Glavni zadatak farmakodinamike je otkriti gdje i kako lijekovi djeluju, uzrokujući određene efekte. Zahvaljujući unapređenju metodičkih tehnika, ova pitanja se rešavaju ne samo na sistemskom i organskom, već i na ćelijskom, subćelijskom, molekularnom i submolekularnom nivou. Dakle, za neurotropne lijekove uspostavljaju se one strukture nervnog sistema čije sinaptičke formacije imaju najveću osjetljivost na ova jedinjenja. Za supstance koje utiču na metabolizam, lokalizacija enzima se određuje u različitim tkivima, ćelijama i supćelijskim formacijama, čija se aktivnost posebno značajno menja. U svim slučajevima govorimo o onim biološkim supstratima - "metama" s kojima lijek stupa u interakciju.

"Mete" za drogu

Receptori, jonski kanali, enzimi, transportni sistemi i geni služe kao "mete" za lijekove.

Receptori se nazivaju aktivne grupe supstratnih makromolekula s kojima supstanca u interakciji. Zovu se receptori koji osiguravaju ispoljavanje djelovanja tvari specifično.

Razlikuju se sljedeća 4 tipa receptora (Sl.

I. Receptori koji direktno kontrolišu funkciju jonskih kanala. Ova vrsta receptora direktno vezanih za jonske kanale uključuje n-holinergičke receptore, GABAA receptore, glutamatne receptore.

II. Receptori spojeni na efektor preko sistema "G-proteini - sekundarni transmiteri" ili "G-proteini - jonski kanali". Takvi receptori su dostupni za mnoge hormone i medijatore (m-holinergički receptori, adrenergički receptori).

III. Receptori koji direktno kontrolišu funkciju efektorskog enzima. Oni su direktno povezani sa tirozin kinazom i regulišu fosforilaciju proteina. Inzulinski receptori, brojni faktori rasta, uređeni su prema ovom principu.

IV. Receptori koji kontrolišu transkripciju DNK. Za razliku od membranskih receptora tipa I-III, ovo su intracelularni receptori (topivi citosolni ili nuklearni proteini). Steroidni i tiroidni hormoni su u interakciji sa takvim receptorima.

S obzirom na dejstvo supstanci na postsinaptičke receptore, treba napomenuti mogućnost alosteričkog vezivanja supstanci i endogenog (na primer glicin) i egzogenog (na primer, benzodiazepinski anksiolitici) porekla. Alosterična interakcija sa receptorom ne izaziva "signal". Međutim, postoji modulacija glavnog efekta medijatora, koji se može i pojačati i oslabiti. Stvaranje supstanci ove vrste otvara nove mogućnosti za regulaciju funkcija centralnog nervnog sistema. Karakteristika neuromodulatora alosteričkog djelovanja je da oni nemaju direktan učinak na prijenos glavnog medijatora, već ga samo modificiraju u željenom smjeru.

Otkriće presinaptičkih receptora odigralo je važnu ulogu u razumijevanju mehanizama regulacije sinaptičke transmisije. Proučavani su putevi homotropne autoregulacije (djelovanje medijatora koji sekretira na presinaptičke receptore istog nervnog završetka) i heterotropne regulacije (presinaptička regulacija zbog drugog posrednika) oslobađanja medijatora, što je omogućilo ponovnu procjenu karakteristika djelovanje mnogih supstanci. Ove informacije su poslužile i kao osnova za ciljanu potragu za nizom lijekova (na primjer, prazosin).

Afinitet supstance za receptor, koji dovodi do formiranja kompleksa "supstanca-receptor" sa njom, označava se terminom "afinitet". Sposobnost supstance, kada je u interakciji sa receptorom, da ga stimuliše i izazove jedan ili drugi efekat naziva se unutrašnja aktivnost.

Slika 1. Tipovi molekularnih meta za djelovanje lijeka.

Molekularna meta je molekul ili molekularni sklop koji ima specifično vezno mjesto za biološki aktivni spoj. Molekularna meta mogu biti membranski proteini koji prepoznaju hormone ili neurotransmitere (receptore), kao i jonske kanale, nukleinske kiseline, molekule nosače ili enzime. Kao što se može vidjeti na slici 2, ne djeluju svi lijekovi na receptore. Većina lijekova mora se vezati za molekularnu metu da bi bila učinkovita, ali postoje izuzeci. Već u prvim studijama o uticaju lekova na životinjska tkiva krajem 19. veka. postalo je jasno da većina PAV ima specifičan učinak na određena tkiva, tj. jedinjenje koje ima učinak na jednu vrstu tkiva možda neće utjecati na drugu; ista supstanca može imati potpuno različite efekte na različita tkiva. Na primjer, alkaloid pilokarpin, poput neurotransmitera acetilkolina, uzrokuje kontrakciju glatkih mišića crijeva i usporava rad srca. Uzimajući u obzir ove pojave, Samuel Langley (1852-1925) je 1878. godine, na osnovu proučavanja efekata alkaloida pilokarpina i atropina na lučenje pljuvačke, sugerirao da „postoje neke receptorske supstance... sa kojima oba mogu formirati jedinjenja. " Kasnije, 1905. godine, dok je proučavao efekte nikotina i kurarea na skeletne mišiće, otkrio je da nikotin izaziva kontrakcije kada djeluje na određene male dijelove mišića. Langley je zaključio da se "receptorska supstanca" za nikotin nalazi na ovim mjestima i da kurare djeluje tako što blokira interakciju nikotina s receptorom.

Slika 2. Efikasnost u odnosu na endogeni agonist.

Dakle, očito je da djelovanje nekih spojeva može biti posljedica ne toliko razvoja biološkog odgovora na vezivanje za molekularnu metu, koliko prepreke vezivanju endogenog liganda. Zaista, ako razmotrimo interakciju liganda i receptora, može se primijetiti da trenutno postojeća jedinjenja lijeka mogu igrati ulogu i agonista i antagonista. Slika 3 prikazuje detaljniju klasifikaciju liganada u odnosu na efekte uzrokovane njima. Agonisti se razlikuju po snazi ​​i smjeru fiziološkog odgovora koji oni izazivaju. Ova klasifikacija nije povezana sa afinitetom liganada i zasniva se samo na veličini odgovora receptora. Dakle, mogu se razlikovati sljedeće klase agonista:

o Superagonist - jedinjenje koje može izazvati jači fiziološki odgovor od endogenog agonista.

o Potpuni agonist - jedinjenje koje izaziva isti odgovor kao endogeni agonist (npr. izoprenalin, agonist β-adrenergičkih receptora).

o Ako je odgovor manji, spoj se naziva parcijalni agonist (na primjer, aripiprazol je djelomični agonist dopaminskih i serotoninskih receptora).

o Ako receptor ima bazalnu (konstitutivnu) aktivnost, neke supstance - inverzni agonisti - mogu je smanjiti. Konkretno, inverzni agonisti GABA A receptora imaju anksiogene ili spazmogene efekte, ali mogu poboljšati kognitivne sposobnosti.

Uzimajući u obzir mehanizam vezivanja liganda i receptorske molekule, može se vidjeti da je specifičnost i snaga vezivanja posljedica strukturnih karakteristika obje komponente. Konkretno, važnu ulogu igra aktivni centar proteina - određeni dio proteinske molekule, obično smješten u njegovom udubljenju („džep”), formiran od radikala aminokiselina prikupljenih na određenom prostornom mjestu tokom formiranja tercijarne strukture i sposobne za komplementarno vezivanje za ligand. U linearnoj sekvenci polipeptidnog lanca, radikali koji formiraju aktivni centar mogu se nalaziti na znatnoj udaljenosti jedan od drugog.

Visoka specifičnost vezivanja proteina za ligand je osigurana komplementarnošću strukture aktivnog centra proteina sa strukturom liganda. Komplementarnost se shvata kao prostorna i hemijska korespondencija molekula u interakciji. Ligand mora biti sposoban da uđe i prostorno se podudara s konformacijom aktivnog mjesta. Ova koincidencija može biti nepotpuna, ali zbog konformacijske labilnosti proteina, aktivni centar je sposoban za male promjene i "prilagođen" je ligandu. Osim toga, moraju nastati veze između funkcionalnih grupa liganda i aminokiselinskih radikala koji formiraju aktivno mjesto, koji drže ligand na aktivnom mjestu. Veze između liganda i aktivnog centra proteina mogu biti i nekovalentne (jonske, vodikove, hidrofobne) i kovalentne. Aktivni centar proteina je regija relativno izolirana od okolnog proteinskog okruženja, formirana od ostataka aminokiselina. U ovom području svaki ostatak, zbog svoje individualne veličine i funkcionalnih grupa, čini „reljef“ aktivnog centra.

Kombinacija takvih aminokiselina u jedan funkcionalni kompleks mijenja reaktivnost njihovih radikala, kao što se mijenja i zvuk muzičkog instrumenta u ansamblu. Stoga se aminokiselinski ostaci koji čine aktivno mjesto često nazivaju "ansambl" aminokiselina.

Jedinstvena svojstva aktivnog centra ne zavise samo od hemijskih svojstava aminokiselina koje ga formiraju, već i od njihove tačne međusobne orijentacije u prostoru. Stoga, čak i manje povrede opće konformacije proteina kao rezultat točkastih promjena u njegovoj primarnoj strukturi ili uvjetima okoline mogu dovesti do promjene kemijskih i funkcionalnih svojstava radikala koji formiraju aktivni centar, poremetiti vezivanje proteina. na ligand i njegovu funkciju. Prilikom denaturacije aktivni centar proteina se uništava, a njihova biološka aktivnost se gubi.

Aktivni centar se često formira na način da je pristup vode funkcionalnim grupama njenih radikala ograničen, tj. stvoreni su uslovi da se ligand veže za radikale aminokiselina.

U nekim slučajevima, ligand je vezan samo za jedan od atoma s određenom reaktivnošću, na primjer, vezanje O 2 za željezo mioglobina ili hemoglobina. Međutim, svojstva ovog atoma da selektivno stupa u interakciju sa O 2 određena su svojstvima radikala koji okružuju atom željeza u temi. Hem se takođe nalazi u drugim proteinima kao što su citohromi. Međutim, funkcija atoma željeza u citohromima je drugačija, on služi kao posrednik za prijenos elektrona s jedne supstance na drugu, dok željezo postaje ili dvovalentno ili trovalentno.

Vezivno mjesto ligand-protein često se nalazi između domena. Na primjer, proteolitički enzim tripsin, koji je uključen u hidrolizu peptidnih veza proteina hrane u crijevima, ima 2 domene odvojene žljebom. Unutrašnju površinu žlijeba čine radikali aminokiselina ovih domena, koji se nalaze daleko jedan od drugog u polipeptidnom lancu (Ser 177, His 40, Asp 85).

Različiti domeni u proteinu mogu se kretati relativno jedni prema drugima kada su u interakciji s ligandom, što olakšava dalje funkcioniranje proteina. Kao primjer, razmotrite rad heksokinaze, enzima koji katalizuje prijenos ostatka fosfora sa ATP-a na molekul glukoze (tokom njegove fosforilacije). Aktivno mjesto heksokinaze nalazi se u rascjepu između dva domena. Kada se heksokinaza veže za glukozu, okolne domene se približavaju jedna drugoj, a supstrat je zarobljen, što olakšava njegovu dalju fosforilaciju.

Glavno svojstvo proteina koje je u osnovi njihovih funkcija je selektivnost vezivanja specifičnih liganada za određene dijelove proteinske molekule.

Klasifikacija liganda

· Ligandi mogu biti neorganske (često metalni joni) i organske supstance, male molekulske i visoke molekulske mase;

· Postoje ligandi koji menjaju svoju hemijsku strukturu kada su vezani za aktivni centar proteina (promene u supstratu u aktivnom centru enzima);

· Postoje ligandi koji se vezuju za protein samo u trenutku funkcionisanja (npr. O 2 transportovan hemoglobinom), i ligandi koji su trajno vezani za protein, koji igraju pomoćnu ulogu u funkcionisanju proteina (npr. gvožđe, koje je deo hemoglobina).

U slučajevima kada ostaci aminokiselina koji formiraju aktivni centar ne mogu osigurati funkcioniranje datog proteina, neproteinski molekuli mogu se vezati za određene dijelove aktivnog centra. Dakle, u aktivnom centru mnogih enzima nalazi se metalni jon (kofaktor) ili organski neproteinski molekul (koenzim). Neproteinski dio, koji je čvrsto vezan za aktivni centar proteina i neophodan za njegovo funkcioniranje, naziva se "prostatična grupa". Mioglobin, hemoglobin i citokromi imaju prostetičku grupu u aktivnom centru - hem koji sadrži željezo.

Spajanje protomera u oligomerni protein je primjer interakcije liganada visoke molekularne težine. Svaki protomer, povezan sa drugim protomerima, služi kao ligand za njih, kao što oni služe za njega.

Ponekad vezanje liganda mijenja konformaciju proteina, što rezultira formiranjem mjesta vezivanja s drugim ligandima. Na primjer, protein kalmodulin, nakon vezivanja za četiri Ca 2+ jona na određenim mjestima, stječe sposobnost interakcije s nekim enzimima, mijenjajući njihovu aktivnost.

Važan koncept u teoriji interakcije između liganda i aktivnog centra biološke mete je „komplementarnost“. Aktivni centar enzima mora na određeni način odgovarati ligandu, što se odražava u nekim od zahtjeva za supstratom.

Slika 3. Šema interakcije između liganda i molekularne mete.

Tako se, na primjer, očekuje da je za uspješnu interakciju potrebno uskladiti veličine aktivnog centra i liganda (vidi poziciju 2 na slici 3), što omogućava povećanje specifičnosti interakcije i zaštitu aktivni centar sa očigledno neprikladnih supstrata. Istovremeno, kada se pojavi kompleks "aktivni centar-ligand", moguće su sljedeće vrste interakcija:

· Van der Waalsove veze (pozicija 1, slika 3), uzrokovane fluktuacijama elektronskih oblaka oko suprotno polarizovanih susednih atoma;

· Elektrostatičke interakcije (pozicija 3, slika 3), koje nastaju između suprotno naelektrisanih grupa;

· Hidrofobne interakcije (pozicija 4, slika 3) zbog međusobnog privlačenja nepolarnih površina;

· Vodikove veze (pozicija 5, slika 3), koje nastaju između mobilnog atoma vodika i elektronegativnih atoma fluora, dušika ili kisika.

Uprkos relativno maloj snazi ​​opisanih interakcija (u poređenju sa kovalentnim vezama), ne treba potcenjivati ​​njihov značaj, koji se ogleda u povećanju afiniteta vezivanja.

Sumirajući gore navedeno, može se primijetiti da je proces vezivanja liganda i molekularne mete visoko specifičan proces, kontroliran i veličinom liganda i njegovom strukturom, što omogućava da se osigura selektivnost interakcije. Ipak, moguća je interakcija između proteina i supstrata koja nije karakteristična za njega (tzv. kompetitivna inhibicija), koja se izražava u vezivanju za aktivno mjesto sa sličnim, ali ne i ciljnim, ligandom. Vrijedi napomenuti da je kompetitivna inhibicija moguća kako in vivo (inhibicija enzima sukcinat dehidrogenaze malonatom, inhibicija fumarat hidrataze piromelitičnom kiselinom) tako i umjetno, tijekom uzimanja lijekova (inhibicija monoamin oksidaze od strane iproniazida iproniazida, inhibicije oksidaze iproniazida, inhibicije hidrataze fumarat hidrataze, -strukturna inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin kaptoprilom, enalaprilom).

Dakle, moguće je namjerno promijeniti aktivnost mnogih molekularnih sistema korištenjem sintetičkih spojeva sa strukturom sličnom prirodnim supstratima.

Međutim, površno razumijevanje mehanizama interakcije između liganada i molekularnih meta može biti izuzetno opasno i često dovesti do tragičnih posljedica. Najpoznatijim slučajem može se smatrati tzv. "Thalidomide tragedije", koja je dovela do rađanja hiljada djece sa urođenim malformacijama zbog uzimanja nedovoljno proučenog jedinjenja talidomida od strane trudnica.

Predavanje 3. Osnovna pitanja farmakodinamike

Lokalno i resorptivno djelovanje lijekova

Djelovanje tvari, koje se manifestira na mjestu primjene, naziva se lokalnim. Na primjer, sredstva za omotavanje oblažu sluznicu, sprječavajući iritaciju aferentnih nervnih završetaka. Međutim, istinski lokalni učinak se vrlo rijetko uočava, jer se tvari mogu ili djelomično apsorbirati ili imati refleksno djelovanje.

Djelovanje tvari koje se razvija nakon njene apsorpcije i ulaska u opći krvotok, a zatim u tkivo, naziva se resorptivno. Resorptivni učinak ovisi o načinu primjene lijeka i njegovoj sposobnosti da prodre kroz biološke barijere.

Uz lokalno i resorptivno djelovanje, lijekovi imaju direktno ili refleksno djelovanje. Direktan efekat se ostvaruje na mestu direktnog kontakta supstance sa tkivom. Refleksnim dejstvom supstance utiču na ekstero- ili interoreceptore, pa se efekat manifestuje promjenom stanja bilo odgovarajućih nervnih centara ili izvršnih organa. Dakle, upotreba senfnih flastera za patologiju respiratornog sistema refleksivno poboljšava njihov trofizam (preko eksteroreceptora kože).

Glavni zadatak farmakodinamika- saznati gdje i kako droga djeluje, izazivajući određene efekte, odnosno utvrditi ciljeve s kojima droga djeluje.

Receptori, jonski kanali, enzimi, transportni sistemi i geni djeluju kao mete za lijekove. Receptori se nazivaju aktivne grupe supstratnih makromolekula s kojima supstanca u interakciji. Receptori koji daju manifestaciju djelovanja tvari nazivaju se specifičnim.

Postoje 4 vrste receptora:

§ receptori koji direktno kontrolišu funkciju jonskih kanala (H-holinergički receptori, GABAA receptori);

§ receptori povezani sa efektorom preko sistema "G-proteini-sekundarni transmiteri" ili "G-proteini-jonski kanali". Takvi receptori su dostupni za mnoge hormone i medijatore (M-holinergički receptori, adrenergički receptori);

§ receptori koji direktno kontrolišu funkciju efektorskog enzima. Oni su direktno povezani sa tirozin kinazom i regulišu fosforilaciju proteina (inzulinskih receptora);

§ receptori za transkripciju DNK. To su intracelularni receptori. Steroidi i hormoni štitnjače su u interakciji s njima.

Afinitet supstance za receptor, koji dovodi do formiranja kompleksa "supstanca-receptor" sa njom, označava se pojmom "afinitet". Sposobnost supstance, kada je u interakciji sa specifičnim receptorom, da ga stimuliše i izazove jedan ili drugi efekat naziva se intrinzična aktivnost.

Target je molekul s veznim mjestom za lijek. Ovaj molekul može sadržavati membranske proteine ​​koji prepoznaju hormone ili neurotransmitere (receptore), kao i jonske kanale, nukleinske kiseline, molekule nosače ili enzime. Ali ne djeluju svi lijekovi na receptore.

Većina lijekova moraju se vezati za molekularnu metu da bi bili efikasni, ali postoje izuzeci. Već u prvim studijama o uticaju lekova na životinjska tkiva krajem 19. veka. postalo je jasno da većina lijekova ima specifično djelovanje na određena tkiva, tj.:

Lijek koji djeluje na jednu vrstu tkiva možda neće djelovati na drugu;
lijek može imati vrlo različite efekte na različita tkiva.

Na primjer, alkaloid pilokarpin Poput neurotransmitera acetilkolina, izaziva kontrakciju glatkih mišića crijeva i usporava rad srca. Uzimajući u obzir ove pojave, Samuel Langley (1852-1925) je 1878. godine, na osnovu proučavanja efekata alkaloida pilokarpina i atropina na lučenje pljuvačke, sugerirao da „postoje neke receptorske supstance... sa kojima oba mogu formirati jedinjenja. "

Kasnije u 1905 g., dok je proučavao efekte nikotina i kurarea na skeletne mišiće, otkrio je da nikotin izaziva kontrakcije kada djeluje na određene male dijelove mišića. Langley je zaključio da se "receptorska supstanca" za nikotin nalazi na ovim mjestima i da kurare djeluje tako što blokira interakciju nikotina s receptorom.

Vjeruje se da Paul Ehrlich(1854-1915) nezavisno je razvio teoriju receptora, posmatrajući koliko organskih boja selektivno boji određene komponente ćelije. Godine 1885. sugerirao je da ćelije imaju "bočne lance", ili "receptore", na koje se lijekovi ili toksini mogu vezati kako bi djelovali. Ehrlich je još uvijek poznat po svojoj ideji o "magičnom metku" - kemijskom spoju formiranom za otkrivanje selektivne toksičnosti, na primjer, infektivnog agensa.

osim toga, Ehrlich sintetizirani organski derivati ​​arsena, koji su se prethodno koristili u liječenju. Razvijajući teoriju receptora, Ehrlich je prvi pokazao da brza reverzibilnost djelovanja alkaloida ukazuje na krhke (nekovalentne) kemijske veze između lijeka i receptora.

Najnovija dostignuća u molekularnoj biologiji otkriti prirodu veze lijek-receptor na molekularnom nivou. Danas se pod receptorom podrazumijeva specifična molekularna struktura koja djeluje kao molekularna meta za grupu odgovarajućih lijekova (ranije centar vezivanja nije bio definiran odvojeno od molekularne mete, a cijeli kompleks u cjelini se smatrao receptorom) .

Za droge djelujući na enzime, enzim je molekularna meta. Receptor je dio enzima koji se vezuje za lijek. Za većinu lijekova, molekularne mete su proteini, ugljikohidrati, lipidi i drugi makromolekuli koje lijekovi ciljaju. Sa ove pozicije, molekularne mete su preciznije identifikovane od drugih receptora.

Receptori danas identificiran i karakteriziran korištenjem metoda molekularne biologije. Neke vrste lijekova mogu se lako objasniti bez uključivanja ljudskih molekularnih ciljeva. Ove vrste lijekova uključuju antacide (pufere) koji smanjuju kiselost u želucu, laksative koji stvaraju forme i agense za stvaranje kompleksa. Postoje supstance čiji mehanizam delovanja karakteriše odsustvo jasne hemijske specifičnosti. Najbolji primjer su plinoviti i isparljivi opći anestetici, uključujući inertni plin ksenon.

Za ove droge praktično je nemoguće odrediti mjesto vezivanja ili jednu molekularnu metu. Međutim, njihovi farmakološki efekti su vjerovatno uzrokovani djelovanjem na komponentu membrane (npr. ionski kanali zavisni od napona ili liganda). Ova komponenta je molekularna meta za anestetike.

Farmakodinamika je dio kliničke farmakologije koji proučava mehanizme djelovanja, prirodu, jačinu i trajanje farmakoloških efekata lijekova koji se koriste u kliničkoj praksi.

Načini izlaganja drogama na ljudsko tijelo

Većina lijekova, vezivanjem za receptore ili druge ciljne molekule, formiraju kompleks "lijek-receptor", dok se određeni fiziološki ili biohemijski procesi (ili njihova kvantitativna promjena) pokreću u ljudskom tijelu. U ovom slučaju govore o direktnom djelovanju lijekova. Struktura lijeka direktnog djelovanja, po pravilu, slična je strukturi endogenog medijatora (međutim, kada lijek i medijator stupe u interakciju s receptorom, često se bilježe različiti efekti).

Grupe droga

Radi pogodnosti, uzet ćemo vrijednost efekta endogenog medijatora koji se veže za receptor, jednaku jedan. Postoji klasifikacija lijekova zasnovana na ovoj pretpostavci.

Agonisti su lijekovi koji se vezuju za iste receptore kao endogeni medijatori. Agonisti proizvode učinak jednak jedan (ili veći od jedan).

Antagonisti - lijekovi koji se vezuju za iste receptore kao endogeni medijatori; nemaju nikakav efekat (u ovom slučaju govore o "nultom efektu").

Djelomični agonisti ili agonisti-antagonisti su lijekovi koji se vezuju za iste receptore kao endogeni medijatori. Efekt zabilježen kada djelomični agonist stupi u interakciju s receptorom uvijek je veći od nule, ali manji od jedan.

Svi prirodni posrednici su agonisti svojih receptora.

Često se primjećuje indirektni učinak koji se sastoji u promjeni aktivnosti ciljnih molekula pod utjecajem lijekova (čime se utiču na različite metaboličke procese).

Ciljne molekule lijeka

Lijek, vezujući se za ciljni molekul koji pripada ćeliji (ili se nalazi vanćelijski), mijenja njen funkcionalni status, što dovodi do povećanja, smanjenja ili stabilizacije filogenetski određenih reakcija organizma.

Receptori.

- Membrana (tip I, II i III receptori).

- Intracelularni (receptori tipa IV).

Nereceptorske ciljne molekule citoplazmatske membrane.

- Citoplazmatski jonski kanali.

- Nespecifični proteini i lipidi citoplazmatske membrane.

Ciljne molekule imunoglobulina.

Enzimi.

Neorganska jedinjenja (npr. hlorovodonična kiselina i metali).

Ciljne molekule imaju komplementarnost sa endogenim medijatorima i odgovarajućim lijekovima, što se sastoji u određenom prostornom rasporedu jonskih, hidrofobnih, nukleofilnih ili elektrofilnih funkcionalnih grupa. Mnogi lijekovi (antihistaminici 1. generacije, triciklični antidepresivi i neki drugi) mogu se vezati za morfološki slične, ali funkcionalno različite ciljne molekule.

Vrste veza lijekova sa ciljnim molekulima

Najslabije veze između lijeka i ciljnog molekula su van der Waalsove veze zbog dipolnih interakcija; najčešće se utvrđuje specifičnost interakcije između lijeka i ciljne molekule. Hidrofobne veze karakteristične za steroidne lijekove su jače. Hidrofobna svojstva glukokortikosteroidnih hormona i lipidnog dvosloja plazma membrane omogućavaju takvim lijekovima da lako prodru kroz citoplazmatsku i intracelularnu membranu u ćeliju i jezgro do njihovih receptora. Između atoma vodika i kisika susjednih molekula stvaraju se još jače vodikove veze. Vodikove i Wonder Waalsove veze nastaju kada postoji komplementarnost između lijekova i ciljnih molekula (na primjer, između agonista ili antagonista i receptora). Njihova snaga je dovoljna za formiranje kompleksa lijek-receptor.

Najjače veze su jonske i kovalentne. Jonske veze nastaju, po pravilu, između metalnih jona i ostataka jakih kiselina (antacida) tokom polarizacije. Kada su lijek i receptor povezani, nastaju ireverzibilne kovalentne veze. Antagonis-

vi ireverzibilnog delovanja vezujete se za receptore kovalentno. Formiranje koordinacionih kovalentnih veza je od velike važnosti. Stabilni helatni kompleksi (na primjer, kombinacija lijeka i njegovog antidota, unitiol * sa digoksinom) je jednostavan model koordinacione kovalentne veze. Kada se formira kovalentna veza, ciljni molekul se obično isključuje. Ovo objašnjava nastanak trajnog farmakološkog učinka (antitrombocitni učinak acetilsalicilne kiseline rezultat je njene ireverzibilne interakcije sa trombocitnom ciklooksigenazom), kao i razvoj nekih nuspojava (ulcerogeno djelovanje acetilsalicilne kiseline je posljedica stvaranja neraskidive veze između ovog lijeka i ciklooksigenaze stanica želučane sluznice).

Ciljne molekule plazma membrane bez receptora

Lijekovi koji se koriste za inhalacijsku anesteziju primjer su lijekova koji se vezuju za nereceptorske ciljne molekule plazma membrane. Sredstva za inhalacionu anesteziju (halotan, enfluran*) se nespecifično vezuju za proteine ​​(jonske kanale) i lipide plazma membrane centralnih neurona. Postoji mišljenje da kao rezultat takvog vezivanja lijekovi remete provodljivost jonskih kanala (uključujući natrijeve kanale), što dovodi do povećanja praga akcionog potencijala i smanjenja učestalosti njegovog pojavljivanja. Sredstva za inhalacionu anesteziju, povezujući se sa elementima membrana centralnih neurona, uzrokuju reverzibilnu promjenu njihove uređene strukture. Ovu činjenicu potvrđuju eksperimentalne studije: anestezirane životinje brzo izlaze iz stanja opće anestezije kada se smjeste u hiperbaričnu komoru, gdje se obnavljaju poremećaji membrane.

Nereceptorske plazma strukture (naponski vođeni natrijumski kanali) takođe služe kao ciljni molekuli za lokalne anestetike. Lijekovi, vezujući se za voltažno zavisne natrijumske kanale aksona i centralnih neurona, blokiraju kanale i tako remete njihovu provodljivost za jone natrija. Kao rezultat, dolazi do kršenja depolarizacije stanica. Terapeutske doze lokalnih anestetika blokiraju provodljivost perifernih nerava, a njihove toksične količine inhibiraju i centralne neurone.

Nekim lijekovima nedostaju vlastite ciljne molekule. Međutim, takvi lijekovi funkcioniraju kao supstrati za mnoge metaboličke reakcije. Postoji koncept "supstratnog djelovanja" lijekova:

koriste se za nadoknadu nedostatka raznih supstrata potrebnih tijelu (na primjer, aminokiselina, vitamina, vitaminsko-mineralnih kompleksa i glukoze).

Receptori

Receptori su proteinski makromolekuli ili polipeptidi, često u kombinaciji sa polisaharidnim granama i ostacima masnih kiselina (glikoproteini, lipoproteini). Svaki lijek se može uporediti s ključem koji odgovara njegovoj bravi - specifičnim receptorom za datu supstancu. Međutim, samo dio molekula receptora, koji se zove mjesto vezivanja, predstavlja ključaonicu. Lijek, u kombinaciji s receptorom, potencira stvaranje konformacijskih promjena u njemu, što dovodi do funkcionalnih promjena u drugim dijelovima molekula receptora.

Tipičan obrazac receptora uključuje četiri faze.

Vezivanje lijekova za receptor koji se nalazi na površini ćelije (ili intracelularno).

Formiranje kompleksa LS-receptora i, posljedično, promjena konformacije receptora.

Prenos signala od kompleksa LS-receptora do ćelije kroz različite efektorske sisteme koji pojačavaju i tumače ovaj signal višestruko.

Ćelijski odgovor (brz i odložen).

Postoje četiri farmakološki značajna tipa receptora.

Receptori su jonski kanali.

G-protein spregnuti receptori.

Receptori sa aktivnošću tirozin kinaze.

Intracelularni receptori. Membranski receptori

U plazma membranu su ugrađeni receptori tipa I, II i III - transmembranski proteini u odnosu na ćelijsku membranu. Receptori tipa IV nalaze se intracelularno - u jezgru i drugim supćelijskim strukturama. Osim toga, luče imunoglobulinske receptore, koji su makromolekule glikoproteina.

Receptori tipa I imaju izgled i strukturu jonskih kanala, imaju mjesta vezivanja za određeni lijek ili medijator koji indukuje otvaranje ionskog kanala kojeg formira receptor. Jedan od predstavnika receptora tipa I, N-holinergički receptor, je glikoprotein koji se sastoji od pet transmembranskih polipeptidnih podjedinica. Postoje četiri tipa podjedinica - α, β, γ i δ tip. Glikoprotein sadrži jednu podjedinicu β, γ i δ tipova i

dvije α podjedinice. Transmembranske polipeptidne podjedinice imaju oblik cilindara koji prodiru kroz membranu i okružuju uski kanal. Svaki tip podjedinice kodira svoj gen (međutim, geni imaju značajnu homologiju). Vezna mjesta za acetilholin nalaze se na "ekstracelularnim krajevima" α-podjedinica. Kada se lijek veže na ova mjesta, uočavaju se konformacijske promjene koje dovode do širenja kanala i olakšavanja provodljivosti natrijumovih jona, a samim tim i do depolarizacije ćelije.

Receptori tipa I, pored N-holinergičkog receptora, uključuju i GABA A-receptor, glicinske i glutamatne receptore.

G-protein spregnuti receptori (tip II) najveća su grupa receptora pronađenih u ljudskom tijelu; obavljaju važne funkcije. Većina neurotransmitera, hormona i lijekova vezuje se za receptore tipa II. Najrasprostranjeniji ćelijski receptori ovog tipa uključuju vazopresin i angiotenzin, α-adrenergičke receptore, β-adrenergičke receptore i m-holinergičke receptore, opijate i dopamin, adenozin, histamin i mnoge druge receptore. Svi navedeni receptori su mete lijekova koji čine opsežne farmakološke grupe.

Svaki receptor drugog tipa je polipeptidni lanac sa N-terminusom (koji se nalazi u vanćelijskom okruženju) i C-terminusom (koji se nalazi u citoplazmi). U ovom slučaju, polipeptidni lanac receptora prožima plazma membranu ćelije sedam puta (ima sedam transmembranskih segmenata). Tako se struktura receptora tipa II može uporediti sa koncem koji sedam puta naizmjenično zašiva tkivo s obje strane. Specifičnost različitih receptora drugog tipa zavisi ne samo od sekvence aminokiselina, već i od dužine i omjera "petlji" koje strše van i u ćeliju.

Receptori drugog tipa formiraju komplekse sa membranskim G-proteinima. G-proteini se sastoje od tri podjedinice: α, β i γ. Nakon vezivanja receptora za lijek, formira se kompleks lijek-receptor. Tada se javljaju konformacijske promjene u receptoru. G-protein, koji se vezuje za jednu ili dvije podjedinice sa svojim "metama", aktivira ih ili inhibira. Adenilat ciklaza, fosfolipaza C, jonski kanali, ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) -fosfodiesteraza - G-protein mete. Tipično, aktivirani enzimi prenose i pojačavaju "signal" kroz sekundarne sisteme glasnika.

Receptori sa aktivnošću tirozin kinaze

Receptori sa aktivnošću tirozin kinaze (tip III) - receptori za peptidne hormone koji regulišu rast, diferencijaciju i

razvoj. Peptidni hormoni uključuju, na primjer, inzulin, epidermalni faktor rasta, faktor rasta trombocita. Tipično, vezivanje receptora za hormon aktivira protein tirozin kinazu, koja je citoplazmatski dio (domen) receptora. Cilj protein kinaze je receptor sa sposobnošću autofosforilacije. Svaki polipeptidni receptor ima jedan transmembranski segment (domen).

Međutim, kako su studije pokazale, ne tirozin protein kinaza, već gvanilat ciklaza, koja katalizuje formiranje sekundarnog glasnika cGMP, obavlja funkcije citoplazmatske domene atrijalnog natriuretičkog peptidnog receptora.

Intracelularni receptori

Intracelularni receptori (tip IV) uključuju receptore za glukokortikosteroide i hormone štitnjače, kao i receptore za retinoide i vitamin D. Grupa intracelularnih receptora uključuje receptore koji nisu povezani sa plazma membranom, lokalizovani unutar ćelijskog jezgra (ovo je glavna razlika) .

Intracelularni receptori su rastvorljivi proteini koji se vezuju za DNK koji regulišu transkripciju određenih gena. Svaki receptor tipa IV sastoji se od tri domena - hormonsko-vezujućeg, centralnog i N-terminalnog (domena N-terminusa molekula receptora). Ovi receptori kvalitativno i kvantitativno regulišu nivo transkripcije određenog "skupa" gena specifičnih za svaki receptor, a uzrokuju i modifikaciju biohemijskog i funkcionalnog statusa ćelije i njenih metaboličkih procesa.

Receptorski efektorski sistemi

Postoje različiti načini prenošenja signala koji nastaju tokom funkcionisanja receptora u ćeliju. Put transdukcije signala zavisi od tipa receptora (Tabela 2-1).

Glavni sekundarni prenosioci su ciklički adenozin monofosfat (cAMP), joni kalcijuma, inozitol trifosfat i diacilglicerol.

Imunoglobulini (imunoglobulinski receptori)

Uz pomoć imunoglobulinskih receptora, ćelije imaju sposobnost da "prepoznaju" jedna drugu ili antigene. Kao rezultat interakcije receptora, dolazi do adhezije ćelije na ćeliju ili ćelije na antigen. Ovaj tip receptora takođe uključuje antitela koja slobodno cirkulišu u ekstracelularnim tečnostima i nisu povezana sa ćelijskim strukturama. Antitela, koja "obeležavaju" antigene za kasniju fagocitozu, odgovorna su za razvoj humoralnog imuniteta.

Tabela 2-1. Receptorski efektorski sistemi

Tip receptora Primjer receptora Metode prenosa signala

Tip imunoglobulina uključuje receptore koji obavljaju funkciju "signalizacije" tokom formiranja različitih tipova i faza imunološkog odgovora i imunološkog pamćenja.

Glavni predstavnici receptora tipa imunoglobulina (nadporodica).

Antitijela - imunoglobulini (Ig).

T-ćelijski receptori.

MHC I i MHC II glikoproteini (Glavni kompleks histokompatibilnosti- glavni kompleks histokompatibilnosti).

Glikoproteini ćelijske adhezije (npr. CD2, CD4 i CD8).

Neki polipeptidni lanci CD3 kompleksa povezani su sa T-ćelijskim receptorima.

Fc receptori koji se nalaze na različitim vrstama leukocita (limfociti, makrofagi, neutrofili).

Funkcionalna i morfološka izolacija imunoglobulinskih receptora omogućava njihovo izdvajanje u poseban tip.

Enzimi

Mnogi lijekovi, vezujući se za enzime, reverzibilno ili nepovratno ih inhibiraju ili aktiviraju. Dakle, antiholinesterazni agensi pojačavaju djelovanje acetilholina blokiranjem enzima koji ga razgrađuje, acetilholinesteraze. Inhibitori karboanhidraze su grupa diuretika koji indirektno (pod uticajem karboanhidraze) smanjuju reapsorpciju jona natrijuma u proksimalnim tubulima. NSAIL su inhibitori ciklooksigenaze. Međutim, acetilsalicilna kiselina, za razliku od drugih NSAIL, nepovratno blokira ciklooksigenazu acetilacijom ostataka serina (aminokiselina) u molekulu enzima. Postoje dvije generacije inhibitora monoamin oksidaze (MAO). MAO inhibitori - lijekovi koji pripadaju grupi antidepresiva. MAO inhibitori prve generacije (kao što su fenelzin i izokarboksazid) nepovratno blokiraju enzim koji oksidira monoamine kao što su norepinefrin* i serotonin (nedostaci se nalaze kod depresije). Nova generacija MAO inhibitora (npr. moklobemid) reverzibilno inhibira enzim; u isto vrijeme, zabilježena je manja težina nuspojava (posebno "tiraminskog" sindroma).

Neorganska jedinjenja

Postoje lijekovi koji specifično neutraliziraju ili vežu aktivne oblike različitih anorganskih spojeva. Dakle, antacidi neutraliziraju višak hlorovodonične kiseline u želučanom soku, smanjuju

shaya njegovo štetno djelovanje na sluznicu želuca i dvanaestopalačnog crijeva.

Helatne supstance (helativna sredstva) kombinuju se sa određenim metalima da bi formirale hemijski inertna kompleksna jedinjenja. Ovaj efekat se koristi u liječenju trovanja uzrokovanih gutanjem (ili udisanjem) tvari koje sadrže različite metale (arsen, olovo, željezo, bakar).

Ciljne molekule smještene na stranim organizmima

Mehanizmi djelovanja antibakterijskih, antiprotozoalnih, anthelmintičkih, antifungalnih i antivirusnih lijekova vrlo su raznoliki. Uzimanje antibakterijskih lijekova, u pravilu, dovodi do poremećaja različitih faza sinteze bakterijskog staničnog zida (na primjer, do sinteze defektnih proteina ili RNK u bakterijskoj ćeliji) ili do promjene drugih mehanizama za održavanje vitalnog aktivnost mikroorganizma. Supresija ili eradikacija infektivnog agensa glavni je cilj liječenja.

Mehanizam baktericidnog djelovanja β-laktamskih antibiotika, glikopeptida i izoniazida je blokada različitih faza sinteze ćelijskog zida mikroorganizama. Svi β-laktamski antibiotici (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami) imaju sličan način djelovanja. Penicilini proizvode baktericidni učinak vezujući se za proteine ​​bakterija koje vežu penicilin (funkcionišu kao enzimi u završnoj fazi sinteze glavne komponente bakterijskog ćelijskog zida - peptidoglikana). Uobičajeni mehanizam djelovanja β-laktamskih antibiotika je stvaranje prepreka za stvaranje veza između polimernih lanaca peptidoglikana korištenjem pentaglicinskih mostova (dio strukture antibakterijskih lijekova podsjeća na D-alanil-D-alanin-peptidni lanac bakterijskog ćelijski zid). Glikopeptidi (vankomicin i teikoplanin *) ometaju sintezu ćelijskog zida na drugačiji način. Dakle, vankomicin ima baktericidni efekat, kombinujući se sa slobodnom karboksilnom grupom pentapeptida; tako se javlja prostorna prepreka

elongacija (produženje) repa peptidoglikana. Izoniazid (lijek protiv tuberkuloze) inhibira sintezu mikolne kiseline - strukturne komponente mikobakterijskog ćelijskog zida.

Mehanizam baktericidnog djelovanja polimiksina je narušavanje integriteta citoplazmatske membrane bakterija.

Aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi i hloramfenikol * inhibiraju sintezu proteina bakterijskih ćelija. Bakterijski ribozomi (50S podjedinice i 30S podjedinice) i ljudski ribozomi (6OS podjedinice i 40S podjedinice) imaju različite strukture. Ovo objašnjava selektivno dejstvo navedenih grupa lekovitih supstanci na mikroorganizme. Aminoglikozidi i tetraciklini se vezuju za 30S podjedinicu ribozoma i inhibiraju vezivanje aminoacil tRNA za A mjesto ove tRNA. Osim toga, aminoglikozidi ometaju čitanje mRNA blokirajući sintezu proteina. Levomicetin * mijenja proces transpeptidacije (prenos rastućeg lanca aminokiselina na ribozomu sa P-mjesta na A-mjesto na novodonesene tRNA aminokiseline). Makrolidi se vezuju za 50S-podjedinicu ribozoma i inhibiraju proces translokacije (transfer lanca aminokiselina sa A-mjesta na P-mjesto).

Kinoloni i fluorokinoloni inhibiraju DNK giraze (topoizomerazu II i topoizomerazu IV) - enzime koji pomažu da se DNK bakterije uvije u spiralu neophodnu za njeno normalno funkcioniranje.

Sulfonamidi inhibiraju dihidropteroat sintetazu, čime blokiraju sintezu prekursora purina i pirimidina (dihidropterne i dihidrofolne kiseline) potrebnih za izgradnju DNK i RNK. Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu (afinitet za bakterijski enzim je vrlo visok), ometajući stvaranje tetrahidrofolne kiseline (prekursora purina i pirimidina) iz dihidrofolne kiseline. Dakle, sulfonamidi i trimetoprim djeluju sinergijski, blokirajući različite faze istog procesa – sintezu purina i pirimidina.

5-Nitroimidazoli (metronidazol, tinidazol) imaju selektivno baktericidno dejstvo na bakterije, čiji enzimski sistemi su sposobni da redukuju nitro grupu. Aktivni reducirani oblici ovih lijekova, ometajući replikaciju DNK i sintezu proteina, inhibiraju disanje tkiva.

Rifampicin (lijek protiv tuberkuloze) specifično inhibira sintezu RNK.

Antifungalni i antivirusni agensi imaju neke sličnosti u mehanizmu djelovanja. Derivati ​​imidazola i triazola inhibiraju sintezu ergosterola - glavne strukturne komponente

za nju se vežu polienski antibakterijski lijekovi (amfotericin, nistatin). Flucitozin (antifungalni lijek) blokira sintezu gljivične DNK. Mnogi antivirusni lijekovi (na primjer, aciklovir, idoksuridin, zidovudin - analozi nukleozida) također inhibiraju sintezu virusne DNK i

N-holinergički receptori neuromišićnih sinapsi helminta su ciljni molekuli antihelmintičkih lijekova kao što su pirantel i levamisol. Stimulacija ovih receptora uzrokuje totalnu spastičnu paralizu.

Priroda, jačina i trajanje djelovanja lijeka

Trajanje, jačina i način interakcije između lijeka i ciljne molekule karakterizira farmakološki odgovor (u pravilu je uzrokovan direktnim djelovanjem lijeka, rjeđe - promjenom u spregnutom sistemu, i to samo u izolovanim slučajevima kada se bilježi refleksni farmakološki odgovor).

Glavnim djelovanjem lijekova smatra se djelovanje supstance koja se koristi u liječenju ovog pacijenta. Ostali farmakološki efekti dotičnog lijeka nazivaju se manjim (ili manjim). Funkcionalni poremećaji uzrokovani uzimanjem lijeka smatraju se nuspojavama (vidjeti poglavlje 4 „Neželjena dejstva lijekova“). Jedan te isti efekat u jednom slučaju može biti glavni, au drugom može biti sporedan.

Odredite generalizirano ili lokalno (lokalno) djelovanje lijekova. Lokalni efekti se primjećuju kada se koriste masti, prašci ili lijekovi koji se uzimaju oralno, a ne apsorbiraju se u gastrointestinalnom traktu, ili, obrnuto, dobro se apsorbiraju, ali su koncentrirani u jednom organu. U većini slučajeva, kada lijekovi prodiru u biološke tjelesne tekućine, njihov farmakološki učinak može se formirati bilo gdje u tijelu.

Sposobnost mnogih lijekova da u monoterapiji utiču na različite nivoe regulacije i procese ćelijskog metabolizma istovremeno u više funkcionalnih sistema ili organa dokazuje polimorfizam njihovog farmakološkog djelovanja. S druge strane, tako širok izbor ciljeva na svim nivoima regulacije objašnjava isti farmakološki učinak lijekova različite hemijske strukture.

Haotično kretanje molekula omogućava lekovima da budu blizu određenog područja (sa visokim afinitetom za receptore); u ovom slučaju, željeni učinak postiže se čak i uz imenovanje niskih koncentracija lijekova. Sa povećanjem koncentracije molekula lijeka,

reaguju sa aktivnim centrima drugih receptora (za koje imaju manji afinitet); kao rezultat, povećava se broj farmakoloških efekata, a nestaje i njihova selektivnost. Na primjer, β1-adrenergički blokatori u malim dozama inhibiraju samo β1-adrenergičke receptore. Međutim, povećanjem doze β1-adrenergičkih blokatora, njihova selektivnost nestaje, dok se bilježi blokada svih β-adrenergičkih receptora. Slična se slika opaža i kod imenovanja β-adrenergičkih agonista. Dakle, povećanjem doze lijekova, uz blagi porast kliničkog učinka, uvijek se bilježi porast broja nuspojava, i to značajno.

Stanje ciljnog molekula (kako u glavnom tako iu konjugovanom sistemu) mora se uzeti u obzir prilikom predviđanja i procjene efikasnosti djelovanja lijeka. Često je dominacija nuspojava nad glavnim djelovanjem posljedica kršenja fiziološke ravnoteže zbog prirode bolesti ili individualnih karakteristika pacijenta.

Štoviše, sami lijekovi mogu promijeniti osjetljivost ciljnih molekula mijenjajući brzinu njihove sinteze ili razgradnje ili inducirajući stvaranje različitih ciljnih modifikacija pod utjecajem intracelularnih faktora - sve to dovodi do promjene farmakološkog odgovora.

Prema farmakološkim efektima, lijekovi se mogu podijeliti u dvije grupe - supstance sa specifičnim i nespecifičnim djelovanjem. Lijekovi nespecifičnog djelovanja uključuju lijekove koji uzrokuju razvoj širokog spektra farmakoloških efekata djelovanjem na različite sisteme biološke podrške. Ova grupa lijekova uključuje, prije svega, supstratne tvari: vitaminske komplekse, glukozu i aminokiseline, makronutrijente i elemente u tragovima, kao i biljne adaptogene (na primjer, ginseng i eleutherococcus). Zbog nepostojanja jasnih granica koje određuju glavni farmakološki učinak ovih lijekova, oni se propisuju velikom broju pacijenata s različitim bolestima.

Ako lijek djeluje (kao agonist ili antagonist) na receptorski aparat određenih sistema, njegovo djelovanje se smatra specifičnim. Ova grupa lijekova uključuje antagoniste i agoniste različitih podtipova adrenergičkih receptora, holinergičkih receptora itd. Organska lokacija receptora ne utječe na učinak lijekova sa specifičnim djelovanjem. Stoga se, uprkos specifičnosti djelovanja ovih lijekova, bilježe različiti farmakološki odgovori. Dakle, acetilholin izaziva kontrakciju glatkih mišića bronha, probavnog trakta i pojačava lučenje pljuvačnih žlijezda. Atropin ima suprotan efekat. Birač-

selektivnost ili selektivnost djelovanja lijekova primjećuje se samo kada se aktivnost sistema promijeni samo u nekom njegovom dijelu ili u jednom organu. Na primjer, propranolol blokira sve β-adrenergičke receptore simpatoadrenalnog sistema. Atenolol - selektivni β 1 -adrenergički blokator - blokira samo β 1 -adrenergičke receptore srca i ne utiče na β 2 -adrenergičke receptore bronhija (u malim dozama). Salbutamol selektivno stimuliše β 2 -adrenergičke receptore bronha, imajući blagi efekat na β 1 ​​-adrenergičke receptore srca.

Selektivnost (selektivnost) djelovanja lijeka - sposobnost tvari da se akumulira u tkivu (ovisno o fizičko-hemijskim svojstvima lijeka) i proizvede željeni učinak. Selektivnost je takođe posledica afiniteta prema razmatranoj morfološkoj vezi (uzimajući u obzir strukturu ćelijske membrane, karakteristike ćelijskog metabolizma itd.). Velike doze selektivno djelujućih lijekova najčešće utiču na cijeli sistem, ali izazivaju farmakološki odgovor koji odgovara specifičnom djelovanju lijeka.

Ako većina receptora stupi u interakciju s lijekovima, tada se bilježi brzi početak farmakološkog učinka i njegova veća težina. Proces se događa samo uz visok afinitet lijeka (njegova molekula može imati strukturu sličnu strukturi prirodnog agonista). Aktivnost lijeka i trajanje njegovog djelovanja u većini slučajeva proporcionalni su brzini formiranja i disocijacije kompleksa s receptorom. Kod ponovljene primjene lijekova ponekad se bilježi smanjenje učinka (tahifilaksa), jer nisu svi receptori oslobođeni od prethodne doze lijeka. Do smanjenja ozbiljnosti efekta dolazi i u slučaju iscrpljivanja receptora.

Reakcije zabilježene tokom primjene lijeka

Očekivani farmakološki odgovor.

Hiperreaktivnost - povećana osjetljivost tijela na lijek koji se koristi. Na primjer, kada je tijelo osjetljivo na peniciline, njihova ponovljena primjena može dovesti do trenutne reakcije preosjetljivosti ili čak do razvoja anafilaktičkog šoka.

Tolerancija - smanjenje osjetljivosti na korišteni lijek. Na primjer, s nekontroliranom i dugotrajnom primjenom β 2 -adrenomimetika povećava se tolerancija na njih, a farmakološki učinak se smanjuje.

Idiosinkrazija - individualna preosjetljivost (netolerancija) na ovaj lijek. Na primjer, uzrok idiosinkrazije može biti genetski uvjetovan nedostatak

prisustvo enzima koji metaboliziraju ovu supstancu (vidi Poglavlje 7 "Klinička farmakogenetika").

Tahifilaksa je tolerancija koja se brzo razvija. Na neke lijekove, na primjer, na nitrate (uz njihovu kontinuiranu i dugotrajnu upotrebu), tolerancija se razvija posebno brzo; u tom slučaju lijek se zamjenjuje ili se njegova doza povećava.

Prilikom procjene trajanja djelovanja lijeka, potrebno je istaknuti period latencije, maksimalno djelovanje, vrijeme zadržavanja efekta i vrijeme nakon efekta.

Vrijeme latentnog perioda uzimanja lijekova, posebno u hitnim situacijama, određuje njihov izbor. Dakle, u nekim slučajevima, period latencije je sekunde (sublingvalni oblik nitroglicerina), u drugim - dani i sedmice (aminohinolin). Trajanje latentnog perioda može biti posljedica stalnog nakupljanja lijekova (aminohinolina) na mjestu njegovog udara. Često, trajanje latentnog perioda ovisi o indirektnom mehanizmu djelovanja (hipotenzivni učinak β-blokatora).

Vrijeme zadržavanja efekta je objektivni faktor koji određuje učestalost primjene i trajanje upotrebe lijeka.

Podijeleći lijekove prema njihovom farmakološkom dejstvu, potrebno je uzeti u obzir da su u osnovi jednog te istog simptoma različiti mehanizmi djelovanja. Primjer je antihipertenzivni učinak lijekova kao što su diuretici, β-blokatori, blokatori sporih kalcijumskih kanala (različiti mehanizmi djelovanja proizvode isti klinički učinak). Ova činjenica se uzima u obzir pri odabiru lijekova ili njihove kombinacije prilikom provođenja individualne farmakoterapije.

Postoje faktori koji utiču na brzinu pojave efekta, njegovu snagu i trajanje pri upotrebi lekovitih supstanci.

Brzina, put primjene i doza lijeka koji stupa u interakciju s receptorom. Na primjer, intravenska mlazna injekcija od 40 mg furosemida proizvodi brži i izraženiji diuretički učinak od 20 mg lijeka ubrizganog intravenozno ili 40 mg diuretika uzetog na usta.

Teški tok bolesti i povezane organske lezije organa i sistema. Aspekti vezani za uzrast takođe imaju veliki uticaj na funkcionalno stanje glavnih sistema.

Interakcije upotrijebljenih lijekova (vidjeti poglavlje 5 "Interakcije lijekova").

Važno je znati da je upotreba nekih lijekova opravdana samo pod uslovom inicijalne patološke promjene u sistemu ili ciljnim akceptorima. Dakle, antipiretici (antipiretici) snižavaju temperaturu samo uz povišenu temperaturu.