الأدوية المستنشقة للجلوكوكورتيكويد. تُعد الكورتيكوستيرويدات المستنشقة أكثر العقاقير فعالية وأمانًا في علاج الربو. يهدف العلاج إلى الحفاظ على السيطرة

تناقش المقالة العوامل التي تؤثر على درجة الفعالية والأمان ، وخصائص الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية للجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة الحديثة ، بما في ذلك استنشاق الجلوكوكورتيكوستيرويد ciclesonide الجديد ، وهو جديد في السوق الروسية.

الربو القصبي (BA) هو مرض التهابي مزمن يصيب الشعب الهوائية ويتميز بانسداد الشعب الهوائية القابل للانعكاس وفرط نشاط الشعب الهوائية. جنبا إلى جنب مع الالتهاب ، وربما نتيجة للعمليات التصالحية في الشعب الهوائية ، يتم تشكيل تغييرات هيكلية ، والتي تعتبر بمثابة عملية إعادة تشكيل الشعب الهوائية (تحول لا رجعة فيه) ، والتي تشمل تضخم الخلايا الكأسية والغدد الكأسية للطبقة تحت المخاطية ، تضخم وتضخم العضلات الملساء ، زيادة في الأوعية الدموية للطبقة تحت المخاطية ، تراكم الكولاجين في المناطق الواقعة أسفل الغشاء القاعدي ، والتليف تحت الظهاري.

وفقًا للمبادرة العالمية (المبادرة العالمية للربو - "الاستراتيجية العالمية للعلاج والوقاية من الربو القصبي" ، مراجعة عام 2011) ووثائق الإجماع الوطني ، فإن الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) ، والتي لها تأثير مضاد للالتهابات ، هي عوامل الخط الأول في علاج الربو القصبي المعتدل والشديد.

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، مع استخدامها على المدى الطويل ، تعمل على تحسين أو تطبيع وظائف الرئة ، وتقليل التقلبات اليومية في ذروة معدل تدفق الزفير ، وتقليل الحاجة إلى الجلوكوكورتيكوستيرويدات الجهازية (GCS) حتى يتم إلغاؤها تمامًا. مع استخدام الأدوية على المدى الطويل ، يتم منع التشنج القصبي الناجم عن المستضد وتطور انسداد مجرى الهواء غير القابل للإصلاح ، وتقل تواتر تفاقم المرض ، وعدد مرات العلاج في المستشفى ، ووفيات المرضى.
تهدف آلية عمل الكورتيكوستيرويدات المستنشقة إلى التأثير المضاد للحساسية والمضاد للالتهابات ؛ ويستند هذا التأثير على الآليات الجزيئية لنموذج من مرحلتين لعمل GCS (التأثيرات الجينومية وخارجها). يرتبط التأثير العلاجي للستيرويدات القشرية السكرية (GCS) بقدرتها على تثبيط تكوين البروتينات المؤيدة للالتهابات (السيتوكينات ، وأكسيد النيتريك ، وفوسفوليباز A2 ، وجزيئات التصاق الكريات البيض ، وما إلى ذلك) في الخلايا وتنشيط تكوين البروتينات بمضاد للالتهابات. تأثير التهابي (ليبوكورتين -1 ، إندوبيبتيداز محايد ، إلخ).).

يتجلى التأثير المحلي للكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) من خلال زيادة عدد مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية على خلايا العضلات الملساء في الشعب الهوائية ؛ انخفاض في نفاذية الأوعية الدموية ، وانخفاض في وذمة وإفراز المخاط في الشعب الهوائية ، وانخفاض في عدد الخلايا البدينة في الغشاء المخاطي للشعب الهوائية وزيادة في موت الخلايا المبرمج الحمضات ؛ انخفاض في إطلاق السيتوكينات الالتهابية بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والضامة والخلايا الظهارية ؛ انخفاض في تضخم الغشاء تحت الظهاري وقمع فرط نشاط معين وغير محدد من الأنسجة. تمنع الكورتيكوستيرويدات المستنشقة تكاثر الخلايا الليفية وتقلل من تخليق الكولاجين ، مما يؤدي إلى إبطاء معدل تطور عملية التصلب في جدران القصبات الهوائية.

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) ، على عكس الجهازية ، لديها انتقائية عالية ، ومضادة للالتهابات واضحة ونشاط قشراني معدني ضئيل. مع طريقة استنشاق الأدوية ، يتم ترسيب ما يقرب من 10-50 ٪ من الجرعة الاسمية في الرئتين. تعتمد النسبة المئوية للترسب على خصائص جزيء ICS ، وعلى نظام توصيل الدواء إلى الجهاز التنفسي (نوع جهاز الاستنشاق) وعلى تقنية الاستنشاق. يتم ابتلاع معظم جرعة ICS ، وامتصاصها من الجهاز الهضمي (GIT) ويتم استقلابها بسرعة في الكبد ، مما يوفر مؤشرًا علاجيًا عاليًا لـ ICS.

تختلف الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) في النشاط والتوافر البيولوجي ، مما يوفر بعض التباين في الفعالية السريرية وشدة الآثار الجانبية في الأدوية المختلفة في هذه المجموعة. الستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة الحديثة (ICS) لها قابلية عالية للدهون (لاختراق أفضل لغشاء الخلية) ، ودرجة عالية من الانجذاب لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GCR) ، التي توفر نشاطًا محليًا مثاليًا مضادًا للالتهابات ، وتوافرًا حيويًا منخفضًا للنظام ، وبالتالي انخفاض احتمالية تطوير تأثيرات جهازية.

عند استخدام أنواع مختلفة من أجهزة الاستنشاق ، تتغير فعالية بعض الأدوية. مع زيادة جرعة ICS ، يزداد التأثير المضاد للالتهابات ؛ ومع ذلك ، بدءًا من جرعة معينة ، يكتسب منحنى تأثير الجرعة شكل الهضبة ، أي لا يزيد تأثير العلاج ، ويزداد احتمال حدوث آثار جانبية مميزة للجلوكوكورتيكوستيرويدات الجهازية (GCS). الآثار الأيضية الرئيسية غير المرغوب فيها لـ GCS هي:

1. تأثير محفز على تكوين السكر (مما يؤدي إلى ارتفاع السكر في الدم وبيلة ​​سكرية) ؛
2. انخفاض في تخليق البروتين وزيادة في تحللها ، والذي يتجلى في توازن النيتروجين السلبي (فقدان الوزن ، ضعف العضلات ، ضمور الجلد والعضلات ، السطور ، النزيف ، تأخر النمو عند الأطفال) ؛
3. إعادة توزيع الدهون ، وزيادة تخليق الأحماض الدهنية والدهون الثلاثية (فرط كوليسترول الدم) ؛
4. نشاط القشرانيات المعدنية (يؤدي إلى زيادة حجم الدورة الدموية وزيادة ضغط الدم) ؛
5. توازن الكالسيوم السلبي (هشاشة العظام) ؛
6. قمع نظام الغدة النخامية - الغدة النخامية ، مما أدى إلى انخفاض إنتاج هرمون قشر الكظر والكورتيزول (قصور الغدة الكظرية).

نظرًا لحقيقة أن العلاج باستخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) ، كقاعدة عامة ، طويل الأمد (وفي بعض الحالات دائمًا) ، يزداد قلق الأطباء والمرضى بشأن قدرة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة على إحداث آثار جانبية جهازية بشكل طبيعي.

المستحضرات التي تحتوي على الكورتيكوستيرويدات المستنشقة

على أراضي الاتحاد الروسي ، يتم تسجيل وموافقة استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة التالية: دواء بوديزونيد (يتم استخدام تعليق البخاخات من 6 أشهر ، في شكل جهاز استنشاق مسحوق - من 6 سنوات) ، بروبيونات فلوتيكاسون (يستخدم من 1 سنة) ، بيكلوميثازون ديبروبيونات (يستخدم من 6 سنوات) ، موميتازون فوروات (على أراضي الاتحاد الروسي مسموح به للأطفال من سن 12 عامًا) وسيكليسونيد (مسموح به للأطفال من سن 6 سنوات). أثبتت جميع الأدوية فعاليتها ، ومع ذلك ، فإن الاختلافات في التركيب الكيميائي تؤثر على الخصائص الديناميكية الدوائية والحركية الدوائية لـ ICS ، وبالتالي على درجة فعالية الدواء وسلامته.

تعتمد فعالية الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) في المقام الأول على النشاط الموضعي ، والذي يتم تحديده من خلال التقارب العالي (الانجذاب لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GCR) ، والانتقائية العالية ومدة الثبات في الأنسجة. جميع أنواع ICS الحديثة المعروفة لها نشاط محلي مرتفع للجلوكوكورتيكويد ، والذي يتم تحديده من خلال تقارب ICS مع HCR (عادة بالمقارنة مع ديكساميثازون ، الذي يعتبر نشاطه 100) والخصائص الحركية الدوائية المعدلة.

لا يمتلك Cyclesonide (التقارب 12) والبيكلوميثازون ديبروبيونات (التقارب 53) النشاط الدوائي الأولي ، وفقط بعد الاستنشاق ، والوصول إلى الأعضاء المستهدفة والتعرض لتأثير الإسترات ، يتحولون إلى مستقلباتهم النشطة - ديسيسيسونيد وبيكلوميثازون 17- مونوبروبيونات - وتصبح نشطة دوائية. تقارب مستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GCR) أعلى في المستقلبات النشطة (1200 و 1345 ، على التوالي).

تحدد الألفة العالية للدهون والارتباط النشط بظهارة الجهاز التنفسي ، وكذلك مدة الارتباط مع SCR ، مدة عمل الدواء. تزيد ألفة الدهون من تركيز الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) في الشعب الهوائية ، وتبطئ إطلاقها من الأنسجة ، وتزيد من تقاربها وتطيل الارتباط مع SCR ، على الرغم من أن خط محبة الدهون المثلى لـ ICS لم يتم تحديده بعد.

تتجلى ألفة الدهون بشكل أكبر في ciclesonide و mometasone furoate و fluticasone propionate. بالنسبة للسيكليسونيد والبوديزونيد ، يحدث الأسترة داخل الخلايا في أنسجة الرئة ، وتشكيل اتحادات عكسية من ديسيليسونيد وبوديسونيد مع الأحماض الدهنية. إن قابلية التحمل للدهون في الاتحادات أعلى بعشرات المرات من محبة الدهون في ديسيليسونيد السليمين وبوديسونيد ، والتي تحدد مدة بقائهم في أنسجة الجهاز التنفسي.

يعتمد تأثير الكورتيكوستيرويدات المستنشقة على الجهاز التنفسي وتأثيرها الشامل إلى حد كبير على جهاز الاستنشاق المستخدم. بالنظر إلى أن عمليات الالتهاب وإعادة النمذجة تحدث في جميع أجزاء الجهاز التنفسي ، بما في ذلك الأجزاء البعيدة والقصيبات الطرفية ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو الطريقة المثلى لإيصال الدواء إلى الرئتين ، بغض النظر عن حالة انسداد الشعب الهوائية والامتثال لها. تقنية الاستنشاق. حجم الحبيبات المفضل لمستحضر الاستنشاق ، لضمان توزيعه المنتظم في القصبات الهوائية الكبيرة والبعيدة ، هو 1.0-5.0 ميكرون للبالغين ، و1.1-3.0 ميكرون للأطفال.

للحد من عدد الأخطاء المرتبطة بتقنية الاستنشاق ، مما يستلزم انخفاض في فعالية العلاج وزيادة في تواتر وشدة الآثار الجانبية ، يتم تحسين طرق توصيل الدواء باستمرار. يمكن استخدام جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDI) مع مباعد. يتيح استخدام البخاخات إيقاف تفاقم الربو القصبي (BA) بشكل فعال في العيادات الخارجية ، مما يقلل أو يلغي الحاجة إلى العلاج بالتسريب.

وفقًا للاتفاقية الدولية بشأن الحفاظ على طبقة الأوزون على الأرض (مونتريال ، 1987) ، تحولت جميع الشركات المصنعة للأدوية المستنشقة إلى أشكال خالية من مركبات الكربون الكلورية فلورية من أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDIs). أثرت مادة نورفلوران الدافعة الجديدة (هيدروفلوروألكان ، HFA 134a) بشكل كبير على حجم الجسيمات لبعض الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) ، ولا سيما السيكلسونيد: نسبة كبيرة من جزيئات الدواء لها حجم 1.1 إلى 2.1 ميكرون (جزيئات خارجية). في هذا الصدد ، فإن ICS في شكل أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة مع HFA 134a لديها أعلى نسبة من الترسب الرئوي ، على سبيل المثال ، 52 ٪ للسيكليسونيد ، وترسبه في الأجزاء الطرفية من الرئتين هو 55 ٪.
يتم تحديد سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة واحتمالية حدوث تأثيرات جهازية من خلال التوافر البيولوجي النظامي (الامتصاص من الغشاء المخاطي في الجهاز الهضمي والامتصاص الرئوي) ، ومستوى الجزء الحر من الدواء في بلازما الدم (الارتباط ببروتينات البلازما) و مستوى تعطيل GCS أثناء المرور الأولي عبر الكبد (وجود / عدم وجود مستقلبات نشطة).

يتم امتصاص الكورتيكوستيرويدات المستنشقة بسرعة في الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي. يمكن أن يتأثر امتصاص الجلوكورتيكوستيرويدات (GCS) من الرئتين بحجم الجزيئات المستنشقة ، حيث تترسب الجسيمات التي يقل حجمها عن 0.3 ميكرومتر في الحويصلات الهوائية ويتم امتصاصها في مجرى الدم الرئوي.

عند استخدام جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDI) ، يتم توصيل 10-20٪ فقط من الجرعة المستنشقة إلى الجهاز التنفسي ، بينما يتم إيداع ما يصل إلى 90٪ من الجرعة في منطقة الفم والبلعوم ويتم ابتلاعها. علاوة على ذلك ، فإن هذا الجزء من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) ، الذي يتم امتصاصه من الجهاز الهضمي ، يدخل مجرى الدم الكبدي ، حيث يتم تعطيل معظم الدواء (حتى 80٪ أو أكثر). يدخل ICS الدورة الدموية الجهازية بشكل رئيسي في شكل مستقلبات غير نشطة. لذلك ، فإن التوافر البيولوجي الجهازي عن طريق الفم لمعظم الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (سيكليسونيد ، فوروات موميتازون ، بروبيونات فلوتيكاسون) منخفض جدًا ، يساوي عمليًا صفر.

يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن جزءًا من جرعة ICS (حوالي 20 ٪ من الكمية المأخوذة اسميًا ، وفي حالة بيكلوميثازون ديبروبيونات (بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات) - ما يصل إلى 36 ٪) ، يدخل الجهاز التنفسي ويمتص بسرعة ، يدخل الدورة الدموية الجهازية. علاوة على ذلك ، يمكن أن يتسبب هذا الجزء من الجرعة في حدوث آثار غير مرغوب فيها خارج الرئة ، خاصةً عند وصف جرعات عالية من ICS. لا أهمية كبيرة في هذا الجانب لنوع جهاز الاستنشاق مع ICS المستخدم ، لأنه عند استنشاق مسحوق جاف من بوديزونيد من خلال Turbuhaler ، يزيد الترسب الرئوي للعقار مرتين أو أكثر مقارنةً بمؤشر الاستنشاق من AIM.

بالنسبة للجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) مع نسبة عالية من التوافر الحيوي للاستنشاق (بوديزونيد ، فلوتيكاسون بروبيونات ، بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات) ، قد يزيد التوافر البيولوجي النظامي في وجود عمليات التهابية في الغشاء المخاطي لشجرة الشعب الهوائية. تم إثبات ذلك في دراسة مقارنة للتأثيرات الجهازية على مستوى انخفاض الكورتيزول في بلازما الدم بعد استخدام واحد من بوديزونيد وبيكلوميثازون بروبيونات بجرعة 2 مجم عند 22 ساعة لدى المدخنين الأصحاء وغير المدخنين. وتجدر الإشارة إلى أنه بعد استنشاق بوديزونيد ، كان مستوى الكورتيزول لدى المدخنين أقل بنسبة 28٪ من غير المدخنين.

الستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة (ICS) لها علاقة عالية إلى حد ما ببروتينات بلازما الدم ؛ في ciclesonide و mometasone furoate ، تكون هذه العلاقة أعلى قليلاً (98-99٪) منها في فلوتيكاسون بروبيونات ، بوديزونيد وبيكلوميثازون ديبروبيونات (90 ، 88 و 87٪ ، على التوالي). تتمتع الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) بإزالة سريعة ، وقيمتها هي نفسها تقريبًا مثل تدفق الدم الكبدي ، وهذا أحد أسباب الحد الأدنى من مظاهر الآثار السلبية الجهازية. من ناحية أخرى ، يوفر التخليص السريع ICS مؤشرًا علاجيًا مرتفعًا. تم العثور على أسرع خلوص ، يتجاوز معدل تدفق الدم الكبدي ، في ديسلسونيد ، والذي يحدد مستوى الأمان العالي للدواء.

وبالتالي ، يمكننا إبراز الخصائص الرئيسية للستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة (ICS) ، والتي تعتمد عليها فعاليتها وسلامتها بشكل أساسي ، خاصة مع العلاج المطول:

1. نسبة كبيرة من الجسيمات الدقيقة ، مما يوفر ترسبًا عاليًا للدواء في الأجزاء البعيدة من الرئتين ؛
2. نشاط محلي مرتفع ؛
3. ألفة عالية للدهون أو القدرة على تكوين مقارنات دهنية ؛
4. درجة امتصاص منخفضة في الدوران الجهازي ، ارتباط عالي ببروتينات البلازما وتصفية كبدي عالية لمنع تفاعل GCS مع HCR ؛
5. انخفاض نشاط القشرانيات المعدنية.
6. الامتثال العالي وسهولة الاستغناء.

سيكلسونيد (ألفيسكو)

Cyclesonide (Alvesco) عبارة عن جلوكوكورتيكوستيرويد غير مهلجن (ICS) ، وهو دواء أولي ويتم تحويله تحت تأثير الأسترات في أنسجة الرئة إلى شكل نشط دوائيًا - ديسيلسونيد. يمتلك Descylesonide تقاربًا أكبر بمقدار 100 ضعف لمستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GCR) من ciclesonide.

يضمن الاقتران العكسي للديسيسيسونيد مع الأحماض الدهنية عالية الدهون تكوين مستودع للدواء في أنسجة الرئة ويحافظ على تركيز فعال لمدة 24 ساعة ، مما يسمح باستخدام ألفيسكو مرة واحدة في اليوم. يتميز جزيء المستقلب النشط بالتقارب العالي ، الارتباط السريع والتفكك البطيء مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد (GCR).

يوفر وجود النورفلوران (HFA 134a) كمادة دافعة نسبة كبيرة من الجسيمات الإضافية للدواء (بحجم من 1.1 إلى 2.1 ميكرون) وترسبًا عاليًا للمادة الفعالة في الممرات الهوائية الصغيرة. بالنظر إلى أن عمليات الالتهاب وإعادة التشكيل تحدث في جميع أجزاء الجهاز التنفسي ، بما في ذلك القصيبات البعيدة والمحيطية ، فإن السؤال الذي يطرح نفسه هو الطريقة المثلى لإيصال الدواء إلى الرئتين ، بغض النظر عن حالة انسداد الشعب الهوائية.

في دراسة أجراها T.W. دي فريس وآخرون. باستخدام تحليل حيود الليزر وطريقة التدفقات الشهية المختلفة ، تم إجراء مقارنة بين الجرعة التي تم تسليمها وحجم الجسيمات لمختلف الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة: فلوتيكاسون بروبيونات 125 ميكروغرام ، بوديزونيد 200 ميكروغرام ، بيكلوميثازون (HFA) 100 ميكروغرام ، وسيكليسونيد 160 ميكروغرام.

كان متوسط ​​حجم الجسيمات الديناميكية الهوائية لبوديسونيد 3.5 ميكرومتر ، فلوتيكاسون بروبيونات - 2.8 ميكرومتر ، بيكلوميثازون وسيكليسونيد - 1.9 ميكرومتر. لم تؤثر رطوبة الهواء المحيط ومعدل التدفق الشهيق بشكل كبير على حجم الجسيمات. كان سيكلسونيد وبيكلوميثازون (HFA) يحتويان على أكبر جزء من الجسيمات الدقيقة التي يتراوح حجمها من 1.1 إلى 3.1 ميكرومتر.

نظرًا لحقيقة أن ciclesonide هو مستقلب غير نشط ، فإن توافره الحيوي عن طريق الفم يميل إلى الصفر ، وهذا يسمح أيضًا بتجنب الآثار غير المرغوب فيها المحلية مثل داء المبيضات الفموي البلعومي وخلل النطق ، والذي تم إثباته في عدد من الدراسات.

Ciclesonide ومستقلبه النشط descylesonide ، عند دخوله الدورة الدموية الجهازية ، يرتبط تمامًا ببروتينات بلازما الدم (98-99٪). في الكبد ، يتم تعطيل ديسلسونيد بواسطة إنزيم CYP3A4 لنظام السيتوكروم P450 إلى مستقلبات غير نشطة هيدروكسيل. يتمتع Ciclesonide و descylesonide بأسرع تصفية بين الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) (152 و 228 لتر / ساعة ، على التوالي) ، وتتجاوز قيمتها بشكل كبير معدل تدفق الدم الكبدي وتوفر صورة أمان عالية.

تعتبر قضايا سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) أكثر صلة بممارسة طب الأطفال. أثبت عدد من الدراسات الدولية فاعلية سريرية عالية وملف تعريف أمان جيد لـ ciclesonide. في دراستين متطابقتين متعددتي المراكز ، مزدوج التعمية ، خاضع للتحكم الوهمي حول سلامة وفعالية Alvesco (ciclesonide) ، شارك 1031 طفل تتراوح أعمارهم بين 4-11 سنة. لم يؤد استخدام ciclesonide 40 أو 80 أو 160 mcg مرة واحدة يوميًا لمدة 12 أسبوعًا إلى تثبيط وظيفة الجهاز تحت المهاد والغدة النخامية والكظرية وتغيير مستوى الكورتيزول في البول اليومي (مقارنة مع الدواء الوهمي). في دراسة أخرى ، لم يؤد العلاج بـ ciclesonide لمدة 6 أشهر إلى فروق ذات دلالة إحصائية في معدل النمو الخطي لدى الأطفال في مجموعة العلاج النشط ومجموعة الدواء الوهمي.

حجم الجسيمات خارج الانتشار ، والترسب الرئوي العالي للسيكليسونيد والحفاظ على تركيز فعال لمدة 24 ساعة ، من ناحية ، انخفاض التوافر البيولوجي عن طريق الفم ، وانخفاض مستوى الجزء الحر من الدواء في بلازما الدم والتخلص السريع ، من ناحية أخرى ، مؤشر علاجي مرتفع وملف تعريف أمان جيد لألفسكو. تحدد مدة استمرار ciclesonide في الأنسجة مدة عملها الطويلة وإمكانية الاستخدام الفردي يوميًا ، مما يزيد بشكل كبير من امتثال المريض لهذا الدواء.

© أوكسانا كورباتشيفا ، كسينيا بافلوفا

للاقتباس: Knyazheskaya N.P. الستيرويدات القشرية السكرية في علاج الربو القصبي // قبل الميلاد. 2002. رقم 5. ص 245

قسم أمراض الرئة ، FUV RSMU

الخامسفي السنوات الأخيرة كان هناك تقدم كبير في علاج الربو القصبي (BA)... على ما يبدو ، يرجع هذا إلى تعريف الزهايمر على أنه مرض التهابي مزمن في الجهاز التنفسي ، ونتيجة لذلك ، مع انتشار استخدام الاستنشاق. الستيرويدات القشرية السكرية (GCS)كأدوية أساسية مضادة للالتهابات. ومع ذلك ، على الرغم من التقدم المحرز ، لا يمكن اعتبار مستوى السيطرة على مسار المرض مرضيًا. على سبيل المثال ، يستيقظ كل مريض من مرضى البكالوريوس تقريبًا في الليل مرة واحدة في الشهر على الأقل بسبب أعراض المرض. يعاني أكثر من نصف المرضى من قيود على النشاط البدني ، ويتعين على أكثر من ثلث المرضى التغيب عن المدرسة أو التغيب عن العمل. يضطر أكثر من 40٪ من المرضى إلى طلب الرعاية الطارئة بسبب تفاقم المرض. أسباب هذا الموقف متنوعة ، وليس أقلها هو عدم وعي الطبيب في التسبب في مرض الزهايمر ، وبالتالي اختيار أساليب العلاج الخاطئة.

تعريف الربو وتصنيفه

الربو القصبي هو مرض مزمن في مجرى الهواء تشارك فيه العديد من الخلايا: الخلايا البدينة والحمضات والخلايا اللمفاوية التائية. في الأفراد المعرضين للإصابة ، يؤدي هذا الالتهاب إلى نوبات متكررة من الأزيز وضيق التنفس وضيق الصدر والسعال ، خاصة في الليل و / أو في الصباح الباكر. تترافق هذه الأعراض مع انسداد واسع النطاق ولكن متغير لشجرة الشعب الهوائية ، والذي يمكن عكسه جزئيًا على الأقل ، تلقائيًا أو تحت تأثير العلاج. يؤدي الالتهاب أيضًا إلى زيادة استجابة الشعب الهوائية للمنبهات المختلفة (فرط الاستجابة).

يجب مراعاة الأحكام الرئيسية للتعريف على النحو التالي:

1. BA هو مرض التهابي مزمن مزمن يصيب الجهاز التنفسي ، بغض النظر عن شدة الدورة.

2. تؤدي العملية الالتهابية إلى فرط نشاط القصبات الهوائية وانسداد وأعراض تنفسية.

3. انسداد مجرى الهواء يمكن عكسه جزئيًا على الأقل.

4. التأتب - استعداد وراثي لإنتاج الغلوبولين المناعي من الفئة E (قد لا يكون موجودًا دائمًا).

يمكن تصنيف الربو القصبي على أساس المسببات وشدة الدورة وخصائص مظاهر انسداد الشعب الهوائية.

ومع ذلك ، في الوقت الحاضر ، يجب تصنيف الربو في المقام الأول حسب الشدة ، لأن هذا هو ما يعكس شدة العملية الالتهابية في الشعب الهوائية ويحدد أساليب العلاج المضاد للالتهابات.

خطورةتحددها المؤشرات التالية:

• عدد الأعراض الليلية في الأسبوع.
• عدد أعراض النهار في اليوم والأسبوع.
• معدل تواتر تطبيق ناهضات ب 2 قصيرة المفعول.
• شدة النشاط البدني واضطرابات النوم.
• قيم تدفق الزفير الذروة (PEF) ونسبته مع القيمة المرغوبة أو الأفضل.
• التقلبات اليومية في ايندهوفن.
• حجم العلاج.

هناك 5 درجات من درجة الخطورة: خفيفة متقطعة؛ ضوء مستمر معتدل مستمر شديد مستمر شديد المعتمد على الستيرويد (الجدول 1).

درجة البكالوريوس للتيار المتقطع: أعراض الربو أقل من مرة واحدة في الأسبوع ؛ نوبات قصيرة (من عدة ساعات إلى عدة أيام). الأعراض الليلية مرتين في الشهر أو أقل ؛ لا توجد أعراض ووظيفة رئة طبيعية بين نوبات التفاقم: ذروة معدل تدفق الزفير (PEF)> 80٪ من التقلبات المتوقعة وتقلبات PEF أقل من 20٪.

درجة البكالوريوس المستمرة خفيفة. الأعراض مرة واحدة في الأسبوع أو أكثر في كثير من الأحيان ، ولكن أقل من مرة واحدة في اليوم. يمكن أن تتداخل نوبات المرض مع النشاط والنوم. تحدث الأعراض الليلية أكثر من مرتين في الشهر. ايندهوفن أكثر من 80٪ من المستحق ؛ تقلبات PSV 20-30٪.

ربو متوسط... الأعراض اليومية. التفاقم يعطل النشاط والنوم. تحدث الأعراض الليلية أكثر من مرة واحدة في الأسبوع. المدخول اليومي من ناهضات ب 2 قصيرة المفعول. ايندهوفن 60-80٪ من المستحق. التقلبات في PSV أكثر من 30٪.

بكالوريوس شديد:الأعراض المستمرة ، التفاقم المتكرر ، الأعراض الليلية المتكررة ، النشاط البدني محدود بمظاهر الربو. PSV أقل من 60٪ من المستحق ؛ تقلبات أكثر من 30٪.

وتجدر الإشارة إلى أن تحديد شدة الربو بهذه المؤشرات ممكن فقط قبل بدء العلاج. إذا كان المريض يتلقى بالفعل العلاج اللازم ، فيجب أيضًا أخذ حجمه في الاعتبار. وبالتالي ، إذا كان المريض يعاني من ربو مزمن خفيف وفقًا للصورة السريرية ، ولكنه يتلقى في نفس الوقت دواءً مطابقًا للربو الشديد المزمن ، يتم تشخيص هذا المريض بالربو الشديد.

درجة البكالوريوس الشديدة ، المعتمدة على الستيرويد:بغض النظر عن الصورة السريرية ، يجب اعتبار المريض الذي يتلقى علاجًا طويل الأمد بالكورتيكوستيرويدات الجهازية يعاني من BA شديدة.

استنشاق GCS

موصى به نهج تدريجي لعلاج الربواعتمادا على شدة مسارها (الجدول 1). تنقسم جميع أدوية علاج الربو إلى مجموعتين رئيسيتين: للتحكم طويل الأمد في العملية الالتهابية وأدوية لتخفيف أعراض الربو الحادة. أساس العلاج من أجل السيطرة طويلة الأمد على العملية الالتهابية هو استنشاق الكورتيكوستيرويدات (ICS) ، والتي ينبغي استخدامها من المرحلة الثانية (مسار ثابت خفيف) إلى المرحلة الخامسة (دورة شديدة تعتمد على الستيرويد). لذلك ، في الوقت الحاضر ، يعتبر ICS بمثابة الخط الأول لعلاج الربو. كلما زادت شدة الربو ، يجب استخدام جرعات أعلى من ICS. وفقًا لعدد من الدراسات ، في المرضى الذين بدأوا علاج ICS في موعد لا يتجاوز عامين من بداية المرض ، كانت هناك مزايا كبيرة في تحسين السيطرة على أعراض الربو مقارنة بالمجموعة التي بدأت علاج ICS بعد أكثر من 5 سنوات من بداية المرض. بداية المرض.

آليات العمل والحركية الدوائية

ICS قادرة على الارتباط بمستقبلات محددة في السيتوبلازم وتفعيلها وتشكيل معقد معها ، والذي يتحول بعد ذلك إلى نواة الخلية ، حيث يرتبط بالحمض النووي ويتفاعل مع آليات نسخ الإنزيمات والمستقبلات الرئيسية وغيرها. بروتينات معقدة. هذا يؤدي إلى مظهر من مظاهر العمل الدوائي والعلاجي.

يرتبط التأثير المضاد للالتهابات لـ ICS بتأثيرها المثبط على الخلايا الالتهابية ووسائطها ، بما في ذلك إنتاج السيتوكينات ، والتداخل مع استقلاب حمض الأراكيدونيك وتخليق الليكوترين والبروستاجلاندين ، ومنع الهجرة وتنشيط الخلايا الالتهابية. يزيد ICS من تخليق البروتينات المضادة للالتهابات (ليبوكورتين -1) ، ويزيد من موت الخلايا المبرمج ويقلل من عدد الحمضات عن طريق تثبيط الإنترلوكين -5. وبالتالي ، يؤدي ICS إلى استقرار أغشية الخلايا ، وتقليل نفاذية الأوعية الدموية ، وتحسين وظيفة المستقبلات عن طريق تخليق مستقبلات جديدة وزيادة حساسيتها ، وتحفيز الخلايا الظهارية.

تختلف ICS عن الجلوكوكورتيكوستيرويدات الجهازية في خصائصها الدوائية: محبة الدهون ، التعطيل السريع ، نصف العمر القصير من بلازما الدم. من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن علاج ICS محلي (موضعي) ، والذي يوفر تأثيرات واضحة مضادة للالتهابات مباشرة في شجرة الشعب الهوائية مع الحد الأدنى من المظاهر الجهازية. تعتمد كمية ICS التي يتم توصيلها إلى الجهاز التنفسي على الجرعة الاسمية للدواء ، ونوع جهاز الاستنشاق ، ووجود أو عدم وجود دافع ، وتقنية الاستنشاق. ما يصل إلى 80٪ من المرضى يجدون صعوبة في استخدام الهباء الجوي المقنن.

أهم سمة لإظهار الانتقائية ووقت استبقاء الدواء في الأنسجة هي محبة للدهون... بسبب محبة الدهون ، تتراكم ICS في الجهاز التنفسي ، ويتباطأ إطلاقها من الأنسجة ويزداد تقاربها مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. يتم التقاط ICS عالي الدهون بشكل أسرع وأفضل من تجويف القصبات الهوائية ويتم الاحتفاظ به لفترة طويلة في أنسجة الجهاز التنفسي. يختلف ICS عن الأدوية الجهازية من خلال تأثيرها الموضعي (المحلي). لذلك ، من غير المجدي وصف استنشاق الكورتيكوستيرويدات الجهازية (هيدروكورتيزون ، بريدنيزولون وديكساميثازون): هذه الأدوية ، بغض النظر عن طريقة الإعطاء ، لها تأثير نظامي فقط.

أظهرت العديد من التجارب العشوائية المضبوطة بالغفل على مرضى BA فعالية جميع جرعات ICS مقارنة مع الدواء الوهمي.

النظامية التوافر البيولوجييتكون من الفم والاستنشاق. يدخل من 20 إلى 40٪ من جرعة الدواء المستنشقة في الجهاز التنفسي (تختلف هذه القيمة بشكل كبير اعتمادًا على جهاز التوصيل وتقنية الاستنشاق لدى المريض). يعتمد التوافر الحيوي الرئوي على النسبة المئوية للدواء الذي يدخل الرئتين ، ووجود أو عدم وجود ناقل (أجهزة الاستنشاق التي لا تحتوي على الفريون لها أفضل المؤشرات) وعلى امتصاص الدواء في الجهاز التنفسي. 60-80٪ من جرعة الاستنشاق تترسب في البلعوم الفموي وتبتلع ، ثم تخضع لعملية التمثيل الغذائي الكامل أو الجزئي في الجهاز الهضمي والكبد. يعتمد التوافر الفموي على الامتصاص في الجهاز الهضمي وعلى شدة تأثير "المرور الأول" عبر الكبد ، بسبب دخول المستقلبات غير النشطة إلى الدورة الدموية الجهازية (باستثناء بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات ، المستقلب النشط للبيكلوميثازون ديبروبيونات) . جرعات من ICS تصل إلى 1000 ميكروغرام / يوم (للفلوتيكاسون تصل إلى 500 ميكروغرام / يوم) لها تأثير نظامي طفيف.

جميع ICSs بسرعة تخليص النظاميضاهي كمية تدفق الدم الكبدي. هذا هو أحد العوامل التي تقلل من التأثير النظامي لـ ICS.

خصائص الأدوية الأكثر استخدامًا

يشمل ICS بيكلوميثازون ديبروبيونات ، بوديزونيد ، فلوتيكاسون بروبيونات ، فلونيسوليد ، تريامسينولون أسيتونيد ، موميتازون فوروات. وهي متوفرة على شكل أيروسولات بجرعات محددة ، وأجهزة استنشاق بالمسحوق ، ومحاليل للاستنشاق من خلال البخاخات (بوديزونيد).

بيكلوميثازون ديبروبيونات ... لقد تم استخدامه في الممارسة السريرية لأكثر من 20 عامًا ولا يزال أحد أكثر الأدوية فعالية والأكثر استخدامًا. يُسمح باستخدام الدواء عند النساء الحوامل. يتم إنتاجه على شكل بخاخات بخاخات محددة الجرعات (بيكوتايد 50 ميكروغرام ، بيكلوفورتي 250 ميكروغرام ، ألديسين 50 ميكروغرام ، بيكلوكورت 50 و 250 ميكروغرام ، بيكلوميت 50 و 250 ميكروغرام / جرعة) ، جهاز استنشاق بجرعات محددة يتم تنشيطه عن طريق الاستنشاق (بيكلازون لايت التنفس 100 و 250 ميكروغرام / جرعة) ، بخاخ المسحوق (Bekodisk 100 و 250 ميكروغرام / جرعة Diskhaler ؛ جهاز استنشاق متعدد الجرعات Easyhaler ، Beclomet 200 ميكروغرام / جرعة). بالنسبة لأجهزة الاستنشاق Bekotid و Becloforte ، يتم إنتاج فواصل خاصة - Volumatic (فاصل صمام كبير الحجم للبالغين) و Babihaler (فاصل صغير الحجم ثنائي الصمام مع قناع وجه من السيليكون للأطفال الصغار).

بوديزونيد ... عقار حديث عالي الفعالية. يتم استخدامه في شكل بخاخ بخاخ بجرعات مقننة (بوديزونيد-مايت 50 ميكروغرام / جرعة ؛ بوديزونيد-فورت 200 ميكروغرام / جرعة) ، جهاز استنشاق بالمسحوق (Pulmicort Turbuhaler 200 ميكروغرام / جرعة ؛ Benacort Cyclohaler 200 ميكروغرام / جرعة) و معلق لجهاز الإستنشاق 0.5 و 0.25 مجم / جرعة). Pulmicort Turbuhaler هو شكل جرعات ICS الوحيد الذي لا يحتوي على مادة حاملة. بالنسبة لأجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة ، يتم إنتاج بوديزونيد مايت وبوديسونيد فورتي. يعد بوديزونيد جزءًا لا يتجزأ من عقار سيمبيكورت المدمج.

يحتوي بوديزونيد على المؤشر العلاجي الأكثر ملاءمة ، والذي يرتبط بارتفاع تقاربه مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد ، وتسريع عملية التمثيل الغذائي بعد الامتصاص الجهازي في الرئتين والأمعاء. بوديزونيد هو المركب الوحيد الذي ثبتت إمكانية استخدامه لمرة واحدة. العامل الذي يضمن فعالية استخدام بوديزونيد مرة واحدة في اليوم هو الاحتفاظ بوديزونيد في الجهاز التنفسي في شكل مستودع داخل الخلايا بسبب الأسترة العكسية (تكوين استرات الأحماض الدهنية). مع انخفاض تركيز بوديزونيد الحر في الخلية ، يتم تنشيط الليباز داخل الخلايا ، ويرتبط بوديزونيد المنطلق من الإسترات مرة أخرى بالمستقبل. هذه الآلية ليست من سمات الكورتيكوستيرويدات الأخرى وتسمح بإطالة أمد التأثير المضاد للالتهابات. أظهرت العديد من الدراسات أن الترسب داخل الخلايا قد يكون أكثر أهمية من حيث نشاط الدواء من تقارب المستقبلات.

أثبتت الدراسات الحديثة حول عقار Pulmicort Turbuhaler أنه لا يؤثر على النمو النهائي مع الاستخدام المطول عند الأطفال ، وتمعدن العظام ، ولا يسبب اعتلال الأوعية الدموية وإعتام عدسة العين. يوصى أيضًا باستخدام Pulmicort في النساء الحوامل: فقد وجد أن استخدامه لا يسبب زيادة في عدد التشوهات الجنينية. Pulmicort Turbuhaler هو المركز الأول والوحيد الذي يتم تصنيفه من الفئة B من قبل إدارة الغذاء والدواء (منظمة مراقبة الأدوية الأمريكية) في ترتيب الأدوية الموصوفة للحمل. تشمل هذه الفئة الأدوية الآمنة أثناء الحمل. يتم تصنيف بقية ICS على أنها "C" (لا ينصح بتناولها أثناء الحمل).

فلوتيكاسون بروبيونات ... الدواء الأكثر نشاطًا حتى الآن. لديه الحد الأدنى من التوافر الحيوي عن طريق الفم (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

يتم تقديمه في شكل بخاخ بخاخ بجرعات مقننة (Flixotide 50 و 125 و 250 ميكروغرام / جرعة) وجهاز استنشاق مسحوق (Flixotide Dischaler - rotadiski 50 و 100 و 250 و 500 ميكروغرام / جرعة ؛ Flixotide Multidisk 250 ميكروغرام / جرعة ). بالنسبة لأجهزة الاستنشاق البخارية ، يتم إنتاج فواصل خاصة - Volumatic (فاصل صمام كبير الحجم للبالغين) و Babihaler (فاصل صغير الحجم ثنائي الصمام مع قناع وجه سيليكون للأطفال الصغار). Fluticasone هو جزء لا يتجزأ من الدواء المركب Seretide Multidisk.

فلونيسوليد ... دواء ذو ​​نشاط منخفض للجلوكوكورتيكويد. يتم تمثيله في السوق المحلية بعلامة Ingakort التجارية (جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة 250 ميكروغرام / جرعة ، مع مباعد). على الرغم من الجرعات العلاجية العالية ، إلا أنه ليس له تأثيرات جهازية بسبب حقيقة أنه يتم تحويله إلى مادة غير فعالة بنسبة 95 ٪ بالفعل خلال المرور الأول عبر الكبد. حاليًا ، نادرًا ما يتم استخدامه في الممارسة السريرية.

تريامسينولون أسيتونيد ... دواء ذو ​​نشاط هرموني منخفض. جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة 100 ميكروغرام / جرعة. العلامة التجارية Azmakort غير ممثلة في السوق الروسية.

فوريت فوريت ... دواء ذو ​​نشاط مرتفع للجلوكوكورتيكويد. في السوق الروسية ، يتم تقديمه فقط في شكل رذاذ الأنف Nasonex.

تظهر التجارب السريرية التي تقارن فعالية ICS في تحسين الأعراض ومؤشرات وظائف الجهاز التنفسي ما يلي:

• بوديزونيد وبيكلوميثازون ديبروبيونات في أجهزة الاستنشاق بالهباء الجوي بنفس الجرعات عمليًا لا تختلف في الفعالية.
• يوفر فلوتيكاسون بروبيونات نفس تأثير الجرعات المزدوجة من البيكلوميثازون أو بوديزونيد في الهباء الجوي بجرعات محددة.
• بوديزونيد تدار من خلال Turbuhaler له نفس تأثير بوديزونيد مزدوج في الهباء الجوي جرعة محددة.

آثار غير مرغوب فيها

تنتمي أجهزة ICS الحديثة إلى عقاقير ذات مؤشر علاجي عالٍ ولها مستوى أمان عالٍ حتى مع الاستخدام المطول. تخصيص التأثيرات النظامية والمحلية غير المرغوب فيها. يمكن أن تصبح الآثار الضارة الجهازية مهمة سريريًا فقط عند استخدام جرعات عالية. أنها تعتمد على تقارب الأدوية للمستقبل ، محبة الدهون ، حجم التوزيع ، نصف العمر ، التوافر البيولوجي ، وعوامل أخرى. يرتبط خطر الأحداث الضائرة الجهازية لجميع ICS المتاح حاليًا بآثار مجرى الهواء المرغوبة. يقلل استخدام ICS بجرعات علاجية متوسطة من مخاطر الآثار الجهازية.

في الأساس ، ترتبط الآثار الجانبية لـ ICS بتطبيقها وتقل إلى داء المبيضات الفموي ، وبحة في الصوت ، وتهيج الأغشية المخاطية والسعال. لتجنب هذه الظواهر ، تحتاج إلى تقنية الاستنشاق الصحيحة والاختيار الفردي لـ ICS.

الأدوية المركبة

على الرغم من حقيقة أن ICS هي الدعامة الأساسية للعلاج بمرض الزهايمر ، إلا أنها لا تسمح دائمًا بالتحكم الكامل في العملية الالتهابية في شجرة الشعب الهوائية ، وبالتالي ، مظاهر الزهايمر. في هذا الصدد ، أصبح من الضروري وصف ناهضات β 2 قصيرة المفعول عند الطلب أو بانتظام. وبالتالي ، هناك حاجة ملحة لفئة جديدة من الأدوية خالية من أوجه القصور المتأصلة في ناهضات البيتا 2 قصيرة المفعول ولها تأثير وقائي طويل الأمد ومضاد للالتهابات على الجهاز التنفسي.

تم إنشاء ناهضات b 2 طويلة المفعول وتستخدم الآن على نطاق واسع ، والتي يتم تمثيلها في سوق الأدوية بواسطة عقارين: فورموتيرول فومارات وسالميتيرول إكسينافوات. في الدلائل الإرشادية الحديثة لعلاج الربو ، يوصى بإضافة ناهضات β 2 طويلة المفعول في حالة عدم كفاية التحكم في درجة الحرارة عن طريق العلاج الأحادي باستخدام GCS المستنشق (بدءًا من المرحلة الثانية). أظهر عدد من الدراسات أن الجمع بين GCS المستنشق مع ناهض b 2 طويل المفعول أكثر فعالية من مضاعفة جرعة GCS المستنشق ، ويؤدي إلى تحسن أكبر في وظائف الرئة وتحكم أفضل في أعراض الربو. كما ثبت أنه يقلل من عدد التفاقم ويحسن بشكل كبير نوعية الحياة في المرضى الذين يتلقون العلاج المركب. وبالتالي ، فإن ظهور المستحضرات المركبة التي تحتوي على الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وخصم β 2 طويل المفعول هو انعكاس لتطور الآراء حول العلاج BA.

الميزة الرئيسية للعلاج المركب هي زيادة فعالية العلاج عند استخدام جرعات أقل من ICS. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الجمع بين العقارين في جهاز استنشاق واحد يسهل على المريض اتباع وصفات الطبيب ويحسن الامتثال.

Seretid Multidisk ... المكونات المكونة هي salmeterol xinafoate و fluticasone propionate. يوفر درجة عالية من السيطرة على أعراض الربو. يتم استخدامه فقط كعلاج أساسي ، ويمكن وصفه بدءًا من المرحلة الثانية. يتم تقديم الدواء بجرعات مختلفة: 50/100 ، 50/250 ، 50/500 ميكروغرام سالميتيرول / فلوتيكاسون في جرعة واحدة. تنتمي الأقراص المتعددة إلى أجهزة استنشاق منخفضة المقاومة ، مما يجعل من الممكن استخدامها في المرضى الذين يعانون من انخفاض معدل الشهيق.

سيمبيكورت توربوهالر ... المكونات المكونة هي بوديزونيد وفورموتيرول فومارات. في السوق الروسية ، يتم تقديمه بجرعة 160 / 4.5 ميكروغرام في جرعة واحدة (يشار إلى جرعات الأدوية كجرعة خروج). من السمات المهمة لـ Symbicort القدرة على استخدامه للعلاج الأساسي (للتحكم في العملية الالتهابية) وللتخفيف الفوري من أعراض الربو. هذا يرجع في المقام الأول إلى خصائص فورموتيرول (بداية سريعة للعمل) وقدرة بوديزونيد على العمل بنشاط في غضون 24 ساعة على الغشاء المخاطي لشجرة الشعب الهوائية.

يسمح Symbicort بجرعات مرنة فردية (1-4 جرعات استنشاق في اليوم). يمكن استخدام Symbicort من المرحلة 2 ، ولكن يستطب بشكل خاص لمرضى الربو غير المستقر ، والذي يتميز بنوبات حادة مفاجئة من صعوبة التنفس.

GCS النظامية

تستخدم الكورتيكوستيرويدات الجهازية بشكل أساسي لتخفيف تفاقم الربو. الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم هي الأكثر فعالية. يتم وصف الكورتيكوستيرويدات عن طريق الوريد لتفاقم الربو ، إذا كان الوصول عن طريق الوريد مرغوبًا فيه أكثر ، أو في حالة ضعف الامتصاص من الجهاز الهضمي ، باستخدام جرعات عالية (تصل إلى 1 جرام من بريدنيزولون وميثيل بريدنيزولون وهيدروكورتيزون). تؤدي الكورتيكوستيرويدات إلى تحسن ملحوظ سريريًا بعد 4 ساعات من تناولها.

مع تفاقم الربو ، يتم عرض دورة قصيرة من الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم (7-14 يومًا) ، وتبدأ بجرعات عالية (30-60 مجم من بريدنيزولون). في المنشورات الحديثة ، يوصى بالدورة القصيرة التالية من الكورتيكوستيرويدات الجهازية في حالات التفاقم غير المهددة للحياة: 6 أقراص بريدنيزولون في الصباح (30 مجم) لمدة 10 أيام ، تليها التوقف. على الرغم من أن أنظمة العلاج للكورتيكوستيرويدات الجهازية يمكن أن تكون مختلفة ، فإن المبادئ الأساسية هي تعيينها بجرعات عالية للحصول على تأثير سريع وسحب سريع لاحقًا. يجب أن نتذكر أنه بمجرد أن يكون المريض مستعدًا لتناول الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، يجب أن يتم وصفها له بطريقة تدريجية.

يجب وصف الجلوكوكورتيكويدات الجهازية إذا:

• تفاقم معتدل أو شديد.
• إن إعطاء ناهضات بيتا 2-المستنشقة قصيرة المفعول في بداية العلاج لم تؤد إلى تحسن.
• تطور التفاقم على الرغم من حقيقة أن المريض كان على علاج طويل الأمد بالكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم.
• كانت الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم مطلوبة للسيطرة على التفاقم السابق.
• تم تنفيذ دورات الجلوكوكورتيكويد 3 مرات أو أكثر في السنة.
• يخضع المريض للتهوية الميكانيكية.
• في السابق ، كانت هناك نوبات تهدد الحياة.

استخدام أشكال مطولة من المنشطات الجهازية للتخفيف من التفاقم والعلاج المداومة للربو أمر غير مرغوب فيه.

للعلاج طويل الأمد في درجة البكالوريوس الشديدة ، يجب وصف الكورتيكوستيرويدات الجهازية (ميثيل بريدنيزولون ، بريدنيزولون ، تريامسينولون ، بيتاميثازون) بأقل جرعة فعالة. مع العلاج طويل الأمد ، فإن الوصفة الطبية والتعاطي بالتناوب في النصف الأول من اليوم (لتقليل التأثير على إيقاعات الساعة البيولوجية لإفراز الكورتيزول) تسبب أقل قدر من الآثار الجانبية. يجب التأكيد على أنه في جميع حالات وصف الستيرويدات الجهازية ، يجب أن يصف المريض جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة. من الستيرويدات القشرية عن طريق الفم ، يتم إعطاء الأفضلية لأولئك الذين يعانون من الحد الأدنى من نشاط القشرانيات المعدنية ، ونصف عمر قصير نسبيًا وتأثير محدود على العضلات المخططة (بريدنيزولون ، ميثيل بريدنيزولون).

إدمان الستيرويد

يجب إيلاء اهتمام خاص للمرضى الذين يضطرون إلى تناول الكورتيكوستيرويدات الجهازية باستمرار. هناك عدة خيارات لتشكيل الاعتماد على الستيرويد لدى مرضى الربو والأمراض الأخرى المصحوبة بانسداد الشعب الهوائية:

• عدم الالتزام (التفاعل) بين الطبيب والمريض.
• عدم تعيين الكورتيكوستيرويدات المستنشقة للمرضى. يعتقد العديد من الأطباء أنه ليست هناك حاجة لوصف الكورتيكوستيرويدات المستنشقة للمرضى الذين يتلقون المنشطات الجهازية. إذا تلقى مريض الربو المنشطات الجهازية ، فيجب اعتباره مريضًا مصابًا بنوع حاد من الربو مع مؤشرات مباشرة لوصف جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة.
• في المرضى الذين يعانون من أمراض جهازية (بما في ذلك التهاب الأوعية الدموية الرئوية ، على سبيل المثال ، متلازمة شارد ستروس) ، يمكن اعتبار انسداد الشعب الهوائية على أنه مرض الزهايمر. قد يكون سحب الستيرويدات الجهازية عند هؤلاء المرضى مصحوبًا بمظاهر شديدة من أمراض جهازية.
• في 5٪ من الحالات تحدث مقاومة الستيرويد والتي تتميز بمقاومة مستقبلات الستيرويد لعقاقير الستيرويد. حاليًا ، يتم تمييز مجموعتين فرعيتين: المرضى الذين يعانون من مقاومة الستيرويد الحقيقية (النوع الثاني) ، والذين ليس لديهم آثار جانبية مع إعطاء جرعات عالية من GCS الجهازية على المدى الطويل ، والمرضى الذين يعانون من مقاومة مكتسبة (النوع الأول) ، والذين يعانون من آثار جانبية GCS النظامية. في المجموعة الفرعية الأخيرة ، يمكن التغلب على المقاومة ، على الأرجح ، عن طريق زيادة جرعة GCS ووصف الأدوية ذات التأثير الإضافي.

من الضروري تطوير برامج تشخيصية للمرضى الذين يتلقون العلاج المناسب ، والذين لديهم حساسية تجاه الكورتيكوستيرويدات ، ولديهم امتثال عالي ، ولكن على الرغم من كل هذا ، يعانون من أعراض الربو. هؤلاء المرضى هم الأكثر "يساء فهمها" من حيث العلاج والفيزيولوجيا المرضية. يجب عليهم إجراء تشخيص تفريقي شامل لاستبعاد الأمراض الأخرى التي تحاكي الصورة السريرية لمرض الزهايمر. المؤلفات:

1. الربو القصبي. الاستراتيجية العالمية: تقرير مشترك للمعهد القومي للقلب والرئة والدم ومنظمة الصحة العالمية. أمراض الرئة ، 1996.

2. الربو القصبي. دليل للأطباء في روسيا (نظام الوصفات). "أمراض الرئة" ، الملحق - 99.

3. الاتجاهات الرائدة في تشخيص وعلاج الربو القصبي. الأحكام الرئيسية لتقرير فريق الخبراء EPR-2. المعهد الوطني للصحة. المعهد القومي للقلب والرئة والدم. منشور المعاهد الوطنية للصحة - 97. محرر الترجمة. أ. Tsoi A.N.، M، Grant، 1998.

4. إليينا ن. السكرية المستنشقة. الربو. أمراض الحساسية والجهاز التنفسي. 0 * 2001 (تجريبي).

5. Ogorodova L.M. أنظمة استنشاق لتوصيل الأدوية إلى الجهاز التنفسي. أمراض الرئة ، 1999 ؛ رقم 1 ، 84-87

6. النظام التركيبي: علاج الربو القصبي. أزمة. رو ، 0. 2001 ، 6-9

7. Chuchalin A.G. الربو القصبي. موسكو ، 1997.

8. Tsoi A.N. السكرية المستنشقة: الفعالية والأمان. RMJ 2001 ؛ ٩: ١٨٢-١٨٥

9. Tsoi A.N. الحرائك الدوائية المقارنة للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. طب الحساسية 1999 ؛ 3: 25-33

10. Agertoft L.، Pedersen S. تأثير العلاج طويل الأمد باستنشاق بوديزونيد على طول البالغين عند الأطفال المصابين بالربو. إن إنجل J ميد 2000 ؛ 343: 1064-9

11. Ankerst J.، Persson G.، Weibull E. جرعة عالية من بوديزونيد / فورموتيرول في جهاز استنشاق واحد كان جيد التحمل من قبل مرضى الربو. Eur Respir J 2000 ؛ 16 (ملحق 31): 33 ثانية + ملصق

12. بارنز بي. السكرية المستنشقة للربو. إنجل. ميد. 1995 ؛ 332: 868-75

13. بيكلوميثازون ديبروبيونات وبوديسونيد. تمت مراجعة الأدلة السريرية. Respir Med 1998 ؛ 92 (ملحق ب)

14. المبادئ التوجيهية البريطانية لإدارة الربو. ثوراكس ، 1997 ؛ 52 (ملحق 1) 1-20.

15. بورني PGJ. الأسئلة الحالية في وبائيات الربو ، في Holgate ST ، وآخرون ، الربو: علم وظائف الأعضاء. علم المناعة والعلاج. لندن ، مطبعة أكاديمية ، 1993 ، ص 3-25.

16. كريشولم إس وآخرون. مرة واحدة يوميا بوديزونيد في الربو الخفيف. Respir Med 1998 ؛ 421-5

17. Kips JC، O / Connor BJ، Inman MD، Svensson K، Pauwels RA، O / Byrne PM. دراسة طويلة الأمد للتأثير المضاد للالتهاب لجرعات منخفضة من بوديزونيد بالإضافة إلى فورموتيرول مقابل جرعة عالية من بوديزونيد في الربو. Am Respir Crit Care Med 2000 ؛ 161: 996-1001

18. مكفادين إي آر ، كاسال تي بي ، إدواردز تي بي وآخرون. إعطاء بوديزونيد مرة واحدة يومياً بواسطة تربوهالر لمرضى الربو المستقر. J الحساسية كلين إمونول 1999 ؛ 104: 46-52

19. ميلر-لارسون أ ، ماتسون هـ ، هجيرتبرج إي ، داهلبك م ، تونيك أ ، براتساند ر. اقتران الأحماض الدهنية العكسية لبوديسونيد: آلية جديدة عدو الاحتفاظ المطول بالستيرويد المطبق موضعياً في أنسجة مجرى الهواء. التخلص من تعاطي المخدرات 1998 ؛ 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. نشاط مجرى الهواء لفترات طويلة وتحسين انتقائية بوديزونيد ربما بسبب الأسترة. آم J Respir Crit Care Med 200 ؛ 162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. تأثير استنشاق فورموتيرول وبوديزونيد على تفاقم الربو. إن إنجل جي ميد 1997 ؛ 337: 1405-11

22. Pedersen S، O / Byrne P. مقارنة بين فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو. الحساسية 1997 ؛ 52 (ملحق 39): 1-34.

23. وولكوك أ وآخرون. مقارنة بين إضافة السالميتيرول إلى الستيرويدات المستنشقة مع مضاعفة جرعة الستيرويدات المستنشقة. Am J Respir Crit Care Med، 1996،153،1481-8.

Knyazheskaya N.P.، Chuchalin A.G.

حاليا الربو القصبييعتبر (AD) من الأمراض الالتهابية المزمنة الخاصة في الجهاز التنفسي مع مسار تقدمي من هذا الالتهاب دون علاج خاص. هناك عدد كافٍ من الأدوية المختلفة التي يمكنها محاربة هذا الالتهاب بشكل فعال. أساس العلاج للسيطرة طويلة المدى على العملية الالتهابية هو ICS ، والذي يجب استخدامه في حالات الربو المستمر مهما كانت شدته.

تاريخ القضية

كان أحد أهم إنجازات الطب في القرن العشرين هو إدخال أدوية الجلوكوكورتيكوستيرويد (GCS) في الممارسة السريرية. تستخدم هذه المجموعة من الأدوية على نطاق واسع في أمراض الرئة.

تم تصنيع GCS في نهاية الأربعينيات من القرن الماضي وكانت موجودة في البداية حصريًا في شكل أدوية جهازية (أشكال عن طريق الفم والحقن). على الفور تقريبًا ، بدأ استخدامها في علاج الأشكال الحادة من الربو القصبي ، ومع ذلك ، على الرغم من الاستجابة الإيجابية للعلاج ، كان استخدامها محدودًا بسبب الآثار الجانبية الجهازية الواضحة: تطور التهاب الأوعية الدموية الستيرويدية ، وهشاشة العظام الجهازية ، وداء السكري الناجم عن الستيرويد ، متلازمة Itsenko-Cushing ، وما إلى ذلك د. لذلك ، اعتبر الأطباء والمرضى تعيين GCS كإجراء متطرف ، "علاج اليأس". لم تنجح محاولات استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية المستنشقة ، لأنه بغض النظر عن طريقة إعطاء هذه الأدوية ، استمرت مضاعفاتها الجهازية ، وكان التأثير العلاجي ضئيلًا. وبالتالي ، ليس من الممكن حتى التفكير في استخدام الكورتيكوستيرويدات الجهازية عبر البخاخات.

وعلى الرغم من أنه بعد إنشاء GCS الجهازي مباشرة تقريبًا ، نشأ السؤال حول تطور الأشكال الموضعية ، فقد استغرق الأمر ما يقرب من 30 عامًا لحل هذه المشكلة. يعود أول منشور عن الاستخدام الناجح للستيرويدات الموضعية إلى عام 1971 وتناول استخدام مادة البيكلوميثازون ديبروبيونات في التهاب الأنف التحسسي ، وفي عام 1972 تم استخدام هذا الدواء بنجاح لعلاج الربو القصبي.

حاليًا ، يعتبر ICS بمثابة الخط الأول في علاج الربو القصبي. كلما زادت شدة مسار الربو القصبي ، يجب استخدام جرعات أعلى من الستيرويدات المستنشقة. وفقًا لعدد من الدراسات ، في المرضى الذين بدأوا علاج ICS في موعد لا يتجاوز عامين من بداية المرض ، لوحظت مزايا كبيرة في تحسين السيطرة على أعراض الربو مقارنة بالمجموعة التي بدأت علاج ICS بعد أكثر من 5 سنوات من بداية المرض. بداية المرض.

ICS هي الأدوية الأساسية ، أي الأدوية الرئيسية في علاج جميع المتغيرات المسببة للأمراض من الربو القصبي المستمر (BA) ، بدءًا من الشدة الخفيفة.

الأشكال الموضعية آمنة عمليًا ولا تسبب مضاعفات جهازية حتى مع الاستخدام المطول بجرعات عالية.

يمكن أن يؤدي العلاج غير المناسب وغير المناسب لـ ICS ليس فقط إلى الربو غير المتحكم فيه ، ولكن أيضًا إلى تطور حالات تهدد الحياة تتطلب علاجًا أكثر خطورة بالستيرويد النظامي. في المقابل ، يمكن أن يؤدي العلاج بالستيرويد الجهازي طويل الأمد ، حتى مع الجرعات الصغيرة ، إلى الإصابة بأمراض علاجية المنشأ. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن أدوية السيطرة على المرض (العلاج الأساسي) يجب أن تستخدم بشكل يومي ولفترة طويلة. لذلك ، فإن المطلب الرئيسي بالنسبة لهم هو أنه يجب ألا يكونوا فعالين فحسب ، بل يجب أن يكونوا قبل كل شيء آمنين.

يرتبط التأثير المضاد للالتهابات لـ ICS بتأثيرها المثبط على الخلايا الالتهابية ووسائطها ، بما في ذلك إنتاج السيتوكينات ، والتدخل في استقلاب حمض الأراكيدونيك وتخليق الليكوترين والبروستاجلاندين ، وانخفاض نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة ، ومنع الهجرة المباشرة و تنشيط الخلايا الالتهابية ، وزيادة حساسية مستقبلات العضلات الملساء. يزيد ICS من تخليق البروتينات المضادة للالتهابات (ليبوكورتين -1) ، ويزيد من موت الخلايا المبرمج ويقلل من عدد الحمضات عن طريق تثبيط الإنترلوكين -5. وبالتالي ، يؤدي ICS إلى استقرار أغشية الخلايا ، وتقليل نفاذية الأوعية الدموية ، وتحسين وظيفة مستقبلات عن طريق تخليق مستقبلات جديدة وزيادة حساسيتها ، وتحفيز الخلايا الظهارية.

تختلف ICS عن الجلوكوكورتيكوستيرويدات الجهازية في خصائصها الدوائية: محبة الدهون ، التعطيل السريع ، نصف العمر القصير من بلازما الدم. من المهم أن نأخذ في الاعتبار أن علاج ICS محلي (موضعي) ، والذي يوفر تأثيرات واضحة مضادة للالتهابات مباشرة في شجرة الشعب الهوائية مع الحد الأدنى من المظاهر الجهازية. ستعتمد كمية ICS التي يتم توصيلها إلى الجهاز التنفسي على الجرعة الاسمية للدواء ونوع جهاز الاستنشاق ووجود أو عدم وجود دافع وتقنية الاستنشاق.

يشمل ICS بيكلوميثازون ديبروبيونات (BDP) ، بوديزونيد (BUD) ، فلوتيكاسون بروبيونات (FP) ، موميتازون فوروات (MF). يتم إنتاجها على شكل أيروسولات مقننة ومسحوق جاف وأيضًا في شكل محاليل للاستخدام في البخاخات (Pulmicort).

ملامح بوديزونيد باعتباره جلوكورتيكوستيرويد استنشاق

من بين جميع الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة ، يحتوي بوديزونيد على المؤشر العلاجي الأكثر تفضيلًا ، والذي يرتبط بارتفاع تقاربه مع مستقبلات الجلوكوكورتيكويد والتمثيل الغذائي المتسارع بعد الامتصاص الجهازي في الرئتين والأمعاء. السمات المميزة لبوديزونيد من بين الأدوية الأخرى في هذه المجموعة هي: ألفة متوسطة للدهون ، احتباس طويل للأنسجة بسبب الاقتران مع الأحماض الدهنية والنشاط العالي ضد مستقبلات الكورتيكوستيرويد. إن الجمع بين هذه الخصائص يحدد الفعالية والسلامة العالية بشكل استثنائي لبوديزونيد بين ICS الأخرى. يعتبر بوديزونيد أقل حساسية للدهون مقارنةً بأجهزة ICS الحديثة الأخرى ، مثل فلوتيكاسون وموميتازون. تسمح قابلية أقل للدهون بوديزونيد بالتغلغل بشكل أسرع وأكثر كفاءة من خلال الطبقة المخاطية التي تغطي الغشاء المخاطي مقارنة بالأدوية الأكثر محبة للدهون. تحدد هذه الميزة المهمة جدًا لهذا الدواء إلى حد كبير فعاليته السريرية. يُفترض أن انخفاض شحوم BUD هو الأساس لزيادة كفاءة المكمل الغذائي مقارنةً بالرجفان الأذيني عند استخدامه في شكل معلقات مائية في التهاب الأنف التحسسي. بمجرد دخول الخلية ، يشكل بوديزونيد استرات (مترافقة) مع أحماض دهنية طويلة السلسلة ، مثل الأوليك وعدد من الأحماض الدهنية الأخرى. إن ألفة هذه الاتحادات عالية جدًا ، مما يؤدي إلى بقاء BUD في الأنسجة لفترة طويلة.

بوديزونيد هو ICS الذي ثبت أنه يستخدم مرة واحدة. أحد العوامل المساهمة في فعالية استخدام بوديزونيد مرة واحدة في اليوم هو الاحتفاظ بوديزونيد في الجهاز التنفسي من خلال تكوين مستودع داخل الخلايا بسبب الأسترة العكسية (تكوين استرات الأحماض الدهنية). بوديزونيد قادر على تكوين اتحادات داخل الخلايا (استرات في 21 موضعًا) مع أحماض دهنية طويلة السلسلة (الأوليك ، دهني ، بالميتوليك ، بالميتوليك). تتميز هذه الاتحادات بدرجة عالية جدًا من محبة الدهون ، وهي أعلى بكثير من تلك الموجودة في ICS الأخرى. وجد أن معدل تكوين استرات BUD ليس هو نفسه في الأنسجة المختلفة. عندما يتم إعطاء الدواء عن طريق الحقن العضلي للجرذان ، يتم إسترة حوالي 10٪ من الدواء في الأنسجة العضلية ، و 30-40٪ في أنسجة الرئة. في الوقت نفسه ، مع الإدارة داخل الرغامى ، يتم أسترة 70 ٪ على الأقل من BUD ، ولا يتم تحديد إثيراتها في البلازما. وبالتالي ، فإن BUD لديه انتقائية واضحة لأنسجة الرئة. مع انخفاض تركيز بوديزونيد الحر في الخلية ، يتم تنشيط الليباز داخل الخلايا ، ويرتبط بوديزونيد المنطلق من الإسترات مرة أخرى بمستقبلات HA. آلية مماثلة ليست مميزة للجلوكوكورتيكويد الأخرى وتساهم في إطالة أمد التأثير المضاد للالتهابات.

أظهرت العديد من الدراسات أن الترسب داخل الخلايا قد يكون أكثر أهمية من حيث نشاط الدواء من تقارب المستقبلات. لقد ثبت أن EUD يبقى في أنسجة القصبة الهوائية والشعب الهوائية الرئيسية للفئران لفترة أطول بكثير من الرجفان الأذيني. وتجدر الإشارة إلى أن الاقتران مع الأحماض الدهنية طويلة السلسلة هو سمة فريدة للمكملات الغذائية ، والتي تخلق مستودعًا داخل الخلايا للدواء ويضمن عملها على المدى الطويل (حتى 24 ساعة).

بالإضافة إلى ذلك ، يتميز BUD بانجذاب كبير لمستقبلات الكورتيكوستيرويد ونشاط الكورتيكوستيرويد المحلي ، والذي يتجاوز مؤشرات الأدوية "القديمة" بيكلوميثازون (بما في ذلك مستقلبه النشط B17MP) وفلونيسوليد وتريامسينولون ، وهو مشابه لنشاط AF .

لا يختلف نشاط الكورتيكوستيرويد في BUD عمليًا عن نشاط الرجفان الأذيني في مجموعة واسعة من التركيزات. وبالتالي ، فإن BUD يجمع بين جميع الخصائص الضرورية للكورتيكوستيرويد المستنشق ، مما يضمن الفعالية السريرية لهذه الفئة من الأدوية: بسبب شغف الدهون المعتدل ، فإنه يخترق بسرعة في الغشاء المخاطي ؛ بسبب الاقتران بالأحماض الدهنية ، يتم الاحتفاظ بها لفترة طويلة في أنسجة الرئة ؛ بينما يحتوي الدواء على نشاط كورتيكوستيرويد مرتفع للغاية.

مع استخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، هناك مخاوف معينة بشأن الآثار الجهازية المحتملة لهذه الأدوية. بشكل عام ، يعتمد النشاط الجهازي لـ ICS على التوافر البيولوجي النظامي ، ودهون وحجم التوزيع ، وكذلك على درجة ارتباط الدواء ببروتينات الدم. يحتوي بوديزونيد على مزيج فريد من هذه الخصائص التي تجعله أكثر الأدوية أمانًا على الإطلاق.

المعلومات المتعلقة بالتأثير المنهجي لـ ICS متناقضة للغاية. يتكون التوافر البيولوجي النظامي من التوافر البيولوجي الفموي والرئوي. يعتمد التوافر الفموي على الامتصاص في الجهاز الهضمي وعلى شدة تأثير "المرور الأول" عبر الكبد ، بسبب دخول المستقلبات غير النشطة إلى الدورة الدموية الجهازية (باستثناء بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات ، المستقلب النشط للبيكلوميثازون ديبروبيونات) . يعتمد التوافر الحيوي الرئوي على النسبة المئوية للدواء الذي يدخل الرئتين (والذي يعتمد على نوع جهاز الاستنشاق المستخدم) ، ووجود أو عدم وجود ناقل (أجهزة الاستنشاق التي لا تحتوي على الفريون لها أفضل المؤشرات) وعلى امتصاص الدواء في الجهاز التنفسي.

يتم تحديد التوافر البيولوجي الجهازي الكلي لـ ICS من خلال جزء الدواء الذي دخل الدورة الدموية الجهازية من سطح الغشاء المخاطي للشعب الهوائية ، وجزء الفص المبتلع الذي لم يتم استقلابه أثناء المرور الأول عبر الكبد (التوافر البيولوجي عن طريق الفم). في المتوسط ​​، يمارس حوالي 10-50 ٪ من الدواء تأثيره العلاجي في الرئتين ثم يدخل بعد ذلك في الدورة الدموية الجهازية في حالة نشطة. هذا الجزء يعتمد كليا على كفاءة الولادة الرئوية. يتم ابتلاع 50-90٪ من الدواء ، ويتم تحديد التوافر البيولوجي النهائي النظامي لهذا الجزء من خلال شدة التمثيل الغذائي اللاحق في الكبد. BUD هو أحد الأدوية ذات التوافر الحيوي الأقل عن طريق الفم.

بالنسبة لمعظم المرضى ، لتحقيق السيطرة على الربو القصبي ، يكفي استخدام جرعات منخفضة أو متوسطة من ICS ، نظرًا لأن منحنى الجرعة والتأثير والتأثير مسطح بدرجة كافية لمؤشرات مثل أعراض المرض ، ومعلمات وظيفة التنفس الخارجي ، والاستجابة المفرطة لمجرى الهواء. لا يؤدي التحويل إلى جرعات عالية وعالية جدًا إلى تحسين التحكم في الربو القصبي بشكل كبير ، ولكنه يزيد من مخاطر الآثار الجانبية. ومع ذلك ، هناك علاقة واضحة بين جرعة ICS والوقاية من التفاقم الشديد للربو القصبي. وبالتالي ، في عدد من المرضى الذين يعانون من الربو الحاد ، يفضل إعطاء جرعات عالية من ICS على المدى الطويل ، مما يجعل من الممكن تقليل أو إلغاء جرعة الكورتيكوستيرويدات عن طريق الفم (أو تجنب استخدامها على المدى الطويل). في الوقت نفسه ، من الواضح أن المظهر الجانبي للسلامة للجرعات العالية من ICS أكثر ملاءمة من الكورتيكوستيرويدات الفموية.

الخاصية التالية التي تحدد سلامة بوديزونيد هي محبة الدهون المتوسطة وحجم التوزيع. تتميز الأدوية ذات الألفة العالية للدهون بالحجم الكبير للتوزيع. وهذا يعني أن نسبة كبيرة من الدواء يمكن أن يكون لها تأثير نظامي ، مما يعني أن كمية أقل من الدواء متداولة ومتاحة للتحويل إلى مستقلبات غير نشطة. يحتوي BUD على شحوم وسيطة وحجم صغير نسبيًا للتوزيع مقارنة بـ BDP و AF ، مما يؤثر بالتأكيد على ملف أمان هذا الكورتيكوستيرويد المستنشق. تؤثر ألفة الدهون أيضًا على القدرة المحتملة للدواء على أن يكون له تأثير نظامي. بالنسبة للأدوية الأكثر محبة للدهون ، فإن حجم التوزيع الكبير هو خاصية مميزة ، والتي من الناحية النظرية قد تكون مصحوبة بخطر أعلى قليلاً لتطوير الآثار الجانبية الجهازية. كلما زاد حجم التوزيع ، كلما كان الدواء يخترق الأنسجة والخلايا بشكل أفضل ، وله عمر نصف أطول. بعبارة أخرى ، سيكون نظام ICS الذي يحتوي على نسبة عالية من المحبة للدهون أكثر فعالية بشكل عام (خاصة عند استخدامه عن طريق الاستنشاق) ، ولكن قد يكون له مظهر أمان ضعيف.

بصرف النظر عن الأحماض الدهنية ، فإن BUD لديه أقل نسبة من الدهون بين ICS المستخدمة حاليًا ، وبالتالي ، لديه حجم أصغر من التوزيع خارج الرئة. يتم تسهيل ذلك أيضًا من خلال الأسترة الطفيفة للدواء في الأنسجة العضلية (والتي تحدد نسبة كبيرة من التوزيع الجهازي للدواء في الجسم) وغياب الإسترات المحبة للدهون في الدورة الدموية الجهازية. مع الأخذ في الاعتبار حقيقة أن نسبة BUD الحرة غير المرتبطة ببروتينات البلازما ، مثل العديد من ICSs الأخرى ، تتجاوز قليلاً 10 ٪ ، ونصف العمر هو 2.8 ساعة فقط ، يمكن افتراض أن النشاط الجهازي المحتمل لهذا الدواء سوف تكون تافهة تماما. من المحتمل أن هذا يفسر التأثير الأقل لـ BUD على تخليق الكورتيزول مقارنة بالعقاقير الأكثر محبة للدهون (عند استخدامها بجرعات عالية). بوديزونيد هو المستنشق الوحيد ، وقد تأكدت فعاليته وسلامته في عدد كبير من الدراسات على الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر وما فوق.

المكون الثالث الذي يوفر للعقار نشاطًا جهازيًا منخفضًا هو درجة الارتباط ببروتينات بلازما الدم. يشير BUD إلى ICS ، الذي يتمتع بأعلى درجة من الاتصال ، ولا يختلف عن BDP و MF و FP.

وبالتالي ، يتميز BUD بنشاط كورتيكوستيرويد عالي ، وعمل طويل الأمد ، مما يضمن فعاليته السريرية ، فضلاً عن التوافر البيولوجي الجهازي المنخفض والنشاط الجهازي ، مما يجعل بدوره هذا الكورتيكوستيرويد المستنشق واحدًا من أكثر الأدوية أمانًا.

وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن وحدة التحكم الإلكترونية هي الدواء الوحيد في هذه المجموعة الذي لا يوجد دليل على خطر استخدامه أثناء الحمل (مستوى الدليل ب) ووفقًا لتصنيف إدارة الغذاء والدواء.

كما تعلم ، عند تسجيل أي دواء جديد ، تحدد إدارة الغذاء والدواء فئة مخاطر معينة لاستخدام هذا الدواء في النساء الحوامل. يعتمد تحديد الفئة على بيانات عن نتائج دراسات المسخية في الحيوانات ومعلومات عن الاستخدام السابق في النساء الحوامل.

تشير التعليمات الخاصة بوديزونيد (نماذج للاستنشاق وإعطاء الأنف) تحت أسماء تجارية مختلفة ، مسجلة رسميًا في الولايات المتحدة ، إلى نفس فئة الاستخدام أثناء الحمل. بالإضافة إلى ذلك ، تشير جميع التعليمات إلى نتائج نفس الدراسات التي أجريت على النساء الحوامل في السويد ، مع الأخذ في الاعتبار البيانات التي تم تخصيص بوديزونيد لها من الفئة ب.

خلال البحث ، جمع علماء من السويد معلومات حول مسار الحمل ونتائجه في المرضى الذين يتناولون بوديزونيد المستنشق. تم إدخال البيانات في السجل الطبي السويدي الخاص للمواليد ، حيث يتم تسجيل جميع حالات الحمل تقريبًا في السويد.

وبالتالي ، فإن بوديزونيد له الخصائص التالية:

الفعالية: السيطرة على أعراض الربو لدى معظم المرضى.

ملف أمان جيد ، لا توجد آثار جهازية عند الجرعات العلاجية ؛

التراكم السريع في الأغشية المخاطية في الجهاز التنفسي والبدء السريع للتأثير المضاد للالتهابات ؛

مدة العمل تصل إلى 24 ساعة ؛

لا يؤثر على النمو النهائي مع الاستخدام المطول عند الأطفال ، وتمعدن العظام ، وإعتام عدسة العين ، ولا يسبب اعتلال الأوعية الدموية ؛

يُسمح باستخدامها في النساء الحوامل - لا يتسبب في زيادة عدد التشوهات الجنينية ؛

تسامح جيد يوفر امتثالًا عاليًا.

لا شك في أن المرضى الذين يعانون من الربو القصبي المستمر يجب أن يستخدموا جرعات كافية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة لتحقيق تأثير مضاد للالتهابات. ولكن تجدر الإشارة إلى أنه بالنسبة لـ ICS ، فإن التنفيذ الدقيق والصحيح لمناورة الجهاز التنفسي مهم بشكل خاص (مثل عدم وجود دواء استنشاق آخر) من أجل ضمان الترسيب الضروري للدواء في الرئتين.

طريقة استنشاق تعاطي الدواء هي الطريقة الرئيسية في الربو القصبي ، لأنها تخلق بشكل فعال تركيزات عالية من الدواء في الجهاز التنفسي ويقلل من الآثار الجهازية غير المرغوب فيها. هناك أنواع مختلفة من أنظمة التوصيل: أجهزة الاستنشاق بالجرعات المحددة ، وأجهزة الاستنشاق بالمسحوق ، وأجهزة الاستنشاق.

كلمة "البخاخات" ذاتها (من اللاتينية "سديم" - ضباب ، سحاب) ، استخدمت لأول مرة في عام 1874 للإشارة إلى جهاز "يحول مادة سائلة إلى رذاذ للأغراض الطبية". بالطبع ، تختلف البخاخات الحديثة عن سابقاتها التاريخية في تصميمها وخصائصها التقنية وأبعادها وما إلى ذلك ، لكن مبدأ العمل يظل كما هو: تحويل الدواء السائل إلى هباء علاجي بخصائص معينة.

المؤشرات المطلقة لعلاج البخاخات (وفقًا لـ Muers M.F) هي: عدم القدرة على توصيل الدواء إلى الجهاز التنفسي بواسطة أي نوع آخر من أجهزة الاستنشاق ؛ الحاجة إلى توصيل الدواء إلى الحويصلات الهوائية. حالة المريض التي لا تسمح باستخدام أي شكل آخر من أشكال العلاج بالاستنشاق. البخاخات هي الطريقة الوحيدة لتوصيل بعض الأدوية: بالنسبة للمضادات الحيوية ومزيلات المخاط ، لا توجد أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة. يصعب تنفيذ علاج الاستنشاق للأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنتين دون استخدام البخاخات.

وبالتالي ، هناك عدة فئات من المرضى الذين يعتبر علاج البخاخات الحل الأمثل لهم:

الأشخاص ذوي الإعاقات الذهنية

الأشخاص الذين يعانون من ردود فعل منخفضة

المرضى في حالة تفاقم الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن

جزء من المرضى المسنين

ضع معلق Pulmicort لأجهزة الاستنشاق في علاج الربو القصبي

العلاج الأساسي في حالة عدم فعالية الأشكال الأخرى للعلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويد المستنشق أو عدم القدرة على استخدام أشكال أخرى من الولادة ، بما في ذلك العلاج الأساسي للأطفال دون سن الثانية.

يمكن استخدام Su Suspension Pulmicort في الأطفال في السنوات الأولى من العمر. تتكون سلامة Pulmicort للأطفال من عدة مكونات: انخفاض التوافر البيولوجي الرئوي ، احتباس الدواء في أنسجة القصبات الهوائية في شكل أسترة ، إلخ. في البالغين ، يكون تدفق الهواء الناتج عن الاستنشاق أكبر بكثير من تدفق الهواء الناتج عن البخاخات. في المراهقين ، يكون حجم المد والجزر أقل من البالغين ، لذلك ، بما أن تدفق البخاخات لم يتغير ، يتلقى الأطفال محلولًا أكثر تركيزًا عند استنشاقه من البالغين. لكن في نفس الوقت ، بعد تناوله في شكل استنشاق في دم البالغين والأطفال من مختلف الأعمار ، تم العثور على Pulmicort في نفس التركيزات ، على الرغم من أن نسبة الجرعة المأخوذة إلى وزن الجسم عند الأطفال من عمر 2-3 سنوات هي عدة مرات أعلى من البالغين. هذه الميزة الفريدة موجودة فقط في Pulmicort ، لأنه بغض النظر عن التركيز الأولي ، يتم "الاحتفاظ" بمعظم الدواء في الرئتين ولا يدخل مجرى الدم. وبالتالي ، فإن Pulmicort تعليق ليس آمنًا للأطفال فحسب ، بل إنه أكثر أمانًا عند الأطفال من البالغين.

تم تأكيد فعالية وسلامة تعليق Pulmicort من خلال العديد من الدراسات التي أجريت في مختلف الفئات العمرية ، من فترة حديثي الولادة والعمر المبكر (هذه هي غالبية الدراسات) إلى المراهقة والمراهقة الأكبر سنًا. تم تقييم فعالية وسلامة معلق Pulmicort لعلاج البخاخات في مجموعات من الأطفال المصابين بالربو القصبي المستمر بدرجات متفاوتة الشدة ، وكذلك في تفاقم المرض. وبالتالي ، فإن Pulmicort ، وهو معلق لجهاز البخاخات ، هو أحد أكثر الأدوية العلاجية الأساسية المستخدمة في طب الأطفال.

ترافق استخدام Pulmicort suspension مع البخاخات مع انخفاض كبير في الحاجة إلى أدوية الطوارئ ، وتأثير إيجابي على وظائف الرئة وتكرار التفاقم.

وقد وجد أيضًا أنه عند العلاج بمعلق Pulmicort مقارنةً بالدواء الوهمي ، يحتاج عدد أقل بكثير من الأطفال إلى إدارة إضافية للكورتيكوستيرويدات الجهازية.

لقد أثبت تعليق Pulmicort لجهاز البخاخات أيضًا أنه وسيلة لبدء العلاج عند الأطفال المصابين بالربو القصبي ، بدءًا من سن 6 أشهر.

تخفيف تفاقم الربو القصبي كبديل لتعيين المنشطات الجهازية ، وفي بعض الحالات ، التعيين المشترك لمعلق Pulmicort والمنشطات الجهازية.

وجد أن استخدام جرعة عالية من Pulmicort تعليق يعادل استخدام بريدنيزولون في تفاقم الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. في الوقت نفسه ، لوحظت نفس التغييرات في وظائف الرئة بعد 24 و 48 ساعة من العلاج.

وجدت الدراسات أيضًا أن استخدام الكورتيكوستيرويدات المستنشقة ، بما في ذلك معلق Pulmicort ، يترافق مع قيمة FEV1 أعلى بكثير مقارنة باستخدام بريدنيزولون في وقت مبكر بعد 6 ساعات من بدء العلاج.

علاوة على ذلك ، فقد ثبت أنه أثناء تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن أو الربو عند المرضى البالغين ، فإن إعطاء كورتيكوستيرويد جهازي للعلاج بمعلق Pulmicort لا يكون مصحوبًا بتأثير إضافي. في الوقت نفسه ، لم يختلف العلاج الأحادي مع تعليق Pulmicort أيضًا عن العلاج بالكورتيكوستيرويد الجهازي. في الدراسات ، وجد أن استخدام معلق Pulmicort في تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن مصحوبًا بزيادة كبيرة وذات مغزى سريريًا (أكثر من 100 مل) في FEV1.

عند مقارنة فعالية تعليق Pulmicort مع بريدنيزولون في المرضى الذين يعانون من تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن ، وجد أن هذا الكورتيكوستيرويد المستنشق ليس أدنى من الأدوية الجهازية.

لم يكن استخدام علاج البخاخات مع معلق Pulmicort في البالغين المصابين بتفاقم الربو القصبي ومرض الانسداد الرئوي المزمن مصحوبًا بتغييرات في تخليق الكورتيزول واستقلاب الكالسيوم. في حين أن استخدام بريدنيزولون ، الذي لا يختلف في فعالية إكلينيكية أكبر ، يؤدي إلى انخفاض واضح في تخليق الكورتيكوستيرويدات الذاتية ، وانخفاض مستوى أوستيوكالسين في الدم وزيادة إفراز الكالسيوم في البول.

وبالتالي ، فإن استخدام علاج البخاخات مع معلق Pulmicort في تفاقم الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن عند البالغين يترافق مع تحسن سريع ومهم سريريًا في وظائف الرئة ؛ بشكل عام ، له فعالية مماثلة لتلك الخاصة بالكورتيكوستيرويدات الجهازية ، على عكس ذلك. لا يؤدي إلى تثبيط وظيفة الغدة الكظرية وتغيير في استقلاب الكالسيوم.

العلاج الأساسي لتقليل جرعة المنشطات الجهازية.

يتيح استخدام العلاج بجرعات عالية من البخاخات مع تعليق Pulmicort إمكانية إلغاء الكورتيكوستيرويدات الجهازية بشكل فعال في المرضى الذين يتطلب الربو استخدامها بانتظام. وجد أنه أثناء العلاج بمعلق Pulmicort بجرعة 1 مجم مرتين في اليوم ، من الممكن تقليل جرعة الكورتيكوستيرويد الجهازية بشكل فعال مع الحفاظ على مستوى السيطرة على الربو. تسمح الكفاءة العالية للعلاج بالبخاخات بالكورتيكوستيرويد المستنشق ، بعد شهرين من الاستخدام ، بتقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات الجهازية دون الإضرار بوظيفة الرئة.

إن تقليل جرعة الكورتيكوستيرويد الجهازي أثناء استخدام معلق بوديزونيد يترافق مع الوقاية من التفاقم. تبين أنه بالمقارنة مع استخدام الدواء الوهمي ، فإن المرضى الذين يستخدمون معلق Pulmicort لديهم نصف خطر الإصابة بتفاقم عندما يتم تقليل جرعة الدواء الجهازي.

وقد وجد أيضًا أنه عند سحب الكورتيكوستيرويدات الجهازية أثناء العلاج بمعلق Pulmicort لمدة عام واحد ، لا يتم استعادة التركيب الأساسي للكورتيزول فحسب ، بل يتم أيضًا تطبيع وظيفة الغدد الكظرية وقدرتها على توفير نشاط الكورتيكوستيرويد الجهازي "الإجهاد".

وبالتالي ، فإن استخدام علاج البخاخات مع تعليق Pulmicort لدى البالغين يمكن أن يقلل بشكل فعال وسريع من جرعة الكورتيكوستيرويدات الجهازية مع الحفاظ على وظيفة الرئة الأولية ، وتحسين الأعراض وتكرار حدوث تفاقم أقل مقارنة بالدواء الوهمي. ويرافق هذا النهج أيضًا انخفاض في حدوث الآثار الجانبية للكورتيكوستيرويدات الجهازية واستعادة وظيفة قشرة الغدة الكظرية.

المؤلفات
1. Avdeev S.N. ، Zhestkov A.V. ، Leshchenko I.V. وآخرون. بوديزونيد المرذاذ في التفاقم الشديد للربو القصبي: مقارنة مع المنشطات الجهازية. تجربة معشاة ذات شواهد متعددة المراكز // طب الرئة. 2006. رقم 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I.، Peredelskaya O.A، Morozova NV، Makolkin V.I. علاج البخاخات بموسعات الشعب الهوائية وتعليق Pulmicort في علاج التفاقم الشديد للربو القصبي // أمراض الرئة. 2003. رقم 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N. ، Arzhakova L.S. ، Arkhipov V.V. الديناميكيات الدوائية والفعالية السريرية للجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة في المرضى الذين يعانون من تفاقم الربو القصبي. أمراض الرئة 2002 ؛ - رقم 3. - ص 88.
4 - تسوي أ. الحرائك الدوائية المقارنة للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. طب الحساسية 1999 ؛ 3: 25-33
5 - تسوي أ. السكرية المستنشقة: الفعالية والأمان. RMJ 2001 ؛ ٩: ١٨٢-١٨٥
6. بارنز ب. السكرية المستنشقة للربو. إنجل. ميد. 1995 ؛ 332: 868-75
7. Brattsand R. ، Miller-Larsson A. دور الأسترة داخل الخلايا في جرعات بوديزونيد مرة واحدة يوميًا وانتقائية مجرى الهواء // Clin Ther. - 2003. - المجلد. 25. - ص C28-41.
8. بورسما م وآخرون. تقييم الفعالية النظامية النسبية للفلوتيكاسون المستنشق وبوديسونيد // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9 (7). - ص 1427-1432. Grimfeld A. et al. دراسة طويلة المدى لبوديزونيد البخاخ في الأطفال الصغار المصابين بالربو المتوسط ​​إلى الشديد // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - ص 27 س.
9. قانون اللوائح الفيدرالية - العنوان 21 - الغذاء والأدوية 21 CFR 201.57 (f) (6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm Crisholm S et al. مرة واحدة يوميا بوديزونيد في الربو الخفيف. Respir Med 1998 ؛ 421-5
10. ديروم إي وآخرون. التأثيرات الجهازية لاستنشاق Fluticasone Propionate و Budesonide في المرضى البالغين المصابين بالربو // Am. J. ريسبير. كريت. كير ميد. - 1999. - المجلد. 160. - ص 157-161.
11. فريق عمل FDA لتوسيم الحمل http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

الستيرويدات القشرية السكرية كأدوية رئيسية لعلاج الربو. ICS.

كما تعلم ، في قلب مجرى الربو القصبينحن (BA) هو التهاب مزمن ، والعلاج الرئيسي لهذا المرض هواستخدام الأدوية المضادة للالتهابات. حتى الآن ، يتم التعرف على الجلوكورتيكوستيرويداتالأدوية الرئيسية لعلاج الربو.

لا تزال الكورتيكوستيرويدات الجهازية هي الأدوية المفضلة في علاج تفاقم الربو ، ولكن في نهاية الستينيات من القرن الماضي بدأ عهد جديد في علاج الربو وارتبط بظهور وإدخال الجلوكوكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) في الممارسة السريرية.

تعتبر تقنية ICS في علاج مرضى الربو حاليًا من أدوية الخط الأول. الميزة الرئيسية لـ ICS هي التوصيل المباشر للمادة الفعالة إلى الجهاز التنفسي وإنشاء تركيزات أعلى من الدواء هناك ، مع القضاء على الآثار الجانبية الجهازية أو التقليل منها. تم إنشاء الهباء الجوي من الهيدروكورتيزون القابل للذوبان في الماء والبريدنيزولون لأول علاج ICS للربو. ومع ذلك ، نظرًا لتأثيرها النظامي العالي والمنخفض المضاد للالتهابات ، كان استخدامها غير فعال. في أوائل السبعينيات. تم تصنيع الجلوكوكورتيكوستيرويدات المحبة للدهون مع نشاط مضاد للالتهابات محلي مرتفع وعمل نظامي ضعيف. وهكذا ، في الوقت الحاضر ، أصبح ICS أكثر الأدوية فعالية للعلاج الأساسي للربو في المرضى من أي عمر (مستوى الدليل: أ).

يمكن أن يقلل ICS من شدة أعراض الربو ، ويقمع نشاط التهاب الحساسية ، ويقلل من فرط نشاط الشعب الهوائية لمسببات الحساسية والمهيجات غير المحددة (التمارين ، والهواء البارد ، والملوثات ، وما إلى ذلك) ، وتحسين قدرة الشعب الهوائية ، وتحسين نوعية حياة المرضى ، وتقليل عدد المتغيبين عن المدرسة والعمل. لقد ثبت أن استخدام ICS في مرضى الربو يؤدي إلى انخفاض كبير في عدد حالات التفاقم والاستشفاء ، ويقلل من الوفيات الناجمة عن الربو ، ويمنع أيضًا حدوث تغييرات لا رجعة فيها في الشعب الهوائية (مستوى الدليل: أ). يستخدم ICS أيضًا بنجاح في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن والتهاب الأنف التحسسي باعتباره أقوى الأدوية المضادة للالتهابات.

على عكس الكورتيكوستيرويدات الجهازية ، يتميز ICS بتقارب كبير للمستقبلات ، جرعات علاجية أقل ، وعدد قليل من الآثار الجانبية.

إن تفوق الـ ICS في علاج الربو على المجموعات الأخرى من الأدوية المضادة للالتهابات لا شك فيه ، واليوم ، وفقًا لغالبية الخبراء المحليين والأجانب ، يعد الـ ICS أكثر الأدوية فعالية لعلاج مرضى الربو. ولكن حتى في مجالات الطب المدروسة جيدًا ، لا توجد أفكار مدعمة بأدلة كافية وأحيانًا خاطئة. حتى يومنا هذا ، تستمر المناقشات حول مدى ضرورة البدء في علاج ICS مبكرًا ، وفي أي جرعات ، وما هي ICS وبواسطة أي جهاز توصيل ، وكيفية إجراء العلاج لفترة طويلة ، والأهم من ذلك ، كيفية التأكد أن العلاج ICS الموصوف لا يؤذي الجسم. لا يوجد أي تأثير نظامي وآثار جانبية أخرى للكورتيكوستيرويدات. يهدف الطب المبني على البراهين على وجه التحديد إلى مكافحة هذه الميول ، التي يرى الأطباء والمرضى على حد سواء ، والتي تقلل من فعالية العلاج والوقاية من الربو.

في الممارسة السريرية ، يتم استخدام ICS التالي: بيكلوميثازون ديبروبيونات (BDP) ، بوديزونيد (BUD) ، فلوتيكاسون بروبيونات (FP) ، تريامسينولون أسيتونيد (TAA) ، فلونيسوليد (FLU) وموميتازون فوروات (MF). تعتمد فعالية علاج ICS بشكل مباشر على: المادة الفعالة ، والجرعة ، وشكل وطريقة التسليم ، والامتثال. توقيت بدء العلاج ، ومدة العلاج ، وشدة الدورة (تفاقم) الربو ، وكذلك مرض الانسداد الرئوي المزمن.

أي ICS أكثر فعالية؟

في الجرعات المتكافئة ، تكون جميع ICSs فعالة بنفس القدر (الدليل أ). يتم تحديد الحرائك الدوائية للأدوية ، وبالتالي الفعالية العلاجية ، من خلال الخصائص الفيزيائية والكيميائية لجزيئات GCS. نظرًا لاختلاف التركيب الجزيئي لـ ICS ، فإن لديهم حركيات دوائية وديناميكيات دوائية مختلفة. لمقارنة الفعالية السريرية والآثار الجانبية المحتملة لـ ICS ، يُقترح استخدام المؤشر العلاجي ، ونسبة التأثيرات الإيجابية (المرغوبة) السريرية والجانبية (غير المرغوب فيها) ، وبعبارة أخرى ، يتم تقييم فعالية ICS من خلال عملها النظامي والنشاط المحلي المضاد للالتهابات. مع وجود مؤشر علاجي مرتفع ، هناك نسبة تأثير / مخاطر أفضل. العديد من معلمات الحرائك الدوائية مهمة لتحديد المؤشر العلاجي. وبالتالي ، يتم تحديد النشاط المضاد للالتهابات (الموضعي) لـ ICS من خلال الخصائص التالية للأدوية: محبة الدهون ، والتي تسمح لها بالتقاطها بسرعة وبشكل أفضل من الجهاز التنفسي والبقاء لفترة أطول في أنسجة أعضاء الجهاز التنفسي ؛ تقارب لمستقبلات GCS ؛ التأثير الأولي العالي للتثبيط في الكبد. مدة الاتصال بالخلايا المستهدفة.

أحد أهم المؤشرات هو محبة الدهون ، والتي ترتبط بانجذاب الدواء لمستقبلات الستيرويد وعمرها النصفي. كلما زادت شدة الدهون ، زادت فعالية الدواء ، لأنه يخترق أغشية الخلايا بسهولة ويزيد من تراكمها في أنسجة الرئة. هذا يزيد من مدة مفعولها بشكل عام والتأثير الموضعي المضاد للالتهابات عن طريق تكوين خزان للدواء.

تظهر شحوم الدهون بشكل أكثر وضوحًا في AF ، يليها BDP و BUD في هذا المؤشر. ... FP و MF عبارة عن مركبات محبة للدهون بدرجة عالية ، ونتيجة لذلك ، يكون لها حجم توزيع أكبر ، مقارنة بالأدوية الأقل دهنًا ، BUD ، TAA. BUD أقل دهونًا بحوالي 6-8 مرات من الرجفان الأذيني ، وبالتالي ، 40 مرة أقل دهونًا من BDP. في الوقت نفسه ، أظهر عدد من الدراسات أن BUD أقل دهونًا يتم الاحتفاظ به في أنسجة الرئة لفترة أطول من AF و BDP. يفسر ذلك من خلال ألفة الدهون في اتحادات بوديزونيد مع الأحماض الدهنية ، والتي تزيد بعشرات المرات عن محبة الدهون في BUD السليم ، مما يضمن مدة بقائها في أنسجة الجهاز التنفسي. يؤدي الأسترة داخل الخلايا لـ BUD مع الأحماض الدهنية في أنسجة الجهاز التنفسي إلى احتباس موضعي وتشكيل "مستودع" من BUD غير النشط ، ولكنه يتجدد ببطء. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي الإمداد الكبير داخل الخلايا من BUD المترافق والإطلاق التدريجي لـ BUD الحر من الشكل المترافق إلى إطالة تشبع المستقبل والنشاط المضاد للالتهابات لـ BUD ، على الرغم من تقاربها المنخفض لمستقبلات GCS مقارنةً بـ FP و BDP .

AF لديه أعلى تقارب لمستقبلات GCS (حوالي 20 مرة أعلى من الديكساميثازون ، 1.5 مرة أعلى من المستقلب النشط BDP-17-BMP ، وأعلى مرتين من BUD). مؤشر التقارب لمستقبلات BUD هو 235 ، BDP - 53 ، FP - 1800. ولكن على الرغم من حقيقة أن مؤشر التقارب BDP هو الأدنى ، إلا أنه فعال للغاية بسبب تحويله إلى أحادي البروبيونات ، والذي له مؤشر تقارب يبلغ 1400 ، عند تناولها عن طريق الانجذاب لمستقبلات GCS هي FP و BDP.

كما تعلم ، يتم تقييم فعالية الدواء من خلال توافره البيولوجي. التوافر البيولوجي لـ ICS هو مجموع التوافر البيولوجي للجرعة الممتصة من الجهاز الهضمي والتوافر البيولوجي للجرعة الممتصة من الرئتين.

عادةً ما تعطي نسبة عالية من ترسب الأدوية في المجاري الهوائية داخل الرئة أفضل مؤشر علاجي لتلك التي لديها ICSs ذات التوافر البيولوجي النظامي المنخفض بسبب الامتصاص من الأغشية المخاطية في تجويف الفم والجهاز الهضمي. ينطبق هذا ، على سبيل المثال ، على BDP ، الذي يتمتع بتوافر حيوي جهازي بسبب الامتصاص المعوي ، على عكس BUD ، الذي له توافر حيوي جهازي يرجع أساسًا إلى الامتصاص الرئوي. بالنسبة إلى ICS مع التوافر البيولوجي الصفري (FP) ، يتم تحديد فعالية العلاج فقط من خلال نوع جهاز توصيل الدواء وتقنية الاستنشاق ، وهذه المعلمات لا تؤثر على المؤشر العلاجي.

بالنسبة لعملية التمثيل الغذائي لـ ICS ، يتم استقلاب BDP بسرعة ، في غضون 10 دقائق ، في الكبد بتكوين مستقلب نشط واحد - 17BMP واثنين من المستقلبات غير النشطة - بيكلوميثازون 21- أحادي البروبيونات (21-BMN) وبيكلوميثازون. FPيتم تعطيله بشكل سريع وكامل في الكبد بتكوين مستقلب واحد نشط جزئيًا (1٪ من نشاط EP) - حمض 17β-carboxylic. يتم استقلاب بوديزونيد بسرعة وبشكل كامل في الكبد بمشاركة السيتوكروم p450 3A (CYP3A) مع تكوين مستقلبين رئيسيين:6β-hydroxybudesonide (تشكل كلا الايزومرات) و16β-hydroxyprednisolone (تشكل فقط 22R). كلا المستقلبين لهما دوائي ضعيفنشاط.

من الصعب مقارنة ICS المستخدمة بسبب الاختلافات في حركتها الدوائية وديناميكياتها الدوائية. يتفوق AF على معايير ICS الأخرى في جميع المعلمات المدروسة للحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الرجفان الأذيني أكثر فعالية مرتين على الأقل من BDP و BUD في نفس الجرعات.

في الآونة الأخيرة ، تم نشر نتائج التحليل التلوي لـ 14 دراسة سريرية مقارنة: AF مع BDP (7 دراسات) أو BUD (7 دراسات). في جميع الدراسات الـ 14 ، تم وصف AF بنصف (أو أقل) جرعة مقارنة بـ BDP أو BUD. عند مقارنة فعالية BDP (400/1600 ميكروغرام / يوم) مع AF (200/800 ميكروغرام / يوم) ، لم يجد المؤلفون اختلافات كبيرة في ديناميات الحد الأقصى لتدفق الزفير الحجمي الصباحي (PEFR) في أي من السبعة دراسات تم تحليلها. لم تختلف الفعالية السريرية ومستويات الكورتيزول في الدم في الصباح بشكل كبير. عند مقارنة فعالية FUD (400/1600 ميكروغرام / يوم) مع AF (200/800 ميكروغرام / يوم) ، فقد تبين أن AF يزيد إحصائيًا من PEFR بشكل كبير من تأثير FUD. عند استخدام جرعات منخفضة من الأدوية ، لا يوجد فرق بين هذه الأدوية من حيث خفض مستوى الكورتيزول في مصل الدم في الصباح ، ولكن عند استخدام جرعات أعلى من الأدوية ، وجد أن الرجفان الأذيني يؤثر على هذا المؤشر بدرجة أقل. وبالتالي ، تشير نتائج التحليل التلوي إلى أن فعالية BDP و AF عند نصف جرعة مكافئة من حيث التأثير على PEFR والفعالية السريرية. نصف جرعة AF أكثر فعالية من وحدة التحكم الإلكترونية في التأثير على PEFR. تؤكد هذه البيانات الخصائص الحركية الدوائية ، والتقارب النسبي للعقاقير الثلاثة التي تم فحصها لمستقبلات الستيرويد.

أظهرت التجارب السريرية التي تقارن فعالية ICS في شكل تحسين أعراض ومؤشرات وظائف الجهاز التنفسي أن UD و BDP في أجهزة الاستنشاق بالجرعات نفسها لا تختلف عمليًا في الفعالية ، يوفر AF نفس التأثير.كجرعة مضاعفة من BDP أو BUD في الهباء الجوي المقنن.

تجري حاليًا دراسة الفعالية السريرية المقارنة لمختلف ICSs.

الخامسNSجرعة البورون من ICS. مقدر موصى به أم الأمثل؟ ما هو الأكثر فعالية؟من الأهمية بمكان للأطباء اختيار الجرعة اليومية من ICS ومدة العلاج في سياق علاج BA الأساسي من أجل السيطرة على أعراض الربو. يتم تحقيق مستوى أفضل من التحكم في مسار الربو بسرعة أكبر باستخدام جرعات أعلى من ICS (مستوى الدليل A ، الجدول 1).

يجب أن تكون الجرعة اليومية الأولية من ICS عادة 400-1000 ميكروغرام (من حيث البيكلوميثازون) ؛ في حالات الربو الأكثر حدة ، يمكن التوصية بجرعات أعلى من ICS أو يمكن البدء في العلاج بالكورتيكوستيرويدات الجهازية (C). يمكن زيادة الجرعات القياسية من ICS (ما يعادل 800 ميكروغرام من البيكلوميثازون) في حالة عدم الفعالية إلى 2000 ميكروغرام من حيث البيكلوميثازون (A).

الأدلة على الآثار المرتبطة بالجرعة ، مثل الرجفان الأذيني ، مختلطة. وهكذا ، لاحظ بعض المؤلفين زيادة تعتمد على الجرعة في التأثيرات الديناميكية الدوائية لهذا الدواء ، بينما يشير باحثون آخرون إلى أن استخدام جرعات منخفضة (100 ميكروغرام / يوم) وجرعات عالية (1000 ميكروغرام / يوم) من الرجفان الأذيني فعال بشكل متساوٍ تقريبًا.

الجدول 1. رجرعات مكافئة محسوبة من ICS (ميكروغرام) A.G. Chuchalin ، 2002 في التعديل

	قليل	متوسط	عالي	قليل	متوسط	عالي
BDP (Beklozon Eco Light Breathing، Beklat، Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
بود (بوديزونيد ، بوديكورت)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
أنفلونزا *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (فليكسوتايد ، فلوهال)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
تا *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* مواد فعالة ، مستحضراتها غير مسجلة في أوكرانيا

ومع ذلك ، مع زيادة الجرعة ، يزيد ICSشدة آثارها الجهازية غير المرغوب فيها ، بينما في الجرعات المنخفضة والمتوسطة هذه الأدويةنادرا ما تسبب الفئران أهمية سريريةالتفاعلات الدوائية وتتميز بنسبة مخاطر / فائدة جيدة (مستوى الدليل أ).

تم إثبات الكفاءة العالية لـ ICS عند تناوله مرتين في اليوم ؛ عند استخدام ICS 4 مرات في اليوم بنفس الجرعة اليومية ، تزداد فعالية العلاج قليلاً (A).

بيدرسن س وآخرون. أظهر أن الجرعات المنخفضة من ICS تقلل من تواتر التفاقم والحاجة إلى ناهضات بيتا 2 الأدرينالية ، وتحسن معايير FVD ، ولكن الجرعات العالية من هذه الأدوية مطلوبة للتحكم بشكل أفضل في عملية الالتهاب في الشعب الهوائية والحد الأقصى من فرط نشاط الشعب الهوائية.

حتى وقت قريب ، لم يتم استخدام ICS لعلاج نوبات الربو ، وذلك بسبب تعتبرهم أقل فعالية في التفاقم من الكورتيكوستيرويدات الجهازية. يشير عدد من الدراسات إلى الكفاءة العالية لأخذ الكورتيكوستيرويدات الجهازية في نوبات الربو (مستوى الدليل أ). ومع ذلك ، منذ التسعينيات من القرن الماضي ، عندما ظهرت أجهزة ICS نشطة جديدة (EUD و AF) ، بدأ استخدامها لعلاج نوبات الربو. أظهر عدد من الدراسات السريرية أن فعالية ICS BUD و AF بجرعات عالية في دورة قصيرة (2-3 أسابيع) لا تختلف عن فعالية الديكساميثازون في علاج التفاقم الخفيف والشديد للربو. يتيح استخدام ICS أثناء تفاقم الربو تحقيق تطبيع الحالة السريرية للمرضى ومؤشرات وظائف الجهاز التنفسي دون التسبب في آثار جانبية جهازية.

في معظم الدراسات ، تم العثور على فعالية معتدلة لـ ICS في علاج تفاقم الربو ، والتي تراوحت بين 50 إلى 70 ٪ مع استخدام جرعة مزدوجة (من جرعة العلاج الأساسي) من الرجفان الأذيني ، وزيادة الفعالية. من العلاج مع الاستخدام الإضافي للبيتا 2 لفترات طويلة - ناهض السالميتيرول بنسبة 10-15٪. وفقًا لتوصيات الإجماع الدولي حول علاج الربو القصبي ، فإن البديل عن زيادة جرعة الدواء إذا كان من المستحيل ضمان السيطرة المثلى للربو باستخدام ICS بجرعات منخفضة ومتوسطة هو تعيين β- طويل المفعول منبهات.

تم إثبات تعزيز تأثير ICS عند دمجه مع منبهات مستقبلات الأدرينالين بيتا 2 لفترات طويلة في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية (تجربة المنشطات المستنشقة وبيتا 2 طويلة المفعول) ، والتي شملت 1465 مريضًا. على خلفية العلاج المركب (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2 مرات في اليوم) ، انخفض تواتر تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن بنسبة 25 ٪ مقارنةً بالدواء الوهمي. قدم العلاج المركب تأثيرًا أكثر وضوحًا في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن الشديد ، والذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن حيث كان FEV1 الأولي أقل من 50٪ منذ.

تعتمد فعالية الأدوية المستخدمة في مرض الزهايمر إلى حد كبير على وسائل التوصيل. , ما يؤثر على ترسب الدواء في الجهاز التنفسي. يتراوح الترسيب الرئوي للأدوية باستخدام أنظمة توصيل مختلفة من 4 إلى 60٪ من الجرعة المعطاة. هناك علاقة واضحة بين الرواسب الرئوية والتأثير السريري للدواء. أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة (MDIs) ، التي أدخلت في الممارسة السريرية في عام 1956 ، هي أكثر أجهزة الاستنشاق شيوعًا. عند استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة ، يدخل ما يقرب من 10-30 ٪ من الدواء (إذا تم استنشاقه بدون فاصل) إلى الرئتين ثم إلى الدورة الدموية الجهازية. يتم ترسيب معظم الدواء ، الذي يتراوح من 70 إلى 80٪ تقريبًا ، في الفم والحنجرة ويتم ابتلاعه. تصل الأخطاء في استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة إلى 60٪ ، مما يؤدي إلى عدم وصول الدواء بشكل كافٍ إلى الجهاز التنفسي ، وبالتالي يقلل من فعالية العلاج بالـ ICS. يسمح استخدام الفاصل بتقليل توزيع الدواء في تجويف الفم بنسبة تصل إلى 10٪ ولتحسين امتصاص المادة الفعالة في الجهاز التنفسي ، وذلك بسبب لا يتطلب التنسيق المطلق لأعمال المرضى.

كلما كانت درجة البكالوريوس في المريض أكثر شدة ، كان العلاج الأقل فعالية باستخدام البخاخات الجرعات التقليدية ، حيث أن 20-40 ٪ فقط من المرضى يمكنهم إعادة إنتاج تقنية الاستنشاق الصحيحة عند استخدامها. في هذا الصدد ، تم مؤخرًا إنشاء أجهزة استنشاق جديدة لا تتطلب من المريض تنسيق الحركات أثناء الاستنشاق. في أجهزة التوصيل هذه ، يتم تنشيط توصيل الدواء عن طريق استنشاق المريض ، وهذا ما يسمى BOI (جهاز الاستنشاق الذي يعمل بالتنفس) - جهاز الاستنشاق الذي يتم تنشيطه عن طريق الاستنشاق. وتشمل هذه أجهزة الاستنشاق سهلة التنفس (تنفس النسيم السهل). حاليًا ، تم تسجيل Beklazon Eco Light Breath في أوكرانيا. أجهزة الاستنشاق بالمسحوق الجاف (ديبيشالر (فلوهال ، بوديكورت) ، ديسكوس (فليكسوتايد (FP) ، سيريتيد - FP + سالميتيرول) ، البخاخات - أجهزة توصيل تضمن الجرعة المثلى من ICS وتقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها للعلاج. BUD ، تستخدم من خلال Turbuhaler ، له نفس التأثير ، كجرعة مضاعفة من وحدة التحكم الإلكترونية في الهباء الجوي المقنن.

إن البدء المبكر في العلاج المضاد للالتهابات باستخدام ICS يقلل من خطر حدوث تغييرات لا رجعة فيها في الشعب الهوائية ويخفف من مسار الربو. يؤدي البدء المتأخر في علاج ICS لاحقًا إلى نتائج اختبار وظيفية أقل (الدليل C).

أظهرت الدراسة العشوائية المزدوجة التعمية التي يتم التحكم فيها بالغفل START (علاج الستيرويد المستنشق كعلاج منتظم في دراسة الربو المبكر) أنه كلما بدأ العلاج الأساسي لـ BA ICS في وقت مبكر ، كلما كان تقدم المرض أسهل. تم نشر نتائج START في عام 2003. تم تأكيد فعالية العلاج المبكر لـ EUD من خلال زيادة مؤشرات وظيفة التنفس الخارجي.

يحسن العلاج طويل الأمد مع ICS أو يطبيع وظائف الرئة ، ويقلل من التقلبات اليومية في ذروة معدل تدفق الزفير ، والحاجة إلى موسعات الشعب الهوائية و GCS للاستخدام الجهازي ، حتى الإلغاء الكامل لها. علاوة على ذلك ، مع الاستخدام المطول للأدوية ، يتناقص تواتر التفاقم والاستشفاء ووفيات المرضى.

حالآثار الضارة لـ ICS أو سلامة العلاج

على الرغم من حقيقة أن ICS لها تأثير محلي على الجهاز التنفسي ، إلا أن هناك معلومات متضاربة حول ظهور التأثيرات الجهازية غير المرغوب فيها (NE) لـ ICS ، من غيابها إلى المظاهر الواضحة التي تشكل خطرًا على المرضى ، خاصة للأطفال. تشمل هذه العناصر المضادة للانفجار قمع وظيفة قشرة الغدة الكظرية ، والتأثيرات على استقلاب العظام ، وكدمات وترقق الجلد ، وداء المبيضات الفموي ، وتكوين الساد.

لقد ثبت بشكل مقنع أن علاج ICS طويل الأمد لا يؤدي إلى تغيير كبير في بنية أنسجة العظام ، ولا يؤثر على التمثيل الغذائي للدهون ، وحالة الجهاز المناعي ، ولا يزيد من خطر الإصابة بإعتام عدسة العين تحت المحفظة. ومع ذلك ، تستمر مناقشة الأسئلة المتعلقة بالتأثير المحتمل لـ ICS على معدل النمو الخطي للأطفال وحالة نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA).

يتم تحديد مظاهر التأثيرات الجهازية بشكل أساسي بواسطة الحرائك الدوائية للدواء وتعتمد على الكمية الإجمالية من GCS المتلقاة في الدوران الجهازي (التوافر البيولوجي النظامي)وقيمة تصفية GCS. لذلك ، فإن العامل الرئيسي الذي يحدد فعالية وسلامة ICS هو انتقائية الدواء لـفيما يتعلق بالجهاز التنفسي - وجود ارتفاعبعض النشاط الموضعي المضاد للالتهابات ونشاط جهاز منخفض (الجدول 2).

الجدول 2 ... انتقائية ICS والنشاط النظامي لـ ICS

ICS	النشاط المحلي	النشاط الجهازي	نسبة النشاط المحلي / النظامي
برعم	1,0	1,0	1,0
بهاراتيا جاناتا	0,4	3,5	0,1
أنفلونزا	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

يتم تحديد سلامة ICS بشكل أساسي بواسطةتوافره الحيوي من الجهاز الهضمي ويتناسب عكسيا معها. بيالتوافر البيولوجي عن طريق الفم لنطاقات ICS المختلفة من أقل من 1٪ إلى 23٪. لنأخذإزالة الفاصل وشطف الفم بعد الاستنشاق يقلل بشكل كبير من التوافر البيولوجي عن طريق الفم.التوفر (مستوى الدليل B). التوافر البيولوجي عن طريق الفم هو صفر تقريبًا للرجفان الأذيني و6-13٪ للـ EUD ، والتوافر البيولوجي للاستنشاق لـ ICS هوتتراوح من 20 (FP) إلى 39٪ (FLU).

التوافر البيولوجي النظامي لـ ICS هو مجموع الاستنشاق والتوافر البيولوجي عن طريق الفم. في BDP ، يبلغ التوافر البيولوجي النظامي حوالي 62 ٪ ، وهو أعلى قليلاً من مثيله في ICS الأخرى.

تتمتع ICS بإزالة سريعة ، وتتطابق قيمتها تقريبًا مع قيمة تدفق الدم الكبدي ، وهذا أحد أسباب الحد الأدنى من مظاهر NE الجهازية. بعد المرور عبر الكبد ، تدخل ICS الدورة الدموية الجهازية بشكل رئيسي في شكل مستقلبات غير نشطة ، باستثناء المستقلب النشط لـ BDP - بيكلوميثازون 17-مونوبروبيونات (17-BMP) (حوالي 26٪) ، وجزء صغير فقط ( من 23٪ TAA إلى أقل من 1٪ FP) - في شكل دواء لم يتغير. يعطل الممر الأول عبر الكبد حوالي 99٪ من AF و MF ، و 90٪ من BUD ، و 80-90٪ من TAA ، و 60-70٪ من BDP. النشاط الأيضي العالي لـ ICSs الجديدة (FP و MF ، الجزء الرئيسي الذي يوفر نشاطها الجهازي لا يزيد عن 20 ٪ من الجرعة المأخوذة (كقاعدة عامة ، لا تتجاوز 750-1000 ميكروغرام / يوم)) قد يفسر ملف تعريف الأمان الأفضل. بالمقارنة مع ICSs الأخرى ، واحتمالية حدوث أحداث عكسية مهمة سريريًا منخفضة للغاية ، وإذا وجدت ، فهي عادة ما تكون خفيفة ولا تتطلب التوقف عن العلاج.

جميع التأثيرات الجهازية المذكورة أعلاه لـ ICS هي نتيجة لقدرتها ، مثل ناهضات مستقبلات GCS ، على التأثير على التنظيم الهرموني في HPA. لذلك ، يمكن تبرير مخاوف الأطباء والمرضى المرتبطة باستخدام ICS بشكل كامل. في الوقت نفسه ، لم تظهر بعض الدراسات تأثيرًا كبيرًا لـ ICS على HPA.

من الأهمية بمكان MF ، وهو ICS جديد ذو نشاط عالٍ جدًا مضاد للالتهابات ، والذي يفتقر إلى التوافر البيولوجي. في أوكرانيا ، يتم تمثيله فقط برذاذ الأنف Nasonex.

لم تُلاحظ أبدًا بعض التأثيرات النموذجية للكورتيكوستيرويدات عند استخدام الكورتيكوستيرويدات ، مثل تلك المرتبطة بالخصائص المثبطة للمناعة لهذه الفئة من الأدوية أو مع تطور إعتام عدسة العين تحت المحفظة.

الجدول 3. معدراسات مقارنة لـ ICS ، والتي تضمنت تحديد التأثير العلاجيإلىتيوالنشاط الجهازي على أساس اختبار التحفيز التناظري للكورتيزول في الدم أو ACTH.

عدد المرضى	ICS / جرعة يومية ميكروغرام من عقارين	الكفاءة (صباح بي إس في *)	النشاط الجهازي
672 بالغًا	FP / 100 ، 200 ، 400 ، 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 بالغًا	BDP / 1500 و BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - لا يوجد تأثير
398 طفلاً	BDP / 400 و FP / 200	FP> BDP	FP = BDP - لا يوجد تأثير
30 بالغًا	BDP / 400 و BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - لا يوجد تأثير
28 بالغًا	BDP / 1500 و BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 بالغًا	BDP / 2000 و FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 بالغًا	BDP / 1000 و FP / 500	FP = BDP	FP = BDP - لا يوجد تأثير
274 بالغًا	BDP / 1500 و FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP - لا يوجد تأثير
261 بالغًا	BDP / 400 و FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 بالغًا	BUD / 1600 و FP / 1000،2000	FP 1000> BUD ، FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD ، FP 2000> BUD
134 بالغًا	BDP / 1600 و FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 بالغًا	BUD / 1600 و FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 طفل	BUD / 400 و FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 بالغًا	TAA / 800 و FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 بالغًا	FLU / 1000 و FP / 500	FP> FLU	FP = فلو
227 بالغ	BUD / 1200 و FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

ملحوظة: * ذروة معدل تدفق الزفير PSV

اعتماد التأثير الجهازي لـ ICS على الجرعةالدواء غير واضح ، نتائج الدراسات متضاربة (الجدول 3). لاعلى الرغم من الأسئلة التي تظهر ، فإن الحالات السريرية المعروضة تجعل المرء يفكر في السلامةخطر العلاج طويل الأمد بجرعات عالية من ICS. ربما يكون هناك مرضى حساسون للغاية للعلاج بالستيرويد. ميعادقد تؤدي الجرعات العالية من ICS في هؤلاء الأشخاص إلى زيادة حدوث الجهازيةآثار جانبية. لا تزال العوامل التي تحدد حساسية المريض العالية تجاه GCS غير معروفة. يمكن للمرء أن يلاحظ فقط أن عدد من هذا القبيلالمرضى صغار للغاية (4 حالات موصوفة لكل16 مليون مريض / سنة من الاستخدام وحدهFP منذ 1993).

مصدر القلق الأكبر هو إمكانية تأثير ICS على نمو الأطفال ، حيث يتم استخدام هذه الأدوية عادة لفترة طويلة. يمكن أن يتأثر نمو الأطفال الذين يعانون من درجة البكالوريوس والذين لا يتلقون GCS بأي شكل بعدد من العوامل ، مثل: التأتب المصاحب ، وشدة الربو ، والجنس ، وغيرها. من المحتمل أن يترافق الربو في مرحلة الطفولة مع بعض التقزم ، على الرغم من أنه لا يؤدي إلى انخفاض في النمو النهائي للبالغين. بسبب العوامل العديدة التي تؤثر على نمو الأطفال المصابين بمرض الزهايمر ، فقد كرست الدراسات ذلك بسبب تأثير ICS أو الكورتيكوستيرويدات الجهازية على النمو ،لها نتائج متضاربة.

تشمل الآثار الجانبية الموضعية لـ ICS: داء المبيضات في تجويف الفم والبلعوم الفموي ، بحة الصوت ، أحيانًا سعال ناتج عن تهيج في الجهاز التنفسي العلوي ، تشنج قصبي متناقض.

عند تناول جرعات منخفضة من ICS ، يكون حدوث الآثار الجانبية المحلية منخفضًا. وبالتالي ، يحدث داء المبيضات الفموي في 5٪ من المرضى الذين يستخدمون جرعات منخفضة من ICS ، وفي ما يصل إلى 34٪ من المرضى الذين يستخدمون جرعات عالية من هذه الأدوية. لوحظ خلل النطق في 5-50 ٪ من المرضى الذين يستخدمون ICS ؛ يرتبط تطوره أيضًا بجرعات أعلى من الأدوية. في بعض الحالات ، عند استخدام ICS ، قد يحدث سعال منعكس. قد يحدث تشنج قصبي متناقض استجابة لإدخال ICS ، الذي يتم تنفيذه بمساعدة AIM. في الممارسة السريرية ، غالبًا ما يخفي تناول أدوية موسعة القصبات هذا النوع من تضيق الشعب الهوائية.

وهكذا ، كان ICS ولا يزال حجر الزاوية في علاج البكالوريوس في الأطفال والبالغين. سلامة الاستخدام طويل الأمد للجرعات المنخفضة والمتوسطة من ICS أمر لا شك فيه. يمكن أن يؤدي إعطاء جرعات عالية من ICS على المدى الطويل إلى ظهور تأثيرات جهازية ، وأهمها تباطؤ الإنعاش القلبي الرئوي عند الأطفال وقمع وظيفة الغدة الكظرية.

تشير أحدث التوصيات الدولية لعلاج الربو عند البالغين والأطفال إلى وصف العلاج المركب مع ICS ومنبهات بيتا 2 طويلة المفعول في جميع الحالات عندما لا يكون لاستخدام جرعات منخفضة من ICS أي تأثير. يتم تأكيد جدوى هذا النهج ليس فقط من خلال كفاءته العالية ، ولكن أيضًا من خلال ملف تعريف الأمان الأفضل.

يُنصح بتعيين جرعات عالية من ICS فقط إذا كان العلاج المركب غير فعال. ربما ، في هذه الحالة ، يجب اتخاذ قرار استخدام جرعات عالية من ICS من قبل أخصائي أمراض الرئة أو أخصائي الحساسية. بعد تحقيق التأثير السريري ، يُنصح بمعايرة جرعة ICS إلى أقل جرعة فعالة. في حالة علاج BA طويل الأمد بجرعات عالية من ICS ، من الضروري إجراء مراقبة السلامة ، والتي قد تشمل قياس الإنعاش القلبي الرئوي عند الأطفال وتحديد مستوى الكورتيزول في الصباح.

مفتاح العلاج الناجح هو علاقة المريض بالطبيب وموقف المريض من الامتثال للعلاج.

تذكر أن هذا هو الإعداد العام. لا يتم استبعاد النهج الفردي لعلاج مرضى البكالوريوس ، عندما يختار الطبيب الدواء والنظام والجرعة الموصوفة له. إذا كان الطبيب ، بناءً على توصيات الاتفاقيات الخاصة بإدارة الربو ، يسترشد بمعرفته ومعلوماته الحالية وخبرته الشخصية ، فإن نجاح العلاج مضمون.

إلالتكرار

1. الاستراتيجية العالمية لإدارة الربو والوقاية منه. المعاهد الوطنية للصحة ، المعهد الوطني للقلب والرئة والدم. تمت مراجعته عام 2005. منشور المعاهد الوطنية للصحة 02-3659 // www.ginasthma.co m. بارنز PJ. فاعلية الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 102 (4 قروش 1): 531-8.

2. Barnes N. تنفس. ميد. 1998 ؛ 92: 95.104.

3. Pauwels R ، Pedersen S ، Busse W ، وآخرون. التدخل المبكر مع بوديزونيد في الربو الخفيف المستمر: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية. لانسيت 200 ؛ 361: 1071-76.

4. الأحكام الرئيسية لتقرير فريق الخبراء EPR-2: الاتجاهات الرائدة في تشخيص وعلاج الربو القصبي. المعهد القومي للقلب والرئة والدم. منشور المعاهد الوطنية للصحة N 97-4051A. مايو 1997 / لكل. إد. أ. تشوي. م ، 1998.

5. كروكر IC ، الكنيسة MK ، Newton S ، Townley RG. تمنع القشرانيات السكرية التكاثر وإفراز الإنترلوكين 4 والإنترلوكين 5 عن طريق خطوط الخلايا التائية المساعدة النوعية من النوع الثاني المسببة للحساسية. آن الحساسية الربو إمونول 1998 ؛ 80: 509-16.

6. Umland SP ، Nahrebne DK ، Razac S ، وآخرون. التأثير المثبط للقشرانيات السكرية النشطة موضعيًا على إنتاج IL4 و IL5 و interferon gamma بواسطة خلايا CD4 + T الأولية المستزرعة. كلين الحساسية. إمونول 1997 ؛ 100: 511-19.

7. Derendorf H. الحركية الدوائية والخصائص الدوائية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة في ريلا نشوئها للفعالية والسلامة. Respir med 1997 ؛ 91 (ملحق أ): 22-28.

8. الديناميكا الدوائية جونسون M. والحرائك الدوائية للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 97: 169-76.

9. Brokbank W ، Brebner H ، Pengelly CDR. الربو المزمن يعالج بالهباء الجوي الهيدروكورتيزون. لانسيت 1956: 807.

10. مجموعة أبحاث برنامج إدارة الربو عند الأطفال. التأثيرات طويلة المدى لبوديزونيد أو نيدوكروميل في الأطفال المصابين بالربو // N. Engl. جيه ميد. - 2000. - المجلد. 343. - ص 1054-1063.

11. Suissa S، Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107، No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S. ، Ernst P. ، Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343، No. 5. ص 332. ليبوورث بي جيه ، جاكسون س. سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وداخل الأنف: دروس الألفية الجديدة // سلامة الأدوية. - 2000. - المجلد. 23. - ص 11 - 33.

13. Smolenov I.V. سلامة السكرية المستنشقة: إجابات جديدة على الأسئلة القديمة // الغلاف الجوي. أمراض الرئة والحساسية. 2002. رقم 3. - م 10-14.

14. Burge P ، Calverley P ، Jones P ، وآخرون. دراسة عشوائية ، مزدوجة بلينغ ، وهمي تسيطر عليها فلوتيكاسون بروبيونات في المرضى الذين يعانون من أمراض الرئة الانسدادي المزمنة المعتدلة إلى الشديدة: تجربة ISOLDE. BMJ 2000 ؛ 320: 1297-303.

15. Sutochnikova O.A. ، Chernyaev A.L. ، Chuchalin A.G. استنشاق الجلوكوكورتيكوستيرويدات في علاج الربو القصبي // أمراض الرئة. - 1995. - المجلد 5. - ص 78 - 83.

16. Allen DB ، Mullen M. ، Mullen B. تحليل تلوي لتأثير الكورتيكوستيرويدات الفموية والمستنشقة على النمو // J. Allergy Clin. إمونول. - 1994. - المجلد. 93. - ص 967-976.

17. Hogger P ، Ravert J ، Rohdewald P. الحل ، ارتباط الأنسجة وحركية ارتباط مستقبلات الجلوكوكورتيكويدات المستنشقة. Eur Respir J 1993 ؛ 6 (ملحق 17): 584S.

18. Tsoi A.N. معلمات حركية الدواء للستيرويدات القشرية السكرية المستنشقة الحديثة // أمراض الرئة. 1999. No. 2. S. 73-79.

19. ميلر لارسون A. ، Maltson R.H ، Hjertberg E. et al. اقتران الأحماض الدهنية العكسية لبوديسونيد: آلية جديدة للاحتفاظ المطول بالستيرويد المطبق موضعياً في أنسجة مجرى الهواء // Drug.metabol. التخلص. 1998 ؛ الخامس. 26 شمال 7: 623-630. K. ، Sjodin ، Hallstrom G. تشكيل عكسي لإسترات الأحماض الدهنية من بوديزونيد ، وهو مضاد للربو جلوكوكورتيكويد ، في الرئة البشرية وميكروسومات الكبد // المخدرات. الأيض. التخلص. 1997 ؛ 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J.M ، و Westermann C.J.J. ، Edsbacker J. et al. العلاقة بين أنسجة الرئة وتركيزات بلازما الدم من بوديزونيد المستنشق // Biopharm Drug. التخلص. 1993 ؛ 14: 455-459.

21. Wieslander E. ، Delander E. L. ، Jarkelid L. et al. الأهمية الدوائية لاقتران الأحماض الدهنية القابلة للانعكاس لبوديسونيد في خط خلية الفئران في المختبر // صباحا. J. ريسبير. زنزانة. مول. بيول. 1998 ؛ 19: 1-9.

22. Thorsson L.، Edsbacker S. Conradson T. B. ترسب الرئة من بوديزونيد من Turbuhaler هو ضعف ذلك من جهاز الاستنشاق بالجرعات المقننة المضغوطة p-MDI // Eur. تنفس. ياء 1994 ؛ 10: 1839-1844

23. Derendorf H. الحرائك الدوائية والخصائص الدوائية للكورتيكوستيرويدات المستنشقة فيما يتعلق بالفعالية والأمان // Respir. ميد. 1997 ؛ 91 (ملحق أ): 22-28

24. جاكسون دبليو. أكسفورد ، 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C.، Ward W. J.، Garcia-Zarco M. et al. الامتصاص المعدي المعوي للبوديزونيد المستنشق والبيكلوميثازون: هل له أي تأثير جهازي مهم؟ // أكون. J. ريسبير. كريت. كير ميد. 1995 ؛ 151 (رقم 4 الجزء 2): أ. بورستروم إل إي ، ديروم إي ، ستال إي وآخرون. يؤثر جهاز الاستنشاق على ترسب الرئة وتأثير تربوتالين التيربوتالين. J. ريسبير. كريت. كير ميد. 1996 ؛ ١٥٣: ١٦٣٦-١٦٤٠.

26. Ayres J.G.، Bateman E.D.، Lundback E.، Harris T.A.J. جرعة عالية من بروبيونات فلوتيكاسون ، 1 ملغ يوميا ، مقابل فلوتيكاسون بروبيونات ، 2 ملغ يوميا ، أو بوديزونيد ، 1.6 ملغ يوميا ، في المرضى الذين يعانون من الربو الحاد المزمن // يورو. تنفس. ج. - 1995. - المجلد. 8 (4). - ص 579-586.

27. Boe J.، Bakke P.، Rodolen T.، et al. المنشطات بجرعات عالية من الاستنشاق في مرضى الربو: زيادة معتدلة في الفعالية وقمع محور الوطاء النخامي - الغدة الكظرية (HPA) // Eur. تنفس. ي. -1994. - المجلد. 7. - ص 2179-2184.

28. Dahl R.، Lundback E.، Malo J. L.، et al. دراسة جرعات من بروبيونات فلوتيكاسون في المرضى البالغين المصابين بالربو المعتدل // الصدر. - 1993. - المجلد. 104. - ص 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T.، Price A.C.، Sisson J.R. وآخرون.بيكلوميثازون ديبروبيونات: التوافر البيولوجي المطلق ، والحرائك الدوائية والتمثيل الغذائي بعد الإعطاء عن طريق الوريد ، والفم ، والأنف ، والاستنشاق في الإنسان // J. Clin. فارماكول. - 2001. - المجلد. 51. - ص 400-409.

30. Mollmann H. ، Wagner M. ، Meibohm B. et al. حركية الدواء والتطور الديناميكي الدوائي من بروبيونات فلوتيكاسون بعد استنشاقهنشوئها // يورو. J. كلين. فارماكول. - 1999. - المجلد. 53.-ص 459-467.

31. Ninan T.K. ، Russell G. Asthma ، استنشاق علاج كورتيكوستيرويد ، والنمو ، Arch. ديس. طفل. - 1992. - المجلد. 67 (6). - ص 703705.

32. Pedersen S. ، Byrne P. O. مقارنة فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في الربو // Eur. J. الحساسية. كلين. إمونول. - 1997. - V.52 (39). - ص1-34

33. Thompson P. I. إيصال الأدوية إلى المجاري الهوائية الصغيرة // عامر. ج. ريبير. كريت. ميد. - 1998. - V. 157. - ص 199 - 202.

34. بوكر J. ، ماكافيش د. ، بوديزونيد. مراجعة محدثة لخصائصه الدوائية ، والفعالية العلاجية في الربو والتهاب الأنف // الأدوية. - 1992. - الخامس. 44. - رقم 3. - 375 - 407.

35. Calverley P، Pauwels R، Vestibo J، et al. الجمع بين السالميتيرول والفلوتيكاسون في علاج مرض الانسداد الرئوي المزمن: تجربة معشاة ذات شواهد. لانسيت 200 ؛ 361: 449-56.

36. فحص التهاب الشعب الهوائية عند مرضى الربو / صباحا. فيجنولا. J. Bousquet، P. Chanez et al. // أكون. J. ريسبير. كريت. كير ميد. - 1998. - V. 157. - ص 184-187.

37. Yashina L.O.، Gogunska I.V. كفاءة ومأمونية الكورتيكوستيرويدات الاستنشاقية في علاج التهاب الربو القصبي // الربو والحساسية. - 2002. رقم 2. - ص 21 - 26.

38. فعالية وسلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في السيطرة على حالات الربو الحادة لدى الأطفال الذين عولجوا في قسم الطوارئ: دراسة مقارنة مضبوطة مع بريدنيزولون عن طريق الفم / B. Volovits ، B. Bentur ، Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. إمونول. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I.، Klyachkina I.L. وسائل إيصال الأدوية إلى الجهاز التنفسي للربو القصبي // الأخبار الطبية الروسية. -2003. رقم 1. س 15-21.

40. Nicklas RA. تشنج قصبي متناقض مرتبط باستخدام ناهضات بيتا المستنشقة. J أليرجي كلين إمونول 199 ؛ 85: ​​959-64.

41. Pedersen S. Asthma: الآليات الأساسية والإدارة السريرية. إد. بي جيه بارنز. لندن 1992 ، ص. 701-722

42. إبدين ب ، جينكينز أ ، هيوستن ج ، وآخرون. مقارنة بين جرعتين عاليتين من علاجات الهباء الجوي بالكورتيكوستيرويد ، وهما بيكلوميثازون ديبروبيونات (1500 ميكروغرام / يوم) وبوديسونيد (1600 ميكروغرام / يوم) ، لعلاج الربو المزمن // الصدر. - 1986. - المجلد. 41 - ص 869-874.

43. Brown PH ، Matusiewicz S.P. ، Shearing C. et al. التأثيرات الجهازية للستيرويدات المستنشقة بجرعات عالية: مقارنة بيكلوميثازون ديبروبيونات وبوديسونيد في موضوعات صحية // الصدر. - 1993. - المجلد. 48. - ص 967-973.

44. سلامة الكورتيكوستيرويدات المستنشقة وداخل الأنف: دروس الألفية الجديدة // سلامة الأدوية. - 2000. - المجلد. 23. - ص 11 - 33.

45. Doull IJM.، Freezer N.J.، Holgate S. نمو الأطفال قبل سن البلوغ المصابين بالربو الخفيف الذين يعالجون باستنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات // صباحا. ياء ريسبير. كريت. كير ميد. - 1995. - المجلد. 151. - ص 1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E. ، Konig P. تأثير استنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات على وظيفة محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية في الأطفال المصابين بالربو // طب الأطفال. - 1983. - المجلد. 72. - ص 60-64.

47. Kamada A.K.، Szefler S.J. القشرانيات السكرية والنمو في الأطفال المصابين بالربو // Pediatr. الحساسية المناعية. - 1995. - المجلد. 6. - ص 145-154.

48. Prahl P.، Jensen T.، Bjerregaard-Andersen H. وظيفة قشر الكظر في الأطفال على جرعة عالية من العلاج بالستيرويد الهباء الجوي // الحساسية. - 1987. - المجلد 42. - ص 541-544.

49. Priftis K. ، Milner A. D. ، Conway E. ، Honor J.W. Adrenal function in asthma // Arch. ديس. طفل. - 1990. - المجلد. 65. - ص 838-840.

50. Balfour-Lynn L. النمو والربو في مرحلة الطفولة // قوس. ديس. طفل. - 1986. - المجلد. 61 (11). - ص 1049-1055.

51. Kannisto S. ، Korppi M. ، Remes K. ، Voutilainen R. Adrenal قمع ، تم تقييمه عن طريق اختبار جرعة منخفضة من Adrenocorticotropin ، والنمو في الأطفال المصابين بالربو الذين يعالجون بالستيرويدات المستنشقة // مجلة علم الغدد الصماء والتمثيل الغذائي. - 2000. - المجلد. 85. - ص 652 - 657.

52. براهل P. قمع قشر الكظر بعد العلاج مع بيكلوميثازون ديبروبيونات وبوديزونيد // كلين. إكسب. حساسية. - 1991. - المجلد. 21.- ص 145-146.

53. Tabachnik E. ، Zadik Z. إفراز الكورتيزول النهاري أثناء العلاج باستنشاق بيكلوميثازون ديبروبيونات في الأطفال المصابين بالربو // J. Pediatr. - 1991. - المجلد. 118. - ص 294-297.

54. Capewell S. ، Reynolds S. ، Shuttleworth D. et al. Purpura وترقق الجلد المرتبط بجرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات المستنشقة // BMJ. - 1990. المجلد 300. - ص 1548-1551.

الكورتيكوستيرويدات المستنشقة في علاج الربو القصبي

حاليًا ، تعتبر الكورتيكوستيرويدات المستنشقة (ICS) أكثر الأدوية فعالية في العلاج الأساسي للربو القصبي (BA). لقد أثبت عدد كبير من الدراسات قدرة ICS على تقليل شدة أعراض الربو ، وتحسين وظيفة التنفس الخارجي (FVD) ، وتقليل فرط استجابة الشعب الهوائية ، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين نوعية الحياة.

تُستخدم ICS التالية حاليًا في الممارسة السريرية للربو (الجدول 1):

بيكلوميثازون ديبروبيونات (BDP) ؛

بوديزونيد (BUD) ؛

تريامسينولون أسيتونيد (TA) ؛

فلونيسوليد (فلو) ؛

بروبيونات فلوتيكاسون (FP).

آلية عمل ICS

لكي يحدث التأثير المضاد للالتهابات ، يجب على جزيء الجلوكورتيكوستيرويد (GCS) تنشيط المستقبل داخل الخلايا. تترسب جزيئات GCS أثناء الاستنشاق على سطح ظهارة الجهاز التنفسي ، بسبب محبتها للدهون ، وتنتشر عبر غشاء الخلية وتخترق سيتوبلازم الخلية. هناك يتفاعلون مع منطقة الارتباط لمستقبل الستيرويد ، ويشكلون مركب مستقبلات GCS. هذا المركب النشط ، بسبب تكوين ثنائى ، يخترق الغشاء النووي ويرتبط بالجين المستهدف في موقع يسمى عنصر استجابة GCS. نتيجة لذلك ، يؤثر GCS على نسخ الجينات ، وقمع النقل

^ أ. سلاسل

قسم الصيدلة السريرية ، الجامعة الطبية الحكومية الروسية

تشفير الجزيئات المؤيدة للالتهابات ؛ أو عن طريق زيادة نسخ الجزيئات المضادة للالتهابات. هذه العملية تسمى المعاملات.

في نهاية التفاعل ، يتم فصل معقد المستقبل عن الحمض النووي أو عامل النسخ ، ويتم تحرير مكون GCS واستقلابه ، و

الجدول 1. الاستعدادات ICS

نموذج الإفراج عن التجارة الصالحة

اسم المادة (جرعة واحدة ، ميكروغرام)

بكلازون ايكو

Beklazon Eco Light التنفس

بيكلوجيت

بيكلوفورتي

بيناكورت

بولميكورت

ايقاف عن العمل

بولميكورت

توربوهالر

فليكسوتايد سيريتيد *

BDP DAI (100، 250)

BDP AIM ، تنشيط الشهيق (100 ، 250)

BDP DAI مع مباعد (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50 ، 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspension من أجل الاستنشاق من خلال البخاخات (250 ، 500 ميكروغرام / مل)

BUD DPI (100 ، 200)

FP DAI (25 ، 50 ، 125 ، 250) ، نقطة لكل بوصة (50 ، 100 ، 250 ، 500)

سيمبيكورت

توربوهالر *

سالم - DPI (50/100 ، 50/250 ، تيرول + 50/500) ، AIM (25/50 ، + FP 25/125 ، 25/250)

BUD + DPI (80 / 4.5 ؛ 160 / 4.5) + for-moterol

الأسطورة: AIM - جهاز استنشاق الأيروسول المقنن ، جهاز استنشاق المسحوق المقنن DPI. * المستحضرات المركبة المحتوية على ICS و 2-agonist طويل المفعول.

علم الصيدلة السريرية

الجدول 2. معلمات حركية الدواء لـ ICS (وفقًا لتقرير فريق الخبراء -2 ، 1997 ؛ Tsoi A.N. ، 1999)

حركية الدواء BDP BUD TA FLU FP

المؤشرات

التوافر البيولوجي عن طريق الفم ،٪ 20 11 23 20<1

التوافر البيولوجي للاستنشاق ،٪ 25 28 22 39 16

جزء خال من الدواء في البلازما ،٪ 13 12 29 20 10

؟! § o k l CQ 0.1 2.8 2.0 1.6 7.8

النشاط المحلي * 600980 3 3 1200

وقت الفصل النصفي مع مستقبلات GCS ، h 7.5 5.1 ، 9 3 ، 3.5 10.5

تقارب لمستقبل GCS ** 13.5 9.6 3 ، 1.8 18.0

تخليص النظام ، لتر / ساعة 230 84 37 58 69

* في اختبار ماكنزي ، حيث يُؤخذ نشاط الديكساميثازون على أنه 1. ** مقارنة بالديكساميثازون.

يدخل المستقبل في دورة جديدة من الأداء.

حركية الدواء لـ ICS

يختلف ICS في نسبة النشاط الجهازي والنشاط المحلي المضاد للالتهابات ، والذي يتم تقييمه غالبًا من خلال تأثير مضيق الأوعية للأدوية على الجلد (اختبار McKenzie).

يتم تحديد النشاط المحلي لـ ICS من خلال الخصائص التالية:

شحوم.

القدرة على البقاء في الأنسجة.

تقارب الأنسجة غير المحدد (غير المستقبل) ؛

انجذاب لمستقبلات GCS ؛

درجة التعطيل الأولي في الكبد.

مدة الاتصال بالخلايا المستهدفة.

يتم عرض معلمات حركية الدواء لـ ICS في الجدول. 2.

التوافر البيولوجي لـ ICS هو مجموع التوافر البيولوجي للجرعة الممتصة منها

الجهاز الهضمي (GI) ، والتوافر البيولوجي للجرعة الممتصة من الرئتين. عند استخدام PAMI (بدون فاصل) ، يدخل ما يقرب من 10-20٪ من جرعة الدواء إلى الرئتين ثم في الدورة الدموية الجهازية ، ويتم ابتلاع معظمها (حوالي 80٪). يعتمد التوافر البيولوجي الشامل النهائي لهذا الجزء على تأثير المرور الأول عبر الكبد. يتم تحديد سلامة الدواء بشكل أساسي من خلال توفره الحيوي من الجهاز الهضمي ويتناسب عكسياً معه.

التدابير التي تقلل من ترسب الدواء في البلعوم الفموي (استخدام المباعدة التي يتم تنشيطها عن طريق استنشاق AIM ، شطف الفم والحلق بعد الاستنشاق) تقلل بشكل كبير من التوافر البيولوجي الفموي لـ ICS. من الممكن نظريًا تقليل كمية GCS التي تدخل مجرى الدم من الرئتين إذا زادت عملية التمثيل الغذائي في الرئتين ، لكن قوة التأثير المحلي تتناقص أيضًا.

ICS تختلف أيضا في محبة الدهون. أكثر الأدوية المحبة للدهون هو FP ، يليه BDP و BUD ، في حين أن TA و FLU من الأدوية المحبة للماء.

الفعالية السريرية لـ ICS

من الأهمية بمكان اختيار الجرعة اليومية من ICS ، نتيجة للتعيين الذي يمكن تحقيق تأثير سريع ومستقر.

قد تختلف جرعة ICS المطلوبة لمنع تفاقم الربو عن تلك المطلوبة للسيطرة على أعراض الربو المستقر. لقد ثبت أن الجرعات المنخفضة من ICS تقلل بشكل فعال من تكرار التفاقم والحاجة إلى ناهضات P2 ، وتحسن معايير FVD ، وتقلل من شدة الالتهاب في الشعب الهوائية وفرط استجابة الشعب الهوائية ، ولكن للتحكم بشكل أفضل في الالتهاب والحد الأقصى من القصبات الهوائية فرط الاستجابة ، جرعات عالية مطلوبة.

PS IHKS. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تحقيق تحكم BA بشكل أسرع باستخدام جرعات أعلى من ICS (مستوى الدليل A). ومع ذلك ، مع زيادة جرعة ICS ، تزداد احتمالية حدوث آثار ضائرة جهازية (NE). ومع ذلك ، نادراً ما تسبب ICCs ذات الجرعات المنخفضة إلى المعتدلة NE ذات أهمية سريرية ولها نسبة مخاطر / فائدة جيدة (الدليل أ).

كل هذا يشير إلى الحاجة إلى ضبط علاج ICS (الجرعة ، تغيير الدواء أو جهاز التوصيل) اعتمادًا على حالة المريض ومراعاة ملف الحرائك الدوائية لـ ICS. فيما يلي المواقف الرئيسية للأدلة الطبية فيما يتعلق باستخدام ICS في م.

جميع أدوية ICS بجرعات متساوية الفعالية لها نفس الفعالية (مستوى الدليل أ).

البيانات المتعلقة بالاستجابة للجرعة لتأثيرات الرجفان الأذيني مثيرة للجدل. وهكذا ، لاحظ بعض المؤلفين الزيادة المعتمدة على الجرعة ، بينما في دراسات أخرى ، فإن استخدام جرعات منخفضة (100 ميكروغرام / يوم) وعالية (1000 ميكروغرام / يوم) من الرجفان الأذيني يكون فعالًا بشكل متساوٍ تقريبًا.

تم تصميم الدراسة العشوائية ، مزدوجة التعمية ، التي تسيطر عليها الغفل START (علاج الستيرويد المستنشق كعلاج منتظم في دراسة الربو المبكر) للإجابة على سؤال حول فوائد الوصفة المبكرة لـ ICS (بوديزونيد) في المرضى الذين يعانون من الربو الخفيف. أكد تحليل ديناميكيات FVD التأثير الإيجابي للعلاج المبكر بالـ ICS.

عند استخدام ICS 4 مرات في اليوم ، تكون فعاليتها أعلى قليلاً من استخدامها مرتين في اليوم (مستوى الدليل أ).

في حالة عدم كفاية رقابة BA ، يفضل إضافة دواء من فئة أخرى إلى ICS على زيادة جرعة ICS (مستوى الدليل A). الأكثر فعالية المعترف بها

مزيج من ICS مع ناهضات β2 طويلة المفعول (سالميتيرول أو فورموتيرول).

المرضى الذين يعانون من الربو الحاد للغاية والذين يحتاجون إلى تناول مستمر للكورتيكوستيرويدات الجهازية يجب أن يتلقوا أيضًا الكورتيكوستيرويدات (مستوى الدليل أ).

يحتوي عدد من الإرشادات على توصية لمضاعفة جرعات ICS في حالة تفاقم الربو ، لكن هذه التوصية لا تستند إلى أي دليل. على العكس من ذلك ، فإن التوصية لوصف الكورتيكوستيرويدات الجهازية لتفاقم الربو تشير إلى مستوى الدليل أ.

أمان ICS

تعتبر مشكلة دراسة سلامة ICS ذات صلة بشكل خاص ، نظرًا لعدد المرضى الذين يعانون من BA وأجبروا على أخذ ICS لسنوات.

تختلف NEs النظامية في ICS وتعتمد على جرعتها ومعلمات حركتها الدوائية ونوع جهاز الاستنشاق. تشمل NEs النظامية المحتملة ما يلي:

قمع نظام الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA) ؛

انخفاض معدل النمو الخطي عند الأطفال ؛

تأثير على استقلاب العظام.

التأثيرات على التمثيل الغذائي للدهون.

تطور إعتام عدسة العين والزرق. موضوع المناقشة الأكثر تكرارا

يبقى التأثير على HPA ومعدل النمو الخطي عند الأطفال.

التأثير على HGNS

تشمل الاختبارات الأكثر حساسية لتقييم وظيفة HPA: مراقبة مستويات الكورتيزول في الدم خلال النهار. قياس الكورتيزول في البول الذي يتم جمعه بين عشية وضحاها أو يوميًا ؛ اختبار مع تحفيز هرمون قشر الكظر (ACTH).

كان تأثير العديد من ICCs على HPA موضوع العديد من الدراسات. كانت نتائجهم متناقضة في كثير من الأحيان.

علم الصيدلة السريرية

وهكذا ، في المتطوعين البالغين ، لوحظ أن BDP له تأثير أكبر على HPA من BUD ، كما تم قياسه من خلال الإفراز اليومي للكورتيزول في البول. في دراسة أخرى ، تسبب BDP و BUD و TA و AF بجرعة 2000 ميكروغرام / يوم في تثبيط ذو دلالة إحصائية لكورتيزول البلازما ، مع AF إلى أقصى حد. في التجربة الثالثة ، عند مقارنة نفس الجرعات من FP و BDP (1500 ميكروغرام / يوم) المستخدمة لمدة عام واحد لعلاج الربو المتوسط ​​والشديد ، لم تكن هناك فروق بين المجموعات في حالة HPA (مستويات الكورتيزول في البلازما و إفراز الكورتيزول البولي).

وبالتالي ، تم إظهار القدرة على تثبيط HPA لجميع ICS (خاصة في الجرعات العالية) ، وخلص إلى أنه من المهم استخدام الحد الأدنى من جرعة ICS اللازمة للحفاظ على السيطرة على أعراض BA.

التأثير على معدل النمو الخطي عند الأطفال

في دراسة START ، كان معدل النمو الخطي لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5-15 عامًا مع علاج بوديزونيد أقل بكثير من العلاج الوهمي: كان الفرق بين المجموعات 0.43 سم في السنة. تجدر الإشارة إلى أن تأخر النمو لم يكن مختلفًا بشكل كبير بين الأطفال الذين يتلقون بوديزونيد بجرعات 200 أو 400 ميكروغرام / يوم. كان تأخر النمو أكثر وضوحا خلال السنة الأولى من العلاج ثم انخفض. تم الحصول على بيانات مماثلة في دراسات أخرى طويلة الأمد لـ ICS عند الأطفال المصابين بالربو.

المناطق المحلية

يشمل NE ICS المحلي داء المبيضات في تجويف الفم والبلعوم الفموي ، بحة الصوت ، والسعال الناتج عن تهيج الجهاز التنفسي العلوي ، والتشنج القصبي المتناقض.

عند تناول جرعات منخفضة من ICS ، يكون حدوث NEs المحلي منخفضًا. وهكذا ، يحدث داء المبيضات في تجويف الفم في 5٪ من المرضى.

المرضى الذين يستخدمون جرعات منخفضة من ICS ، وعند استخدام جرعات عالية ، يمكن أن يصل تواترها إلى 34 ٪. لوحظ خلل النطق في 5-50 ٪ من المرضى الذين يستخدمون ICS ويرتبط أيضًا بجرعات عالية.

في بعض الحالات ، من الممكن تطوير سعال منعكس أو حتى تشنج قصبي متناقض استجابة لاستنشاق الكورتيكوستيرويدات. في الممارسة السريرية ، غالبًا ما يخفي استخدام موسعات الشعب الهوائية هذا النوع من تضيق الشعب الهوائية. عند استخدام أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة المحتوية على الفريون ، يمكن أن تترافق هذه الأجهزة مع درجة حرارة منخفضة (تأثير الفريون البارد) وسرعة عالية لتيار الهباء الجوي عند مخرج الخرطوشة ، بالإضافة إلى تفاعل مجرى الهواء مع تأثير الدواء أو مكونات الهباء الجوي الإضافية . بالنسبة لأجهزة الاستنشاق المزودة بمقياس للجرعات الخالية من مركبات الكربون الكلورية فلورية (على سبيل المثال ، Beklazon Eco) ، تتميز سرعة أبطأ ودرجة حرارة أعلى للهباء الجوي ، مما يقلل من احتمالية السعال الانعكاسي والتشنج القصبي.

لمنع تطور NE المحلي ، يجب على المرضى الذين يتناولون ICS بانتظام شطف فمهم بالماء واستخدام مباعد بعد الاستنشاق (مستوى الدليل أ). عند استخدام PAM مع مباعد ، ليست هناك حاجة لتنسيق الاستنشاق والضغط على البالون. تستقر الجزيئات الكبيرة من الدواء على جدران المباعد ، مما يقلل من ترسبه على الغشاء المخاطي للفم والبلعوم ، ونتيجة لذلك ، يقلل الامتصاص الجهازي لـ ICS. فعالية الجمع بين AIM مع مباعد مماثلة لفعالية استخدام البخاخات.

تأثير مركبات توصيل ICS على فعالية علاج BA

تتمثل الميزة الرئيسية لطريق الاستنشاق لإيصال الكورتيكوستيرويدات مباشرة في الممرات الهوائية في إنشاء تركيزات عالية من الدواء في الممرات الهوائية وتقليلها إلى أدنى حد.

NEs المظلمة. تعتمد فعالية العلاج بالاستنشاق للربو بشكل مباشر على ترسب الدواء في الجهاز التنفسي السفلي. يتراوح الترسيب الرئوي للأدوية عند استخدام أجهزة الاستنشاق المختلفة من 4 إلى 60٪ من الجرعة المقننة.

من بين جميع أجهزة الاستنشاق ، تعد أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة التقليدية هي الأقل فعالية. ويرجع ذلك إلى صعوبات إجراء الاستنشاق ، وقبل كل شيء ، تزامن الاستنشاق والضغط على العلبة. فقط 20-40٪ من المرضى يمكنهم إعادة إنتاج تقنية الاستنشاق الصحيحة باستخدام PAMIs التقليدية. هذه المشكلة حادة بشكل خاص عند كبار السن والأطفال ، وكذلك في حالات الربو الشديدة.

يمكن أن يؤدي استخدام المباعدة أو أنواع أخرى من أجهزة الاستنشاق التي لا تتطلب تنسيقًا دقيقًا للحركات أثناء الاستنشاق من المريض إلى حل مشاكل تقنية الاستنشاق. تتضمن هذه الأجهزة DPI (جهاز تربوي ، متعدد الأقراص ، إلخ) و AIM ، يتم تنشيطه عن طريق الاستنشاق (Beklazon Eco Light Breathing).

يمكن لأجهزة الاستنشاق بالمسحوق الحديثة متعددة الجرعات (التوربينية ، متعددة الأقراص) أن تزيد من الترسب الرئوي للأدوية بحوالي ضعفين مقارنةً بالـ MDI. ومع ذلك ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن عددًا من المرضى ، لأسباب ذاتية أو موضوعية ، لا يمكنهم استخدام DPI ، علاوة على ذلك ، فإن توزيعهم مقيد بالتكلفة العالية.

يتم تمثيل أجهزة الاستنشاق بالجرعات المقننة التي يتم تنشيطها عن طريق الإلهام في روسيا بجهاز استنشاق يسمى التنفس الخفيف. في شكل جهاز الاستنشاق هذا ، يتم إنتاج ICS beklo-metasone dipropionate (Beklazon Eco Light Breathing). لا يحتوي هذا الدواء على الفريون ، والوقود الدافع الجديد ، علبة الهيدروفلوروال ، عند رشها ، تخلق هباء BDP شديد التشتت. تخترق جزيئات الهباء الجوي الصغيرة بشكل أفضل في الجزء السفلي

الجهاز التنفسي - الترسب الرئوي لـ Beklazon Eco أعلى مرتين من ترسبات BDP الأخرى. ينعكس هذا في نهج جرعات Beklazon Eco: عند التبديل إلى هذا الدواء من أدوية أخرى BDP أو بوديزونيد ، يتم تقليل الجرعة مرتين ، وعند التبديل من بروبيونات فلوتيكاسون ، تظل كما هي.

يزيل التنفس السهل DAI صعوبات الاستنشاق: عندما يتم فتح غطاء جهاز الاستنشاق ، يتم تفريغ زنبرك ، وإطلاق جرعة الدواء تلقائيًا في لحظة الاستنشاق. ليست هناك حاجة للضغط على جهاز الاستنشاق والاستنشاق بشكل صحيح ، حيث أن جهاز الاستنشاق "يتكيف" مع الاستنشاق (إذا لم يتم لف الفوهة حول الشفتين ولم يبدأ الاستنشاق ، فلن يتم إطلاق الدواء). أيضًا ، بفضل الوقود الدافع الجديد ، ليست هناك حاجة لهز العلبة قبل الاستنشاق.

يصعب بشكل خاص على الأطفال تنسيق الاستنشاق مع الضغط على العلبة. لذلك ، يمكن أيضًا استخدام Beklazon Eco Light Breathing في ممارسة طب الأطفال.

تفصيل مهم: تم استكمال تنفس Beklazon Eco Light مع مُحسِّن - فاصل مضغوط ، له تأثير وقائي إضافي ضد NE ويحسن جودة العلاج.

الإستراتيجية العالمية لعلاج الربو القصبي والوقاية منه. مراجعة 2002 / لكل. من الانجليزية إد. تشوتشالينا إيه. M. ، 2002. Emelyanov A.V. ، Shevelev S.E. ، Amosov V.I. والإمكانيات العلاجية الأخرى للجلوكوكورتيكويدات المستنشقة في الربو القصبي // Ter. أرشيف. 1999. No. 8. S. 37-40. تسوي أ. المعلمات الحركية الدوائية للجلوكوكورتيكوستيرويدات الحديثة المستنشقة // أمراض الرئة. 1999. No. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. الربو القصبي. م ، 1997 ، 2.S. 213-269.