის სუბსტრატი სხვა გადამტანებისთვის.

ამრიგად, ზოგიერთი ნაერთისთვის პლაცენტა ემსახურება როგორც დამცავ ბარიერს განვითარებადი ნაყოფისთვის, რომელიც ხელს უშლის დედისგან ნაყოფში სხვადასხვა ქსენობიოტიკების შეღწევას, ზოგისთვის კი ეს ხელს უწყობს მათ გადასვლას როგორც ნაყოფში, ასევე ნაყოფის განყოფილებიდან, ზოგადად ფუნქციონირებს. როგორც ქსენობიოტიკების დეტოქსიკაციის სისტემა... წამყვანი როლი აქტიური ტრანს-პროცესში

პლაცენტური გადამტანები სუბსტრატის სპეციფიკურობით ახორციელებენ წამლის პორტს პლაცენტის გავლით.

ამჟამად, აშკარაა, რომ სხვადასხვა გადამტანების როლის გაგება და ცოდნა სისხლის პლაცენტურ ბარიერში წამლების გადაადგილებაში აუცილებელია ნაყოფზე წამლების სავარაუდო ზემოქმედების შესაფასებლად, აგრეთვე სარგებელი/რისკის შესაფასებლად. ორსულობის დროს ფარმაკოთერაპიის დროს დედისა და ნაყოფის თანაფარდობა.

წამლის ტრანსპორტირება სისხლის-ოფთალმოლოგიური ბარიერის გავლით

სისხლის ოფთალმოლოგიური ბარიერი (HBB) ასრულებს ბარიერულ ფუნქციას თვალის გამჭვირვალე მედიასთან მიმართებაში, არეგულირებს თვალშიდა სითხის შემადგენლობას, უზრუნველყოფს ლინზებისა და რქოვანას აუცილებელი საკვები ნივთიერებების შერჩევით მიწოდებას. კლინიკურმა კვლევებმა შესაძლებელი გახადა ჰემატო-ოფთალმოლოგიური ბარიერის ცნების გარკვევა და გაფართოება, ჰისტაგემატური სისტემის ჩათვლით, ასევე საუბარი მისი სამი კომპონენტის ნორმალური და პათოლოგიური: ირიდოცილიური, ქორიორეტინალური და პაპილარული (ცხრილი 4.1.) არსებობაზე.

ცხრილი 4.1.სისხლის ოფთალმოლოგიური ბარიერი

თვალის სისხლის კაპილარები პირდაპირ კონტაქტში არ შედის უჯრედებთან და ქსოვილებთან. მთელი კომპლექსური გაცვლა კაპილარებსა და უჯრედებს შორის ხდება ინტერსტიციული სითხის მეშვეობით ულტრასტრუქტურულ დონეზე და ხასიათდება როგორც კაპილარული, უჯრედული და მემბრანის გამტარიანობის მექანიზმები.

წამლის ტრანსპორტირება სისხლის სათესლე ჯირკვლის ბარიერის გავლით

სპერმატოგენური უჯრედების ნორმალური ფუნქციონირება შესაძლებელია მხოლოდ სპეციალური ჰემატო-სათესლე ჯირკვლის ბარიერის (HTB) არსებობის გამო, შერჩევითი გამტარიანობით სისხლსა და სათესლე მილაკების შიგთავსს შორის. HTB წარმოიქმნება კაპილარული ენდოთელიოციტების, სარდაფის მემბრანის, თესლის წარმოქმნის მილაკების საკუთარი მემბრანის, სერტოლის უჯრედების ციტოპლაზმის, ინტერსტიციული ქსოვილის და tunica albugineaსათესლე ჯირკვლები. ლიპოფილური პრეპარატები დიფუზიით აღწევს HTB-ს. Კვლევა ბოლო წლებშიაჩვენა, რომ წამლებისა და ნაერთების შეღწევა სათესლე ჯირკვლებში შეიძლება განხორციელდეს აქტიური ტრანსპორტით გლიკოპროტეინ-P (MDR1) მონაწილეობით, ცილების ოჯახის გადამყვანები, რომლებიც დაკავშირებულია მულტირეზისტენტობასთან (MRP1, MRP2), ძუძუს კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინი BCRP. (ABCG2), რომლებიც ასრულებენ სათესლე ჯირკვლებში გამონაბოლქვის როლს რიგი წამლების, მათ შორის ტოქსიკური (მაგალითად, ციკლოსპორინი).

წამლების შეღწევა საკვერცხის ჰემატოფოლიკულური ბარიერის მეშვეობით

საკვერცხის ჰემატოფოლიკულური ბარიერის (HBB) ძირითადი სტრუქტურული ელემენტებია მომწიფებული ფოლიკულის, ფოლიკულური ეპითელიუმის და მისი სარდაფის მემბრანის თეკა უჯრედები, რომლებიც განსაზღვრავენ მის გამტარიანობას და შერჩევით თვისებებს ჰიდროფილურ ნაერთებთან მიმართებაში. ამჟამად ნაჩვენებია გლიკოპროტეინ-P (MDR1) როლი, როგორც GPB-ის აქტიური კომპონენტი, რომელიც ასრულებს დამცავ როლს, ხელს უშლის ქსენობიოტიკების შეღწევას საკვერცხეებში.

ლიტერატურა

ალიაუტდინ რ.ნ.მიზნობრივი ტრანსპორტის მოლეკულური მექანიზმები სამკურნალო ნივთიერებებიტვინში // მკერდის კიბო. - 2001. -? 2. - S. 3-7.

ბრედბერი მ.ჰემატოენცეფალური ბარიერის კონცეფცია: პერ. ინგლისურიდან - მ., 1983 წ.

გორიუხინა ო.ა.კათიონური ცილების გამოყენების პერსპექტივები წამლების ტვინის ქსოვილში ტრანსპორტირებისთვის. ფიზიოლოგიური ფუნქციების ბიოქიმიური და მოლეკულური ბიოლოგიური საფუძვლები: შატ. Ხელოვნება. - SPb., 2004 .-- S. 168-175.

კუკესის ვ.გ.წამლის მეტაბოლიზმი: კლინიკური და ფარმაკოლოგიური ასპექტები. - მ., 2004 წ.

V.I. მოროზოვი, A.A. იაკოვლევისისხლის ოფთალმოლოგიური ბარიერი (კლინიკური და ფუნქციური დაკვირვებები) // ოფთალმოქირურგია. -

2002. -? 2. - S. 45-49.

სტერნი ლ.ჰისტოჰემატოლოგიური ბარიერების ფიზიოლოგია და პათოლოგია. -

Allen J. D., Brinkhuis R. F., Wijnholds J. და სხვ.თაგვის Bcrp1 / Mxr / Abcp გენი: გაძლიერება და გადაჭარბებული გამოხატვა უჯრედულ ხაზებში, რომლებიც შერჩეულია ტოპოტეკანის, მიტოქსანტრონის ან დოქსორუბიცინის მიმართ რეზისტენტობისთვის // Cancer Res. - 1999. - ტ. 59. -

ალიკმეტს რ, შრიმლ ლ.მ., ჰატჩინსონ ა. და სხვ.ადამიანის პლაცენტის სპეციფიკური ATP-შემაკავშირებელი კასეტის გენი (ABCP) ქრომოსომა 4q22-ზე, რომელიც ჩართულია მრავალ წამლის წინააღმდეგობაში // Cancer Res. - 1998. - ტ. 58. - გვ 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. და სხვ.პროტონის გრადიენტი არის მამოძრავებელი ძალა სთვისლაქტატის აღმართზე ტრანსპორტირება ადამიანის პლაცენტურ ჯაგრის-მემბრანულ ვეზიკულებში // J. Biol. ქიმ. - 1988. - ტ. 263. -

შავი კ.ლ.ჰემატოენცეფალური ბარიერის ბიოქიმიური გახსნა // Adv. Drug Deliv. რევ. - 1995. - ტ. 15. - გვ 37-52.

Blamire A. M., Anthony D. C., Rajagopalan B. და სხვ.ინტერლეუკინ-1ბეტა-გამოწვეული ცვლილებები ჰემატოენცეფალურ ბარიერის გამტარიანობაში, აშკარა დიფუზიის კოეფიციენტში და ცერებრალური სისხლის მოცულობაში ვირთხის ტვინში: მაგნიტურ-რეზონანსული კვლევა // J. Neurosci. - 2000. - ტ. ოცი.-? 21 .-- გვ 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. და სხვ.მრავალრეზისტენტული პროტეინის ოჯახი //

ბიოქიმი. ბიოფისი. აქტა. - 1999. - ტ. 1461. -? 2. - გვ 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. და სხვ.ლიდოკაინის და მისი მეტობოლიტის ფარმაკოკინეტიკა და ტრანსპლაცენტური ტრანსფერი ორსული ქალების პერინეალური ანალგეზიური დახმარებისთვის // ევრ. ჯ.კლინი. ფარმაკოლი. - 2004. - ტ. - 60. -? რვა. -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. და სხვ.უაღრესად მგრძნობიარე ფლუორესცენტური მიკროპლატის მეთოდი UDP-გლუკურონოსილ ტრანსფერაზას აქტივობის დასადგენად ქსოვილებში და პლაცენტის უჯრედულ ხაზებში // Drug Metab. განკარგვა. - 2000. -

ტ. 28. - გვ 1184-1186 წწ.

de Boer A.G., Gaillard P.J.ჰემატოენცეფალური ბარიერი და წამლის ტრანსპორტირება ტვინში // STP Pharmasci. - 2002. - ტ. 12. - ? 4. - გვ 229-234.

Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A.აქტიური ტრანსპორტი ადამიანის პლაცენტაში: გავლენა წამლის ეფექტურობასა და ტოქსიკურობაზე // Exp. აზრი. მეტაბ. ტოქსიკოლი. - 2006. - ტ. 2. -? 1. - გვ 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M.დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინი (PK 10169) არ კვეთს პლაცენტას ორსულობის მეორე ტრიმესტრის შესწავლის დროს ნაყოფის სისხლის პირდაპირი აღებით ულტრაბგერითი // თრომბი.

რეზ. - 1984. - ტ. 34. - გვ 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al.დაბალი მოლეკულური წონის ჰეპარინი (CY 216) არ კვეთს პლაცენტას ორსულობის მესამე ტრიმესტრში // თრომბი. ჰემოსტი. - 1987. - ტ. 57 .-- გვ. 234.

Fromm M.F. P-გლიკოპროტეინის მნიშვნელობა სისხლის ქსოვილის ბარიერებში //

Ganapathy V., Ganapathy M. E., Tiruppathi C. და სხვ.ნატრიუმზე ორიენტირებული, მაღალი კავშირებით, სუქცინატის აღმართზე ტრანსპორტირება ადამიანის პლაცენტურ ჯაგრის-მემბრანულ ვეზიკულებში // ბიოქიმი. J. - 1988. - ტ. 249. - გვ 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. და სხვ.პლაცენტური გადამტანები, რომლებიც დაკავშირებულია წამლის განაწილებასთან დედა-ნაყოფის ინტერფეისზე // J. Pharmacol.

ვადა იქ. - 2000. - ტ. 294. - გვ 413-420.

გარლანდი მ.პლაცენტის გასწვრივ წამლის გადაცემის ფარმაკოლოგია // Obstet. გინეკოლი. კლინი. ჩრდილოეთ ამ. - 1998. - ტ. 25. - გვ 21-42.

გუდვინი ჯ.ტ., კლარკ დ.ე.ჰემატოენცეფალური ბარიერის შეღწევის სილიკო პროგნოზებში: მოსაზრებები „გაითვალისწინეთ“ // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - ტ. 315. - გვ 477-483.

გორდონ-კარდო C., O "Brien J. P., Casals D. et al.მულტირეზისტენტული გენი (P-გლიკოპროტეინი) გამოხატულია ენდოთელური უჯრედებით ჰემატოენცეფალურ ბარიერის უბნებზე // პროკ. ნატლ აკად. მეცნიერება. - 1989. - ტ. 86. - გვ 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M.ნარკოტიკების ტრანსპორტირება ჰემატოენცეფალურ ბარიერში და

choroids plexus // Curr. წამლის მეტაბოლი. - 2004. - ტ. 5. - გვ 95-108.

ჰან ტ., დესოე გ.გლუკოზის სატრანსპორტო სისტემების ონტოგენეზი პლაცენტასა და მის წინამორბედ ქსოვილებში // ადრეული ორსულობა. - 1996. - ტ. 2.-

ჰეიდრუნ პ., მარენ ფ., ვოლფგანგ ლ.მრავალრეზისტენტული ცილა MRP2 ხელს უწყობს ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფუნქციას და ზღუდავს ანტიეპილეფსიურ მოქმედებას

წამლის აქტივობა // J. Pharmacol. ვადა იქ. - 2003. - ტ. 306. -? 1. - გვ 124-131.

Henderson G. I., Hu Z. Q., Yang Y. და სხვ.განციკლოვირის გადაცემა ადამიანის პლაცენტით და მისი გავლენა ვირთხის ნაყოფის უჯრედებზე // Am. ჯ.მედ. მეცნიერება. - 1993. -

ტ. 306. - გვ 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P.პლაზმის ცილებთან შეკავშირების მნიშვნელობა ნაყოფის / დედის მიერ წამლების განაწილებაზე წონასწორულ მდგომარეობაში // Clin. ფარმაკოკინეტი. -

1988. - ტ. 14. - გვ 156-170.

ჰო რ.ჰ., კიმ რ.ბ.ტრანსპორტირები და წამლის თერაპია: გავლენა წამლის განლაგებაზე და დაავადებაზე // კლინი. ფარმაკოლი. იქ. - 2005. - ტ. 78. -

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. და სხვ.სარძევე ჯირკვლის კიბოს წინააღმდეგობის პროტეინის როლი ტოპოტეკანის ბიოშეღწევადობასა და ნაყოფის შეღწევაში // J. Natl

კიბოს ინსტ. - 2000. - ტ. 92. - გვ 1651-1656 წწ.

Konig J., Nies A. T., Cui Y. და სხვ.კონიუგატური საექსპორტო ტუმბოები მულტიმედიკამენტური პროტეინის (MRP) ოჯახის: ლოკალიზაცია, სუბსტრატის სპეციფიკა და MRP2 შუამავლობით წამლის წინააღმდეგობა // Biochim. ბიოფისი. აქტა. - 1999. -

ტ. 1461. - გვ 377-394.

Lagrange P., Romero I. A., Minn A. და სხვ.ტრანსენდოთელური გამტარიანობის ცვლილებები გამოწვეულია თავისუფალი რადიკალების მიერ ინ ვიტროსისხლის ტვინის ბარიერის მოდელი // თავისუფალი რადიკი. ბიოლ. მედ. - 1999. - ტ. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong M. და სხვ.ნარკოტიკების გადამტანები ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში: ტვინის ბარიერები და ტვინის პარენქიმის მოსაზრებები // ფარმაკოლი. რევ. - 2001. - ტ. 53. -? 4. - გვ 569-596 წ.

Lehr C.-M.წამლის ტრანსპორტირება ბიოლოგიურ ბარიერებზე: მექანიზმები, მოდელები და მეთოდები წამლის მიწოდების წინსვლისას // ფარმ. რეზ. - 2003. - ტ. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.მრავალრეზისტენტული ცილები: P-გლიკოპროტეინის, MRP1, MRP2 და BCRP (ABCG2) როლი ქსოვილის დაცვაში // ტოქსიკოლი. აპლ. ფარმაკოლი. - 2005, 1 მაისი. - ტ. 204. -? 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E.მედიკამენტები ორსულობის დროს: ანტიკონვულანტები // სემინ. პერინატოლი. - 1997. - ტ. 21. - გვ 114-123.

Mattila K. M., Pirtila T., Blennow K. და სხვ.შეცვლილი ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფუნქცია ალცჰეიმერის დაავადების დროს? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

ტ. 89. - გვ 192-198.

მიულერ ნ.ფსიქონეიროიმუნოლოგია: შედეგები ფსიქიატრიული აშლილობების წამლის მკურნალობისთვის // ცნს-ის წამლები. - 1995. - ტ. 4. - ? 2. - გვ 125-140.

Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. და სხვ.ვალპროის მჟავას პროტონული გრადიენტზე დამოკიდებული ტრანსპორტი ადამიანის პლაცენტურ ჯაგრის-მემბრანის ვეზიკულებში //

ფარმ. რეზ. - 2002. - ტ. 19. - გვ 154-161.

ნაუ ჰ.ფიზიკოქიმიური და სტრუქტურული თვისებები, რომლებიც არეგულირებენ პლაცენტური წამლის გადაცემას // ნაყოფის პლაცენტური წამლის გადაცემა / Eds R.A. პოლინი, W.W. მელა // ნაყოფის და ახალშობილთა ფიზიოლოგია / Eds R.A. პოლინი, W.W. მელა. - ფილადელფია: W.B. Saunders, 1992. გვ. 130-141.

Pacifici G.M., ნოტოლი რ.პლაცენტური ტრანსფერი ნარკოტიკების ადმინისტრირებას

დედა //კლინ. ფარმაკოკინეტი. - 1995. - ტ. 28. -? 3. - გვ 235-269.

პარდრიჯ ვ.მ.ჰემატოენცეფალური ბარიერის მიწოდება // Drug Discov. დღეს. - 2007 წელი, იან. - ტ. 12. - ? 1-2. - გვ 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B. PS პროდუქტები და წამლის ტვინის სილიკო მოდელები

შეღწევა // Drug Discov. დღეს. - 2004. - ტ. 9. - გვ 392-393.

Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al.ოქსკარბაზეპინის და კარბამაზეპინის ფარმაკოკინეტიკა ადამიანის პლაცენტაში // ეპილეფსია. - 1997. -

ტ. 38. - გვ 309-316.

Sadeque A. J., Wandel C., He H. et al.ტვინში წამლის მიწოდების გაზრდა P-გლიკოპროტეინის ინჰიბიციით // კლინი. ფარმაკოლი. იქ. - 2000. - ტ. 68.-

Schinkel A.H., Borst P. P-გლიკოპროტეინების შუამავლობით მრავალწამლის წინააღმდეგობა // სემინ. კიბოს ბიოლ. - 1991. - ტ. 2. - გვ 213-226.

Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. და სხვ. P-გლიკოპროტეინი თაგვების ჰემატოენცეფალურ ბარიერში გავლენას ახდენს ტვინის შეღწევადობაზე და მრავალი თხრილის ფარმაკოლოგიურ აქტივობაზე // J. Clin. ინვესტირება. - 1996. - ტ. 97. - გვ 2517-2524.

Seeds A.E.პლაცენტური გადატანა // საშვილოსნოსშიდა განვითარება / ედ. A.C. ბარნსი. - Philadelphia: Lea and Febiger, 1968. - P. 103-128.

სმიტი C.H., Moe A.J., Ganapathy V.ნუტრიენტების ტრანსპორტირების გზები პლაცენტის ეპითელიუმის გასწვრივ // Annu. რევ. ნუტრ. - 1992. - ტ. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A.წამლის გადაცემა და მეტაბოლიზმი ადამიანის პლაცენტის მიერ // Clin. ფარმაკოკინეტი. - 2004. - ტ. 43. -? 8. - გვ 487-514.

ტამაი ი., ცუჯი ა.ნარკოტიკების გადამტანი შუამავლობით გაჟღენთილი

ჰემატოენცეფალური ბარიერი // J. Pharm. მეცნიერება. - 2000. - ტ. 89. -? 11. - გვ 1371-1388 წწ.

Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. და სხვ.მეთოტრექსატის ტრანსპორტის დახასიათება და მისი წამლის ურთიერთქმედება ადამიანის ორგანულ ანიონურ გადამტანებთან //

J. ფარმაკოლი. ვადა იქ. - 2002. - ტ. 302. - გვ 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. და სხვ.მრავალწამლის რეზისტენტობის გენის პროდუქტის უჯრედული ლოკალიზაცია ადამიანის ნორმალურ ქსოვილებში // პროკ. ნატლ აკად. მეცნიერება. აშშ 1987. ტ. 84. - გვ 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F.გადამზიდავი P-გლიკოპროტეინის როლი ცენტრალური მოქმედების წამლების განლაგებასა და ეფექტებზე და ცენტრალური ნერვული სისტემის დაავადებების პათოგენეზში // ევრ. არქ. ფსიქიატრიის კლინი. ნეიროსკები. - 2006, აგვ. -

ტ. 256. -? 5. - გვ 281-286.

ცაო ნ., ჰსუ ჰ.პ., ვუ ც.მ. და სხვ.სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა იწვევს ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობის მატებას სეფსისის დროს // J. Med. მიკრობიოლი. - 2001. - ტ. 50. - ? 9. - გვ 812-821 წ.

ცუჯი ა.ჰემატოენცეფალური ბარიერი და წამლის მიწოდება ცნს-ში // -

ტუნკელა ა., შელდი ვ.მ.ბაქტერიული მენინგიტის პათოგენეზი და პათოფიზიოლოგია // ენ. რევ. მედ. - 1993. - ტ. 44. - გვ 103-120.

Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. და სხვ.ვალპროის მჟავის შეწოვის მექანიზმი ადამიანის პლაცენტის ქორიოკარცინომის უჯრედულ ხაზში (BeWo) // Eur. ჯ.

ფარმაკოლი. - 2001. - ტ. 417. - გვ 169-176.

უტოგუჩი ნ., აუდუს კ.ლ.ვალპროის მჟავას გადამზიდავი შუამავლობით ტრანსპორტირება BeWo უჯრედებში, ადამიანის ტროფობლასტის უჯრედული ხაზი // Int. ჯ.ფარმი. - 2000. - ტ. 195. - გვ 115-124.

Ward R.M.ნაყოფის წამლის თერაპია // J. Clin. ფარმაკოლი. - 1993. -

ტ. 33. - გვ 780-789 წ.

უილიამსი K.S., Hickey W.F.გაფანტული სკლეროზის იმუნოლოგია // კლინ. ნეიროსკები. - 1994. - ტ. 2. - გვ 229-245.

ვუ X., Huang W., Prasad P.D.ორგანული კათიონის გადამზიდველი 2 (OCT2), ორგანული კათიონის / კარნიტინის გადამტანის ფუნქციური მახასიათებლები და ქსოვილის განაწილების ნიმუში // J. Pharmacol. ვადა იქ. - 1999. - ტ. 290. -

Zhang Y., Han H., Elmquist W.F.სხვადასხვა მულტიმედიკამენტებთან დაკავშირებული პროტეინის (MRP) ჰომოლოგების გამოხატვა თავის ტვინის მიკროსისხლძარღვთა ენდოთელიუმში

თავი 19 გარკვეული ანტიარითმული პრეპარატების ფარმაკოკინეტიკის გამოყენებითი ასპექტები

თავი 20 ნარკოტიკების რაოდენობრივი განსაზღვრის მეთოდები პაციენტების სისხლის პლაზმაში მაღალეფექტური თხევადი ქრომატოგრაფიით

ჰისტოჰემატოგენური ბარიერი -ეს არის მორფოლოგიური სტრუქტურების, ფიზიოლოგიური და ფიზიკურ-ქიმიური მექანიზმების ერთობლიობა, რომელიც ფუნქციონირებს მთლიანობაში და არეგულირებს ნივთიერებების ნაკადს სისხლსა და ორგანოებს შორის.

ჰისტოჰემატოლოგიური ბარიერები მონაწილეობს სხეულისა და ცალკეული ორგანოების ჰომეოსტაზის შენარჩუნებაში. ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების არსებობის გამო, თითოეული ორგანო ცხოვრობს თავის სპეციალურ გარემოში, რომელიც შეიძლება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდეს ცალკეული ინგრედიენტების შემადგენლობიდან. განსაკუთრებით ძლიერი ბარიერები არსებობს თავის ტვინს, სისხლსა და სასქესო ჯირკვლის ქსოვილს, თვალის კამერების სისხლსა და ტენიანობას, დედისა და ნაყოფის სისხლს შორის.

სხვადასხვა ორგანოების ჰისტოჰემატოლოგიურ ბარიერებს აქვთ როგორც განსხვავებები, ასევე მრავალი საერთო მახასიათებლებიშენობები. ყველა ორგანოში სისხლთან უშუალო კონტაქტს აქვს ბარიერის შრე, რომელიც წარმოიქმნება სისხლის კაპილარების ენდოთელიუმით. გარდა ამისა, GHB-ის სტრუქტურებია სარდაფის მემბრანა (შუა ფენა) და ორგანოებისა და ქსოვილების შემთხვევითი უჯრედები (გარე შრე). ჰისტოჰემატოგენურ ბარიერებს, რომლებიც ცვლის მათ გამტარიანობას სხვადასხვა ნივთიერებების მიმართ, შეუძლიათ შეზღუდონ ან ხელი შეუწყონ მათ მიწოდებას ორგანოში. მთელი რიგი ტოქსიკური ნივთიერებებისთვის ისინი შეუღწევადია, რაშიც ვლინდება მათი დამცავი ფუნქცია.

ჰისტოჰემატოგენური ბარიერების ფუნქციონირების უზრუნველსაყოფად ყველაზე მნიშვნელოვანი მექანიზმები განიხილება ჰემატოენცეფალური ბარიერის მაგალითის გამოყენებით, რომლის არსებობა და თვისებები ხშირად ექიმმა უნდა გაითვალისწინოს გამოყენებისას. ნარკოტიკებიდა სხვადასხვა ზემოქმედება სხეულზე.

ჰემატოენცეფალური ბარიერი

ჰემატოენცეფალური ბარიერიარის მორფოლოგიური სტრუქტურების, ფიზიოლოგიური და ფიზიკურ-ქიმიური მექანიზმების ერთობლიობა, რომელიც ფუნქციონირებს მთლიანობაში და არეგულირებს ნივთიერებების ნაკადს სისხლსა და ტვინის ქსოვილს შორის.

ჰემატოენცეფალური ბარიერის მორფოლოგიურ საფუძველს წარმოადგენს ცერებრალური კაპილარების ენდოთელიუმი და სარდაფის მემბრანა, ინტერსტიციული ელემენტები და გლიკოკალიქსი, ნეიროგლიური ასტროციტები, რომლებიც ფარავს კაპილარების მთელ ზედაპირს მათი ფეხებით. კაპილარების კედლების ენდოთელიუმის სატრანსპორტო სისტემები ჩართულია ნივთიერებების გადაადგილებაში ჰემატოენცეფალურ ბარიერში, მათ შორის ნივთიერებების ვეზიკულური ტრანსპორტირებაში (პინო- და ეგზოციტოზი), ტრანსპორტირება არხებით გადამზიდი ცილების მონაწილეობით ან მის გარეშე და ფერმენტული სისტემებით. რომელიც ცვლის ან ანადგურებს შემომავალ ნივთიერებებს. უკვე აღინიშნა, რომ ნერვულ ქსოვილში ფუნქციონირებს სპეციალიზებული წყლის სატრანსპორტო სისტემები აკვაპორინის ცილების AQP1 და AQP4 გამოყენებით. ეს უკანასკნელი ქმნის წყლის არხებს, რომლებიც არეგულირებენ ცერებროსპინალური სითხის წარმოქმნას და წყლის გაცვლას სისხლსა და ტვინის ქსოვილს შორის.

ტვინის კაპილარები განსხვავდება სხვა ორგანოების კაპილარებისგან იმით, რომ ენდოთელური უჯრედები ქმნიან უწყვეტ კედელს. შეხების ადგილებში ენდოთელური უჯრედების გარე შრეები ერწყმის ერთმანეთს და ქმნიან ეგრეთ წოდებულ „მჭიდრო კონტაქტებს“.

ჰემატოენცეფალური ბარიერი თავის ტვინის დამცავ და მარეგულირებელ როლს ასრულებს.ის იცავს ტვინს სხვა ქსოვილებში წარმოქმნილი რიგი ნივთიერებების, უცხო და ტოქსიკური ნივთიერებების მოქმედებისგან, მონაწილეობს ნივთიერებების სისხლიდან ტვინში ტრანსპორტირებაში და მნიშვნელოვანი მონაწილეა უჯრედშორისი სითხის ჰომეოსტაზის მექანიზმებში. ტვინი და ცერებროსპინალური სითხე.

ჰემატოენცეფალური ბარიერი შერჩევითად გამტარია სხვადასხვა ნივთიერების მიმართ. ზოგიერთი ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერება, როგორიცაა კატექოლამინები, თითქმის არ გადის ამ ბარიერს. ერთადერთი გამონაკლისი არის ბარიერის მცირე უბნები ჰიპოფიზის ჯირკვალთან, ფიჭვის ჯირკვალთან და ზოგიერთი უბანი, სადაც ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობა ბევრი ნივთიერებისთვის მაღალია. ამ ადგილებში აღმოჩნდა არხები და ენდოთელური ნაპრალები, რომლებიც შეაღწევენ ენდოთელიუმს, რომელთა გასწვრივ სისხლიდან ნივთიერებები შეაღწევენ ტვინის ქსოვილის უჯრედგარე სითხეში ან საკუთარ თავში. ამ ადგილებში ჰემატოენცეფალური ბარიერის მაღალი გამტარიანობა ბიოლოგიურად იძლევა საშუალებას აქტიური ნივთიერებები(ციტოკინები) მიაღწიოს ჰიპოთალამუსის იმ ნეირონებს და ჯირკვლის უჯრედებს, რომლებზეც დახურულია სხეულის ნეიროენდოკრინული სისტემების მარეგულირებელი წრე.

ჰემატოენცეფალური ბარიერის ფუნქციონირების დამახასიათებელი მახასიათებელია მისი გამტარიანობის შეცვლის შესაძლებლობა მთელი რიგი ნივთიერებებისთვის. სხვადასხვა პირობები... ამრიგად, ჰემატოენცეფალურ ბარიერს შეუძლია, გამტარიანობის რეგულირებით, შეცვალოს კავშირი სისხლსა და ტვინს შორის. რეგულირება ხორციელდება ღია კაპილარების რაოდენობის, სისხლის ნაკადის სიჩქარის, უჯრედული მემბრანების გამტარიანობის ცვლილებების, უჯრედშორისი ნივთიერების მდგომარეობის, უჯრედული ფერმენტული სისტემების აქტივობის, პინო- და ეგზოციტოზის შეცვლით. BBB გამტარიანობა შეიძლება მნიშვნელოვნად დაქვეითდეს ცერებრალური ქსოვილის იშემიის, ინფექციის, განვითარების პირობებში. ანთებითი პროცესებინერვულ სისტემაში, მისი ტრავმული დაზიანება.

ითვლება, რომ ჰემატოენცეფალური ბარიერი, რომელიც ქმნის მნიშვნელოვან დაბრკოლებას სისხლიდან ტვინში მრავალი ნივთიერების შეღწევისთვის, ამავე დროს კარგად გადის ტვინში წარმოქმნილი იგივე ნივთიერებები საპირისპირო მიმართულებით - ტვინიდან ტვინში. სისხლი.

ჰემატოენცეფალური ბარიერის გამტარიანობა სხვადასხვა ნივთიერებებისთვის ძალიან განსხვავებულია. ცხიმში ხსნადი ნივთიერებები, როგორც წესი, უფრო ადვილად აღწევს BBB-ში, ვიდრე წყალში ხსნადი.... ჟანგბადი, ნახშირორჟანგი, ნიკოტინი ადვილად აღწევს, ეთანოლიჰეროინი, ცხიმში ხსნადი ანტიბიოტიკები ( ქლორამფენიკოლიდა ა.შ.)

ლიპიდში უხსნადი გლუკოზა და ზოგიერთი არსებითი ამინომჟავა ვერ გადადის ტვინში მარტივი დიფუზიით. ნახშირწყლების ამოცნობა და ტრანსპორტირება ხდება სპეციალური გადამზიდავებით GLUT1 და GLUT3. ეს სატრანსპორტო სისტემა იმდენად სპეციფიკურია, რომ განასხვავებს D- და L- გლუკოზის სტერეოიზომერებს: D-გლუკოზა ტრანსპორტირდება, მაგრამ L-გლუკოზა არა. გლუკოზის ტრანსპორტირება ტვინის ქსოვილში არ არის მგრძნობიარე ინსულინის მიმართ, მაგრამ თრგუნავს ციტოქალაზინ B-ს მიერ.

მატარებლები მონაწილეობენ ნეიტრალური ამინომჟავების ტრანსპორტირებაში (მაგ., ფენილალანინი). მთელი რიგი ნივთიერებების გადასატანად გამოიყენება აქტიური სატრანსპორტო მექანიზმები. მაგალითად, კონცენტრაციის გრადიენტებთან აქტიური ტრანსპორტის გამო გადადის იონები Na +, K +, ამინომჟავა გლიცინი, რომელიც ასრულებს ინჰიბიტორული შუამავლის ფუნქციას.

ამრიგად, ნივთიერებების გადატანა სხვადასხვა მექანიზმების გამოყენებით ხდება არა მხოლოდ პლაზმური მემბრანების, არამედ ბიოლოგიური ბარიერების სტრუქტურების მეშვეობით. ამ მექანიზმების შესწავლა აუცილებელია ორგანიზმში მარეგულირებელი პროცესების არსის გასაგებად.