1 мутация в хетерозиготно състояние. Хомозиготна мутация какво е това. Лайденска мутация и хирургия

Генетика- наука, която изучава гените, механизмите на унаследяване на черти и изменчивостта на организмите. В процеса на размножаване редица черти се предават на потомството. Още през деветнадесети век беше забелязано, че живите организми наследяват характеристиките на своите родители. Първият, който описва тези модели, е Г. Мендел.

Наследственост- свойството на отделните индивиди да предават своите характеристики на потомството си чрез размножаване (чрез полови и соматични клетки). Така характеристиките на организмите се запазват в редица поколения. Когато се предава наследствена информация, не се осъществява точното й копиране, но винаги е налице променливост.

Променливост- придобиване от физически лица на нови имоти или загуба на стари. Това е важна връзка в процеса на еволюция и адаптация на живите същества. Фактът, че в света няма идентични индивиди, е заслуга на променливостта.

Наследяването на черти се извършва с помощта на елементарни единици на наследяване - гени... Съвкупността от гени определя генотипа на организма. Всеки ген носи кодирана информация и се намира на определено място в ДНК.

Гените имат редица специфични свойства:

Различни черти са кодирани от различни гени;
Постоянство - при липса на мутиращо действие, наследственият материал се предава непроменен;
Лабилност - способността да се поддава на мутации;
Специфичност – генът носи специална информация;
Плейотропия – няколко черти са кодирани от един ген;

Под влияние на условията на околната среда генотипът дава различни фенотипове. Фенотипът определя степента на влияние на околните условия върху организма.

Алелни гени

Клетките на нашето тяло имат диплоиден набор от хромозоми, които от своя страна се състоят от двойка хроматиди, разделени на региони (гени). Различни форми на едни и същи гени (например кафяви/сини очи), разположени в едни и същи локуси на хомоложни хромозоми, се наричат алелни гени... В диплоидните клетки гените са представени от два алела, единият от бащата, а другият от майката.

Алелите се делят на доминантни и рецесивни.... Доминантният алел ще определи коя черта ще бъде изразена във фенотипа, а рецесивният алел се наследява, но не се проявява в хетерозиготен организъм.

Съществува алели с частично доминиране, такова състояние се нарича кодоминация, в който случай и двете черти ще се проявят във фенотипа. Например, те кръстосват цветя с червени и бели съцветия, в резултат на което в следващото поколение получават червени, розови и бели цветя (розовите съцветия са проява на кодоминиране). Всички алели са обозначени с букви на латинската азбука: голям - доминиращ (AA, BB), малък - рецесивен (aa, bb).

Хомозиготи и хетерозиготи

ХомозиготаТова е организъм, в който алелите са представени само от доминантни или рецесивни гени.

Хомозиготност означава наличието на едни и същи алели на двете хромозоми (AA, bb). При хомозиготни организми те кодират едни и същи черти (например белия цвят на розовите листенца), в който случай цялото потомство ще получи същия генотип и фенотипни прояви.

ХетерозиготаТова е организъм, в който алелите имат както доминантни, така и рецесивни гени.

Хетерозиготността е наличието на различни алелни гени в хомоложни области на хромозомите (Aa, Bb). Фенотипът в хетерозиготните организми винаги ще бъде един и същ и се определя от доминиращия ген.

Например, А - кафяви очи и - сини очи, индивид с генотип Аа ще има кафяви очи.

За хетерозиготните форми е характерно разделянето, когато при кръстосване на два хетерозиготни организма в първо поколение получаваме следния резултат: по фенотип 3: 1, по генотип 1: 2: 1.

Пример би било наследяването на тъмна и светла коса, когато и двамата родители имат тъмна коса. A - доминиращ алел за тъмна коса и - рецесивен (руса коса).

Р: Аа х Аа

G: А, а, А, а

F: AA: 2Aa: aa

* Където P - родители, G - гамети, F - потомство.

Според тази схема можете да видите, че вероятността за наследяване на доминираща черта (тъмна коса) от родителите е три пъти по-висока от рецесивната.

Дихетерозигота- хетерозиготен индивид, който носи две двойки алтернативни черти. Например, изследването на наследяването на черти от Мендел с помощта на грахови семена. Доминиращите характеристики са жълто и гладка повърхност на семената, докато рецесивните характеристики са зелени и грапава повърхност. Кръстосването доведе до девет различни генотипа и четири фенотипа.

ХемизиготаОрганизъм с един алелен ген, дори и да е рецесивен, фенотипно винаги ще се проявява. Те обикновено присъстват в половите хромозоми.

Разликата между хомозиготи и хетерозиготи (таблица)

Разлики между хомозиготни и хетерозиготни организми
Характеристика	Хомозигота	Хетерозигота
Алели на хомоложни хромозоми	Същото	Различно
генотип	АА, аа	Аа
Фенотипът се определя от признака	По рецесивен или доминантен	По доминант
Еднородност от първо поколение	+	+
Разделяне	Няма да се случи	От второ поколение
Проява на рецесивен ген	Характерно	Потиснато

Възпроизвеждането, кръстосването на хомозиготи и хетерозиготи води до образуването на нови черти, които са необходими на живите организми да се адаптират към променливите условия на околната среда. Техните свойства са необходими при отглеждане на култури, породи с високи качествени показатели.

Патологичните симптоми могат да се появят при допълнителни условия (хранителни навици, бременност, прием на лекарства, начин на живот и др.). Изясняването на тези допълнителни състояния помага ефективно да се предотврати развитието на заболявания и техните усложнения при носители на вариантни гени.

Тромбофилия като рисков фактор за усложнения при бременност

Тромбофилията е склонност към образуване на кръвни съсиреци (кръвни съсиреци). Тромбофилията може да бъде животозастрашаващо състояние, ако кръвен съсирек блокира притока на кръв. Тромбофилията може да бъде наследствена, но може да се дължи и на външни причини като операция, затлъстяване, бременност, употреба на хормонални контрацептиви, антифосфолипиден синдром, повишени нива на хомоцистеин или продължителна неподвижност. Лекарите подозират наличието на тромбофилия при пациенти, които са имали тромбоза в миналото или чиито роднини са имали случаи на тромбоза, инсулт, инфаркт в млада възраст (до 40-50 години). Въпреки това, много хора с тромбофилия нямат никакви симптоми или тези симптоми остават незабелязани, тъй като склонността към тромбофилия не е достатъчно силна. Последните проучвания показват, че наличието на тромбофилия е свързано с повишен риск от усложнения на бременността (повтарящ се спонтанен аборт, плацентарна недостатъчност, забавяне на растежа на плода, късна токсикоза (гестоза)). Генните маркери на наследствена тромбофилия включват мутация на метилентетрахидрофолат редуктаза, мутация на Leiden и др.

Последните проучвания показват, че при пациенти с повтарящ се спонтанен аборт често се установява, че имат един или повече генетични маркери за тромбофилия. Например, едно проучване установи наличието на мутация Leiden при 19% от пациентките със спонтанен аборт, докато в контролната група мутацията Leiden е открита само при 4% от жените.

Мутация на метилентетрахидрофолат редуктазата

Изследването на MTHFR започва през 70-те години на миналия век, когато Куцбах и Стокстад изолират този ензим. Проучванията разкриват връзка между наследствения дефицит на този ензим с нарушения на метаболизма на хомоцистеина. Приблизително през същите години беше показано, че повишаването на нивата на хомоцистеин е независим рисков фактор за развитието на съдови усложнения. Започнаха опити да се изясни генетичната природа на дефицита на MTHFR. Клонирането на гена MTHFR през 1993 г. става основа за идентифициране на мутации, свързани с различни степени на този ензимен дефицит.

Цикъл на фолиева киселина

Ензимът 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза принадлежи към групата на флавопротеините и се състои от две идентични субединици с молекулно тегло около 70 kDa. MTHFR е ключов ензим във фолатния цикъл. Фолатът и фолатът (синтетичен витамин, който не се среща в естествено срещащи се храни) са две форми от семейството на веществата, свързани с птероилглутаминова киселина (PteGlu). Тази киселина е сложна молекула, състояща се от птероидна киселина и един (моноглутамати) или няколко (до 9, полиглутамати) остатъка на глутаминова киселина (виж фиг. 1). Храната, особено пресните билки, черният дроб, маята и някои плодове, съдържат главно редуцирани полиглутамати, които трябва да се хидролизират от ензима птероил полиглутамат хидролаза до моноглутамат, за да могат да се абсорбират в проксималното тънко черво. След абсорбция фолат моноглутаматът бързо се редуцира до тетрахидрофолат, тъй като само редуцираните форми на фолат имат биологична активност. След метилиране фолатите навлизат в кръвния поток като 5-метилтетрахидрофолат. В допълнение към храната, постоянно снабдяване с 5-метилтетрахидрофолат се осигурява от чревно-чернодробния цикъл: птерил моноглутаматът се абсорбира от червата и навлиза в черния дроб, където се редуцира и метилира до 5-метилтетрахидрофолат. Полученият 5-метилтетрахидрофолат се екскретира с жлъчката в червата, където след това се абсорбира и пренася с кръвта в тялото.

В тъканта навлизането на 5-метилтетрахидрофолат в клетката става чрез ендоцитоза с участието на специфични фолатни рецептори. Описани са три изоформи на фолатни рецептори. Вътре в клетката 5-метилтетрахидрофолатът служи като донор на метилова група и основен източник на тетрахидрофолат. Последният действа като акцептор на голям брой моновъглеродни групи, превръщайки се в различни видове фолати, които от своя страна служат като специфични коензими в редица вътреклетъчни реакции. Те включват 5-формилтетрахидрофолат (фолинова киселина, левковорин), 10-формилтетрахидрофолат и 5,10-метилентетрахидрофолат.

Една от реакциите, изискващи присъствието на 5,10-метилентетрахидрофолат и 5-метилтетрахидрофолат, е синтезът на метионин от хомоцистеин (пътят на реметилиране при обмяната на хомоцистеин). В тази реакция MTHFR играе ключова роля, редуцирайки 5,10-метилентетрахидрофолат до 5-метилтетрахидрофолат, като по този начин катализира единствената реакция на образуване на 5-метилтетрахидрофолат вътре в клетката. Въпреки че различни форми на фолат се намират в серума и други тъканни течности, основната форма на фолат в плазмата е 5-метилтетрахидрофолат, който носи метиловата група, необходима за превръщането на хомоцистеин в метионин. При тази реакция метиловата група първо се прехвърля в коб (I) аламин (форма на витамин В 12), превръщайки го в метилкобаламин, който след това дава метиловата група на хомоцистеин, образувайки метионин от ензима метионин синтаза. Въпреки това, в някои случаи, cob (I) аламинът може да бъде окислен до cob (II) аламин, което води до потискане на метионин синтазата. За поддържане на активността на ензима е необходимо редуктивно метилиране с помощта на ензима метионин синтаза редуктаза.

Тъй като кобаламинът (витамин B 12) служи като акцептор на метиловата група на 5-метилтетрахидрофолат, дефицитът на този витамин води до улавяне на фолиева киселина. Това е метаболитен път в задънена улица, тъй като метилтетрахидрофолатът не може да бъде редуциран до тетрахидрофолат и да се върне обратно към фолатния пул. Неуспехът да се регенерира метионин води до изчерпване на запасите от метионин и освобождаването на излишния хомоцистеин в кръвта.

MTHFR ген

MTHFR генът при хората се намира на късото рамо на първата хромозома (1p36.3). Дължината на цялата кодираща област е около 1980 bp. с изчислено молекулно тегло на продукта 74,6 kDa. Аминокиселинната последователност е еволюционно запазена, тъй като има 90% хомология с миши MTHFR полипептид. Геномната организация на гена също беше дешифрирана. Състои се от 11 екзона с дължина от 102 до 432 bp. и интрони от 250 до 1500 bp, с изключение на един интрон 4200 bp.

MTHFR генен полиморфизъм

Описани са два варианта на гена MTHFR. Най-изучаван е вариантът, при който цитозин (С) нуклеотид на позиция 677, който принадлежи към 4-ти екзон, се заменя с тимидин (Т), което води до заместване на остатък от аланин аминокиселина с валинов остатък в фолиево свързващо място. Този MTHR полиморфизъм се нарича C677T мутация. Индивидите, хомозиготни за тази мутация, показват MTHFR термолабилност и намаляване на ензимната активност до около 35% от средната стойност. В допълнение, при индивиди, хомозиготни за тази мутация, има нарушено разпределение на фолатите в еритроцитите, което се изразява в натрупване на формил полиглутамат тетраглутамат и метилирани тетрахидрофолатни производни. Наличието на тази мутация е придружено от повишаване на нивото на хомоцистеин в кръвта.

Друг вариант на полиморфизма на гена MTHFR е заместването на аденинов (А) нуклеотид с цитозин (С) на позиция 1298. Това води до заместване на глутаминов остатък с аланинов остатък в регулаторния домен на ензима, което се придружава от леко намаляване на активността. Индивидите, хомозиготни за мутацията на A1298C, показват намаляване на активността на MTHFR до около 60% от нормата. Предполага се, че намаляването на ензимната активност е свързано с промяна в регулацията на ензима от неговия инхибитор S-аденозилметионин.

За разлика от полиморфизма C677T, хетерозиготността и хомозиготността за мутацията A1298C не се придружава нито от повишаване на общата концентрация на хомоцистеин, нито от намаляване на плазмените нива на фолат. Въпреки това, комбинацията от хетерозиготност на алелите 677T и 1298C е придружена не само от намаляване на ензимната активност, но и от повишаване на концентрацията на хомоцистеин в плазмата и намаляване на нивата на фолиева киселина, какъвто е случаят с хомозиготност 677T.

Диагнозата на хомо- и хетерозиготност за алели 677T и 1298C се извършва чрез полимеразна верижна реакция (PCR).

Разпространение на алели 677T

Алелът 677T е широко разпространен в популацията. Честотата на хомозиготност е около 10-12%, а хетерозиготността е около 40% при европейската раса. Съществуват значителни междурасови и междуетнически различия. Най-често генът се среща при европейците, най-рядко при чернокожите африканци и аборигените в Австралия и Шри Ланка.

В Европа най-ниската честота на алела 677T се среща при скандинавците, а най-високата при южняците (жители на Средиземно море). Независимо от региона, наличието на алел 677T е свързано с повишаване на плазмените нива на хомоцистеин; при хомозиготите това увеличение е много по-изразено, отколкото при хетерозиготите.

677T мутация и дефекти на невралната тръба на плода

Понастоящем връзката на дефектите на невралната тръба в плода с хомозиготността на майката за алела 677T се счита за доказана. Въпреки това, развитието на дефекти на невралната тръба поради нисък статус на фолиева киселина при бременни жени не винаги е свързано с алела 677T, което показва значението на адекватния прием на фолиева киселина в организма по време на бременност. Комбинацията от алел 677T с нисък статус на фолиева киселина е свързана с по-голям риск от развитие на дефекти на невралната тръба, отколкото наличието на всеки от тези два фактора самостоятелно.

677T мутация и други усложнения на бременността

677T мутация и психични разстройства

Хората с тежки дефицити на MTHFR често имат психиатрични разстройства, които реагират на терапия с фолиева киселина. Следователно съществува хипотеза, че алелът 677T е свързан с повишен риск от шизофрения, тежки депресивни разстройства и други психози. Все още обаче не са получени убедителни доказателства, че алелът 677T увеличава риска от развитие на психично заболяване. Не е изключено обаче участието на алела 677T в развитието на психични разстройства в комбинация с други рискови фактори.

Лайденска мутация

Лайденската мутация на гена на коагулационния фактор V се характеризира със заместване на гуанинов нуклеотид с аденинов нуклеотид на позиция 1691. Това води до заместване на аминокиселината аргинин с аминокиселината глутамин на позиция 506 в протеиновата верига, която е продукт на този ген. Припомнете си, че всяка аминокиселина е кодирана от три ДНК нуклеотида, наречени кодон. Следователно, мутацията на Лайден може да се нарече G1691A (гуанин към аденин); Arg506Gln (аргинин за глутамин) или R506Q (R е еднобуквено обозначение за аргинин, Q е еднобуквено обозначение за глутамин). И трите обозначения са синоними на една и съща мутация.

Генът на коагулационния фактор V се намира на първата хромозома. Мутацията се наследява по автозомно доминантен начин. Това означава, че повишената склонност към тромбоза, която се проявява при замяна на R506Q, се проявява в присъствието на променен ген само на една първа хромозома (на другата първа хромозома, генът на фактор V не е променен). Това състояние се нарича хетерозиготност. Лайденската мутация е доста широко разпространена в популацията. Хетерозиготните носители са средно 4-6% от европейското население. Случаите на хомозиготно пренасяне на лейденската мутация (променен ген на двете първи хромозоми) са изключително редки в популацията.

Ролята на фактор V в каскадата на кръвосъсирването.

Коагулационен фактор V е протеин с високо молекулно тегло, който е част от протромбиназния комплекс. Протромбиназният комплекс възниква, когато коагулацията на кръвта се активира по външния или вътрешния път и се състои от активиран фактор X (означен като Xa), активиран фактор V (означен като Va) и калциеви йони, свързани с фосфолипидни (PL) мембрани (обикновено тромбоцитни мембрани ). Функцията на протромбиназния комплекс е разцепването на пептидни фрагменти от протромбиновата молекула, което превръща протромбина в тромбин (ензим, който полимеризира фибрина от фибриногена). Фибринът е крайният продукт на съсирването на кръвта. Фактор Ха е ензимът, който разгражда протромбина в протромбиназния комплекс, но без фактор V тази реакция протича много бавно. Активираният фактор V, комбинирайки се с Ха на фосфолипидната повърхност, ускорява реакцията на образуване на тромбин десетки хиляди пъти. (виж фиг. 3).

Ограничаване на съсирването на кръвта чрез инактивиране на фактор Va

Характеристика на системата за коагулация на кръвта е наличието на голям брой положителни и отрицателни реакции на обратна връзка. Хармоничната комбинация от целия комплекс от реакции позволява на тялото ефективно да се справи с кървенето и да предотврати съдова тромбоза, където няма кървене. Важна връзка в антикоагулационната каскада е ограничаването на образуването на тромби чрез активиран протеин С (латинска буква С).

Основният коагулационен ензим, тромбинът, е един от най-загадъчните и интересни протеини в тялото. Той изпълнява ензимна функция, но може да играе и ролята на сигнална молекула, участвайки в редица реакции на тялото, свързани не само с образуването на тромби. Като ензим тромбинът изпълнява две директно противоположни функции: образуването на фибрин и спирането на образуването на фибрин. Тромбинът придобива антикоагулантни свойства чрез комбиниране с тромбомодулин, мембранен протеин на ендотела (клетки на лигавицата на кръвоносните съдове). В същото време молекулата на тромбина променя конфигурацията си, така че става неспособна да участва в реакцията на коагулация, но придобива свойството да разцепва протеин С, един от витамин К-зависимите протеини, синтезирани в черния дроб и постоянно в кръвния поток. [През 70-те години на миналия век изследователи, които са изследвали витамин К-зависимите чернодробни протеини, ги етикетират с букви от латинската азбука. Друг витамин К-зависим протеин в антикоагулантната каскада е активираният протеин С кофактор, протеин S. Има няколко скорошни проучвания на други протеини от тази серия (протеин Z и протеин М).]

Активираният протеин С е един от основните физиологични антикоагуланти, който разгражда активираните коагулационни фактори V и VIII. Една от важните причини за тромбофилия е устойчивостта на тези фактори към разрушителното действие на APC. Това състояние се нарича устойчивост на APC. Основната причина за тази резистентност е мутацията на Лайден.

Причини за резистентност към APC при мутация в Лайден

В нормално състояние APC инактивира фактор V, като по този начин предотвратява включването му в протромбиназния комплекс. Инактивирането на фактор Va от активиран протеин С изисква присъствието на аргинин на позиция 506. Заместването на глутамин с аргинин води до това, че фактор V става резистентен към разграждането на АРС. В допълнение, инактивираният фактор V е необходим за инактивирането на коагулационния фактор VIII от комплекса протеин C / протеин S. Следователно, недостатъчното производство на инактивиран фактор V води до факта, че образуването на активиран фактор X, който е част от протромбиназата комплекс, също престава да бъде блокиран от активиран протеин С. Така в тялото възникват състояния, които допринасят за хиперактивирането на протромбиназния комплекс, което може да доведе до развитие на тромбоза.

Лайденска мутация и бременност

Лайденска мутация и хормонални контрацептиви

Лайденска мутация и хирургия

Едно скорошно проучване (Lancet 2001, 13 октомври; 358 (9289): 1238-9) показа, че при носителите на лейденската мутация, успеваемостта на имплантирането на ембриони по време на IVF (на руски "IVF") е около 2 пъти по-висока, отколкото сред пациентите които не са носители на тази мутация. Тези любопитни данни показват, че въпреки повишената вероятност от усложнения, плодовитостта на пациентите с мутация Leiden (вероятността за бременност във всеки цикъл) може да бъде по-висока. Това може да е едно от обясненията защо тази мутация се е разпространила толкова много в популацията от появата си преди около 20 хиляди години. Ефективната тромбоза на кръвоносните съдове на мястото на имплантиране може да бъде важно условие за успеха на първите етапи от взаимодействието на ембриона с маточната лигавица. Между другото, ето защо прекомерната хипокоагулация не се препоръчва в дните на презасаждане на ембриони и в очакваните дни на имплантиране при лечението на репродуктивни нарушения, свързани с тромбофилия.

Протромбин G20210A генна мутация

Мутацията на протромбиновия ген G20210A се характеризира със замяната на гуаниновия нуклеотид с адениновия нуклеотид на позиция 20210. Мутацията е открита от Leiden Thrombophilia Research Group през 1996 г. последователност на ген, който не е транслиран). Това означава, че нуклеотидната последователност на променената област не участва в кодирането на аминокиселинната последователност на протромбиновия ген. Следователно не настъпват химически промени в самия протромбин в присъствието на тази мутация. При наличието на тази мутация се откриват повишени количества химически нормален протромбин. Нивото на протромбина може да бъде един и половина до два пъти по-високо от нормалното.

Протромбиновият ген се намира на единадесетата хромозома. Хетерозиготните носители на ген са 2-3% от представителите на европейската раса. Хомозиготен вариант на мутацията е много рядка находка. Сред африканците и представителите на монголоидната раса тази мутация е много рядка. Мутацията се наследява по автозомно доминантен начин. Това означава, че тромбофилията се проявява дори при хетерозиготен носител на променения ген.

Тромбофилните състояния (антифосфолипиден синдром, хиперхомоцистеинемия, мутации в гените на MTHFR, V фактор и протромбина) са една от важните причини за спонтанен аборт и плацентарна недостатъчност. Извън бременността тези състояния могат да причинят тромботични усложнения от хормонални контрацептиви и операция. Препоръчваме извършване на молекулярно генетично изследване в следните случаи:

с няколко неуспешни опита за IVF;

Нашите лекари

Мирошниченко Ирина Николаевна

Нимгирова Светлана Валериевна

УНГ лекар (оториноларинголог, отоларинголог)

Кауфман Екатерина Валериевна

Акушер-гинеколог, гинеколог-ендокринолог, лекар по ултразвук

Отзиви

Лиценз № ЛО791 от 24.01.2017г

Център по имунология и репродукция © CIR Laboratories LLC 2006–2017

ЗДРАВЕ НА ЖЕНИТЕ

Тромбофилия

Съвременните изследвания показват, че наследствената тромбофилия може да доведе до повтарящ се спонтанен аборт и усложнения като прееклампсия и преждевременно откъсване на плацентата.

Генетичният полиморфизъм не води непременно до болестно състояние. Тези промени в ДНК продължават да съществуват в популацията. Ефектът върху протеините, които кодират, може да бъде променлив, в някои случаи дори полезен. Честотата на поява на различни варианти на полиморфизъм варира от една популация до друга, отразявайки древната адаптация към специфични условия на околната среда.

Лекарите подозират наличието на тромбофилия при пациенти, които са имали тромбоза в миналото или чиито роднини са имали случаи на тромбоза, инсулт, инфаркт в млада възраст (до 40-50 години).

Въпреки това, много хора с тромбофилия нямат никакви симптоми или тези симптоми остават незабелязани, тъй като склонността към тромбофилия не е достатъчно силна.

Основните генни маркери на наследствената тромбофилия включват мутация на метилентетрахидрофолат редуктаза, мутация на Leiden и мутация на протромбинов ген G20210A, PAI-1.

Последните проучвания показват, че пациентите с повтарящ се спонтанен аборт е по-вероятно от популацията да имат един или повече генетични маркери за тромбофилия.

Например, едно проучване установи наличието на мутация Leiden при 19% от пациентките със спонтанен аборт, докато в контролната група мутацията Leiden е открита само при 4% от жените.

Изследването на MTHFR започва през 70-те години на миналия век, когато Куцбах и Стокстад изолират този ензим. Проучванията разкриват връзка между наследствения дефицит на този ензим с нарушения на метаболизма на хомоцистеина. Приблизително през същите години беше показано, че повишаването на нивата на хомоцистеин е независим рисков фактор за развитието на съдови усложнения. Започнаха опити да се изясни генетичната природа на дефицита на MTHFR. Клонирането на гена MTHFR през 1993 г. стана основа за идентифициране на мутации, свързани с различни степени на дефицит на този ензим, което води до освобождаване на излишък от хомоцистеин в кръвта.

Честотата на хомозиготност е около 10-12%, а хетерозиготността е около 40% при европейската раса. Съществуват значителни междурасови и междуетнически различия. Най-често генът се среща при европейците, най-рядко при чернокожите африканци и аборигените в Австралия и Шри Ланка.

В Европа най-ниската честота на мутации се среща при скандинавците, а най-висока при южняците (жители на Средиземно море). Независимо от региона, наличието на алел 677T е свързано с повишаване на плазмените нива на хомоцистеин; при хомозиготите това увеличение е много по-изразено, отколкото при хетерозиготите.

Високата честота на алела 677T предполага, че носителите на тази мутация може да са имали определени предимства в естествения подбор. Предполага се, че по време на гладуване, намаляването на активността на MTHFR води до намаляване на ремтилирането на хомоцистеин и по този начин запазва моновъглеродните радикали на метаболизма на тетрахидрофолата за жизненоважния синтез на ДНК и РНК. Според друга хипотеза носителите на мутантния алел са по-малко склонни да развият рак на дебелото черво, в резултат на което честотата на мутацията в популацията може постепенно да се увеличи.

Мутацията 677T предразполага към развитие на умерена хиперхомоцистеинемия, особено на фона на намаляване на статуса на фолиева киселина. Това взаимодействие на генетична предразположеност и хранителни навици увеличава риска от развитие на дефекти на невралната тръба при плода. Проучванията показват повишена честота на откриване на алел 677T сред майки, бащи и деца, когато се открие дефект на невралната тръба в плода. Установено е, че честотата на алела 677T в популацията корелира с честотата на дефектите на невралната тръба.

Жените с генотип 677TT са предразположени към развитие на състояние на дефицит на витамин за фолиева киселина. При небременни жени, хомозиготни за този алел, дефицитът на фолиева киселина може да бъде открит само в червените кръвни клетки и плазмените нива на фолиева киселина може да не се нарушават. Въпреки това, по време на бременност, хомозиготните жени показват намаляване на концентрацията на фолати не само в еритроцитите, но и в кръвната плазма.

Проучванията показват повишен риск от развитие на нефропатия при бременни жени със съдови заболявания. Това е в добро съгласие с данните за ефекта на високите концентрации на хомоцистеин в кръвта върху риска от развитие на нефропатия при бременни жени. Освен това беше показано, че концентрацията на хомоцистеин в кръвта корелира с концентрацията на фибронектин в клетките, което показва важна роля на хомоцистеина в развитието на ендотелна дисфункция по време на бременност. Увеличаване на честотата на алела 677T се наблюдава не само при късна токсикоза (гестоза), но и при други усложнения на бременността (отлепване на плацентата, забавяне на растежа на плода, антенатална смърт на плода). Комбинацията на алела 677T с други рискови фактори повишава риска от ранен спонтанен аборт. Добавянето на фолиева киселина към диетата значително намалява риска от усложнения при бременност. Профилактичната стойност на добавянето на фолиева киселина към диетата е особено изразена при наличие на хиперхомоцистеинемия.

Мутацията е наречена Leiden поради факта, че изследователската група за тромбофилия в Лайден за първи път дешифрира генетичната природа на нарушенията на коагулацията на кръвта, които възникват при тази мутация. Това се случи през 1993 г.

Основният коагулационен ензим, тромбинът, е един от най-загадъчните и интересни протеини в тялото. Той изпълнява ензимна функция, но може да играе и ролята на сигнална молекула, участвайки в редица реакции на тялото, свързани не само с образуването на тромби. Като ензим тромбинът изпълнява две директно противоположни функции: образуването на фибрин и спирането на образуването на фибрин. Тромбинът придобива антикоагулантни свойства чрез комбиниране с тромбомодулин, мембранен протеин на ендотела (клетки на лигавицата на кръвоносните съдове). В същото време молекулата на тромбина променя конфигурацията си, така че става неспособна да участва в реакцията на коагулация, но придобива свойството да разцепва протеин С, един от витамин К-зависимите протеини, синтезирани в черния дроб и постоянно в кръвния поток. [През 70-те години на миналия век изследователи, които са изследвали витамин К-зависимите чернодробни протеини, ги етикетират с букви от латинската азбука. Друг витамин К-зависим протеин от антикоагулационната каскада е активираният протеин С кофактор, протеин S.

Активираният протеин С е един от основните физиологични антикоагуланти, които разграждат активираните коагулационни фактори V и VIII. Една от важните причини за тромбофилия е устойчивостта на тези фактори към разрушителното действие на APC. Това състояние се нарича устойчивост на APC. Основната причина за тази резистентност е мутацията на Лайден.

В нормално състояние носителят на лейденската мутация може да няма тромбоза. Тромбозата се развива при наличие на допълнителни рискови фактори: бременност, прием на хормонални контрацептиви, повишени нива на хомоцистеин, мутации на MTHFR и протромбинов ген, антифосфолипидни антитела. Важно е да се отбележи, че самата хомоцистеинемия води до развитие на APC резистентност, така че тази комбинация става особено опасна. В допълнение, комбинацията от мутацията на Leiden с мутацията на гена на протромбин G20210A е по-честа, отколкото би се очаквало от произволно разпределение. Всичко това показва значението на достатъчно пълен преглед на пациента при съмнение за тромбофилно състояние.

Наличието на мутация на Leiden увеличава вероятността от развитие на редица усложнения на бременността: ранен спонтанен аборт (рискът се увеличава 3 пъти), забавено развитие на плода, късна токсикоза (гестоза), плацентарна недостатъчност. Най-често жените с лейденска мутация имат тромбоза в плацентата, което е причина за повишения риск от развитие на всички изброени по-горе усложнения. Предотвратяването на тези усложнения е назначаването на ниски дози аспирин, което започва преди бременността, и подкожни инжекции на ниски дози хепаринови препарати (нефракциониран хепарин и нискомолекулни хепарини). Това лечение е безопасно за плода и може драстично да намали шансовете за неблагоприятен изход от бременността.

Едно от най-опасните усложнения на хормоналните контрацептиви са тромбоза и тромбоемболизъм. Оказа се, че много жени с подобни усложнения са хетерозиготни носители на лейденската мутация. При прием на хормонални контрацептиви рискът от тромбоза се увеличава 6-9 пъти. Ако пациентът има мутация на Leiden, рискът от тромбоза по време на приема на контрацептиви се увеличава 30-50 пъти. Ето защо някои автори предполагат, че всички жени, които приемат хормонални контрацептиви или се канят да ги приемат, трябва да бъдат изследвани за наличие на лейденска мутация.

Тромбозата е едно от най-сериозните усложнения в следоперативния период. Привържениците на новата генетика (геномика) предлагат да се изследват всички пациенти, които се подготвят за големи операции (миома на матката, цезарово сечение, кисти на яйчниците и др.) за наличие на мутация в Лайден.

Лайденска мутация и плодовитост

Едно скорошно проучване показа, че при носители на лейденската мутация, успеваемостта на имплантирането на ембриони по време на IVF е около 2 пъти по-висока, отколкото при пациенти, които не са носители на тази мутация. Тези любопитни данни показват, че въпреки повишената вероятност от усложнения, плодовитостта на пациентите с мутация Leiden (вероятността за бременност във всеки цикъл) може да бъде по-висока. Това може да е едно от обясненията защо тази мутация се е разпространила толкова много в популацията от появата си преди около 20 хиляди години. Ефективната тромбоза на кръвоносните съдове на мястото на имплантиране може да бъде важно условие за успеха на първите етапи от взаимодействието на ембриона с маточната лигавица. Между другото, ето защо прекомерната хипокоагулация не се препоръчва в дните на презасаждане на ембриони и в очакваните дни на имплантиране при лечението на репродуктивни нарушения, свързани с тромбофилия.

Протромбин G20210A генна мутация

Мутацията в протромбиновия ген G20210A се характеризира със заместване на гуанинов нуклеотид с аденинов нуклеотид на позиция 20210. Мутацията е открита от Leiden Thrombophilia Research Group през 1996 г. В присъствието на тази мутация, повишени нормални количества протромбин химически са намерени. Нивото на протромбина може да бъде един и половина до два пъти по-високо от нормалното.

Когато възникне тромбоза, мутацията G20210A често се свързва с мутацията на Leiden. Тази мутация е рисков фактор за всички усложнения, свързани с мутацията на Leiden (спонтанен аборт, фето-плацентарна недостатъчност, вътрематочна смърт на плода, гестоза, забавяне на растежа на плода, разкъсване на плацентата).

Полиморфизъм на гена на инхибитор на плазминогенен активатор-1 (PAI-1) и риск от развитие на акушерска патология

Инхибиторът на плазминогенния активатор-1 (PAI-1) е основният антагонист на тъканния плазминогенен активатор (tPA) и урокиназата (uPA), които са плазминогенни активатори, които насърчават фибринолизата (разтваряне на тромби). Той принадлежи към групата на сериновите протеазни инхибитори (серпинам) и се нарича още Serpin-1.

Друг инхибитор на плазминогенните активатори е PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), секретиран от плацентата и открит в значителни количества само в кръвта на бременни жени. В допълнение, нексиновата протеаза принадлежи към инхибиторите на плазминогенния активатор. Въпреки това, PAI-1 е основният инхибитор на плазминогенните активатори в организма.

Ако концентрацията на PAI-1 в кръвта се увеличи, активността на антикоагулантната система намалява, което води до повишен риск от тромбоза.

Генът PAI-1, наречен PLANH1, се намира на дългото рамо на хромозома 7 (7q21.3-q22). Основен генен полиморфизъм е идентифициран в промоторната (регулаторна) област и е известен като 4G / 5G полиморфизъм. Алелът 5G е по-малко активен от алела 4G. Следователно, при носителите на алела 4G концентрацията на PAI-1 е по-висока, отколкото при носителите на алела 5G, което води до повишен риск от образуване на тромби, а по време на бременност - до повишен риск от дисфункция на плацентата и спонтанен аборт .

Същността на 4G / 5G полиморфизма е следната. Dawson et al. (1993) и Eriksson et al (1995) откриха, че в промоторния регион на гена PAI-1 има регион, който може да съдържа последователност от 4 бази гуанин (4G) или 5 бази гуанин (5G). Тъй като човек има 2 копия на всеки ген (едно от майката, едно от бащата), в популацията са възможни 3 варианта на генотипа: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. Оказа се, че в кръвта на хора с варианта 4G / 4G концентрацията на PAI-1 е значително по-висока, отколкото при хора с вариантите 5G / 5G и 5G / 4G.

Оказа се също, че вариантът 4G/4G предразполага не само към повишен риск от тромбоза, но и към затлъстяване и високи нива на холестерол. Инхибирането на фибринолизата при такива хора води до значителен риск от смъртност в резултат на септични инфекции, по-специално менингококова инфекция при деца. Тъй като много усложнения на бременността, по-специално късна токсикоза (гестоза), са придружени от тромбоза на спиралните артерии, захранващи плацентата, се оказа, че рискът от гестоза при жени, които са носители на варианта 5G / 4G, е около 2 пъти по-висок отколкото при жени, които са носители на варианта 5G / 5G и при жени носители на варианта 4G / 4G, рискът от гестоза е 2 пъти по-висок, отколкото при варианта 5G / 4G. Ето защо изследването на 5G / 4G полиморфизма се превърна в задължителна част от изследването при наличие на анамнеза за усложнения от хода на бременността (задържане на развитието за кратко време, тежка гестоза, вътрематочна смърт на плода, недохранване и вътрематочно забавяне на растежа, хронична вътрематочна хипоксия на плода, преждевременно съзряване на плацентата).

Важно е да се проучи полиморфизма на гена PAI-1 при подготовката за IVF, тъй като мощната хормонална терапия и огромните нива на естроген, придружаващи IVF режимите, са фактор, който увеличава риска от тромбоза на мястото на имплантиране и ранна плацентация.

В случай на тежък ход на инфекции в неонаталния период, при подготовка за следващата бременност, може да се наложи да се определи генотипа на съпруга, за да се предвиди рискът от повторение на ситуацията и да се вземат подходящи превантивни мерки.

Назначаването на специална профилактика по време на бременност (ниски дози ацетилсалицилова киселина и малки дози хепарин препарати) може почти напълно да елиминира риска от усложнения при бременност при жени с генотип 4G / 4G и 5G / 4G.

Извън бременността тези състояния могат да причинят тромботични усложнения от хормонални контрацептиви и операция.

при наличие в миналото на две или повече спирания в развитието на плода в ранните етапи на бременността;
при наличие на тежки усложнения на бременността в миналото (тежки форми на късна токсикоза, вътрематочна смърт на плода, забавяне на растежа на плода);
при наличие на роднини с тромботични усложнения на възраст под 50 години (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, инсулт, инфаркт на миокарда, внезапна смърт);
с няколко неуспешни опита за IVF;
при откриване на повишаване на нивото на антифосфолипидни антитела и / или повишаване на нивото на хомоцистеин;
при планиране на гинекологични операции;
когато планирате хормонална контрацепция.

Хомозиготна мутация какво е това

Хомозиготност и хетерозиготност, доминантност и рецесивност.

Хомозиготността (от гръцки "хомо" равно, "зигота" оплодена яйцеклетка) е диплоиден организъм (или клетка), носещ идентични алели в хомоложни хромозоми.

Грегор Мендел е първият, който установява факта, че растенията, които са сходни на външен вид, могат да се различават рязко по наследствени свойства. Индивидите, които не се разделят в следващото поколение, се наричат хомозиготни. Индивидите, в чието потомство се установява разделяне на черти, се наричат хетерозиготни.

Хомозиготността е състояние на наследствения апарат на организма, при което хомоложните хромозоми имат същата форма на даден ген. Преходът на ген в хомозиготно състояние води до проява на рецесивни алели в структурата и функцията на организма (фенотип), чийто ефект се потиска от доминантни алели при хетерозиготност. Тестът за хомозиготност е липсата на разделяне при определени видове кръстосване. Хомозиготният организъм образува само един тип гамети за този ген.

Хетерозиготността е състояние, присъщо на всеки хибриден организъм, при което неговите хомоложни хромозоми носят различни форми (алели) на определен ген или се различават по взаимното подреждане на гените. Терминът "хетерозиготност" е въведен за първи път от английския генетик У. Батсън през 1902 г. Хетерозиготност възниква, когато гамети с различно качество по отношение на генетиката или структурния състав се сливат в хетерозигота. Структурната хетерозиготност възниква, когато настъпи хромозомно пренареждане на една от хомоложните хромозоми; може да се намери в мейоза или митоза. Хетерозиготността се разкрива чрез анализиране на кръстосвания. Хетерозиготността обикновено е следствие от половия процес, но може да е резултат от мутация. При хетерозиготност ефектът на вредните и смъртоносни рецесивни алели се потиска от наличието на съответния доминантен алел и се проявява само когато този ген премине в хомозиготно състояние. Следователно хетерозиготността е широко разпространена в естествените популации и очевидно е една от причините за хетерозис. Маскиращият ефект на доминантните алели при хетерозиготност е причина за запазването и разпространението на вредни рецесивни алели в популацията (т.нар. хетерозиготно носителство). Тяхната идентификация (например чрез тестване на бикове чрез потомство) се извършва при всяка селекционна работа, както и при изготвянето на медико-генетични прогнози.

По наши думи можем да кажем, че в селекционната практика хомозиготното състояние на гените се нарича „правилно“. Ако и двата алела, контролиращи дадена характеристика, са еднакви, тогава животното се нарича хомозиготно и при наследствено развъждане то ще предаде точно тази характеристика. Ако единият алел е доминиращ, а другият е рецесивен, тогава животното се нарича хетерозиготно и външно ще демонстрира доминираща характеристика и ще наследи или доминираща характеристика, или рецесивна.

Всеки жив организъм има участък от ДНК (дезоксирибонуклеинова киселина) молекули, наречени хромозоми. По време на размножаването зародишните клетки копират наследствена информация от своите носители (гени), които съставляват участък от хромозоми, които имат формата на спирала и се намират вътре в клетките. Гените, разположени в едни и същи локуси (строго определени позиции в хромозомата) на хомоложни хромозоми и определящи развитието на която и да е черта, се наричат алелни. В диплоиден (двоен, соматичен) набор две хомоложни (идентични) хромозоми и съответно два гена точно носят развитието на тези различни характеристики. Когато една черта преобладава над друга, това се нарича доминиране и гените са доминиращи. Симптомът, чиято проява е потисната, се нарича рецесивен. Хомозиготността на алела е наличието в него на два идентични гена (носители на наследствена информация): или два доминантни, или два рецесивни. Хетерозиготността на алела е наличието на два различни гена в него, т.е. единият от тях е доминантен, а другият е рецесивен. Алелите, които в хетерозигота дават същата проява на която и да е наследствена черта, както при хомозигота, се наричат доминантни. Алелите, които показват ефекта си само в хомозиготата, но са невидими в хетерозиготата или са потиснати от действието на друг доминантен алел, се наричат рецесивни.

Принципите на хомозиготност, хетерозиготност и други основи на генетиката са формулирани за първи път от основателя на генетиката, абат Грегор Мендел, под формата на неговите три закона за наследяване.

Първият закон на Мендел: "Потомство от кръстосване на индивиди, хомозиготни за различни алеи на един и същи ген, еднакви по фенотипа и хетерозиготни по генотип."

Вторият закон на Мендел: "При кръстосване на хетерозиготни форми в потомството има редовно разделяне в съотношение 3: 1 по фенотип и 1: 2: 1 по генотип."

Третият закон на Мендел: „Алелите на всеки ген се унаследяват независимо от размера на животното.

От гледна точка на съвременната генетика, неговите хипотези изглеждат така:

1. Всяка черта на даден организъм се контролира от двойка алели. Индивид, който е получил едни и същи алели от двамата родители, се нарича хомозиготен и се обозначава с две еднакви букви (например AA или aa), а ако получи различни, тогава хетерозиготен (Aa).

2. Ако един организъм съдържа два различни алела на дадена черта, то единият от тях (доминиращ) може да се прояви, като напълно потиска проявлението на другия (рецесивен). (Принципът на господство или еднородност на потомците от първо поколение). Като пример да вземем монохибридно (само въз основа на цвета) кръстосване при кокери. Да предположим, че и двамата родители са хомозиготни по цвят, така че черното куче ще има генотип, който ще обозначим като AA за примера и aa за олененото. И двата индивида ще произвеждат само един тип гамети: черни само A и жълти само a. Без значение колко кученца са родени в такова котило, всички те ще бъдат черни, тъй като черният цвят е доминиращ. От друга страна, всички те ще бъдат носители на жълтия ген, тъй като техният генотип е Аа. За тези, които не са разбрали твърде много, отбелязваме, че рецесивният признак (в този случай светлокафявият цвят) се появява само в хомозиготно състояние!

3. Всяка репродуктивна клетка (гамета) получава по един от всяка двойка алели. (Принцип на разделяне). Ако кръстосваме потомството от първо поколение или които и да е два кокера с генотип Аа, ще се наблюдава разцепване при потомството от второ поколение: Aa + aa = AA, 2Aa, aa. Така разделянето по фенотип ще изглежда като 3: 1, а по генотип като 1: 2: 1. Тоест, когато чифтосваме два черни хетерозиготни кокери, можем да имаме 1/4 от вероятността за раждане на черни хомозиготни кучета (AA), 2/4 от вероятността за раждане на черни хетерозиготни (Aa) и 1/4 от вероятността от раждането на олене (aa). Всичко в живота не е толкова просто. Понякога два черни хетерозиготни кокера могат да произведат 6 кафяви кученца или всички те могат да бъдат черни. Ние просто изчисляваме вероятността тази черта да се появи при кученцата и дали ще се прояви зависи от това кои алели са попаднали в оплодените яйца.

4. Когато се образуват гамети, всеки алел от една двойка може да влезе във всяка от тях заедно с всеки друг от другата двойка. (Принципът на независимото разпространение). Много черти се наследяват независимо, например, ако цветът на очите може да зависи от общия цвят на кучето, тогава той практически няма нищо общо с дължината на ушите. Ако вземем дихибридно кръстосване (според две различни характеристики), тогава можем да видим следното съотношение: 9: 3: 3: 1

5. Всеки алел се предава от поколение на поколение като отделна, неизменна единица.

б. Всеки организъм наследява по един алел (за всяка черта) от всеки родителски индивид.

Ако за конкретен ген двата алела, носени от индивид, са еднакви, кой от тях ще преобладава? Тъй като мутацията на алелите често води до загуба на функция (празни алели), индивид, носещ само един такъв алел, също ще има "нормален" (див тип) алел за същия ген; едно нормално копие често е достатъчно за поддържане на нормална функция. За аналогия нека си представим, че строим тухлена стена, но един от двамата ни редовни изпълнители стачкува. Докато оставащият доставчик може да ни снабди с достатъчно тухли, можем да продължим да изграждаме нашата стена. Генетиците наричат това явление, когато един от двата гена все още може да осигури нормална функция, доминиране. Нормалният алел се определя като доминиращ над анормалния алел. (В противен случай може да се каже, че грешен алел е рецесивен спрямо нормалния.)

Когато се говори за генетична аномалия, "носена" от индивид или линия, се разбира, че има мутирал ген, който е рецесивен. Ако нямаме сложни тестове за директно откриване на този ген, тогава няма да можем да идентифицираме визуално носителя (носителя) от индивид с две нормални копия (алели) на гена. За съжаление, при липса на такова тестване, куриерът няма да бъде открит навреме и неизбежно ще предаде мутационния алел на част от своето потомство. Всеки индивид може да бъде по подобен начин „обслужен“ и да носи няколко от тези тъмни тайни в своя генетичен багаж (генотип). Въпреки това, всички ние имаме хиляди различни гени за много различни функции и въпреки че тези аномалии са редки, вероятността два несвързани индивида, носещи една и съща „аномалия“ да се срещнат, за да се възпроизвеждат, е много малка.

Понякога индивидите с един нормален алел могат да имат "междинен" фенотип. Например, Bassinji, който носи един алел за дефицит на пируват киназа (ензимен дефицит, водещ до лека анемия), има средна продължителност на живота на червените кръвни клетки от 12 дни. Това е междинен тип между нормален цикъл от 16 дни и цикъл от 6,5 дни при куче с два анормални алела. Въпреки че това често се нарича непълно господство, в този случай би било за предпочитане да се каже, че изобщо няма господство.

Нека пренесем нашата аналогия с тухлена стена малко по-нататък. Ами ако една доставка на тухли не е достатъчна? Ще останем със стена, която ще бъде по-ниска (или по-къса) от предвидената. Ще има ли значение? Зависи какво искаме да направим със „стената“ и евентуално от генетични фактори. Резултатът може да не е същият за двамата души, които са построили тази стена. (Ниска стена може да не пропусне наводнение, но не и наводнение!) Ако има възможност индивид, който носи само едно копие на грешен алел, да го покаже с грешен фенотип, тогава този алел трябва да се счита за доминиращ. Нейният отказ да го направи винаги се нарича пенетранция.

Третата възможност е някой от изпълнителите да ни доставя тухли по поръчка. Без да осъзнаваме това, ние продължаваме да работим - в резултат на това стената пада. Можем да кажем, че дефектните тухли са доминиращият фактор. Успехът в разбирането на няколко доминиращи генетични заболявания при хората предполага, че това е разумна аналогия. Повечето от доминиращите мутации включват протеини, които са компоненти на големи макромолекулни комплекси. Тези мутации водят до промени в протеините, които не могат да взаимодействат правилно с други компоненти, което води до повреда на целия комплекс (дефектни тухли - паднала стена). Други са в регулаторни последователности, съседни на гените и причиняват транскрибиране на гена в неправилно време и място.

Доминантните мутации могат да се запазят в популациите, ако проблемите, които причиняват, са незначителни и не винаги са изразени, или се проявяват в зрелия етап от живота, след като засегнатият индивид е участвал в размножаването.

Рецесивен ген (т.е. черта, която той дефинира) може да не се появи в едно или много поколения, докато не се срещнат два идентични рецесивни гена от всеки родител (внезапната проява на такава черта в потомството не трябва да се бърка с мутация).

Кучетата, които имат само един рецесивен ген - детерминанта на която и да е черта, няма да покажат тази черта, тъй като действието на рецесивния ген ще бъде маскирано от проявата на влиянието на неговия сдвоен доминиращ ген. Такива кучета (носители на рецесивен ген) могат да бъдат опасни за породата, ако този ген обуславя появата на нежелана черта, защото ще я предаде на потомството си, а и на тези по-нататък и по този начин ще остане в породата. Ако случайно или необмислено се сдвоят двама носители на такъв ген, те ще дадат част от потомството с нежелани черти.

Наличието на доминиращ ген винаги се проявява ясно и външно със съответния знак. Следователно доминантните гени, носещи нежелана черта, са много по-малко опасни за селекционера от рецесивните, тъй като тяхното присъствие винаги се проявява, дори ако доминантният ген „работи“ без партньор (Aa).

Но очевидно, за да се усложнят нещата, не всички гени са абсолютно доминантни или рецесивни. С други думи, някои са по-доминиращи от други и обратно. Например, някои фактори, които определят цвета на козината, могат да бъдат доминиращи, но все пак не се появяват външно, ако не се поддържат от други гени, понякога дори рецесивни.

Не винаги партньорите дават съотношения точно според очакваните средни резултати и за да се получи надежден резултат от дадено чифтосване, трябва да се произведе голямо котило или голям брой потомци в няколко котила.

Някои външни признаци могат да бъдат "доминиращи" при някои породи и "рецесивни" при други. Други черти могат да се дължат на множество гени или полугени, които не са прости доминанти или менделски рецесиви.

Диагностика на генетични заболявания

Диагностиката на генетични заболявания като доктрина за разпознаване и обозначаване на генетични заболявания се състои главно от две части

идентифициране на патологични признаци, тоест фенотипни аномалии при отделни индивиди; доказателство за наследствеността на откритите аномалии. Под понятието "оценка на генетичното здраве" означава проверка на фенотипно нормален индивид за откриване на неблагоприятни рецесивни алели (тест за хетерозиготност). Наред с генетичните методи се използват и методи, които изключват влиянието на околната среда. Рутинни методи на изследване: класификация, лабораторна диагностика, методи на патологична анатомия, хистология и патофизиология. Специални методи от голямо значение - цитогенетични и имуногенетични методи. Методът на клетъчната култура допринесе за значителен напредък в диагностиката и генетичния анализ на наследствените заболявания. За кратко време този метод направи възможно изследването на около 20 генетични дефекта, които се срещат при хората (Rerabek и Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) с негова помощ, в много случаи е възможно да се разграничат хомозиготите от хетерозиготи с рецесивен тип наследяване

Имуногенетичните методи се използват за изследване на кръвни групи, протеини на кръвния серум и мляко, протеини на семенната течност, видове хемоглобин и др. Откриването на голям брой протеинови локуси с множество алели доведе до „ренесансовата ера” в генетиката на Мендел. Използват се протеинови локуси:

за установяване на генотипа на отделните животни

при изследване на някои специфични дефекти (имунопареза)

за изследване на връзката (генни маркери)

за анализ на генна несъвместимост

за откриване на мозаицизъм и химеризъм

Наличието на дефект от момента на раждането, дефекти, които се появяват в определени линии и разсадници, наличието на общ предшественик във всеки аномален случай не означава наследственост на това състояние и генетична природа. Когато се идентифицира патология, е необходимо да се получат доказателства за нейното генетично състояние и да се определи вида на наследството. Необходима е и статистическа обработка на материала. На генетично-статистически анализ се подлагат две групи данни:

Данни за популацията - честота на вродени аномалии в общата популация, честота на вродени аномалии в субпопулация

Фамилни данни - доказателства за генетична обусловеност и определяне на вида на унаследяването, степента на инбридинг и степента на концентрация на предците.

При изследване на генетичното състояние и вида на унаследяването наблюдаваните числени съотношения на нормални и дефектни фенотипове в потомството на група родители от същия (теоретично) генотип се сравняват с коефициентите на разделяне, изчислени на базата на биномни вероятности според Законите на Мендел. За да се получи статистически материал, е необходимо да се изчисли честотата на засегнатите и здрави индивиди сред кръвните роднини на пробанда през няколко поколения, да се определи численото съотношение чрез комбиниране на индивидуални данни, да се комбинират данни за малки семейства със съответно идентични родителски генотипове. Информацията за размера на котилото и пола на кученцето също е важна (за да се оцени възможността за свързана или ограничена от пола наследственост).

В този случай е необходимо да се съберат данни за избора:

Комплексна селекция - произволна извадка от родители (използва се при проверка на доминиращата характеристика)

Целенасочена селекция - всички кучета с "лоша" черта в популацията след внимателен преглед

Индивидуален подбор - вероятността от аномалия е толкова ниска, че се появява при едно кученце от котило

Множествена селекция - междинна между целенасочена и индивидуална селекция, когато в котилото има повече от едно засегнато кученце, но не всички от тях са пробанди.

Всички методи, с изключение на първия, изключват чифтосване на кучета с генотип Nn, които не дават аномалии в кучилата. Има различни начини за коригиране на данните: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kawaii-Sforza и V.F.Bodme и C. Ster.

Генетичната характеристика на популацията започва с оценка на разпространението на заболяването или черта, която се изследва. Тези данни се използват за определяне на честотите на гените и съответните генотипове в популацията. Методът на популацията ви позволява да изследвате разпределението на отделни гени или хромозомни аномалии в популациите. За да се анализира генетичната структура на една популация, е необходимо да се изследва голяма група индивиди, която трябва да бъде представителна, позволяваща да се прецени популацията като цяло. Този метод е информативен при изследването на различни форми на наследствена патология. Основният метод за определяне на вида на наследствените аномалии е анализът на родословията в рамките на свързани групи индивиди, при които случаите на изследваното заболяване са регистрирани по следния алгоритъм:

Определяне на произхода на анормални животни чрез развъдни карти;

Съставяне на родословия за аномални индивиди с цел намиране на общи предци;

Анализ на вида на наследяване на аномалията;

Извършване на генетично-статистически изчисления за степента на случайност на поява на аномалия и честотата на поява в популацията.

Генеалогичният метод за анализ на родословията заема водещо място в генетичните изследвания на бавно размножаващи се животни и хора. Чрез изучаване на фенотипите на няколко поколения роднини е възможно да се установи естеството на унаследяването на чертата и генотипите на отделните членове на семейството, да се определи вероятността от проява и степента на риск за потомството за конкретна болест.

При определяне на наследствено заболяване се обръща внимание на типичните признаци на генетична предразположеност. Патологията се среща по-често в група сродни животни, отколкото в цяла популация. Това помага да се разграничи вроденото разстройство от предразположението към породата. Анализът на родословието обаче показва, че има семейни случаи на заболяването, което предполага, че за това е отговорен определен ген или група гени. Второ, наследствен дефект често засяга една и съща анатомична област в група сродни животни. Трето, при инбридинг има повече случаи на заболяването. Четвърто, наследствените заболявания често се появяват рано и често имат постоянна възраст на началото.

Генетичните заболявания обикновено засягат няколко животни в едно котило, за разлика от токсичността и инфекциозните заболявания, които засягат цялото котило. Вродените заболявания са много разнообразни, от относително доброкачествени до неизменно фатални. Тяхната диагноза обикновено се основава на събиране на анамнеза, клинични признаци, анамнеза на заболяването при сродни животни, резултатите от анализиращото кръстосване и определени диагностични изследвания.

Значителен брой моногенни заболявания се унаследяват по рецесивен начин. Това означава, че при автозомна локализация на съответния ген се засягат само хомозиготни носители на мутации. Мутациите най-често са рецесивни и се появяват само в хомозиготно състояние. Хетерозиготите са клинично здрави, но е еднакво вероятно да предадат мутант или нормален вариант на гена на децата си. Така латентна мутация може да се предава от поколение на поколение за дълго време. При автозомно-рецесивен тип наследяване в родословията на тежко болни пациенти, които или не доживяват до репродуктивна възраст, или имат рязко намалена репродуктивна потентност, рядко е възможно да се идентифицират болни роднини, особено по възходящата линия. Семейства с повишено ниво на инбридинг са изключение.

Кучетата, които имат само един рецесивен ген - детерминанта на която и да е черта, няма да покажат тази черта, тъй като действието на рецесивния ген ще бъде маскирано от проявата на влиянието на неговия сдвоен доминиращ ген. Такива кучета (носители на рецесивен ген) могат да бъдат опасни за породата, ако този ген определя появата на нежелана черта, защото ще я предаде на потомството си. Ако случайно или умишлено се сдвоят два носителя на такъв ген, те ще дадат част от потомството с нежелани черти.

Очакваното съотношение на разделяне на потомството по един или друг признак е приблизително оправдано при котило от най-малко 16 кученца. За котило кученца с обикновени размери можем да говорим само за по-голяма или по-малка вероятност от проява на черта, определена от рецесивен ген за потомството на определена двойка майки с известен генотип.

Изборът на рецесивни аномалии може да се извърши по два начина. Първият от тях е да се изключат от разплод кучета с прояви на аномалии, тоест хомозиготи. Честотата на аномалиите с такава селекция в първите поколения намалява рязко, а след това по-бавно, оставайки на относително ниско ниво. Причината за непълното елиминиране на някои аномалии, дори при продължителна и упорита селекция, е, първо, в много по-бавно намаляване на носителите на рецесивни гени, отколкото на хомозиготите. Второ, с мутации, които се отклоняват леко от нормата, животновъдите не винаги улавят анормални кучета и носители.

С автозомно рецесивен тип наследяване:

Чертата може да се предава през поколение дори при достатъчен брой потомци

Симптомът може да се прояви при деца при (видимо) отсъствието му при родителите. След това се открива в 25% от случаите при деца

Чертата се наследява от всички деца, ако и двамата родители са болни

50% симптом се развива при деца, ако един от родителите е болен

Мъжките и женските потомци наследяват тази черта еднакво

По този начин абсолютно пълното елиминиране на аномалията е принципно възможно, при условие че всички носители са идентифицирани. Схемата на такова откриване: хетерозиготи за рецесивни мутации в някои случаи могат да бъдат открити чрез лабораторни методи на изследване. Въпреки това, за генетична идентификация на хетерозиготи-носители, е необходимо да се извърши анализ на кръстосване - чифтосване на заподозрян, като куче носител с хомозиготна аномалия (ако аномалията леко засяга тялото) или с предварително установен носител. Ако, наред с другото, в резултат на такива кръстосвания се родят необичайни кученца, тестваният баща недвусмислено се идентифицира като носител. Въпреки това, ако не са идентифицирани такива кученца, тогава не може да се направи еднозначен извод за ограничена извадка от получени кученца. Вероятността такъв развъдчик да е носител намалява с увеличаване на пробата - увеличаване на броя на нормалните кученца, родени от чифтосване с него.

В катедрата на Ветеринарната академия на Санкт Петербург е извършен анализ на структурата на генетичното натоварване при кучета и е установено, че най-голям дял - 46,7% - са аномалии, наследени по моногенен автозомно рецесивен тип; аномалиите с пълно доминиране са 14,5%; като непълни доминантни признаци се появиха 2,7% от аномалиите; 6,5% от аномалиите се унаследяват като свързани с пола, 11,3% от наследствените белези с полигенен тип унаследяване и 18% 3% от целия спектър от наследствени аномалии, типът на унаследяване не е установен. Общият брой на наследствените аномалии и заболявания при кучета е 186 имена.

Наред с традиционните методи за селекция и генетична превенция е актуално използването на фенотипни маркери на мутации.

Мониторингът на генетичните заболявания е директен метод за оценка на наследствени заболявания при потомството на незасегнати родители. Фенотипите на "стражовото куче" могат да бъдат: цепнатина на небцето, цепнатина на устната, ингвинална и пъпна херния, воднянка на новородени, конвулсии при новородени кученца. При моногенни фиксирани заболявания е възможно да се идентифицира действителният носител чрез свързания маркерен ген.

Съществуващото породно разнообразие от кучета предоставя уникална възможност за изследване на генетичния контрол на множество морфологични белези, различната комбинация от които определя стандартите на породата. Две от съществуващите в момента домашни породи кучета, контрастно различаващи се една от друга, поне по морфологични характеристики като височина и тегло, могат да послужат като илюстрация на тази позиция. Това е порода английски мастиф, от една страна, при чиито представители височината в холката достига 80 см, а телесното тегло надхвърля 100 кг, а породата Чи Хуа Хуа - 30 см и 2,5 кг.

Процесът на опитомяване включва подбор на животни за най-изявените им черти от човешка гледна точка. С течение на времето, когато кучето започва да се отглежда като компаньон и заради естетическия му вид, посоката на селекцията се променя към получаване на породи, които са слабо приспособени към оцеляването в природата, но добре адаптирани към човешката среда. Има мнение, че мелезите са по-здрави от чистокръвните кучета. Всъщност наследствените заболявания вероятно са по-чести при домашните животни, отколкото при дивите.

„Една от най-важните цели е разработването на методи за комбиниране на задачите за подобряване на животните според избираеми черти и поддържане на тяхната годност на необходимото ниво, за разлика от едностранния подбор за максимално (понякога преувеличено, прекомерно) развитие на специфични породни черти, които са опасни за биологичното благополучие на опитомените организми" - (Lerner, 1958).

Ефективността на селекцията според нас трябва да се състои в диагностициране на аномалии при засегнатите животни и идентифициране на носители с дефектна наследственост, но с нормален фенотип. Лечението на засегнатите животни с цел коригиране на техните фенотипове може да се разглежда не само като събитие за подобряване на естетическия вид на животните (олигодонтия), но и за предотвратяване на рак (крипторхизъм), поддържане на биологична, пълноценна активност (дисплазия на тазобедрената става стави) и стабилизират здравето като цяло. В тази връзка селекция срещу аномалии е необходима в съвместната дейност на кинологията и ветеринарната медицина.

Възможността за тестване на ДНК за различни кучешки болести е много ново нещо в кинологията и знанието за това може да предупреди животновъдите за кои генетични заболявания да внимават, когато сдвояват майчици. Доброто генетично здраве е много важно, защото определя биологично пълноценния живот на кучето. Книгата на д-р Паджет „Контролиране на наследствени заболявания при кучета“ показва как да разчетете генетично родословие за всяка аномалия. Генетичните родословия ще покажат дали това заболяване е свързано с пола, или дали е наследено чрез обикновен доминиращ ген, или чрез рецесивен, или полигенен произход. От време на време ще се появяват неволни генетични грешки, независимо от задълбочената работа на селекционера. Използвайки генетичните родословия като средство за споделяне на знания, е възможно да се разредят „вредните“ гени до точката, в която да спрат проявата им, преди да бъде намерен ДНК маркер, който да тества предаването им. Тъй като процесът на размножаване включва подобряване на популацията в следващото поколение, не се вземат предвид фенотипните характеристики на преките елементи на стратегията за размножаване (индивиди или двойки кръстосани индивиди), а фенотипните характеристики на тяхното потомство . Именно във връзка с това обстоятелство възниква необходимостта да се опише унаследяването на даден признак за размножителни проблеми. Двойка кръстосани индивиди се различават от останалите същите индивиди по своя произход и фенотипни характеристики на признака, както самите, така и техните роднини. Въз основа на тези данни, ако има готово описание на наследяването, е възможно да се получат очакваните характеристики на потомството и, следователно, оценки на разплодните стойности на всеки от елементите на стратегията за развъждане. При всяко действие срещу всяка генетична аномалия, първата стъпка е да се определи относителната важност на „лошата“ черта в сравнение с други черти. Ако нежеланата черта има висока наследственост и причинява сериозна вреда на кучето, трябва да постъпите по различен начин, отколкото в случай на рядка проява на черта или нейното вторично значение. Куче от прекрасна порода, което носи порочен цвят, остава много по-ценен господар от посредствено куче с правилния цвят.

(от lat.recessus - отстъпление, изтриване)

една от формите на фенотипно проявление на гените. При кръстосване на индивиди, различаващи се по определен признак, Г. Мендел установява, че при хибридите от първо поколение една от родителските черти изчезва (рецесивна), а другата се появява (доминираща) (виж Менделизъм, законите на Мендел). Доминантната форма (алел (виж Алели)) на гена (А) проявява действието си в хомо- и хетерозиготни състояния (АА, Аа), докато рецесивният алел (а) може да се прояви само в отсъствието на доминантния (- а) (виж Хетерозиготност, Хомозиготност). Че. , рецесивен алел е потиснат член на алелна генна двойка. Доминантността или R. алелите се разкриват само когато взаимодействат специфична двойка алелни гени. Това може да се проследи чрез анализ на ген, който се среща в няколко състояния (т.нар. множествена алелна серия). Заек, например, има серия от 4 гена, които определят цвета на козината (C - плътен цвят или агути; cch - чинчила; ch - хималайски цвят; c - албинос). Ако заекът има генотип Ccch, то в тази комбинация cch е рецесивен алел, а в комбинациите cchch и cchc той доминира, причинявайки цвета на чинчилата.

Естеството на проявата на рецесивна черта може да се промени под въздействието на външни условия. И така, в Drosophila има рецесивна мутация (виж Мутации) - "рудиментарни крила", която в хомозигот при оптимална температура (25 ° C) води до рязко намаляване на размера на крилата. Когато температурата се повиши до 30 ° C, размерът на крилата се увеличава и може да достигне нормата, тоест се проявява като доминиращ знак.

Рецесивният ефект на гена може да се дължи на забавяне или промяна в хода на която и да е биохимична функция. Значителна част от вродените метаболитни нарушения при хората се унаследяват по рецесивен начин, т.е. клиничната картина на заболяването се наблюдава само при хомозиготи. При хетерозиготите заболяването не се проявява поради функционирането на нормалния (доминиращ) алел (вижте "Молекулни заболявания", Наследствени заболявания). Повечето от рецесивните летални мутации са свързани с нарушение на жизненоважни биохимични процеси, което води до смъртта на индивиди, хомозиготни за този ген. Ето защо в практиката на животновъдството и растениевъдството е важно да се идентифицират индивиди – носители на рецесивни летални и полулетални мутации, за да не се включват вредни гени в размножителния процес. Ефектът на инбредната депресия при тясно свързано кръстосване (вж. Инбридинг) е свързан с преминаването на вредни рецесивни гени в хомозиготно състояние и проявлението на тяхното действие. В същото време в развъдната практика рецесивните мутации често служат като ценен изходен материал. И така, използването им в отглеждането на норки направи възможно получаването на животни с кожи от платина, сапфир и други цветове, които често се оценяват по-скъпо от тъмнокафявите норки от див тип.

При извършване на генетичен анализ се използва кръстосване на хибрид с родителска форма, хомозиготна за рецесивни алели. По този начин е възможно да се установи хетеро- или хомозиготност за анализираните двойки гени. Рецесивните мутации играят важна роля в еволюционния процес. Съветският генетик С. С. Четвериков показа (1926), че естествените популации съдържат огромен брой различни рецесивни мутации в хетерозиготно състояние. ср Доминиране, Кодоминиране.

И какво има да се каже?? ? Само при хомозигота се проявява, когато двете хромозоми с този рецесивен признак се срещнат .... При хетерозиготите по поколенията доминиращите „удушават“, докато двете рецесии се срещнат.

Хомозиготна MTHFR мутация (C677 T) (забележете за мен)

677T мутация и други усложнения на бременността

Благодаря! Просто имам мутация MTHFR (C677 T) - TT

Хомоцистеинът е силно повишен. Тя приема ангиовит, омега-3, камбана за една година. След една година хомоцистеинът е нормален.

Отлична статия! Много добре написано!

Предаден за мутации? А хомоцистеин?

Година? Еха! Предписаха ми ангиовит за един месец - имам хомоцистеин 9,776 (4,6 - 8,1). Значи имам такава мутация.. много съм чел. ужас ..

да, написах хомоцистеин по-горе и мутации - просто имам този случай :(. когато T / T, т.е. хомозиготна мутация (((

А хомоцистеинът ми беше на 17. Отидох в OTTO на хематолог. Тя ми каза да го приемам постоянно преди бременността. И как забременявам веднага на нея. Като цяло, през целия си живот трябва да следите нивото на хомоцистеин и да приемате тези лекарства от време на време. Тук.

Казахте ли нещо за бременността? Просто вече имах един ZB

Все още имам мутация в други гени. Докторката каза, че й се струва, че не мога да забременея заради това и изглежда, че влияе на носенето. Тя каза, че кръвта става податлива на тромбоза. И ако се образува микротромб, това ще увреди бременността. Въпреки че тогава моят гинеколог показа изследванията на друг хематолог или дори на гинеколог. И този друг лекар каза не се притеснявайте, всичко е наред, основното е да контролирате хомоцистеина по време на бременност.

Не знам за trobms, дали е свързано с хомоцистеин или с нещо друго.

Еха. и, за съжаление, това не е всичко за мен .. ((Все още съм този мутант!

GE4) Генът на инхибитора на плазминогенния активатор PAI-1 (5G / 4G) - 4G / 5G

GE6) Ген интегрин алфа-2 GPIa (C807T) - C / T

(GE10) Ген метионин синтаза редуктаза MTRR (A66G) - A / G

(GE8) Ген метилентетрахидрофолат редуктаза MTHFR (C677 T) - T / T

GE19) Ген на ангиотензин-конвертиращия f-това ACE (Ins / Del) - D / D

(GE18) Ген G-протеин бета 3 GNB3 (C825T) - C / T

HE39) N-ацетил трансферазен ген (NAT2-4,5,6,7,12 алели) - * 5B / * 6

(GE36) Ген на мю-глутатион S-трансфераза (изтриване на ген GSTM1) - Del / Del

GE38) Ген на пи-глутатион S-трансфераза (GSTP1) - Ile / Val

(GE43) Цитохром P450 ензимен ген (CYP1A2 * 1C, * 1F) - * 1F / * 1F

Влагате генетика в себе си!

Разбирам, че трябва да видите Chablius.

Пиявици, барокамера, кислородни коктейли, физиотерапия - това са най-добрите ни приятели.

Chablium. Кой е това? В Санкт Петербург? Изобщо не разбирам, възможно ли е мутант като мен да има дете? Твърде много мутации: (((

Аз съм същият мутант!!

хомозиготни за MTHFR, F7, PLAT

хетерозигота за MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

имаше 2 ЗБ, а във втория видя и ангоивит и камбанки и нищо не помогна

В момента съм на курс на хирудотерапия.

Аз пия ангиовит през цялото време, веднага щом се откажа, хомоцистеинът се покачва, през май си направих почивка за една седмица и хомоцистеинът веднага се покачи до 18, при ангиовит 8-11.

Често изпадам в отчаяние, но някъде в сърцето си все още вярвам, че ще бъда майка !! и ти желая успех!!

Казвам.

Магазин за помощни средства

Статии в сайта

Теми на живо във форума

[защитен с имейл]@@@@ бих взела hCG преди да отида на лекар да видя динамиката или обратното. Самите реки.

Можете ли да се доверите на резултата, защото погледнах само след 40 минути? Блийн, нерви, нерви)

i_sh, обади ми се сутрин на работа и кажи температура, кашлица. И след това някаква дълготрайна броня.

Най-добрите статии в библиотеката

Спазването на правилата за измерване на температурата е от съществено значение за надеждна графика. Но след като построи гра.

Възпроизвеждането на материали от сайта е възможно само с активна директна връзка към www.babyplan.ru

Състояние на хетерозиготна мутация

Помогнете ми моля.

Анализът за мутации в гена Notch 3 (синдром на Cadasil) беше извършен чрез директно автоматично секвениране

Разкрита е мутацията c.268C T, Arg90Cys в хетерозиготно състояние, описана в базата данни за мутации на HGMD.

Благодаря ви предварително!

Също така, не забравяйте да благодарите на лекарите.

генетик7 22:07

трябва да знаете какво е причинило анкетата, кой я е изпратил и да видите заключението.

Повод за прегледа беше състоянието ми, в което бях приета в клиниката. Развих остра слабост, имаше загуба на говор. В Казан минах през всички възможни изследвания и прегледи. Установено: Прогресивна левкоенцефалопатия, вероятно поради изолиран церебрален васкулит, под формата на умерено когнитивно увреждане, булбарен синдром, пирамидална недостатъчност. Хиперхомоцистеинемия. Хиперхолестеролемия. Професорът препоръча да се подложи на молекулярно-генетична диагностика на мутация в гена Notch-3.

Вече изпратих заключението на молекулярно-генетичната лаборатория в предишното писмо.

Докторе, моля помогнете ми! Дешифрирайте това заключение.

генетик 0 20:31

Анализът потвърди синдрома, за който лекарят подозира.

Благодаря ви много за вашия отговор. Сега знам, че съм болен. Докато болестта не ме завладя напълно. Явно ще е по-късно. Е, това е моята съдба.

Все пак бих искал да знам какво е хетерозиготна мутация. Очевидно това по някакъв начин засяга принципа на унаследяване на болестта. Имам две деца, момчета. Сестрата има две момичета. Тя е по-млада от мен, на 38 години. Аз съм на 44 години. Наследих болестта от баща си. Той почина на 61. Причината за смъртта е инсулт. По-малкият му брат и по-голямата му сестра са живи и относително здрави. Децата им са също толкова здрави. Наистина, аз съм единственият, на когото е предадена мутацията.

Ако отговорите на поне няколко от тези въпроси, ще съм ви много благодарен.

Всичко най-хубаво.

генетик3 10:35

Същата възможност беше за теб и сестра ти. Тъй като е по-млада от вас, все още не се знае дали е наследила.

Вашата сестра и вашите деца могат да имат същия генетичен тест, който е направен за вас. Ако искат да знаят сега дали са наследили мутацията или не.

Хомозиготна мутация какво е това

Хомозиготност и хетерозиготност, доминантност и рецесивност.

Третият закон на Мендел: „Алелите на всеки ген се унаследяват независимо от размера на животното.

От гледна точка на съвременната генетика, неговите хипотези изглеждат така:

5. Всеки алел се предава от поколение на поколение като отделна, неизменна единица.

б. Всеки организъм наследява по един алел (за всяка черта) от всеки родителски индивид.

Рецесивен ген (т.е. черта, която той дефинира) може да не се появи в едно или много поколения, докато не се срещнат два идентични рецесивни гена от всеки родител (внезапната проява на такава черта в потомството не трябва да се бърка с мутация).

Диагностика на генетични заболявания

за установяване на генотипа на отделните животни

при изследване на някои специфични дефекти (имунопареза)

за изследване на връзката (генни маркери)

за анализ на генна несъвместимост

за откриване на мозаицизъм и химеризъм

В този случай е необходимо да се съберат данни за избора:

Целенасочена селекция - всички кучета с "лоша" черта в популацията след внимателен преглед

Индивидуален подбор - вероятността от аномалия е толкова ниска, че се появява при едно кученце от котило

Всички методи, с изключение на първия, изключват чифтосване на кучета с генотип Nn, които не дават аномалии в кучилата. Има различни начини за коригиране на данните: N.T.J. Bailey (79), L.L. Kawaii-Sforza и V.F.Bodme и C. Ster.

Определяне на произхода на анормални животни чрез развъдни карти;

Съставяне на родословия за аномални индивиди с цел намиране на общи предци;

Анализ на вида на наследяване на аномалията;

Кучетата, които имат само един рецесивен ген - детерминанта на която и да е черта, няма да покажат тази черта, тъй като действието на рецесивния ген ще бъде маскирано от проявата на влиянието на неговия сдвоен доминиращ ген. Такива кучета (носители на рецесивен ген) могат да бъдат опасни за породата, ако този ген определя появата на нежелана черта, защото ще я предаде на потомството си. Ако случайно или умишлено се сдвоят два носителя на такъв ген, те ще дадат част от потомството с нежелани черти.

С автозомно рецесивен тип наследяване:

Чертата може да се предава през поколение дори при достатъчен брой потомци

Чертата се наследява от всички деца, ако и двамата родители са болни

50% симптом се развива при деца, ако един от родителите е болен

Мъжките и женските потомци наследяват тази черта еднакво

Повече за изследването

Синдромът на Гилбърт е наследствено заболяване, което се проявява с епизоди на жълтеница и повишаване на нивото на неконюгиран (свободен, индиректен) билирубин в кръвния серум. Разпространението му е около 5%.

Причината за развитието на синдрома е намаляването на активността на чернодробния ензим уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза (UDPGT), който се кодира от гена UGT 1A1.Мутация в промоторната област на ген UGT 1A1характеризиращ се с увеличаване на броя на повторенията на ТА (обикновено техният брой не надвишава 6). Ако има 7 от тях (или по-рядко 8) в хомозиготно или хетерозиготно състояние, функционалната активност на ензима UDPGT намалява - това е предпоставка за появата на синдрома на Gilbert. При хомозиготни носители на мутацията заболяването се характеризира с по-високо изходно ниво на билирубина и по-тежки клинични прояви. При хетерозиготните носители преобладава латентната форма на заболяването.

Обикновено по време на разграждането на еритроцитите се отделя индиректен билирубин, който трябва да бъде отстранен от тялото. Влизайки в чернодробните клетки, той се свързва с глюкуроновата киселина под въздействието на ензима уридин дифосфат глюкуронил трансфераза (UDPGT). Комбинацията от билирубин с глюкуронова киселина го прави разтворим във вода, което му позволява да премине в жлъчката и да се отдели с урината. Поради мутация в ген UGT1 А1 и в резултат на това недостатъчна активност на UDFGT, конюгирането на индиректния билирубин се нарушава, което води до повишаване на концентрацията му в кръвта. Увеличаването на съдържанието на билирубин в кръвта от своя страна допринася за натрупването му в тъканите, особено в еластичната тъкан (съдържаща се в стената на кръвоносните съдове, кожата, склерата) - това обяснява жълтеникавостта.

Проявите на синдрома на Гилбърт могат да се появят на всяка възраст и се провокират от физическо натоварване, стресови ситуации, гладуване, вирусни инфекции, прием на алкохол и редица лекарства, които имат хепатотоксичен ефект. Заболяването има неспецифични симптоми: коремна болка, тежест в дясното подребрие, лошо храносмилане (гадене, оригване, запек, диария), умора, общо неразположение, тревожност. Основният симптом е иктерично оцветяване на кожата и лигавиците и повишаване на нивото на индиректния билирубин в кръвта. Хипербилирубинемията (увеличаване на нивото на билирубина) най-често може да бъде не повече от 100 mmol / L с преобладаване на непряката фракция. Останалите чернодробни функционални тестове обикновено са непроменени.

Под въздействието на слънчева светлина пациентите със синдрома на Гилбърт могат да получат повишена пигментация на кожата.

Понякога заболяването се проявява през неонаталния период и се разглежда като физиологична жълтеница на новороденото.

Възможен е и постоянен асимптоматичен ход, след което синдромът на Гилбърт може да бъде открит със случайно открити аномалии в биохимичния кръвен тест (индикатор за билирубина).

Навременната диагностика на синдрома на Гилбърт позволява да се разграничи от други заболявания на черния дроб и кръвта, да се ограничи навреме приема на лекарства с хепатотоксични ефекти, да се предотвратят чернодробни кризи, да се коригира начинът на живот на пациента, докато дискомфортът, причинен от хипербилирубинемия, напълно изчезне .

Най-бързият начин за откриване на синдрома на Гилбърт е директната ДНК диагностика, която се състои в определяне на броя на повторенията на ТА в гена UGT1A1.

Фактори, провокиращи обостряне на синдрома на Гилбърт:

тежка физическа активност,
неточности в храненето (консерви, пържени, пикантни, пушени храни, газирани напитки),
гладуване,
алкохол,
стресови ситуации, претоварване,
изолация,
вирусни инфекции
лекарства, в метаболизма на които участва ензимът UDPGT (анаболни стероиди, глюкокортикоиди, андрогени, етинилестрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, хлорамфеникол, натриев салицилат, ампицилин, парацетамоканин и,,

Кога е насрочено проучването?

Ако подозирате, че има синдром на Гилбърт.
В диференциалната диагноза на синдрома на Гилбърт и други заболявания, проявяващи се с хипербилирубинемия.
Поради високото разпространение на синдрома на Гилбърт се препоръчва генетичен анализ преди започване на лечение с лекарства с хепатотоксични ефекти.
За оценка на риска от усложнения по време на терапия с иринотекан (антинеопластично лекарство).
С лека неинфекциозна жълтеница.
Когато пациентът има хронична жълтеница, контролирана от барбитурати.
Ако концентрацията на билирубин е повишена с други нормални биохимични параметри на кръвта.
С обременена фамилна анамнеза (неинфекциозна жълтеница, хипербилирубинемия).

В генетиката, като всяка друга наука, има специфична терминология, предназначена да изясни ключовите понятия. Още в училище много от нас чуха термини като доминиране, рецесивност, ген, алел, хомозиготност и хетерозиготност, но не разбраха напълно какво се крие зад тях. Нека анализираме по-подробно какво е хомозигота, как се различава от хетерозигота и каква роля играят алелните гени в неговото образуване.

Някаква обща генетика

За да отговорим на въпроса какво е хомозигота, нека си припомним експериментите на Грегор Мендел. Кръстосвайки грахови растения с различен цвят и форма, той стигна до извода, че полученото кръстосване растение наследява по някакъв начин генетична информация от своите "предци". Въпреки че понятието "ген" все още не е съществувало по това време, Мендел успява да обясни най-общо механизма на унаследяване на черти. От законите, открити от Мендел в средата на 19 век, следва следното твърдение, наречено по-късно „хипотеза за чистотата на гаметата“: „Когато се образува гамета, в нея влиза само един от двата алелни гена, отговорни за тази черта. " Тоест от всеки от родителите получаваме само един алелен ген, отговорен за определена черта – ръст, цвят на косата, цвят на очите, форма на носа, тен на кожата.

Алелните гени могат да бъдат доминантни или рецесивни. Това ни доближава много до дефинирането на това какво е хомозигота. Доминантните алели са в състояние да маскират рецесивния, така че да не се прояви във фенотипа. Ако в генотипа и двата гена са рецесивни или доминантни, тогава това е хомозиготен организъм.

Видове хомозиготи

От гореизложеното може да се отговори на въпроса какво е хомозигота: това е клетка, в която алелните гени, отговорни за определена черта, са едни и същи. Алелните гени са разположени върху хомоложни хромозоми и в случай на хомозигота могат да бъдат или рецесивни (aa), или доминантни (AA). Ако единият алел е доминантен, а другият не е, тогава той е хетерозигота (Аа). В случай, че клетъчният генотип е aa, тогава това е рецесивен хомозигот, ако AA е доминиращ, тъй като носи алелите, отговорни за доминантния признак.

Характеристики на кръстосването

При кръстосване на две идентични (рецесивни или доминантни) хомозиготи се образува и хомозигота.

Например има две бели цветя от рододендрон с генотип bb. След кръстосването им ще получим и бяло цвете със същия генотип.

Можете също да дадете пример с цвета на очите. Ако и двамата родители имат кафяви очи и са хомозиготни по този признак, тогава техният генотип е АА. Тогава всички деца ще имат кафяви очи.

Въпреки това, кръстосването на хомозиготи не винаги води до образуването на организъм, хомозиготен по някакъв признак. Например, кръстосването на червен (DD) и бял (dd) карамфил може да доведе до розово или червено-бяло цвете. Розовият карамфил, подобно на двуцветния карамфил, е пример за непълно доминиране. Освен това и в двата случая получените растения ще бъдат хетерозиготни с Dd генотип.

Примери за хомозиготи

В природата има доста примери за хомозиготи. Бели лалета, карамфили, рододендрони са примери за рецесивни хомозиготи.

При хората в резултат на взаимодействието на алелни гени често се образуват и организми, които са хомозиготни по някакъв признак, било то много светла кожа, сини очи, руса коса или цветна слепота.

Доминантните хомозиготи също са често срещани, но поради способността на доминантните черти да маскират рецесивните, не е възможно веднага да се каже дали дадено лице е носител на рецесивен алел или не. Повечето от гените, отговорни за генетичните заболявания, са причинени от генни мутации и са рецесивни, поради което се появяват само ако няма нормален, доминиращ алел върху хомоложните хромозоми.

Алелни гени

Хомозиготи и хетерозиготи

Разликата между хомозиготи и хетерозиготи (таблица)

Тромбофилия като рисков фактор за усложнения при бременност

Мутация на метилентетрахидрофолат редуктазата

Цикъл на фолиева киселина

MTHFR ген

MTHFR генен полиморфизъм

Разпространение на алели 677T

677T мутация и дефекти на невралната тръба на плода

677T мутация и други усложнения на бременността

677T мутация и психични разстройства

Лайденска мутация

Ролята на фактор V в каскадата на кръвосъсирването.

Ограничаване на съсирването на кръвта чрез инактивиране на фактор Va

Причини за резистентност към APC при мутация в Лайден

Лайденска мутация и бременност

Лайденска мутация и хормонални контрацептиви

Лайденска мутация и хирургия

Протромбин G20210A генна мутация

Нашите лекари

Мирошниченко Ирина Николаевна

Нимгирова Светлана Валериевна

Кауфман Екатерина Валериевна

Отзиви

ЗДРАВЕ НА ЖЕНИТЕ

Тромбофилия

Хомозиготна мутация какво е това

Хомозиготна MTHFR мутация (C677 T) (забележете за мен)

677T мутация и други усложнения на бременността

Казвам.

Магазин за помощни средства

Статии в сайта

Теми на живо във форума

Популярни публикации в блога

Най-добрите статии в библиотеката

Състояние на хетерозиготна мутация

Хомозиготна мутация какво е това

Някаква обща генетика

Видове хомозиготи

Характеристики на кръстосването

Примери за хомозиготи