Deasupra sa remarcat faptul că eficacitatea terapeutică (biodisponibilitatea) și siguranța medicamentului pot avea un impact semnificativ al unui număr de factori exogeni (farmaceutici). Conform reprezentanțelor biofarmaceutice moderne, medicamentul afectează procesul patologic din organism cu întregul set de proprietăți , Și nu doar o substanță medicinală. Aceasta înseamnă că medicamentele care conțin aceeași substanță farmacologică în aceeași doză și în aceeași formă de dozare, dar de la diferiți producători pot fi ne-echivalenți (de la Lat.Aequivalens este echivalent, echivalent). Într-adevăr, după cum arată practica clinică, medicamentele care conțin aceleași ingrediente active în aceleași forme și doze farmaceutice, dar produse în diferite întreprinderi, pot fi semnificativ atât asupra eficacității terapeutice, cât și în frecvența apariției reacțiilor adverse prevăzute în instrucțiunile pentru aplicația lor medicală. Pentru a înțelege gravitatea problemei, vă recomandăm să contactați raportul C.N. Nightingale la cea de-a 5-a Conferință privind antibioticele macrolide cu privire la echivalența medicamentului original de claritromicină cu 40 de exemplare produse în 13 țări din America Latină, Asia și Africa (Nightingale Ch. Un sondaj al plăcerii produsului Claritromydn generic din 13 țări. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05.).

Trebuie remarcat faptul că problema echivalenței medicamentelor este strâns legată de apariția medicamentelor reproduse - așa-numitele "forme generice" sau "generice"). Analiza pieței farmaceutice a multor țări arată că o parte semnificativă a cifrei de afaceri a medicamentelor nu este produsele originale, ci copiile sau analogii lor mai ieftini. De exemplu, în Statele Unite pentru Generics reprezintă mai mult de 12% din vânzările de droguri, în țările din Europa de Vest, acest indicator variază de la 30 la 60%. Generic (medicament reprodus) este o copie a medicamentului original că societățile farmaceutice au dreptul să producă și să producă pe piață după încheierea mandatului de protecție a medicamentului original.

Pentru a înțelege esența acestei probleme grave, este necesar să se determine astfel de concepte ca "drogul original" și "medicamentul reprodus" (generic) cu introducerea formulărilor oficiale.

Conform recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS): "Drogul original (inovativ) este LS, care a fost pentru prima dată înregistrată pe baza documentației complete privind calitatea, siguranța și eficiența, protejată de un brevet de până la 20 de ani" Medicamentele reproduse au o serie de sinonime comune echivalente - "generici", "generici", "medicamente generice". Medicamentul generic este considerat ca un medicament care are aceeași compoziție calitativă și cantitativă a substanțelor active și aceeași formă de dozare ca și prepararea de referință și a cărei medicament de referință de bioechivalență este confirmată de studiile relevante de biodisponibilitate. " Prin definiția cine, sub termenul "generic" înțeleg medicamentul utilizat în practica medicală interschimbabil cu un mijloc inovator (original), care este de obicei realizat fără o licență de la compania Creator și implementată după expirarea brevetului sau a altor excepționale drepturi.

În același timp, cine este conceptul principal recomandă consumarea termenului "medicamente multi-putere" (droguri multi-putere) - un medicament produs de mai multe companii.

În legea federală "Cu privire la circulația medicamentelor" nr. 61-FZ din 2010, aceste concepte sunt pe deplin dezvăluite și ținând cont de recomandările internaționale:

« Droguri originale - un medicament care conține o substanță farmaceutică de primăvară obținută sau o nouă combinație de substanțe farmaceutice, a cărei eficacitate și siguranță este confirmată de rezultatele cercetărilor preclinice ale medicamentelor și studiilor clinice ale medicamentelor.

"Medicina reprodusă - un medicament care conține aceeași substanță farmaceutică sau o combinație a acelorași substanțe farmaceutice în aceeași formă de dozare ca medicamentul original și a intrat în apel după ce a intrat în apelul produsului medicinal original. "

Evident, producția în masă a genericelor este în primul rând un fond economic excepțional:

☻ Nu creați și mențineți o infrastructură științifică avansată și să investească în căutarea unor "hit-uri" originale, scumpe (conform cerințelor GLP) Studiu preclinic;

☻ Nu este nevoie să cumpărați o licență pentru producția Creatorului - termenul de brevet a expirat;

☻ Nu necesită studii clinice la scară largă și foarte costisitoare (conform cerințelor GCP) pentru înregistrarea generică. La urma urmei, generic este un medicament care este înregistrat pe baza unui dosar incomplet (set de documente de înregistrare) - este necesară numai confirmarea echivalenței sale la mijloacele originale.

Medicamentul reprodus trebuie să satisfacă o serie de cerințe:

Au o biodisponibilitate similară;

Produce în aceeași formă de dozare;

Menține calitatea, eficiența și siguranța;

Nu au protecție prin brevete;

Au un cost mai mic în comparație cu pregătirea inițială;

Respectă cerințele farmacopei, produse în GMP (practică adecvată de producție);

Au aceeași mărturie pentru utilizare și măsuri de precauție.

În ciuda utilizării pe scară largă a conceptului de echivalență, "echivalența genericelor", deoarece termenul nu are sens. Care recomandă aplicarea termenului "interschimbabilitate" (interschimbabilitate) de medicamente reproduse. Un medicament generic interschimbabil este un medicament generic echivalent terapeutic care poate înlocui medicamentul de comparație în practica clinică.

Este necesar să se țină seama de următoarele caracteristici ale medicamentelor generice:

Generic conține aceeași substanță medicamentoasă activă (substanță) ca medicament original (brevetat);

Generic diferă de la preparatul original cu substanțe auxiliare (ingrediente inactive, umpluturi, conservanți, coloranți etc.);

Diferențele sunt observate în procesul tehnologic de producție generică.

Conform standardelor internaționale, corespondența medicamentului generic și original (brand) se bazează pe trei componente cele mai importante: echivalitatea farmaceutică, farmacocinetică și terapeutică.

Echivalență farmaceutică - Reproducerea completă a compoziției medicamentoase și a formei de dozare a medicamentului original. În țările Uniunii Europene, medicamentele sunt considerate echivalente farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele aceleași standarde similare.

În SUA, în conformitate cu cerințele FDA, medicamentele echivalente farmaceutic ar trebui să conțină aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, sunt destinate unei metode de administrare și identice cu rezistența acțiunii sau concentrației substanțelor active.

Bioechivalența (echivalența farmacocinetică) - similitudinea parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor originale și reproduse. Organizația Mondială a Sănătății sugerează următoarea formulare de bioechivalență: "Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic pentru a avea aceeași biodisponibilitate și atunci când numiți în aceeași doză asigură eficacitatea și siguranța corespunzătoare." În țările UE, două medicamente medicamentoase sunt luate bioechivalente, dacă sunt echivalente sau alternative farmaceutic și dacă bio-doza (viteza și gradul de aspirație) după administrare în aceeași doză molară este similară cu cea, eficacitatea și siguranța acestora sunt în mare parte aceeași. În Statele Unite, medicamentele bioechivalente sunt preparate farmaceutic echivalente sau farmaceutic care au o bioaventă comparabilă în studiu în condiții experimentale similare. În Federația Rusă, două medicamente sunt bioechivalente dacă asigură aceeași biodisponibilitate a medicamentului.

Echivalență terapeutică - similar cu eficiența și siguranța inițială a medicamentului la medicamentul generic cu farmacoterapie. Conform standardelor europene și americane, echivalența terapeutică oferă, cu excepția unui profil farmacocinetic similar, evaluării similare a efectului terapeutic. Conform regulilor Uniunii Europene, medicamentul este echivalent terapeutic cu un alt medicament dacă conține aceeași substanță activă sau substanță medicinală și, conform rezultatelor studiilor clinice, are aceeași eficacitate și securitate.Ca comparație de droguri, a cărei eficiență și securitate sunt instalate. În SUA, echivalent terapeutic, medicamentele pot fi luate în considerare numai dacă sunt echivalente farmaceutic și se poate aștepta ca acestea să aibă același efect clinic și același profil de securitate atunci când utilizați pacienții conform instrucțiunilor de etichetă.

Pe baza formulării de mai sus, se poate observa că în țările dezvoltate au ajuns mult să înțeleagă faptul că echivalența farmaceutică și farmacocinetică nu este suficientă pentru a crede că medicamentele și originalele generice sunt aceleași într-un plan terapeutic, care este, echivalent terapeutic și Această bioechivalență nu este o garanție, ci doar presupunerea echivalenței terapeutice și a siguranței medicamentului.

În Federația Rusă, situația cu medicamente reproduse este oarecum diferită:

În Rusia, cea mai mare pondere a genericelor de pe piața farmaceutică - în funcție de diverse date la 95% din piața medicinală !!!

Multe generice au apărut în Rusia înainte de originalele lor!

Datele privind echivalența terapeutică a genericelor și a mărcii sunt de obicei absente!

Dacă generic este permis să utilizeze în alte țări, acesta este înregistrat în Federația Rusă în cadrul unui sistem simplificat (fără a defini bioechivalența). Numai generici de noi producători sunt investigați asupra bioechivalenței. De exemplu, afară 1256 înregistrată numai în 2001 de medicamente străine 22 a trecut expertiza privind bioechivalența atunci când se înregistrează în Federația Rusă!

Avem cele mai scumpe generice din lume.

Evident, acest lucru se datorează în primul rând cadrului de reglementare existent pentru medicamentele reproduse.

Conform standardelor Federației Ruse, evaluarea bioechivalenței ("echivalență farmacocinetică") a medicamentelor este principalul tip de control medical și biologic al medicamentelor reproduse (generice) care nu diferă în forma de dozare și conținutul substanțelor active din medicamentele originale respective. Se crede asta studiile de bioechivalență fac posibilă concluziile informate cu privire la calitatea medicamentelor comparate asupra unui volum relativ mai mic de informații primare și într-o perioadă mai comprimată decât atunci când efectuează studii clinice. În același timp, studiul bioechivalenței (echivalența farmacocinetică) nu este considerat o alternativă la testele de echivalare farmaceutică - echivalența medicamentelor reproduse în funcție de compoziția calitativă și cantitativă, estimată de testele farmacopei, deoarece echivalența farmaceutică nu garantează echivalența farmacocinetică. In orice caz, studiile de bioechivalență sugerează că originale farmacocinetic (bioechivalent) au reprodus medicamentele să ofere aceeași eficacitate și siguranță a farmacoterapiei, adică că sunt echivalenți terapeutici.

În acest sens, în ceea ce privește medicamentele reproduse în temeiul articolului 26 din Legea federală a Federației Ruse din 12 aprilie 2010, așa-numita procedură accelerată pentru înregistrarea drogurilor se aplică reproducerii drogurilor la 12 aprilie 2010. N 61-fz "în circulația medicamentelor"

Articolul 26. Procedura de examinare medicală accelerată

1. Procedura accelerată de examinare a medicamentelor pentru înregistrarea de stat a medicamentelor se aplică medicamentelor reproduse. Atunci când efectuează o astfel de procedură, informațiile obținute în timpul studiilor clinice ale medicamentelor și publicate în publicații tipărite specializate, precum și documente care conțin rezultatele studiului de bioechivalență și (sau) echivalența terapeutică a medicamentului pentru aplicarea medicală sau rezultatele studiului a bioechivalenței medicamentului pentru aplicații veterinare.

Procedura și toate etapele studiilor de bioechivalență sunt reglementate în detaliu prin instrucțiunile metodologice ale Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale a Federației Ruse din 10.08.2004. "Conducerea cercetării calitative a medicamentelor de bioechivalență". Obiectivele studiilor de bioechivalență sunt medicamente reproduse destinate aportului, aplicațiilor coexisale, administrației rectale, cu condiția ca acțiunea lor să fie mediată de apariția substanței active în fluxul sanguin sistemic. Evaluarea bioechivalenței se efectuează pentru toate formele de dozare de acțiune prelungită; Formele care oferă o eliberare imediată a medicamentului atunci când se iau în interior (tablete, capsule, suspensii etc., cu excepția soluțiilor); sisteme terapeutice transdermice; Supozitoare rectale și vaginale, precum și medicamente combinate (în funcție de componentele principale). Studiile de bioechivalență nu sunt efectuate pentru medicamente destinate administrației prin inhalare.

Ca o comparație de pregătire, se utilizează un medicament original adecvat înregistrat în Federația Rusă.

Evaluarea bioechivalenței tuturor medicamentelor, cu excepția mijloacelor psihotrope și a mijloacelor utilizate în infecția cu HIV, se efectuează pe voluntari sănătoși. Ca voluntari sănătoși, pot exista fețe ale ambelor sexe cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 de ani, care îndeplinesc o serie de criterii, inclusiv absența bolilor cronice, anamnezei alergologice, intoleranța la droguri, primirea preliminară a medicamentelor etc. Participarea subiecților sănătoși și a pacienților în studiile de bioechivalență a medicamentelor este voluntară. Voluntarul (voluntar) are dreptul de a refuza să participe la studiile efectuate în orice etapă. Standardele etice pentru testarea bioechivalenței sunt reglementate de documentele relevante. Voluntarii incluși în studiul bioechivalenței, semnează consimțământul informat scris. Voluntarul este prevăzut cu toate informațiile necesare despre procedura de dozare și cercetare. Voluntarul garantează că, dacă este necesar, acesta va primi asistență medicală calificată atât în \u200b\u200btimpul cât și după studiul bioechivalenței, precum și că informațiile despre acesta obținute în timpul studiilor vor fi confidențiale. După semnarea consimțământului informat, se organizează o examinare clinică și paratracină a voluntarilor, precum și teste de laborator (testul clinic de sânge (analiza clinică a urinei, testul de sânge biochimic, testul de sânge pentru HIV, sifilis, hepatită virală). Studiile de bioechivalență sunt efectuate Cu o doză de medicament reprodus în această formă de dozare, chiar dacă este declarată pentru înregistrare în mai multe doze. La efectuarea de studii de bioechivalență, concentrația de ingrediente active este determinată în plasmă, ser sau sânge solid.

Pentru a determina concentrația de substanțe active în plasmă, seric sau sânge solid, pot fi utilizate diferite metode (fizico-chimice, imunologice, microbiologice etc.), asigurând posibilitatea de a obține date de laborator fiabile privind concentrația substanței active sub Condițiile selectate ale studiului farmacocinetic, în special durata acesteia și să îndeplinească cerințele generale ale selectivității, preciziei, reproductibilității.

Dacă, datorită eliminării preformante a medicamentului, nu se găsește în sânge într-o stare neschimbată și nu are activitate farmacologică (promedicament), este necesar să se determine concentrația de metaboliți biologic activi.

Bioechivalența preparatului de comparație și a medicamentului reprodus este estimată în funcție de gradul și rata de aspirație a medicamentului, timpul pentru a obține concentrația maximă în sânge și valoarea sa, rata de îndepărtare a medicamentului (zona ASC sub Curba "concentrația substanței active - timpul"; concentrația maximă a substanței active; Tmax - timpul pentru a obține concentrația maximă a substanței active; T1 / 2 - perioada semi-aniversare a medicamentului etc.).

Acestea sunt abordările evaluării și interpretării bioechivalenței medicamentelor care operează pe teritoriul Federației Ruse.

Vreau să vă atrag atenția asupra următoarelor caracteristici ale soluției de probleme generice în țările dezvoltate:

1. Prezența unui sistem dezvoltat și eficient de control al calității medicamentelor, care se bazează pe respectarea strictă a principiilor medicinei bazate pe dovezi și a standardelor GSP, GSP, GPP, GPP, GPP, GPP - din stadiul de dezvoltare înainte de primire de către consumator;

2. Bioechivalența nu este considerată o garanție a echivalenței terapeutice a genericului și a mărcii. Genericele sunt studii clinice conform regulilor GCP.

3. În SUA, genericii care au adoptat studii clinice privind echivalența terapeutică și având diferențe între bioechivalență nu mai mult de 3-4% sunt atribuite codului. "DAR". Generici cu cod. "DAR"ar putea fi înlocuirea medicamentului original pentru considerente financiare.

4. În SUA, genericii care nu au trecut studiile clinice pe echivalența terapeutică sunt atribuite codul "ÎN". Generic cu codul "ÎN"nu poate fi o înlocuire automată a medicamentului original sau a altora generic cu codul "DAR".

5. În farmacie, provincia poate elibera pacientul cu medicamentul numai cu numele comercial pe care medicul a scris-o.

6. INFORMAȚII PRIVIND STATUL DROGURILOR - Disponibile publicului și conținute în cartea de referință a cărții Orange (FDA, Orange Carte Orange.Aprimată Produse medicamentoase cu evaluări de echivalență terapeutică)

Potrivit unui număr de experți ruși:

Toate genericele ar trebui studiate echivalența terapeutică.

- Utilizarea generică este posibilă dacă pregătirea este înregistrată într-o țară cu un sistem de control al calității medicamentului dezvoltat, iar compania de producție a demonstrat o echivalență terapeutică în studiile clinice post-înregistrare;

Este necesar să existe informații complete cu privire la respectarea cerințelor GMP în generarea generică

Este necesar să se creeze o bază de date accesibilă comunității medicale cu privire la echivalența farmacocinetică și terapeutică a analogului generic al cărții Orange.

Echivalență farmaceutică

Preparatele medicamentoase sunt echivalente farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele de la aceleași standarde similare și sunt identice cu rezistența sau concentrația substanțelor active. Adesea, în ciuda aceluiași conținut al substanței active, medicamentul generic diferă de substanțele auxiliare originale

Compoziția vigamoxului original de vigamox și a moliei generice în termeni de 5 ml de soluție

· Vigamox (28)
· Moxin (29)

Substanță activă de oxfloxacină Active clorhidrat 0,02725 g clorhidrat de moxifloxacină 0, 02725

Conservant Benzalconium clorda.

Alte excipienți de sodiu clorură de clorură de sodiu

născut acid

clorură de acid și / sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

apă pentru preparate injectabile

Compoziția moxifloxacinei generice a clorhidratului include un conservant, prepararea inițială a conservantului vigamoxului nu conține.

Bioechivalențe

Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și după numire în aceeași doză sunt similare, oferind eficacitate și siguranță adecvată. Sub biodisponibilitatea este viteza și proporția de aspirație a ingredientului activ sau a componentei active a medicamentului, care începe să acționeze în punctul de aplicare.

În esență, bioechivalența este echivalența vitezei și gradul de aspirație a originalului și generic în aceleași doze pe concentrația în lichide și țesuturile corpului. Precizia rezultatelor studiului comparativ al bioechivalenței depinde în mare măsură de respectarea cerințelor (practica clinică adecvată) și ar trebui să fie independentă, multicenter, randomizat, controlat, lung.

Dacă generic este permis să utilizeze în alte țări, acesta este înregistrat în Federația Rusă în cadrul unui sistem simplificat (fără definiția bioechivalenței). Astfel, la înregistrarea genericilor de peste mări în Federația Rusă, avem în mare parte avem încredere în dosarul reprezentat de companiile farmaceutice. O astfel de "credulitate" în unele cazuri este costisitoare pentru pacienți, deoarece Generici în proprietățile lor farmacocinetice nu corespund medicamentului original. Folosind exemplul verificării de control al bioechivalenței genericelor cu claritromicina originală C.N. Nightingale și coautori au comparat preparatul original de claritromicină cu 40 de exemplare împotriva bioechivalenței, aplicând standardele farmacopeei americane. Studiul a arătat că 70% din generici se dizolvă semnificativ mai lentă decât medicamentul original, care este esențial pentru asimilarea lor. 80% din generici diferă de originalul în numărul de pornire activă într-o singură unitate de produs. Numărul de impurități care nu sunt legate de începutul existent, în majoritatea probelor, este mai mare decât în \u200b\u200boriginal. În "cel mai bun" generic au fost 2%, în "cel mai rău" - 32%. Prezența impurităților a determinat severitatea reacțiilor adverse.

Oftalmologii se confruntă cu o situație similară. Congdon n.g. și co-autori (2001) în funcție de rezultatele unui studiu dublu-orb randomizat, predominanța cazurilor de iritare a conjunctivelor și corneei datorită aplicării locale a NPID-urilor generice - Diclofenac comparativ cu pacienții cu un medicament de marcă.

Adesea termenul "Generic" este înlocuit incorect cu termenul "substanță medicală echivalentă". De fapt, un termen similar este inseminant, deoarece nu există niciun concept de "echivalență a substanțelor medicinale". Se disting următoarele tipuri de echivalență: farmaceutice, biologice și terapeutice. În țările Uniunii Europene și în Statele Unite folosesc definițiile echivalenței farmaceutice a substanțelor medicinale.

Preparatele medicamentoase sunt echivalente farmaceutic dacă conțin aceleași substanțe active în aceeași cantitate și în aceeași formă de dozare, îndeplinesc cerințele de la aceleași standarde similare (EMEA, normele care reglementează medicamentele din cadrul anchetei Uniunii Europene privind biodisponibilitatea și bioquivalența, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Medicamentele echivalente farmaceutic conțin aceleași ingrediente active în aceeași formă de dozare, proiectate pentru o metodă de administrare și identică cu rezistența acțiunii sau concentrației substanțelor active (FDA, carte electronică portocalie. Produse medicamentoase aprobate cu evaluări de echivalență terapeutică, ediția a 20-a ediție , 2000).

Aceleași ingrediente determină echivalența farmaceutică a medicamentelor, pentru a evalua echivalența lor biologică, este necesar să se compare particularitățile aspirației și distribuției medicamentelor în corpul uman. Organizația Mondială a Sănătății oferă următoarea formulare: "Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic, au aceeași biodisponibilitate și atunci când se numește în aceeași doză asigură eficacitatea și siguranța corespunzătoare."

Bioechivalența este adoptată în Europa și în Statele Unite.

Două medicamente sunt bioechivalente dacă sunt echivalente farmaceutic sau alternative și în cazul în care bio-sauna lor (viteza și rata de aspirație) după administrare în aceeași doză molară este similară cu cea a eficacității și securității lor, sunt în mare parte aceleași (EMEA, normele care reglementează medicamentele Produsele din Uniunea Europeană. Investigarea biovailabilității și bioechivalenței, V.3C, 1998, pp. 231-244).

Medicamentele bioechivalente sunt echivalente farmaceutic sau medicamente alternative farmaceutic care au o bioaventă comparabilă în studiu în condiții experimentale similare (FDA, carte electronică portocalie, produse medicamentoase aprobate cu evaluări de echivalență terapeutică, ediția a 20-a, 2000).

Astfel, evaluarea echivalenței medicamentelor este redusă nu numai la evaluarea identității moleculelor - principiile existente ale substanțelor medicinale. Cerințele pentru medicamente în confirmarea echivalenței afectează astfel de aspecte ca control al calității controlului (respectarea standardelor GMP), pentru instrucțiuni pentru medicamente, etichetate etc.

Echivalența medicamentelor este, de asemenea, evaluată de proprietățile fizico-chimice ale ingredientelor active (grad de dispersie, polimorfism etc.), proprietățile substanțelor auxiliare, caracteristicile procesului tehnologic, condițiile de depozitare, ambalarea (sticlă, plastic, hârtie etc. .).

1. Bioechivalența generică trebuie determinată în raport cu medicamentul original. În cazul în care nu este prezentată pe piața națională, aceasta este o prelua de la cea mai menționată (piața primară), unde, potrivit companiei producătorului, aceasta îndeplinește cel mai mult cerințele pentru calitate, siguranță, eficiență și etichetare.

2. Dacă este imposibil să se utilizeze medicamentul original cu un standard, un medicament poate servi drept medicament care conduce pe piață, dacă este confirmată calitatea, siguranța și eficiența acestuia.

3. În absența liderului de droguri, generic înregistrat este produs în conformitate cu standardele locale, de stat sau regionale, inclusiv farmacopeea internațională și gestionarea cerințelor de înregistrare pentru stabilirea interschimbabilității medicamentelor produse de mai mulți producători (Organizația World Worldenă, 1996 , Comitetul expert expert pe specificul pentru preparate farmaceutice: raport de treizeci și patrulea raport din seria Tehnică nr. 863, Geneva, pp. 114-154).

Întrebarea apare în mod natural dacă speciile descrise sunt suficient de descrise pentru a crede că medicamentele și originalele generice sunt aceleași în planul terapeutic, adică, echivalent terapeutic.

Conform definițiilor europene și americane, echivalența terapeutică oferă, în plus față de un profil farmacocinetic similar, o estimare similară a efectului farmacodinamic (terapeutic).

Medicamentul este un echivalent terapeutic cu un alt medicament dacă conține aceeași substanță activă sau substanțe medicinale și, în funcție de rezultatele studiilor clinice, are aceeași eficacitate și siguranță ca și compararea medicamentului, a cărei eficiență și securitate sunt instalate (regulile care reglementează Medicamente în Uniunea Europeană. Investigarea biovailabilității și bioechivalenței, V. 3C, 1998, pp. 231-244).

Medicamentele echivalente terapeutic pot fi luate în considerare numai dacă sunt echivalente farmaceutic și ne putem aștepta ca acestea să aibă același efect clinic și același profil de siguranță atunci când se utilizează pacienții conform instrucțiunilor de etichetare (FDA, carte electronică portocalie. Produse medicamentoase aprobate cu echivalență terapeutică Evaluări, ediția a 20-a, 2000).

Spre deosebire de bioechivalență, a cărui regulă este reglementată de standarde stricte și nu provoacă regula, de regulă, în interpretarea rezultatelor, absența unor definiții clare de echivalență terapeutică conduce la incertitudinea ambelor medici și pacienți în corectitudine de alegere a anumitor medicamente din seria generică.

În proiectul de reguli pentru evaluarea echivalenței terapeutice a genericurilor publicate în 1998, proiectul este propus să indice prezența sau absența echivalenței terapeutice, precum și medicamentul cu care a fost făcută o comparație (de regulă, acesta este medicamentul original ).

În prezent, atunci când alegeți un medicament generic, acesta poate fi ghidat de faptul că bioechivalența substanțelor medicinale confirmă indirect eficacitatea lor terapeutică.

Încrederea completă în eficacitatea similară a preparatelor unei linii generice poate fi numai după teste comparative privind echivalența terapeutică, datele vor beneficia pe deplin avantajele economice ale utilizării la scară largă a genericilor. În prezent, testele pentru echivalența terapeutică devin obligatorii în obținerea de noi medicamente generice pe piață.

Problemele de interschimbabilitate a medicamentelor sunt cele mai conflicte și probleme complexe ale pieței farmaceutice. Relația dintre medicamentele originale și cele reproduse (sau generice) este departe de nor.

Caracteristicile protecției brevetului de droguri originale

Într-adevăr, dezvoltatorul medicamentului original poate fi înțeles. Agenți deținuți care sunt cheltuiți în căutarea unei molecule de droguri, un studiu al medicamentelor, pentru a exclude pe piață, monitorizarea atentă a posibilelor efecte adverse și interacțiuni, în câțiva ani, când protecția brevetelor continuă să funcționeze, ar părea irevocabil pierdut.

Medicament generic, care începe să reproducă adesea mai multe firme în același timp, "moștenește" toate aceste proprietăți, acele costuri, timp și mijloace, ca medicament original. Și este posibil cât de multe lucruri pot fi susținute că originalul rămâne întotdeauna originalul, iar mijlocul reprodus este doar un mijloc reprodus. Numele total internațional non-proprietar face ca aceste medicamente să fie similare consumatorului și un generic, datorită, de regulă, un preț mai mic este mai atractiv.

Producătorii de branduri farmaceutice originale își protejează drepturile excepționale în diferite moduri, în primul rând cu ajutorul legii brevetului. Punerea în aplicare a protecției brevetului pe o singură moleculă care stă la baza substanței medicamentoase prevede interzicerea reproducerii sale pentru o perioadă de timp, a cărei durată diferă în diferite țări, dar în medie acest lucru

egal cu 20 de ani. Ar trebui să se țină cont de faptul că de la începutul testării unei noi molecule și momentul designului unui brevet până când medicamentul pe piață poate trece 10-15 și chiar mai mulți ani. Astfel, producătorul medicamentului original are la dispoziție o medie de 5 ani pentru a compensa costurile și primirea dividendelor de la medicamentul original. Până la sfârșitul acestei perioade, a încercat, încercări, utilizând particularitățile legislației privind brevetele și lacunele în ea, extind durata de protecție a brevetului. De exemplu, în 1978, brevetul principal a fost obținut pe molecula de omeprazol, pornind de la sfârșitul anilor '90 - pe sarea de magneziu a omeprazolului, metoda de tratare a bolilor din tractul gastrointestinal cu ajutorul unui izomer de omeprazol Levveling, -Antiomer de sare de magneziu Omeprazol sub formă de trihidrat, noua formă cristalină a omeprazolului. Fiecare dintre brevetele listate a permis dezvoltatorului să lupte împotriva încercărilor de piață pentru generic de omeprazol. Caracteristicile implementării legii brevete se află în distincția unor astfel de concepte ca medicament generic (sau generic) și un medicament copiat (copie).

Igor și preparate copies

Pregătirea generică Medicamentul se numește durata protecției brevetului la care sa încheiat deja. În consecință, medicamentul generic nu este o proprietate excepțională a unei companii farmaceutice care a dezvoltat-o \u200b\u200bsau a deținut prima licență pentru vânzarea sa.

Copii.- acestea sunt preparate medicamentoase care sunt reprezentate pe piețele țărilor cu protecție slabă sau absentă a moleculelor chimice - ingrediente active ale medicamentelor.

În esență, diferența dintre medicamentul copiat din medicamentul generic este doar o încălcare a regulilor juridice de reproducere a medicamentului (încălcarea drepturilor titularului de brevete).

În cele din urmă, în țările cu protecție a brevetului dezvoltat, consumatorii se confruntă cu medicamentul original și numai atunci medicamentele din linia generică trebuie să-și cucerească locul pe piață.

În Rusia, situația este oarecum diferită. În primul rând, este necesar să se țină seama de proporția de medicamente generice de pe piața farmaceutică rusă (în funcție de diverse date, de la 78 la 95%). Piața a șapte țări mari se formează după cum urmează: în SUA - 12% din generic, în Japonia - 30%, în Germania - 35%, în Franța - 50%, în Anglia - 55%, în Italia - 60%, În Canada - 64%.

În al doilea rând, tradițiile medicinei sovietice și prezența pe termen lung pe piața exclusiv a medicamentelor domestice sau a medicamentelor produse în fostele țări CEA au provocat o anumită deplasare în percepția numelor de marcă. Deci, piracetam pentru medicii ruși - în primul rând o nootropil reprodusă; Co-trimoxazolul este mai cunoscut numit Biseptol; Reniet (Enalapril Maleat) a intrat în utilizarea celui mai de succes generic - anapa pe piața rusă; Ciprofloxacina originală (COD) este înlocuită cu numele lui Digger și de Cyppolet.

Astfel, specificitatea pieței dictează percepția numelor originale, care determină alegerea subiectivă între original și generic în favoarea acestuia din urmă.

În al treilea rând, ca orice țară cu un nivel ridicat de protecționism de stat în domeniul medicinei, Rusia alege medicamente generice, deoarece sunt scumpe. Aceasta determină umplerea genericurilor din cel mai mare sector de masă al medicamentelor - medicina este condiționată condiționată.

Politica activă anti-autentică, condusă de dezvoltatorii de medicamente originale, a condus la faptul că termenul generic în sine a dobândit o abilitate. Acest lucru contribuie la faptul că caracteristicile de spelatie ale medicamentului generic devine studiul secundar, insuficient, un profil de securitate nespecificat. Între timp, nu există motive obiective pentru acest lucru.

La evaluarea medicamentelor generice, țineți cont de următoarele.

Generic conține aceeași substanță medicamentoasă activă (substanță) ca medicament original (brevetat).
Generic diferă de preparatul original cu substanțe auxiliare (ingrediente inactive, umpluturi, conservanți, coloranți etc.).
Diferențele sunt observate în procesul de producție generică în sine.

Echivalență farmaceutică, biologică și terapeutică

Adesea, termenul "generic" este înlocuit incorect cu termenul "substanță medicală echivalentă". De fapt, un termen similar este incomplet, deoarece nu există niciun concept de "echivalență a substanțelor medicinale". Se disting următoarele tipuri de echivalență: farmaceutice, biologice și terapeutice. În țările Uniunii Europene și în Statele Unite folosesc definițiile echivalenței farmaceutice a substanțelor medicinale.

Traseele de administrare a substanțelor medicinale ne permit să abordăm definiția unui astfel de concept ca bioechivalență. Este logic să se determine numai pentru medicamentele care au o acțiune sistematică. Problema bioechivalenței este strâns legată de apariția medicamentelor reproduse. După cum a arătat analiza pieței farmaceutice a multor țări, o parte semnificativă a cifrei de afaceri nu este produsele originale, ci și copiile sau analogii lor mai ieftini (așa-numitele forme jenice sau generice). În Statele Unite pentru Generics reprezintă mai mult de 12% din vânzările de droguri, în țările din Europa de Vest, acest indicator variază de la 30 la 60%, în Rusia - până la 90% 83.
Una dintre primele legi care reglementează producția de medicamente jeric poate fi considerată legea adoptată în 1938 în SUA53. Prima definiție modernă a acestui termen a fost propusă în Franța în 1986. În temeiul genericilor au fost înțelese ca "copii ale pregătirii originale a medicamentului, producția și vânzarea a căror posibil sunt posibile după expirarea brevetului care protejează drogul inovator" 84. Ulterior, a fost introdusă o rafinament: "medicamentul unui anumit producător, substanțial similar cu produsul original, prezentat în aceeași formă de dozare și având aceeași compoziție calitativă și cantitativă a ingredientelor active și bioechivalenței, precum și a produsului original" 85 .
Cu toate acestea, este evident că aceste cerințe, în unele cazuri, pot fi insuficiente pentru a determina echivalența terapeutică a două medicamente.
Una dintre definițiile comune ale conceptului de "generic" este redusă la faptul că acesta este un medicament înregistrat pe baza unui dosar incomplet (punctul de referință al documentelor de înregistrare). Cu alte cuvinte, în practica mondială, genericurile din majoritatea covârșitoare a cazurilor nu sunt testate în clinică. În trecut, permisiunea de a le folosi a fost efectuată pe baza presupunerii: "Dacă compoziția și forma de dozare a medicamentului reprodus este foarte aproape de acest original, atunci proprietățile terapeutice ar trebui să fie, de asemenea, similare." Cu toate acestea, în timp, au devenit cerințe mai stricte asociate cu confirmarea echivalenței terapeutice a medicamentelor reproduse prin analogii lor inovatoare, adică. Preparate care au trecut evaluarea clinică. Distinge următoarele tipuri de echivalență:

Farmaceutic - Reproducere completă prin compoziția medicamentului și forma de dozare a medicamentului original. În același timp, medicamentele care au echivalență farmaceutică pot avea biodisponibilitate diferită, adică Efecte terapeutice.
Farmacocinetic (bioecocalence) este similitudinea parametrilor farmacocinetici.

Terapeutic - similar cu eficiența și siguranța inițială a medicamentului într-o pregătire generică pentru farmacoterapie.

Cele mai utilizate pentru a determina asemănarea generică cu medicamentul original este utilizată de termenul "bioechivalență". Importanța determinării bioechivalenței este cauzată de următoarele considerații86:

Preparatele originale fabricate de firme farmaceutice bine-cunoscute sunt fabricate în conformitate cu cerințele bunelor practici medicale (GMP); De regulă, au trecut studiile clinice largi. Pentru generic, este dificil să se stabilească respectarea cerințelor GMP, studiile clinice ale acestor medicamente sunt rare.
Costul materiilor prime pentru medicamentele generice este de aproximativ 50% din costul de producție, care poate încuraja producătorii fără scrupule să găsească mai ieftin (și mai puțin de înaltă calitate materii prime). Costurile materiale suplimentare în producția de preparate generice pot fi asociate cu distanța geografică de la producătorii de materii prime de înaltă calitate.
La crearea de medicamente generice, este necesar să se solicite conservarea compoziției originale a substanțelor auxiliare, care, totuși, nu este întotdeauna cunoscută. Utilizarea SIDA în preparatele generice este reglementată pe baza recomandărilor Organizației Mondiale a Sănătății87, 88.

Indiferent de compania producătorului la formulare generice, următoarele cerințe ar trebui să fie aplicabile în același mod ca și produsele originale.

calitate;
eficienţă;
siguranță.

La primirea rezultatelor pozitive ale definiției bioechivalenței, se crede că testele clinice largi nu sunt necesare, deoarece efectul terapeutic al ingredientului activ al medicamentului generic este cunoscut și corespunde celui al medicamentului original89. Studiul bioechivalenței vă permite să "egalizați" produsul farmaceutic original scump și un preparat generic ieftin90.
Trebuie remarcat faptul că în prezent există metode diferite de determinare a medicamentelor de bioechivalență dezvoltate de Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse 91, FDA USA92, Organizația Mondială a Sănătății, Agenția Europeană de Evaluare Medicală, precum și alte internaționale și Documente naționale.
Conform cerințelor Comitetului Farmacologic al Ministerului Sănătății din Rusia, "Cele două medicamente sunt bioec-wivalente, dacă oferă aceeași biodisponibilitate a medicamentului." Cerințele similare sunt date de Consiliul Medical Scandinav94. Evident, astfel

formularea nu este suficientă, deoarece nu ia în considerare timpul pentru a obține o concentrație maximă, rata de eliminare a medicamentelor. O determinare mai mare dă: "Două produse farmaceutice sunt bioechivalente dacă sunt echivalente cu farmaceutic și parametrii biodisponibilității lor (viteza și gradul de disponibilitate) după administrarea în aceeași doză molară similară celei care sugerează că impactul lor va fi în esență la fel." Aceste cerințe sunt, de asemenea, prezentate cu FDA, în timp ce bioechivalența este verificată printr-o metodă de observație direct prin curbe farmacocinetice (figura 1.31); Următorii parametri sunt luați în considerare.

AUC0-T este o zonă sub o curbă farmacocinetică de la introducerea unui preparat farmacologic până la timpul T;
AUC0-™ - zonă sub curba farmacocinetică de la introducerea unui preparat farmacologic până la timp

(infinit);

valoarea concentrației maxime a artei, ^ și timpul realizării sale t ^^;
biodisponibilitatea, calculată ca raportul dintre zonele din curbele farmacocinetice (vezi figura 1.9).

Smochin. 1.31. Exemple de curbe farmacocinetice bioechivalente (A) și nonbioequivalent (B) pentru medicamentul original (1) și generic (2)
După cum rezultă din cerințele de mai sus, nu numai primirea, ci și îndepărtarea medicamentului farmacologic este luată în considerare.
În regulile de determinare a bioechivalenței dezvoltate de FDA, se acordă multă atenție proiectării studiului. Designul este realizat printr-o metodă cross-cruce dublu-orb a comparației perechilor AV / BA. Se studiază atât efectul administrării unice a medicamentului, cât și efectul terapiei lungi.
În recomandările metodologice ale OMS pentru a determina interschimbabilitatea medicamentelor similare disponibile din diferite surse (așa-numitele medicamente multi-putere), se remarcă faptul că bioechivalența este cea mai des folosită pentru a confirma echivalența terapeutică. În același timp, sunt posibile și alte abordări.

dY. În special, putem vorbi despre definiția comparativă a caracteristicilor farmacodinamice (adică proprietăți farmacologice, de exemplu, extinderea elevului, schimbarea ritmului cardiac sau tensiunea arterială), studiile clinice comparative într-un volum limitat, teste in vitro, de exemplu , determinarea solubilității formei de dozare (testul de dizolvare), inclusiv sub forma unui profil de solubilitate instalat în mai multe puncte. Cu toate acestea, coerența rezultatelor obținute in vitro și in vivo este mai puțin determinată de solubilitatea medicamentelor în apă și într-o măsură mai mare - permeabilitatea lor prin peretele intestinului subțire (Tabelul 1.22), deci există un "standard de aur "Substanțe, permeabilitatea căreia este bine studiată (Tabelul 1.23).
Tabelul 1.22. Corelarea parametrilor biofarmaceutici în experimente in vitro și in vivo pentru eliberarea imediată a substanței active

Clasă droguri	Solubilitate	Permeabilitate	Corelarea parametrilor in vitro și in vivo
I.	Înalt	Înalt	Există, dacă rata de dizolvare este mai mică decât rata de ieșire a stomacului, altfel corelația este slabă sau absentă
II.	Scăzut	Înalt	Există, dacă ratele de dizolvare in vitro și in vivo sunt aceleași, cu condiția ca doza să nu fie prea mare
III.	Înalt	Scăzut	Corelația este determinată de absorbția (permeabilitatea), corelația cu solubilitatea este slabă sau absentă
IV.	Scăzut	Scăzut	Corelația este slabă sau absentă

Tabelul 1.23. Marcatorii recomandați pentru a clasifica permeabilitatea componentelor active ale genericelor
Marker.	Permeabilitate	Notează
a-metildopa.	Scăzut	Carrier de aminoacizi
Antiprirină	Înalt	Marker de permeabilitate
Atenolol.	Scăzut	Standardul permeabilității intercelulare
Verapamil	Înalt	-
Hipotiazidă	Scăzut	Clasa IV (Tabelul 1.22)
Carbamazepină	Înalt	-
Ketoprofen.	Înalt	-
Cofeină	Înalt	-
Manitol.	Înalt	Marker de limite de permeabilitate
Metoprolol.	Înalt	Standard intern de la permeabilitate scăzută la mare
Naproxen.	Înalt	-
Polietilen glicol	De la scăzut (greutate moleculară 4000) la mare (greutate moleculară 400)	Poate fi folosit ca marker de unverbel

Tabelul 1.23. Final

Permeabilitate

Propanolol.

Standard intern

Teophyllin.

Clasa IV (Tabelul 1.22)

Dovezile speciale ale echivalenței terapeutice nu sunt necesare în cazurile în care toți indicatorii chimici (de exemplu, profilul de impurități), farmaceutic (de exemplu, stabilitatea) și producția respectă acest standard ales. Cu alte cuvinte, se crede că conformitatea parametrilor tehnici în sine garantează echivalența terapeutică.
Rețineți că vorbim despre teste comparative cu medicamente, a căror valoare terapeutică este considerată dovedită. În acest sens, se pune întrebarea cu privire la alegerea comparației de droguri, altfel standardul sau "comparatorul" privind terminologia OMS. În general, este recunoscut faptul că comparația medicamentului generic de bioechivalență trebuie efectuată cu produsul original. Cu toate acestea, problema este că, în ceea ce privește drogurile care au adoptat de mult timp în practică, este dificil să se stabilească care "brand" a intrat prima dată pe piața mondială. În unele cazuri, medicamentul inovator este cunoscut, dar a încetat să se facă și, prin urmare, eșantioanele sale nu sunt de fapt disponibile pentru utilizare în teste comparative. Motivele acestei prevederi pot fi mai multe: acestea sunt vânzări sau schimb de brevete, fuziuni ale companiilor farmaceutice, acorduri informale între firmele de pe secțiunea segmentelor de piață etc.
Având în vedere acest lucru, abordările alternative ale alegerii standardelor sunt utilizate pe scară largă. Adesea se concentrează asupra medicamentului din această serie, înregistrată mai întâi în orice țară (și nu în lume) sau pe analogul care a primit cea mai largă recunoaștere între medici și pacienți (așa-numitul lider de piață). Este clar că, în această abordare în diferite țări, alegerea standardelor poate fi diferită. În plus, primul medicament înregistrat, iar liderul de piață într-o țară separată, pot fi generici. O astfel de situație este deosebit de caracteristică a țărilor ex-socialiste. În aceste cazuri, înregistrarea noilor generici seamănă cu fotocopierea de la copii care, după cum se știe, duce la apariția textelor sau modelelor, mai puțin similare cu originalul. Pe baza acestor considerente, a fost efectuată o mulțime de muncă pentru a identifica medicamentele originale care pot fi folosite ca un "standard de aur" în determinarea bioechivanziilor61, 96.
În 1999, prima versiune a listei de comparatori care conținea fără o funcție de 300 de mici 300 a fost discutată la o întâlnire a Comitetului de specialitate al OMS, au fost aprobate și incluse în prelungirea necesară

textul documentului final. Lista este împărțită în două aproape egale în volum. Primul dintre acestea (lista A *) conține comparatoare de fapt recomandate. A doua parte (lista B) este reziduul, inclusiv medicamentele în care "mărcile" de referință nu au putut fi găsite, de exemplu, tablete de digoxină, reserpină, fenobarbital, precum și mijloace pentru care nu pot fi necesare dovezi speciale de echivalență ( Paracetamol, clorookhin, etc.). O listă de comparatoare (adică listul a) a fost publicată în Buletinul W38.
A doua parte a listei (lista B) va apărea sub forma unei cereri la raportul Comitetului de experți. Trebuie subliniat faptul că, în procesul de utilizare a recomandărilor Cine, în acest domeniu, a doua parte a listei (lista B) joacă un rol la fel de important, mai degrabă decât prima, care poate fi văzută din schema de luare a deciziilor pentru alegere de medicament de comparație.

Problema bioechivalenței este strâns legată de apariția medicamentelor generice reproduse. Pentru a compara preparatele generice cu originale, este studiată echivalența lor farmacocinetică sau bioocalența.
Acest studiu include o definiție a mai multor parametri, care reflectă procesele de aspirație, distribuție și îndepărtare din corpul LV comparativ:

valorile zonei sub curbele farmacocinetice;
relatia lor;
valoarea concentrației maxime a LV și a timpului pentru ao realiza.

Când alegeți o pregătire de comparație (comparator), concentrați-vă pe lista medicamentelor de referință - "standardele de aur" ale terapiei dezvoltate de experții OMS.

Nu are nimic de-a face cu listele farmaceutice de medicamente otrăvitoare și puternice.