Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden (St. Louis, Missouri) bir ekip, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım veya kistik fibroz gibi şiddetli solunum yolu hastalıklarında trakeobronşiyal mukus hipersekresyonunun moleküler mekanizmasını ilk tanımlayan kişi oldu. Elde edilen sonuçlara dayanarak, çalışmanın yazarları bu süreci engelleyen bir dizi ilaç geliştirdiler. Çalışma 26 Kasım'da dergide yayınlandı. Klinik Araştırma Dergisi.
Daha önce de belirlendiği gibi, solunum yollarının epitel hücreleri tarafından mukus salgılanmasından sorumlu olan MUC5AC geninin aşırı ekspresyonuna yol açan sinyal zincirinin başlangıcında, sindirime yanıt olarak bağışıklık hücrelerinin aşırı üretimi vardır. bir alerjen veya virüsün, protein interlökin 13'ün (IL-13) solunum yoluna. Ancak, IL-13'ün MUC5AC aşırı ekspresyonunu nasıl indüklediği henüz tam olarak anlaşılmamıştır.
Profesör Michael J. Holtzman liderliğindeki bir ekip, IL-13 tarafından aktive edilen CLCA1 geninin bu mekanizmada kilit bir rol oynadığını buldu. Bu gen, sırayla hücre zarlarına nüfuz eden ve MAPK13 genini aktive eden aynı adı taşıyan sinyal molekülünün üretiminden sorumludur. MUC5AC'nin ifadesini doğrudan uyaran aynı adı taşıyan enzimin izolasyonu.
Yaygın olarak kullanılan laboratuvar hayvanlarında trakeobronşiyal mukus üretim mekanizmasının insanlardakinden farklı olduğu ortaya çıktığından, zincirin bağlantılarını oluşturmaya yönelik tüm çalışmalar, izole edilmiş insan epitel hücreleri üzerinde gerçekleştirildi. Elde edilen sonuçlar, şiddetli KOAH'lı hastalardan alınan akciğer dokusu örneklerinin incelenmesiyle doğrulandı. Onlarda, aşırı mukusa ek olarak, CLCA1 moleküllerinin ve MAPK13 enziminin içeriğinde bir artış bulundu.
Yazarlar, aşırı balgam salgılanmasını durdurmak için tasarlanan potansiyel bir ilacın ana hedefinin, ekspresyon ürünü salgısını düzenleyen MAPK13 geni olması gerektiği sonucuna vardılar. MAPK13 inhibitörleri, yazarlar tarafından, MAPK13'ün yüzde 60 homolog olduğu MAPK14 geninin zaten bilinen bir blokeri olan BIRB-796 temelinde geliştirilmiştir. Bu maddenin MAPK13'e karşı etkisini artırmak için moleküler ayarlamalar yapılmıştır.
MAPK13'ün bir dizi yeni ilaç inhibitörünün test edilmesi laboratuvar ortamında epitel hücrelerinin mukus üretimini neredeyse yüz kat azalttıklarını gösterdiler. Yazarların belirttiği gibi, bu maddelerin bu kadar yüksek verimliliği, salgılama sürecinin altında yatan mekanizmanın tanımının doğruluğunu dolaylı olarak kanıtlar.
Holtzman, KOAH, astım ve kistik fibroz - hava yollarını tıkayan aşırı mukus salgılanmasının ana risk faktörü olduğu hastalıklara ek olarak, geliştirilen ilaçların viral solunum yolu enfeksiyonları ve alerjiler için de kullanılabileceğine inanıyor. "Çalışmalarımız, bu vakalarda benzer bir mekanizmanın iş başında olduğunu gösteriyor. MAPK13 inhibitörleri hem üst hem de alt solunum yollarında aktif olduğundan, çok çeşitli solunum yolu hastalıklarının tedavisi için uygundur" dedi.
Bol balgamlı kronik solunum yolu hastalığı, özellikle KOAH, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dünyanın diğer ülkelerinde erken ölümün üçüncü önde gelen nedenidir. Şu anda, tıbbi uygulamada trakeobronşiyal mukus salgısını azaltmayı amaçlayan etkili ilaçlar yoktur.
1963'te Laurell ve Eriksson, nötrofil elastaz gibi bir dizi serum proteinazını inhibe eden α1-antitripsin eksikliği olan bireylerin, nötrofil elastazın ana bileşeni olan elastini yok etmesinden dolayı, amfizem geliştirme riskinin arttığı gözlemini aktardılar. alveol duvarı. Ek olarak, elastin fragmanları, iltihabı desteklemek için makrofajlar ve nötrofiller üzerinde hareket eder. Günümüzde α1-antitripsin eksikliği KOAH kavramından ayrılsa da, KOAH'ta bu terimin bugünkü anlamıyla enzim sisteminde bir dengesizlik meydana gelir. Makrofajların, nötrofillerin ve epitel hücrelerinin bir proteaz kombinasyonu salgıladığı bilinmektedir. Oksidatif stres, tütün dumanına maruz kalma ve diğer faktörler nedeniyle antiproteaz sisteminin aktivitesi azalır. Patogenezinde proteazların nötrofilik katepsin G, nötrofilik proteinaz-3, makrofaj katepsinler (özellikle katepsin B, L ve S) ve çeşitli matriks metalloproteinazların oynadığı KOAH'ta muhtemelen nötrofil elastaz önemli değildir.
Oksidatif stres
Oksidatif stresin rolü, sigara içenlerin ve KOAH'lı hastaların epitel yüzeyindeki sıvıda, solunan hava ve idrarda bulunan belirteçlerle kanıtlanır - sigara içme sırasında oluşan veya lökositlerden salınan hidrojen peroksit (H2O2) ve nitrik oksit (NO) ve iltihaplanma sırasında epitel hücreleri. Hem remisyonda hem de alevlenme sırasında hastalarda solunan havada artan miktarda H 2 O 2 ortaya çıkar ve alevlenme sırasında solunan havadaki NO içeriği artar. Araşidonik asidin serbest radikal oksidasyonu sırasında oluşan, in vivo akciğerlerde oksidatif stresin bir biyobelirteç olan izomeraprostaglandin izoprostan F2α-III konsantrasyonu, KOAH'lı hastalarda sağlıklı insanlara kıyasla ekshale edilen hava kondensatında ve idrarda artar ve sırasında daha da artar. alevlenme.
Oksidanlar biyolojik molekülleri yok eder: proteinler, yağlar, hücrelerin işlevsizliğine ve ölümüne, hücre dışı matrisin tahrip olmasına yol açan nükleik asitler. Ayrıca, oksidatif stres nedeniyle, proteinaz-antiproteinaz dengesizliği, antiproteinazların inaktivasyonu ve metalloproteinazlar gibi proteinazların aktivasyonu ile şiddetlenir. Oksidanlar, IL-8 ve TNF-a gibi inflamatuar genlerin ekspresyonunu destekleyen NF-kB'yi aktive ederek inflamasyonu arttırır. Son olarak, oksidatif stres geri dönüşümlü bronş tıkanıklığına neden olabilir: H2O2 in vitro olarak düz kas hücrelerinin kasılmasına neden olur ve insanlarda izoprostan F2α-III ciddi bronş tıkanıklığına neden olan bir ajandır.
Patolojik sürecin seyri
KOAH'taki patofizyolojik değişiklikler aşağıdaki patolojik değişiklikleri içerir:
aşırı mukus salgılanması,
kirpiklerin işlev bozukluğu,
bronş tıkanıklığı
akciğerlerin parankim ve amfizem yıkımı,
gaz değişimi bozuklukları,
pulmoner hipertansiyon
pulmoner kalp,
sistemik belirtiler.
Aşırı mukus salgılanması
Mukusun aşırı salgılanması, salgı bezlerinin ve kadeh hücrelerinin lökotrienler, proteinazlar ve nöropeptidler tarafından uyarılmasından kaynaklanır.
silia disfonksiyonu
Siliyer epitel, skuamöz metaplaziye uğrar, bu da mukosiliyer klirensin bozulmasına (akciğerlerden balgamın boşaltılmasının bozulmasına) yol açar. KOAH'ın bu ilk belirtileri ilerlemeden yıllarca devam edebilir.
KOAH'taki patofizyolojik değişiklikler aşağıdaki patolojik değişiklikleri içerir:- aşırı mukus salgılanması,
- kirpiklerin işlev bozukluğu,
- bronş tıkanıklığı
- akciğerlerin parankim ve amfizem yıkımı,
- gaz değişimi bozuklukları,
- pulmoner hipertansiyon
- pulmoner kalp,
- sistemik belirtiler.
Aşırı mukus salgılanması
Mukusun aşırı salgılanması, salgı bezlerinin ve kadeh hücrelerinin lökotrienler, proteinazlar ve nöropeptidler tarafından uyarılmasından kaynaklanır.silia disfonksiyonu
Siliyer epitel, skuamöz metaplaziye uğrar, bu da mukosiliyer klirensin bozulmasına (akciğerlerden balgamın boşaltılmasının bozulmasına) yol açar. KOAH'ın bu ilk belirtileri ilerlemeden yıllarca devam edebilir.bronş tıkanıklığı
Aşağıdaki bronş tıkanıklığı nedenleri ayırt edilir:- geri döndürülemez:
- Havayolu yeniden şekillenmesi ve fibrozis,
- Alveollerin destrüksiyonu sonucu akciğerin elastik traksiyonunun kaybı,
- Küçük hava yollarının lümeninin alveolar desteğinin yok edilmesi;
- geri dönüşümlü:
- Bronşlarda inflamatuar hücre, mukus ve plazma eksüdasının birikmesi,
- Bronşların düz kaslarının kasılması,
- Egzersiz sırasında dinamik hiperenflasyon.
pulmoner hiperinflasyon
Pulmoner hiperinflasyon (PHI), akciğer dokusunun havadarlığının artması, akciğerlerde bir "hava yastığının" oluşması ve artmasıdır. Oluşma nedenine bağlı olarak, iki türe ayrılır:Statik PHI: Akciğerlerin elastik traksiyonundaki azalmaya bağlı olarak ekshalasyonda alveollerin tam olarak boşaltılamaması nedeniyle
Dinamik PHI: Ekspiratuar hava akışının belirgin şekilde kısıtlandığı koşullar altında ekspiratuar süresindeki azalma nedeniyle. Bununla birlikte, LGI aşağıdaki olumsuz sonuçlara yol açar:
Solunum kaslarının zayıflığı. Diyafram kısalır ve düzleşir, bu da kasılmasını etkisiz hale getirir.
Egzersiz sırasında gelgit hacmindeki artışın kısıtlanması. Sağlıklı insanlarda, egzersiz sırasında nefes alma sıklığı ve derinliğindeki artış nedeniyle dakikadaki solunum hacmi artar. KOAH'lı hastalarda, egzersiz sırasında, KOAH'ta NPV'deki bir artış, ekspirasyonun kısalmasına neden olduğundan ve havanın daha da fazlası alveollerde tutulduğundan, pulmoner hiperinflasyon artar. "Hava yastığını" artırmak, solunum derinliğini önemli ölçüde artırmaz.
Egzersiz sırasında hiperkapni. PHI nedeniyle VC'deki azalmaya bağlı olarak OOL'nin VC'ye oranındaki azalma nedeniyle, arter kanında PaCO2'de bir artış meydana gelir.
Akciğerlerdeki elastik yükü arttırmak.
Pulmoner hipertansiyon. Sonuçta, PHI pulmoner hipertansiyona yol açar.
Akciğerlerin amfizemi
Parankim yıkımı, akciğerlerin elastik traksiyonunda bir azalmaya yol açar ve bu nedenle doğrudan hava akış hızının sınırlandırılması ve akciğerlerdeki hava direncinin artması ile ilgilidir. Daha önce düzleştirilmiş bir durumda olan alveollerle temasını kaybeden küçük bronşlar çöker ve fena olmaz.Gaz değişim bozuklukları
Hava yolu obstrüksiyonu, parankimal yıkım ve pulmoner kan akımı bozuklukları akciğerin gaz değişimi kapasitesini azaltır, bu da önce hipoksemiye sonra hiperkapniye yol açar. Akciğer fonksiyonu değerleri ile arteriyel kan gazlarının seviyesi arasındaki korelasyon zayıf bir şekilde belirlenir, ancak FEV1 1 litreden fazla olduğunda, kan gazı bileşiminde nadiren önemli değişiklikler meydana gelir. İlk aşamalarda, hipoksemi sadece egzersiz sırasında ve hastalık ilerledikçe istirahatte bile ortaya çıkar.Pulmoner hipertansiyon
Pulmoner hipertansiyon evre IV'te gelişir - hipoksemi (PaO2 8 kPa veya 60 mm Hg'den az) ve sıklıkla hiperkapni ile birlikte son derece şiddetli bir KOAH seyri. KOAH'ın bu majör kardiyovasküler komplikasyonu kötü prognoz ile ilişkilidir. Genellikle ağır KOAH'lı hastalarda istirahatte pulmoner arterdeki basınç orta derecede artar, ancak eforla artabilir. Komplikasyon tedavi olmadan bile yavaş ilerler. Pulmoner hipertansiyon gelişimi, akciğerlerin vazokonstriksiyonu ve pulmoner arterlerin yeniden şekillenmesi nedeniyle vasküler duvarın kalınlaşması, amfizemde pulmoner kılcal damarların tahribatı ile ilişkilidir, bu da kanın akciğerlerden geçmesi için gereken basıncı daha da arttırır. Vazokonstriksiyon, pulmoner arterlerin düz kaslarının kasılmasına, endotel bağımlı vazodilatasyon mekanizmalarının bozulmasına (NO üretiminde azalma), vazokonstriktör peptitlerin patolojik salgılanmasına neden olan hipoksi nedeniyle oluşabilir. Vasküler yeniden şekillenme, sırasıyla büyüme faktörlerinin salınması veya hipoksik vazokonstriksiyon sırasında mekanik stres nedeniyle pulmoner hipertansiyon gelişiminin ana nedenlerinden biridir.pulmoner kalp
Pulmoner hipertansiyon, "doğuştan kalp hastalıklarında olduğu gibi öncelikle sol kalbi etkileyen hastalıklardan kaynaklanan akciğer rahatsızlıkları hariç, akciğerlerin işlevini ve/veya yapısını etkileyen hastalıklardan kaynaklanan sağ ventrikül hipertrofisi" olarak tanımlanmaktadır. Pulmoner hipertansiyon ve amfizem nedeniyle vasküler yatağın azalması, sağ ventrikül hipertrofisine ve sadece bazı hastalarda başarısız olmasına neden olur.sistemik belirtiler
KOAH'ta sistemik inflamasyon ve iskelet kası disfonksiyonu vardır. Sistemik inflamasyon, sistemik oksidatif stresin varlığı, dolaşımdaki sitokinlerin artan konsantrasyonları ve inflamatuar hücrelerin aktivasyonu ile kendini gösterir. İskelet kası disfonksiyonu, kas kütlesi kaybı ve çeşitli biyoenerjetik bozukluklarla kendini gösterir. Bu belirtiler hastanın fiziksel yeteneklerinin sınırlanmasına, sağlık düzeyinin düşmesine ve hastalığın prognozunun bozulmasına yol açar.Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden (St. Louis, Missouri) bir ekip ilk olarak kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım veya kistik fibroz gibi ciddi solunum yolu hastalıklarında trakeobronşiyal mukus hipersekresyonunun moleküler mekanizmasını tanımladı. Elde edilen sonuçlara dayanarak, çalışmanın yazarları bu süreci engelleyen bir dizi ilaç geliştirdiler. Çalışma 26 Kasım'da dergide yayınlandı. Klinik Araştırma Dergisi.
Daha önce de belirlendiği gibi, solunum yollarının epitel hücreleri tarafından mukus salgılanmasından sorumlu olan MUC5AC geninin aşırı ekspresyonuna yol açan sinyal zincirinin başlangıcında, sindirime yanıt olarak bağışıklık hücrelerinin aşırı üretimi vardır. bir alerjen veya virüsün, protein interlökin 13'ün (IL-13) solunum yoluna. Ancak, IL-13'ün MUC5AC aşırı ekspresyonunu nasıl indüklediği henüz tam olarak anlaşılmamıştır.
Profesör Michael J. Holtzman liderliğindeki bir ekip, IL-13 tarafından aktive edilen CLCA1 geninin bu mekanizmada kilit bir rol oynadığını buldu. Bu gen, sırayla hücre zarlarına nüfuz eden ve MAPK13 genini aktive eden aynı adı taşıyan bir sinyal molekülünün üretiminden sorumludur. MUC5AC'nin ifadesini doğrudan uyaran aynı adı taşıyan enzimin izolasyonu.
Yaygın olarak kullanılan laboratuvar hayvanlarında trakeobronşiyal mukus üretim mekanizmasının insanlardakinden farklı olduğu ortaya çıktığından, zincirin bağlantılarını oluşturmaya yönelik tüm çalışmalar, izole edilmiş insan epitel hücreleri üzerinde gerçekleştirildi. Elde edilen sonuçlar, şiddetli KOAH'lı hastalardan alınan akciğer dokusu örneklerinin incelenmesiyle doğrulandı. Onlarda, aşırı mukusa ek olarak, CLCA1 moleküllerinin ve MAPK13 enziminin içeriğinde bir artış bulundu.
Yazarlar, aşırı balgam salgılanmasını durdurmak için tasarlanan potansiyel bir ilacın ana hedefinin, ekspresyon ürünü salgısını düzenleyen MAPK13 geni olması gerektiği sonucuna vardılar. MAPK13 inhibitörleri, yazarlar tarafından, MAPK13'ün yüzde 60 homolog olduğu MAPK14 geninin zaten bilinen bir blokeri olan BIRB-796 temelinde geliştirilmiştir. Bu maddenin MAPK13'e karşı etkisini artırmak için moleküler ayarlamalar yapılmıştır.
MAPK13'ün bir dizi yeni ilaç inhibitörünün in vitro testi, epitel hücrelerinin mukus üretimini neredeyse yüz kat azalttığını gösterdi. Yazarların belirttiği gibi, bu maddelerin bu kadar yüksek verimliliği, salgılama sürecinin altında yatan mekanizmanın tanımının doğruluğunu dolaylı olarak kanıtlar.
Holtzman, KOAH, astım ve kistik fibroz - hava yollarını tıkayan aşırı mukus salgılanmasının ana risk faktörü olduğu hastalıklara ek olarak, geliştirilen ilaçların viral solunum yolu enfeksiyonları ve alerjiler için de kullanılabileceğine inanıyor. "Çalışmalarımız, bu vakalarda benzer bir mekanizmanın iş başında olduğunu gösteriyor. MAPK13 inhibitörleri hem üst hem de alt solunum yollarında aktif olduğundan, çok çeşitli solunum yolu hastalıklarının tedavisi için uygundur" dedi.
Bol balgamlı kronik solunum yolu hastalığı, özellikle KOAH, Amerika Birleşik Devletleri'nde ve dünyanın diğer ülkelerinde erken ölümün üçüncü önde gelen nedenidir. Şu anda, tıbbi uygulamada trakeobronşiyal mukus salgısını azaltmayı amaçlayan etkili ilaçlar yoktur.
Yükleniyor ...