Cellular proliferacija- povećanje broja ćelija putem mitoze,
što dovodi do rasta tkiva, za razliku od drugog načina njegovog povećanja
mase (npr. edem). Nervnim ćelijama nedostaje proliferacija.
U tijelu odrasle osobe, razvojni procesi se nastavljaju, povezani
sa diobom i specijalizacijom ćelija. Ovi procesi mogu biti i normalni
minimalna fiziološka, a usmjerena je na obnavljanje
ganizma zbog povrede njegovog integriteta.
Važnost proliferacije u medicini određena je sposobnošću ćelije
struja različitih tkiva do diobe. Proces ozdravljenja povezan je s diobom stanica
rane i restauracija tkiva nakon hirurških operacija.
Proliferacija ćelija je osnova regeneracije (restauracije)
izgubljeni delovi. Problem regeneracije je od interesa
dicina, za rekonstruktivnu hirurgiju. Razlikovati fiziološke,
reparativna i patološka regeneracija.
fiziološki- prirodna regeneracija ćelija i tkiva u
ontogeneza. Na primjer, promjena eritrocita, epitelnih stanica kože.
Reparativni- oporavak nakon oštećenja ili smrti ćelija;
struja i tkiva.
Patološki- proliferacija tkiva koja nisu identična zdravim tkivima;
yum. Na primjer, rast ožiljnog tkiva na mjestu opekotine, hrskavice - na
mjesto prijeloma, umnožavanje ćelija vezivnog tkiva na mjestu
cervikalno tkivo srca, rak.
Nedavno je uobičajeno da se ćelije životinjskog tkiva odvajaju metodom
sposobnost da se podijeli u 3 grupe: labilne, stabilne i statične.
TO labilan uključuju ćelije koje se brzo i lako obnavljaju
tokom života organizma (krvne ćelije, epitel, sluzokože
stajati gastrointestinalni trakt, epidermis itd.).
TO stabilan uključuju ćelije organa kao što su jetra, gušterača
kanalne žlijezde, pljuvačne žlijezde, itd., koje pokazuju ograničene
nova sposobnost podjele.
TO statički uključuju ćelije miokarda i nervnog tkiva, koje
raž, prema većini istraživača, ne dijele.
Proučavanje fiziologije ćelije je neophodno za njeno razumevanje
genetski nivo organizacije živih bića i mehanizmi samoregulacije
ćelije koje obezbeđuju integralno funkcionisanje celog organizma.
Poglavlje 6
GENETIKA KAKO NAUKA. REGULARNOSTI
NASLJEĐIVANJE ZNAKOVI
6.1 Predmet, zadaci i metode genetike
Nasljednost i varijabilnost su fundamentalni
svojstva živog, budući da su karakteristična za živa bića bilo kojeg nivoa organa-
nizacija. Nauka koja proučava zakone naslijeđa i varijabilnosti
zove se vijest genetika.
Genetika kao nauka proučava nasljednost i nasljednost
prevrtljivost, naime, bavi se sa prateći probleme:
1) skladištenje genetskih informacija;
2) prenos genetskih informacija;
3) implementacija genetske informacije (njena upotreba u specifičnom
znakovi organizma u razvoju pod utjecajem vanjskog okruženja);
4) promjena genetskih informacija (vrste i uzroci promjena,
mehanizmi).
Prva faza u razvoju genetike - 1900-1912. Od 1900 - ponovo
pokrivanje zakona G. Mendela od strane naučnika H. De Vriesa, K. Corrensa, E. Cher-
mak. Prepoznavanje zakona G. Mendela.
Druga faza 1912-1925 - stvaranje teorije hromozoma T. Mor-
Gana. Treća faza 1925-1940 - otkriće umjetne mutageneze i
genetski procesi evolucije.
Četvrta etapa 1940–1953 - istraživanja o kontroli gena
fiziološke i biohemijske procese.
Peta faza od 1953. do danas je razvoj molekularnog
biologija.
Poznati su neki podaci o nasljeđivanju osobina
davno, međutim, naučna osnova za prenošenje znakova bila je prva
koje je G. Mendel iznio 1865. u djelu: „Ogledi na biljci
hibridi“. To su bile progresivne ideje, ali savremenici nisu davali
smisao njegovog otkrića. Koncept "gena" u to vrijeme nije postojao, a G. Men-
del je govorio o "nasljednim sklonostima" sadržanim u reproduktivnim stanicama
kah, ali njihova priroda je bila nepoznata.
Godine 1900., nezavisno jedan od drugog, H. De Vries, E. Čermak i K. Cor-
Rens je ponovo otkrio zakone G. Mendela. Ova godina se smatra godinom rođenja
denya genetika kao nauka. Godine 1902. T. Boveri, E. Wilson i D. Setton de-
Napravili su pretpostavku o odnosu nasljednih faktora sa hromozomima.
1906. W. Betson je uveo termin "genetika", a 1909. W. Johansen -
"gen". Godine 1911. T. Morgan i kolege formulirali su glavnu
genija hromozomske teorije nasljeđa. Oni su dokazali da geni
locirani na određenim lokusima hromozoma u linearnom redoslijedu,
razvoj određene osobine.
Glavne metode genetike: hibridološke, citološke i
matematički. Genetika također aktivno koristi metode drugih srodnih
nauke: hemija, biohemija, imunologija, fizika, mikrobiologija itd.
Endokrina, parakrina i autokrina regulacija. Normalno, ćelije se dijele isključivo pod utjecajem različitih faktora unutrašnjeg okruženja tijela (i vanjskog - u odnosu na ćeliju). To je njihova fundamentalna razlika od transformiranih ćelija koje se dijele pod utjecajem endogenih podražaja. Postoje dvije vrste fiziološke regulacije - endokrina i parakrina. Endokrinu regulaciju provode specijalizirani organi (endokrine žlijezde), uključujući hipofizu, nadbubrežne žlijezde, štitnjaču, paratireozu, gušteraču i gonade. Izlučuju produkte svog djelovanja u krv i djeluju generalno na cijelo tijelo.
Parakrinu regulaciju karakteriše činjenica da u istom tkivu susjedne ćelije djeluju jedna na drugu putem izlučenih i difuznih aktivnih tvari. Ovi mitogeni stimulansi (polipeptidni faktori rasta) uključuju epidermalni faktor rasta, faktor rasta trombocita, interleukin-2 (faktor rasta T-ćelija), faktor rasta nerava i mnoge druge.
Autokrina regulacija karakteristična za tumorske ćelije razlikuje se od parakrine regulacije po tome što je jedna te ista ćelija i izvor faktora rasta i njegova meta. Rezultat je neprekidna, samoodrživa mitogena "pobuđavanje" ćelije, što dovodi do neregulisane reprodukcije. U tom slučaju ćeliji nisu potrebni vanjski mitogeni podražaji i postaje potpuno autonomna.
Prijenos mitogenog signala je proces u više faza. U zavisnosti od vrste ćelije i specifičnog mitogenog stimulusa, ostvaruje se jedan od mnogih signalnih puteva. Takozvana kaskada MAP kinaze je u nastavku opisana kao "prototip".
Faktore rasta (regulatore proliferacije) neke ćelije luče, a na druge deluju na parakrini način. To su mali proteini. EGF (epidermalni faktor rasta) polipeptidni lanac se sastoji, na primjer, od 53 aminokiseline. Postoji nekoliko familija faktora rasta, a predstavnik svakog od njih je ujedinjen strukturnim i funkcionalnim sličnostima. Neki od njih stimulišu proliferaciju (na primjer, EGF i PDGF, trombocitni faktor rasta, trombocitni faktor rasta), dok ga drugi (TGF-p, TNF, interferoni) potiskuju.
Receptori se nalaze na površini ćelije. Svaka ćelija ima svoj repertoar receptora i, shodno tome, svoj poseban skup odgovora. Veoma funkcionalno važnu porodicu čine takozvani receptori tirozin kinaze (TCR), koji imaju enzimsku aktivnost (protein kinaza). Sastoje se od nekoliko domena (strukturnih i funkcionalnih blokova): ekstracelularnog (u interakciji sa ligandom – u ovom slučaju sa faktorom rasta), transmembranskog i submembranskog, sa aktivnošću tirozin protein kinaze. Ovisno o strukturi, TCR se dijele u nekoliko podklasa.
Nakon vezivanja za faktore rasta (na primjer, EGF), molekuli receptora dimeriziraju, njihovi intracelularni domeni se približavaju jedni drugima i indukuju intermolekularnu autofosforilaciju tirozina. Ovaj transmembranski prijenos signala je početak vala "pobude", koji se zatim širi u obliku kaskade fosforilacijskih reakcija u ćeliju i na kraju stiže do kromosomskog aparata jezgra. TCR imaju aktivnost tirozin kinaze, ali kako se signal kreće u ćeliju, tip fosforilacije se mijenja u serin/treonin.
Ras proteini. Jedan od najvažnijih je signalni put koji uključuje Ras proteine (ovo je potfamilija tzv. G-proteina koji formiraju komplekse sa guanil nukleotidima; Ras-GTP je aktivni oblik, Ras-GDP je neaktivan). Ovaj put - jedan od glavnih puteva u regulaciji diobe stanica kod viših eukariota - je toliko konzervativan da su njegove komponente sposobne zamijeniti odgovarajuće homologe u ćelijama Drosophila, kvasca i nematoda. Posreduje brojne signale koji potiču iz okoline i funkcioniše, očigledno, u svakoj ćeliji tela. Ras djeluje kao neka vrsta okretnice kroz koju mora proći gotovo svaki signal koji ulazi u ćeliju. Kritična uloga ovog proteina u regulaciji diobe stanica poznata je od sredine 1980-ih, kada je aktivirani oblik odgovarajućeg gena (Ras onkogen) pronađen u mnogim ljudskim tumorima. Aktivacija onkogena (onkogeni su geni koji uzrokuju neregulisanu diobu stanica) jedan je od glavnih događaja karcinogeneze. To je takvo oštećenje normalnog gena uključenog u regulaciju ćelijske reprodukcije (protoonkogen - normalni ćelijski gen sposoban inducirati rast tumora kada je struktura poremećena), što ga čini trajno aktivnim (aktivnim) i samim tim izaziva jednako kontinuirana (neregulisana) dioba ćelija. Budući da su mnogi ćelijski geni (protoonkogeni) uključeni u regulaciju ćelijske reprodukcije, čija oštećenja mogu potencijalno uzrokovati rast tumora, postoji i mnogo (nekoliko desetina, a moguće i stotina) onkogena.
U specifičnoj situaciji Ras-posredovanog signalnog puta (na primjer, kada EGF stupi u interakciju sa receptorom), dimerizacija potonjeg dovodi do autofosforilacije jednog od ostataka tirozina u njegovom submembranskom domenu. Kao rezultat, postaje moguće samosastavljanje („regrutovanje“ u kompleks) niza proteina koji se nalaze nizvodno od signalnog puta (protein adaptera Grb2, protein Sos1). Ovaj multiproteinski kompleks je lokaliziran u plazma membrani.
MAP kinaza kaskada. MAP-kinaze (mitogen activated protein kinases) - serin/treonin protein kinaze, aktivirane kao rezultat mitogene stimulacije ćelije. Kaskada kinaze nastaje kao rezultat sekvencijalne aktivacije jednog enzima drugim, koji je "viši" u signalnom putu. Kao posljedica stimulacije Ras proteina i formiranja submembranskog kompleksa, povećava se aktivnost dvije citoplazmatske serin/treonin MAP kinaze (poznate i kao ERK1 i ERK2, protein kinaze 1 i 2 regulirane ekstracelularnim signalom), koje se pokreću. od citoplazme do ćelijskog jezgra, gdje fosforiliraju ključne transkripcione faktore – proteine koji regulišu aktivnost različitih gena.
Aktivacija transkripcije. Grupu gena koji određuju ulazak ćelije u S fazu aktivira faktor transkripcije AP-1 - kompleks proteina Jun i Fos (geni koji ih kodiraju - c-Jun i c-Fos su među protoonkogeni; c - iz ćelije, označava njihovo ćelijsko porijeklo za razliku od virusnih onkogena v-Jun i v-Fos). Ovi transkripcijski faktori mogu međusobno djelovati kako bi formirali različite homo- i heterodimere koji se vezuju za određene regije DNK i stimulišu sintezu RNK na genima koji su susjedni ovim regijama. MAP kinaze povećavaju aktivnost AP-1 na dva načina:
posredovani, aktivirajući geni koji kodiraju ove faktore transkripcije, i na taj način povećavajući njihov sadržaj u ćeliji;
direktno, fosforilirajući njihove sastavne ostatke serina i treonina.
Kao rezultat aktivacije gena, nastaju proteini koji su neophodni za sintezu DNK i naknadnu mitozu. Neki od novoformiranih proteina (Fos, Jun, Myc), poznati kao neposredni proteini, obavljaju regulatorne funkcije; vezujući se za specifične regije DNK, aktiviraju susjedne gene. Drugu grupu čine enzimi kao što su timidin kinaza, ribonukleotid reduktaza, dihidrofolat reduktaza, timidilat sintaza, ornitin dekarboksilaza, DNK polimeraza, topoizomeraze i enzimi koji su direktno povezani sa sintezom DNK. Osim toga, ukupna sinteza proteina je poboljšana, budući da se sve ćelijske strukture reproduciraju sa svakim ciklusom udvostručavanja.
Implementacija mitogenog signala. Rezultat prijenosa mitogenog signala je implementacija složenog programa diobe stanica.
Ćelijski ciklus. Ćelije mogu biti u jednom od tri stanja - u ciklusu diobe, u fazi mirovanja uz očuvanje mogućnosti povratka u ciklus i, konačno, u fazi terminalne diferencijacije, u kojoj se sposobnost podjele potpuno gubi. . Samo one ćelije koje su zadržale sposobnost dijeljenja mogu formirati tumore.
Ciklus udvostručavanja različitih ljudskih ćelija varira od 18 sati (ćelije koštane srži) do 450 sati (ćelije kripte debelog crijeva), u prosjeku 24 sata. istaknuti period - G1 i G2, najuočljiviji; tokom interfaze (period između dvije diobe), stanica raste i priprema se za mitozu. Tokom G1 faze postoji trenutak (tzv. tačka ograničenja R) kada se bira između ulaska u sljedeći ciklus podjele ili ulaska u fazu mirovanja G0. Ulazak ćelije u ciklus deobe je probabilistički proces određen kombinacijom niza uslova (unutrašnjih i spoljašnjih); međutim, kada se izvrši odabir, naredni koraci su automatski. Iako se ćelija može blokirati u jednoj ili drugoj fazi ciklusa diobe, to obično može biti posljedica nekih posebnih okolnosti.
Posebno su važni u ciklusu trenuci kada ćelija ulazi u fazu sinteze DNK (granica G/S faze) i mitozu (granica G2/M faze), gdje djeluju svojevrsne „kontrolne tačke“ koje u prvom slučaju provjeravaju integritet. DNK (njegova spremnost za replikaciju), au drugom - potpunost replikacije. Ćelije sa oštećenom ili nedovoljno repliciranom DNK su blokirane na granici odgovarajućih faza, što onemogućava prenošenje nedostataka u njenoj strukturi na potomstvo u vidu mutacija, delecija i drugih poremećaja. Određeni sistem nadzora, koji očigledno postoji u ćeliji, izaziva sistem popravke DNK, nakon čijeg završetka se kretanje ćelije duž ciklusa može nastaviti. Alternativa popravljanju je apoptoza, koja radikalno eliminira rizik od klona defektnih (potencijalno tumorskih) stanica u tijelu. Specifičan izbor zavisi od mnogih uslova, uključujući individualne karakteristike ćelije.
Proces replikacije DNK je složen i dugotrajan (traje nekoliko sati), budući da se sav genetski materijal ćelije mora reprodukovati apsolutno tačno. Ako se u njemu pojave bilo kakve devijacije, stanica je blokirana na pristupu mitozi (na granici G2/M faze) i također može biti podvrgnuta apoptozi. Zaštitna vrijednost kontrolnih tačaka teško se može precijeniti, jer njihovi funkcionalni defekti u konačnici rezultiraju i tumorskom transformacijom ćelije i progresijom već formiranog tumora.
Ciklične reakcije. Postoje dvije porodice proteina koje "pokreću" ćelijski ciklus - ciklin (ciklin) - zavisne serin/treonin protein kinaze (Cdk, ciklin zavisne kinaze) i sami ciklini. Ciklini regulišu aktivnost Cdk, a time i njihovu sposobnost da modifikuju ciljne strukture direktno uključene u metamorfozu ciklusa. Uz njihovo učešće provode se tako važne faze ciklusa kao što su dezintegracija nuklearne membrane, kondenzacija kromatina, formiranje vretena i niz drugih. Cdk su aktivni samo u kombinaciji s jednim od ciklina. U tom smislu, sklapanje i aktivacija brojnih kompleksa Cdkcyclin, kao i njihova disocijacija, ključni su momenti ćelijskog ciklusa.
Kao što im ime govori, ciklini se sintetiziraju i dezintegriraju u strogo određenim tačkama ciklusa, koje su različite za različite cikline. Postoje tri glavne klase njih: dL ciklini, koji su neophodni za prolaz GyS, S-ciklini - za prolazak S-faze i G2 (ili mitotički) - ciklini za ulazak u mitozu. Takođe postoji nekoliko porodica Cdk u ćelijama sisara koje su uključene u različite regulatorne uticaje. Uklanjanje jednog ili drugog ciklina iz intracelularnog okruženja striktno u određenom trenutku jednako je važno kao i njegov izgled (eliminacija ciklina iz intracelularnog okruženja postiže se i njihovom degradacijom i blokadom sinteze), na primjer, u mitozi (u granica meta- i anafaze) kao rezultat proteolize, jedan od ciklina se brzo razgrađuje; ako se to ne dogodi, onda se mitoza ne može završiti i ne dolazi do odvajanja ćelija kćeri.
Napredak u S fazi zahtijeva aktivaciju kinaza Cdk2, Cdk4 i Cdk6, koje stupaju u interakciju sa ciklinima H-faze (posebno sa ciklinom D). Kompleks Cdc2 sa prvim ciklinom dLfaze indukuje transkripciju gena sledećeg ciklina, itd., pomerajući ćelije sve dalje i dalje duž ciklusa. Na samom početku, Cdc2-ciklin D je zamijenjen Cdc2-ciklinom E, koji je zauzvrat zamijenjen Cdc2-ciklinom A, koji aktivira aparat za sintezu DNK. Kada ćelija uđe u S-fazu, dL cikline degradiraju i ponovo se pojavljuju tek u G1 fazi sljedećeg ciklusa.
Kontrolne tačke (engleski). Svaki stresni efekat (na primjer, nedostatak nutrijenata, hipoksija, posebno oštećenje DNK) blokira kretanje 'duž ciklusa na jednoj od dvije kontrolne tačke navedene gore. Tokom ovih zaustavljanja aktiviraju se nadzorni mehanizmi koji mogu:
otkriti oštećenje DNK;
prenose signal nevolje koji blokira sintezu DNK, ili
mitoza;
aktiviraju mehanizme popravke DNK.
Ovo osigurava stabilnost genoma. Kao što je već spomenuto, G/S kontrolni mehanizam blokira replikaciju DNK i aktivira procese popravke (ili inducira apoptozu), dok G2/M kontrolni mehanizam inhibira mitozu dok se replikacija ne završi. Defekti u ovim mehanizmima mogu dovesti do pojave ćelija kćeri sa oštećeni genom.
Mehanizam kontrolne tačke uključuje komplekse Cdk-ciklin i niz dodatnih proteina - Rb, p53 i druge. Njihova kombinacija formira sistem "kočnica" koji sprečavaju podjelu ćelije u nedostatku adekvatnih podražaja. Geni koji kodiraju ove proteine nazivaju se supresorski geni. Poseban značaj ovog sistema leži u činjenici da kancerogena transformacija ćelije postaje moguća tek nakon njene inaktivacije. U somatskoj ćeliji postoje dva alela svakog od gena, uključujući i supresorske gene, pa su stoga za njihovu inaktivaciju potrebna dva nezavisna događaja (na primjer, brisanje jednog alela i mutacija drugog). Iz tog razloga se „sporadični“ tumori javljaju relativno rijetko (vjerovatnost da se u jednoj ćeliji pojavi nekoliko nezavisnih mutacija, a koje utiču na isti lokus oba kromosoma, relativno je mala), a „porodični“ tumori su izuzetno česti (kod „raka "familije jedna od dvije naslijeđene alele određenog supresorskog gena su u početku defektne). U potonjem slučaju, sistem "kočnica" u svim ćelijama datog organizma ima samo jedan normalan alel, što naglo smanjuje njegovu pouzdanost i povećava rizik od tumora. Upravo to se događa kod nasljednog retinoblastoma (delecija jednog Rb alela) i drugih nasljednih sindroma (delecija ili oštećenje jednog alela p53 ili drugih supresorskih gena).
U ćelijama sa defektnim ili odsutnim p53 supresorskim proteinom, GyS kontrolna tačka je neispravna. To se očituje u činjenici da oštećenje DNK izazvano jonizujućim zračenjem ili na bilo koji drugi način ne dovodi do zadržavanja stanica na granici G 1/S faze ili kapoptoze. Kao rezultat toga, populacija akumulira ćelije s višestrukim kršenjima strukture DNK; Vremenom se pojavljuje i raste nestabilnost genoma, što doprinosi nastanku novih ćelijskih klonova. Njihova prirodna selekcija je u osnovi progresije tumora - stalnog "pokretanja" tumora ka sve većoj autonomiji i malignosti.
Apoptoza (ili programirana ćelijska smrt) je široko rasprostranjen biološki fenomen ćelijskog "samoubistva", koji je izazvan ili raznim vanjskim stimulansima ili nerješivim "unutrašnjim" sukobima (na primjer, nemogućnost popravljanja oštećenja DNK). Uloga apoptoze je velika ne samo u morfogenetskim procesima tokom embriogeneze (formiranje organa, zamjena jednih tkiva drugim, resorpcija privremenih organa, itd.), već i u održavanju homeostaze tkiva u odraslom organizmu.
U regulaciji homeostaze tkiva, ćelijska smrt obavlja funkciju komplementarnu mitozi. U tumorskim ćelijama program ćelijske smrti je u većini slučajeva blokiran, što značajno doprinosi povećanju tumorske mase.
Mehanizmi apoptoze. Od fundamentalnog značaja je činjenica da su mehanizmi apoptoze izuzetno konzervativni i da zadržavaju svoje osnovne pravilnosti u organizmima koji su u evolutivnom smislu veoma daleko. Ova okolnost omogućila je identifikaciju gena kod sisara (posebno kod ljudi) koji su homologni genima za apoptozu kod nematoda, organizma u kojem je prvi put otkriven i proučavan genetski sistem koji upravlja ovim procesom.
Kao rezultat, geni Bcl-2 porodice su identifikovani kod sisara. Uloga samog Bc1-2 i nekih njegovih homologa je anti-apoptotička (sprečavanje ćelijske smrti), dok je kod ostalih članova porodice, na primjer Bax, pro-apoptotička. Proteini Bax i Bc1-2 su sposobni za kompleksiranje jedni s drugima. Sudbina date ćelije se odlučuje u zavisnosti od relativnog intracelularnog sadržaja pro- i anti-apoptotičkih proteina. Mehanizam djelovanja proteina iz porodice Bcl-2 nije potpuno jasan.
Od velikog funkcionalnog značaja je mehanizam apoptoze induciran preko specifičnih receptora CD95 (protein transmembranskog receptora od 45 kDa, koji, kada se veže za specifični ligand ili antitela, prenosi signal za apoptozu) i TNF-R (receptor faktora nekroze tumora, tumor receptor faktora nekroze). Ovi receptori, ujedinjeni sličnošću ekstracelularnih domena, dio su velike porodice. Ligandi (molekuli koji specifično stupaju u interakciju sa TNF-R i CD95 receptorima) su TNF i CD95-L, respektivno, koji su transmembranski proteini, ali takođe mogu funkcionisati u rastvorljivom, "slobodnom" obliku. Od posebnog interesa sa onkološke tačke gledišta je TNF, citokin koji proizvode mnoge ćelije (makrofagi, monociti, limfoidne ćelije, fibroblasti) kao odgovor na upalu, infekciju i druge stresne uticaje. Izaziva širok spektar ponekad suprotnih reakcija, uključujući groznicu, šok, nekrozu tumora, anoreksiju; kao i imunoregulatorne promjene, proliferaciju stanica, diferencijaciju i apoptozu. U ovom slučaju, apoptoza je posredovana specifičnom cistein proteazom ICE, koja uništava mnoge intracelularne ciljne proteine. Prekomjerna ekspresija ICE u ćeliji izaziva apoptozu. veličina = 5 lice = "Times New Roman">
1. Faktori rasta(makrofagi, limfociti, fibroblasti, trombociti, itd.) - stimulacija proliferacije i ograničavanje apoptoze.
2. Keylons- glikoproteinski tkivno-specifični inhibitori rasta.
3. Fibronektin hemoatraktant fibroblasta.
4. Laminin- glavni adhezivni protein bazalnih membrana.
5. Sindekan-integralni proteoglikan ćelijskih membrana, vezuje kolagen, fibronektin i trombospondin.
6. Trombospondin- glikoprotein, formira komplekse sa sindekanom, kolagenom i heparinom, igra bitnu ulogu u sastavljanju koštanog tkiva.
Formiranje i ostvarivanje djelovanja biološki aktivnih supstanci (BAS) jedna je od ključnih karika upale. BAS obezbeđuju pravilnu prirodu razvoja upale, formiranje njenih opštih i lokalnih manifestacija, kao i ishode upale. Zato se biološki aktivne supstance često nazivaju "Inflamatorni medijatori".
Inflamatorni medijatori- To su lokalni hemijski signali koji se formiraju, oslobađaju ili aktiviraju u žarištu upale, deluju i uništavaju i unutar žarišta. Medijatori (medijatori) upale su biološki aktivne tvari odgovorne za nastanak ili održavanje određenih upalnih pojava, na primjer, povećana vaskularna permeabilnost, emigracija itd.
To su iste supstance koje su u uslovima normalne vitalne aktivnosti organizma, formirajući se u različitim organima i tkivima u fiziološkim koncentracijama, odgovorne za regulaciju funkcija na ćelijskom, tkivnom nivou. U slučaju upale, lokalno oslobađajući se (zbog aktivacije ćelija i tečnih medija) u velikim količinama, dobijaju novi kvalitet – medijatore upale. Gotovo svi medijatori su i modulatori upale, odnosno u stanju su pojačati ili oslabiti težinu upalnih pojava. To je zbog složenosti njihovog utjecaja i njihove interakcije kako sa stanicama koje proizvode ove tvari, tako i među njima. Shodno tome, djelovanje medijatora može biti aditivno (aditivno), potencirajuće (sinergističko) i oslabljujuće (antagonističko), a interakcija medijatora je moguća na nivou njihove sinteze, izlučivanja ili djelovanja.
Medijatorska karika je glavna u patogenezi upale. Koordinira interakciju mnogih ćelija – efektora upale, promjene staničnih faza u žarištu upale. U skladu s tim, patogeneza upale može se smatrati lancem višestrukih međućelijskih interakcija reguliranih medijatorima-modulatorima upale.
Inflamatorni medijatori određuju razvoj i regulaciju alteracijskih procesa (uključujući promjene u metabolizmu, fizičko-hemijskim parametrima, strukturi i funkciji), razvoj vaskularnih reakcija, eksudaciju tekućine i emigraciju krvnih stanica, fagocitozu, proliferaciju i reparativne procese u žarištu upale.
Većina medijatora obavlja svoje biološke funkcije specifičnim djelovanjem na receptore ciljnih stanica. Međutim, neki od njih imaju direktnu enzimsku ili toksičnu aktivnost (na primjer, lizozomalne hidrolaze i aktivni kisikovi radikali). Funkcije svakog medijatora reguliraju odgovarajući inhibitori.
Izvori inflamatornih medijatora mogu biti krvna plazma i ćelije koje sudjeluju u upali. U skladu s tim, razlikuju se 2 velike grupe medijatora upale: humoralni i ćelijski. Humoral
medijatori su uglavnom predstavljeni polipeptidima koji stalno cirkulišu u krvi u neaktivnom stanju i sintetiziraju se uglavnom u jetri. Ovi posrednici čine tzv "Polisistem krvne plazme čuvara". Ćelijski medijatori mogu se sintetizirati de novo (na primjer, metaboliti arahidonske kiseline) ili osloboditi iz ćelijskih skladišta (na primjer, histamin). Izvori ćelijskih medijatora u žarištu upale su uglavnom makrofagi, neutrofili i bazofili.
Od humoralnih medijatora upale najvažniji su derivati komplementa. Među skoro 20 različitih proteina nastalih tokom aktivacije komplementa, njegovi fragmenti C5a, C3a, C3b i kompleks C5b-C9 direktno su povezani sa upalom. Štaviše, C5a i, u manjoj meri, C3a su posrednici akutne upale. C3b opsonizira patogeni agens i, shodno tome, potiče imunološku adheziju i fagocitozu. C5b-C9 kompleks je odgovoran za lizu mikroorganizama i patološki izmijenjenih stanica. Izvor komplementa je krvna plazma i, u manjoj mjeri, intersticijska tekućina. Poboljšana isporuka komplementa plazme tkivu je jedna od važnih upotreba eksudacije. C5a, nastao iz njega u plazmi i tkivnoj tečnosti pod uticajem karboksipeptidaze N, C5a des Arg i C3a povećava permeabilnost postkapilarnih venula. Istovremeno, C5a i C3a, kao anafilatoksini (tj. oslobađači histamina iz mastocita), povećavaju permeabilnost i direktno i indirektno preko histamina. Efekat C5a des Arg nije povezan sa histaminom, već je zavisan od neutrofila, tj. faktori oslobođeni iz polimorfonuklearnih granulocita - lizozomalni enzimi i neenzimski kationski proteini, aktivni metaboliti kisika. Osim toga, C5a i C5a des Arg privlače neutrofile. Nasuprot tome, C3a praktično nema hemotaktička svojstva. Aktivne komponente komplementa oslobađaju ne samo histamin i produkte granulocita, već i interaeukin-1, prostaglandine, leukotriene, faktor koji aktivira trombocite, te sinergijski stupa u interakciju s prostaglandinima i supstancom P.
Kinin- vazoaktivni peptidi nastali od kininogena (alfa2-globulina) pod uticajem kalikreina u plazmi (nonapeptid bradikinin) i u tkivnoj tečnosti (dekapeptid lizilbradikinin, ili kalidin). Faktor pokretača za aktivaciju kalikrein-kinin sistema je aktivacija Hageman faktora (faktor XII koagulacije krvi) u oštećenju tkiva, koji pretvara prekalikreine u kalikreine.
Kinini posreduju u širenju arteriola i povećanju permeabilnosti venula kontrakcijom endotelnih ćelija. Oni kontrahiraju glatke mišiće vena i povećavaju intrakapilarni i venski pritisak. Kinini inhibiraju emigraciju neutrofila, moduliraju distribuciju makrofaga, stimulišu migraciju i mitogenezu T-limfocita i lučenje limfokina. Oni također pospješuju proliferaciju fibroblasta i sintezu kolagena i stoga mogu biti važni u reparativnim fenomenima i u patogenezi kronične upale.
Jedan od najznačajnijih efekata kinina je aktivacija refleksa iritacijom završetaka senzornih nerava i time posredovanjem upalnog bola. Kinini izazivaju ili pospješuju oslobađanje histamina iz mastocita, sintezu prostaglandina od strane mnogih vrsta stanica, stoga su neki od njihovih glavnih učinaka - vazodilatacija, kontrakcija glatkih mišića, bol - povezani s oslobađanjem drugih medijatora, posebno prostaglandina.
Aktivacija Hagemanovog faktora pokreće ne samo proces stvaranja kinina, već i koagulaciju krvi i fibrinolizu. U tom slučaju nastaju medijatori kao što su fibrinopeptidi i produkti razgradnje fibrina, koji su moćni hematraktanti. Osim toga, fibrinoliza i stvaranje krvnih ugrušaka u žilama žarišta su bitni kako u patološkim tako i u zaštitnim fenomenima upale.
Od ćelijskih medijatora, od primarnog su interesa eikozanoidi budući da su najvjerovatnije centralni medijator upalnog odgovora. O tome svjedoči dugotrajno održavanje proizvodnje eikozanoida u žarištu, njihova bliska povezanost sa ključnim događajem upalnog procesa - infiltracijom leukocita, moćno protuupalno djelovanje inhibitora njihove sinteze.
Glavnu ulogu u stvaranju eikozanoida u žarištu upale imaju leukociti, posebno monociti i makrofagi, iako ih na stimulaciju potonjih formiraju gotovo sve vrste nuklearnih stanica. Preovlađujući eikozanoidi u žarištu upale su gotovo uvijek prostaglandin (PG) E2, leukotrien (LT) B4 i 5-hidroksieikozatetraenska kiselina (5-HETE). Tromboksan (Tx) A2, PGF2alpha, PGD2, prostaciklin (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 i drugi GETE se također stvaraju, ali u manjoj količini.
Glavni efekti eikozanoida kod upale su na leukocite. PG, TCS i posebno LT su snažni hematraktanti i stoga igraju važnu ulogu u mehanizmima samoodržavanja infiltracije leukocita. PG sami po sebi ne povećavaju vaskularnu permeabilnost, ali, kao jaki vazodilatatori, povećavaju hiperemiju i, posljedično, eksudaciju. LTV4, JITD4, LTE4 povećavaju vaskularnu permeabilnost direktnom kontrakcijom endotelnih ćelija, a LTV4 - kao medijator zavisan od neutrofila. PH i LT su važni u nastanku upalnog bola. Istovremeno, PGE2, bez direktne bolne aktivnosti, povećava osjetljivost receptora aferentnih bolnih nervnih završetaka na bradikinin i histamin. PGE2 je snažan antipiretik, a groznica upale može biti dijelom posljedica njegovog oslobađanja. PG imaju ključnu ulogu u modulaciji upalnog procesa, vršeći dvosmjernu regulaciju eksudacije, emigracije i degranulacije leukocita, fagocitoze. Na primjer, PGE može potencirati razvoj edema uzrokovanog histaminom ili bradikininom, dok PGF2alpha, naprotiv, može oslabiti. Sličan odnos između PGE i PGF2alpha također se odnosi na emigraciju leukocita.
Posebno širok spektar interakcija sa drugim inflamatornim medijatorima karakterističan je za RT. Oni u odnosu na bronhospazam sinergistički djeluju sa histaminom, acetilkolinom, PG i TCS, stimuliraju oslobađanje PG i TCS. Modulaciona funkcija eikozanoida ostvaruje se kroz promjene u omjeru cikličkih nukleotida u stanicama.
Izvori histamin su bazofili i mastociti. Serotonin(neurotransmiter) kod ljudi, osim male količine u mastocitima, nalazi se i u trombocitima i enterohromafinskim ćelijama. Zbog brzog oslobađanja tokom degranulacije mastocita , sposobnost mijenjanja lumena mikrožila i izazivanja direktne kontrakcije endotelnih ćelija venula, histamin i serotonin se smatraju glavnim medijatorima početnih mikrocirkulacijskih poremećaja u žarištu akutne upale i neposredne faze povećanja vaskularne permeabilnosti. Histamin ima dualističku ulogu u krvnim sudovima i ćelijama. Preko H2 receptora širi arteriole, a preko H1 receptora sužava venule i na taj način povećava intrakapilarni pritisak. Histamin preko Hi-receptora stimulira, a preko H1-receptora inhibira emigraciju i degranulaciju leukocita. U normalnom toku upale histamin djeluje prvenstveno preko H1 receptora na neutrofile, ograničavajući njihovu funkcionalnu aktivnost, a preko H1 receptora na monocite stimulirajući ih. Dakle, uz proupalne vaskularne efekte, ima i protuupalno ćelijsko djelovanje. Serotonin takođe stimuliše monocite na mestu upale. Histamin vrši dvosmjernu regulaciju proliferacije, diferencijacije i funkcionalne aktivnosti fibroblasta i stoga može biti od značaja u reparativnim fenomenima. Modulacijski efekti histamina također su posredovani cikličkim nukleotidima.
Što se tiče interakcija biogenih amina u žarištu upale, poznato je da histamin preko Hi-receptora može pokrenuti ili pojačati sintezu prostaglandina, a preko H-receptora - inhibirati. Biogeni amini međusobno djeluju i sa bradikininom, nukleotidima i nukleozidima, supstancom P u povećanju vaskularne permeabilnosti. Vazodilatacijski učinak histamina se pojačava u kombinaciji s acetilkolinom, serotoninom, bradikininom.
Glavni izvor lizozomalni enzimi u žarištu upale su fagociti - granulociti i monociti-makrofagi. Uprkos velikom značaju u patogenezi upale fagocitoze, fagociti su prvenstveno mobilni nosioci medijator-modulatora koji se izlučuju ekstracelularno. Oslobađanje lizosomskog sadržaja vrši se tokom njihove kemotaktičke stimulacije, migracije, fagocitoze, oštećenja, smrti. Glavne komponente lizosoma kod ljudi su neutralne proteinaze - elastaza, katepsin G i kolagenaze sadržane u primarnim, azurofilnim, neutrofilnim granulama. U procesima antimikrobne zaštite, uključujući upalu, proteinaze spadaju u faktore “drugog reda” nakon mehanizama zavisnih od kiseonika (mijeloperoksidaza - vodikov peroksid) i mehanizama nezavisnih od kiseonika kao što su laktoferin i lizozim. Oni uglavnom obezbjeđuju lizu već ubijenih mikroorganizama. Glavni efekti proteinaza su posredovanje i modulacija upalnih pojava, uključujući oštećenje vlastitih tkiva. Medijatorski i modulatorni efekti proteinaza se sprovode u odnosu na vaskularnu permeabilnost, emigraciju, fagocitozu.
Povećanje vaskularne permeabilnosti pod utjecajem lizosomskih enzima nastaje zbog lize subendotelnog matriksa, stanjivanja i fragmentacije endotelnih stanica i praćeno je krvarenjem i trombozom. Formirajući ili cijepajući najvažnije hemotaktičke supstance, lizozomalni enzimi su modulatori infiltracije leukocita. Prije svega, ovo se odnosi na komponente sistema komplementa i kalikrein-kinin.
Lizozomalni enzimi, ovisno o koncentraciji, sami po sebi mogu pojačati ili inhibirati migraciju neutrofila. U odnosu na fagocitozu, neutralne proteinaze takođe imaju niz efekata. Konkretno, elastaza može formirati C3b opsonin; C3b je također važan za prianjanje čestica na površinu neutrofila. Posljedično, neutrofil sebi osigurava mehanizam za pojačavanje fagocitoze. I katepsin G i elastaza povećavaju afinitet Fc receptora neutrofilne membrane za imunoglobulinske komplekse i, shodno tome, povećavaju efikasnost apsorpcije čestica.
Zbog sposobnosti lizozomalnih enzima da aktiviraju sistem komplementa, kalikrein-kinin, koagulaciju i fibrinolizu, da oslobađaju citokine i limfokine, upala se razvija i samoodržava dugo vremena.
Najvažnija imovina neenzimski kationski proteini, sadržane u azurofilnim i specifičnim granulama neutrofila, njihova je visoka mikrobicidna aktivnost. U tom pogledu, oni su u sinergijskoj interakciji sa sistemom mijeloperoksidaza - vodonik peroksid. Kationski proteini se adsorbiraju na negativno nabijenoj membrani bakterijske ćelije elektrostatičkom interakcijom. Kao rezultat, narušava se propusnost i struktura membrane i dolazi do smrti mikroorganizma, što je preduslov za njegovu kasniju efikasnu lizu lizozomalnim proteinazama. Oslobođeni ekstracelularno kationski proteini posreduju u povećanju vaskularne permeabilnosti (uglavnom izazivajući degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina), adheziju i emigraciju leukocita.
Glavni izvor citokini(monokini) kod upale su stimulirani monociti i makrofagi. Osim toga, ove polipeptide proizvode neutrofili, limfociti, endotelne i druge stanice. Najbolje proučavani citokini su interleukin-1 (IL-1) i faktor nekroze tumora (TNF). Citokini povećavaju vaskularnu permeabilnost (na način koji nije ovisan o nitrofilima), adheziju i emigraciju leukocita. Uz proinflamatorna svojstva, citokini također mogu igrati ulogu u direktnoj obrani tijela, stimulirajući neutrofile i monocite da ubijaju, apsorbiraju i probave invazivne mikroorganizme, kao i pojačavaju fagocitozu opsonizacijom patogenog agensa.
Stimulirajući čišćenje rane, proliferaciju i diferencijaciju stanica, citokini pospješuju reparativne procese. Uz to, oni mogu posredovati u destrukciji tkiva (degradaciji matriksa hrskavice i resorpciji kosti) i na taj način igrati ulogu u patogenezi bolesti vezivnog tkiva, posebno reumatoidnog artritisa.
Djelovanje citokina također uzrokuje niz metaboličkih efekata koji su u osnovi općih manifestacija upale - groznica, pospanost, anoreksija, metaboličke promjene, stimulacija hepatocita za pojačanu sintezu proteina akutne faze, aktivaciju krvnog sistema itd.
Citokini stupaju u interakciju jedni s drugima, sa prostaglandinima, neuropeptidima i drugim medijatorima.
Brojni inflamatorni medijatori također uključuju limfokini- polipeptidi proizvedeni od strane stimuliranih limfocita. Najviše proučavani limfokini koji moduliraju inflamatorni odgovor su faktor inhibicije makrofaga, faktor aktiviranja makrofaga, interleukin-2. Limfokini koordiniraju interakciju neutrofila, makrofaga i limfocita, čime regulišu upalni odgovor općenito.
Aktivni metaboliti kiseonika, prije svega, slobodni radikali - superoksidni anjonski radikal, hidroksilni radikal HO, perhidroksil, zbog prisustva jednog ili više nesparenih elektrona u svojoj vanjskoj orbiti, imaju povećanu reaktivnost s drugim molekulima i, stoga, značajan destruktivni potencijal, što je važno u patogenezi upale. Izvor slobodnih radikala, kao i drugih medijatora i modulatora upale dobijenih kiseonikom - vodikov peroksid (H 2 0 2), singletni kiseonik (f0 2), hipohlorit (HOC1) su: respiratorni izbijanje fagocita prilikom njihove stimulacije, arahidonski kisela kaskada tokom formiranja eikozanoida, enzimski procesi u endoplazmatskom retikulumu i peroksizomima, mitohondrijama, citosolu, kao i samooksidacija malih molekula kao što su hidrokinoni, leukoflavini, kateholamini itd.
Uloga aktivnih metabolita kisika u upali sastoji se, s jedne strane, u povećanju baktericidne sposobnosti fagocita, as druge strane u njihovoj medijatorskoj i modulatorskoj funkciji. Posrednička uloga metabolita aktivnog kisika je posljedica njihove sposobnosti da izazovu peroksidaciju lipida, oksidaciju proteina, ugljikohidrata i oštećenje nukleinskih kiselina. Ove molekularne promjene leže u osnovi fenomena uzrokovanih aktivnim metabolitima kisika koji su karakteristični za upalu - povećanje vaskularne permeabilnosti (zbog oštećenja endotelnih stanica), stimulacija fagocita.
Uloga modulatora , aktivni metaboliti kiseonika mogu biti kako u pojačavanju upalnih pojava (indukcijom oslobađanja enzima i interakcijom s njima u oštećenju tkiva; ne samo inicijacijom, već i modulacijom kaskade arahidonske kiseline), i u protuupalnim efektima (zbog inaktivacija lizozomalnih hidrolaza i drugih medijatora upale).
Aktivni metaboliti kisika važni su u održavanju kronične upale.
Medijatori i modulatori upale također uključuju neuropeptidi- supstance koje oslobađaju C-vlakna kao rezultat aktivacije inflamatornim agensom polimodalnih nociceptora, koji igraju važnu ulogu u nastanku aksonskih refleksa u terminalnim granama primarnih aferentnih (senzornih) neurona. Najviše proučavane su supstanca P, kalcitonin-genski vezan peptid, neurokinin A. Neuropeptidi povećavaju vaskularnu permeabilnost, a ta sposobnost je u velikoj mjeri posredovana medijatorima koji potiču iz mastocita. Postoje membranski kontakti između nemijeliniziranih nerava i mastocita, koji obezbjeđuju komunikaciju između centralnog nervnog sistema i žarišta upale.
Neuropeptidi u sinergističkoj interakciji povećavaju vaskularnu permeabilnost kako među sobom tako i sa histaminom, bradikininom, C5a, faktorom koji aktivira trombocite, leukotrienom B4; antagonistički s ATP-om i adenozinom. Oni također imaju potencirajući učinak na regrutaciju i citotoksičnu funkciju neutrofila, pojačavaju adheziju neutrofila na endotel venula. Osim toga, neuropeptidi povećavaju osjetljivost nociceptora na djelovanje različitih medijatora, posebno prostaglandina E2 i prostaciklina, čime sudjeluju u rekonstrukciji upalnog bola.
Pored gore navedenih supstanci, uključuju se i medijatori upale acetilholiv i kateholamini, oslobađa se pri ekscitaciji holina i adrenergičkih struktura. Acetilholin izaziva vazodilataciju i igra ulogu u aksonsko-refleksnom mehanizmu arterijske hiperemije tokom upale. Norepinefrin i adrenalin inhibiraju rast vaskularne permeabilnosti, djelujući prvenstveno kao modulatori upale.
. Poglavlje II
Reprodukcija ćelije. Problemi proliferacije ćelija u medicini.
2.1. Životni ciklus ćelije.
Ćelijska teorija kaže da ćelije nastaju iz ćelija dijeljenjem originala. Ova pozicija isključuje stvaranje ćelija iz nećelijske materije. Podjeli ćelija prethodi reduplikacija njihovog hromozomskog aparata, sinteza DNK i kod eukariotskih i kod prokariotskih organizama.
Životni vijek ćelije od diobe do diobe naziva se ćelija ili životni ciklus. Njegova vrijednost znatno varira: za bakterije je 20-30 minuta, za cipelu 1-2 puta dnevno, za amebu oko 1,5 dana. Višećelijske ćelije takođe imaju različitu sposobnost dijeljenja. U ranoj embriogenezi često se dijele, au odraslom organizmu uglavnom gube tu sposobnost jer se specijaliziraju. Ali čak iu organizmu koji je dostigao potpuni razvoj, mnoge ćelije se moraju podijeliti kako bi zamijenile istrošene ćelije koje se neprestano odvajaju i, konačno, nove ćelije su potrebne za zacjeljivanje rana.
Shodno tome, u nekim populacijama ćelija, deoba se mora dogoditi tokom celog života. Imajući to na umu, sve ćelije se mogu podijeliti u tri kategorije:
1. Do rođenja djeteta nervne ćelije dostižu visoko specijalizirano stanje, gube sposobnost reprodukcije.U procesu ontogeneze njihov broj se kontinuirano smanjuje. Ova okolnost ima i jednu dobru stranu; ako se nervne ćelije dijele, tada bi bile poremećene više nervne funkcije (pamćenje, mišljenje).
2. Druga kategorija ćelija je također visoko specijalizirana, ali zbog njihove stalne deskvamacije zamjenjuju ih nove, a tu funkciju obavljaju ćelije iste linije, ali još nisu specijalizirane i nisu izgubile sposobnost dijeljenja. Ove ćelije se nazivaju obnavljajuće ćelije. Primjer su stanice crijevnog epitela koje se stalno obnavljaju, hematopoetske ćelije. Čak se i koštane ćelije mogu formirati od nespecijalizovanih (ovo se može uočiti tokom reparativne regeneracije fraktura kostiju). Populacije nespecijaliziranih ćelija koje zadržavaju sposobnost dijeljenja obično se nazivaju matičnim stanicama.
3. Treća kategorija ćelija je izuzetak, kada visoko specijalizovane ćelije, pod određenim uslovima, mogu da uđu u mitotički ciklus. To su ćelije sa dugim životnim vijekom i gdje nakon potpunog završetka rasta rijetko dolazi do diobe ćelija. Primjer su hepatociti. Ali ako se eksperimentalnoj životinji ukloni 2/3 jetre, tada se za manje od dvije sedmice vraća na prethodnu veličinu. Isti su i ćelije žlijezda koje proizvode hormone: u normalnim uvjetima, samo nekoliko njih je u stanju da se razmnožava, a pod izmijenjenim uvjetima većina njih može početi da se dijeli.
Ćelijski ciklus znači ponovljeno ponavljanje uzastopnih događaja koji traju određeni vremenski period. Ciklični procesi se obično grafički prikazuju u obliku krugova.
Ćelijski ciklus je podeljen na dva dela: mitozu i interval između kraja jedne mitoze i početka sledeće - interfaze. Metoda autoradiografije omogućila je da se utvrdi da tokom interfaze stanica ne samo da obavlja svoje specijalizirane funkcije, već i sintetizira DNK. Ovaj period interfaze nazvan je sintetički (S). Počinje oko 8 sati nakon mitoze i završava nakon 7-8 sati. Interval između S-perioda i mitoze nazivao se presintetičkim (G1 - 4 sata) nakon sintetičkog, prije same mitoze - postsintetičkim (G2). dešava se oko sat vremena.
Dakle, razlikuju se četiri faze u ćelijskom ciklusu; mitoza, G1-period, S-period, G2-period.
Utvrđivanje činjenice udvostručavanja u interfazi DNK znači da tokom svog vremena ćelija ne može obavljati specijalizovane funkcije, zauzeta je izgradnjom ćelijskih struktura, sintezom građevinskih materijala koji osiguravaju rast ćelija kćeri, akumulacijom energija koja se troši tokom same mitoze, sinteze specifičnih enzima za replikaciju DNK... Dakle, interfazne ćelije da bi obavljale svoje funkcije koje su unapred određene genetskim programom (postale visoko specijalizovane) moraju privremeno ili trajno izaći iz ciklusa tokom G0 perioda, ili ostati u produženom G1 (nema značajnih razlika u stanju ćelija ćelije). Zabilježeni su G0 i G1 periodi, budući da se radi o ćelijama po ciklusu). Posebno treba napomenuti da je kod zrelih višećelijskih organizama poznato da se većina ćelija nalazi u G0 periodu.
Kao što je već spomenuto, do povećanja broja ćelija dolazi samo zbog diobe izvorne ćelije, kojoj prethodi faza tačne reprodukcije genetskog materijala, molekula DNK, hromozoma.
Mitotička podjela uključuje nova stanja stanica: interfazni, dekondenzirani i već reduplicirani hromozomi se pretvaraju u kompaktni oblik mitotičkih hromozoma, formira se mitotički aparat akromatina koji je uključen u prijenos hromozoma, hromozomi se divergiraju na suprotne polove i dolazi do citokineze. Proces indirektne podjele obično se dijeli na sljedeće glavne faze: profaza, metafaza, anafaza i telofaza. Podjela je uslovna, jer je mitoza kontinuirani proces i promjena faze se odvija postepeno. Jedina faza koja ima pravi početak je anafaza, u kojoj
počinje divergencija hromozoma. Trajanje pojedinih faza je različito (u prosjeku profaza i telofaza - 30-40", anafaza i metafaza - 7-15"). Do početka mitoze ljudska ćelija sadrži 46 hromozoma, od kojih se svaki sastoji od 2 identične polovine - hromatide (hromatide se nazivaju i S-hromozom, a hromozom koji se sastoji od 2 hromatide - d-hromozom).
Jedan od najupečatljivijih fenomena uočenih u mitozi je formiranje fisijskog vretena. Osigurava poravnavanje d-hromozoma u jednoj ravni, u sredini ćelije, i kretanje S-hromozoma do polova. Vreteno diobe formiraju centriole ćelijskog centra. Mikrotubule se formiraju u citoplazmi od proteina tubulina.
U G1-periodu, svaka ćelija sadrži dva centriola, do trenutka prijelaza u G2-periodu, u blizini svakog centriola formira se ćerka centriol, a ukupno se formiraju dva para.
U profazi, jedan par centriola počinje da se kreće na jedan pol, drugi na drugi.
Skup interpolarnih i kromosomskih mikrotubula počinje se formirati između parova centriola jedna prema drugoj.
Na kraju profaze, nuklearni omotač se raspada, jezgro prestaje da postoji, hromozomi (d) spiraliziraju se, vreteno diobe se pomiče u sredinu ćelije, a d-kromosomi se nalaze u prostorima između mikrotubula vretena.
Tokom profaze, D hromozomi prolaze kroz kondenzaciju od filamentoznih do štapićastih struktura. Skraćivanje i zadebljanje (d-hromozomi se nastavljaju neko vreme u metafazi, usled čega d-hromozomi metofaze imaju dovoljnu gustoću. Centromera je jasno vidljiva u hromozomima, deli ih na jednake ili nejednake krake, koji se sastoje od 2 susedna S - Na početku anafaze S hromozomi (hromatide) počinju da se pomeraju iz ekvatorijalne ravni prema polovima.Anafaza počinje cepanjem centromernog regiona svakog hromozoma, usled čega po dva S hromozoma svakog d hromozoma su potpuno odvojene jedna od druge.Stoga svaka ćerka ćelija dobija identičan set od 46 S hromozoma Nakon razdvajanja centromera, jedna polovina 92 S hromozoma počinje da se kreće na jedan pol, druga polovina na drugi.
Do danas nije precizno utvrđeno pod uticajem kojih sila se odvija kretanje hromozoma do polova. Postoji nekoliko verzija:
1. U vretenu diobe nalaze se filamenti koji sadrže aktin (kao i drugi mišićni proteini), moguće je da se ova sila generiše na isti način kao u mišićnim ćelijama.
2. Kretanje hromozoma je posljedica klizanja hromozomskih mikrotubula duž kontinuiranih (interpolarnih) mikrotubula suprotnog polariteta (McItosh, 1969, Margolis, 1978).
3. Brzina kretanja hromozoma je regulisana kinetohornim mikrotubulama kako bi se obezbedilo uredno razdvajanje hromatida. Najvjerovatnije svi gore navedeni mehanizmi za implementaciju matematički tačne distribucije nasljedne supstance među ćelijama kćeri sarađuju.
Pri kraju anafaze i početku telofaze, u sredini izdužene ćelije, počinje formiranje suženja, formira se takozvani žljeb cijepanja, koji, produbljujući, dijeli ćeliju na dvije kćeri ćelije. Aktinski filamenti učestvuju u formiranju brazde. Ali kako se brazde produbljuju, stanice su međusobno povezane snopom mikrotubula, zvanim srednje tijelo, ostatak je prisutan neko vrijeme u interfazi. Paralelno sa citokinezom, na svakom polu, hromozomi se despiralizuju obrnutim redosledom od hromozomskog ka nukleosomskom nivou. Konačno, nasledna supstanca ima oblik grudvica hromatina, bilo čvrsto zbijenih ili dekondenzovanih. Nukleolus, nuklearni omotač koji okružuje kromatin i karioplazmu, se ponovo formira. Dakle, kao rezultat mitotičke diobe ćelije, novonastale ćelije kćeri su međusobno identične i kopija su matične ćelije, što je važno za kasniji rast, razvoj i diferencijaciju ćelija i tkiva.
2.2. Mehanizam regulacije mitotičke aktivnosti
Održavanje broja ćelija na određenom, konstantnom nivou obezbeđuje ukupnu homeostazu. Na primjer, broj eritrocita i leukocita u zdravom tijelu je relativno stabilan, unatoč činjenici da ove stanice odumiru, stalno se obnavljaju. Stoga, stopa formiranja novih ćelija mora biti regulirana tako da odgovara stopi ćelijske smrti.
Za održavanje homeostaze potrebno je da broj različitih specijalizovanih ćelija u telu i funkcije koje one moraju da obavljaju budu pod kontrolom raznih regulatornih mehanizama koji sve to održavaju u stabilnom stanju.
U mnogim slučajevima, stanicama se daje signal da moraju povećati svoju funkcionalnu aktivnost, a to može zahtijevati povećanje broja ćelija. Na primjer, ako sadržaj Ca u krvi padne, tada stanice paratireoidne žlijezde povećavaju lučenje hormona, nivo kalcija dostiže normalu. Ali ako u ishrani životinje nedostaje kalcij, onda dodatna proizvodnja hormona neće povećati sadržaj ovog elementa u krvi. U tom slučaju, stanice štitne žlijezde počinju se brzo dijeliti, tako da će se njihov broj povećati. dovesti do daljeg povećanja sinteze hormona. Dakle, smanjenje jedne ili druge funkcije može dovesti do povećanja populacije stanica koje pružaju ove funkcije.
Kod ljudi koji ulaze u gorje, broj eritrocita se naglo povećava (na nadmorskoj visini manjoj od 02) kako bi se organizam opskrbio potrebnom količinom kisika. Bubrežne ćelije reaguju na smanjenje kiseonika i povećavaju lučenje eritropoetina, što pojačava hematopoezu. Nakon formiranja dovoljnog broja dodatnih eritrocita, hipoksija nestaje i stanice koje proizvode ovaj hormon smanjuju njegovo lučenje na uobičajeni nivo.
Potpuno diferencirane ćelije se ne mogu dijeliti, ali se njihov broj može povećati zbog matičnih stanica iz kojih su nastale. Nervne ćelije se ne mogu dijeliti ni pod kojim okolnostima, ali mogu povećati svoju funkciju povećanjem svojih procesa i umnožavanjem veza između njih.
Treba napomenuti da kod odraslih omjer ukupnih veličina različitih organa ostaje manje-više konstantan. Uz umjetno kršenje postojećeg omjera veličine organa, teži normi (uklanjanje jednog bubrega dovodi do povećanja drugog).
Jedan od koncepata koji objašnjava ovaj fenomen je da se proliferacija ćelija reguliše posebnim supstancama - keylonima. Pretpostavlja se da imaju specifičnost za ćelije različitih tipova, tkiva organa. Vjeruje se da smanjenje broja keylona stimulira proliferaciju stanica, na primjer, tokom regeneracije. Trenutno, ovaj problem pažljivo proučavaju različiti stručnjaci. Dobijeni su podaci da su kejloni glikoproteini sa molekulskom težinom od 30.000 - 50.000.
2.3. Nepravilni tipovi ćelijske reprodukcije
Amitoza... Direktna podjela, ili amitoza, opisana je ranije od mitotske podjele, ali je mnogo rjeđa. Amitoza je dioba ćelije u kojoj je jezgro u interfaznom stanju. U ovom slučaju nema kondenzacije hromozoma i formiranja fisijskog vretena. Formalno, amitoza treba da dovede do pojave dve ćelije, ali najčešće dovodi do deobe jezgra i pojave dvo- ili višejezgrenih ćelija.
Amitotička podjela počinje fragmentacijom nukleola, nakon čega slijedi podjela jezgra suženjem (ili invaginacijom). Može doći do višestruke podjele jezgra, po pravilu nejednake veličine (kod patoloških procesa). Brojna zapažanja su pokazala da se amitoza gotovo uvijek nalazi u stanicama koje umiru, degeneriraju i nisu sposobne proizvoditi punopravne elemente u budućnosti. Dakle, normalno se amitotička podjela događa u embrionalnim membranama životinja, u folikularnim stanicama jajnika, u divovskim stanicama trofoblasta. Amitoza ima pozitivnu vrijednost u procesu regeneracije tkiva ili organa (regenerativna amitoza). Amitoza u senescentnim stanicama je praćena poremećajima u biosintetskim procesima, uključujući replikaciju, popravku DNK, te transkripciju i translaciju. Fizičko-hemijska svojstva proteina hromatina ćelijskih jezgara, sastav citoplazme, struktura i funkcije organela se mijenjaju, što povlači funkcionalne poremećaje na svim narednim nivoima - ćelijskom, tkivnom, organskom i organskom. S porastom destrukcije i izumiranjem restauracije dolazi do prirodne smrti ćelije. Često se amitoza javlja kod upalnih procesa i malignih neoplazmi (indukovana amitoza).
Endomitoza. Kada su ćelije izložene supstancama koje uništavaju mikrotubule vretena, podela prestaje, a hromozomi će nastaviti ciklus svojih transformacija: replicirati, što će dovesti do postepenog formiranja poliploidnih ćelija - 4 str. 8 str., itd. Ovaj proces transformacije se inače naziva endoreprodukcija. Sposobnost ćelija za endomitozu koristi se u oplemenjivanju biljaka za dobijanje ćelija sa višestrukim setom hromozoma. Za to se koriste kolhicin, vinblastin, uništavajući niti ahromatinskog vretena. Poliploidne ćelije (a zatim i odrasle biljke) su velike veličine, vegetativni organi takvih ćelija su veliki, sa velikom zalihama hranljivih materija. Kod ljudi se endoreprodukcija odvija u nekim hepatocitima i kardiomiocitima.
Drugi, rjeđi rezultat endomitoze su politene ćelije. Tokom politenije u S-periodu, kao rezultat replikacije i nedijunkcije hromozomskih filamenata, formira se multi-filamentozna politenska struktura. Od mitotičkih hromozoma razlikuju se po velikoj veličini (200 puta duže). Takve ćelije se nalaze u pljuvačnim žlijezdama dvokrilaca, u makronukleusima cilijata. Na politenskim hromozomima vidljive su izbočine, pufovi (mjesta transkripcije) - izraz aktivnosti gena. Ovi hromozomi su najvažniji predmet genetskog istraživanja.
2.4. Problemi proliferacije ćelija u medicini.
Poznato je da su tkiva sa visokom stopom obnavljanja ćelija osjetljivija na djelovanje različitih mutagena od tkiva u kojima se ćelije obnavljaju sporo. Međutim, na primjer, radijacijska oštećenja se možda neće pojaviti odmah i ne moraju nužno oslabiti s dubinom, ponekad čak oštećuju duboko ležeća tkiva mnogo više od površinskih. Kada su stanice zračene rendgenskim ili gama zracima, u životnom ciklusu stanica dolazi do grubih poremećaja: mitotički hromozomi mijenjaju oblik, nastaju njihovi lomovi, praćeni nepravilnim spajanjem fragmenata, ponekad pojedinačni dijelovi hromozoma potpuno nestaju. Mogu se pojaviti anomalije vretena (ne dva pola u ćeliji, već tri), što će dovesti do neravnomjernog razdvajanja hromatida. Ponekad je oštećenje ćelije (velike doze zračenja) toliko značajno da su svi pokušaji ćelije da započne mitozu neuspešni i deoba prestaje.
Sličan učinak zračenja dijelom se objašnjava njegovom upotrebom u terapiji tumora. Svrha zračenja nije da ubije tumorske ćelije u interfazi, već da one izgube sposobnost mitoze, što će usporiti ili zaustaviti rast tumora. Zračenje u dozama koje nisu smrtonosne za ćeliju može uzrokovati mutacije, što dovodi do povećane proliferacije izmijenjenih stanica i izazivanja malignog rasta, kao što se često događalo s onima koji su radili sa rendgenskim zracima ne znajući njihove opasnosti.
Mnoge hemikalije, uključujući lekove, utiču na proliferaciju ćelija. Na primjer, alkaloid, kolhicin (sadržan u kornjama) bio je prvi lijek za ublažavanje bolova u zglobovima kod gihta. Ispostavilo se da ima i još jedan efekat – zaustavljanje diobe vezivanjem za proteine sa tubulinama iz kojih se formiraju mikrotubule. Dakle, kolhicin, kao i mnogi drugi lijekovi, blokira formiranje fisijskog vretena.
Na osnovu toga, alkaloidi kao što su vinblastin i vinkristin se koriste za liječenje određenih vrsta malignih neoplazmi, koji su dio arsenala modernih kemoterapeutskih lijekova protiv raka. Treba napomenuti da se sposobnost supstanci poput kolhicina da zaustave mitozu koristi kao metoda za naknadnu identifikaciju hromozoma u medicinskoj genetici.
Od velikog značaja za medicinu je sposobnost diferenciranih (štaviše, polnih) ćelija da održe svoju moć za proliferaciju, što ponekad dovodi do razvoja tumora u jajnicima, na čijem se presjeku vide ćelijski listovi, tkiva, organi, koji su "zbrka". Otkrivaju se komadići kože, folikula dlake, kose, ružni zubi, komadići kostiju, hrskavice, nervnog tkiva, fragmenti oka itd., što zahtijeva hitnu hiruršku intervenciju.
2.5. Patologija reprodukcije ćelija
Anomalije mitotičkog ciklusa.. Mitotički ritam, obično adekvatan potrebi za obnavljanjem starenja, mrtvih ćelija, u uslovima patologije može se promeniti. Usporavanje ritma uočava se kod starenja ili nisko vaskulariziranih tkiva, povećanje ritma u tkivima s različitim vrstama upala, hormonskim utjecajima, kod tumora itd.
Ćelija je elementarna jedinica svih živih bića. Izvan ćelije nema života. Reprodukcija ćelije se dešava samo deobom prvobitne ćelije, kojoj prethodi reprodukcija njenog genetskog materijala. Podjela ćelija se aktivira kao rezultat izloženosti vanjskim ili unutrašnjim faktorima. Proces diobe ćelije od trenutka kada se aktivira naziva se proliferacija. Drugim riječima, proliferacija je umnožavanje ćelija, tj. povećanje broja ćelija (u kulturi ili tkivu), koje se dešava mitotičkim deobama. Životni vijek ćelije kao takve, od diobe do diobe, obično se naziva ćelijski ciklus.
UVOD 3
POGLAVLJE I. Proliferacija 4
Ćelijski ciklus 5
Regulacija ćelijskog ciklusa 6
Egzogeni regulatori proliferacije 7
Endogeni regulatori proliferacije 7
Regulatorni putevi CDK 8
Regulativa G1 faza 10
S faza 11 regulacija
Regulativa G2 faza 12
Regulacija mitoze 12
Oštećenje DNK 13
1.10.1 Načini popravljanja dvolančanih prekida DNK 13
1.10.2 Ćelijski odgovor na oštećenje DNK i njegova regulacija 14
1.11. Regeneracija tkiva 15
1.11.1 Oblici regeneracije 16
1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17
POGLAVLJE II. APOPTOZA 18
2.1. Karakteristični znaci apoptoze 19
2.2. Mehanizam apoptoze 19
2.3. Uloga apoptoze u zaštiti od raka 20
2.4. Regulacija apoptoze 21
LITERATURA 24
Rad sadrži 1 fajl
Ruski državni pedagoški univerzitet nazvan po A. I. Herzenu
Biološki fakultet
NASTAVNI RAD
Proliferacija ćelija
SPb 2010
SADRŽAJ
UVOD 3
POGLAVLJE I. Proliferacija 4
- Ćelijski ciklus 5
- Regulacija ćelijskog ciklusa 6
- Egzogeni regulatori proliferacije 7
- Endogeni regulatori proliferacije 7
- Regulatorni putevi CDK-a 8
- Regulacija G1 faze 10
- Regulacija S faze 11
- Regulacija G2 faze 12
- Regulacija mitoze 12
- Oštećenje DNK 13
1.10.1 Načini popravljanja dvolančanih prekida DNK 13
1.10.2 Ćelijski odgovor na oštećenje DNK i njegova regulacija 14
1.11. Regeneracija tkiva 15
1.11.1 Oblici regeneracije 16
1.11.2. Regulacija regeneracije tkiva 17
POGLAVLJE II. APOPTOZA 18
2.1. Karakteristični znaci apoptoze 19
2.2. Mehanizam apoptoze 19
2.3. Uloga apoptoze u zaštiti od raka 20
2.4. Regulacija apoptoze
21
BIBLIOGRAFIJA 24
Uvod
Ćelija je elementarna jedinica svih živih bića. Izvan ćelije nema života. Reprodukcija ćelije se dešava samo deobom prvobitne ćelije, kojoj prethodi reprodukcija njenog genetskog materijala. Podjela ćelija se aktivira kao rezultat izloženosti vanjskim ili unutrašnjim faktorima. Naziva se proces diobe ćelije od trenutka njene aktivacije proliferacija. Drugim riječima, proliferacija Da li je umnožavanje ćelija, tj. povećanje broja ćelija (u kulturi ili tkivu), koje se dešava mitotičkim deobama. Životni vijek ćelije kao takve, od diobe do diobe, obično se nazivaćelijski ciklus.
U tijelu odraslog čovjeka ćelije različitih tkiva i organa imaju nejednaku sposobnost podjele. Osim toga, sa starenjem se smanjuje intenzitet proliferacije stanica (tj. interval između mitoza ). Postoje populacije ćelija koje su potpuno izgubile sposobnost dijeljenja. To su, po pravilu, ćelije koje su u terminalnoj fazi.diferencijacijunpr. zrelo neuroni, granulirani leukociti krvi, kardiomiociti ... U tom pogledu, imuni sistem je izuzetak.B- i T-ćelije memorije, koji se nalazi u završnoj fazi diferencijacije, kada se određeni stimulans pojavi u tijelu u obliku prethodno nastalog antigen mogu početi da se razmnožavaju. Tijelo ima tkiva koja se stalno obnavljaju - razne vrste epitela, hematopoetska tkiva. U takvim tkivima postoji skup ćelija koje se neprestano dijele, zamjenjujući istrošene ili umiruće tipove stanica (npr.ćelije crijevne kripte, ćelije bazalnog sloja integumentarnog epitela, hematopoetske ćelije koštana srž ). U organizmu postoje i ćelije koje se ne razmnožavaju u normalnim uslovima, ali pod određenim uslovima ponovo stiču ovo svojstvo, posebno ako je potrebno. regeneracija tkiva i organa.
Proces ćelijske proliferacije je strogo reguliran od strane same ćelije (regulacija ćelijskog ciklusa, prestanak ili usporavanje sinteze autokrini faktori rasta i njihovi receptori) i njegovo mikrookruženje (nedostatak stimulativnih kontakata sa susjednim stanicama i matriksom, prestanak sekrecije i/ili sinteze parakrina faktori rasta). Kršenje regulacije proliferacije dovodi do neograničene diobe stanica, što zauzvrat pokreće razvoj onkološkog procesa u tijelu.
Proliferacija
Glavnu funkciju povezanu sa inicijacijom proliferacije preuzimaplazma membranaćelije. Na njegovoj površini se događaju događaji koji su povezani s prijelazom stanica u mirovanju u aktivirano stanje koje prethodi diobi. Plazma membrana ćelija, zahvaljujući molekulima receptora koji se nalaze u njoj, percipira različite vanćelijske mitogene signale i obezbeđuje transport potrebnih supstanci u ćeliju, koje su uključene u pokretanje proliferativnog odgovora. Mitogeni signali mogu biti kontakti između ćelija, između ćelije i matriksa, kao i interakcija ćelija sa različitim jedinjenjima koja stimulišu njihov ulazak ućelijski ciklus , koji se nazivaju faktori rasta. Ćelija koja je primila mitogeni signal za proliferaciju započinje proces diobe.
Ćelijski ciklus
Ceo ćelijski ciklus sastoji se od 4 faze: presintetička (G1),
sintetički (S), postsintetski (G2) i mitozni pravi (M).
Osim toga, postoji takozvani karakterizirajući G0-period
stanje mirovanja ćelije. U G1 periodu ćelije imaju diploidni
Sadržaj DNK po jezgru. U tom periodu počinje rast ćelija,
uglavnom zbog nakupljanja ćelijskih proteina, što je zbog
povećanje količine RNK po ćeliji. Osim toga, počinju pripreme za sintezu DNK. U narednom S-periodu dolazi do udvostručavanja broja DNK i, shodno tome, broj hromozoma se udvostručuje. Postsintetička G2 faza se također naziva premitotičkom. U ovoj fazi dolazi do aktivne sinteze mRNA (messenger RNA). Nakon ove faze slijedi stvarna dioba ćelije na dva dijela ili mitoza.
Podjela svih eukariotske ćelijepovezano sa kondenzacijom udvostručenog (replicirano) hromozomi. Kao rezultat podjele, ovi hromozoma prenose u ćelije kćeri. Ova vrsta diobe eukariotske ćelije - mitoza (od grčkog mitos - niti) - jedini je potpun način povećanja broja ćelija. Proces mitotičke diobe podijeljen je u nekoliko faza: profaza, prometafaza, metafaza, anafaza, telofaza.
Regulacija ćelijskog ciklusa
Svrha regulacionih mehanizama ćelijskog ciklusa nije da reguliše prolazak ćelijskog ciklusa kao takvog, već da obezbedi, u krajnjoj liniji, nepogrešivost distribucije naslednog materijala u procesu ćelijske reprodukcije. Regulacija ćelijske reprodukcije zasniva se na promjeni stanja aktivne proliferacije iproliferativnog mirovanja... Regulatorni faktori koji kontroliraju umnožavanje ćelija mogu se grubo podijeliti u dvije grupe: ekstracelularni (ili egzogeni) ili intracelularni (ili endogeni).Egzogeni faktorinalaze se u mikrookruženju ćelije i u interakciji su sa površinom ćelije. Odnosi se na faktore koje sintetizira sama ćelija i djeluju unutar nje
endogeni faktori... Ova podjela je prilično proizvoljna, jer neki faktori, budući da su endogeni u odnosu na ćeliju koja ih proizvodi, mogu je napustiti i djelovati kao egzogeni regulatori na druge ćelije. Ako regulatorni faktori stupaju u interakciju s istim stanicama koje ih proizvode, onda se ova vrsta kontrole naziva autokrina kontrola. Pod parakrinom kontrolom, sintezu regulatora provode druge ćelije.
Egzogeni regulatori proliferacije
U višećelijskim organizmima regulacija proliferacije različitih tipova ćelija nastaje zbog djelovanja ne jednog faktora rasta, već njihove ukupnosti. Osim toga, nekefaktori rastabudući da su stimulansi za neke tipove ćelija, ponašaju se kao inhibitori u odnosu na druge. Classicfaktori rastapredstavljaju polipeptidi sa molekulskom težinom od 7-70 kDa. Do danas je poznato više od stotinu takvih faktora rasta.
PDGF trombociti. Oslobođen nakon razaranja vaskularnog zida, PDGF je uključen u procese stvaranja tromba i zacjeljivanja rana. PDGF je snažan faktor rasta za odmor fibroblasti ... Uz PDGF, epidermalni faktor rasta ( EGF ), koji također može stimulirati proliferaciju fibroblasta. Ali, osim toga, stimulativno djeluje i na druge vrste stanica, posebno na hondrociti.
Velika grupa faktora rasta je citokini (interleukini, faktori tumorske nekroze, faktori koji stimulišu kolonijeitd.). Svi citokini su polifunkcionalni. Oni mogu i pojačati i inhibirati proliferativne odgovore. Tako, na primjer, različite subpopulacije CD4 + T-limfocita, Th1 i Th2 , koji proizvode različit spektar citokina, antagonisti su jedni prema drugima. Odnosno, Th1 citokini stimuliraju proliferaciju stanica koje ih proizvode, ali u isto vrijeme potiskuju diobu Th2 stanica, i obrnuto. Dakle, tijelo normalno održava stalnu ravnotežu ove dvije vrste T-limfocita. Interakcija faktora rasta sa njihovim receptorima na površini ćelije dovodi do pokretanja čitave kaskade događaja unutar ćelije. Kao rezultat toga, aktiviraju se faktori transkripcije i ekspresiraju geni proliferativnog odgovora, što na kraju inicira replikaciju DNK i ulazak ćelije u mitozu.
Endogeni regulatori ćelijskog ciklusa
U normalnim eukariotskim ćelijama, prolazak ćelijskog ciklusa je strogo regulisan. Razlogonkološke bolesti je transformacija ćelija, obično povezana s kršenjem regulatornih mehanizama ćelijskog ciklusa. Jedan od glavnih rezultata defektnosti ćelijskog ciklusa je genetska nestabilnost, budući da ćelije sa poremećenom kontrolom ćelijskog ciklusa gube sposobnost da pravilno umnožavaju i distribuiraju svojegenom ... Genetska nestabilnost dovodi do sticanja novih karakteristika koje su odgovorne za progresiju tumora.
Učitavanje ...