24.02.2008, 12:55
Gera diena! Gerbiami kolegos, pasakykite man, ar tikslinga MABTERA vartoti sergant idiopatine trombocitopenija (pacientams be paūmėjusios anamnezės ir pacientams, kurių anamnezė pasunkėjusi dėl širdies ir kraujagyslių ligų)? Šio klausimo priežastis – paciento, kuriam MABTERA buvo paskirta dėl idiopatinės trombocitopenijos (trombocitų skaičius 32 tūkst.), stebėjimas, kurį kitą dieną po vaisto infuzijos (2 infuzijos su pertraukomis per savaitę - miokardo) ištiko ūminis miokardo infarktas. infarktas po pirmosios infuzijos, atkrytis po 2-os infuzijos).
25.02.2008, 19:52
Rituksimabas (MabThera) vartojamas ne pagal paskirtį ITP gydyti suaugusiesiems, kurie yra atsparūs kitiems gydymo būdams. Kiek žinau, AMI atvejai po pr-įvedimo aprašomi ne, o pagal sistemas. apžvalga (Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33) toks naudojimas gali baigtis mirtimi iki 3 % atvejų.
25.02.2008, 21:07
Žinau apie vieną kardiogeninio šoko aprašymą po rituksimabo skyrimo ITP gydyti 20 metų moteriai: [Nuorodas gali matyti tik registruoti ir aktyvuoti vartotojai] Šis atvejis buvo vertinamas kaip vaistų netoleravimas rituksimabui (širdies priepuolio nebuvo). kaip tokia, kiek pamenu).
IMHO, tas, kuris po pirmo "širdies priepuolio" atvejo per 2 savaites vėl įvedė rituksimabą, nėra labai protingas žmogus... Ar "širdies priepuolis" patvirtintas troponinais ir echokardiografija?
26.02.2008, 11:41
AMI ir jo pasikartojimą patvirtino ir teigiami T testai, ECHO-KG. Pakartotinis MabThera įvedimas buvo atliktas 8-ąją AMI dieną. Tai tokie dalykai... Trečiosios injekcijos pacientas kategoriškai atsisakė, kaip ir grįžti į hematologijos skyrių. Ir vis dėlto, ar šis vaistas gali būti vartojamas pacientui, kuris sirgo paūmėjusia širdies ir kraujagyslių liga? Kaip parodyta, atlikta po jau atlikto MI, CAG - LCA kamieno stenozė 60%, RTA burna 70%, OA burna 80% ir kt.
26.02.2008, 11:44
Vaisto (Roche) anotacijoje nėra tokios nuorodos kaip ITP. Koks yra rituksimabo veikimo mechanizmas sergant šia patologija?
26.02.2008, 14:37
Štai ištrauka iš rituksimabo instrukcijų:
Svarbi saugos informacija
ĮSPĖJIMAI
Mirtinos infuzijos reakcijos: buvo pranešta apie mirtį per 24 valandas po infuzijos. Šios mirtinos reakcijos atsirado po infuzijos reakcijų komplekso, apimančio hipoksiją, plaučių infiltratus, ūminį kvėpavimo distreso sindromą, miokardo infarktą, skilvelių virpėjimą arba kardiogeninį šoką. Maždaug 80 % mirtinų reakcijų į infuziją įvyko po pirmosios infuzijos.
Pacientams, kuriems pasireiškia sunkios infuzijos reakcijos, rituksimabo infuziją reikia nutraukti ir gydytis.
Širdies ir kraujagyslių patologija nėra kontraindikacija gydyti rituksimabu, tačiau pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga, infuzijos metu ir po jos rekomenduojama stebėti EKG.
ITP nėra įtrauktas į rituksimabo indikacijų sąrašą, tačiau yra gana įtikinamų klinikinio veiksmingumo aprašymų, apie kuriuos jums papasakojo daktaras Vadas (terminas "netinkamas" reiškia tik vartojimą indikacijoms, kurios nėra įtrauktos į vaisto instrukcijas). ). ITP veikimo mechanizmas nesikeičia – tai yra CD20 teigiamų ląstelių (daugiausia plazmos ir B limfocitų), kurios, kaip manoma, yra atsakingos už ITP sukeliančių antikūnų gamybą, išeikvojimas.
2008 SPALIO – GRUODŽIO MĖN
O N COhematologija
Rituksimabas (MabThera) kartu su deksametazonu gydant lėtinę idiopatinę trombocitopeniją
M. A. Volkova
Remiantis pranešimu spaudos konferencijoje ir Amerikos hematologų draugijos plenariniame posėdyje 2008 m. gruodžio 7 d., San Franciskas
Pastaraisiais metais gauta pranešimų apie rituksimabo (MabThera, anti-CO20 antikūno) naudojimą autoimuninei anemijai ir trombocitopenijai gydyti. Dažniausiai šie pranešimai buvo susiję su autoimuninėmis lėtinės limfocitinės leukemijos komplikacijomis, rečiau MabThera buvo naudojamas limfomų, kartais raudonosios vilkligės ir kitų reumatoidinių ligų autoimuninėms komplikacijoms gydyti. Yra pavienių pranešimų apie sėkmingą vaikų lėtinės trombocitopeninės purpuros gydymą anti-CO20 antikūnais. Visose iki šiol publikuotose publikacijose buvo pateikti tik kelių pacientų duomenys.
50-ajame Amerikos hematologų draugijos kongrese San Franciske pirmą kartą buvo pranešta apie lyginamojo atsitiktinių imčių tyrimo dėl deksametazono arba deksametazono vartojimo kartu su MabThera didelėje suaugusių pacientų grupėje, sergančių idiopatine trombocitopenine purpura, rezultatai. Tyrimą inicijavo Roche. Kol kas MabThera nėra registruotas JAV autoimuninei trombocitopeninei purpurai gydyti.
Didelio susidomėjimo sulaukė tyrimo vadovo daktaro Francesco Zaja (Udina, Italija) pranešimas. Pranešimas buvo pristatytas du kartus: 2008 m. gruodžio 6 d. spaudos konferencijoje ir 2008 m. gruodžio 7 d. suvažiavimo plenarinėje sesijoje, ir abu kartus salėje vos tilpo visi norintys išgirsti žinią.
Tyrime dalyvavo 101 pacientas, sergantis autoimunine idiopatine trombocitopenine purpura, kurio ilgalaikis trombocitų skaičius neviršija 20 x 109/l. Iš visų pacientų 52 atsitiktinės atrankos būdu buvo suskirstyti į deksametazoną ir 49 į deksametazoną ir MabThera. Visi pacientai 4 dienas vartojo geriamąjį deksametazoną po 40 mg per parą. Pacientai, atsitiktiniu būdu atrinkti gauti kombinuotą gydymą, be nurodytos deksametazono dozės, 4 savaites vartojo MabThera po 375 mg/m2 dozę kartą per savaitę. (7, 14, 21 ir 28 dienos). Trombocitų skaičiaus padidėjimas bent iki 50 x 109/l per mėnesį ir šio poveikio išsaugojimas mažiausiai 6 mėnesius buvo laikomas stabiliu poveikiu. nutraukus gydymą. Iki ataskaitos rezultatų po 6 mėn. įvertintas 26 pacientams, kuriems buvo taikytas kombinuotas gydymas, o 38 - tik deksametazonu. Ilgalaikis poveikis buvo pasiektas 22 (85 %) iš 26 pacientų kombinuotojo gydymo grupėje ir 15 (39 %) iš 38 pacientų tik deksametazono grupėje (p.< 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).
Pacientai iš grupės, vartojusios tik deksametazoną, per 30 dienų nuo gydymo pradžios nepastebėjo poveikio (trombocitų skaičius išliko ne didesnis kaip 20 x 109/l), MabThera vartojo per šį laikotarpį.
tokia pati dozė kaip ir kombinuotos terapijos grupės pacientams. Pradėjus vartoti MabThera, 59 % šių pacientų trombocitų skaičius nuolat padidėjo iki daugiau nei 50 x 109/l.
Autoriai ketino į tyrimą įtraukti 198 pacientus, tačiau įtraukus 101 pacientą, įtraukimą nutraukė, nes pirmųjų 50 pacientų gydymo rezultatų analizė parodė 52% skirtumą tarp grupių, palankias kombinuotam gydymui. Nebuvo jokių požymių, leidžiančių numatyti šio gydymo poveikį. MabThera koncentracija pacientų, gydomų deriniu, kraujyje nesusijusi su pasiekto poveikio laipsniu.
Gydytoja Zaja pabrėžė, kad prieš arba (dažniau) vietoj splenektomijos turėtų būti taikomas kombinuotas gydymas, ypač pacientams, kuriems yra didelė pooperacinių komplikacijų rizika. Mokslininkų grupė ketina toliau vertinti mažesnės 100 mg/m2 MabThera dozės veiksmingumą.
Spaudos konferencijos pirmininkas, San Diego universiteto medicinos profesorius dr. Kaushansky ir plenarinės sesijos pirmininkas, Oklahomos universiteto medicinos profesorius dr. James George pabrėžė tyrimo svarbą savo veikloje. kalbos. Imuninė trombocitopeninė purpura pasireiškia 7 atvejai 100 000 gyventojų ir anksčiau nebuvo atsitiktinių imčių tyrimų objektas. Ilgalaikis ir pakartotinis kortikosteroidų vartojimas dėl dažniausiai nestabilaus poveikio daugeliui pacientų verčia manyti, kad tokio gydymo šalutinis poveikis yra blogesnis ir sunkesnis nei pačios ligos apraiškos. Todėl stabilaus poveikio pasiekimas daugumai pacientų, įtraukus MabThera į gydymą, yra svarbus šios ligos gydymo rezultatas.
Trombocitopenija
- patologinė būklė, kuriai būdingas sumažėjęs skaičius
trombocitų
(raudonųjų kraujo plokštelių) kraujyje iki 140 000 / μl ir mažiau (paprastai 150 000 - 400 000 / μl).
Trombocitopenijos priežastys ir patogenezė
Viruso ar kito provokuojančio veiksnio veikiama imuninė sistema daro klaidą ir pradeda gaminti autoantikūnus ( IgG arba IgM imunoglobulinai ) pritvirtintas prie trombocitų paviršiaus. Blužnies retikuloendotelinės sistemos ląstelės sulaiko antikūnais taškytus trombocitus, kuriuos reikia pašalinti. Tuo pačiu metu imuniniai kompleksai pažeidžia mažų kraujagyslių sienelę, todėl ji tampa pralaidi kraujui.
klasifikacija
Trombocitopenijos klasifikavimas pagal vystymosi mechanizmą yra nepatogus dėl to, kad daugelio ligų atveju yra susiję keli trombocitopenijos vystymosi mechanizmai.
- ūminis - simptomai ir pokyčiai kraujyje stebimi iki 6 mėnesių
- lėtinis – trunka ilgiau nei 6 mėnesius
Ūminės ir lėtinės idiopatinės purpuros simptomai yra visiškai vienodi!
Trombocitopenijos priežastys
Tiksli idiopatinės trombocitopeninės purpuros priežastis nežinoma. Vaikams jis dažniausiai pasireiškia po virusinės infekcijos, o suaugusiesiems - lėtinių infekcijų, pavyzdžiui, skrandžio, Helicobacter pylori ar šlapimo takų infekcijų, fone.
Kai kurie vaistai gali išprovokuoti pirmąjį priepuolį.
Pažeidus bet kurį iš aukščiau išvardytų lygių, gali sumažėti periferiniame kraujyje cirkuliuojančių trombocitų skaičius.
Priklausomai nuo vystymosi priežasties ir mechanizmo, yra:
- paveldima trombocitopenija;
- produktyvi trombocitopenija;
- trombocitopenijos sunaikinimas;
- vartojimo trombocitopenija;
- perskirstymo trombocitopenija;
- veisimosi trombocitopenija.
Paveldima trombocitopenija
Simptomai vaikams ir suaugusiems
- petechijos - nedideli taškiniai kraujavimai bet kurioje kūno vietoje, dažniausiai ant kojų ir odos spaudimo vietose - su laikrodžiu, diržu, elastine juostele iš lino
- hematomos ar mėlynės net po menkiausių traumų
- kraujavimas ir kraujavimas po minimalios traumos ir net be jos
- petechijos - pamatinis idiopatinės trombocitopeninės purpuros simptomas - gali nebūti, jų išvaizda yra labai individuali
- jei trombocitų yra mažiau nei 25 * 10 9 / l, petechijų reikėtų ieškoti ne tik ant odos, bet ir ant burnos, nosies, ryklės gleivinės
- kraujavimas iš nosies pučiant nosį arba be jo, kraujavimas iš dantenų valant dantis
- kraujavimas iš virškinimo trakto – kruvinas vėmimas, juodos išmatos su nemalonaus kvapo(melena)
- kraujavimas iš šlapimo takų - kraujas šlapime (hematurija) matomas plika akimi arba tik mikroskopu
- stiprus menstruacinis kraujavimas moterims
Kadangi trombocitų funkcija yra hemostazė ( sustabdyti kraujavimą
Privalomi testai!
Visų pirma, jei įtariama trombocitopenija, reikia atlikti pilną kraujo tyrimą.
nustatyti ląstelių elementų skaičių ir patikrinti (patvirtinti) trombocitopenijos diagnozę.
Tada būtina atlikti bendrą tyrimą, kad būtų išvengta antrinės trombocitopenijos.
Daugelis ligų, atsirandančių su trombocitopenija, turi gana ryškių simptomų, todėl skiriasi diagnostika tokiais atvejais tai nėra didelė problema.
Tai visų pirma taikoma sunkioms onkologinėms patologijoms (leukemijai, piktybinių navikų metastazėms kaulų čiulpuose, mielomai ir kt.), sisteminėms jungiamojo audinio ligoms (sisteminei raudonajai vilkligei), kepenų cirozei ir kt.
Kai kuriais atvejais kruopštus anamnezės rinkimas (dirbtiniai vožtuvai širdyse , komplikacijos po perpylimo).
Tačiau dažnai reikia atlikti daugiau tyrimų punkcija kaulų čiulpai, imunologiniai tyrimai ir kt.)
Pirminės idiopatinės autoimuninės trombocitopeninės purpuros diagnozei reikalingi šie kriterijai:
Žemiau pateikiamas tyrimų, be kurių neįmanoma diagnozuoti idiopatinės trombocitopeninės purpuros, sąrašas.
- bendra šlapimo analizė - galimas raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus padidėjimas ir rausvas šlapimo atspalvis
- kraujo chemija - kepenų tyrimai (bendro bilirubino , ALT , AST , GGT , šarminė fosfatazė ), inkstų tyrimai (kreatinino , karbamidas , šlapimo rūgštis), gliukozė
- ESR , C reaktyvusis baltymas
- kraujo krešėjimas (protrombino laikas , APTT , fibrinogenas , antitrombino , D-dimeriai ) – normos ribose
- analizės, skirtos ŽIV ir virusinis hepatitas C , Helicobacter pylori tyrimai – pašalina antrines trombocitopenijos priežastis
- antitrombocitų antikūnai - 40-50% idiopatinės trombocitopeninės purpuros atvejų yra neigiami
- Wiskott-Aldrich sindromas
- Su ŽIV susijusi trombocitopenija
- trombozinė trombocitopeninė purpura
- hemolizinis ureminis sindromas
- DIC
- IIb tipo von Willebrand liga
- hipersplenizmas
- aplastinė anemija
- ūminė leukemija
- mielodisplazija
- limfomos
- amegakariocitinė trombocitopenija
- naviko metastazės
Jei kyla abejonių dėl idiopatinės trombocitopeninės purpuros diagnozės, būtina atlikti kaulų čiulpų tyrimą. Jei diagnozė aiški, prireikus nedelsiant pradėkite gydymą.
Daugeliu atvejų trombocitų skaičiaus sumažėjimas yra tam tikros ligos ar patologinės būklės simptomas. Nustačius trombocitopenijos atsiradimo priežastį ir mechanizmą, galima tiksliau diagnozuoti ir paskirti tinkamą gydymą.
Diagnozuojant trombocitopeniją ir jos priežastis, naudojami šie:
Ūminis gydymas
Vaikų pirminės autoimuninės trombocitopenijos gydymas
Daugumai vaikų, sergančių idiopatine trombocitopenine purpura, prognozė yra palanki, nes daugeliu atvejų be medicininės terapijos pasveiksta per 4–6 mėnesius. Taigi, jei nėra intrakranijinio kraujavimo ar sunkaus kraujavimo iš gleivinės grėsmės, numatomas gydymas.
Ūminės idiopatinės trombocitopeninės purpuros gydymas prasideda tik kritiškai sumažėjus trombocitų skaičiui!
80% vaikų nebūna padidėjusio kraujavimo simptomų, todėl nebūtina skirti vaistų su gana dideliu šalutinių poveikių sąrašu.
- idiopatinės trombocitopeninės purpuros gydymo indikacija – būtinybė padidinti trombocitų skaičių iki saugaus lygio prieš operaciją, esant galvos ir nugaros smegenų kraujavimo simptomams, prieš vakcinaciją
- trombocitų lygis 10-20 * 10 9 /l yra potencialiai pavojingas gyvybei, tačiau gydomi ne tyrimai, o pacientas, turintis specifinių ligos apraiškų (pasveriami visi už ir prieš)
- gydant ūminę idiopatinę trombocitopeninę purpurą, vienas iš kelių režimų, pagrįstų kortikosteroidais – hormonais, blokuojančiais makrofagų funkciją, yra „cheminis blužnies pašalinimas“.
- didelės dozės imunoglobulinai (HD-IVIG)
- anti-D imunoglobulinas
- trombocitų perpylimas – retas, tik su gyvybei pavojingu kraujavimu
- blužnis nepašalinamas ūminės idiopatinės trombocitopeninės purpuros atveju
Nėra aiškaus atsakymo į klausimą, ar reikia gydyti vaikų ūminę idiopatinę trombocitopeninę purpurą! Visuotinai priimtas algoritmas – taip pat neegzistuoja!
- tik sumažėjus trombocitų kiekiui žemiau 25 * 10 9 / l arba atsiradus matomiems simptomams (pvz., petechijoms), nedelsiant pradėti gydymą
- gydymas neturi įtakos ligos trukmei, o tik padidina trombocitų skaičių iki saugaus lygio
- Privalomas lovos režimas
- idiopatinės trombocitopeninės purpuros lėtinės formos gydymo pagrindas - blokuojantis padidėjusį imuninės sistemos aktyvumą - prednizonas 0,5-1 mg/kg, pasiekus saugų trombocitų kiekį, dozė sumažinama iki minimalios palaikomosios dozės, kuri visada yra pasirinkta individualiai
- metilprednizolonas 10-30 mg/kg per parą IV 30 minučių 3 dienas, po to pereinama prie prednizono 1-2 mg/kg per parą 10-20 dienų
- alternatyvus gydymas – metilprednizolono boliusai
- HDIVIG – tik esant labai mažam trombocitų kiekiui, 7S vaistai (endobulinas, flebogamma, venimmunas) po 800 mg/kg per parą IV arba 400 mg/kg per parą IV / 5 dienas su kartojimu, jei nepakankamai veiksmingi, 80 proc. vaikų trombocitų skaičius padidės iki 100 * 109 / l
- trombopoetino receptorių agonistai - romiprostimas (Enplate), eltrombopagas (Revolade)
- trombocitų koncentratas ir plazmaferezė – tik esant gyvybei pavojingai trombocitopenijai
- danazolas
- ciklosporinas
- blužnies pašalinimas - tik esant įrodytai masinei blužnies mirčiai
- rituksimabas – antikūnas prieš CD20
- imunoglobulinai didelėmis dozėmis
- hemostaziniai vaistai esant kraujavimui
Trombocitopenijos gydymą turi skirti hematologas, nuodugniai ištyręs pacientą.
Koks yra pacientų, sergančių trombocitopenija, būklės sunkumas?
Sprendimas dėl specifinio gydymo poreikio priimamas atsižvelgiant į ligos sunkumą, kurį lemia trombocitų kiekis kraujyje ir hemoraginio sindromo apraiškų sunkumas.
kraujavimas
Trombocitopenija gali būti:
- Lengvas sunkumas. Trombocitų koncentracija viename mikrolitre kraujo yra nuo 50 iki 150 tūkst. Šio kiekio pakanka normaliai kapiliarų sienelių būklei palaikyti ir neleisti kraujui išsiskirti iš kraujagyslių dugno. Kraujavimas su lengva trombocitopenija nesivysto. Paprastai medicininis gydymas nereikalingas. Rekomenduojama gydyti ir nustatyti trombocitų kiekio sumažėjimo priežastį.
- Vidutinio sunkumo. Viename mikrolitre kraujo trombocitų koncentracija yra nuo 20 iki 50 tūkst. Galbūt kraujavimas iš burnos gleivinės, padidėjęs dantenų kraujavimas, padidėjęs kraujavimas iš nosies. Su mėlynėmis ir traumomis odoje gali susidaryti dideli kraujavimai, kurie neatitinka žalos dydžio. Medicininis gydymas rekomenduojamas tik tuo atveju, jei yra veiksnių, didinančių kraujavimo riziką ( virškinimo trakto sistemos opos , profesinė veikla ar sportas, susiję su dažnomis traumomis).
- Sunkus laipsnis. Trombocitų koncentracija kraujyje yra mažesnė nei 20 tūkstančių viename mikrolitre. Būdingi savaiminiai, gausūs kraujavimai odoje, burnos gleivinėje, dažnas ir gausus kraujavimas iš nosies ir kitos hemoraginio sindromo apraiškos. Bendra būklė, kaip taisyklė, neatitinka laboratorinių duomenų sunkumo – pacientai jaučiasi patogiai ir skundžiasi tik kosmetiniu defektu dėl odos kraujavimo.
Ar trombocitopenijai gydyti būtina hospitalizuoti?
Lengva trombocitopenija sergantiems pacientams paprastai nereikia hospitalizuoti ar gydyti. Tačiau labai rekomenduojama pasikonsultuoti su hematologu ir atlikti išsamų tyrimą, siekiant nustatyti trombocitų skaičiaus sumažėjimo priežastį.
Esant vidutinio sunkumo trombocitopenijai be ryškių hemoraginio sindromo apraiškų, skiriamas gydymas namuose. Pacientai informuojami apie jų ligos pobūdį, kraujavimo riziką po traumų ir galimas pasekmes. Gydymo laikotarpiu jiems patariama apriboti aktyvų gyvenimo būdą ir vartoti visus hematologo paskirtus vaistus.
Visi pacientai, kurių trombocitų skaičius yra mažesnis nei 20 000 viename mikrolitre kraujo, yra privalomai hospitalizuojami, nes tai yra pavojinga gyvybei būklė ir reikalauja neatidėliotino gydymo, nuolat prižiūrint medicinos personalui.
Visi pacientai, kuriems yra gausus kraujavimas veide, burnos gleivinėje, gausus kraujavimas iš nosies, nepaisant trombocitų kiekio kraujyje, turi būti nedelsiant hospitalizuoti. Šių simptomų sunkumas rodo nepalankią ligos eigą ir galimą smegenų kraujavimą.
Medicininis gydymas
Vaistų terapija dažniausiai taikoma imuninei trombocitopenijai, atsirandančiai dėl antitrombocitinių antikūnų susidarymo, o vėliau blužnyje sunaikinant trombocitus.
Medicininio gydymo tikslai yra šie:
- hemoraginio sindromo pašalinimas;
- tiesioginės trombocitopenijos priežasties pašalinimas;
- ligos, sukėlusios trombocitopeniją, gydymas.
Vaistai, vartojami trombocitopenijai gydyti
| Vaisto pavadinimas | Naudojimo indikacijos | Terapinio veikimo mechanizmas | Dozavimas ir vartojimas |
| Prednizolonas | Autoimuninė trombocitopenija, taip pat antrinė trombocitopenija, kai susidaro antikūnai prieš trombocitus. |
| Pradinė paros dozė yra 40-60 mg, padalyta į 2-3 dozes. Jei reikia, dozė didinama 5 mg per parą. Gydymo kursas yra 1 mėnuo. Pasiekus remisiją trombocitų kiekio kraujyje normalizavimas) vaistas atšaukiamas palaipsniui, dozę mažinant 2,5 mg per savaitę. |
| Intraveninis imunoglobulinas (sinonimai – Intraglobinas, Imbiogamas) |
| Rekomenduojama dozė yra 400 miligramų kilogramui kūno svorio vieną kartą per parą. Gydymo trukmė yra 5 dienos. | |
| Vincristinas | Tas pats kaip prednizonas. |
| Jis vartojamas esant didelei antitrombocitinių antikūnų koncentracijai kraujyje, o kiti vaistai yra neveiksmingi. Jis švirkščiamas į veną kartą per savaitę po 0,02 miligramo kilogramui kūno svorio. Gydymo kursas yra 4 savaitės. |
| Eltrombopagas (sinonimas – Revolade) | Sumažinti kraujavimo riziką idiopatinės trombocitopenijos atveju. |
| Vartoti per burną tablečių pavidalu. Pradinė dozė yra 50 mg 1 kartą per parą. Jei poveikio nėra, dozę galima padidinti iki 75 mg per parą. |
| Depo Provera | Moterims kraujo netekimo profilaktikai per gausų menstruacinį kraujavimą, kurį sukelia trombocitopenija. |
| Kas tris mėnesius į raumenis suleidžiama vienkartinė 150 miligramų dozė. |
| Etamzilatas | bet kokios etiologijos trombocitopenija ( išskyrus pradinį DIC etapą). |
| Gerti po 500 mg tris kartus per dieną po valgio. |
| Vitaminas B12( sinonimas – cianokobalaminas) | Trombocitopenija sergant megaloblastine anemija. |
| Vartoti per burną, 300 mikrogramų per dieną, vieną kartą. |
Nemedikamentinis gydymas
Tai apima įvairias terapines ir chirurgines priemones, skirtas pašalinti trombocitopeniją ir jos priežastis.
174722-31-7Medžiagos Rituksimabas charakteristikos
Tai sintetinis (genetiškai modifikuotas) chimerinis pelės/žmogaus monokloninis antikūnas, pasižymintis specifiškumu CD20 antigenui, randamam normalių ir piktybinių B limfocitų paviršiuje. Pagal struktūrą rituksimabas priklauso G 1 klasės imunoglobulinams (IgG 1 kappa), jo molekulėje yra kintamų pelės lengvųjų ir sunkiųjų grandinių fragmentų bei žmogaus pastovaus segmento. Rituksimabą sudaro 2 sunkiosios grandinės iš 451 aminorūgšties ir 2 lengvosios grandinės iš 213 aminorūgščių, o jo molekulinė masė yra maždaug 145 kD. Rituksimabo afinitetas CD20 antigenui yra maždaug 8 nM. Chimerinius anti-CD20 antikūnus gamina išaugintos žinduolių ląstelės (kinų žiurkėnų ląstelių kultūra), į kurias buvo įvestas genetiškai modifikuotas chimerinis genas.
Farmakologija
farmakologinis poveikis- priešnavikinis.Rituksimabas specifiškai jungiasi prie CD20 transmembraninio antigeno (hidrofobinio baltymo, kurio molekulinė masė 35 kD). Šis antigenas yra lokalizuotas pre-B limfocitų ir subrendusių B limfocitų paviršiuje, tačiau jo nėra kraujodaros kamieninėse ląstelėse, pro-B ląstelėse, normaliose plazmos ląstelėse ir sveikose kituose audiniuose. Šis antigenas ekspresuojamas daugiau nei 90% B ląstelių ne Hodžkino limfomų. CD20 antigenas reguliuoja visas B-limfocitų brendimo stadijas, pradedant nuo ankstyvųjų stadijų, taip pat veikia kaip kalcio jonų pernešimo per ląstelės membraną reguliatorius. Prisijungusi prie antikūno, CD20 molekulė nepatenka nuo ląstelės paviršiaus į tarpląstelinę erdvę ir nėra internalizuojama; CD20 necirkuliuoja plazmoje kaip laisvas antigenas.
Antineoplastinio veikimo mechanizmas: Rituksimabo Fab fragmentas jungiasi prie CD20 antigeno limfocituose ir, dalyvaujant Fc domenui, inicijuoja imunologines reakcijas, tarpininkaujančias B ląstelių lizei (parodyta in vitro). Galimi ląstelių lizės mechanizmai yra nuo komplemento priklausomas citotoksiškumas (CDC) ir nuo antikūnų priklausomas ląstelių sukeltas citotoksiškumas (ADCC). Taip pat įrodyta, kad rituksimabas sukelia apoptozę žmogaus B ląstelių limfomos DHL-4 ląstelių linijoje.
Rituksimabas jungiasi prie užkrūčio liaukos limfoidinių ląstelių, blužnies baltosios pulpos ir daugumos periferinio kraujo bei limfmazgių B limfocitų.
Vidutinis B-ląstelių skaičius periferiniame kraujyje po pirmo rituksimabo pavartojimo sumažėja iki žemiau normos lygio, o po 6-9 mėnesių pradeda atsigauti ir normalizuojasi praėjus 12 mėnesių po gydymo pabaigos.
Žmogaus antichimeriniai antikūnai buvo aptikti 4 iš 356 pacientų (maždaug 1 % pacientų), o 3 pacientams buvo objektyvus klinikinis atsakas.
Farmakokinetika
Pacientams, vartojantiems vienkartines 10, 50, 100, 250 arba 500 mg/m 2 rituksimabo dozes intraveninės infuzijos būdu, rituksimabo koncentracija serume ir T 1/2 didėjo proporcingai dozei. 14 pacientų, kuriems buvo atlikta IV infuzija 375 mg/m 2 doze, gydytiems 4 savaites, po pirmosios infuzijos vidutinis T 1/2 serume buvo 76,3 valandos (31,5–152,6 val.). ketvirtoji infuzija - 205,8 valandos (83,9-407,0 valandų intervale). Platus pusinės eliminacijos periodas gali atspindėti naviko naštos skirtumus tarp pacientų ir CD20 teigiamų (normalių ir piktybinių) B ląstelių populiacijos pokyčius po pakartotinių injekcijų. Įvedus 375 mg/m 2 rituksimabo dozę į veną kas savaitę 203 pacientams, vidutinė Cmax po ketvirtosios injekcijos buvo 486 μg/ml (77,5–996,6 μg/ml). . Rituksimabo koncentracija serume buvo neigiamai koreliuojama su naviko našta. Vidutinė pusiausvyrinės apykaitos koncentracija serume buvo didesnė tų, kuriems buvo atsakas, nei nereaguojančių, tačiau eliminacijos greičio skirtumo nenustatyta (serumo T 1/2 matavimas). Rituksimabas gali kauptis ir randamas organizme per 3–6 mėnesius po gydymo pabaigos.
Klinikiniai tyrimai
Tyrime dalyvavo pacientai (N=296), sergantys pasikartojančia arba gydymui atsparia B-ląstelių ne Hodžkino limfoma, žemo laipsnio arba folikuline. Dozavimo režimai buvo skirtingi: pacientai vartojo rituksimabo 375 mg/m 2 doze intraveninėmis infuzijomis su savaitės intervalu – 4 infuzijos (N=166) arba 8 (N=37). Kliniškai šie tyrimai skyrėsi ir pradiniu gydymu, pradiniu didelės naviko masės gydymu, pakartotiniu gydymu.
Pradinė terapija, 4 savaitės injekcijos. Atliekant daugiacentrį atvirą tyrimą su 4 rituksimabo infuzijomis (N=166), atmetimo kriterijai buvo dideli navikai (daugiau nei 10 cm) arba periferinio kraujo limfocitų skaičius didesnis nei 5000 ląstelių/µl. Bendra remisija buvo 48%, visiška remisija - 6%, dalinė remisija - 42%. Vidutinis laikas iki atsako į gydymą pradžios buvo 50 dienų, o vidutinis laikas iki ligos progresavimo pacientams, kuriems buvo atsakas, buvo 11,2 mėnesio (nuo 1,9 iki 42,1+, „+“ rodo esamą atsaką). Su liga susijusių požymių ir simptomų (įskaitant B simptomus) tyrimo pradžioje pasireiškė 23 % (39/166) pacientų ir išnyko 64 % (25/39) šių pacientų.
Daugiamatė analizė parodė, kad bendras remisijos dažnis pacientams, sergantiems histologiniais navikų B, C ir D potipiais (pagal IWF klasifikaciją – Tarptautinė darbo formulė), buvo didesnis nei A potipio (atitinkamai 58 ir 12%); pacientams, kurių didžiausias naviko pažeidimas yra mažesnis nei 5 cm skersmens, didesnis nei pacientams, kurių pažeidimas yra didesnis nei 7 cm (53 ir 38 %), ir pacientams, kuriems pasikartojo cheminis jautrumas, didesnis nei pacientams, kuriems yra atsparus chemoterapijai (apibrėžiama kaip remisijos trukmė trumpesnė nei 3 mėnesiai) (atitinkamai 53 ir 38 proc.).36 proc.). Bendras pacientų, kuriems anksčiau buvo atlikta autologinė kaulų čiulpų transplantacija, remisijos dažnis siekė 78 % (18/23). Tokie veiksniai, kaip amžius ≥ 60 metų, pakitimų ekstranodalinė vieta, ankstesnis gydymas antraciklinu ir kaulų čiulpų pažeidimas, nesusiję su mažesniais remisijos rodikliais.
Pradinė terapija, 8 savaitės injekcijos. Daugiacentrio tyrimo, panašaus į ankstesnįjį, 8 rituksimabo infuzijų (N=37) metu bendras remisijos dažnis buvo 57%, visiška remisija - 14%, dalinė remisija - 43%, vidutinis laikas iki ligos progresavimo pacientams, kuriems buvo atsakas į terapija - 13 ,4 mėnesio (nuo 2,5 iki 36,5+).
Gydymo efektyvumas pacientams, turintiems didelę (daugiau nei 10 cm skersmens) naviko masę (N=39), yra šiek tiek mažesnis (bendras remisijos rodiklis - 36%), o pakartotinai gydant (N=60) taip pat šiek tiek mažesnis (N=39) 38 proc.).
Vartoti senyviems pacientams. Klinikinių tyrimų metu 24% pacientų buvo nuo 65 iki 75 metų amžiaus, 5% – nuo 75 metų ir vyresni. Senyvų žmonių atsako į gydymą trukmė ir šalutinio poveikio dažnis bei sunkumas reikšmingų skirtumų, palyginti su tais pačiais parametrais jaunesnių nei 65 metų pacientų amžiaus grupėje, nebuvo.
Medžiagos Rituksimabas naudojimas
B-ląstelių ne Hodžkino limfomos (pasikartojančios arba atsparios chemoterapijai, žemo laipsnio arba folikulinės) suaugusiems.
Kontraindikacijos
Padidėjęs jautrumas rituksimabui arba pelių baltymams.
Taikymo apribojimai
Didelė naviko apkrova (židiniai didesni nei 10 cm), naviko infiltracija plaučiuose, buvęs plaučių nepakankamumas, širdies ir kraujagyslių ligos (krūtinės angina, aritmija), neutropenija (mažiau nei 1500 ląstelių/µl), trombocitopenija (mažiau nei 75 000 ląstelių/µl) , vaikystėje (saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas).
Vartoti nėštumo ir žindymo laikotarpiu
Nėščios moterys gali būti skiriamos tik tuo atveju, jei gydymo nauda yra didesnė už galimą pavojų vaisiui. Ilgalaikiai tyrimai su gyvūnais nebuvo atlikti, siekiant nustatyti galimą kancerogeniškumą, mutageniškumą, poveikį vaisingumui ir toksinis rituksimabo poveikis gyvūnų reprodukcinei sistemai. Nežinoma, ar rituksimabas gali pakenkti vaisiui, kai skiriamas nėščioms moterims, ir ar jis veikia vaisingumą. Yra žinoma, kad IgG imunoglobulinai prasiskverbia per placentos barjerą, todėl rituksimabas gali išeikvoti vaisiaus B ląstelių telkinį. Gydymo rituksimabu metu ir 12 mėnesių po jo vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones.
Nežinoma, ar rituksimabo patenka į moters pieną. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad motinos kraujyje cirkuliuojantis IgG patenka į motinos pieną, rituksimabo negalima duoti maitinančioms motinoms.
Rituksimabo šalutinis poveikis
Mirtinos infuzijos reakcijos. Gauta pranešimų apie mirtį per 24 valandas po rituksimabo infuzijos. Šias mirtis lėmė sudėtingos infuzijos reakcijos, įskaitant hipoksiją, plaučių infiltraciją, ūminį kvėpavimo distreso sindromą, miokardo infarktą, skilvelių virpėjimą ar kardiogeninį šoką. Maždaug 80 % mirtinų reakcijų į infuziją buvo pastebėta pirmosios infuzijos metu (žr. Infuzijos reakcijos“ ir "Atsargumo priemonės").
Naviko lizės sindromas. Gydant rituksimabu buvo pranešta apie ūminį inkstų nepakankamumą, dėl kurio prireikė dializės, taip pat buvo mirties atvejų (žr. Komplikacijos iš inkstų“ ir "Atsargumo priemonės").
Rituksimabas sukelia greitą gerybinių ir piktybinių CD20 teigiamų ląstelių lizę. Simptomai, būdingi naviko lizės sindromui (ūminis inkstų nepakankamumas, hiperkalemija, hipokalcemija, hiperurikemija, hiperfosfatemija), pasireiškė per 12-24 valandas po pirmosios rituksimabo infuzijos.
Komplikacijos iš inkstų. Rituksimabo vartojimas kartais buvo susijęs su sunkiu toksiškumu inkstams, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, dėl kurio reikia dializės ir kai kuriais atvejais mirtį. Toksinio poveikio inkstams dažnis buvo didesnis pacientams, kuriems buvo daug cirkuliuojančių piktybinių limfocitų ir kuriems buvo daug navikų (žr. 4.4 skyrių). Naviko lizės sindromas), taip pat pacientams, kuriems klinikinių tyrimų metu tuo pačiu metu buvo paskirta cisplatina. Cisplatinos ir rituksimabo derinys nerekomenduojamas. Vartojant tokį derinį, būtina labai atsargiai ir atidžiai stebėti pacientus, kad būtų laiku nustatytas kreatinino kiekio padidėjimas serume arba oligurija.
Sunkios gleivinės ir odos reakcijos. Sunkios reakcijos, kartais lydimos mirties, buvo aprašytos gydant rituksimabu (žr. Atsargumo priemonės). Šios reakcijos apima paraneoplastinį pemfigus (reta liga, pasireiškianti pacientams, sergantiems piktybiniais navikais), Stivenso-Džonsono sindromą, kerpliginį dermatitą, pūslinį vezikulinį dermatitą, toksinę epidermio nekrolizę. Nurodytais atvejais šios reakcijos pasireiškė nuo 1 iki 13 savaičių po rituksimabo pavartojimo. Pacientams, kuriems pasireiškė sunkios odos reakcijos, daugiau rituksimabo infuzuoti negalima (kartotinio rituksimabo vartojimo saugumas šiai pacientų grupei nebuvo įvertintas).
Dauguma rimtų rituksimabo sukeltų nepageidaujamų reakcijų yra: reakcijos į infuziją, naviko irimo sindromas, gleivinės ir odos reakcijos, padidėjusio jautrumo reakcijos, širdies aritmijos, krūtinės angina, inkstų nepakankamumas. Dažniausios yra reakcijos į infuziją ir limfopenija.
Rituksimabo monoterapija
1 lentelėje pateikti duomenys apie šalutinį poveikį, pastebėtą pacientams, vartojusiems rituksimabą monoterapija (N=356), neatsitiktinių imčių nepalyginamųjų tyrimų metu. Dauguma pacientų 4 savaites vartojo 375 mg/m 2 rituksimabo kartą per savaitę. Iš šių pacientų 39 buvo dideli navikai (dydis ≥10 cm), o 60 pacientų buvo gydomi daugiau nei 1 rituksimabu. Sunkiausi šalutiniai poveikiai yra suskirstyti į "3 ir 4 sunkumo laipsnius" pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus.
Klinikinių tyrimų metu gautų duomenų apie šalutinį poveikį negalima tiesiogiai palyginti su kitų klinikinių tyrimų rezultatais (nes atliekami skirtingi tyrimai su skirtingomis sąlygomis), taip pat numatyti šalutinio poveikio pasireiškimą įprastoje medicinos praktikoje, nes pacientai būklė ir kiti veiksniai gali skirtis nuo vyraujančių klinikinių tyrimų metu. Tačiau informacija apie šalutinį poveikį, pastebėtą klinikinių tyrimų metu, gali padėti susidaryti supratimą apie pačios medžiagos ir kitų veiksnių santykinį indėlį į nepageidaujamo poveikio atsiradimą vartojant vaistus populiacijoje.
Lentelėje parodytas nepageidaujamas poveikis, pastebėtas klinikinių tyrimų metu mažiausiai 5 % pacientų per 12 mėnesių po gydymo rituksimabu.
1 lentelė
Nepageidaujami reiškiniai, pastebėti gydymo rituksimabu klinikinių tyrimų metu
| Kūno sistemos / šalutinis poveikis | Nepageidaujamų reiškinių dažnis | |
| Bet koks sunkumas (%) | 3 ir 4 sunkumo laipsniai (%) | |
| Bet koks šalutinis poveikis | 99 | 57 |
| Viso kūno | 86 | 10 |
| Karščiavimas | 53 | 1 |
| Šaltkrėtis | 33 | 3 |
| Infekcija | 31 | 4 |
| Astenija | 26 | 1 |
| Galvos skausmas | 19 | 1 |
| pilvo skausmas | 14 | 1 |
| Skausmas | 12 | 1 |
| Nugaros skausmas | 10 | 1 |
| Gerklės dirginimas | 9 | 0 |
| Kraujo antplūdis į veidą | 5 | 0 |
| Širdies ir kraujagyslių sistema | 25 | 3 |
| hipotenzija | 10 | 1 |
| hipertenzija | 6 | 1 |
| Virškinimo sistema | 37 | 2 |
| Pykinimas | 23 | 1 |
| Viduriavimas | 10 | 1 |
| Vidurių užkietėjimas | 3 | 1 |
| Vemti | 10 | 1 |
| kraujodaros | 67 | 48 |
| Limfopenija | 48 | 40 |
| Leukopenija | 14 | 4 |
| Neutropenija | 14 | 6 |
| Trombocitopenija | 12 | 2 |
| Anemija | 8 | 3 |
| Kita | 38 | 3 |
| Angioedema | 11 | 1 |
| hiperglikemija | 9 | 1 |
| periferinė edema | 8 | 0 |
| Padidėjęs LDH aktyvumas | 7 | 0 |
| Į gripą panašūs simptomai | 5 | 4 |
| Skeleto ir raumenų sistema | 26 | 3 |
| Mialgija | 10 | 1 |
| Artralgija | 10 | 1 |
| Nervų sistema | 32 | 1 |
| Galvos svaigimas | 10 | 1 |
| Nerimas | 5 | 1 |
| Kvėpavimo sistema | 38 | 4 |
| Padidėjęs kosulys | 13 | 1 |
| Rinitas | 12 | 1 |
| Bronchų spazmas | 8 | 1 |
| Dusulys | 7 | 1 |
| Sinusitas | 6 | 0 |
| Oda ir jos priedai | 44 | 2 |
| naktinis prakaitas | 15 | 1 |
| Bėrimas | 15 | 1 |
| Niežulys | 14 | 1 |
| Dilgėlinė | 8 | 1 |
Rizikos veiksniai, susiję su šalutinio poveikio padažnėjimu. Pradėjus vartoti 8 rituksimabo dozes kartą per savaitę, nepageidaujamų reakcijų dažnis (3 ir 4 sunkumo) padidėjo iki 70 % (palyginus su 57 % pradėjus vartoti 4 dozes). 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, pakartotinai gydytiems rituksimabu, buvo panašus, palyginti su pradiniu gydymu (atitinkamai 58 % ir 57 %).
Pacientams, kuriems yra daug navikų (pavieniai pažeidimai ≥10 cm skersmens) (N = 39), palyginti su pacientais, kuriems yra pažeidimų<10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.
Infuzijos reakcijos(taip pat žr Mirtinos infuzijos reakcijos ir „Atsargumo priemonės“). Daugeliui pacientų pirmosios infuzijos metu pastebimas lengvo ar vidutinio sunkumo infuzijos simptomų kompleksas, kurį sudaro karščiavimas ir šaltkrėtis / drebulys. Kiti dažnai stebimi infuzijos simptomai yra pykinimas, niežulys, angioedema, astenija, hipotenzija, galvos skausmas, bronchų spazmas, gerklės dirginimas, rinitas, dilgėlinė, bėrimas, vėmimas, mialgija, galvos svaigimas, hipertenzija. Paprastai šios reakcijos pasireiškia per 30-120 minučių nuo pirmosios infuzijos pradžios ir išnyksta sulėtinus arba nutraukus vaisto vartojimą ir taikant palaikomąsias priemones (įskaitant į veną suleidžiamas fiziologinio tirpalo, difenhidramino ir paracetamolio). Analizuojant rituksimabo vartojimo duomenis 356 pacientams, kurie 4 (N = 319) arba 8 (N = 37) savaites gavo 1 infuziją per savaitę, tokių reakcijų dažnis buvo didžiausias pirmosios infuzijos metu ir sudarė 77 proc. su kiekviena sekančia infuzija jis sumažėjo: iki 30% (4-oji infuzija) ir 14% (8-oji infuzija).
infekcinės komplikacijos. Rituksimabas 70–80 % pacientų išsenka B ląstelių, o nedaugeliui pacientų – imunoglobulino koncentracijos serume; limfopenija, kurios vidutinė trukmė yra 14 dienų (nuo 1 iki 588 dienų). Infekcijos dažnis buvo 31 %: 19 % bakterinės, 10 % virusinės, 1 % grybelinės, 6 % nežinomos (šios procentinės dalys neturėtų būti sudedamos, nes atskiram pacientui gali būti daugiau nei vienos rūšies infekcija)). Sunkūs atvejai (3 ir 4 sunkumo laipsniai), įskaitant sepsį, buvo pastebėti 2 % pacientų.
Hematologiniai nepageidaujami reiškiniai. Klinikinių tyrimų metu pacientams, gydytiems rituksimabu, citopenija išsivystė 48 proc., įskaitant. limfopenija (40%), neutropenija (6%), leukopenija (4%), anemija (3%), trombocitopenija (2%). Vidutinė limfopenijos trukmė buvo 14 dienų (diapazonas nuo 1 iki 588 dienų), o neutropenijos trukmė - 13 dienų (diapazonas nuo 2 iki 116 dienų). Po gydymo rituksimabu buvo aprašytas 1 laikina aplazinė anemija (tik eritrocitų gemalo aplazija) ir 2 hemolizinės anemijos atvejai.
Be to, vaistui patekus į rinką, gauta nedaug pranešimų apie užsitęsusią pancitopeniją, kaulų čiulpų hipoplaziją ir vėlyvąją neutropeniją (apibrėžiama kaip praėjus 40 dienų po paskutinės rituksimabo injekcijos) pacientams, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais.
Nepageidaujami širdies ir kraujagyslių reiškiniai. 3 ir 4 laipsnio širdies ir kraujagyslių sistemos reakcijos apima hipotenziją. Buvo aprašyti reti, mirtini širdies nepakankamumo atvejai, kai simptomai pasireiškė praėjus savaitėms po gydymo rituksimabu pradžios.
Infuziją reikia nutraukti, jei išsivysto rimta, gyvybei pavojinga aritmija. Pacientams, kuriems išsivysto kliniškai reikšminga aritmija, vėlesnių rituksimabo infuzijų metu ir po jų reikia stebėti širdies veiklą. Pacientams, kuriems yra buvę širdies sutrikimų, įskaitant aritmijas ir krūtinės anginą, šie simptomai gali pasireikšti gydymo rituksimabu metu, todėl juos reikia stebėti visą infuzijos laikotarpį ir iš karto po jo.
Plaučių simptomai. Klinikinių tyrimų metu nepageidaujami reiškiniai plaučiams buvo pastebėti 135 pacientams (38 %). Dažniausi kvėpavimo takų šalutiniai reiškiniai buvo: padidėjęs kosulys, rinitas, bronchų spazmas, dusulys, sinusitas. Gauta nedaug pranešimų apie obliteruojantį bronchiolitą, pasireiškusį praėjus 6 mėnesiams po rituksimabo infuzijos, ir nedaug pranešimų apie pneumonitą (įskaitant intersticinį pneumonitą), pasireiškusį iki 3 mėnesių po rituksimabo infuzijos, tiek klinikinių tyrimų, tiek stebėjimo po pateikimo į rinką metu (kai kurie išvardytos plaučių komplikacijos buvo mirtinos). Ar saugu atnaujinti arba tęsti gydymą rituksimabu pacientams, sergantiems pneumonitu arba obliteruojančiu bronchiolitu, nežinoma.
Hepatito B reaktyvacija. Buvo pranešta apie hepatito B viruso pakartotinį aktyvavimą ir žaibinio hepatito išsivystymą, kepenų nepakankamumą ir mirtį keliems pacientams, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais, gydytiems rituksimabu. Dauguma pacientų vartojo rituksimabą kartu su chemoterapija. Vidutinis laikas iki hepatito diagnozavimo buvo maždaug 4 mėnesiai nuo rituksimabo injekcijų pradžios ir maždaug 1 mėnuo po paskutinės dozės.
Prieš pradedant gydymą rituksimabu, pacientai, kuriems yra didelė hepatito B viruso infekcijos rizika, turi būti ištirti dėl viruso. Gydymo rituksimabu metu ir kelis mėnesius po jo reikia atidžiai stebėti, ar hepatito B viruso nešiotojai neatsiranda aktyvios infekcijos požymių ir hepatito simptomų. Jei pacientui išsivysto virusinis hepatitas, rituksimabo ir bet kokios kartu vartojamos chemoterapijos vartojimą reikia nutraukti ir pradėti tinkamą gydymą, įskaitant pradinį antivirusinį gydymą. Nepakanka įrodymų, kad būtų saugu atnaujinti gydymą rituksimabu pacientams, kuriems dėl hepatito B viruso reaktyvacijos išsivysto hepatitas.
Imuninės / autoimuninės nepageidaujamos reakcijos. Buvo pranešta apie tokias reakcijas kaip uveitas, optinis neuritas pacientams, sergantiems sisteminiu vaskulitu, pleuritas pacientams, sergantiems vilkligės sindromu, seruminė liga su poliartikuliniu artritu ir vaskulitas su bėrimu.
Rečiau pastebėtas šalutinis poveikis. Klinikinių tyrimų metu mažiau nei 5 % ir daugiau nei 1 % stebėtų pacientų pasireiškė šie šalutiniai poveikiai (priežastinis ryšys su rituksimabo skyrimu nenustatytas): sujaudinimas, anoreksija, artritas, konjunktyvitas, depresija, dispepsija, edema. , hiperkinezija, hipertenzija, hipestezija, hipoglikemija, skausmas injekcijos vietoje, nemiga, ašarojimas, negalavimas, dirglumas, neuritas, neuropatija, parestezija, mieguistumas, galvos svaigimas, svorio kritimas.
Informacijos atnaujinimas
Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija
[Atnaujinta 06.08.2013 ]
Sąveika
Kai kiti monokloniniai antikūnai skiriami diagnostikos tikslais pacientams, kurie turi antikūnų prieš pelių baltymus arba antichimerinius antikūnus, jiems gali išsivystyti alerginės arba padidėjusio jautrumo reakcijos.
Vartojant kartu su ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prednizolonu, toksinio poveikio dažnis nepadidėjo. Kaulų čiulpų hematopoezę slopinantys vaistai padidina mielosupresijos riziką.
Perdozavimas
Klinikinių tyrimų su žmonėmis metu perdozavimo atvejų nepastebėta. Tačiau vienkartinės didesnės nei 500 mg/m 2 dozės netirtos.
Administravimo būdai
Atsargumo priemonės dėl rituksimabo
Infuzijas galima atlikti tik ligoninėje, atidžiai prižiūrint onkologui ar hematologui, turinčiam tokio gydymo patirties, o viskas, ko reikia gaivinti, turi būti visiškai paruošta. Dėl hipotenzijos rizikos, antihipertenzinių vaistų vartojimą rekomenduojama nutraukti likus 12 valandų iki infuzijos ir jos metu. Reikia griežtai laikytis infuzijos režimo; švirkštimas į veną arba boliuso pavidalu yra nepriimtinas.
Norint išvengti „citokinų išsiskyrimo sindromo“ atsiradimo 30–60 minučių prieš kiekvieną procedūrą, būtina premedikacija: analgetikai / karščiavimą mažinantys vaistai (pavyzdžiui, paracetamolis) ir antihistamininiai vaistai (difenhidraminas ir kt.) ir kortikosteroidai, jei yra padidėjusi rizika. alerginių reakcijų. Lengvas ar vidutinio sunkumo reakcijas galima pašalinti sumažinus vartojimo greitį, kurį vėl galima padidinti išnykus simptomams. Daugeliu atvejų pacientams, kuriems pasireiškė nepageidaujamos reakcijos, kurios nekėlė grėsmės gyvybei, gydymo rituksimabu kursas buvo visiškai baigtas.
Naviko lizės sindromas. Buvo pastebėti atskiri mirtinų baigčių atvejai, susiję su šio sindromo išsivystymu pacientams, vartojusiems rituksimabą. Sindromo išsivystymo rizika yra didesnė pacientams, turintiems daug cirkuliuojančių piktybinių limfocitų (≥25 000 ląstelių/mm 2 ) arba kuriems yra didelis naviko krūvis. Pacientai, kuriems gresia naviko lizės sindromas, turi imtis prevencinių priemonių (atidus stebėjimas, tinkamas laboratorinis stebėjimas, įskaitant inkstų funkcijos ir elektrolitų pusiausvyros stebėjimą, atsiradus greito naviko irimo simptomams, tinkamas gydymas vaistais, elektrolitų sutrikimų korekcija, dializė). Ribotu skaičiumi atvejų, visiškai išnykus simptomams, gydymas rituksimabu buvo tęsiamas kartu su greito naviko irimo sindromo prevencija.
Atsargiai (pirmosios injekcijos metu – mažesnis infuzijos greitis, kruopštus stebėjimas) pacientams, kuriems yra didesnių nei 10 cm skersmens pavienių navikų pakitimų arba cirkuliuojančių piktybinių ląstelių skaičius ≥25 000 ląstelių/mm 3 dėl dažnesnio sunkios nepageidaujamos reakcijos. Dėl didelės „citokinų išsiskyrimo sindromo“ rizikos pacientams, kuriems yra buvęs plaučių nepakankamumas ir naviko infiltracija į plaučius, paskyrimas galimas atidžiai stebint ir tik tuo atveju, jei kiti gydymo metodai yra neveiksmingi. Išsivysčius „citokinų išsiskyrimo sindromui“, infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti intensyvų simptominį gydymą.
Atsargiai skirkite pacientus, sergančius neutropenija (mažiau nei 1500 ląstelių 1 μl) ir trombocitopenija (mažiau nei 75 000 ląstelių 1 μl); viso kurso metu būtina reguliariai stebėti periferinio kraujo ląstelių sudėtį.
Imunizacija. Skiepijimo bet kokia vakcina, ypač gyvų virusų vakcinomis, po gydymo rituksimabu saugumas nebuvo įvertintas. Gebėjimas suteikti pirminį ar anamnezinį humoralinį atsaką į bet kokią vakciną taip pat netirtas.
Sąveika su kitomis veikliosiomis medžiagomis
Prekiniai pavadinimai
| vardas | Wyshkovsky indekso ® vertė |
| 0.0181 | |
| 0.0128 | |
| 0.0036 | |
| 0.0033 |
Dėl citatos: Nasonovas E.L. Rituksimabo vartojimo žmogaus autoimuninėse ligose perspektyvos // BC. 2007. Nr.26. S. 1958 m
Autoimuninės ligos apima daugiau nei 80 nosologinių formų ir yra vienos iš labiausiai paplitusių ir sunkiausių žmonių ligų, kurių dažnis populiacijoje yra 5-8%. Autoimuninėms ligoms gydyti naudojami įvairūs priešuždegiminiai (gliukokortikoidai - GC), citotoksiniai ar imunosupresiniai (mažomis dozėmis) vaistai, kurių dauguma buvo sukurti piktybiniams navikams gydyti arba transplantato atmetimui slopinti. Racionalus šių vaistų vartojimas ankstyvosiose ligos stadijose, kartu su ekstrakorporiniais kraujo valymo metodais paūmėjimo laikotarpiu, ženkliai pagerino tiesioginę ir ilgalaikę prognozę, tačiau daugeliu atvejų tai neleidžia kontroliuoti ligos progresavimas, gyvybei pavojingų komplikacijų išsivystymas arba yra susijęs su sunkiu šalutiniu poveikiu.
Tarp įvairių imuninių sutrikimų, lemiančių autoimuninių ligų vystymąsi, B-ląstelių reguliavimo defektų tyrimas yra ypač svarbus, įskaitant naujų patogenetiškai pagrįstų gydymo metodų kūrimo požiūriu. Prisiminkite, kad B-limfocitai – imuninės sistemos ląstelės, dalyvaujančios kuriant ir palaikant adaptyvųjį imunitetą, formuojasi iš kraujodaros pirmtakų kaulų čiulpuose visą žmogaus gyvenimą ir dalyvauja palaikant imunologinę toleranciją savo antigenams (autoantigenams). B-ląstelių tolerancijos defektas lemia autoantikūnų sintezę, kurie, aktyvindami imuninio atsako efektorines grandis, sukelia uždegimą ir audinių destrukciją žmogaus organizme. Tačiau B ląstelių reikšmė vystantis autoimuninėms ligoms neapsiriboja vien „patogeninių“ autoantikūnų sinteze. Nustatyta, kad B-ląstelių bendro T-limfocitų stimuliavimo pažeidimas vaidina esminį vaidmenį autoimuninių reakcijų vystymuisi ir gali išsivystyti ankstyviausiose patologinio proceso stadijose iki klinikinio pasireiškimo ir ligos. Be to, klinikinių ir epidemiologinių tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems autoimuninėmis reumatinėmis ligomis, padidėja B ląstelių ne Hodžkino limfomų išsivystymo rizika. Visa tai kartu daro B ląsteles perspektyviomis terapiniais tikslais sergant autoimuninėmis ligomis.
Pirmasis ir kol kas vienintelis klinikinėje praktikoje patvirtintas anti-B ląstelių vaistas yra rituksimabas (Rituximab, MabThera „F. Hoffman-La Roche Ltd.“) – chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš B limfocitų CD20 antigeną. Vaistas medicinoje nuo 1997 metų naudojamas B-ląstelių ne Hodžkino limfomoms gydyti, o pastaraisiais metais – įvairioms autoimuninėms ligoms gydyti.
CD20 molekulės, kaip monokloninių antikūnų taikinio, pasirinkimas yra susijęs su B ląstelių diferenciacijos ypatumais, kurios, bręsdamos iš kamieninių ląstelių į plazmines ląsteles, pereina keletą nuoseklių etapų, kurių kiekvienai būdinga ekspresija. tam tikrų membranų molekulių (1 pav.). CD20 ekspresija stebima „ankstyvųjų“ ir subrendusių B limfocitų membranoje, bet ne ant kamieninių, „ankstyvųjų“ pre-B, dendritinių ir plazminių ląstelių. Todėl jų išeikvojimas nepanaikina B limfocitų baseino regeneracijos ir neturi įtakos imunoglobulinų sintezei plazmos ląstelėse. Be to, CD20 neišskiriamas iš B limfocitų membranos į kraują, todėl neblokuoja rituksimabo sąveikos su B ląstelėmis, o tai padidina gydymo veiksmingumą. Manoma, kad rituksimabo gebėjimas pašalinti B ląsteles realizuojamas naudojant kelis mechanizmus, įskaitant nuo komplemento ir antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą, taip pat apoptozės indukciją. Savo ruožtu B-ląstelių išeikvojimas gali turėti didelės įtakos pagrindiniams žmogaus autoimuninių ligų vystymosi mechanizmams ir turi rimtą patogenetinį pagrindimą:
. silpnina B ląstelių antigenų pateikimo funkciją, susijusią su CD4+ T ląstelių proliferacijos ir citokinų sintezės indukcija;
. aberrantinių augimo centrų sunaikinimas, dėl kurio sumažėja autoantigenui specifinių atminties B ląstelių, plazminių ląstelių susidarymas ir antikūnų sintezė;
. plazmos ląstelių pirmtakų išeikvojimas, dėl kurio slopinama antikūnų sintezė ir susidaro imuniniai kompleksai;
. kitų autoreaktyvių ląstelių aktyvumo moduliavimas, sutrikdant T ląstelių funkciją;
. T-reguliacinių ląstelių aktyvacija (CD4+ CD25+).
Šiuo metu klinikiniais tyrimais įrodyta galimybė veiksmingai kontroliuoti autoimunines patologines būkles mažinant B ląsteles (ir (arba) moduliuojant jų funkciją). Tai liudija didelis rituksimabo veiksmingumas sergant dažniausia ir sunkiausia autoimunine reumatine liga – reumatoidiniu artritu (RA), kuris buvo pagrindas šiai ligai gydyti skirto vaisto įregistravimui. Išsami rituksimabo klinikinių tyrimų, sergančių RA, rezultatų analizė pateikta ankstesnėse publikacijose.
Pastaraisiais metais sparčiai kaupiasi klinikinė patirtis, susijusi su rituksimabu gydant kitas žmogaus autoimunines ligas. Pabrėžtina, kad daugeliu atvejų rituksimabas buvo skiriamas labai sunkia liga sergantiems pacientams, kurie buvo atsparūs standartiniam gliukokortikoidų ir citotoksiniam gydymui, intraveniniam imunoglobulinui, ekstrakorporiniams kraujo valymo metodams, dažnai dėl sveikatos.
Sisteminė raudonoji vilkligė
Sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) – tai autoimuninė reumatinė liga, kurios patogenezė grindžiama imunoreguliacijos defektais, dėl kurių atsiranda nekontroliuojama autoantikūnų hiperprodukcija prieš savo audinių komponentus ir išsivysto lėtinis uždegimas, pažeidžiantis daugelį organų ir sistemų. Tuo pačiu metu B-limfocitai vaidina pagrindinį vaidmenį vystant šios ligos imunopatologinius procesus.
Šiuo metu yra duomenų apie rituksimabo vartojimą daugiau nei 100 pacientų, sergančių SRV, tiek suaugusiems, tiek vaikams, kurių rezultatai apibendrinti apžvalgoje. Atlikto tyrimo rezultatai leidžia padaryti tokias pagrindines išvadas:
. Apskritai gydymas rituksimabu buvo susijęs su reikšmingu ligos aktyvumo sumažėjimu daugiau nei 80 % pacientų.
. Rituksimabo skyrimas yra labai veiksmingas pacientams, sergantiems SRV, kuriems yra aktyvių ekstrarenalinių ligos apraiškų (serozitas, poliartritas, odos pažeidimai, stomatitas, karščiavimas, anemija), progresuojančiu vilkligės nefritu (III-IV morfologinis tipas pagal PSO klasifikaciją).
. Rituksimabas gali būti pasirinktas vaistas pacientams, sergantiems „kritiniu“ SRV dėl sunkaus CNS pažeidimo (komos, traukulių, psichozės), taip pat daugelio organų trombozės, susijusios su katastrofišku antifosfolipidiniu sindromu.
. Preliminarūs rezultatai rodo didelį pakartotinių gydymo rituksimabu kursų veiksmingumą paūmėjimo atveju.
Sjögreno sindromas
Sjögreno sindromas (SS) yra sisteminė autoimuninė liga, pažeidžianti egzokrinines liaukas ir pasireiškianti nuolatiniu burnos ir akių sausumu, susijusiu su seilių ir ašarų liaukų disfunkcija. SS populiacijoje yra labai dažnas, jo dažnis yra 0,6–3,3% arba 4 nauji atvejai 100 000 gyventojų per metus. SS dažniau vystosi vidutinio amžiaus moterys, moterų ir vyrų santykis svyruoja nuo 14:1 iki 24:1. Yra pirminis Sjogreno sindromas (liga) ir antrinis SS, kuris išsivysto pacientams, sergantiems RA ir kitomis autoimuninėmis reumatinėmis ir nereumatinėmis ligomis.
SS yra potencialiai sunki liga, kuriai būdingas platus ekstraglandulinių (sisteminių) apraiškų išsivystymas ir didelė limfomų rizika, atspindinti esminį B ląstelių hiperreaktyvumo vaidmenį ligos imunopatogenezėje. Manoma, kad pirminis SS yra unikalus modelis, skirtas tirti procesus, kuriais grindžiamas polikloninių B ląstelių aktyvacijos transformavimas į oligo- (mono) kloninių B ląstelių proliferaciją, galiausiai sukeliantis piktybinių B ląstelių limfoproliferacinių ligų vystymąsi. Šiuo metu patogenetiškai pagrįstas SS gydymas praktiškai nėra sukurtas ir apsiriboja simptominiu keratokonjunktyvito sicca ir kserostomijos gydymu bei GC ir citostatikų vartojimu pacientams, kuriems yra sunkių sisteminių ligos pasireiškimų. Bandymai skirti TNF-a inhibitorius davė prieštaringų rezultatų ir yra nepakankamai patogenetiškai pagrįsti. Duomenys apie rituksimabo veiksmingumą sergant SS yra apibendrinti 1 lentelėje.
Gydymo rituksimabu poveikis sicca keratokonjunktyvitui ir kserostomijai buvo analizuojamas 3 tyrimuose. Pasak J.E. Gottenbergas ir kt. , 3 pacientams reikšmingai pagerėjo, o 2 – stabilizavosi klinikiniai simptomai. Panašius rezultatus gavo ir J. Pijpe ir kt. . Tuo pat metu R. Seror ir kt. reikšmingo gydymo poveikio sausojo sindromo apraiškoms neatskleidė. V. Davauchelle-Pensec ir kt. nustatytas rituksimabo veiksmingumas tokioms ligos apraiškoms kaip silpnumas, burnos džiūvimas, sąnarių pažeidimai, bendra būklė (SF-36), funkcinė plaučių būklė (1 pacientas).
Ypač ryškus poveikis buvo pastebėtas sisteminių ligos apraiškų atžvilgiu. Pasak J.E. Gottenbergas ir kt. , 5 iš 6 pacientų nustatyta reikšminga teigiama dinamika, kuri leido žymiai sumažinti HA dozę. R. Seror ir kt. 9 iš 11 pacientų įrodė didelį rituksimabo veiksmingumą prieš sistemines apraiškas.
Neabejotinai įdomi medžiaga apie rituksimabo veiksmingumą pacientams, sergantiems SS ir limfomomis. Tyrime J.E. Gottenbergas ir kt. visiška remisija buvo pastebėta 1 pacientui, o pagal J. Pijpe ir kt. , visiška remisija pasiekta 3, o dalinė – 2 pacientams. Liga progresavo tik 1 pacientui. Pasak R. Seror ir kt. , remisija išsivystė 4 iš 5 limfoma sergančių pacientų. Be to, yra įrodymų, kad rituksimabas yra veiksmingas kaip adjuvantinis agresyvių B ląstelių limfomų gydymas. M. Vougarelis ir kt. pateikė ilgalaikės agresyvios difuzinės B-ląstelių limfomos remisijos rezultatus 6 pacientams, sergantiems pirminiu SS, kuriems buvo taikomas kombinuotas gydymas ciklofosfamidu, doksorubicinu, vinkristinu, prenizolonu (CHOP) ir rituksimabu. Apskritai gydymo veiksmingumas buvo didesnis nei palyginamojoje grupėje pacientams, kuriems buvo skirtas tik citotoksinis gydymas be rituksimabo.
idiopatinis
uždegiminės miopatijos (IM)
Idiopatinės uždegiminės miopatijos (IIM) yra autoimuninių reumatinių ligų grupė, kuri gali pasireikšti tiek kaip savarankiškos nosologinės formos, tiek kaip sindromas sergant įvairiomis reumatinėmis ligomis. Dažniausios IM formos yra polimiozitas (PM) ir dermatomiozitas (DM). IIM patogenezė pagrįsta autoimuniniu raumenų pažeidimu, kuris turi savo ypatybes sergant PM ir DM. Sergant PM, ląstelės infiltrate vyrauja CD 8+ T limfocitai ir makrofagai, o sergant DM – CD 4+ T limfocitai. IIM vystymąsi gali lydėti daugybės autoantikūnų, vadinamų specifiniais miozitui, sintezė. PM/DM gydymas iš esmės išlieka empirinis ir paprastai susideda iš GC ir imunosupresinio gydymo derinio, tačiau gydymas daugeliui pacientų nėra veiksmingas. Todėl rituksimabo vartojimo IVM patirtis yra neabejotinai svarbi (2 lentelė).
Kaip matyti iš lentelės, gydymas rituksimabu buvo veiksmingas daugumai pacientų, o tai pasireiškė raumenų jėgos normalizavimu (arba reikšmingu padidėjimu) ir CPK koncentracijos sumažėjimu. Pacientams, sergantiems DM, visais atvejais buvo pastebėtas odos apraiškų palengvėjimas. Pacientams, sergantiems antisisteminiu sindromu, buvo pastebėtas plaučių funkcijos normalizavimas.
Sisteminis vaskulitas
Sisteminis vaskulitas, susijęs su antineutrofilinių citoplazminių antikūnų (ANCA) sinteze, yra sisteminių autoimuninių ligų, kurioms daugiausia būdingas smulkiųjų kraujagyslių vaskulitas ir ANCA sintezė, grupė. Yra 2 pagrindinės šių vaskulitų formos: Wegenerio granulomatozė (WG), kuriai būdingas granulomų susidarymas ir destrukciniai viršutinių kvėpavimo takų pažeidimai, ir mikroskopinis poliangitas (MPA), kai šios apraiškos dažniausiai nepastebimos.
Rituksimabo vartojimas sergant su ANCA susijusiu sisteminiu vaskulitu yra teoriškai pagrįstas ir nulemtas svarbaus patogenetinio ANCA (antikūnų prieš proteinazę 3 ir antikūnų prieš mieloperoksidazę) vaidmens vystantis sisteminiam kraujagyslių pažeidimui. Be to, B ląstelės dalyvauja formuojantis hepatito B granulomoms, o jų kiekio padidėjimas periferiniame kraujyje yra susijęs su ligos aktyvumu.
Šiuo metu atlikta labai daug klinikinių tyrimų, rodančių rituksimabo veiksmingumą sergant HB ir MPA (3 lentelė).
Apskritai, kliniškai ryškus poveikis pagrindinėms klinikinėms ligos apraiškoms buvo pastebėtas daugiau nei 90% pacientų. Tuo pačiu metu daugiau nei 80% pacientų pasiekė visišką remisiją, o ligos paūmėjimas buvo gerai kontroliuojamas pakartotiniais gydymo kursais (vidutiniškai po 9–12 mėnesių). Pažymėtina, kad paūmėjimas buvo susijęs su B ląstelių kiekio normalizavimu ir padidėjusiais ANCA titrais. Tačiau daugeliui pacientų remisija išliko negydant arba vartojant mažas GC dozes, nepaisant B ląstelių kiekio normalizavimo ir ANCA titrų padidėjimo. Reikėtų pažymėti, kad kai kurios HB apraiškos, ypač retroorbitinė granuloma, yra mažiau „jautrios“ rituksimabui nei granulomatinė plaučių liga. Kai kuriems pacientams rituksimabas buvo skiriamas kartu su kitais imunosupresiniais vaistais, įskaitant ciklofosfamidą, metotreksatą, azatiopriną ir mikofenolato mofetilį, o kitiems - kaip monoterapija kartu su vien tik GC. Reikėtų pažymėti, kad visas klinikinis poveikis gydymo rituksimabu metu pasireiškia iki trečio mėnesio pabaigos, todėl reikia toliau tirti optimalius kombinuoto gydymo režimus.
Krioglobulineminis vaskulitas
Mišri krioglobulinemija (SC) yra sisteminis vaskulitas, susijęs su B ląstelių klonų, sintezuojančių „patogeninį“ IgM su reumatoidinio faktoriaus (RF) aktyvumu, proliferacija. Dėl KS išsivysto įvairios klinikinės apraiškos, kurių sunkumas svyruoja nuo vidutinio sunkumo purpurinio tipo odos vaskulito, artralgijos ir astenijos (KS sindromo) iki sunkių neurologinių sutrikimų ir inkstų pažeidimo. Šiuo metu įtikinamai įrodytas hepatito C viruso (HCV) vaidmuo vystant MC, kuris nustatomas 60-90% pacientų, o 36-55% pacientų, užsikrėtusių HCV, išsivysto krioglobulinemija. Tuo pačiu metu 15-20% pacientų, sergančių su HCV susijusiu KS, išsivysto sunkus vaskulitas, kuris, nesant veiksmingo gydymo, gali būti mirtinas 15-20% sergančių HCV ir 50% ESC.
SC gydymas dar nebuvo sukurtas. Pacientams, sergantiems HCV infekcija, monoterapija interferonu (IFN)-a nėra pakankamai veiksminga ir dažnai lydi paūmėjimų. Veiksmingesnis yra kombinuotas gydymas IFN-a ir ribavirinu, prieš kurį beveik 80% pacientų pasireiškia remisija, tačiau kai kuriems pacientams pasireiškia sunkus šalutinis poveikis. GC, ciklofosfamido ir plazmaferezės vartojimas pacientams, atspariems antivirusiniam gydymui, taip pat turi ribotą veiksmingumą ir sukelia sunkų šalutinį poveikį.
Šiuo metu yra atlikta eilė tyrimų (iš viso 57 pacientai), kuriuos apibendrina P. Cocoub ir kt. , rodantis didelį rituksimabo veiksmingumą sergant CV (4 lentelė).
Dviem trečdaliams pacientų CV buvo susijęs su HBV infekcija, o likusiems buvo esminė mišri krioglobulinemija (ESC). Pagrindinės CV klinikinės apraiškos buvo odos pažeidimai (84%), artralgija (61,4%), periferinė neuropatija (54,4%), glomerulonefritas (31,6%), kurie buvo atsparūs antivirusiniams (daugiau nei pusei pacientų) ir imunosupresiniam gydymui. poilsis. Kaip matyti iš 4 lentelės, rituksimabas buvo veiksmingas prieš pagrindines klinikines CV apraiškas – 80–93 % pacientų pasireiškė visiška (arba dalinė) remisija. Tačiau 39% pacientų paūmėjo vidutiniškai po 6,7 mėnesio. po paskutinės infuzijos. Tuo pačiu metu 8 iš 14 pavyko pasiekti remisiją pakartotinio gydymo kurso fone. Pažymėtina, kad rituksimabas buvo vienodai veiksmingas tiek ESC, tiek su HCV susijusiems CV pacientams.
idiopatinis
trombocitopeninė purpura
Idiopatinė trombocitopeninė purpura (ITP) yra dažna hematologinė autoimuninė liga, susijusi su antitrombocitinių antikūnų sinteze, kuriai būdinga trombocitopenija ir kraujavimo rizika. Iki šiol atlikta 19 tyrimų (iš viso 313 pacientų), tiriančių rituksimabo veiksmingumą, ir 29 tyrimuose (306 pacientai), tiriančių gydymo saugumą, kurių rezultatai apibendrinti neseniai paskelbtoje sisteminėje apžvalgoje. Atlikta analizė parodė labai didelį rituksimabo efektyvumą (62,5 %), palyginti su trombocitų koncentracijos normalizavimu (5 lentelė).
Poveikio trukmė vidutiniškai buvo 10,5 mėnesio. Dauguma pacientų taikė standartinį gydymo režimą, kurį sudarė 4 savaitės 375 mg/m2 vaisto infuzijos. Maždaug pusei pacientų prieš rituksimabą buvo atlikta splenektomija, kuri buvo neveiksminga.
Pemfigus
Pemfigus yra potencialiai mirtina autoimuninė liga, pasireiškianti dideliu odos ir gleivinių pažeidimu. Ligos vystymasis pagrįstas autoantikūnų, reaguojančių su desmogleinu 1 ir 3, ir epidermio adhezijos molekulių, užtikrinančių sukibimą tarp keratinocitų odoje ir gleivinėse, sinteze. Pastaruoju metu buvo gauta pranešimų apie sėkmingą rituksimabo vartojimą pacientams, sergantiems sunkiu pemfigusu, atspariu standartiniam gydymui, įskaitant dideles GC dozes, citostatikus, plazmaferezę ir intraveninį imunoglobuliną. P. Joly ir kt. tyrime. , kuriame dalyvavo 21 pacientas, gydymas rituksimabu (375 mg/kg 4 savaites) lėmė visišką remisiją 18 (86 %) pacientų. Remisijos trukmė vidutiniškai buvo 35 mėnesiai, o 8 pacientams GC buvo galima visiškai atšaukti, o likusiems - žymiai sumažinti palaikomąją vaisto dozę. Panašius duomenis anksčiau gavo ir kiti autoriai, kurie pranešė apie visišką remisiją 9 iš 11 pacientų, kurių ligos eiga buvo mirtina, tačiau remisija buvo palaikoma į veną leidžiamo imunoglobulino infuzijos.
inkstų liga
Kaip jau minėta, rituksimabas įsitvirtino kaip veiksmingas vaistas vilkligės nefritui gydyti. Todėl rituksimabo vartojimo kitų inkstų patologijos formų rezultatai yra ypač svarbūs.
Membraninė nefropatija (MN) yra dažniausia (20 %) idiopatinio nefrozinio sindromo (INS) priežastis. Nors trečdaliui pacientų gali išsivystyti spontaniškos remisijos, beveik 40 % atvejų procesas progresuoja, todėl per 10 metų nuo ligos pradžios išsivysto lėtinis inkstų nepakankamumas, net nepaisant nuolatinio imunosupresinio gydymo.
Būdingas inkstų pažeidimo požymis MR yra imuninių nuosėdų kaupimasis inkstų glomerulų pamatinės membranos išorinėje pusėje. Imuninės nuosėdos susideda iš IgG (dažnai IgG4), membraną atakuojančio komplemento komplekso (C5b-C9) ir prastai apibūdintų baltymų molekulių, kurios, kaip manoma, veikia kaip saviantigenai. Taigi MN gali būti savotiška autoimuninės ligos forma, kurios vystymasis siejamas su „nefritogeninių“ autoantikūnų sinteze. Tiriant eksperimentinį MN, Heymano nefrito modelį, buvo įrodyta, kad vienas iš galimų autoantigenų yra inkstų podocitų membraninis baltymas, vadinamas megalinu. Jo atitikmuo žmogaus MN gali būti neutrali endopeptidazė, fermentas, esantis ant podocitų membranos ir kitų inkstų audinio komponentų.
Pasak P. Ruggenenti ir kt. , gydymas rituksimabu yra susijęs su reikšmingu proteinurijos sumažėjimu, albumino koncentracijos serume padidėjimu pacientams, sergantiems INS, atspariu ilgalaikiam gydymui angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais. Remiantis laikui bėgant atlikto morfologinio tyrimo duomenimis, buvo pastebėtas ryšys tarp gydymo rituksimabu veiksmingumo ir intersticinės fibrozės bei kanalėlių atrofijos sunkumo.
Be to, preliminarūs rezultatai rodo didelį rituksimabo veiksmingumą vaikams, sergantiems steroidams atspariu nefroziniu sindromu ir židinine segmentine glomeruloskleroze, kuri dažnai išsivysto po inksto transplantacijos. Šie duomenys rodo rituksimabo naudojimo perspektyvas nefrologijoje ir transplantacijoje.
Taigi rituksimabas yra itin efektyvus ir gana saugus vaistas RA ir kitoms sunkioms autoimuninėms ligoms gydyti. Jo įvedimas į klinikinę praktiką pagrįstai gali būti laikomas dideliu XXI amžiaus pradžios medicinos pasiekimu, kuris turi ne tik svarbią klinikinę, bet ir teorinę reikšmę, nes padeda iššifruoti esminius žmogaus autoimuninių ligų patogenezės ryšius. .
Tiesą sakant, rituksimabas yra naujos žmogaus autoimuninių ligų gydymo krypties, pagrįstos imuniteto B ląstelių jungties moduliavimu, įkūrėjas.
Tačiau rituksimabo vietos klinikinėje medicinoje tyrimai tik pradedami. Kadangi, kaip jau buvo minėta, daugeliu atvejų vaistas buvo skiriamas pacientams, sergantiems labai sunkia liga, dažnai dėl sveikatos, nenuostabu, kad kontroliuojami jo veiksmingumo ir saugumo tyrimai daugeliui autoimuninių ligų (išskyrus RA) nebuvo atlikti. dar buvo atlikta. Tačiau, nors pirmiau pateikti optimistiški rezultatai daugiausia pagrįsti atvirais bandomaisiais tyrimais arba retrospektyvia gydymo rezultatų analize mažose pacientų grupėse, jie sukuria geras prielaidas platesniam rituksimabo įvedimui į klinikinę praktiką ir turėtų paskatinti organizuoti didelius masto kontroliuojami tyrimai.būtina išplėsti oficialias jo vartojimo indikacijas.
Literatūra
1. Browning JL. B ląstelių perkėlimas į centrinę stadiją: naujos autoimuninių ligų gydymo galimybės. Gamtos kun. 2006 m.; 5:564-576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Ar esame pasiruošę numatyti autoimunines reumatines ligas? Artritas Rheum 2007; 56: 1736-1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B ląstelių limfoproliferacija sergant lėtinėmis uždegiminėmis reumatinėmis ligomis. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3:561-
4. Edwards JCW, Cambridge G. Reumatoidinis artritas: nuspėjamas mažų imuninių kompleksų, kuriuose antikūnas taip pat yra antigenas, poveikis. Br J Rheumatol. 1998 m.; 37:126-130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-ląstelė: logiškas reumatoidinio artrito gydymo tikslas. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:318-328
6. Vairuotojas CB, Ishimori M, Weisman WH. B ląstelė sergant sistemine raudonąja vilklige: racionalus veiksmingesnio gydymo tikslas. Ann Rheum Dis 2007; Rugpjūčio 24 d. internete
7. Edwardsas JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B ląstelių išeikvojimo terapija sergant reumatinėmis ligomis Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20:915-928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS ir kt. B ląstelių išeikvojimas in vivo chimeriniu pelės žmogaus antikūnu prieš CD20. Kraujas. 1994 m.; 83:435-445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. Dabartinio anti-CD20 monokloninio antikūno rituksimabo klinikinio naudojimo apžvalga. Ann Oncol 2003; 14: 520-535EEEE
10. Johnson P, Glennie M. Rituksimabo veikimo mechanizmas pašalinant naviko ląsteles. Semin Oncol 2003 (2 priedas); 30:3-8.
11. Nasonovas EL. Monokloninių antikūnų prieš B limfocitus (rituksimabą) panaudojimo reumatoidiniam artritui perspektyvos. Pleištas. Pharmacol. terapija 2006; 1-5:55-58
12. Nasonovas E.L. Naujos reumatoidinio artrito gydymo kryptys: monokloninių antikūnų prieš B limfocitus (rituksimabas) panaudojimo perspektyvos. RMJ 2006; 25: 1778-1782
13. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituksimabas gydant sisteminę raudonąją vilkligę. RMJ 2005; 13:1731-1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC ir kt. B ląstelių išeikvojimas rituksimabu gydant autoimunines ligas. Ekspertų nuomonė Biol Ther 2007; 7:1061-1078
15 Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D ir kt. Rituksimabas gydant ugniai atsparias autoimunines ligas Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
16. Lipskis P.E. Sisteminė raudonoji vilkligė: autoimuninė B ląstelių hiperaktyvumo liga. Nat Immunol. 2001 m.; 2:764-766.
17. Soloviev SK, Torgashina A, Aseeva E, Nasonov E.L. Rituksimabas. Anti-B ląstelių terapija sisteminei raudonajai vilkligei gydyti. GU Reumatologijos institutas RAMS, Maskva, 2007, 20 p.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL ir kt. Sjogrenso sindromas (sicca sindromas): dabartinės problemos. Ann Intern Med 1980; 92:212-226
19. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P. Nauja pirminio Sjogreno sindromo biologinė terapija. Reumatologija 2007, birželio 22 d., internete.
20. Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O ir kt. Rituksimabo tolerancija ir trumpalaikis veiksmingumas 43 pacientams, sergantiems sistemine autoimunine liga. Ann Rheum Dis, 2005; 64: 913-920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK ir kt. Gydymas rituksimabu pacientams, sergantiems pirminiu Sjogreno sindromu: atviras II fazės tyrimas. Artritas Rheum 2005; 64:913-920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L ir kt. Rituksimabo tolerancija ir veiksmingumas bei serumo biomarkerių pokyčiai pacientams, sergantiems sisteminėmis pirminio Sjogreno sindromo komplikacijomis. Ann Rheum Dis 2006; Rugsėjo 1 d
23. Davauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J ir kt. Sjogreno sindromo pagerėjimas po dviejų rituksimabo (Anti-CD20) infuzijų. Artrito priežiūra Res 2007; 57:310-317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG. Kombinuotas gydymas rituksimabu ir ciklofosfamidu/doksorubicinu/vinkristinu/prednizolonu (CHOP) gydant su Sjogreno sindromu susijusią B ląstelių agresyvią B ląstelių agresyvią ne-Hodomą. Reumatologija (Oksfordas), 2004 m.; 43:1050-1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polimiozitas ir dermatomiozitas. Lancetas 2003; 362:971-982.
26. Levinas T.D. Rituksimabas gydant dermatomiozitą. Artritas Rheum 2005; 52:601-607.
27. Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituksimabas kaip atsparaus polimiozito ir dermatomiozito gydymas. J Rheumatol 2006; 33:1021-1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne ir kt. Rituksimabo veiksmingumas gydant atsparų polimiozitą J Rheumatology 2005;32:1369-70.
29. Brulhart L, Waldburger J-M, Gabay C. Rituksimabas gydant antisintetazės sindromą. Ann Rheum Dis 2006; 65:974-975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE ir kt. Rituksimabas jaunatviniam dermatomiozitui gydyti. Artritas Rheum 2007; 56: 3107-3111
31. Mok CC, Ho LY, To CH. Rituksimabas atspariam polimiozitui: atviras perspektyvus tyrimas. J Rheumatol 2007; 34: 1864-1868
32. Nasonovas E.L., Baranovas A.A., Šilkina N.P. Vaskulitas ir vaskulopatija. Jaroslavlis. Leidykla „Volga“, 1999., 612 psl.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Ar rituksimabas turėtų būti naudojamas su antineutrofiliniais citoplazminiais antikūnais susijusiam vaskulitui gydyti? Ann Rheum Dis 2006; birželio 15 d. internete.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituksimabas nuo ugniai atsparios Wegenerio granulomatozės: perspektyvaus atviro bandomojo tyrimo ataskaita. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180-7
35. Avinas PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K ir kt. Rituksimabo veiksmingumo trūkumas sergant Wegenerio granulomatoze su ugniai atspariomis granulomatinėmis apraiškomis. Ann Rheum Dis 2006;65:853-8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Remisijos sukėlimas B limfocitų išeikvojimu vienuolikai pacientų, sergančių refrakteriniu antineutrofiliniu citoplazminiu antikūnu susijusiu vaskulitu. Artritas Rheum 2005;52:262-8
37. Eriksson P. Devyni pacientai, sergantys antineutrofilinių citoplazminių antikūnų teigiamu vaskulitu, sėkmingai gydyti rituksimabu. J Intern Med 2005;257:540-8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Gydymui atsparios Wegenerio granulomatozės anti-CD20 terapija: palankus, bet laikinas atsakas. Scand J Rheumatol 2005;34:229-32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D ir kt. Anti-CD20 monokloninių antikūnų (rituksimabo) gydymas krioglobulinemijos vaskulitui? Kur mes stovime? Ann Rheum Dis 2007; Birželio 20 d. internete.
40. Arnoldas DA, Dentali F, Crowther MA ir kt. Sisteminė apžvalga: rituksimabo veiksmingumas ir saugumas suaugusiesiems, sergantiems idiopatine trombocitopenine purpura. Ann Intern Med 2007; 146:25-33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Pemfigus tyrimų pažanga. JAMA 2001; 285:652-654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. desmosomas; ląstelių mokslo pamokos iš žmonių ligų. J Cell Sci 2006; 119:797-806
43 Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D ir kt. Rituksimabas sergant ugniai atspariomis autoimuninėmis pūslinėmis ligomis. Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J-C ir kt. Vienas rituksimabo ciklas, skirtas sunkiam pemfigus gydymui. New Engl J Med 2007; 357:545-552
45 Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Pemphigus vulgaris gydymas rituksimabu ir intraveniniu imunoglobulinu. New Engl J Med 2006; 355: 1772-1779
46 Glassoks RJ. Membraninės nefropatijos diagnostika ir natūrali eiga. Semin Nephrol 2003; 23:324-332.
47 Glassock R.J. Idiopatinės membraninės nefropatijos gydymas; dilema ar galvosūkis? Am J Kidney Dis 2004; 44:562-566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J ir kt. Imunosupresinis idiopatinės membraninės nefropatijos gydymas: sisteminė apžvalga. Am J Kidney Dis 2004; 44:385-401
49. Ronco P, Debiec H. Tikslinių antigenų ir nefritogeninių antikūnų molekulinė disekcija sergant membranine nefropatija; epitopais pagrįstos terapijos link. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1772-1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V ir kt. Rituksimabas sergant idiopatine membranine nefropatija; vienerių metų perspektyvinis tyrimas. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M ir kt. Rituksimabas nuo idiopatinės membraninės nefropatijos; kam gali būti naudinga? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:738-748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituksimabas pacientams, sergantiems steroidams atspariu nefroziniu sindromu. New Engl J Med 2007; 356: 2751-2752
53. Pescovitz MD, Book BK, Sidner RA. Pasikartojančios židininės segmentinės glomerulosklerozės proteinurijos išsprendimas po gydymo rituksimabu. N Engl J Med 2006; 35: 1961-1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituksimabas sergant inkstų ligomis ir transplantacija Nature Clin Pract Nephrol 2005; 2:221-230.
Įkeliama...