Farmakokinetikk - en gren av klinisk farmakologi som studerer administrasjonsveier, biotransformasjon, binding til blodproteiner, distribusjon og utskillelse av legemidler (JIC).
En av hovedindikatorene som bestemmer den farmakologiske effekten er konsentrasjonen av legemidler i reseptorområdet, men det er umulig å etablere det under forholdene til en hel organisme. Det er eksperimentelt påvist at det i de fleste tilfeller er en sammenheng mellom konsentrasjonen av legemidlet i blodet og innholdet i andre biologiske væsker og vev (fig. 1-1).
Derfor, for å bestemme de farmakokinetiske parametrene til et legemiddel, studeres innholdet i blodet. For å få en hensiktsmessig forståelse av medikamentets inntreden i blodet og dets utskillelse fra kroppen, bestemmes innholdet av legemidler i blodplasmaet i lang tid ved hjelp av væske- eller gass-væskekromatografi, radioimmunoassay og enzymbundne immunosorbentanalyser. og en spektrofotometrisk metode. Basert på de innhentede dataene bygges en graf (farmakokinetisk kurve) som markerer tidspunktet for studien på abscisseaksen, og konsentrasjonen av medikamenter i blodplasmaet på ordinataksen.
På grunn av kompleksiteten i å beskrive detaljene i i alle organer og vev, er kroppen konvensjonelt representert som en eller flere deler (kamre) isolert av en permeabel membran, der legemidlet er distribuert. Denne typen modellering kalles kammer. Blod og godt perfuserte organer (hjerte, lunger, lever, nyrer, endokrine kjertler) tas vanligvis som det sentrale kammeret, mens mindre intenst perfuserte organer og vev (muskler, hud, fettvev) tas for det perifere kammeret. I disse kamrene distribueres LC med forskjellige hastigheter: raskere - i det sentrale, langsommere - i det perifere. Den enkleste er enkeltkammermodellen, når det antas at etter administrering av legemidlet synker konsentrasjonen i henhold til en monoeksponentiell lov. I samsvar med lovene for lineær kinetikk er endringshastigheten i mengden av stoffet i kammeret proporsjonal med mengden i dette kammeret.
Det tilsynelatende distribusjonsvolumet (V d) er det hypotetiske volumet av kroppsvæske som er nødvendig for jevn fordeling av hele mengden medikamenter (administrert dose) ved en konsentrasjon som ligner den i blodplasma. Denne indikatoren måles i l / kg. Ved intravenøs administrering er distribusjonsvolumet lik forholdet mellom dosen av legemidlet og dets opprinnelige konsentrasjon i blodet.
Høye verdier av distribusjonsvolumet indikerer at JIC aktivt trenger inn i biologiske væsker og vev. På samme tid, hvis JIC er aktivt bundet, for eksempel av fettvev, kan konsentrasjonen i blodet nesten øyeblikkelig bli veldig lav, og distribusjonsvolumet vil nå flere hundre liter, og overskride det faktiske volumet av kroppsvæsker. Derfor kalles denne indikatoren det tilsynelatende distribusjonsvolumet.
Distribusjonsvolumet avhenger av ulike faktorer.
· Fysiske og kjemiske egenskaper til legemidler (molekylvekt, grad av ionisering og polaritet, løselighet i vann og fett) påvirker dets passasje gjennom membraner.
Fysiologiske faktorer (alder, kjønn, totalt kroppsfett). For eksempel hos eldre og nyfødte er V d redusert.
Patologiske tilstander, spesielt sykdommer i lever, nyrer, kardiovaskulær system (CVS).
Den maksimale konsentrasjonen (C max) og tidspunktet for utbruddet av den maksimale konsentrasjonen (T max). Når et medikament kommer inn i den systemiske sirkulasjonen (i tilfelle av ekstravaskulær administrering), øker konsentrasjonen gradvis, når verdien (C max) på tidspunktet T max, og begynner deretter å synke.
Hvis absorpsjonsprosessen er lineær (hastigheten av prosessen er direkte proporsjonal med mengden medikamenter i systemet), er hastigheten til denne prosessen karakterisert ved absorpsjonskonstanten (k abs), målt i timer og beregnet gjennom halv- liv (T 1/2) - tiden hvor 1/2 av den administrerte dosen av legemidlet.
Biotilgjengelighet (F) - en del av legemiddeldosen (i%) som nådde den systemiske sirkulasjonen etter ekstravaskulær administrering (i dette tilfellet når ikke alt av legemidlet den systemiske sirkulasjonen).
Absolutt biotilgjengelighet bestemmes av forholdet mellom verdiene av området under den kinetiske kurven (areal under kurven, AUC) for ekstravaskulær og intravenøs administrering av legemidlet.
Bioekvivalens (relativ biotilgjengelighet) er forholdet mellom mengden av et legemiddel som kommer inn i den systemiske sirkulasjonen når det brukes i ulike doseringsformer eller legemidler produsert av forskjellige selskaper. Hvis de sammenlignede legemidlene er like (aktivt stoff, dose, doseringsform), men er produsert av forskjellige produsenter, kalles de generika, og i dette tilfellet er deres bioekvivalensstudie nødvendig. To legemidler er bioekvivalente hvis de gir samme legemiddelbiotilgjengelighet.
Eliminasjonshastighetskonstanten (k e) er prosentandelen av en reduksjon i konsentrasjonen av et stoff i blodet per tidsenhet (reflekterer andelen av medikamentet som skilles ut fra kroppen per tidsenhet). Eliminering består av prosessene med biotransformasjon og utskillelse. Eliminasjonshastighetskonstanten karakteriserer eliminering innenfor rammen av en enkeltkammermodell med en lineær eliminasjonsprosess.
Halveringstid (T 1/2) - tiden som kreves for å redusere konsentrasjonen av stoffet i blodet med 50% som følge av eliminering. Innenfor rammen av den lineære modellen beregnes T 1/2 med formelen:
G 1/2 \u003d 0,693 / *.
I nesten en T 1/2 skilles 50% av JIC ut fra kroppen, i to perioder - 75%, i 3 perioder - omtrent 90%, etc.
Forholdet mellom T 1/2 og e1 er viktig for valg av doseringsregime og spesielt for å bestemme intervallet mellom dosene.
Clearance (CI) - volumet av plasma eller blod, fullstendig frigjort fra J1C per tidsenhet. Denne indikatoren karakteriserer kvantitativt utskillelsen av stoffet og uttrykkes i ml / min eller l / t. Innenfor den lineære modellen beregnes klaringen med formelen:
Cl \u003d V d -k el \u003d D / AUC,
hvor C / - clearance, V d - distribusjonsvolum, K e1 - eliminasjonshastighetskonstant, D - dose, AUC - areal under den kinetiske kurven.
Den totale clearance er summen av renal og hepatisk clearance (siden disse organene fungerer som hovedveiene for eliminering av legemidler). (Andre eliminasjonsveier eller ekstrahepatisk metabolisme tas vanligvis ikke i betraktning ved beregning av total clearance.)
Hepatisk clearance karakteriserer biotransformasjonen av legemidler i leveren (metabolsk clearance) og utskillelse med galle (biliær clearance).
Renal clearance reflekterer utskillelsen av stoffet i urinen. For eksempel er renal clearance av cimetidin omtrent 600 ml/min, metabolsk clearance er 200 ml/min, biliær clearance er 10 ml/min, så total clearance er 810 ml/min.
De viktigste fysiologiske faktorene som bestemmer clearance er den funksjonelle tilstanden til de viktigste fysiologiske systemene i kroppen, volumet av innkommende blod og blodstrømmen i organet. Leverclearance avhenger av hastigheten på hepatisk blodstrøm eller funksjonsevnen til metaboliserende enzymer. For eksempel avhenger clearance av lidokain, som i stor grad metaboliseres av leverenzymer, først og fremst av hastigheten på dets levering til leveren (dvs. volumet av innkommende blod og blodstrømhastighet), derfor for eksempel i kongestivt hjerte feil, reduseres den. Clearance av fenotiaziner avhenger hovedsakelig av aktiviteten til metaboliserende enzymer, derfor, når hepatocytter er skadet, synker clearance av legemidler fra denne gruppen kraftig, som et resultat av at deres konsentrasjon i blodet øker betydelig.
Likevektskonsentrasjon (eller stasjonær) konsentrasjon (C ss) - konsentrasjonen oppnådd i tilstanden når, i hvert intervall mellom å ta påfølgende doser, mengden absorbert medikament er lik mengden eliminert [dvs. det vil si i en stasjonær (steady state), eller likevekt, tilstand]. Det vil si at hvis legemidlet administreres i en konstant dose med faste tidsintervaller, hvis varighet er mindre enn eliminasjonstiden, øker konsentrasjonen i blodet og svinger deretter innenfor gjennomsnittsverdien mellom maksimums- og minimumsverdiene.
Når C ss er nådd, manifesteres den kliniske effekten av legemidler fullt ut. Jo mindre T 1/2 LS, desto raskere nås C, og jo mer uttalt vil svingningene være. For eksempel er T 1/2 av novokainamid 2-3 timer, og når det administreres hver 6. time, er dets C ss karakterisert av et bredt spekter av verdier. Derfor, for å forhindre og redusere svingninger i C ss i blodet, blir doseringsformer med forsinket frigjøring av virkestoffet mer vanlig.
I praksis kan C s av et stoff beregnes ut fra konsentrasjonen i blodet etter en enkelt injeksjon:
c _ 1, 44 F D- T og 2 V d -t
hvor F er biotilgjengelighet, D er dosen, T 1/2 er halveringstiden, V d er distribusjonsvolumet, t er tidsintervallet mellom dosene.
I klinisk praksis brukes farmakokinetiske parametere spesielt for å beregne foreskrevne doser av legemidler.
For å beregne ladedosen som kreves for å oppnå den ønskede effektive konsentrasjonen av JIC i blodet, bruk distribusjonsvolumet:
C, hvor D Haep - ladningsdose, V D - distribusjonsvolum, C - konsentrasjon av JIC i blodplasma.
For å beregne vedlikeholdsdosen, det vil si dosen som kreves for å opprettholde ønsket konsentrasjon av J1C i blodet, brukes clearance-verdien:
Under ss, hvor D nikk - vedlikeholdsdose, C - total clearance, C m - likevektskonsentrasjon.
| Tabell 1-1. Klinisk betydning av de viktigste farmakokinetiske parameterne |
Den kliniske betydningen av de viktigste farmakokinetiske parameterne er gitt i tabell. 1-1.
De viktigste farmakokinetiske prosessene inkluderer absorpsjon, metabolisme (biotransformasjon), distribusjon og utskillelse av JIC.
Absorpsjon av narkotika
Absorpsjon (absorpsjon) - prosessen med mottak av legemidler fra injeksjonsstedet inn i sirkulasjons- og / eller lymfesystemet. Absorpsjon avhenger av administreringsveien, oppløseligheten av legemidlet i vevet på injeksjonsstedet og blodstrømmen i disse vevene, doseringsformen og legemidlets fysisk-kjemiske egenskaper.
Utviklingshastigheten, alvorlighetsgraden og varigheten av effekten, og i noen tilfeller arten av stoffets virkning, avhenger av administrasjonsveien for stoffet. Det er enterale [gjennom mage-tarmkanalen (GIT)] og parenterale (omgå GIT) administrasjonsveier, hvis absorpsjon er forskjellig (ved intravenøs og intraarteriell administrasjon kommer stoffet umiddelbart og fullstendig inn i den generelle sirkulasjonen).
Oral absorpsjon
Den vanligste og mest tilgjengelige ruten for legemiddeladministrasjon er gjennom munnen (oral).
Sugemekanismer
Ved enteralt administrasjon realiseres absorpsjon gjennom passiv diffusjon, aktiv transport, filtrering gjennom porene og pinocytose (fig. 1-2). Under absorpsjon av legemidler dominerer vanligvis en av de listede mekanismene, avhengig av administrasjonsveien og legemidlets fysisk-kjemiske egenskaper. Så i munnhulen, magen,
I tykktarmen og endetarmen, samt fra overflaten av huden, skjer absorpsjonen hovedsakelig ved passiv diffusjon og i mindre grad ved filtrering.
Passiv diffusjon er den vanligste mekanismen for legemiddelabsorpsjon. Det krever ikke energiforbruk, mengden absorbert stoff er direkte proporsjonal med konsentrasjonsgradienten og fordelingskoeffisienten i lipid-vann-mediet. Fettløselige legemidler absorberes raskere enn vannløselige legemidler; det er ingen konkurranse om absorpsjon mellom to JIC-er med lignende kjemisk sammensetning. Når det absorberes, trenger stoffet først inn i væsken på overflaten av cellemembranen, løses deretter opp i lipidlaget og trenger til slutt inn i den vandige fasen på innsiden av membranen. Absorpsjonen av legemidler avhenger av dets fysisk-kjemiske egenskaper, spesielt graden av ionisering i lumen i mage-tarmkanalen. Diffusjon utsettes for elektrolytter som er i en udissosiert tilstand. Løseligheten og ioniseringsgraden av legemidler bestemmes av pH i innholdet i magen og tarmen. Med en nedgang i pH absorberes svake syrer bedre (i et surt miljø er de i en mindre ionisert tilstand), og en økning i pH letter absorpsjonen av svake baser og forsinker absorpsjonen av svake syrer. Teoretisk absorberes syrer bedre i magesekken (ved lav ph-verdi av mageinnholdet er de i mindre ionisert tilstand) enn i tarmen, men deres korte oppholdstid i magesekken og den begrensede absorberende overflaten sammenlignet med tarmen praktisk talt eliminere pH-verdien. Det bør understrekes at legemidler absorberes godt ved passiv diffusjon, ikke bare i de små, men også i de store og rektum, som tjener som grunnlag for utviklingen av mange JICs med forsinket frigjøring av det aktive stoffet, samt administrering. av legemidler ved rektal rute.
Aktiv transport innebærer energiforbruket for å flytte et medikament over cellemembranen, ofte mot en konsentrasjonsgradient. Denne mekanismen er svært spesifikk og karakteristisk for absorpsjon av naturlige stoffer (for eksempel aminosyrer, sukker og noen vitaminer), samt legemidler som er strukturelt lik dem (for eksempel metyldopa). Graden av absorpsjon av legemidler avhenger av dosen av legemidlet, siden fenomenet "metning av bærerproteiner" er mulig.
Filtrering gjennom porene. Tidligere trodde man at bare legemidler med en molekylvekt på mindre enn 100 Da kunne absorberes på denne måten, men nyere studier indikerer at det er viktigere.
Pinocytose - absorpsjon, som består i absorpsjon av partikler av et stoff av cellemembranen. Denne mekanismen er av liten betydning for medikamentabsorpsjon.
Faktorer som påvirker absorpsjon
Absorpsjonen av legemidler avhenger av de fysisk-kjemiske egenskapene til legemidlet og doseringsformen, tilstanden til pasientens mage-tarmkanal, interaksjonen av legemidlet med innholdet i magen og tarmene, og parametrene for farmakokinetikken til legemidlet.
Fysisk-kjemiske egenskaper av legemidler og doseringsform:
Varigheten av delingen av tabletten eller kapselen;
Oppløsningstid i innholdet i mage og tarm;
Tilstedeværelsen av hjelpestoffer (tørkemidler) i en tablett eller kapsel;
Stabilitet i mage-tarmkanalen;
Fysiske og kjemiske egenskaper til legemidler (fettløselighet, hydrofilisitet, pK a).
Tilstanden til pasientens mage-tarmkanal:
pH av innholdet i mage-tarmkanalen;
Hastigheten av gastrisk tømming;
Tidspunktet for passasje av legemidler gjennom tynntarmen;
Tilstedeværelsen av sykdommer i mage-tarmkanalen;
Intensiteten av blodtilførselen til mage-tarmkanalen;
Enzymaktivitet.
Interaksjon av legemidler med innholdet i mage og tarm:
Interaksjon med andre legemidler;
Interaksjon med mat.
Legemidlets farmakokinetiske egenskaper:
Metabolisme i tarmveggen;
Metabolisme under påvirkning av tarmmikroflora.
Frigjøringsformen til et medikament kan bestemme dets løselighet og videre absorpsjon. Tilstedeværelsen av hjelpestoffer (tørkemidler), tidligere ansett som inerte, kan også endre absorpsjonen av legemidlet. For eksempel kan bentonitt - en komponent av noen granulære former av para-aminosalisylsyre - adsorbere rifampicin og svekke absorpsjonen når det brukes i kombinasjon.
Magetømmingshastigheten bestemmer hastigheten med hvilken medikamenter kommer inn i tynntarmen, der de fleste medikamenter absorberes. Vanligvis bidrar legemidler som bremser magetømmingen til en reduksjon i absorpsjonshastigheten for de fleste legemidler. Imidlertid kan absorpsjonen av enkelte legemidler, slik som dårlig oppløselige eller ujevnt absorberte legemidler, øke når magetømming eller tynntarmsmotilitet reduseres.
Forverring av absorpsjon av noen legemidler kan være et resultat av et syndrom med utilstrekkelig absorpsjon (malabsorpsjon), forårsaket av et brudd på absorpsjon gjennom slimhinnen i tynntarmen av ett eller flere næringsstoffer, etterfulgt av et brudd på metabolske prosesser. Det er primære (arvelige) og sekundære (ervervede) malabsorpsjonssyndromer. Effekten av gastrointestinal patologi på absorpsjonen av JIC er vist i tabell. 1-2.
Tabell 1-2. Påvirkningen av sykdommer og patologiske tilstander i mage-tarmkanalen på absorpsjon av legemidler
|
Absorpsjonen av legemidler kan påvirkes av andre legemidler, så vel som mat (se kapittelet "Legemiddelinteraksjoner").
Effekten av legemidler på absorpsjon av næringsstoffer (næringsstoffer)
Mange legemidler kan svekke opptaket av næringsstoffer (proteiner, fett, karbohydrater, vitaminer, mikroelementer osv.), og føre til mangel ved langvarig bruk (tabell 1-3).
Noen legemidler (f.eks. biguanider, akarbose) reduserer absorpsjonen av karbohydrater. Biguanider øker også utnyttelsen av glukose i perifert vev, hemmer glukoneogenesen i leveren og reduserer forhøyede insulinnivåer hos pasienter med type II diabetes mellitus og overvektige pasienter. Akarbose hemmer intestinale α-glukosidaser og reduserer den enzymatiske nedbrytningen av di
Tabell 1-3. Effekten av legemidler på absorpsjon av næringsstoffer (næringsstoffer)
|
oligo- og polysakkarider til monosakkarider, og reduserer derved intestinal glukoseabsorpsjon og postprandial hyperglykemi. Akarbose reduserer absorpsjonen av de fleste karbohydrater, som stivelse, maltose, sukrose, mens selve stoffet ikke absorberes.
Det finnes legemidler som reduserer absorpsjonen av fett, som orlistat, en spesifikk hemmer av gastrointestinale lipaser. Det danner en kovalent binding med det aktive serinstedet til mage- og bukspyttkjertellipaser. Et inaktivert enzym mister evnen til å bryte ned diettfett i form av triglyserider (TG). Usplittet TG absorberes ikke.
Orale kontrollert frigjøring av medikamentleveringssystemer
Noen legemidler med kort T 2 (for eksempel prokainamid) må tas med korte intervaller for å opprettholde en stabil blodkonsentrasjon. Når andre J1C-er tas oralt (f.eks. indometacin, karbamazepin), frigjøres det aktive stoffet raskt i mage-tarmkanalen, og derfor nås dens høye plasmakonsentrasjon raskt, noe som kan forårsake uønskede legemiddelreaksjoner. Hovedløsningen på disse problemene er utviklingen av doseringsformer med en vedvarende frigjøring av det aktive stoffet.
Grunnlaget for systemet er en semipermeabel membran som omgir den osmotisk aktive kjernen av legemidlet. Det bores ett hull i hver kapsel ved hjelp av laserteknologi. Etter at kapselen kommer inn i mage-tarmkanalen, kommer vann fra tynntarmen gjennom en semipermeabel membran inn i kjernen av kapselen, og løser opp stoffet på overflaten. Dermed skapes et stabilt osmotisk trykk inne i enheten, som skyver medikamentløsningen ut gjennom hullet. Hastigheten av medikamentlevering er hovedsakelig kontrollert av størrelsen på åpningen. Frigjøringshastigheten forblir konstant til innholdet i kapselen er fullstendig oppløst, og deretter, ettersom konsentrasjonen av medikamenter i kjernen avtar, vil den gradvis avta. For første gang begynte dette systemet å bli mye brukt i forlengede doseringsformer av indometacin, da - (3-blokkere.
Ulike systemer for kontrollert frigjøring av legemidler er utviklet. Hensikten deres er som følger:
inntak av den optimale mengden medikamenter i kroppen;
sikre god kontroll over medikamentell behandling som er akseptabel for pasienten.
Det er utviklet systemer for kontrollert frigjøring av hormonelle prevensjonsmidler (subkutane implantater), hvorfra den nødvendige mengden av hormonet frigjøres med en relativt konstant hastighet over flere år.
Absorpsjon fra munn og nese
Buccal og sublingual bruk av legemidler bidrar til dens raske absorpsjon, mens det ikke er noen "first pass"-effekt (notert under absorpsjon av en rekke medikamenter fra tynntarmen). Ulempene med disse administreringsveiene inkluderer den ubehagelige smaken av stoffet og behovet for å holde det i munnen uten å tygge eller svelge. Sublingualt brukes tradisjonelt nitrater, men ofte brukes også andre medikamenter, som kaptopril, pentazocin. Ved sublingual bruk av buprenorfin og morfin utvikles den smertestillende effekten raskere enn ved oral administrering i samme dose.
Kurven viser avhengigheten av medikamentkonsentrasjon i blodplasma på tid etter legemiddeladministrering.
Maksimal konsentrasjon - karakteriserer effektiviteten og sikkerheten til legemidler, verdien bør ikke gå utover det terapeutiske området.
Kinetikk av den første raden - hastigheten for eliminering av medikamenter er proporsjonal med konsentrasjonen (jo høyere konsentrasjon, jo raskere utskillelse)
Kinetikk av den andre linjen - eliminasjonshastigheten avhenger ikke av konsentrasjonen (NSAIDs i høy zhozah)
Kontroll av konsentrasjonen av legemidler er nødvendig:
Når effektiviteten av legemidler er vanskelig å evaluere klinisk (forebygging av epilepsi)
Når det er vanskelig å vurdere de kliniske og negative effektene av det samme legemidlet (digoksin foreskrevet for arytmier kan i seg selv forårsake arytmier)
Hvis stoffet har potensielt farlige bivirkninger
Ved forgiftning og overdose
For metabolske eller eliminasjonsforstyrrelser (CKD)
144 – 147. Liste de viktigste farmakokinetiske parameterne. Total clearance: definisjon, faktorer som påvirker parameteren, betydning for optimalisering av farmakoterapi.
Total clearance er volumet av plasma eller blod som er fullstendig renset for legemidlet per tidsenhet.
Distribusjonsvolumet er det hypotetiske volumet av kroppsvæske for jevn fordeling av hele den administrerte dosen av et legemiddel ved en konsentrasjon som ligner på konsentrasjonen i blodplasma. Hvis verdiene er høye, trenger stoffet så mye som mulig inn i biologiske væsker og vev. Legemidlets molekylvekt, dets løselighet i vann, alder, kjønn, graviditet påvirker distribusjonsvolumet.
Halveringstiden er tiden det tar før konsentrasjonen av et legemiddel i kroppen reduseres til det halve.
Likevektskonsentrasjon er en tilstand når inntaket av et medikament i kroppen er lik dets eliminering. For å oppnå det kreves omtrent 5 halveringstider.
Biotilgjengelighet - viser hvilken del (%) av legemidlet som når den systemiske sirkulasjonen.
Bioekvivalens er graden av likhet mellom en legemiddelanalog (generisk) med det originale legemidlet.
Fase I-metabolisme - en endring i strukturen til et medikament gjennom dets oksidasjon, hydrolyse, etc. Rettet mot å oppnå narkotikaaktivitet
Ruter for medikamentadministrasjon. Faktorer som påvirker valg av administrasjonsveier. Eksempler.
I. Enteral administrasjon
Fordeler i enkelhet og bekvemmelighet. ABs er foreskrevet før måltider, fordi absorpsjonen av mange av dem avhenger av mat. NSAIDs etter å ha spist, fordi de irriterer mageslimhinnen. Ulempene er at absorpsjonen av mange medikamenter avhenger av tilstanden til mage-tarmkanalen, noen legemidler (insulin) blir ødelagt i magen, noen medikamenter (NSAIDs) påvirker mage og tarm negativt.
2. Sublingual
Virkningen av stoffet begynner raskt. Absorpsjonshastigheten avhenger ikke av matinntaket. Et eksempel er nitroglyserin.
3. Rektal
Brukes til legemidler med høyt stoffskifte. Tilordne legemidler som irriterer mageslimhinnen (NSAIDs).
II. parenteral administrering
1. Intravaskulær (vanligvis IV)
Gir rask oppretting av høy konsentrasjon. På denne måten er det mulig å foreskrive legemidler som brytes ned i mage-tarmkanalen (insulin), irriterer mage-tarmkanalen eller ikke absorberes i den (aminoglykosider). Ulempene inkluderer ulike tekniske vanskeligheter, risiko for å utvikle infeksjoner på injeksjonsstedet.
2. Intramuskulær administrering
Absorpsjon i blodet tar 10-30 minutter. Ingen grunnleggende fordel
3. Subkutan
Du kan angi insulin eller heparin.
4. Innånding
Preparater for behandling av lunger og bronkier
5. Endotrakeal
i intensivpraksis.
Absorpsjon av legemidler: definisjon, mekanismer. Faktorer som påvirker absorpsjon under parenteral administrering av legemidler. Eksempler.
Absorpsjon (absorpsjon) er prosessen med legemiddelinntrengning fra injeksjonsstedet inn i sirkulasjons- og/eller lymfesystemet. Legemidler er i stand til å overvinne cellemembraner uten å krenke deres integritet ved å bruke en rekke mekanismer: passiv diffusjon, aktiv transport, filtrering, pinocytose.
Løselighet, kjemisk struktur og molekylvekt til legemidler er viktige for absorpsjon av legemidler i kroppen. Løselighet i vann øker i nærvær av en alkoholgruppe i stoffet. Absorpsjonshastigheten av legemidler etter / m-injeksjonen avhenger også av intensiteten av blodsirkulasjonen på injeksjonsstedet.
Faktorer som påvirker absorpsjonen av legemidler når de tas oralt. Eksempler.
Gastrointestinal motilitet. pH i mageinnholdet.
Spiser. For eksempel bremser absorpsjonen av penicilliner etter et måltid, mens absorpsjonen av metoprolol tvert imot akselererer.
Doseringsform. Løsninger, suspensjoner, kapsler, enkle tabletter absorberes bedre.
distribusjon av narkotika i kroppen. Faktorer som påvirker distribusjon. Eksempler.
Løselighet i lipider
Grad av binding til plasmaproteiner
Intensitet av regional blodstrøm
Tilstedeværelsen av biologiske barrierer (hematoenfalisk barriere, histohematisk, plasmamembraner, kapillærvegg)
Binding av legemidler til blodproteiner. Faktorer som påvirker binding. Eksempler.
Proteiner: albuminer, lipoproetiner, surt a-glykoprotein, y-globuliner.
Høyere alder, høyt fettinntak, nyre- og leversykdom.
Metabolisme av legemidler. Biotransformasjonsreaksjoner. Faktorer som påvirker stoffskiftet. Eksempler.
Den biologiske rollen til denne prosessen er å skape et substrat som er egnet for videre utnyttelse eller å akselerere utskillelse fra kroppen.
Fase I metabolisme - en endring i strukturen til et medikament gjennom dets oksidasjon, reduksjon eller hydrolyse, etc. Rettet mot å oppnå narkotikaaktivitet
Fase II metabolisme - binding av legemiddelmolekyler. For eksempel metylering, acetylering. Rettet til fjerning av narkotika.
Biotransformasjon påvirkes av: alder, kjønn, kosthold, samtidige sykdommer, miljøfaktorer. De viktigste organene for biotransformasjon er leveren og tarmene.
Presystemisk eliminering av legemidler. Eksempler, verdi for å optimalisere farmakoterapi.
Dette er prosessene med biotransformasjon før legemidler kommer inn i den systemiske sirkulasjonen. Hvis det dannes stoffer med mindre farmakologisk aktivitet enn det opprinnelige legemidlet som et resultat av aktiv førstegangsmetabolisme, er parenteral administrering å foretrekke.
Et eksempel på et legemiddel med høy førstegangsmetabolisme er nitroglyserin, som er aktivt når det tas sublingualt og intravenøst, men mister helt sin effekt når det tas oralt.
Utskillelse av legemidler fra kroppen: de viktigste måtene, mekanismene. Faktorer som påvirker utskillelsen av legemidler gjennom nyrene. Eksempler, verdi for å optimalisere farmakoterapi.
De fleste medikamenter skilles ut fra kroppen via nyrene, i mindre grad - av lungene gjennom svettekjertlene, spyttkjertlene, med morsmelk og leveren.
Utskillelse av legemidler skjer gjennom: glomerulær filtrasjon, passiv reabsorpsjon i tubuli.
Farmakologiske effekter av legemidler. Begrepet affinitet. Agonister, antagonister, partielle agonister av reseptorer, antagonister med egen aktivitet. Legemidler som har en uspesifikk, spesifikk, selektiv effekt. Eksempler.
1. Fysiologiske effekter - endringer i blodtrykk, hjertefrekvens.
2. Biokjemisk - økte nivåer av enzymer i blodet
Affinitet - styrken til bindingen av et stoff til reseptorer.
Intern aktivitet - evnen til et stoff etter deres interaksjon med reseptorer til å forårsake fysiologiske eller biokjemiske reaksjoner som tilsvarer den funksjonelle betydningen av disse reseptorene.
Agonister er stoffer som har både affinitet og egenaktivitet. Legemidler med en uttalt egenaktivitet er full agonister, og mindre uttalt aktivitet er partielle agonister.
Antagonister er stoffer som har affinitet og ikke har indre aktivitet.
Legemidler som gir uspesifikke handling forårsaker et bredt spekter av farmakologiske effekter. Denne gruppen inkluderer for eksempel vitaminer, glukose, aminosyrer. De har et bredt spekter av bruksområder.
Hvis et medikament virker som en agonist eller antagonist på reseptorene til visse systemer, kalles dets virkning spesifikk.
Selektivitet manifesteres i tilfelle at medikamenter endrer aktiviteten til en av komponentene i systemene. For eksempel blokkerer propranolol alle B-adrenerge reseptorer, mens atenolol bare blokkerer B1.
157. Minimum terapeutisk konsentrasjon, terapeutisk rekkevidde, terapeutisk bredde, gjennomsnittlig terapeutisk konsentrasjon, terapeutisk indeks for legemidlet: definisjoner, betydning for optimalisering av farmakoterapi.
Den minste terapeutiske konsentrasjonen er konsentrasjonen av stoffet i blodet, noe som forårsaker en effekt lik 50% av maksimum.
Terapeutisk område - rekkevidden av konsentrasjoner fra minimum terapeutisk til å forårsake utseendet av de første tegn på bivirkninger.
Terapeutisk bredde - forholdet mellom den øvre grensen for det terapeutiske området og den nedre
Den gjennomsnittlige terapeutiske konsentrasjonen er en mellomkonsentrasjon av det terapeutiske området.
Den terapeutiske indeksen er en indikator som gjenspeiler forholdet mellom den gjennomsnittlige dødelige dosen og den gjennomsnittlige terapeutiske dosen.
Detaljer
Generell farmakologi. Farmakokinetikk
Farmakokinetikk- en seksjon av farmakologi viet til studiet av de kinetiske mønstrene for distribusjon av medisinske stoffer. Den studerer frigjøring av medisinske stoffer, absorpsjon, distribusjon, avsetning, transformasjon og frigjøring av medisinske stoffer.
Ruter for medikamentadministrasjon
Hastigheten av utviklingen av effekten, dens alvorlighetsgrad og varighet avhenger av administreringsveien. I noen tilfeller bestemmer administrasjonsveien arten av virkningen av stoffer.
Skille:
1) enterale administrasjonsveier (gjennom fordøyelseskanalen)
Med disse administrasjonsveiene absorberes substanser godt, hovedsakelig ved passiv diffusjon gjennom membranen. Derfor absorberes lipofile ikke-polare forbindelser godt og hydrofile polare forbindelser absorberes dårlig.
Under tungen (sublingual)
Absorpsjon skjer veldig raskt, stoffer kommer inn i blodet og omgår leveren. Sugeflaten er imidlertid liten, og kun høyaktive stoffer administrert i små doser kan administreres på denne måten.
Eksempel: Nitroglycerintabletter som inneholder 0,0005 g nitroglyserin. Handlingen skjer etter 1-2 minutter.
Gjennom munnen (per os)
Medisinske stoffer svelges ganske enkelt. Absorpsjon skjer delvis fra magesekken, men for det meste fra tynntarmen (dette forenkles av den store absorberende overflaten av tarmen og dens intensive blodtilførsel). Hovedmekanismen for absorpsjon i tarmen er passiv diffusjon. Absorpsjonen fra tynntarmen er relativt langsom. Det avhenger av tarmmotilitet, pH, mengde og kvalitet på tarminnholdet.
Fra tynntarmen kommer stoffet inn i leveren gjennom portvenesystemet i leveren og først da inn i den generelle sirkulasjonen.
Absorpsjonen av stoffer reguleres også av en spesiell membrantransportør - P-glykoprotein. Det fremmer utskillelsen av stoffer i tarmens lumen og hindrer deres absorpsjon. Kjente hemmere av dette stoffet er ciklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol, etc.
Det bør huskes at noen medisinske stoffer ikke er tilrådelig å administreres oralt, da de blir ødelagt i mage-tarmkanalen ved virkningen av magesaft og enzymer. I dette tilfellet (eller hvis stoffet har en irriterende effekt på mageslimhinnen), er det foreskrevet i kapsler eller drageer, som bare oppløses i tynntarmen.
Rektalt (per rektum)
En betydelig del av stoffet (omtrent 50%) kommer inn i blodet og går utenom leveren. I tillegg, med denne administrasjonsmåten, blir ikke stoffet utsatt for gastrointestinale enzymer. Absorpsjon skjer ved enkel diffusjon. Rektale stoffer er foreskrevet i form av stikkpiller eller klyster.
Medisinske stoffer med struktur av proteiner, fett og polysakkarider absorberes ikke i tykktarmen.
En lignende administrasjonsvei brukes også for lokal eksponering.
2) parenterale administreringsveier
Innføring av stoffer som omgår fordøyelseskanalen.
Subkutan
Stoffer kan absorberes ved passiv diffusjon og filtrering gjennom intercellulære rom. Med denne orbasen kan både lipofile ikke-polare og hydrofile polare stoffer injiseres under huden.
Vanligvis administreres løsninger av medisinske stoffer subkutant. Noen ganger - oljeløsninger eller suspensjoner.
Intramuskulært
Stoffer absorberes på samme måte som ved subkutan administrasjon, men raskere, siden vaskulariseringen av skjelettmuskulaturen er mer uttalt sammenlignet med subkutant fett.
Hypertone løsninger, irriterende stoffer bør ikke injiseres i musklene.
Samtidig injiseres oljeløsninger, suspensjoner i musklene for å lage et depot av stoffet, der stoffet kan absorberes i blodet i lang tid.
Intravenøst
Det medisinske stoffet kommer umiddelbart inn i blodet, så dets virkning utvikler seg veldig raskt - på 1-2 minutter. For ikke å skape for høy konsentrasjon av stoffet i blodet, fortynnes det vanligvis i 10-20 ml isotonisk natriumkloridløsning og injiseres sakte over flere minutter.
Oljeløsninger bør ikke injiseres i en blodåre, suspensjoner på grunn av fare for blokkering av blodårer!
Intraarteriell
Lar deg lage en høy konsentrasjon av stoffet i området som tilføres blod fra denne arterien. Antikreftmedisiner administreres noen ganger på denne måten. For å redusere den generelle toksiske effekten, kan utstrømningen av blod kunstig hindres ved å bruke en tourniquet.
intrasternalt
Vanligvis brukt når den tekniske umuligheten av intravenøs administrering. Legemidlet injiseres i det svampaktige stoffet i brystbenet. Metoden brukes til barn og eldre.
intraperitonealt
Sjelden brukt, vanligvis i operasjoner. Handlingen kommer veldig raskt, siden de fleste medisiner absorberes godt gjennom arkene i bukhinnen.
Innånding
Administrering av legemidler ved inhalasjon. Dette er hvordan gassformige stoffer, damper av flyktige væsker, aerosoler introduseres.
Lungene er godt forsynt med blod, så absorpsjonen skjer veldig raskt.
transdermalt
Hvis du trenger langsiktig virkning av svært lipofile stoffer som lett trenger gjennom intakt hud.
intranasalt
For innføring i nesehulen i form av dråper eller spray, basert på lokal eller resorptiv virkning.
Penetrering av medikamenter gjennom membranen. Lipofile ikke-polare stoffer. Hydrofile polare stoffer.
Hovedformene for penetrasjon er passiv diffusjon, aktiv transport, forenklet diffusjon og pinocytose.
Plasmamembranen består hovedsakelig av lipider, noe som betyr at kun lipofile ikke-polare stoffer kan trenge gjennom membranen ved passiv diffusjon. Tvert imot, hydrofile polare stoffer (HPV) trenger praktisk talt ikke gjennom membranen på denne måten.
Mange medisinske stoffer er svake elektrolytter. I løsning er noen av disse stoffene i ikke-ionisert form, dvs. i ikke-polar, og del - i form av ioner som bærer elektriske ladninger.
Ved passiv diffusjon trenger den ikke-ioniserte delen av den svake elektrolytten gjennom membranen
For å evaluere ioniseringen brukes pK a-verdien - den negative logaritmen til ioniseringskonstanten. Numerisk er pKa lik pH hvor halvparten av molekylene i forbindelsen er ionisert.
For å bestemme graden av ionisering brukes Henderson-Hasselbach-formelen:
pH = pKa+ - for baser
Ionisering av baser skjer ved deres protonering
Graden av ionisering bestemmes som følger
pH \u003d pK a + - for syrer
Ionisering av syrer skjer ved deres protonering.
PÅ \u003d H + + A -
For acetylsalisylsyre pKa = 3,5. Ved pH = 4,5:
Derfor vil acetylsalisylsyre ved pH = 4,5 være nesten fullstendig dissosiert.
Absorpsjonsmekanismer
Narkotika kan komme inn i cellen ved å:
passiv diffusjon
Det er akvaporiner i membranen som vann kommer inn i cellen og kan passere ved passiv diffusjon langs konsentrasjonsgradienten hydrofile polare stoffer med svært små molekylstørrelser oppløst i vann (disse akvaporinene er veldig smale). Imidlertid er denne typen medikamentinntreden i cellen svært sjelden, siden størrelsen på de fleste medikamentmolekyler overstiger diameteren til aquaporiner.
Også lipofile ikke-polare stoffer trenger inn ved enkel diffusjon.
aktiv transport
Transport av et hydrofilt polart medikament over en membran mot en konsentrasjonsgradient ved bruk av en spesiell bærer. Slik transport er selektiv, mettbar og krever energi.
Et medikament som har affinitet for et transportprotein binder seg til bindingsstedene til denne transportøren på den ene siden av membranen, deretter skjer det en konformasjonsendring av transportøren, og til slutt frigjøres stoffet på den andre siden av membranen.
Tilrettelagt diffusjon
Transport av et hydrofilt polart stoff over membranen med et spesielt transportsystem langs en konsentrasjonsgradient, uten energiforbruk.
Pinocytose
Invaginasjoner av cellemembranen som omgir molekylene til et stoff og danner vesikler som passerer gjennom cellens cytoplasma og frigjør stoffet fra den andre siden av cellen.
Filtrering
gjennom porene i membranene.
Har også betydning filtrering av medikamenter gjennom intercellulære rom.
Filtrering av HPV gjennom intercellulære rom er viktig for absorpsjon, distribusjon og utskillelse og avhenger av:
a) størrelsen på de intercellulære rommene
b) størrelsen på molekylene til stoffer
1) gjennom hullene mellom endotelcellene i kapillærene i nyreglomeruli, passerer de fleste stoffene i blodplasma lett ved filtrering, hvis de ikke er assosiert med plasmaproteiner.
2) i kapillærene og venulene i det subkutane fettet, skjelettmuskulaturen, er gapene mellom endotelcellene tilstrekkelige for passasje av de fleste medikamenter. Derfor, når de injiseres under huden eller i muskler, absorberes både lipofile ikke-polare stoffer (ved passiv diffusjon i lipidfasen) og hydrofile polare stoffer (ved filtrering og passiv diffusjon i vannfasen gjennom hullene mellom endotelceller) godt. og trenge inn i blodet.
3) når HPV introduseres i blodet, trenger stoffer raskt inn i de fleste vev gjennom hullene mellom kapillære endoteliocytter. Unntak er stoffer som det finnes aktive transportsystemer for (antiparkinsonmedisinen levadopa) og vev som er separert fra blodet med histohematologiske barrierer. Hydrofile polare stoffer kan trenge inn i slike barrierer bare noen steder hvor barrieren er dårlig uttrykt (i området postrema av medulla oblongata trenger HPV inn i utløsersonen til brekningssenteret).
Lipofile ikke-polare stoffer trenger lett inn i sentralnervesystemet gjennom blod-hjerne-barrieren ved passiv diffusjon.
4) I epitelet i mage-tarmkanalen er de intercellulære rommene små, så HPV absorberes dårlig i den. Således er det hydrofile polare stoffet neostigmin foreskrevet under huden i en dose på 0,0005 g, og for å oppnå en lignende effekt ved oral administrering kreves en dose på 0,015 g.
Lipofile ikke-polare stoffer absorberes lett i mage-tarmkanalen ved passiv diffusjon.
Biotilgjengelighet. Presystemisk eliminering.
På grunn av det faktum at den systemiske virkningen til et stoff utvikler seg først når det kommer inn i blodet, hvorfra det kommer inn i vevet, har begrepet "biotilgjengelighet" blitt foreslått.
I leveren gjennomgår mange stoffer biotransformasjon. Delvis kan stoffet skilles ut i tarmen med galle. Det er derfor bare en del av det injiserte stoffet kan komme inn i blodet, resten er eksponert eliminering under den første passasjen gjennom leveren.
Eliminering– biotransformasjon + utskillelse
I tillegg kan det hende at legemidler ikke absorberes fullstendig i tarmen, metaboliseres i tarmveggen og delvis skilles ut fra den. Alt dette, sammen med eliminering under den første passasjen gjennom leveren, kalles første eliminering.
Biotilgjengelighet- mengden uendret substans som kom inn i den generelle sirkulasjonen, i prosent av administrert mengde.
Som regel indikerer oppslagsbøkene verdiene for biotilgjengelighet når de administreres oralt. For eksempel er biotilgjengeligheten av propranolol 30 %. Dette betyr at når det gis oralt i en dose på 0,01 (10 mg), kommer bare 0,003 (3 mg) uforandret propranolol inn i blodet.
For å bestemme biotilgjengeligheten, injiseres stoffet i en vene (med en intravenøs administrasjonsvei er biotilgjengeligheten til stoffet 100%). Ved visse tidsintervaller bestemmes konsentrasjonene av stoffet i blodplasmaet, deretter plottes en kurve over endringen i konsentrasjonen av stoffet over tid. Deretter gis samme dose av stoffet oralt, konsentrasjonen av stoffet i blodet bestemmes og det bygges også en kurve. Mål arealet under kurvene - AUC. Biotilgjengelighet - F - er definert som forholdet mellom AUC når det administreres oralt og AUC når det administreres intravenøst og er indikert som en prosentandel.
Bioekvivalens
Med samme biotilgjengelighet av to stoffer, kan hastigheten på deres inntreden i den generelle sirkulasjonen være forskjellig! Følgelig vil følgende være annerledes:
På tide å nå toppkonsentrasjon
Maksimal plasmakonsentrasjon
Størrelsen på den farmakologiske effekten
Det er derfor begrepet bioekvivalens introduseres.
Bioekvivalens - betyr lignende biotilgjengelighet, toppvirkning, art og størrelse på den farmakologiske effekten.
Distribusjon av medisinske stoffer.
Når de slippes ut i blodet, er lipofile stoffer som regel fordelt relativt jevnt i kroppen, mens hydrofile polare stoffer er ujevnt fordelt.
En betydelig innflytelse på arten av distribusjonen av stoffer utøves av biologiske barrierer som de møter på sin vei: kapillærvegger, celle- og plasmamembraner, blod-hjerne- og placentabarrierer (det er hensiktsmessig å se avsnittet "Filtrering gjennom intercellulære rom ").
Endotelet til hjernens kapillærer har ingen porer, det er praktisk talt ingen pinocytose. Astroglia spiller også en rolle, som øker barrierestyrken.
Hematooftalmisk barriere
Hindrer penetrasjon av hydrofile polare stoffer fra blodet inn i øyets vev.
Placenta
Forhindrer penetrasjon av hydrofile polare stoffer fra mors kropp inn i fosterets kropp.
For å karakterisere fordelingen av en legemiddelsubstans i systemet til en enkeltkammer farmakokinetisk modell (kroppen er konvensjonelt representert som et enkelt rom fylt med væske. Når det administreres, blir legemiddelstoffet umiddelbart og jevnt fordelt) ved å bruke en slik indikator som tilsynelatende distribusjonsvolum - V d
Tilsynelatende distribusjonsvolum reflekterer det estimerte volumet av væske som stoffet er fordelt i.
Hvis for et medisinsk stoff V d \u003d 3 l (blodplasmavolum), betyr dette at stoffet er i blodplasmaet, ikke trenger inn i blodcellene og ikke forlater blodstrømmen. Kanskje er dette et stoff med høy molekylvekt (V d for heparin = 4 l).
V d \u003d 15 l betyr at stoffet er i blodplasmaet (3 l), i den intercellulære væsken (12 l) og ikke trenger inn i vevsceller. Det er sannsynligvis et hydrofilt polart stoff.
V d \u003d 400 - 600 - 1000l betyr at stoffet er avsatt i perifert vev og konsentrasjonen i blodet er lav. For eksempel, for imipramin - et trisyklisk antidepressivum - V d \u003d 23 l / kg, det vil si omtrent 1600 l. Dette betyr at konsentrasjonen av imipramin i blodet er svært lav og ved forgiftning med imipramin er hemodialyse ineffektiv.
Innskudd
Under distribusjonen av legemiddelstoffet i kroppen kan en del beholdes (avsettes) i ulike vev. Fra depotet slippes stoffet ut i blodet og har en farmakologisk effekt.
1) Lipofile stoffer kan avsettes i fettvev. Anestesimiddelet tiopental-natrium forårsaker anestesi som varer 15-20 minutter, siden 90 % av tiopental-natrium avsettes i fettvev. Etter opphør av anestesi oppstår post-anestesi søvn i 2-3 timer på grunn av frigjøring av natriumtiopental.
2) Tetracykliner avsettes i beinvev i lang tid. Derfor er det ikke foreskrevet for barn under 8 år, da det kan forstyrre beinutviklingen.
3) Deponering assosiert med blodplasma. I kombinasjon med plasmaproteiner viser ikke stoffene farmakologisk aktivitet.
Biotransformasjon
Kun sterkt hydrofile ioniserte forbindelser, midler for inhalasjonsanestesi, frigjøres uendret.
Biotransformasjon av de fleste stoffer skjer i leveren, hvor det vanligvis dannes høye konsentrasjoner av stoffer. I tillegg kan biotransformasjon skje i lunger, nyrer, tarmvegg, hud, etc.
Skille to hovedtyper biotransformasjoner:
1) metabolsk transformasjon
Omdannelsen av stoffer gjennom oksidasjon, reduksjon og hydrolyse. Oksidasjon skjer hovedsakelig på grunn av mikrosomale oksidaser med blandet virkning med deltakelse av NADP, oksygen og cytokrom P-450. Restaurering skjer under påvirkning av systemet av nitro- og azoreduktaser, etc. De hydrolyserer vanligvis esteraser, karboksylesteraser, amidaser, fosfataser, etc.
Metabolitter er vanligvis mindre aktive enn moderstoffene, men noen ganger mer aktive enn dem. For eksempel: enalapril metaboliseres til enaprilat, som har en uttalt hypotensiv effekt. Imidlertid er det dårlig absorbert i mage-tarmkanalen, så de prøver å administrere intravenøst.
Metabolitter kan være mer giftige enn moderstoffene. Metabolitten av paracetamol, N-acetyl-para-benzokinonimin, forårsaker levernekrose ved overdose.
2) konjugasjon
En biosyntetisk prosess ledsaget av tilsetning av en rekke kjemiske grupper eller molekyler av endogene forbindelser til et medisinsk stoff eller dets metabolitter.
Prosesser går enten etter hverandre, eller fortsetter hver for seg!
Det er også:
-spesifikk biotransformasjon
Et enkelt enzym virker på en eller flere forbindelser, mens det viser høy substrataktivitet. Eksempel: metylalkohol oksideres av alkoholdehydrogenase med dannelse av formaldehyd og maursyre. Etylalkohol oksideres også av aclogold dehydrogenase, men affiniteten til etanol for enzymet er mye høyere enn for metanol. Derfor kan etanol bremse biotransformasjonen av metanol og redusere toksisiteten.
- uspesifikk biotransformasjon
Under påvirkning av mikrosomale leverenzymer (hovedsakelig oksidaser med blandet funksjon) lokalisert i de glatte overflateområdene av det endoplasmatiske retikulumet til leverceller.
Som et resultat av biotransformasjon blir lipofile uladede stoffer vanligvis omdannet til hydrofile ladede stoffer, derfor skilles de lett ut fra kroppen.
Uttak (utskillelse)
Medisinske stoffer, metabolitter og konjugater, skilles hovedsakelig ut i urin og galle.
- med urin
I nyrene blir forbindelser med lav molekylvekt oppløst i plasma (ikke assosiert med proteiner) filtrert gjennom membranene i kapillærene i glomeruli og kapslene.
Også aktiv sekresjon av stoffer i den proksimale tubulus med deltakelse av transportsystemer spiller en aktiv rolle. Organiske syrer, salisylater, penicilliner frigjøres på denne måten.
Stoffer kan bremse utskillelsen av hverandre.
Lipofile uladede stoffer reabsorberes ved passiv diffusjon. Hydrofile polare reabsorberes ikke og skilles ut i urinen.
pH betyr mye. For akselerert fjerning av sure forbindelser, bør urinreaksjonen endres til den alkaliske siden, og for å fjerne basene - til den sure siden.
- med galle
Dette er hvordan tetracykliner, penicilliner, kolkisin osv. skilles ut. Disse medikamentene skilles ut betydelig i gallen, deretter delvis i avføringen, eller reabsorberes ( tarm-leverresirkulering).
- med hemmelighetene til forskjellige kjertler
Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot det faktum at under amming utskiller brystkjertlene mange stoffer som en ammende mor mottar.
Eliminering
Biotransformasjon + utskillelse
For å kvantifisere prosessen brukes en rekke parametere: eliminasjonshastighetskonstant (K elim), halveringstid (t 1/2), total clearance (Cl T).
Eliminasjonshastighetskonstant - K elim- reflekterer hastigheten for fjerning av et stoff fra kroppen.
Eliminasjonshalveringstid - t 1/2- reflekterer tiden det tar å redusere konsentrasjonen av et stoff i plasma med 50 %
Eksempel: Substans A injiseres i en blodåre i en dose på 10 mg. Eliminasjonshastighetskonstant = 0,1/t Etter en time vil 9 mg forbli i plasma, etter to timer - 8,1 mg.
Klarering - Cl T- mengden blodplasma renset for et stoff per tidsenhet.
Det er renal, hepatisk og total clearance.
Ved en konstant konsentrasjon av et stoff i blodplasmaet bestemmes renal clearance - Cl r som følger:
Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]
Hvor C u og C p er konsentrasjonen av stoffet i henholdsvis urin og blodplasma.
V u - hastigheten på vannlating.
Generell bakkeklaring Cl T bestemmes av formelen: Cl T = V d x K el
Den totale clearance viser hvilken del av distribusjonsvolumet som frigjøres fra stoffet per tidsenhet.
MOXYFLOXACIN
FARMAKOKINETIKK
De farmakokinetiske egenskapene til moxifloxacin er studert i detalj og beskrevet i en rekke publikasjoner av Stass H.H. med medforfattere (1996-2001). Farmakokinetikken til moxifloxacin har blitt gjennomgått i en rekke anmeldelser.
Suging. Blodkonsentrasjoner
Moxifloxacin absorberes godt fra mage-tarmkanalen. Etter å ha tatt stoffet oralt i en dose på 400 mg, oppnås maksimale plasmakonsentrasjoner (1,6 - 3,8 mg / l, i gjennomsnitt - 2,5 mg / l) etter 0,5 - 6 timer (i gjennomsnitt etter 2 timer). Etter oral administrering absorberes 86 % av dosen som tas. Kinetikken til plasmakonsentrasjoner av moxifloxacin etter oral administrering er vist i fig. 9, og farmakokinetiske parametere - i tabell. 29.
Ris. 9.
Plasmakonsentrasjoner av moxifloxacin hos friske personer etter en enkelt oral (V) eller intravenøs infusjon ( ) 400 mg
Etter en enkeltdose moxifloxacin i doser på 50, 100, 200, 400, 600 eller 800 mg, økte maksimal plasmakonsentrasjon og AUC proporsjonalt med dosen som ble tatt og ble bestemt etter 0,75-3 timer, uavhengig av dose; andre farmakokinetiske parametere for moxifloxacin (T) / 2, total og renal clearance, distribusjonsvolum) var ikke avhengig av dosen (tabell 30). Farmakokinetikken til moxifloxacin er lineær etter en enkeltdose på 50 til 800 mg.
Den absolutte biotilgjengeligheten av moxifloxacin etter oral administrering er nesten fullstendig (86-89%) og avhenger ikke av dosen: når du tar 100 mg er den 92%, når du tar 400 mg - 86%.
Tabell 29
Farmakokinetiske parametere for moxifloxacin (geometriske midler) hos 12 friske unge mennesker etter en enkelt oral eller intravenøs 1-times infusjon på 400 mg / 57, modifisert]
Betegnelser:
C max - maksimale plasmakonsentrasjoner;
T max - tiden for å nå maksimale plasmakonsentrasjoner;
T 1/2 - tid for å redusere plasmakonsentrasjonen med 2 ganger;
MRT - gjennomsnittlig retensjonstid;
AUC - areal under den farmakokinetiske kurven.
Tabell 30
Farmakokinetiske parametere for moxifloxacin etter en enkelt oral eller intravenøs administrering
Påføringsmetode, vinranke (mg) | C maks, mg/l | T maks, h | T l/2, t | AUC, mg x t/l | OK, ml/min/kg | PC, ml / min / kg | RR, l/kg |
||
Svelging |
|||||||||
Intravenøs administrering |
|||||||||
Betegnelser:
C max - maksimal konsentrasjon i blodet;
T maks - tid for å nå C maks;
T 1/2 - halveringstid;
MRT - retensjonstid;
OK - total klaring;
PC - renal clearance;
VM - utskillelse med urin;
RR - distribusjonsvolum.
* Ved slutten av en intravenøs infusjon.
Inntak av en kaloririk frokost med høyt fettinnhold fører til en nedgang i absorpsjonen av moksifloksacin (fig. 10): C max synker med ca. 16 % (fra 1,22 til 1,04 mg/l), og T max – forlenges (fra 1,4 – 1,5 til 3,5 - 3,6 timer), men biotilgjengelighetsverdien endres ikke. Yoghurt har liten effekt på absorpsjonen av moxifloxacin: relativ biotilgjengelighet (absorpsjon etter inntak av yoghurt sammenlignet med absorpsjon på tom mage) ved vurdering av AUC er 85 %, og ved sammenligning av C max - 85 %; T max ved inntak av yoghurt forlenges fra 0,88 til 2,75 timer.
Ris. ti.
Effekt av mat med høyt kaloriinnhold og høyt fettinnhold på absorpsjon av moxifloxacin 163]
Etter gjentatt bruk av moxifloxacin ble det opprettet stasjonære plasmakonsentrasjoner innen 2-3 dager.
Etter mange dager (5-10 dager) med bruk av moxifloxacin i forskjellige doser, ble det ikke observert akkumulering av stoffet i blodet. Etter 5-10 dager med bruk av moxifloxacin i doser på 400 og 600 mg 1 gang per dag, er det en tendens til å øke Cmax eller AUC. Etter gjentatt bruk av moxifloxacin 400 mg 1 gang per dag, økte AUC-indikatoren i noen tilfeller med 31 %, og etter påføring av 600 mg 1 gang per dag - med 20 %; ved påføring med 100 eller 200 mg 2 ganger daglig, endret ikke AUC-indikatoren seg signifikant. Disse dataene indikerer fraværet av klinisk signifikant akkumulering av medikamentet i plasma ved forskjellige former for oral administrering av legemidlet (tabell 31).
Etter en enkelt 30-minutters intravenøs infusjon av moksifloksacin i doser på 100, 200 og 400 mg, ble plasmakonsentrasjoner skapt i forhold til den administrerte dosen. Plasmakonsentrasjonen av legemiddel falt lineært uavhengig av dose. Kinetikken til plasmakonsentrasjoner av moxifloxacin er godt beskrevet av en trekammermodell: en rask initial reduksjon i konsentrasjoner (T 1/2 i alfafasen på ca. 10-15 minutter) etterfulgt av en bifasisk reduksjon i konsentrasjoner (T 1/2) i betafasen på omtrent 4-5 timer, i gammafasen - omtrent 20 timer). De fleste av de farmakokinetiske parametrene til moksifloksacin (T 1/2, distribusjonsvolum, total- og renal clearance og noen andre) var ikke avhengig av administrert dose.
Tabell 31
Farmakokinetiske parametere for moxifloxacin hos friske mennesker etter gjentatt oral administrering i forskjellige doser
|
Doseringsregime, mg |
Studietid |
C maks, mg/l |
T maks, h |
C min, mg/l |
AUC, mg x t/l |
Renal clearance, l/t |
|
100 (2 ganger om dagen) |
1. dose |
|||||
|
200 (2 ganger om dagen) |
1. dose |
|||||
|
400 (en gang om dagen) |
1. dose |
|||||
|
400 (en gang om dagen) |
1. dose |
|||||
|
400 (en gang om dagen) |
1. dose |
|||||
|
600 (en gang om dagen) |
1. dose |
Betegnelser: Se fane. 29;
C min - den minste påvisbare konsentrasjonen i blodet.
Etter intravenøs administrering av 400 mg Cmax av moksifloksacin i blodet til friske personer var gjennomsnittlig 4,48 mg/l, AUC - 34 MHz/l, stasjonært distribusjonsvolum - 1,9 l/kg, T 1/2 - 11,9 timer, total bakkeklaring 11,8 l/t. Etter intravenøs administrering var de maksimale plasmakonsentrasjonene av moksifloksacin høyere (med 31 %) enn etter oral administrering, og AUC-verdien for begge påføringsmetodene var den samme.
Fordeling
Moxifloxacin binder seg til serumproteiner (hovedsakelig albumin) med 39%, mens mengden av binding ikke avhenger av plasmakonsentrasjonen av legemidlet i området 0,07 - 3,3 mg / l (tabell 32); følgelig er den frie (ikke-proteinbundne fraksjonen) ca. 60%.
En rask reduksjon i plasmakonsentrasjoner av moxifloxacin etter avsluttet intravenøs infusjon indikerer dens raske distribusjon i kroppen. En høy indikator på distribusjonsvolumet av legemidlet (se tabell 29, 30) indikerer dets gode penetrasjon i organer, vev og celler.
Moxifloxacin etter en enkelt oral eller intravenøs injeksjon på 400 mg trenger raskt inn i interstitialvæsken: etter intravenøs administrering var C max i interstitialvæsken i det subkutane vevet 0,47 mg/l, i muskelvev - 0,62 mg/l; T 1 / 2-verdien i interstitialvæsken og i plasma var den samme og var omtrent 14 timer Etter 24 timer var medikamentkonsentrasjonene i interstitialvæsken omtrent 2 ganger høyere enn i plasma.
Tabell 32
Binding (%) av moxifloxacin og dets metabolitter til humane plasmaproteiner
* Dataene for to bestemmelser er gitt.
Moxifloxacin trenger raskt inn i den inflammatoriske væsken i hudblæren som oppnås ved å påføre et kantaridinplaster på huden. Etter oral administrering av 400 mg av legemidlet var de maksimale konsentrasjonene i blistervæsken (2,8 mg/l) lavere enn i plasma (4,9 mg/l) og ble nådd senere (T maks henholdsvis 3,1 og 1 time); T 1/2 i blistervæsken var litt høyere (10 timer) enn i plasma (8,3 timer), og AUC var lavere (henholdsvis 32,5 og 39 mg t/l). Omtrent de samme trendene ble observert ved intravenøs administrering av legemidlet. Penetrasjonshastigheten av moksifloksacin i den inflammatoriske væsken etter oral administrasjon var 83,5 %, og etter intravenøs administrasjon - 93,7 %.
Etter intravenøs administrering av 400 mg moxifloxacin var Cmax i spytt gjennomsnittlig 4,95 mg/l, og i plasma - 4,19 mg/l. Med en økning i dosen av moxifloxacin økte konsentrasjonen i spytt. De farmakokinetiske parametrene til legemidlet i spytt var generelt nær de som er etablert for plasma - etter intravenøs administrering ved doser på henholdsvis 100, 200 og 400 mg var C max 1,09; 2,88 og 6,3 mg/l, AUC - 6,6; 15,8 og 40,9 mg-t/l, T 1/2 - 16,9; 12,3 og 12,6 timer, MRT - 17,4; 14,6 og 14,5 timer, stasjonært distribusjonsvolum - 3,1; 2,0 og 1,6 l/kg, total klaring -254, 210 og 163 ml/min.
Hos 18 pasienter som gjennomgikk diagnostisk bronkoskopi, var plasmakonsentrasjonen av moksifloksacin etter henholdsvis 3, 12 og 24 timer etter en enkeltdose på 400 mg 3,28; 1,27 og 0,5 mg/l, i bronkial slimhinne - 5,5; 2,2 og 1 mg/kg, i væsken i epitelforingen - 24,4; 8,4 og 3,5 mg/l. Konsentrasjonene av moksifloksacin i bronkial slimhinne (5,5 mg/kg etter inntak av 400 mg) var de samme som etter inntak av 600 mg grepafloxacin (5,3 mg/kg), overskred konsentrasjonene av trovafloxacin (1,5 mg/kg etter inntak av 200 mg) , sparfloksacin (1,3 mg/kg etter 400 mg) og var litt lavere enn levofloxacin (8,3 mg/kg) etter 500 mg.
Tabell 33
Moxifloxacin-konsentrasjoner (mg/l, mg/kg) i ulike menneskelige vev etter en enkelt oral dose på 400 mg
* - data 10 timer etter påføring;
** - konsentrasjoner av ubundet medikament;
*** - konsentrasjoner etter 3 - 36 timer.
Oppsummeringsdata om innholdet av moksifloksacin i ulike humane væsker og vev er presentert i tabell. 33.
Penetrering inn i cellene til makroorganismen
Moxifloxacin trenger godt inn og finnes i store mengder i makroorganismens celler. I forsøk med humane polymorfonukleære nøytrofiler ble det vist at moxifloxacin raskt trenger inn i cellene, og skaper konsentrasjoner nesten 10 ganger høyere enn i det ekstracellulære mediet (fig. 11). Penetrasjonen av fluorokinolon i nøytrofiler påvirkes av temperaturen og pH i inkubasjonsmediet, tilstedeværelsen av metabolske inhibitorer (natriumfluorid, natriumcyanid, karbonylcyanid-m-klorfenylhydrazon og 2,4-dinitrofenol) og membranaktivatorer; opptak av moxifloxacin av drepte celler var det samme som av levende celler (tabell 34). Etter at nøytrofiler er vasket bort fra stoffet, forlater det raskt cellene (fig. 10). Lignende resultater ble oppnådd med dyrkede epitelceller (McCoy). Ved terapeutiske ekstracellulære konsentrasjoner viste moxifloxacin markert intracellulær aktivitet mot S. aureus i humane nøytrofiler. Moxifloxacin hemmet intracellulær reproduksjon av L.maltophila i humane monocytter av THP-1-linjen og alveolære epitelceller fra A549-linjen ved en konsentrasjon på 0,008 mg/l; ciprofloksacin hemmet intracellulær legionella i disse cellene ved konsentrasjoner på henholdsvis 0,016 og 0,064 mg/l.
Bibliografi
MOXYFLOXACIN
Et nytt antimikrobielt medikament fra gruppen fluorokinoloner
| Lengre -
Introduksjon
En av de viktigste prekliniske utprøvingene av nye legemidler er studiet av deres farmakokinetiske egenskaper. Disse studiene lar oss studere prosessene for absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av legemidler. Kunnskap om distribusjonsprosessene gjør det mulig å identifisere de organer og vev som de trenger mest intensivt inn i og/eller hvor de holdes i lengste tid, noe som kan bidra til en mer detaljert studie av virkningsmekanismene til medisinske stoffer.
Hensikten med denne studien var studiet av fordelingen i kroppen og vevets biotilgjengelighet av et nytt GABA-derivat - citrocard, som har kardio- og cerebrobeskyttende egenskaper. En preklinisk studie av stoffets farmakologiske egenskaper og legemiddelsikkerhet ble utført ved Institutt for farmakologi og biofarmasi ved Federal University of Pharmacy og i Laboratory of Pharmacology of Cardiovascular Medicine ved Volg State Medical University.
Forskningsmetoder
Eksperimentene ble utført på 150 hvite utavlede rotter - hanner som veide 180-220 g, som ble holdt i et vivarium på en standard diett i samsvar med alle reglene og internasjonale anbefalinger fra den europeiske konvensjonen for beskyttelse av virveldyr brukt i eksperimentelle studier (1997).
For kvantitativ bestemmelse av forbindelser utviklet vi en HPLC-metode for bestemmelse av fenibut og dets derivater. Det ble brukt en Shimadzu væskekromatograf (Japan) med en diode array detektor og en C18 kolonne 4,6 × 100 mm, 5 μm. Den mobile fasen ble fremstilt ved bruk av acetonitril (UV 210) (Russland) og et buffersystem bestående av monosubstituert kaliumfosfat 50 mM, pH 2,7 (Russland) og natriumsalt av heptansulfonsyre (0,12%). Forholdet mellom vandig og organisk fase 88:12 % v/v. Substansen til cytokardium ble fiksert ved en bølgelengde på 205 nm. Følsomheten til metoden er 1 mg/ml. Ekstraksjonen av cytokardium, samt samtidig utfelling av proteiner fra biologiske prøver, ble utført fra plasma fra rotter med 10 % TCA i forholdet 1:0,5.
Fordelingen av forbindelser i rottekroppen ble studert i organene med potensiell virkning: hjertet og hjernen; i vev med sterk vaskularisering - lunger og milt; med moderat vaskularisering - muskelen (musculus quadriceps femoris) og svak vaskularisering - omentum, så vel som i organene som gir eliminering - leveren og nyrene. Organer ble fremstilt i 20% homogenater i destillert vann.
Citrocard ble administrert til rotter intravenøst og oralt i en terapeutisk dose på 50 mg/kg. Prøvetaking av blod og organer under intravenøs administrering ble utført etter 5, 10, 20, 40 minutter og etter 1, 2, 4, 8 og 12 timer, og etter oral administrering - etter 15, 30 minutter og etter 1, 2, 4 8 og 12 timer etter administrering.
For å vurdere intensiteten av medikamentpenetrering i vev, ble vevstilgjengelighetsindeksen (ft) brukt, som bestemmes av forholdet mellom AUC-verdien (arealet under den farmakokinetiske kurven) i vevet og den tilsvarende AUC-verdien i blodet. Den tilsynelatende fordelingskoeffisienten (Kd) av medikamentet mellom blod og vev ble også evaluert, bestemt av forholdet mellom de tilsvarende konsentrasjonene på samme tidspunkt i de siste (monoeksponentielle) seksjonene av kurvene.
Beregninger ble gjort etter en ikke-modellmetode, statistisk behandling ble utført i Excel-programmet.
Forskningsresultater
Som et resultat av studien ble gjennomsnittlige farmakokinetiske profiler for avhengigheten av konsentrasjonen av forbindelsen i blodplasmaet til rotter oppnådd i tide. Som det fremgår av de presenterte dataene, observeres den maksimale konsentrasjonen av citrocard (134,01 μg/ml) i det femte minuttet etter injeksjon. Deretter er det en rask nedgang i konsentrasjonen og etter 12 timer av studien blir innholdet av forbindelsen i plasma under deteksjonsterskelen. Nedgangen er bi-eksponensiell, noe som antyder en rask første distribusjonsfase etterfulgt av en langsommere eliminasjonsfase. I løpet av to timer av studien reduseres konsentrasjonen av citrocard med nesten 10 ganger (den andre timen bestemmes 14,8 μg / ml blodplasma). Dette indikerer at citrocardiet gjennomgår intensiv eliminering i kroppen til rotter.
De viktigste farmakokinetiske parameterne (tabell 1) viser lave verdier for halveringstiden (T1 / 2 = 1,85 timer) og gjennomsnittlig retensjonstid i kroppen for ett molekyl av legemidlet (MRT = 2,36 timer). Den gjennomsnittlige reduksjonshastigheten i konsentrasjonen av citrocard i blodplasmaet forårsaker et lite område under den farmakokinetiske kurven (AUC = 134,018 μg * h / ml). Verdien av det stasjonære distribusjonsvolumet (Vss) er 0,88 l/kg, indikatoren overstiger litt volumet av ekstracellulær væske i kroppen til rotten, noe som indikerer en lav evne til stoffet til å distribuere og akkumulere i vev. Dette er tilsynelatende assosiert med en lav verdi av den systemiske clearance-indeksen (Сl = 0,37 l / h * kg), til tross for alvorlighetsgraden av eliminasjonsprosessene til forbindelsen.
Når det administreres oralt, finnes citrocard i organer og vev 15 minutter etter administrering, og når et maksimum etter 2 timer og etter 12 timer synker konsentrasjonsnivået til terskelen for å bestemme dette legemidlet. Farmakokinetiske parametere er presentert i tabellen. en.
Bord 1. Farmakokinetiske parametere for citrocardforbindelsen i blodplasmaet til rotter etter intravenøs og oral administrering i en dose på 50 mg/kg
Ved oral administrering av citrocard blir distribusjonsmønsteret annerledes. Øker halveringstiden og distribusjonsvolumet til det undersøkte stoffet betydelig.
I hjertet, et organ med potensiell virkning ved intravenøs administrering, påvises forbindelsen ved en maksimal konsentrasjon (24,69 μg/g) 5 minutter etter administrering, indikatoren holdes på samme nivå i 20 minutter, og reduseres deretter litt med 40 minutter, blir bestemt frem til klokken 8. Den farmakokinetiske profilen til citrocardet i hjertet sammenfaller med den i blodplasmaet. Vevstilgjengelighet er 0,671; fordelingskoeffisient - 1 (tabell 2). Ved peroral administrering øker vevsbiotilgjengeligheten med 30 % og er 0,978, distribusjonskoeffisienten forblir på samme nivå som ved intravenøs administrering (tabell 3).
Legemidlet trenger i lave konsentrasjoner blod-hjerne-barrieren inn i hjernen. Den maksimale mengden (6,31 μg/g) citrokardi i hjernen bestemmes i det femte minuttet og forblir over deteksjonsterskelen i 4 timer. Vevstilgjengelighet er 0,089; fordelingskoeffisient - 0,134. Når det administreres oralt, er nivået av citrokardi i hjernen under terskelen for å bestemme tabellen. 2 og 3).
I milten og lungene er en lignende trend notert for begge administreringsveiene. Vevstilgjengelighet er 0,75 for lungene og 1,09 for milten; distribusjonskoeffisient - henholdsvis 1,097 og 1,493 med intravenøs administrering (tabell 2). Vevsbiotilgjengelighet etter oral blanding i disse organene er den samme (1,35 og 1,37), fordelingskoeffisienten er 0,759 for milten og 0,885 for lungene (tabell 3).
I muskelvev bestemmes citrocardiet på nivå med organer med høy grad av vaskularisering i begge administreringsveier. Maksimal konsentrasjon (58,1 µg/g) observeres etter 10 minutter, vevstilgjengeligheten er 1,143, distribusjonskoeffisienten er 1,755 ved intravenøs administrering (tabell 2) og ved oral administrering er vevstilgjengeligheten 0,943, distribusjonskoeffisienten er 0,677 ( Tabell 3).
I omentum finnes citrocard i ganske høye konsentrasjoner ved intravenøst administrering (52,7 μg/g) og i svært lave konsentrasjoner ved oral administrering (6 μg/g). Vevstilgjengeligheten er 0,43 intravenøs og 0,86 oral; fordelingskoeffisient - henholdsvis 0,664 og 0,621 (tabell 2 og 3).
Vevstilgjengeligheten av citrocard for lever og nyrer er 1,341 og 4,053, distribusjonskoeffisienten er henholdsvis 1,041 og 4,486 (tabell 2). Disse verdiene skiller seg faktisk ikke fra de etter oral administrering (tabell 3), noe som indikerer tilstedeværelsen av høye konsentrasjoner av stoffet i eliminasjonsorganene. Nedgangen i mengden av stoffet i leveren og nyrene skjer på samme måte som i blodplasma.
Tabell 2. Farmakokinetiske parametere for distribusjonen av citrocardforbindelsen i organer og vev når det administreres intravenøst til rotter i en dose på 50 mg/kg
Tabell 3Farmakokinetiske parametere for distribusjonen av citrocardforbindelsen i organer og vev ved oral administrering til rotter i en dose på 50 mg/kg
På denne måten, fordelingen av citrocard i organer og vev utføres i henhold til følgende skjema: det høyeste innholdet observeres i nyrene, både for oral og intravenøs administrering. Dette bekreftes av de høye verdiene for renal clearance, som er 80% for intravenøs administrering, og 60% for oral administrering av total clearance. Citrocard er godt fordelt i organer med høy grad av vaskularisering, hvor vevstilgjengeligheten er høyere enn én. Innholdet av citrocard i hjertet er sammenlignbart med innholdet i blodet, mens vevsbiotilgjengeligheten for hjertet er omtrent 1,5 ganger høyere ved oral administrering sammenlignet med intravenøs. Innholdet av citrocard i omentum avhenger også av administreringsveien. Ved oral administrering er vevsbiotilgjengeligheten 2 ganger høyere enn ved intravenøs administrering, og er henholdsvis 86 og 43 % av innholdet i blodet. Det minste innholdet av citrocard er observert i hjernen. Vevs biotilgjengelighet når det administreres intravenøst er 8,9 % av innholdet i blodet. Når det administreres oralt, er konsentrasjonen av forbindelsen i hjernen under deteksjonsterskelen. Mens i analogen til citrocard - fenibut, er konsentrasjonen i hjernen ved intravenøs administrering 9%, når administrert oralt - 100%.
Hovedkonklusjoner
- Som et resultat av studiene ble det funnet at fordelingen av citrocard i organer og vev er heterogen. Den studerte forbindelsen har størst affinitet for organer med høy grad av vaskularisering og eliminasjonsorganer.
- I hjernen til rotter påvises forbindelsen i lave konsentrasjoner, som mest sannsynlig er assosiert med transport gjennom blod-hjerne-barrieren og ikke er assosiert med lipofilisiteten til cytokardium og den høye graden av hjernevaskularisering.
Litteratur
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetikk. Phoenix, Rostov ved Don; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Eksperimentell farmakokinetikk av stoffet diept. Eksperimentell og klinisk farmakologi. 2009. V.72, nr. 3, S. 16-21.
- Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. og så videre. Farmakokinetikk av benzimidazolderivater. Spørsmål om medisinsk kjemi. 2002. V. 48, nr. 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.og så videre. Eksperimentell studie av farmakokinetikken til tryptofanholdig dipeptid GB-115. Bulletin for eksperimentell biologi og medisin. 2007. V. 144, nr. 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. og så videre. Farmakokinetikk av forbindelse M-11 i rotter. Eksperimentell og klinisk farmakologi. 2010. V. 74, nr. 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. Kardio- og cerebrobeskyttende virkning av nye strukturelle analoger av GABA. Bulletin fra Volgograd Medical Academy. 2000, nr. 6, s. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. og så videre. Morfofunksjonell vurdering av den kardiobeskyttende virkningen av GABA-derivater under tilstander med kronisk alkoholforgiftning. Okse. VNTs RAMN og AVO. 2008, nr. 1, s. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. og så videre. Påvirkning av nye fenibutderivater på mnestisk funksjon og orienterende-utforskende oppførsel til dyr under forhold med kronisk alkoholisering. Bulletin fra Volgograd Medical Academy. 200, nr. 39. s. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. og så videre. Utvikling av en kromatografisk metode for kvantitativ bestemmelse av fenibut i biologiske prøver. Chemical Pharmaceutical Journal. 2010. V. 44, nr. 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. og så videre. Farmakokinetiske egenskaper til fenibut for intravenøs og oral administrering. Spørsmål om biologisk, medisinsk og farmasøytisk kjemi. 2010. nr. 9, s. 22-25.
Laster inn...