Farmakokinetikk

Farmakokinetikk er en gren av farmakologi (gresk pharmakon - medisin og kinetikos - relatert til bevegelse), som studerer mønstrene for absorpsjon, distribusjon, transformasjon (biotransformasjon) og utskillelse (eliminering) av medisinske stoffer i menneske- og dyrekroppen.

Absorpsjon er absorpsjon av et medikament. Det injiserte stoffet passerer fra injeksjonsstedet (for eksempel mage-tarmkanalen, muskel) inn i blodet, som bærer det gjennom hele kroppen og leverer det til ulike vev i organer og systemer. Hastigheten og fullstendigheten av absorpsjon karakteriserer biotilgjengeligheten til et legemiddel (en farmakokinetisk parameter som viser hvor mye av legemidlet som har nådd den systemiske sirkulasjonen). Naturligvis, med intravenøs og intraarteriell administrering, kommer legemiddelstoffet umiddelbart og fullstendig inn i blodstrømmen, og biotilgjengeligheten er 100%.

Når det absorberes, må stoffet passere gjennom cellemembranene i huden, slimhinnene, kapillærveggene, cellulære og subcellulære strukturer.

Avhengig av egenskapene til legemidlet og barrierene som det trenger gjennom, samt administrasjonsmåten, kan alle absorpsjonsmekanismer deles inn i fire hovedtyper: diffusjon (penetrering av molekyler på grunn av termisk bevegelse), filtrering (passasje av molekyler) gjennom porer under trykk), aktiv transport (overføring med energikostnader) og osmose, der medikamentmolekylet så å si presses gjennom membranskallet. De samme mekanismene for transport over membraner er involvert i distribusjonen av legemidler i kroppen og under utskillelsen.

Distribusjon - penetrasjon av stoffet i ulike organer, vev og kroppsvæsker. Hastigheten av utbruddet av den farmakologiske effekten, dens intensitet og varighet avhenger av fordelingen av stoffet i kroppen. For å begynne å virke, må det medisinske stoffet konsentreres på riktig sted i tilstrekkelige mengder og forbli der i lang tid.

I de fleste tilfeller er stoffet ujevnt fordelt i kroppen, i forskjellige vev varierer konsentrasjonene med 10 eller flere ganger. Den ujevne fordelingen av stoffet i vev skyldes forskjeller i permeabiliteten til biologiske barrierer, intensiteten av blodtilførsel til vev og organer. Cellemembraner er hovedhindringen på veien for legemiddelmolekyler til virkestedet. Ulike menneskelige vev har et sett med membraner med forskjellig "kapasitet". Veggene i kapillærene er lettest å overvinne, de vanskeligste barrierene mellom blod og hjernevev er blod-hjerne-barrieren og mellom blodet til mor og foster er placenta-barrieren.

I karsengen er stoffet mer eller mindre bundet til plasmaproteiner. Komplekser "protein + medikament" er ikke i stand til å "presse" gjennom veggen av kapillæren. Som regel er binding til plasmaproteiner reversibel og fører til en langsommere innsettende effekt og en økning i varigheten av legemiddelvirkningen.

Den ujevne fordelingen av stoffet i kroppen forårsaker ofte bivirkninger. Det er nødvendig å lære hvordan man håndterer distribusjonen av narkotika i menneskekroppen. Finn medikamenter som selektivt kan samle seg i visse vev. Lag doseringsformer som frigjør stoffet der dets handling er nødvendig.

Metabolisme er biotransformasjon av et legemiddel med dannelse av en eller flere metabolitter.

Noen medikamenter virker i kroppen og skilles ut uendret, og noen gjennomgår biotransformasjon i kroppen. I biotransformasjonen av medisinske stoffer i menneske- og dyrekroppen deltar ulike organer og vev - leveren, lungene, huden, nyrene, morkaken. Prosessene for legemiddelbiotransformasjon er mest aktive i leveren, som er assosiert med utførelsen av avgiftning, barriere og utskillelsesfunksjoner av dette organet.

Det er to hovedretninger for biotransformasjon av medisinske stoffer - metabolsk transformasjon og konjugering.

Metabolsk transformasjon forstås som oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse av det innkommende legemiddelstoffet av mikrosomale oksidaser i leveren eller andre organer.

Konjugering forstås som en biokjemisk prosess, ledsaget av tilsetning av ulike typer kjemiske grupper eller molekyler av endogene forbindelser til et medisinsk stoff eller dets metabolitter.

I de beskrevne prosessene omdannes stoffene som kommer inn i kroppen til mer vannløselige forbindelser. Dette kan på den ene siden føre til endring i aktivitet, og på den andre siden til fjerning av disse stoffene fra kroppen.

Som et resultat av metabolsk transformasjon og konjugering, endrer legemidler vanligvis eller fullstendig mister sin farmakologiske aktivitet.

Metabolismen eller biotransformasjonen av et medikament resulterer ofte i omdanning av fettløselige stoffer til polare og til slutt vannløselige stoffer. Disse metabolittene er mindre biologisk aktive, og biotransformasjon letter deres utskillelse i urin eller galle.

Utskillelse - utskillelse av legemidler fra kroppen etter at de er delvis eller fullstendig omdannet til vannløselige metabolitter (noen legemidler skilles ut uendret); utskillelse av medikamenter utføres med urin, galle, utåndingsluft, svette, melk, avføring, spytt.

Utskillelse av legemidler er tarm - utskillelse av legemidler først med galle og deretter med avføring.

Utskillelse av legemidler pulmonal - utskillelse av legemidler gjennom lungene, hovedsakelig midler for inhalasjonsanestesi.

Renal medikamentutskillelse er hovedveien for legemiddelutskillelse; avhenger av mengden av renal clearance, konsentrasjonen av legemidlet i blodet, graden av medikamentbinding til proteiner.

Utskillelse av legemidler med morsmelk - frigjøring av legemidler under amming med melk (hypnotika, smertestillende midler, fenylin, amidoron, acetylsalisylsyre, sotalol, etylalkohol).

De fleste legemidler eller vannløselige metabolitter av fettløselige stoffer skilles ut av nyrene. Vannløselige stoffer i blodet kan skilles ut i urinen ved passiv glomerulær filtrasjon, aktiv tubulær sekresjon, eller ved å blokkere aktiv, eller oftere passiv, tubulær reabsorpsjon.

Filtrering er hovedmekanismen for utskillelse via nyrene av legemidler som ikke er bundet til plasmaproteiner. I denne forbindelse, i farmakokinetikken, blir eliminasjonsfunksjonen til nyrene evaluert av hastigheten på denne prosessen.

Filtrering av medikamenter i glomeruli er passiv. Molekylvekten til stoffer bør ikke være mer enn 5-10 tusen, de bør ikke være assosiert med blodplasmaproteiner.

Sekresjon er en aktiv prosess (med forbruk av energi med deltakelse av spesielle transportsystemer), som ikke er avhengig av bindingen av medikamenter til blodplasmaproteiner. Reabsorpsjon av glukose, aminosyrer, kationer og anioner er aktiv, mens fettløselige stoffer blir passivt reabsorbert.

Nyrenes evne til å eliminere medikamenter ved filtrering testes ved utskillelse av endogent kreatinin, siden begge prosessene skjer parallelt med samme hastighet.

Ved nyresvikt justeres doseringsregimet ved å beregne den endogene kreatininclearance (C/cr). Clearance er det hypotetiske volumet av blodplasma som er fullstendig renset for et medikament per tidsenhet. Normal clearance av endogent kreatinin er 80-120 ml/min. I tillegg, for å bestemme clearance av endogent kreatinin, er det spesielle nomogrammer. De er satt sammen under hensyntagen til nivået av kreatinin i blodserumet, kroppsvekt og høyden til pasienten.

Elimineringen av et xenobiotikum kan også kvantifiseres ved å bruke eliminasjonskoeffisienten. Den gjenspeiler den delen (i prosent) av det medisinske stoffet, hvorved konsentrasjonen i kroppen avtar per tidsenhet (vanligvis per dag).

Forholdet mellom distribusjonsvolumet og clearance av et stoff uttrykkes ved halveringstiden (T1 / 2). Halveringstiden til et stoff er tiden hvor konsentrasjonen i blodplasmaet er halvert.

Hovedoppgaven til farmakokinetikken er å identifisere forholdet mellom konsentrasjonen av et legemiddel eller dets metabolitt(er) i biologiske væsker og vev og den farmakologiske effekten.

Alle kvantitative og kvalitative prosesser er inkludert i begrepet primær farmakologisk respons. Vanligvis fortsetter det skjult og manifesterer seg i form av klinisk diagnostiserte reaksjoner i kroppen eller, som de vanligvis kalles, farmakologiske effekter på grunn av de fysiologiske egenskapene til celler, organer og systemer. Hver effekt av stoffet kan som regel deles etter tid i den latente perioden, tidspunktet for maksimal terapeutisk effekt og dets varighet. Hvert av stadiene skyldes en rekke biologiske prosesser. Dermed bestemmes den latente perioden hovedsakelig av administrasjonsveien, absorpsjons- og distribusjonshastigheten av stoffet i organer og vev, og i mindre grad dets biotransformasjons- og utskillelseshastighet. Varigheten av effekten skyldes først og fremst hastigheten på inaktivering og frigjøring. Av en viss betydning er omfordelingen av det aktive middelet mellom virknings- og avsetningsstedene, farmakologiske reaksjoner og utvikling av toleranse. I de fleste tilfeller, med en økning i dosen av stoffet, reduseres den latente perioden, effekten og varigheten øker. Det er praktisk og praktisk viktig å uttrykke varigheten av den terapeutiske effekten med halve perioden av reduksjonen i effekten. Hvis halveringstiden faller sammen med plasmakonsentrasjonen av stoffet, oppnås et objektivt kriterium for kontroll og rettet regulering av terapeutisk aktivitet. Farmakodynamikk og farmakokinetikk av legemidler blir mer komplisert i ulike patologiske tilstander. Hver sykdom modellerer så å si den farmakologiske effekten på sin egen måte; i tilfelle av flere sykdommer er bildet enda mer komplisert.

Selvfølgelig, med leverskade, er biotransformasjonen av legemidler hovedsakelig forstyrret; nyresykdom, som regel, er ledsaget av en nedgang i utskillelsen av xenobiotika. Imidlertid er slike entydige farmakokinetiske moduleringer sjelden observert, oftere er farmakokinetiske endringer sammenvevd med komplekse farmakodynamiske endringer. Da, ikke bare med en sykdom, øker eller reduseres effekten av stoffet, men i løpet av sykdommen er det betydelige svingninger på grunn av både dynamikken i selve den patologiske prosessen og midlene som brukes i behandlingsprosessen.

Aldersstadier av endringer i funksjonene til sensoriske, motoriske og viscerale systemer. Sansetrekk ved kroppen

Velg fra de listede stadiene av statistisk forskning.

Kapittel 1. Hovedstadiene i dannelsen og utviklingen av nevrologi ved Medico-Surgical (Militærmedisinsk) Akademi.

Kapittel 13 Rasjonell bruk av legemidler. Stadier av rasjonell farmakoterapi

I. Absorpsjon (absorpsjon)- prosessen med medikamentinnføring fra stedet for introduksjonen i den systemiske sirkulasjonen under intravaskulær administrering.

Absorpsjonshastigheten avhenger av:

1. Doseringsform av legemidlet.

2. Fra graden av løselighet i fett eller i vann.

3. Fra dose eller konsentrasjon.

4. Fra administrasjonsveien.

5. Fra intensiteten av blodtilførsel til organer og vev.

Absorpsjonshastigheten for per os-applikasjon avhenger av:

1. pH i mediet i ulike deler av mage-tarmkanalen.

2. Arten og volumet av innholdet i magen.

3. Fra mikrobiell forurensning.

4. Aktiviteten til matenzymer.

5. Betingelser for motilitet i mage-tarmkanalen.

6. Intervall mellom medisinering og mat.

Absorpsjonsprosessen er preget av følgende farmakokinetiske parametere:

1. Biotilgjengelighet(f) - den relative mengden av legemidlet som kommer fra injeksjonsstedet inn i blodet (%).

2. Sugehastighetskonstant ( K 01) er en parameter som karakteriserer hastigheten på medikamentet inn i blodet fra injeksjonsstedet (h -1, min -1).

3. Halvt liv(t ½ α) - tiden som kreves for absorpsjon fra injeksjonsstedet til blodet ½ av den administrerte dosen (t, min).

4. Tid for å nå maksimal konsentrasjon ( t max) er tiden hvor maksimal konsentrasjon i blodet nås (h, min).

Absorpsjonsprosessene hos barn når absorpsjonsnivået av medikamentnivået hos voksne først i en alder av tre. Opp til tre år reduseres absorpsjonen av legemidler hovedsakelig på grunn av mangel på tarmforurensning, og også på grunn av mangel på galledannelse. Hos personer over 55 år er også absorpsjonsevnen redusert. De må dosere medisiner under hensyntagen til aldersegenskaper.

II. Biotransport - etter absorpsjon av legemidler i blodet, interagerer de med den såkalte. transportproteiner, som inkluderer blodserumproteiner.

De aller fleste legemidler (90%) inngår reversible interaksjoner med humant serumalbumin. Det samhandler også med globuliner, lipoproteiner, glykoproteiner. Konsentrasjonen av den proteinbundne fraksjonen tilsvarer den frie, dvs.: [C-binding ] = [C-fri].

Bare den frie, ikke-proteinbundne fraksjonen har farmakologisk aktivitet, mens den bundne fraksjonen er en slags reserve av legemidlet i blodet.

Den bundne delen av stoffet av transportproteinet bestemmer:

1. Styrken til legemidlets farmakologiske virkning.

2. Varigheten av handlingen.

Proteinbindingssteder er felles for mange stoffer.

Prosessen med reversibel interaksjon mellom legemidler og transportproteiner er preget av følgende farmakokinetiske parametere:

1. Kass (medikament + protein) - karakteriserer graden av affinitet eller styrken av den reversible interaksjonen av stoffet med blodserumproteinet (mol -1).

2. N er en indikator som indikerer antall fikseringssteder på et proteinmolekyl for et molekyl av et bestemt medikament.

III. distribusjon av narkotika i kroppen.

Som regel er legemidler i kroppen ujevnt fordelt mellom organer og vev, tatt i betraktning deres tropisme (affinitet).

Følgende faktorer påvirker distribusjonen av legemidler i kroppen:

1. Graden av løselighet i lipider.

2. Intensitet av regional eller lokal blodtilførsel.

3. Graden av affinitet for transportproteiner.

4. Tilstanden til biologiske barrierer (vegger av kapillærer, biomembraner, blod-hjerne og placenta).

De viktigste distribusjonsstedene for legemidler i kroppen er:

1. Ekstracellulær væske.

2. Intracellulær væske.

3. Fettvev.

Alternativer:

1. Distribusjonsvolum (Vd) - graden av fangst av medikamenter av vev fra blodet (l, ml).

IV . Biotransformasjon.

En av de sentrale stadiene i farmakokinetikken og den viktigste måten for avgiftning (nøytralisering) av legemidler i kroppen.

Biotransformasjon deltar:

5. Placenta

Biotransformasjon utføres i 2 faser.

Fase 1-reaksjoner:

Hydroksylering, redoksreaksjoner, deaminering, dealkylering, etc. Under reaksjonene i denne fasen endres strukturen til legemiddelmolekylet slik at det blir mer hydrofilt. Dette sikrer lettere utskillelse fra kroppen i urinen.

Fase I-reaksjoner utføres ved hjelp av enzymer i det endoplasmatiske retikulum (mikrosomalt eller enzymer i monooksygenasesystemet, hvorav den viktigste er cytokrom P450). Medisiner kan enten øke eller redusere aktiviteten til dette enzymet. Legemidler som har passert fase I er strukturelt forberedt for fase II-reaksjoner.

Under fase II-reaksjoner dannes konjugater eller sammenkoblede forbindelser av stoffet med en av de endogene stoffene (for eksempel med glukuronsyre, glutation, glycin). Dannelsen av konjugater skjer under den katalytiske aktiviteten til et av enzymene med samme navn, for eksempel (medikament + glukuronsyre - dannes ved bruk av glukuronidtransferase). De resulterende konjugatene er farmakologisk inaktive stoffer og skilles lett ut fra kroppen med en av utskillelsene. Imidlertid gjennomgår ikke hele den administrerte dosen av legemidler biotransformasjon, en del av den utskilles uendret.

Dato lagt til: 2014-11-24 | Visninger: 2937 | brudd på opphavsretten

| | | 4 |

Utviklingens historie

Grunnleggende om farmakokinetikk ble skapt av forskere fra forskjellige spesialiteter i forskjellige land.

I 1913 foreslo de tyske biokjemikerne L. Michaelis og M. Menten en ligning for kinetikken til enzymatiske prosesser, som er mye brukt i moderne farmakokinetikk for å beskrive metabolismen av legemidler.

Ved inntak blir det grunnleggende medisinske stoffet (aminer) vanligvis absorbert i tynntarmen (sublinguale doseringsformer absorberes fra munnhulen, rektal - fra endetarmen), medisinske stoffer av nøytral eller sur natur begynner å bli absorbert allerede i mage.

Absorpsjon karakteriseres av hastigheten og graden av absorpsjon (såkalt biotilgjengelighet). Absorpsjonsgraden er mengden av et medisinsk stoff (i prosent eller i fraksjoner) som kommer inn i blodet med ulike administrasjonsmetoder. Hastigheten og omfanget av absorpsjon avhenger av doseringsformen, så vel som andre faktorer. Når de tas oralt, blir mange medisinske stoffer i ferd med absorpsjon under påvirkning av leverenzymer (eller magesyre) biotransformert til metabolitter, som et resultat av at bare en del av de medisinske stoffene når blodstrømmen. Absorpsjonsgraden av stoffet fra mage-tarmkanalen synker som regel når stoffet tas etter måltider.

Distribusjon i organer og vev

For å kvantifisere fordelingen deles dosen av et medikament på dens opprinnelige konsentrasjon i blodet (plasma, serum), ekstrapoleres til tidspunktet for administrering, eller metoden for statistiske øyeblikk brukes. Den betingede verdien av distribusjonsvolumet oppnås (volumet væske som dosen må oppløses i for å oppnå en konsentrasjon lik den tilsynelatende startkonsentrasjonen). For noen vannløselige legemidler kan verdien av distribusjonsvolumet få reelle verdier som tilsvarer volumet av blod, ekstracellulær væske eller hele den vandige fasen av kroppen. For fettløselige legemidler kan disse estimatene overskride det faktiske volumet av kroppen med 1-2 størrelsesordener på grunn av den selektive kumuleringen av legemiddelstoffet i fettvev og annet vev.

Metabolisme

Medisinske stoffer skilles ut fra kroppen enten uendret eller som produkter av deres biokjemiske transformasjoner (metabolitter). Under metabolisme er de vanligste prosessene oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, samt forbindelser med rester av glukuronsyre, svovelsyre, eddiksyre, glutation. Metabolitter har en tendens til å være mer polare og mer vannløselige enn hovedstoffet, så de skilles ut raskere i urinen. Metabolisme kan foregå spontant, men katalyseres oftest av enzymer (for eksempel cytokromer) lokalisert i cellemembraner og celleorganeller i lever, nyrer, lunger, hud, hjerne og andre; noen enzymer er lokalisert i cytoplasmaet. Den biologiske betydningen av metabolske transformasjoner er fremstillingen av fettløselige legemidler for utskillelse fra kroppen.

Utskillelse

Medisinske stoffer skilles ut fra kroppen med urin, avføring, svette, spytt, melk og utåndingsluft. Utskillelse avhenger av tilførselshastigheten av legemidlet til utskillelsesorganet med blod og av aktiviteten til de egentlige utskillelsessystemene. Vannløselige legemidler skilles ut som regel gjennom nyrene. Denne prosessen bestemmes av den algebraiske summen av tre hovedprosesser: glomerulær (glomerulær) filtrasjon, tubulær sekresjon og reabsorpsjon. Filtreringshastigheten er direkte proporsjonal med plasmafri medikamentkonsentrasjon; tubulær sekresjon realiseres av mettbare transportsystemer i nefronet og er karakteristisk for noen organiske anioner, kationer og amfotere forbindelser; nøytrale former for medisinske stoffer kan reabsorberes. Polare legemidler med en molekylvekt på mer enn 300 skilles hovedsakelig ut med galle og deretter med avføring: utskillelseshastigheten er direkte proporsjonal med gallestrømmen og forholdet mellom konsentrasjonene av legemidlet i blodet og gallen.

De gjenværende frigjøringsveiene er mindre intense, men kan undersøkes i studiet av farmakokinetikk. Spesielt blir ofte innholdet av legemidlet i spytt analysert, siden konsentrasjonen i spytt for mange legemidler er proporsjonal med konsentrasjonen i blodet, undersøkes også konsentrasjonen av legemidler i morsmelk, noe som er viktig for å vurdere sikkerheten ved amming.

Litteratur

• Solovyov V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmakokinetikk, M., 1980.
• Lakin K. M., Krylov Yu. Farmakokinetikk. Biotransformasjon av medisinske stoffer, M., 1981.
• Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Klinisk farmakokinetikk. Moskva, 1985.
• Wagner J.G., Grunnleggende om klinisk farmakokinetikk, Hamilton, 1975.

se også

Linker

• Generelle problemstillinger innen klinisk farmakologi. Kapittel 6
• distribusjon av narkotika i kroppen. biologiske barrierer. Innskudd (Forelesninger på russisk)
• Dataanalyseprogramvare for farmakokinetiske/farmakodynamiske studier
• Gjennomføre kvalitative studier av legemidlers bioekvivalens. // Retningslinjer fra departementet for helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen av 10.08.2004
• Laboratoriet for klinisk (anvendt) farmakokinetikk: standardisering, akkreditering og lisensiering

Wikimedia Foundation. 2010 .

Se hva "Farmakokinetikk" er i andre ordbøker:

Farmakokinetikk... Staveordbok

FARMAKOKINETIKK- (fra gresk pharmakon medicine og kinetikos setting i bevegelse), en gren av farmakologi som studerer hastigheten på prosessene for inntak, distribusjon, biotransformasjon og utskillelse av medisinske stoffer fra kroppen. Farmakokinetikk av giftige stoffer ... ... Økologisk ordbok

Eksist., Antall synonymer: 1 Apotek (5) ASIS Synonymordbok. V.N. Trishin. 2013 ... Synonymordbok

farmakokinetikk- - en gren av farmasøytisk kjemi, hvis oppgave er å studere mønstrene for absorpsjon, distribusjon og frigjøring av legemidler fra kroppen ... Kortfattet ordbok over biokjemiske termer

farmakokinetikk- En seksjon av farmakologi relatert til studiet av konsentrasjonen og hastigheten for passasje av et medikament i kroppen Emner om bioteknologi EN farmakokinetikk ... Teknisk oversetterhåndbok

I Farmakokinetikk (gresk pharmakon medisin kinētikos som refererer til bevegelse) er en del av farmakologien som studerer mønstrene for absorpsjon, distribusjon, metabolisme og frigjøring av legemidler. Studiet av disse mønstrene er basert på ... ... Medisinsk leksikon

- (pharmaco + gresk kinetikos som refererer til bevegelse) en del av farmakologi som studerer rutene for inngang, distribusjon og metabolisme av legemidler i kroppen, så vel som deres utskillelse ... Stor medisinsk ordbok

- (fra gresk pharmakon medisin og kinetikos i gang), studerer kinetisk. mønstre av prosesser som skjer med lek. cfd i kroppen. Hoved farmakokinetisk. prosesser: absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (ekskresjon). ... ... Kjemisk leksikon

• 1) Innføringen av stoffet i kroppen;
• 2) Frigjøring av det medisinske stoffet fra doseringsformen;
• 3) Virkningen og penetrasjonen av det medisinske stoffet gjennom biologiske membraner inn i vaskulær seng og vev;
• 4) Fordelingen av det medisinske stoffet i de biologiske væskene i organer og vev;
• 5) Biotilgjengelighet;
• 6) Biotransformasjon;
• 7) Utskillelse av det medisinske stoffet og metabolitter.

Absorpsjon er prosessen der et medikament kommer inn i blodet fra injeksjonsstedet. Uavhengig av administreringsveien, bestemmes absorpsjonshastigheten til legemidlet av tre faktorer:

• a) doseringsform (tabletter, stikkpiller, aerosoler);
• b) løselighet i vev;
• c) blodstrøm på injeksjonsstedet.

Det er en rekke påfølgende stadier i absorpsjonen av legemidler gjennom biologiske barrierer:

• 1) Passiv diffusjon. På denne måten trenger medikamenter som er svært løselige i lipider inn. Absorpsjonshastigheten bestemmes av forskjellen i dens konsentrasjon fra ytre og indre sider av membranen;
• 2) Aktiv transport. I dette tilfellet skjer bevegelsen av stoffer gjennom membranene ved hjelp av transportsystemer inneholdt i selve membranene;
• 3) Filtrering. På grunn av filtrering trenger legemidler gjennom porene i membranene (vann, noen ioner og små hydrofile molekyler av legemidler). Filtreringsintensiteten avhenger av hydrostatisk og osmotisk trykk;
• 4) Pinocytose. Transportprosessen utføres gjennom dannelse av spesielle vesikler fra strukturene til cellemembraner, der partiklene til det medisinske stoffet er innelukket. Boblene beveger seg til motsatt side av membranen og slipper innholdet.

Fordeling. Etter introduksjon i blodet, er det medisinske stoffet fordelt i alle vev i kroppen. Fordelingen av et medisinsk stoff bestemmes av dets lipidløselighet, kvaliteten på dets assosiasjon med blodplasmaproteiner, intensiteten av regional blodstrøm og andre faktorer.

En betydelig del av stoffet i den første tiden etter absorpsjon kommer inn i de organer og vev som er mest aktivt forsynt med blod (hjerte, lever, lunger, nyrer).

Mange naturlig forekommende stoffer sirkulerer i plasma delvis fritt og delvis bundet til plasmaproteiner. Narkotika sirkulerer også i både bundne og frie stater. Det er viktig at kun den frie, ubundne fraksjonen av legemidlet er farmakologisk aktiv, mens den proteinbundne fraksjonen er en biologisk inaktiv forbindelse. Tilkobling og desintegrasjon av komplekset av stoffet med plasmaproteinet skjer vanligvis raskt.

Metabolisme (biotransformasjon) er et kompleks av fysisk-kjemiske og biokjemiske transformasjoner som medisinske stoffer gjennomgår i kroppen. Som et resultat dannes det metabolitter (vannløselige stoffer), som lett skilles ut fra kroppen.

Som et resultat av biotransformasjon får stoffer en stor ladning (blir mer polare) og som et resultat større hydrofilisitet, dvs. løselighet i vann. En slik endring i den kjemiske strukturen innebærer en endring i de farmakologiske egenskapene (som regel en reduksjon i aktivitet), utskillelseshastigheten fra kroppen.

Dette skjer på to hovedmåter:

• a) en reduksjon i løseligheten av legemidler i fett og
• b) reduksjon i deres biologiske aktivitet.

Stadier av metabolisme:

• 1. Hydroksylering.
• 2. Dimetylering.
• 3. Oksidasjon.
• 4. Dannelse av sulfoksider.

Det er to typer legemiddelmetabolisme i kroppen:

Ikke-syntetisk legemiddelmetabolismereaksjoner utført av enzymer. Ikke-syntetiske reaksjoner inkluderer oksidasjon, reduksjon og hydrolyse. De er delt inn i enzymkatalyserte cellelysosomer (mikrosomale) og katalysert av enzymer av annen lokalisering (ikke-mikrosomale).

Syntetisk reaksjoner som realiseres ved hjelp av endogene substrater. Disse reaksjonene er basert på konjugering av legemidler med endogene substrater (glukuronsyre, glysin, sulfater, vann, etc.).

Biotransformasjon av legemidler skjer hovedsakelig i leveren, men den utføres også i blodplasma og annet vev. Intensive og tallrike metabolske reaksjoner finner sted allerede i tarmveggen.

Biotransformasjon påvirkes av leversykdom, kosthold, kjønn, alder og en rekke andre faktorer. Ved leverskade øker den toksiske effekten av mange medikamenter på sentralnervesystemet og forekomsten av encefalopati øker kraftig. Avhengig av alvorlighetsgraden av leversykdom, brukes noen legemidler med forsiktighet eller de er fullstendig kontraindisert (barbiturater, narkotiske smertestillende midler, fenotiaziner, androgene steroider, etc.).

Kliniske observasjoner har vist at effektiviteten og toleransen til de samme legemidlene hos forskjellige dyr ikke er den samme. Disse forskjellene bestemmes av genetiske faktorer som bestemmer prosessene for metabolisme, mottak, immunrespons, etc. Studiet av det genetiske grunnlaget for kroppens følsomhet for legemidler er gjenstand for farmakogenetikk. Dette manifesteres oftest ved mangel på enzymer som katalyserer biotransformasjonen av legemidler. Atypiske reaksjoner kan også forekomme ved arvelige stoffskiftesykdommer.

Syntesen av enzymer er under streng genetisk kontroll. Når de tilsvarende genene er mutert, oppstår arvelige brudd på strukturen og egenskapene til enzymer - fermentopati. Avhengig av arten av genmutasjonen, endres hastigheten på enzymsyntese eller et atypisk enzym syntetiseres.

Eliminering. Det er flere måter for utskillelse (utskillelse) av legemidler og deres metabolitter fra kroppen: med avføring, urin, utåndet luft, spytt, svette, tårekjertler og brystkjertler.

Eliminering av nyrene. Utskillelsen av legemidler og deres metabolitter av nyrene skjer med deltakelse av flere fysiologiske prosesser:

Glomerulær filtrering. Hastigheten som et stoff passerer inn i det glomerulære filtratet avhenger av plasmakonsentrasjonen, OMM og ladningen. Stoffer med en OMM på mer enn 50 000 kommer ikke inn i det glomerulære filtratet, og de med en OMM på mindre enn 10 000 (dvs. nesten de fleste medisinske substanser) filtreres i nyrenes glomeruli.

utskillelse i nyretubuli. Evnen til cellene i de proksimale nyretubuli til aktivt å overføre ladede (kationer og anioner) molekyler fra plasmaet til den rørformede væsken er en av de viktige mekanismene for nyrenes utskillelsesfunksjon.

Renal tubulær reabsorpsjon. I det glomerulære filtratet er konsentrasjonen av medikamenter den samme som i plasma, men når den beveger seg langs nefronet, konsentreres den med en økning i konsentrasjonsgradienten, slik at konsentrasjonen av medikamentet i filtratet overstiger konsentrasjonen i blodet som passerer. gjennom nefronet.

Eliminering gjennom tarmen.

Etter å ha tatt stoffet oralt for systemisk virkning, kan en del av det, som ikke absorberes, skilles ut med avføring. Noen ganger tas legemidler oralt som ikke er spesielt designet for absorpsjon i tarmen (f.eks. neomycin). Under påvirkning av enzymer og bakteriell mikroflora i mage-tarmkanalen, kan legemidler omdannes til andre forbindelser som igjen kan leveres til leveren, hvor en ny syklus finner sted.

De viktigste mekanismene som bidrar til aktiv transport av stoffet til tarmen inkluderer galleutskillelse (via leveren). Fra leveren, ved hjelp av aktive transportsystemer, kommer medisinske stoffer i form av metabolitter eller, uten å endre seg, inn i gallen, deretter inn i tarmen, hvor de skilles ut med avføring.

Graden av utskillelse av medisinske stoffer i leveren bør tas i betraktning ved behandling av pasienter som lider av leversykdommer og inflammatoriske sykdommer i galleveiene.

Eliminering gjennom lungene. Lungene tjener som hovedvei for administrering og eliminering av flyktige anestetika. I andre tilfeller av medikamentell behandling er deres rolle i eliminering liten.

Eliminering av legemidler i melk. Medisinske stoffer som finnes i plasma fra diegivende dyr utskilles i melk; mengdene i den er for små til å påvirke elimineringen betydelig. Noen ganger kan imidlertid legemidler som kommer inn i kroppen til en unge ha en betydelig effekt på den (sovepiller, smertestillende midler, etc.).

Clearance lar deg bestemme utskillelsen av stoffet fra kroppen. Begrepet "renal kreatininclearance" definerer fjerning av endogent kreatinin fra plasma. De fleste legemidler elimineres enten gjennom nyrene eller leveren. I denne forbindelse er den totale clearance i kroppen summen av lever- og nyreclearance, og leverclearance beregnes ved å trekke verdien av renal clearance fra total kroppsclearance (hypnotika, analgetika, etc.).

Kapittel 4. KLINISK FARMAKOKINETIKK

Kapittel 4. KLINISK FARMAKOKINETIKK

Det er umulig å svare på spørsmålet om hvordan medisiner vil virke på menneskekroppen uten informasjon om hvordan dette stoffet absorberes av kroppen, distribueres i organer og vev, og deretter ødelegges og skilles ut. Alvorlighetsgraden og varigheten av medikamenteffekten avhenger av hver av disse prosessene, i tillegg kan dens overdreven akkumulering være årsaken til NLR.

Det er et klart forhold mellom konsentrasjonen av stoffet i blodet, andre vev i kroppen og dets effekt. For de fleste rusmidler, den såkalte terapeutisk konsentrasjon, hvor stoffet har en optimal terapeutisk effekt. På midten av det tjuende århundre. ble det mulig å måle konsentrasjonen av legemidler i pasientens blod. Dette lar deg velge den optimale individuelle dosen og unngå uønskede (toksiske) effekter forbundet med overdreven akkumulering av stoffet i kroppen.

Studiet av prosessene som oppstår med stoffet i pasientens kropp er engasjert i klinisk farmakokinetikk(fra gresk. pharmakon- medisinsk stoff og kinein- bevegelse) - en del av klinisk farmakologi som studerer inngangsveier, biotransformasjon, assosiasjon med plasmaproteiner og andre vev i kroppen, distribusjon og utskillelse av legemidler.

4.1. HOVED FARMAKOKINETISKE PARAMETRE

Det er vanligvis umulig å måle konsentrasjonen av et legemiddel direkte i vevet til et organ (for eksempel et antiarytmisk medikament i hjertemuskelen eller et vanndrivende middel i nyrenes vev) hos mennesker. Men ved å vite konsentrasjonen av stoffet i blodet, er det mulig å forutsi konsentrasjonen direkte i reseptorområdet med høy nøyaktighet. Det er grunnen til at klinisk farmakokinetikk hovedsakelig studerer konsentrasjonen av legemidler i blodplasma, selv om noen ganger også konsentrasjonen av legemidler i andre kroppsvæsker bestemmes.

nisme, for eksempel i urin eller sputum. Det er mulig å bestemme konsentrasjonen av legemidler i blodplasmaet ved hjelp av væske- eller gass-væskekromatografi, radioimmunologisk, enzymkjemisk eller spektrofotometrisk analyse. Etter å ha utført en serie målinger av konsentrasjonen av medikamenter i blodplasmaet med visse intervaller, er det mulig å bygge en "konsentrasjon-tid"-graf, kalt farmakokinetisk kurve.

Narkotika som kommer inn i menneskekroppen blir utsatt for absorpsjon(penetrere fra lumen i mage-tarmkanalen inn i blodet), deretter fordelt over hele kroppen, inn i forskjellige organer og vev, ødelagt under påvirkning av spesialiserte enzymer (metabolisme) og utskilles uendret eller som metabolitter (utskillelse). På dette grunnlaget skilles fasene av absorpsjon, distribusjon og utskillelse, selv om disse tre prosessene vanligvis foregår nesten samtidig: etter å ha knapt kommet inn i kroppen, blir en del av legemidlet umiddelbart metabolisert og utskilt.

I de fleste tilfeller er hastigheten på alle disse prosessene proporsjonal med konsentrasjonen av stoffet, for eksempel, jo større dose av stoffet som tas, desto raskere øker konsentrasjonen i blodplasma (fig. 4-1). Hastigheten av metabolisme og utskillelse avhenger også av konsentrasjonen av legemidlet. Prosessene med absorpsjon, distribusjon og utskillelse er gjenstand for loven om aktive masser, ifølge hvilken hastigheten til en kjemisk reaksjon eller prosess er proporsjonal med massen av reaktantene.

Ris. 4-1. Former for farmakokinetiske kurver når du tar stoffet inne

KLINISK FARMAKOKINETIKK

Prosesser hvis hastighet er proporsjonal med konsentrasjon kalles første ordre prosesser. I dette tilfellet er hastigheten på medikamentelimineringen proporsjonal med konsentrasjonen og tilsvarer første ordens kinetikk. De fleste medikamenter adlyder lovene om førsteordens kinetikk. Hastigheten av prosesser (metabolisme eller eliminering) er ikke konstant over tid, men er proporsjonal med konsentrasjonen av medikamentet, og "konsentrasjon-tid"-grafen er en kurve: jo høyere medikamentkonsentrasjon, jo raskere metabolisme og utskillelse fra kroppen (fig. 4-2).

Ris. 4-2. Farmakokinetisk kurve (førsteordens kinetikk)

Hvis stoffet overholder lovene til førsteordens kinetikk, med en økning i dosen (for eksempel 2 ganger), er det en proporsjonal økning i konsentrasjonen av stoffet i plasma, og tidsperioden hvor konsentrasjonen av stoffet reduseres med halvering (halveringstid) er en konstant verdi.

Hvis eliminasjonshastigheten ikke avhenger av konsentrasjonen av legemidlet (for eksempel er hastigheten på legemiddelmetabolismen begrenset av mengden enzym som er involvert i denne prosessen), så skjer eliminering iht. null orden kinetikk(metningskinetikk). Samtidig er utskillelseshastigheten av stoffet konstant, og grafen "konsentrasjon - tid" er en rett linje. Nullordens kinetikk er karakteristisk for alkohol, fenytoin og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) ved høye doser. Ja, etanol

(alkohol) i menneskekroppen omdannes til acetaldehyd med deltakelse av dehydrogenaser. Denne prosessen skjer i henhold til førsteordens kinetikk. Men hvis konsentrasjonen av etanol i blodet overstiger 100 mg / l, oppstår metning av enzymene og stoffskiftet endres ikke lenger når konsentrasjonen i blodet øker. Således, ved høye konsentrasjoner av alkohol, er dets eliminering underlagt null orden kinetikk.

Kinetikkens rekkefølge er forholdet mellom eliminasjonshastigheten og medikamentkonsentrasjonen. Med nullordens kinetikk skilles samme mengde av legemidlet ut fra kroppen med like intervaller (for eksempel 20 mg per time), og med førsteordens kinetikk, samme andel av legemidlet (for eksempel 20 % hver time).

Etter en enkelt intravenøs administrering av stoffet øker konsentrasjonen i blodet raskt (innen noen få sekunder). Deretter synker konsentrasjonen raskt ved omfordeling av medikamentet i vev og kroppsvæsker (distribusjonsfase), som erstattes av en langsommere konsentrasjonsnedgang under utskillelsen av legemidlet (elimineringsfasen) (fig. 4-3).

Ris. 4-3. Dynamikken i konsentrasjonen av stoffet i blodet etter intravenøs administrering

For å analysere egenskapene til farmakokinetikken brukes en betinget modell, der kroppen er representert som et kammer. Legemidlet kommer inn i dette kammeret (jevnt fordelt over hele volumet) og trekkes deretter gradvis tilbake i henhold til kinetikkens lover

første orden. Konseptet med et kamera er vilkårlig, siden det ikke er noen anatomisk begrenset plass bak det. I noen tilfeller brukes flerkammermodeller for farmakokinetiske beregninger. I dette tilfellet tas blodplasma og organer med god blodtilførsel (hjerte, lunger, lever, nyrer, endokrine kjertler) som det sentrale (vanligvis mindre) kammeret, og organer og vev (muskler, hud, fettvev) med lav blodstrømningshastigheten tas som det perifere kammeret.

I enkeltkammermodellen, etter introduksjonen av stoffet, begynner elimineringen i henhold til lovene om førsteordens kinetikk. En reduksjon i konsentrasjonen av stoffet med 50% skjer med like intervaller, kalt halveringstid for legemidler i plasma(T 1/2) (Fig. 4-4). Halveringstiden til legemidler er den viktigste av de matematiske parameterne som beskriver farmakokinetikken og beregner konsentrasjonen av legemidlet.

Ris. 4-4. Halvt liv

Et litt annerledes bilde ble notert ved langvarig intravenøs infusjon eller etter gjentatte forskrivninger av legemidler (både intravenøst ​​og oralt). I dette tilfellet øker konsentrasjonen av medikamentet lineært ved langtidsinfusjon (fig. 4-5) eller brått med flere avtaler (fig. 4-6). Konsentrasjonen av stoffet øker inntil det oppnås en likevekt mellom inntak av stoffet og hastigheten på dets eliminering. En slik tilstand (inntaket av stoffet i kroppen er lik dets eliminering) kalles likevekt. Når du foreskriver stoffet i form av separat

dosesvingninger i konsentrasjonen vedvarer i likevektstilstanden, men gjennomsnittskonsentrasjonen forblir uendret.

Ris. 4-5. Plasmakonsentrasjon av legemidlet under langtidsinfusjon

Ris. 4-6. Oppnå likevektskonsentrasjonen av legemidler med flere doser

Det tar omtrent fem halveringstider for å nå likevektskonsentrasjon. Tiden for å nå likevektskonsentrasjon avhenger bare av verdien av T 1/2 og avhenger ikke av dosen av stoffet, heller ikke av hyppigheten av dets utnevnelse. Ved bruk av ulike doser av samme legemiddel, likevekt

skjer samtidig, selv om likevektskonsentrasjonene er forskjellige.

Likevektskonsentrasjonen av legemidler er av stor praktisk betydning, den sikrer konstantheten av den farmakologiske effekten av legemidler. Når du kjenner verdien av T 1/2, er det mulig ikke bare å beregne tidspunktet for utbruddet av en likevektstilstand, men også å forutsi en reduksjon i konsentrasjonen av stoffet i plasma etter opphør av administreringen. Legemidler med en liten T 1 / 2 (flere minutter) har høy kontrollerbarhet: allerede 10 minutter etter uttak av dobutamin eller lidokain blir plasmakonsentrasjonen ubetydelig, og effekten stopper. Åpenbart kan disse legemidlene bare foreskrives i form av kontinuerlige intravenøse infusjoner. Legemidler med lang halveringstid (fenobarbital - 85 timer, digitoksin - 150 timer, amiodaron - 700 timer) beholder effekten selv noen få dager etter avsluttet administrering, noe som bør tas i betraktning når de forskrives. Spesielt, etter avskaffelsen av barbiturater eller benzodiazepiner, vedvarer en reduksjon i oppmerksomhet og døsighet i flere dager, henholdsvis i løpet av denne perioden, bør pasienter nekte å kjøre bil og utføre arbeid som krever økt oppmerksomhet.

Hvis det, etter å ha nådd en likevektstilstand, var nødvendig å øke eller redusere dosen av medikamenter, forstyrres balansen. Plasmakonsentrasjonen av legemidlet endres (minker eller øker) inntil likevekt er nådd igjen, men ved et annet konsentrasjonsnivå. Det tar også en tid som tilsvarer fem halveringstider av stoffet for å nå en ny likevekt. Naturligvis er en rask respons fra pasientens kropp på en økning eller reduksjon i dose kun mulig med en kort halveringstid av legemidler (godt kontrollerte legemidler).

Noen ganger kan likevektskonsentrasjonen endres, selv om legemiddeldoseringsregimet ikke er endret. Spesielt ved bruk av aminoglykosid-antibakterielle legemidler kan det utvikles nyresvikt (en bivirkning av legemidler i denne gruppen), mens hastigheten på eliminering av legemidler avtar, og plasmakonsentrasjonen øker (det samme gjør den toksiske effekten). Kjente legemidler som forårsaker induksjon (økt aktivitet) eller hemming (undertrykkelse av aktivitet) av enzymer av mikrosomal oksidasjon i leveren. For eksempel, på bakgrunn av bruken av cimetidin eller erytromycin (hemmere av cytokrom P-450), kan konsentrasjonen av teofyllin i plasma øke betydelig.

Indikator T 1 / 2 - en av de viktigste farmakokinetiske parameterne. Basert på verdien av T 1 /2 er det mulig å beregne tidspunktet for utbruddet av en likevektstilstand, tidspunktet for fullstendig eliminering av medikamentet, eller å forutsi konsentrasjonen av legemidler til enhver tid (hvis legemidlet først har ordrekinetikk).

Imidlertid er det andre farmakokinetiske parametere, som vil bli diskutert nedenfor.

Maksimal konsentrasjon (C max). Bruken av stoffet er trygt bare når verdien av C max er innenfor det terapeutiske området for dette stoffet.

Tidspunktet for utbruddet av den maksimale konsentrasjonen (T max) faller ofte (men ikke alltid) sammen med den maksimale farmakologiske virkningen av legemidler med en enkelt avtale.

Arealet under den farmakokinetiske kurven (AUC) er en verdi proporsjonal med den totale mengden av legemidlet i den systemiske sirkulasjonen.

Gjennomsnittlig retensjonstid for legemidlet i kroppen (MRT).

Biotilgjengelighet (F) - andelen av legemidlet (prosentandel av den totale dosen) som har nådd den systemiske sirkulasjonen.

Ved intravenøs administrering når hele stoffet den systemiske sirkulasjonen, biotilgjengelighet sies kun når stoffet administreres på annen måte (via munnen, intramuskulært, rektalt). Denne verdien er definert som forholdet mellom AUC etter ekstravaskulær administrering og AUC etter intravenøs administrering: F = (AUC oralt / AUC intravenøst) ? 100 %, hvor F er biotilgjengelighet, er AUC området under den farmakokinetiske kurven.

Total clearance (C1) - volumet av plasma eller blod som er fullstendig renset for stoffet per tidsenhet. Denne parameteren gjenspeiler eliminering av stoffet fra kroppen og uttrykkes i milliliter per minutt eller liter per time.

Clearance kan uttrykkes som følger: C1 \u003d D / AUC, hvor D er dosen, AUC er området under den farmakokinetiske kurven.

Legemidler skilles hovedsakelig ut av nyrene og leveren, og den totale clearance er hovedsakelig summen av renal og hepatisk clearance (leverclearance refererer til metabolsk clearance i leveren og utskillelse av legemidlet i gallen). Dermed er den renale clearance av cimetidin omtrent 600 ml / min, metabolsk - 200 ml / min, galle - 10 ml / min, derfor er den totale clearance 810 ml / min. Andre utskillelsesveier eller ekstrahepatisk metabolisme

ismer har ikke vesentlig praktisk betydning og tas vanligvis ikke i betraktning ved beregning av totalklaring.

Clearance-verdien bestemmes hovedsakelig av funksjonstilstanden til viktige kroppssystemer, samt volumet og hastigheten på blodstrømmen i organet. For eksempel avhenger clearance av lidokain, som er utsatt for intensiv virkning av leverenzymer, først og fremst av hastigheten på dets levering til leveren (av volumet av blod som strømmer til leveren). Med en reduksjon i hepatisk blodstrøm mot bakgrunnen av hjertesvikt, reduseres clearance av lidokain. Samtidig kan clearance av andre legemidler hovedsakelig avhenge av funksjonstilstanden til metaboliserende enzymer. Med leverskade reduseres clearance av mange medikamenter kraftig, og konsentrasjonen i blodet øker.

Distribusjonsvolumet (Vd) er det hypotetiske volumet av kroppsvæske som kreves for å fordele hele den administrerte dosen av et legemiddel jevnt i en konsentrasjon som ligner den i plasma.

På denne måten:

hvor D er dosen, Co er startkonsentrasjonen.

Høye verdier av distribusjonsvolumet indikerer at stoffet trenger så mye som mulig inn i biologiske væsker og vev. Hvis stoffet er aktivt bundet (for eksempel av fettvev), kan konsentrasjonen i blodet være svært lav, og distribusjonsvolumet vil nå flere hundre liter, langt over det faktiske volumet til menneskekroppen. På grunn av dette kalles Vd også det tilsynelatende distribusjonsvolumet. Basert på distribusjonsvolumet er det mulig å beregne startdosen som kreves for å skape en effektiv medikamentkonsentrasjon i blodet (jo større Vd, desto større bør ladningsdosen være: D = Vd-C).

Distribusjonsvolumet avhenger av mange faktorer (molekylvekten til legemidlet, dets ionisering og polaritet, løselighet i vann og fett). Alder, kjønn, pasientens graviditet, totalt kroppsfett påvirker også distribusjonsvolumet. Distribusjonsvolumet varierer i enkelte patologiske tilstander, spesielt ved sykdommer i lever, nyrer og det kardiovaskulære systemet.

Det er en sammenheng mellom halveringstid, distribusjonsvolum og total clearance, som uttrykkes med formelen:

Nivå av likevektskonsentrasjon(Css) kan også beregnes matematisk. Denne verdien er direkte proporsjonal med dosen av stoffet [eller rettere sagt, produktet av dosen til biotilgjengelighet (F) - den faktiske mengden av stoffet som kom inn i kroppen], verdien av T 1 / 2 -Css og er omvendt proporsjonal med distribusjonsvolumet:

hvor t er tidsintervallet.

4.2. KONSENTRASJONSKONTROLL I KLINISK PRAKSIS

Ideen om de farmakokinetiske parameterne til legemidler lar deg forutsi konsentrasjonen av legemidler i plasma når som helst, men i noen tilfeller kan de resulterende beregningene være unøyaktige. For eksempel tok pasienten unøyaktig det foreskrevne legemidlet (manglende doser, feil i doser) eller det er faktorer som påvirker konsentrasjonen av legemidler, hvis verdi ikke er tilgjengelig for matematisk modellering (samtidig inntak av flere legemidler, ulike sykdommer som kan endre farmakokinetikken). På grunn av dette er det ofte nødvendig å ty til en eksperimentell studie av konsentrasjonen av medikamenter i blodet.

Behovet for eksperimentelle studier oppstår også når nye legemidler eller deres former introduseres i klinisk praksis, samt når man studerer bioekvivalensen til legemidler fra ulike produsenter.

I klinisk praksis brukes måling av legemiddelkonsentrasjoner kun i noen tilfeller.

Når plasmakonsentrasjonen klart korrelerer med den kliniske effekten av stoffet, men dets effektivitet er vanskelig å vurdere klinisk. For eksempel, hvis stoffet er foreskrevet for å forhindre sjeldne manifestasjoner av sykdommen (epileptisk anfall eller paroksysme av arytmi). I dette tilfellet er det mer rimelig å vurdere nivået av legemiddelkonsentrasjon én gang enn å forvente en klinisk effekt eller behandlingssvikt på ubestemt tid.

i lang tid. Noen ganger kan vurderingen av den kliniske effekten være vanskelig på grunn av mangelfull kontakt med pasienten.

Når det er vanskelig å skille mellom kliniske og bivirkninger av samme legemiddel. For eksempel kan digoksin, foreskrevet for forebygging av arytmier, hvis den terapeutiske konsentrasjonen overskrides, i seg selv forårsake arytmi hos en pasient. I dette tilfellet avhenger taktikken for videre behandling (kansellering av digoksin eller en økning i dosen for å oppnå en større antiarytmisk effekt) helt av konsentrasjonen av stoffet i blodet.

Hvis stoffet har potensielt farlige bivirkninger (aminoglykosider, cytostatika).

Ved forgiftning og overdose av legemidler (for å vurdere alvorlighetsgraden og velge behandlingstaktikk).

Med forstyrrelser assosiert med metabolisme eller eliminering av legemidler [lever eller kronisk nyresvikt

(CHP)].

Det er ikke nødvendig å studere konsentrasjonen av medikamenter i følgende situasjoner:

I tilfeller hvor stoffet ser ut til å være ganske trygt og har et stort terapeutisk utvalg;

Hvis effekten av medikamenter er lett klinisk vurderbar;

Hvis effekten av legemidler er lite avhengig av konsentrasjon og/eller vedvarer i lang tid etter at legemidlet er fullstendig fjernet fra plasma [hormonelle legemidler, noen legemidler som brukes til å behandle kreft, monoaminoksidase (MAO) og acetylkolinesterasehemmere];

Hvis virkningen av legemidler skjer gjennom dannelsen av aktive metabolitter;

I medikamenter, for hvis virkning deres vevskonsentrasjon er viktigere (noen antibakterielle legemidler).

For tiden er det mulig å evaluere effektiviteten av behandlingen basert på konsentrasjonen av medikamenter i urinen (antibakterielle legemidler for urinveisinfeksjoner), sputum, og også å bestemme konsentrasjonen av legemidler direkte i menneskelige vev og organer ved hjelp av radionuklidmetoder. Imidlertid brukes disse metodene for å studere farmakokinetikk bare i vitenskapelig forskning og har ennå ikke blitt introdusert i klinisk praksis.

4.3. FAKTORER SOM PÅVIRKER ABSORPSJON

DISTRIBUSJON OG TILBAKETREKNING AV NARKOTIKA

MIDLER

Den totale absorpsjonshastigheten avhenger av den morfologiske strukturen til organet som legemidlet administreres i, og fremfor alt av størrelsen på den absorberende overflaten. Mage-tarmkanalen har den største absorberende overflaten på grunn av villi (ca. 120 m 2), litt mindre - lungene (70-100 m 2). Huden har en liten absorberende overflate (gjennomsnittlig 1,73 m 2), i tillegg er absorpsjon av medikamenter gjennom huden vanskelig på grunn av særegenhetene ved dens anatomiske struktur.

For de fleste legemidler er penetrering i reseptorområdet assosiert med passasje av flere barrierer:

Tarmslimhinne (eller munnhule med sublingualt inntak), hudepitel (med ekstern bruk av stoffet), bronkial epitel (med innånding);

Veggen av kapillærer 1;

Spesifikke kapillære barrierer 2:

Mellom den systemiske sirkulasjonen og blodforsyningssystemet i hjernen (blod-hjerne-barriere);

Mellom mor og foster (placenta 3).

Noen legemidler interagerer med reseptorene deres på celleoverflaten, andre må krysse cellemembranen (glukokortikoider), kjernemembranen (fluorokinoloner) eller membranene til celleorganeller (makrolider).

Tilstanden til det kardiovaskulære systemet er en avgjørende faktor i distribusjonen av legemidler. Så, med sjokk eller hjertesvikt, reduseres blodtilførselen til de fleste organer, noe som fører til

1 Kapillærer er de minste blodårene som hovedsakelig skjer gjennom metabolisme og flyt av medikamenter inn i menneskelige vev og organer. Legemidlene kommer inn i den systemiske sirkulasjonen gjennom det kapillære nettverket i tarmene, bronkiene (inhalasjonsvei), munnhulen (med sublingual administrasjon), hud (transdermal administrasjonsvei) og subkutant fettvev (intramuskulær administrasjonsvei). For å nå målorganet må stoffet igjen overvinne kapillærveggen.

2 Disse barrierene dannes av et dobbelt system av kapillærer, for eksempel distribueres blod som kommer inn i hjernen gjennom kapillærer, hvorfra oksygen og næringsstoffer ikke går direkte til cellene, men adsorberes inn i et annet (internt) kapillærsystem.

3 Med medisiners evne til å krysse placenta, er som regel en uønsket effekt av medisiner på fosteret forbundet.

til en reduksjon i renal og hepatisk clearance av legemidler. Som et resultat vil konsentrasjonen av legemidler i blodplasmaet, spesielt etter intravenøs administrering, øke.

Legemidler er i stand til å overvinne cellemembraner uten å krenke deres integritet ved hjelp av en rekke mekanismer.

Diffusjon - passiv transport av legemidler i vevet under påvirkning av en konsentrasjonsgradient. Diffusjonshastigheten er alltid proporsjonal med forskjellen mellom medikamentkonsentrasjoner utenfor og inne i cellen og følger lovene for førsteordens kinetikk. Diffusjonsprosessen krever ikke energikostnader. Imidlertid er det bare fettløselige legemidler som kan overvinne cellemembraner som består av hydrofobe lipider.

Filtrering lar legemidler komme inn i kroppen gjennom spesielle vannkanaler i epitelmembranene. Ved filtrering kommer bare noen vannløselige stoffer inn i kroppen.

Aktiv transport er bevegelsen av visse medikamenter i kroppen, uavhengig av konsentrasjonsgradienten (dette bruker energien til ATP). Aktiv transport kan være raskere enn diffusjon, men det er en potensielt mettbar mekanisme: molekyler med lignende kjemisk struktur konkurrerer med hverandre om et begrenset antall bærermolekyler. Ved å bruke denne mekanismen kommer bare de stoffene inn i kroppen som er kjemisk nær naturlige stoffer (jernpreparater, fluorouracil).

For absorpsjon og transport av legemidler i kroppen er oppløselighet, kjemisk struktur og molekylvekt av legemidlet viktig. Overgangen av stoffet gjennom cellemembranen bestemmes først og fremst av dets lipidløselighet. Løselighet i fett er en egenskap for hele molekylet som helhet, selv om ioniseringen av legemiddelmolekylet kan redusere lipofilisiteten. Løselighet i vann øker i nærvær av en alkoholgruppe (-OH), en amidgruppe (-CO-NH 2), en karboksylgruppe (-COOH), konjugerer med et glukuronradikal og konjugerer med et sulfatradikal i legemidlet. Løselighet i lipider øker i nærvær av en benzenring, en steroidkjerne, halogengrupper (-Br, -C1, -F) i legemiddelmolekylet. Evnen til et molekyl til å ionisere er preget av ioniseringskonstanten (Ka), som uttrykkes som en negativ logaritme (pKa). Ved en løsnings pH lik pKa er 50 % av stoffet i ionisert tilstand.

Egenskaper ved medikamentutskillelse kan også være assosiert med graden av ionisering: urin pH kan variere betydelig

(fra 4,6 til 8,2), avhenger reabsorpsjon av legemidler fra primærurin 1 i stor grad av pH. Spesielt blir acetylsalisylsyre mer ionisert ved alkalisk urin pH og blir i dette tilfellet knapt reabsorbert. Denne omstendigheten brukes i behandlingen av en overdose av salisylater: i dette tilfellet foreskrives medisiner som øker pH i urinen, noe som bidrar til en raskere frigjøring av salisylater.

Noen legemidler (for eksempel digoksin og kloramfenikol) har ikke ioniserbare grupper i det hele tatt, og transporten avhenger ikke av pH i mediet, andre (natriumheparin) har en kjemisk struktur med så uttalt ionisering at de forblir ionisert ved nesten enhver pH. Noen patologiske forhold kan endre det indre miljøet i kroppen, for eksempel er miljøet i hulrommene til abscesser surt, noe som kan påvirke effektiviteten til antibakterielle legemidler med høy hydrofilitet.

4.4. RUTER FOR NARKONTAK

Ønsket om å påvirke parameterne for kinetikken til legemidler ble reflektert i mangfoldet av administreringsveier for legemidler. Ved å bruke ulike administrasjonsveier kan du:

Gi en annen utviklingshastighet for effekten og dens forskjellig varighet for samme legemiddel;

Øk konsentrasjonen av legemidler i målorganet betydelig (for eksempel ved bruk av bronkodilatatorer i inhalasjoner);

Øk den systemiske konsentrasjonen av legemidler når de administreres intravenøst ​​eller rektalt sammenlignet med oral administrering (for legemidler med effekten av den første passasjen gjennom leveren);

Reduser alvorlighetsgraden av NLR (ekstern bruk av glukokortikoider, parenteral administrering av legemidler som irriterer mageslimhinnen).

1 I nyrenes strukturelle enhet - nefronet - dannes først en stor mengde av den såkalte primærurinen (opptil 150 l / dag), hvis sammensetning (med unntak av proteiner) er nær sammensetningen av blodplasmaet. Det meste av denne væsken med stoffer oppløst i den gjennomgår reabsorpsjon (reabsorpsjon) i nefronets tubuli.

Enteral administrering av legemidler. Den enterale administreringsveien for legemidler inkluderer orale, bukkale og rektale administreringsveier. Samtidig avhenger volumet og hastigheten for absorpsjon av legemidler fra mage-tarmkanalen på den ene siden av legemidlenes fysisk-kjemiske egenskaper (vann- og fettløselighet, dissosiasjonskonstanter, molekylvekt), egenskaper ved doseringsformen ( medisiner med sakte frigjøring), og på den annen side på den funksjonelle tilstanden til mage-tarmkanalen (pH og tilstedeværelsen av fordøyelsesenzymer i tarmens lumen, hastigheten på matens bevegelse, blodstrømmen i tarmveggen). I tillegg metaboliseres noen legemidler i tarmveggen eller under påvirkning av tarmmikroflora. Noen legemidler, når de administreres samtidig, kan interagere i mage-tarmkanalen med hverandre (inaktivering av ett medikament av et annet eller konkurranse om absorpsjon).

Tar med narkotika inne. Fordelene med denne administreringsveien er enkelhet og bekvemmelighet for pasienten. Vanligvis anbefales antibakterielle legemidler å tas før måltider (absorpsjonen av mange av dem avhenger av mat), hypoglykemiske midler foreskrives før måltider eller under måltider, legemidler som irriterer mageslimhinnen (NSAIDs) etter måltider.

Ulemper med å ta medisiner inne:

Absorpsjonen av mange medikamenter avhenger av matinntak, funksjonstilstanden til mage-tarmkanalen og mange andre faktorer som er vanskelig å ta hensyn til i praksis;

Ikke alle legemidler er i stand til å absorberes godt i mage-tarmkanalen;

Noen legemidler (insulinpreparater, antibakterielle legemidler av penicillin-serien) blir ødelagt i magen;

En del av stoffet har uønskede effekter på mage-tarmkanalen - forårsaker sårdannelse (NSAIDs, doksycyklin, kaliumklorid) eller påvirker motiliteten til mage og tarm negativt (noen antacida);

Til slutt bør legemidler ikke gis oralt til pasienter i bevisstløs tilstand og pasienter med nedsatt svelging.

På absorpsjon (absorpsjon) av legemidler når det tas oralt, påvirkes følgende faktorer.

motilitet i mage-tarmkanalen, som bestemmer varigheten av oppholdet til stoffet i dets ulike avdelinger. Så hos pasienter med migrene bremses gastrisk motilitet, tømmingen skjer senere enn normalt. Som et resultat, når du tar NSAIDs hos disse pasientene, reduseres absorpsjonen, og effekten av NSAIDs blir forsinket.

Dette problemet kan overvinnes hvis, samtidig med NSAIDs, foreskrives et middel som øker gastrisk motilitet, metoklopramid.

Surhet i magen kan variere over et ganske bredt område, noe som påvirker absorpsjonen av legemidler. For eksempel gjennomgår svake organiske baser (erytromycin, kinidin, teofyllin) i et surt miljø ionisering, noe som hindrer absorpsjon. Slike legemidler tas best på tom mage og / eller vaskes ned med lett alkaliske løsninger.

Hos pasienter med høy surhet av magesaft, bremses magetømmingen, noe som også påvirker absorpsjonen av legemidler. I dette tilfellet, før du tar medisiner, kan du foreskrive stoffer som nøytraliserer overflødig surhet (melk, mineralvann). Med en syrenøytraliserende (redusert surhet) tilstand skjer magetømming raskt og medikamenter kommer raskere inn i tynntarmen.

Enzymer i tarmens lumen. Tarmen inneholder et stort antall enzymer med høy lipolytisk og proteolytisk aktivitet. En rekke medikamenter av protein- og polypeptidnatur, hormonelle legemidler (desmopressin, kortikotropin, insulin, progesteron, testosteron) er nesten fullstendig deaktivert under disse forholdene. Komponentene i galle bidrar til oppløsningen av lipofile legemidler, og oppløser også skallene til tabletter og kapsler med et enterisk belegg.

Mat. Ved samtidig inntak av mat og medikamenter kan adsorpsjonen av legemidler bremse eller akselerere. For eksempel reduserer egg jernopptaket; melk rik på kalsiumioner inaktiverer tetracyklin og fluorokinoloner, og danner chelatkomplekser med molekylene deres. Absorpsjonen av isoniazid, levodopa og erytromycin reduseres uavhengig av matens art. Når du tar syntetiske penicilliner etter måltider, bremses absorpsjonen av dem, mens absorpsjonen av propranolol, metoprolol og hydralazin tvert imot akselererer (men absorpsjon og biotilgjengelighet forblir den samme). Absorpsjonen av griseofulvin øker flere ganger med fet mat.

Noen legemidler, spesielt ved langvarig bruk, kan forstyrre absorpsjonen av en rekke matingredienser og til slutt forårsake ulike patologiske tilstander. Så hormonelle orale prevensjonsmidler forstyrrer absorpsjonen av folsyre og askorbinsyre, riboflavin, undertrykker antikoagulanter med indirekte virkning

absorpsjon av vitamin K, avføringsmidler - absorpsjon av fettløselige vitaminer, etc.

Doseringsform. Hastigheten og fullstendigheten av legemiddelabsorpsjon i mage-tarmkanalen avhenger også av doseringsformen. Oppløsninger absorberes best, etterfulgt av suspensjoner, kapsler, vanlige tabletter, belagte tabletter og til slutt doseringsformer med forsinket frigjøring. Legemidler av enhver form absorberes bedre hvis de tas 2-3 timer etter et måltid og vaskes ned med 200-250 ml vann.

Noen ganger foreskrives medisiner oralt, som nesten ikke absorberes i mage-tarmkanalen (aminoglykosid-antibiotika, anthelmintika). Dette lar deg behandle noen tarmsykdommer, og unngå uønskede systemiske effekter av legemidler.

Bukal bruk av legemidler. Slimhinnen i munnen tilføres aktivt blod, og når stoffene brukes bukkalt (eller sublingualt), begynner virkningen av medisiner raskt. Med denne administreringsveien interagerer ikke legemidlet med magesaft, absorpsjonshastigheten avhenger ikke av matinntak eller samtidig administrering av andre legemidler, i tillegg er legemidler absorbert i munnhulen ikke gjenstand for førstegangsmetabolisme 1.

Utvalget av legemidler som brukes bukkalt er lite og inkluderer nitroglyserin og isosorbiddinitrat (mot angina pectoris), nifedipin, kaptopril og klonidin (mot hypertensiv krise) og ergotamin (mot migrene). Virkningen av stoffet kan avbrytes når som helst.

Rektal administrering av legemidler. Blod fra nedre endetarm kommer også inn i den systemiske sirkulasjonen, og omgår leveren. Denne administrasjonsveien brukes for legemidler med høyt førstepassasjemetabolisme. I tillegg foreskrives noen legemidler som irriterer mageslimhinnen (NSAIDs) rektalt. Rektal administrering av legemidler brukes ved oppkast, reisesyke og hos spedbarn. Doser av legemidler for rektal bruk er vanligvis lik (eller litt større enn) doser for oral administrering. Rektalt er legemidler også foreskrevet for lokal behandling (for sykdommer i endetarmen).

1 Blod som strømmer fra magen og tarmene (unntatt endetarmen) samles i portvenen, som et resultat av at hele volumet av stoffet tatt oralt passerer gjennom leveren, hvor det kan gjennomgå presystemisk (før det kommer inn i den systemiske sirkulasjonen ) metabolisme. På grunn av dette bør legemidler med en dominerende metabolisme i leveren ikke administreres oralt. Fra slimhinnen i munnen kommer blodet, utenom leveren, umiddelbart inn i den systemiske sirkulasjonen (gjennom den øvre vena cava).

Ulempene med denne administrasjonsveien ligger i de psykologiske øyeblikkene som er ubehagelige for pasienten, i tillegg kan absorpsjonen reduseres hvis endetarmen inneholder avføring.

Parenteral administrering av legemidler. Den parenterale administreringsveien for legemidler inkluderer intravaskulær, intramuskulær, subkutan administrering av legemidler, i tillegg inhalasjon, endotrakeal administrering, topisk administrering av legemidler og transdermale systemer.

intravaskulært(vanligvis intravenøst) introduksjon av narkotika sikrer rask inntreden av medikamenter i blodet, rask etablering av en høy systemisk konsentrasjon og evnen til å kontrollere den. På denne måten er det mulig å foreskrive legemidler som brytes ned i mage-tarmkanalen (penicilliner, insuliner), irriterer mage-tarmkanalen eller ikke absorberes i den (aminoglykosid-antibiotika). De fleste nødmedisiner administreres intravaskulært. Ulempene med denne administreringsveien inkluderer de tekniske vanskelighetene med vaskulær tilgang, risikoen for infeksjon på injeksjonsstedet, den raske økningen i konsentrasjonen av medikamentet, venetrombose på injeksjonsstedet (erytromycin) og smerte (kaliumklorid).

Legemidler med lang eliminasjonsperiode administreres med jet (bolus), med kort halveringstid (lidokain, oksytocin) - i form av langtidsinfusjoner. Noen medikamenter er i stand til å adsorbere på veggene til transfusjonssystemer (insulin).

Intramuskulær administrering. Når det administreres intramuskulært, tar absorpsjonen av stoffet i blodet omtrent 10-30 minutter. Denne ruten for medikamentadministrasjon har ingen fundamentale fordeler. Vær oppmerksom på risikoen for å utvikle lokale komplikasjoner (abscesser), spesielt ved bruk av konsentrerte oppløsninger av legemidler.

subkutant Insulinpreparater og heparinnatrium administreres. Etter passende opplæring kan pasienten injisere seg selv. Gjentatte injeksjoner av insulin forårsaker atrofi av fettvev på injeksjonsstedet, noe som påvirker hastigheten på medikamentabsorpsjon.

Innånding foreskrive legemidler for behandling av sykdommer i lungene og bronkiene. Inhalasjonsveien gir en rask innsettende virkning av disse legemidlene og deres høye konsentrasjon i reseptorområdet. Biotilgjengeligheten til de fleste legemidler med denne administrasjonsmetoden overstiger ikke 15-40% (på grunn av absorpsjon av legemidler i munnhulen og fra slimhinnen i store bronkier). Denne omstendigheten gjør det mulig å svekke de uønskede systemiske effektene av bronkodilatatorer og glukokortikoider.

Endotrakealt Legemidler er foreskrevet i gjenopplivingspraksis. En rekke medikamenter (epinefrin, atropin, nalokson) kan administreres til en kritisk syk pasient gjennom en endotrakeal tube uten å vente på en intravaskulær tilgang. Disse medikamentene absorberes godt og veldig raskt i luftrøret, og endotrakeal administrering er ikke dårligere med hensyn til hastigheten for utvikling av effekten til intravenøs administrering.

I tillegg til de ovennevnte administrasjonsmetodene, er noen ganger medisiner foreskrevet lokalt(ved behandling av hud-, øye-, gynekologiske sykdommer). Noen medikamenter (nitrater, legemidler for behandling av reisesyke, kjønnshormoner) frigjøres i form av plaster med langsom frigjøring. transdermal frigjøring av virkestoffet.

4.5. DISTRIBUSJON AV NARGE

I KROPPEN

Legemidler sirkulerer i blodplasmaet, delvis i fri form, og delvis bundet til transportproteiner 1 . I dette tilfellet er bare den fraksjonen som ikke er assosiert med proteiner farmakologisk aktiv. De frie og bundne fraksjonene er i en tilstand av likevekt: medikamentmolekylene går raskt (T 1/2 av medikamentbindingen med albuminmolekylet er ca. 20 ms) fra en fraksjon til en annen.

Det viktigste plasmaproteinet som binder legemidler (hovedsakelig med egenskapene til syrer) - albumen. Den har en negativ ladning. Det er så mye albumin i plasma at fullstendig metning av alle albuminmolekyler med et hvilket som helst medikament er svært sjelden. For eksempel, for å mette alle proteinbindinger med fenoksymetylpenicillin, må dette stoffet administreres i ekstremt høye doser - 50-100 millioner enheter / dag 2. Metning av albuminbindingen kan være aktuelt ved bruk av clofibrate® og disopyramid®.

I tillegg til albumin er de ansvarlige for sammenhengen med rusmidler lipoproteiner og et 1-syre glykoprotein(legemidler som har egenskapene til baser binder seg til disse bærerne). Konsentrasjonen av glykoprotein øker med stress, MI og noen andre sykdommer. Noen legemidler binder seg til overflaten av erytrocytter og andre blodceller (kinidin, klorpromazin).

1 Plasmatransportproteiner transporterer kortison, digoksin, jern, kobber og mange andre stoffer.

2 Standarddosen av fenoksymetylpenicillin ved behandling av alvorlige infeksjoner overstiger ikke 12 millioner enheter.

Funksjonen til bindende stoffer kan utføres av nesten alle proteiner, så vel som blodceller. Settet med bindende komponenter i vev er enda større. Legemidler kan binde seg til ett eller flere proteiner. For eksempel binder tetracyklin 14 % til albumin, 38 % til ulike lipoproteiner og 8 % til andre serumproteiner. Vanligvis, når vi snakker om binding av medikamenter til plasmaproteiner, mener vi den totale forbindelsen av et gitt stoff med proteiner og andre serumfraksjoner.

En rekke vevsstrukturer binder også aktivt visse kjemikalier. For eksempel akkumulerer skjoldbruskkjertelvev jod og kobberforbindelser, beinvev - tetracykliner, etc.

Oftest fungerer proteinet som et depot og er involvert i reguleringen av balansen mellom det bundne medikamentet og dets aktive form. Hvert molekyl av det aktive stoffet fjernet fra sirkulasjonen (binding til reseptoren, utskilt fra kroppen) erstattes av dissosiasjon av det neste proteinkomplekset. Imidlertid, hvis affiniteten til stoffet for proteiner og fett i vev er høyere enn for plasmaproteiner, er konsentrasjonen i plasma lav, og i vev er den høy. Spesielt noen antibakterielle legemidler akkumuleres i vev i større (5-10 ganger eller mer) konsentrasjoner enn i plasma (makrolider, fluorokinoloner). Mange NSAIDs (diklofenak, fenylbutazon) har høy affinitet for leddvæskeproteiner, og allerede 12 timer etter administrering er de praktisk talt fraværende i blodplasma, og konsentrasjonen deres i leddvevet forblir på et høyt nivå.

Bindingen av legemidler til blodproteiner kan endres med nedsatt nyrefunksjon, leversvikt, enkelte former for anemi og med en reduksjon i plasmaalbuminkonsentrasjon.

4.6. stoffskifte

Legemidler, som andre fremmede stoffer, uavhengig av deres struktur, kan bli utsatt for biotransformasjon. Det biologiske målet med denne prosessen er å lage et substrat som er praktisk for senere bruk (som et energi- eller plastmateriale), eller å akselerere utskillelsen av disse stoffene fra kroppen.

Biotransformasjon skjer under påvirkning av flere enzymsystemer lokalisert både i det intercellulære rommet og inne i cellene. Disse prosessene er mest aktive

i leveren, tarmveggen, blodplasma og i området for reseptorer (for eksempel fjerning av overflødig mediator fra synaptisk spalte).

Alle metabolske prosesser i menneskekroppen er delt inn i to faser. Fase I-reaksjoner av legemiddelbiotransformasjon er vanligvis ikke-syntetiske, fase II-reaksjoner er syntetiske.

Fase I metabolisme inkluderer å endre strukturen til legemidlet ved dets oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse. Fase I metaboliseres av etanol (oksidert til acetaldehyd), lidokain (hydrolysert til monoetylglycylxylidid og glycylxylidide) og de fleste andre legemidler. Oksidasjonsreaksjoner under fase I metabolisme er delt inn i reaksjoner katalysert av enzymer i det endoplasmatiske retikulum (mikrosomale enzymer), og reaksjoner katalysert av enzymer lokalisert andre steder (ikke-mikrosomale).

Fase II metabolisme inkluderer binding av legemiddelmolekyler - sulfatering, glukuronidering, metylering eller acetylering. En del av legemidlet gjennomgår fase II-metabolisme umiddelbart, andre legemidler går først gjennom fase I-reaksjoner. Sluttproduktene av fase II-reaksjoner er mer løselige i vann og skilles derfor lettere ut fra kroppen.

Fase I-reaksjonsprodukter har forskjellige aktiviteter: oftest har legemiddelmetabolitter ikke farmakologisk aktivitet eller deres aktivitet er redusert sammenlignet med moderstoffet. Imidlertid kan metabolitter i noen tilfeller beholde aktiviteten eller til og med overskride aktiviteten til det opprinnelige stoffet: for eksempel kodein i menneskekroppen omdannes til morfin. Biotransformasjonsprosesser kan føre til dannelse av giftige stoffer (metabolitter av isoniazid, lidokain, metronidazol og nitrofuraner) eller metabolitter med motsatte farmakologiske effekter, for eksempel metabolitter av ikke-selektive P 2 -agonister har egenskapene til blokkere av de samme reseptorene. I motsetning til dette har ikke phenacetin®-metabolitten paracetamol den iboende nyretoksisiteten til phenacetin® og har gradvis erstattet den i klinisk praksis.

Hvis legemidlet har mer aktive metabolitter, fortrenger de gradvis tidligere legemidler fra bruk. Eksempler på legemidler som opprinnelig er kjent som metabolitter av andre legemidler er oxazepam, paracetamol, ambroxol. Det finnes også pro-drugs som i utgangspunktet ikke gir gunstige farmakologiske effekter, men i prosessen med biotransformasjon blir de til aktive legemidler.

nye metabolitter. For eksempel omdannes levodopa, som trenger inn i blod-hjerne-barrieren, i den menneskelige hjernen til en aktiv metabolitt av dopamin. Takket være dette er det mulig å unngå de uønskede effektene av dopamin, som observeres med dets systemiske bruk. Noen prodrugs absorberes bedre fra mage-tarmkanalen (talampicillin* 3).

Biotransformasjonen av legemidler i kroppen påvirkes av alder, kjønn, kosthold, samtidige sykdommer, miljøfaktorer. Siden metabolismen av legemidler hovedsakelig skjer i leveren, gjenspeiles ethvert brudd på dens funksjonelle tilstand i farmakokinetikken til legemidler. Ved leversykdommer avtar vanligvis legemiddelclearance, og halveringstiden øker.

Førstegangsmetabolisme (eller førstegangsmetabolisme). Dette begrepet refererer til prosessene med biotransformasjon før legemidler kommer inn i den systemiske sirkulasjonen. Reaksjoner av first pass metabolisme finner sted i tarmens lumen. Noen legemidler er utsatt for uspesifikke enzymer av tarmsaft (fenoksymetylpenicillin, klorpromazin). Biotransformasjon av metotreksat, levodopa, dopamin i tarmen skyldes enzymer som skilles ut av tarmfloraen. I tarmveggen metaboliseres monoaminer (tyramin ®) delvis av monoaminoksidase, og klorpromazin sulfateres i tarmveggen. Disse reaksjonene finner også sted i lungene (når de administreres ved inhalasjon) og i leveren (når de tas oralt).

Leveren har lav evne til å ekstrahere (metabolisme + utskillelse med galle) diazepam, digitoksin, isoniazid, paracetamol, fenobarbital, fenytoin, prokainamid, teofyllin, tolbutamid, warfarin, intermediært - acetylsalisylsyre, kodein, quinidinol, høy - morfinidinol, lidokain, labetalol ® , nitroglyserin, ergotamin. Hvis det dannes substanser med mindre farmakologisk aktivitet som et resultat av aktiv førstegangsmetabolisme enn det opprinnelige legemidlet, er parenteral administrering av et slikt legemiddel å foretrekke. Et eksempel på et legemiddel med høy førstegangsmetabolisme er nitroglyserin, som er svært aktivt når det tas sublingualt eller intravenøst, men mister helt sin effekt når det tas oralt. Propranolol har samme farmakologiske effekt når det administreres intravenøst ​​i en dose på 5 mg eller når det tas oralt i en dose på ca. 100 mg. Høy førstegangsmetabolisme utelukker fullstendig inntak av natriumheparin eller insulinpreparater.

mikrosomal oksidasjon. Av stor betydning i fase I biotransformasjonsreaksjoner er to mikrosomale enzymer: NADP-N-cytokrom C-reduktase og cytokrom P-450. Det er mer enn 50 isoenzymer av cytokrom P-450, lignende i fysisk-kjemiske og katalytiske egenskaper. Det meste av cytokrom P-450 i menneskekroppen finnes i leverceller. Ulike medikamenter gjennomgår biotransformasjon med deltakelse av ulike cytokrom P-450 isoenzymer (for mer detaljer, se CD i tabell 4-1).

Aktiviteten til mikrosomale oksidasjonsenzymer kan endres under påvirkning av visse legemidler - induktorer og inhibitorer av mikrosomal oksidasjon(se CD for detaljer). Denne omstendigheten bør tas i betraktning ved forskrivning av flere legemidler samtidig. Noen ganger er det en fullstendig metning av et visst cytokrom P-450 isoenzym, som påvirker farmakokinetikken til stoffet.

Cytokrom P-450 er i stand til å biotransformere nesten alle kjemiske forbindelser kjent for mennesker og binde molekylært oksygen. Som et resultat av biotransformasjonsreaksjoner dannes som regel inaktive eller inaktive metabolitter, som raskt skilles ut fra kroppen.

Røyking bidrar til induksjon av enzymer i cytokrom P-450-systemet, som et resultat av at metabolismen av legemidler som gjennomgår oksidasjon med deltakelse av CYP1A2-isoenzymet akselereres (for flere detaljer, se CD-en). Påvirkningen av tobakksrøyk på aktiviteten til hepatocytter vedvarer opptil 12 måneder etter røykeslutt. Hos vegetarianere bremses biotransformasjonen av legemidler. Hos eldre og barn under 6 måneder kan aktiviteten til mikrosomale enzymer også reduseres.

Med et høyt proteininnhold i maten og intens fysisk aktivitet akselererer forbrenningen.

4.7. TILBAKETREKK AV NARKOTIKA

FRA KROPPEN

Legemidler skilles ut fra kroppen både uendret og som metabolitter. De fleste medikamenter skilles ut fra kroppen av nyrene, i mindre grad - av lungene, så vel som med morsmelk, gjennom svettekjertlene, leveren (kloramfenikol, morfin, rifampicin, tetracyklin skilles ut med galle) og spyttkjertler.

Fjerning av medikamenter av nyrene skjer gjennom følgende mekanismer.

Glomerulær filtrering (i glomeruli av nefroner 1 filtreres ca. 120 ml væske som inneholder ioner, metabolske produkter og legemidler fra blodet hvert minutt). Digoksin, gentamicin, prokainamid, metotreksat fjernes fra kroppen hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon. Den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) bestemmes av mengden kreatininclearance. Clearance av legemidler som bare skilles ut fra kroppen ved glomerulær filtrasjon er lik produktet av GFR med andelen av legemidlet som er i plasma i ubundet form (f): C 1 = f-GFR.

Passiv reabsorpsjon i tubuli. Fra glomeruli kommer primær urin inn i nefronets tubuli, hvor en del av væsken og stoffer som er oppløst i den kan absorberes tilbake i blodet. Samtidig er legemiddelclearancen mindre enn GFR: C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktiv sekresjon i nyretubuli (for eksempel fenoksy-metylpenicillin). Samtidig er legemiddelclearance alltid større enn GFR: C 1 >f ? SKF.

Nefronet er den strukturelle enheten i nyrene der urin produseres.

Klinisk farmakologi og farmakoterapi: lærebok. - 3. utg., revidert. og tillegg / utg. V.G. Kukes, A.K. Starodubtsev. - 2012. - 840 s.: ill.