Farmakokineetika on kliinilise farmakoloogia osa, mis uurib manustamisviise, biotransformatsiooni, seondumist verevalkudega, ravimite jaotumist ja eritumist (JIC).
Üks peamisi näitajaid, mis määravad farmakoloogilise toime, on ravimite kontsentratsioon retseptori piirkonnas, kuid seda ei saa kindlaks teha kogu organismi tingimustes. Eksperimentaalselt on tõestatud, et enamikul juhtudel on korrelatsioon ravimi kontsentratsiooni veres ja selle sisalduse vahel teistes bioloogilistes vedelikes ja kudedes (joonis 1-1).
Seetõttu uuritakse ravimi farmakokineetiliste parameetrite määramiseks selle sisaldust veres. Et saada õige ettekujutus ravimi manustamisest verre ja selle väljutamisest organismist, määratakse ravimi sisaldus vereplasmas pikka aega, kasutades vedeliku või gaasi-vedeliku kromatograafiat, radioimmuunanalüüsi ja ensüümidega seotud immunosorbentanalüüse, ja spektrofotomeetriline meetod. Saadud andmete põhjal joonistatakse graafik (farmakokineetiline kõver), kus on märgitud uuringuaeg abstsissiteljel ja ravimi kontsentratsioon vereplasmas ordinaatteljel.
Ravimite levitamise protsessi üksikasjade kirjeldamise keerukuse tõttu kõigis elundites ja kudedes on keha tavapäraselt kujutatud ühe või mitme osana (kambrina), mis on eraldatud läbilaskva membraaniga, milles ravim jaotub. Seda tüüpi modelleerimist nimetatakse kambri modelleerimiseks. Keskkambri jaoks võetakse tavaliselt verd ja hästivarustatud elundeid (süda, kopsud, maks, neerud, sisesekretsiooninäärmed), perifeersete puhul - vähem intensiivselt varustatavaid elundeid ja kudesid (lihased, nahk, rasvkude). Nendes kambrites jaotatakse ravim erineva kiirusega: kiiremini - keskosas, aeglasemalt - perifeerses piirkonnas. Lihtsaim on ühekambriline mudel, kui eeldatakse, et pärast ravimi kasutuselevõttu väheneb selle kontsentratsioon vastavalt monoeksponentsiaalsele seadusele. Vastavalt lineaarse kineetika seadustele on ravimi koguse muutumise kiirus kambris proportsionaalne selle kogusega selles kambris.
Näiline jaotusruumala (V d) on hüpoteetiline kehavedeliku maht, mis on vajalik kogu ravimite koguse (süstitud annuse) ühtlaseks jaotamiseks kontsentratsioonis, mis on sarnane vereplasma kontsentratsiooniga. Seda indikaatorit mõõdetakse l / kg. Intravenoosse manustamise korral on jaotusruumala võrdne ravimi annuse ja selle esialgse kontsentratsiooni suhtega veres.
Jaotusruumala kõrged väärtused näitavad, et JIC tungib aktiivselt bioloogilistesse vedelikku ja kudedesse. Veelgi enam, kui JIC on aktiivselt seotud näiteks rasvkoega, võib selle kontsentratsioon veres peaaegu kohe muutuda väga madalaks ja jaotusruumala ulatub mitusada liitrini, ületades tegeliku kehavedeliku mahu. Seetõttu nimetatakse seda indikaatorit näiliseks jaotusruumalaks.
Jaotusruumala sõltub erinevatest teguritest.
· Ravimite füüsikalis -keemilised omadused (molekulmass, ionisatsiooni- ja polaarsusaste, lahustuvus vees ja rasvades) mõjutavad nende läbimist membraanide kaudu.
· Füsioloogilised tegurid (vanus, sugu, rasvkoe koguhulk kehas). Näiteks eakatel ja vastsündinutel on V d vähenenud.
· Patoloogilised seisundid, eriti maksa-, neeru-, südame -veresoonkonnahaigused (CVS).
Maksimaalne kontsentratsioon (C max) ja maksimaalse kontsentratsiooni alguse aeg (T max). Kui ravim siseneb süsteemsesse vereringesse (ekstravaskulaarse süstimise korral), suureneb selle kontsentratsioon järk -järgult, jõudes väärtuseni (C max) hetkel T max, ja hakkab seejärel vähenema.
Kui imendumisprotsess on lineaarne (protsessi kiirus on otseselt proportsionaalne süsteemis olevate ravimite kogusega), iseloomustab selle protsessi kiirust neeldumiskonstant (k abs), mis on mõõdetud tundides ja arvutatud pool- imendumisperiood (T 1/2) - aeg, mille jooksul 1/2 manustati ravimi annust.
Biosaadavus (F) on ravimi annuse osa (%), mis jõudis pärast ekstravaskulaarset manustamist süsteemsesse vereringesse (antud juhul ei jõua kogu ravim süsteemsesse vereringesse).
Absoluutse biosaadavuse määrab ekstravaskulaarse ja intravenoosse manustamise korral kõvera pindala (AUC) suhe.
Bioekvivalentsus (suhteline biosaadavus) on süsteemse vereringesse sisenenud ravimite koguse suhe, kui neid kasutatakse erinevates ravimvormides või erinevate ettevõtete toodetud ravimites. Kui võrreldavad ravimid on sarnased (toimeaine, annus, ravimvorm), kuid neid toodavad erinevad tootjad, nimetatakse neid geneerilisteks ravimiteks ja sel juhul on vaja uurida nende bioekvivalentsust. Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui neil on sama biosaadavus.
Eliminatsiooni kiiruse konstant (k e) on aine kontsentratsiooni vähenemise protsent ajaühikus (peegeldab organismist ajaühikus erituva ravimi osa). Eliminatsioon koosneb biotransformatsiooni ja eritumise protsessidest. Eliminatsioonikiiruse konstant iseloomustab elimineerimist ühekambrilise mudeli raames, mille elimineerimisprotsess on lineaarne.
Poolväärtusaeg (T 1/2) on aeg, mis kulub ravimi kontsentratsiooni vähendamiseks veres 50% võrra. Lineaarse mudeli raames arvutatakse T 1/2 valemiga:
G 1/2 = 0,693 / *.
Peaaegu ühel T 1/2 -l eritub kehast 50%JIC -st, kahel perioodil - 75%, 3 -l perioodil - ligikaudu 90%jne.
Seos T 1/2 ja k e1 vahel on oluline annustamisskeemi valimisel ja eriti annuste vahelise intervalli määramisel.
Kliirens (CI) - plasma või vere maht, mis on täielikult puhastatud J1C -st ajaühiku kohta. See indikaator iseloomustab kvantitatiivselt ravimi eliminatsiooni ja seda väljendatakse ml / min või l / h. Lineaarses mudelis arvutatakse kliirens järgmise valemi abil:
Cl = V d -k el = D / AUC,
kus C / on kliirens, V d on jaotusruumala, K e1 on eliminatsiooni kiiruskonstant, D on annus, AUC on kineetilise kõvera alune pindala.
Kogu kliirens on neerude ja maksa kliirensi summa (kuna need elundid on peamised ravimite eritumise teed). (Üldise kliirensi arvutamisel tavaliselt ei võeta arvesse muid eliminatsiooni vi ekstrahepaatilisi ainevahetusviise.)
Maksa kliirens iseloomustab ravimite biotransformatsiooni maksas (metaboolne kliirens) ja eritumist sapiga (sapi kliirens).
Neerukliirens peegeldab ravimi eritumist uriiniga. Näiteks on tsimetidiini renaalne kliirens ligikaudu 600 ml / min, metaboolne kliirens 200 ml / min ja sapi kliirens 10 ml / min, seega on kogukliirens 810 ml / min.
Peamised kliirensit määravad füsioloogilised tegurid on keha peamiste füsioloogiliste süsteemide funktsionaalne seisund, sissevoolava vere maht ja elundi verevoolu kiirus. Maksa kliirens sõltub maksa verevoolu kiirusest või metaboliseerivate ensüümide funktsionaalsest võimekusest. Näiteks maksaensüümide poolt ulatuslikult metaboliseeritava lidokaiini kliirens sõltub peamiselt selle maksa jõudmise kiirusest (st sissevoolava vere mahust ja verevoolu kiirusest), seega näiteks südame paisumise korral ebaõnnestumine, see väheneb. Fenotiasiinide kliirens sõltub peamiselt metaboliseerivate ensüümide aktiivsusest, mistõttu hepatotsüütide kahjustuse korral väheneb selle rühma ravimite kliirens järsult, mille tagajärjel suureneb nende kontsentratsioon veres märkimisväärselt.
Tasakaalukontsentratsioon (või statsionaarne) (C ss) on kontsentratsioon, mis saavutatakse seisundis, kus igal järjestikuste annuste võtmise vahelisel ajal on imendunud ravimi kogus võrdne elimineeritud ravimi kogusega [st. st püsiseisundis või tasakaalus olekus]. See tähendab, et kui ravimit manustatakse konstantses annuses kindlate ajavahemike järel, mille kestus on lühem kui eliminatsiooniaeg, suureneb selle kontsentratsioon veres ja kõigub seejärel keskmise väärtuse piires maksimum- ja miinimumväärtuste vahel.
C s -i saavutamisel avaldub ravimite kliiniline toime täielikult. Mida vähem T 1/2 LS, seda kiiremini saavutatakse C ja seda tugevamad on selle kõikumised. Näiteks T 1/2 novokaiinamiidist on 2–3 tundi ja iga 6 tunni järel manustatuna iseloomustab selle C ss suur väärtuste hajumine. Seetõttu on C ss kõikumiste vältimiseks ja vähendamiseks veres levimas toimeaine püsiva vabanemisega ravimvormid.
Praktikas saab aine C s arvutada selle kontsentratsiooni järgi veres pärast ühekordset süstimist:
s _ 1, 44 F D- T u2 V d -t
kus F on biosaadavus, D on annus, T 1/2 on poolväärtusaeg, V d on jaotusruumala, t on ajavahemik annuste vahel.
Kliinilises praktikas kasutatakse farmakokineetilisi parameetreid eelkõige ravimite ettenähtud annuste arvutamiseks.
Jaotusmahtu kasutatakse JIC vajaliku efektiivse verekontsentratsiooni saavutamiseks vajaliku küllastusdoosi arvutamiseks:
C, kus D Haep on küllastusdoos, V D on jaotusruumala, C on JIC kontsentratsioon vereplasmas.
Säilitusannuse, st annuse, mis on vajalik J1C vajaliku kontsentratsiooni säilitamiseks veres, arvutamiseks kasutatakse kliirensi väärtust:
Ss, kus D nod on säilitusannus, C on kogukliirens, C m on tasakaalukontsentratsioon.
| Tabel 1-1. Põhiliste farmakokineetiliste parameetrite kliiniline tähtsus |
Peamiste farmakokineetiliste parameetrite kliiniline tähtsus on toodud tabelis. 1-1.
Peamised farmakokineetilised protsessid hõlmavad JIC imendumist, metabolismi (biotransformatsiooni), jaotumist ja eritumist.
Ravimite imendumine
Imemine (imendumine) - ravimi võtmise protsess süstekohast vereringesse ja / või lümfisüsteemi. Imendumine sõltub manustamisviisist, ravimi lahustuvusest süstekoha kudedes ja verevoolust nendes kudedes, ravimvormist ja ravimi füüsikalis -keemilistest omadustest.
Arengu kiirus, toime raskus ja kestus ning mõnel juhul ravimi toime iseloom sõltuvad ravimi manustamisviisist. Eraldage enteraalne (seedetrakti kaudu) ja parenteraalne (mööda GIT-d) manustamisviisid, mille imendumine on erinev (ravimite intravenoosne ja arteriaalne manustamine siseneb kohe ja täielikult üldisesse vereringesse).
Suukaudne imendumine
Kõige tavalisem ja kättesaadavam ravimi manustamise viis on suu kaudu (suu kaudu).
Imemismehhanismid
Enteraalse manustamise korral toimub imendumine passiivse difusiooni, aktiivse transpordi, pooride kaudu filtreerimise ja pinotsütoosi kaudu (joonis 1-2). Ravimi imendumisel domineerib tavaliselt üks loetletud mehhanismidest, sõltuvalt manustamisviisist ja ravimi füüsikalis -keemilistest omadustest. Niisiis, suus, maos,
käärsooles ja pärasooles, samuti naha pinnalt imendumine toimub peamiselt passiivse difusiooni ja vähemal määral filtreerimise teel.
Passiivne difusioon on kõige tavalisem ravimite imendumise mehhanism. See ei nõua energiatarbimist, imendunud aine kogus on otseselt proportsionaalne kontsentratsioonigradiendi ja jaotuskoefitsiendiga "lipiid-vesi" keskkonnas. Rasvlahustuvad ravimid imenduvad kiiremini kui vees lahustuvad ravimid; kahe sarnase keemilise koostisega JIC vahel ei imendu. Imendumisel tungib ravim esmalt rakumembraani pinnal olevasse vedelikku, seejärel lahustub selle lipiidikihis ja lõpuks tungib membraani siseküljel olevasse vesifaasi. Ravimite imendumine sõltub selle füüsikalis -keemilistest omadustest, eriti ionisatsiooni astmest seedetrakti luumenis. Dissotsiatsioonita olekus olevad elektrolüüdid alluvad difusioonile. Ravimite lahustuvus ja ionisatsiooniaste määratakse mao ja soolte sisu pH -ga. PH vähenemisega imenduvad nõrgad happed paremini (happelises keskkonnas on need vähem ioniseeritud olekus) ning pH tõus hõlbustab nõrkade aluste imendumist ja lükkab edasi nõrkade hapete imendumist. Teoreetiliselt imenduvad happed maos paremini (maosisalduse madala pH korral on need vähem ioniseeritud olekus) kui soolestikus, kuid nende lühike viibimisaeg maos ja neelav pind on sellega võrreldes piiratud. koos soolestikuga praktiliselt kõrvaldada pH väärtus. Tuleb rõhutada, et passiivse difusiooni teel imenduvad ravimid hästi mitte ainult peensooles, vaid ka käärsooles ja pärasooles, mis on aluseks paljude JIC -de väljatöötamisele koos toimeaine viivitatud vabanemisega, samuti ravimite manustamine rektaalselt.
Aktiivne transport tähendab energiakulu ravimite liikumiseks läbi rakumembraani, sageli kontsentratsioonigradiendi suhtes. See mehhanism on väga spetsiifiline ja iseloomulik looduslike ainete (näiteks aminohapete, suhkrute ja mõnede vitamiinide), aga ka nende struktuuriga sarnaste ravimite (näiteks metüüldopa) imendumiseks. Ravimite imendumise aste sõltub ravimi annusest, kuna "kandjavalkude küllastumise" nähtus on võimalik.
Filtreerimine läbi pooride. Varem arvati, et sel viisil saab imenduda ainult ravimeid, mille molekulmass on alla 100 Da, kuid hiljutised uuringud näitavad selle suuremat tähtsust.
Pinotsütoos on imendumine, mis seisneb aine osakeste imendumises rakumembraani poolt. Sellel mehhanismil on ravimite imendumisel vähe tähtsust.
Imendumist mõjutavad tegurid
Ravimite imendumine sõltub ravimi ja ravimvormi füüsikalis -keemilistest omadustest, patsiendi seedetrakti seisundist, ravimi koostoimest mao ja soolte sisuga, ravimi farmakokineetika parameetritest.
Ravimite ja ravimvormide füüsikalis -keemilised omadused:
Tableti või kapsli lagunemise kestus;
Lahustumisaeg mao ja soolte sisus;
Abiainete (kuivatusained) olemasolu tabletis või kapslis;
Stabiilsus seedetraktis;
Ravimite füüsikalis -keemilised omadused (rasvlahustuvus, hüdrofiilsus, pK a).
Patsiendi seedetrakti seisund:
Seedetrakti sisu PH;
Mao tühjenemise kiirus;
Ravimi läbimise aeg peensooles;
Seedetrakti haiguste esinemine;
Seedetrakti verevarustuse intensiivsus;
Ensüümi aktiivsus.
Ravimite koostoime mao ja soolte sisuga:
Koostoime teiste ravimitega;
Koostoime toiduga.
Ravimi farmakokineetilised omadused:
Sooleseina ainevahetus;
Ainevahetus soole mikrofloora mõjul.
Ravimi vabanemise vorm võib määrata selle lahustuvuse ja edasise imendumise. Abiainete (kuivatusained) olemasolu, mida varem peeti inertseks, võib samuti muuta ravimi imendumist. Näiteks võib bentoniit - para -aminosalitsüülhappe mõne granuleeritud vormi komponent - adsorbeerida rifampitsiini ja halvendada selle imendumist, kui seda kasutatakse koos.
Mao tühjenemise kiirus määrab ravimite kiiruse peensoole, kus enamik ravimeid imendub. Tavaliselt aitavad mao tühjenemist aeglustavad ravimid enamiku ravimite imendumist vähendada. Siiski võib mõnede, näiteks halvasti lahustuvate või ebaühtlaselt imenduvate ravimite imendumine suureneda koos mao tühjenemise või peensoole peristaltika aeglustumisega.
Mõnede ravimite imendumise halvenemine võib olla tingitud ebapiisava imendumise sündroomist (malabsorptsioonist), mis on põhjustatud ühe või mitme toitaine imendumishäirest peensoole limaskesta kaudu, millele järgneb ainevahetusprotsesside halvenemine. On esmaseid (pärilikke) ja sekundaarseid (omandatud) imendumishäireid. Seedetrakti patoloogia mõju JIC imendumisele on näidatud tabelis. 1-2.
Tabel 1-2. Seedetrakti haiguste ja patoloogiliste seisundite mõju ravimite imendumisele
|
Ravimite imendumist võivad mõjutada teised ravimid, samuti toit (vt peatükki "Ravimite koostoimed").
Ravimite mõju toitainete (toitainete) imendumisele
Paljud ravimid võivad halvendada toitainete (valgud, rasvad, süsivesikud, vitamiinid, mikroelemendid jne) imendumist ja pikaajalisel kasutamisel põhjustada nende puudust (tabelid 1-3).
Mõned ravimid (näiteks biguaniidid, akarboos) vähendavad süsivesikute imendumist. Biguaniidid suurendavad ka glükoosi kasutamist perifeersetes kudedes, pärsivad glükoneogeneesi maksas ja vähendavad suurenenud insuliinisisaldust II tüüpi diabeedi ja rasvunud patsientidel. Akarboos pärsib soolestiku α-glükosidaase ja vähendab di ensüümide lagunemist
Tabel 1-3. Ravimite mõju toitainete (toitainete) imendumisele
|
oligo- ja polüsahhariididest monosahhariidideks, vähendades seeläbi glükoosi imendumist soolestikust ja pärastlõunast hüperglükeemiat. Akarboos vähendab enamiku süsivesikute, näiteks tärklise, maltoosi, sahharoosi imendumist, samas kui ravim ise ei imendu.
On ravimeid, mis vähendavad rasvade imendumist, näiteks orlistaat, seedetrakti lipaaside spetsiifiline inhibiitor. See moodustab kovalentse sideme mao ja pankrease lipaaside aktiivse seriinikohaga. Inaktiveeritud ensüüm kaotab võime lagundada toidurasvad triglütseriidide (TG) kujul. Jagamatud TG -d ei imendu.
Kontrollitud vabanemisega suukaudsed ravimite manustamissüsteemid
Mõnda lühikese T2 -ga ravimit (näiteks prokaiinamiidi) tuleb võtta lühikeste intervallidega, et säilitada stabiilne kontsentratsioon veres. Kui teisi J1C -sid (nt indometatsiin, karbamasepiin) võetakse suu kaudu, vabaneb toimeaine kiiresti seedetraktist ja seetõttu saavutatakse kiiresti selle kõrge plasmakontsentratsioon, mis võib põhjustada soovimatuid ravimireaktsioone. Nende probleemide peamine lahendus on toimeaine püsivalt vabastavate ravimvormide väljatöötamine.
Süsteem põhineb poolläbilaskval membraanil, mis ümbritseb ravimi osmootselt aktiivset südamikku. Igasse kapslisse puuritakse lasertehnoloogia abil üks auk. Pärast seda, kui kapsel siseneb seedetrakti, siseneb peensoolest vesi läbi poolläbilaskva membraani kapsli tuuma, lahustades ravimi selle pinnal. Seega tekib seadme sees stabiilne osmootne rõhk, mis surub ravimilahuse läbi augu. Ravimite kohaletoimetamise kiirust kontrollib peamiselt ava suurus. Vabanemiskiirus jääb samaks, kuni kapsli sisu on täielikult lahustunud, ja siis, kui ravimite kontsentratsioon südamikus väheneb, väheneb see järk -järgult. Esimest korda hakati seda süsteemi laialdaselt kasutama indometatsiini pikenenud ravimvormides, seejärel - (3 -blokaatorid).
Välja on töötatud mitmesuguseid kontrollitud ravimite vabanemise süsteeme. Nende eesmärk on järgmine:
optimaalse koguse ravimite võtmine kehasse;
tagades patsiendile vastuvõetava ravimteraapia hea kontrolli.
Välja on töötatud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite (nahaalused implantaadid) kontrollitud vabanemise süsteemid, millest vabaneb vajalik kogus hormooni suhteliselt püsiva kiirusega mitme aasta jooksul.
Imemine suust ja ninast
Narkootikumide bukaalne ja keelealune manustamine soodustab selle kiiret imendumist, samas kui esmase läbimise efekti pole (täheldatud, kui peensoolest imendub hulk ravimeid). Nende manustamisviiside puudused hõlmavad ravimi ebameeldivat maitset ja vajadust hoida seda suus ilma närimiseta ja neelamata. Traditsiooniliselt kasutatakse keelealuseid nitraate, kuid sageli kasutatakse ka teisi ravimeid, näiteks kaptopriili, pentasotsiini. Buprenorfiini ja morfiini keelealuse manustamise korral areneb valuvaigistav toime kiiremini kui sama annuse suukaudsel manustamisel.
Kõver - ravimi kontsentratsiooni sõltuvus vereplasmas ajast pärast ravimi manustamist.
Maksimaalne kontsentratsioon - iseloomustab ravimite efektiivsust ja ohutust, selle väärtus ei tohiks ületada terapeutilist vahemikku.
Esmavaliku kineetika - ravimi eliminatsiooni kiirus on proportsionaalne selle kontsentratsiooniga (mida kõrgem kontsentratsioon, seda kiirem eritumine)
Teise rea kineetika - eliminatsiooni kiirus ei sõltu kontsentratsioonist (MSPVA -d suurtes annustes)
Vajalik on ravimi kontsentratsiooni kontroll:
Kui ravimite efektiivsust on kliiniliselt raske hinnata (epilepsia ennetamine)
Kui sama ravimi kliinilisi ja soovimatuid toimeid on raske hinnata (arütmiate jaoks ette nähtud digoksiin võib ise põhjustada arütmiaid)
Kui ravimil on potentsiaalselt ohtlikud kõrvaltoimed
Mürgistuse ja üleannustamise korral
Ainevahetus- või elimineerimishäirete (CRF) korral
144 - 147. Loetlege peamised farmakokineetilised parameetrid. Kliirens: parameetrit mõjutavate tegurite määramine, väärtus farmakoteraapia optimeerimiseks.
Kogu kliirens on plasma või vere maht, mis on ajaühiku jooksul täielikult ravimist puhastatud.
Jaotusruumala on hüpoteetiline kehavedeliku maht kogu manustatud ravimiannuse ühtlaseks jaotumiseks kontsentratsioonis, mis on sarnane vereplasma kontsentratsiooniga. Kui väärtused on kõrged, tungib ravim nii palju kui võimalik bioloogilistesse vedelikku ja kudedesse. Ravimi molekulmass, lahustuvus vees, vanus, sugu, rasedus mõjutavad jaotusruumala.
Poolväärtusaeg on aeg, mille jooksul ravimite kontsentratsioon kehas poole võrra väheneb.
Tasakaalukontsentratsioon on seisund, kus ravimite sisenemine kehasse on võrdne selle eliminatsiooniga. Selle saavutamiseks kulub umbes 5 poolväärtusaega.
Biosaadavus - näitab, milline osa (%) ravimist jõuab süsteemsesse vereringesse.
Bioekvivalentsus on ravimi analoogi (geneerilise) sarnasus algse ravimiga.
I faasi ainevahetus on ravimi struktuuri muutus selle oksüdatsiooni, hüdrolüüsi jms kaudu. Eesmärk on saavutada uimastitegevus
Ravimite manustamise viisid. Manustamisviiside valikut mõjutavad tegurid. Näited.
I. Enteraalne manustamine
Eelised on lihtsus ja mugavus. AB on ette nähtud enne sööki, kuna paljude imendumine sõltub toidust. MSPVA -d pärast sööki, sest need ärritavad mao limaskesta. Puuduseks on see, et paljude ravimite imendumine sõltub seedetrakti seisundist, mõned ravimid (insuliin) hävitatakse maos, mõned ravimid (MSPVA -d) avaldavad negatiivset mõju maole ja sooltele.
2. Keelealune
Ravim hakkab kiiresti toimima. Imendumiskiirus ei sõltu toidu tarbimisest. Näiteks nitroglütseriin.
3. Rektaalne
Kasutatakse kõrge ainevahetusega ravimite puhul. Määrake ravimid, mis ärritavad mao limaskesta (MSPVA -d).
II. Parenteraalne manustamine
1. Intravaskulaarne (tavaliselt IV)
Tagab suure kontsentratsiooni kiire loomise. Sel viisil saate välja kirjutada ravimeid, mis hävivad seedetraktis (insuliin), ärritavad seedetrakti või ei imendu sellesse (aminoglükosiidid). Puuduste hulka kuuluvad erinevad tehnilised raskused, nakkusoht süstekohal.
2. Intramuskulaarne süst
Imendumine verre kestab 10-30 minutit. Põhilisi eeliseid pole
3. Subkutaanselt
Võib manustada insuliini või hepariini.
4. Sissehingamine
Ravimid kopsude ja bronhide raviks
5. Endotrahheaalne
Intensiivravi praktikas.
Ravimite imendumine: määratlus, mehhanismid. Parenteraalsete ravimite imendumist mõjutavad tegurid. Näited.
Imendumine (imendumine) - ravimi võtmise protsess süstekohast verre ja / või lümfisüsteemi. Ravimid on võimelised rakumembraane ületama, rikkumata nende terviklikkust, kasutades mitmeid mehhanisme: passiivne difusioon, aktiivne transport, filtreerimine, pinotsütoos.
Ravimite imendumiseks organismis on oluline ravimite lahustuvus, keemiline struktuur ja molekulmass. Vees lahustuvus suureneb, kui ravimis on alkoholirühm. Ravimite imendumise kiirus pärast i / m süstimist sõltub ka süstekoha vereringe intensiivsusest.
Ravimite suukaudset imendumist mõjutavad tegurid. Näited.
Seedetrakti motoorika. Mao sisu PH.
Toidu tarbimine. Näiteks penitsilliinide imendumine pärast sööki aeglustub, samas kui metoprolooli imendumine vastupidi kiireneb.
Annustamisvorm. Lahused, suspensioonid, kapslid, lihtsad tabletid imenduvad paremini.
Ravimite levik kehas. Jaotamist mõjutavad tegurid. Näited.
Lipiidide lahustuvus
Vereplasma valkudega seondumise aste
Piirkondlik verevoolu intensiivsus
Bioloogiliste tõkete olemasolu (vere-enfaalne barjäär, histohematoloogiline, plasmamembraanid, kapillaaride sein)
Ravimite seondumine vere valkudega. Sidumist mõjutavad tegurid. Näited.
Valgud: albumiinid, lipoproetiinid, happelised a-glükoproteiinid, y-globuliinid.
Vanemas eas, kõrge rasvasisaldusega, neeru- ja maksahaigustega.
Ravimite ainevahetus. Biotransformatsiooni reaktsioonid. Ainevahetust mõjutavad tegurid. Näited.
Selle protsessi bioloogiline roll on luua substraat, mis on mugav edasiseks kasutamiseks või organismist väljutamise kiirendamiseks.
I faasi ainevahetus - ravimi struktuuri muutus selle oksüdatsiooni, redutseerimise või hüdrolüüsi jne kaudu. Eesmärk on saavutada uimastitegevus
II faasi metabolism - ravimimolekulide seondumine. Näiteks metüülimine, atsetüülimine. Eesmärk on eemaldada ravimid.
Biotransformatsiooni mõjutavad: vanus, sugu, toitumine, kaasnevad haigused, keskkonnategurid. Biotransformatsiooni kõige olulisemad organid on maks ja sooled.
Ravimite süsteemne kõrvaldamine. Näited, mõju farmakoteraapia optimeerimisele.
Need on biotransformatsiooni protsessid enne ravimi sisenemist süsteemsesse vereringesse. Kui aktiivse esmase metabolismi tulemusena moodustuvad ained, mille farmakoloogiline aktiivsus on madalam kui algsel ravimil, siis on eelistatav parenteraalne manustamine.
Näide kõrge esmaklassilise ainevahetusega ravimist on nitroglütseriin, mis on aktiivne keelealuse ja intravenoosse manustamise korral, kuid suu kaudu manustamisel kaotab see täielikult oma toime.
Ravimite eritumine organismist: peamised teed, mehhanismid. Tegurid, mis mõjutavad ravimite eritumist neerude kaudu. Näited, mõju farmakoteraapia optimeerimisele.
Enamik ravimeid eritub organismist neerude kaudu, vähemal määral kopsude kaudu higinäärmete, süljenäärmete, rinnapiima ja maksa kaudu.
Ravimite elimineerimine toimub: glomerulaarfiltratsiooni, passiivse reabsorptsiooni kaudu tuubulites.
Ravimite farmakoloogiline toime. Ühiskonna mõiste. Agonistid, antagonistid, osalised retseptori agonistid, oma toimega antagonistid. Ravimid, millel on mittespetsiifiline, spetsiifiline, selektiivne toime. Näited.
1. Füsioloogilised mõjud - vererõhu, pulsi muutused.
2. Biokeemiline - ensüümide taseme tõus veres
Afiinsus - aine retseptoritega seondumise tugevus.
Sisemine aktiivsus on aine võime pärast nende interaktsiooni retseptoritega põhjustada füsioloogilisi või biokeemilisi reaktsioone, mis vastavad nende retseptorite funktsionaalsele tähtsusele.
Agonistid on ained, millel on nii afiinsus kui ka olemuslik aktiivsus. Selge sisemise aktiivsusega ravimid on täielikud agonistid ja vähem väljendunud aktiivsusega ravimid on osalised.
Antagonistid on ained, millel on afiinsus ja millel puudub sisemine aktiivsus.
Narkootikumide pakkumine mittespetsiifiline toime põhjustab laia valikut farmakoloogilisi toimeid. Sellesse rühma kuuluvad näiteks vitamiinid, glükoos, aminohapped. Neil on laialdased näidustused kasutamiseks.
Kui ravim toimib teatud süsteemide retseptorite agonistina või antagonistina, nimetatakse selle toimet spetsiifiliseks.
Selektiivsus avaldub juhul, kui ravimid muudavad süsteemide ühe komponendi aktiivsust. Näiteks blokeerib propranolool kõiki B-adrenergilisi retseptoreid, atenolool aga ainult B1.
157. Minimaalne terapeutiline kontsentratsioon, terapeutiline ulatus, terapeutiline laius, keskmine terapeutiline kontsentratsioon, ravimi terapeutiline indeks: definitsioonid, väärtus farmakoteraapia optimeerimiseks.
Minimaalne terapeutiline kontsentratsioon on ravimi kontsentratsioon veres, mille toime on 50% maksimaalsest.
Terapeutiline vahemik - kontsentratsioonide vahemik minimaalsest raviainest kuni kõrvaltoimete esimeste nähtude tekitamiseni.
Terapeutiline laiuskraad - terapeutilise vahemiku ülemise piiri ja alumise suhe
Keskmine terapeutiline kontsentratsioon on terapeutilise vahemiku vahepealne kontsentratsioon.
Terapeutiline indeks on näitaja, mis kajastab keskmise surmava annuse ja keskmise terapeutilise annuse suhet.
Üksikasjad
Üldine farmakoloogia. Farmakokineetika
Farmakokineetika- farmakoloogia osa, mis on pühendatud ravimite leviku kineetiliste seaduste uurimisele. Uurib raviainete vabanemist, imendumist, jaotumist, sadestumist, muundumist ja eritumist.
Ravimite manustamise viisid
Toime kujunemise kiirus, selle raskusaste ja kestus sõltuvad manustamisviisist. Mõnel juhul määrab ainete toime olemuse manustamisviis.
Eristama:
1) enteraalsed manustamisviisid (seedetrakti kaudu)
Selliste manustamisviiside korral imenduvad ained hästi, peamiselt passiivse difusiooni teel läbi membraani. Seetõttu imenduvad lipofiilsed mittepolaarsed ühendid hästi ja hüdrofiilsed polaarsed ühendid halvasti.
Keele all (keelealune)
Imendumine toimub väga kiiresti, ained sisenevad vereringesse, mööda maksa. Imendumispind on aga väike ja sel viisil saab manustada ainult väikestes annustes manustatavaid väga aktiivseid aineid.
Näide: nitroglütseriini tabletid, mis sisaldavad 0,0005 g nitroglütseriini. Toiming toimub 1-2 minuti jooksul.
Suu kaudu (per os)
Ravimid neelatakse lihtsalt alla. Imendumine toimub osaliselt maost, kuid enamasti peensoolest (seda soodustab soolestiku märkimisväärne neelav pind ja selle intensiivne verevarustus). Peamine soolestiku imendumise mehhanism on passiivne difusioon. Imendumine peensoolest on suhteliselt aeglane. See sõltub soolestiku liikuvusest, keskkonna pH -st, soolesisalduse kogusest ja kvaliteedist.
Peensoolest siseneb aine maksa portaalveeni kaudu maksa ja alles seejärel üldisesse vereringesse.
Ainete imendumist reguleerib ka spetsiaalne membraanitransporter - P -glükoproteiin. See soodustab ainete eemaldamist soolestiku luumenisse ja takistab nende imendumist. Selle aine inhibiitorid on teada - tsüklosporiin A, kinidiin, verapamiil, itraknasool jne.
Tuleb meeles pidada, et mõnede ravimite suukaudne väljakirjutamine on ebapraktiline, kuna need hävitatakse seedetraktis maomahla ja ensüümide toimel. Sellisel juhul (või kui ravimil on mao limaskestale ärritav toime), on see ette nähtud kapslites või pillides, mis lahustuvad ainult peensooles.
Rektaalselt (pärasoole kohta)
Märkimisväärne osa ainest (umbes 50%) siseneb vereringesse, mööda maksa. Lisaks sellele ei mõjuta seda manustamisviisi aine seedetrakti ensüümid. Imendumine toimub lihtsa difusiooni teel. Rektaalselt on ained ette nähtud suposiitide või klistiiride kujul.
Valkude, rasvade ja polüsahhariidide struktuuriga ravimid ei imendu jämesooles.
Sarnast manustamisviisi kasutatakse ka kohaliku kokkupuute korral.
2) parenteraalsed manustamisviisid
Seedetraktist mööduvate ainete sisseviimine.
Subkutaanne
Ained võivad imenduda passiivse difusiooni ja filtreerimise teel läbi rakkudevaheliste ruumide. Nii saab naha alla süstida nii lipofiilset mittepolaarset kui ka hüdrofiilset polaarset ainet.
Tavaliselt süstitakse raviainete lahuseid subkutaanselt. Mõnikord - õlilahused või suspensioonid.
Intramuskulaarne
Ained imenduvad samamoodi nagu subkutaansel manustamisel, kuid kiiremini, kuna skeletilihaste vaskularisatsioon on nahaaluse rasvaga võrreldes tugevam.
Hüpertoonilisi lahuseid, ärritavaid aineid, ei tohi süstida lihastesse.
Samal ajal süstitakse lihastesse õlilahuseid, suspensioone, et luua narkootikumide ladu, milles ravim võib pikka aega verre imenduda.
Intravenoosselt
Ravim siseneb kohe vereringesse, nii et selle toime areneb väga kiiresti - 1-2 minutiga. Et mitte tekitada aine liiga suurt kontsentratsiooni veres, lahjendatakse see tavaliselt 10-20 ml isotoonilises naatriumkloriidi lahuses ja süstitakse aeglaselt mitme minuti jooksul.
Ärge süstige õlilahuseid ega suspensioone veeni veresoonte blokeerimise ohu tõttu!
Intraarteriaalne
Võimaldab teil tekitada aine kõrge kontsentratsiooni sellesse arterisse verega varustatud piirkonda. Mõnikord manustatakse sel viisil vähivastaseid ravimeid. Üldise toksilise toime vähendamiseks võib vere väljavoolu kunstlikult takistada žguti rakendamisega.
Intrasternal
Tavaliselt kasutatakse juhul, kui intravenoosne manustamine on tehniliselt võimatu. Ravimit süstitakse rinnaku käsnjasse ainesse. Meetodit kasutatakse lastele ja eakatele.
Intraperitoneaalne
Reeglina kasutatakse seda operatsioonides harva. Toime toimub väga kiiresti, kuna enamik ravimeid imendub hästi kõhukelme lehtede kaudu.
Sissehingamine
Ravimite manustamine sissehingamise teel. Nii tuuakse sisse gaasilised ained, lenduvate vedelike aurud, aerosoolid.
Kopsud on verega hästi varustatud, mistõttu imendumine on väga kiire.
Transdermaalne
Vajadusel pikatoimelised väga lipofiilsed raviained, mis kergesti tungivad läbi terve naha.
Intranasaalne
Sisselaskmiseks ninaõõnde tilkade või pihustite kujul, mis põhinevad kohalikul või resorptiivsel toimel.
Ravimite tungimine läbi membraani. Lipofiilsed mittepolaarsed ained. Hüdrofiilsed polaarsed ained.
Peamised läbitungimismeetodid on passiivne difusioon, aktiivne transport, hõlbustatud difusioon, pinotsütoos.
Plasmamembraan koosneb peamiselt lipiididest, mis tähendab, et ainult lipofiilsed mittepolaarsed ained võivad tungida läbi membraani passiivse difusiooni teel. Vastupidi, hüdrofiilsed polaarsed ained (HPV) praktiliselt sel viisil läbi membraani ei tungi.
Paljud ravimid on nõrgad elektrolüüdid. Lahuses on osa neist ainetest ioniseerimata kujul, s.t. mittepolaarsetes ja mõned - ioonide kujul, mis kannavad elektrilaenguid.
Nõrga elektrolüüdi ioniseerimata osa tungib läbi membraani passiivse difusiooni teel
Ionisatsiooni hindamiseks kasutage väärtust pK a - ionisatsioonikonstandi negatiivne logaritm. Arvuliselt on pKa võrdne pH -ga, mille juures pooled ühendi molekulidest ioniseeritakse.
Ionisatsiooni astme määramiseks kasutage Henderson-Hasselbachi valemit:
pH = pKa + - aluste jaoks
Aluse ionisatsioon toimub protoneerimise teel
Ionisatsiooniaste määratakse järgmiselt
pH = pK a + - hapete puhul
Hapete ioniseerimine toimub protoneerimise teel.
HA = H + + A -
Atsetüülsalitsüülhappe puhul pKa = 3,5. PH = 4,5 juures:
Seetõttu on atsetüülsalitsüülhape pH = 4,5 juures peaaegu täielikult dissotsieerunud.
Aine imendumise mehhanismid
Ravimid võivad rakku siseneda:
Passiivne difusioon
Membraanis on akvaporiinid, mille kaudu vesi siseneb rakku ja võib passiivse difusiooni teel mööda kontsentratsioonigradienti hüdrofiilseid polaarseid aineid, mille vees lahustuvad väga väikesed molekulid (need akvaporiinid on väga kitsad). Seda tüüpi ravimite manustamine rakku on aga väga haruldane, kuna enamik ravimimolekule on suuremad kui akvaporiinide läbimõõt.
Lipofiilsed mittepolaarsed ained tungivad läbi ka lihtsa difusiooni teel.
Aktiivne transport
Meditsiinilise hüdrofiilse polaarse aine transportimine läbi membraani kontsentratsioonigradiendi vastu spetsiaalse kandja abil. Selline transport on selektiivne, küllastatav ja energiamahukas.
Ravim, millel on afiinsus transportvalgu suhtes, seondub selle kandja seondumiskohtadega membraani ühel küljel, seejärel toimub kandja konformatsiooniline muutus ja lõpuks vabaneb aine membraani teisest küljest.
Hõlbustatud difusioon
Hüdrofiilse polaarse aine transportimine läbi membraani spetsiaalse transpordisüsteemi abil piki kontsentratsioonigradienti ilma energiatarbimata.
Pinotsütoos
Rakumembraani sissetungimine, mis ümbritseb aine molekule ja moodustab vesiikulid, mis läbivad raku tsütoplasma ja vabastavad aine raku teisest küljest.
Filtreerimine
Läbi membraanide pooride.
Samuti loeb raviainete filtreerimine läbi rakkudevaheliste ruumide.
HPV filtreerimine läbi rakkudevaheliste ruumide on imendumise, jaotumise ja eritumise seisukohalt oluline ning sõltub:
a) rakkudevaheliste ruumide suurus
b) ainete molekulide suurus
1) neeruglomerulite kapillaarides olevate endoteelirakkude vaheliste ruumide kaudu läbib enamik vereplasmas sisalduvatest ravimitest filtreerimise teel kergesti, kui need ei ole seotud plasmavalkudega.
2) nahaaluse rasva, skeletilihaste kapillaarides ja veenulites on endoteelirakkude vahelised lüngad enamiku raviainete läbimiseks piisavad. Seetõttu on naha alla või lihastesse süstimisel nii lipofiilsed mittepolaarsed ained (passiivse difusiooni teel lipiidifaasis) kui ka hüdrofiilsed polaarsed ained (filtreerimise ja passiivse difusiooni teel vesifaasis läbi endoteelirakkude vahede) head. imendub ja tungib verre.
3) HPV sisestamisega verre tungivad ained kapillaaride endoteelirakkude vaheliste lünkade kaudu kiiresti enamikku kudedesse. Erandiks on ained, mille puhul on olemas aktiivsed transpordisüsteemid (parkinsonismivastane ravim levadopa) ja kuded, mis on verest eraldatud histohematogeensete tõketega. Hüdrofiilsed polaarsed ained võivad tungida sellistesse tõketesse ainult mõnes kohas, kus tõke on halvasti ekspresseeritud (pikliku medulla postrema piirkonnas tungib HPV oksendamiskeskuse vallandustsooni).
Lipofiilsed mittepolaarsed ained tungivad passiivse difusiooni teel kergesti läbi hematoentsefaalbarjääri kesknärvisüsteemi.
4) Seedetrakti epiteelis on rakkudevahelised ruumid väikesed, seetõttu imendub HPV sellesse üsna halvasti. Seega määratakse hüdrofiilne polaarne aine neostigmiin naha alla annuses 0,0005 g ja sarnase toime saavutamiseks suukaudsel manustamisel on vajalik annus 0,015 g.
Lipofiilsed mittepolaarsed ained imenduvad seedetraktis passiivse difusiooni teel kergesti.
Biosaadavus. Pre-süsteemne eliminatsioon.
Tulenevalt asjaolust, et aine süsteemne toime areneb alles siis, kui see siseneb vereringesse, kust see siseneb kudedesse, on välja pakutud mõiste „biosaadavus”.
Maksas toimub paljude ainete biotransformatsioon. Osa ainest võib erituda sapiga soolestikku. Sellepärast saab vereringesse siseneda ainult osa süstitud ainest, ülejäänud osa puutub kokku eritumine esimesel läbimisel maksa kaudu.
Elimineerimine- biotransformatsioon + eritumine
Lisaks ei pruugi ravimid soolestikus täielikult imenduda, sooleseinas metaboliseeruda ja sellest osaliselt erituda. Kõik see koos elimineerimisega esimesel läbimisel läbi maksa nimetatakse eelsüsteemne kõrvaldamine.
Biosaadavus- muutmata aine kogus, mis on sisenenud üldisesse vereringesse, protsendina süstitud kogusest.
Teatmikud näitavad reeglina biosaadavuse väärtusi suukaudsel manustamisel. Näiteks on propranolooli biosaadavus 30%. See tähendab, et suukaudsel manustamisel annuses 0,01 (10 mg) satub vereringesse ainult 0,003 (3 mg) muutmata propranolooli.
Biosaadavuse määramiseks süstitakse ravimit veeni (intravenoosse manustamisviisi korral on aine biosaadavus 100%). Teatud ajavahemike järel määratakse aine kontsentratsioon vereplasmas, seejärel joonistatakse aine kontsentratsiooni muutumise kõver aja jooksul. Seejärel manustatakse suu kaudu sama annus ainet, määratakse aine kontsentratsioon veres ja koostatakse ka kõver. Mõõtke kõverate alune pindala - AUC. Biosaadavus - F - defineeritakse kui suukaudselt manustatud AUC ja intravenoosselt manustatud AUC suhe ning seda väljendatakse protsentides.
Bioekvivalentsus
Kahe aine sama biosaadavuse korral võib nende sisenemise kiirus üldisesse vereringesse olla erinev! Vastavalt sellele on erinev:
Aeg tippkontsentratsioonini
Maksimaalne plasmakontsentratsioon
Farmakoloogilise toime suurus
Seetõttu võetakse kasutusele bioekvivalentsuse mõiste.
Bioekvivalentsus tähendab sarnast biosaadavust, maksimaalset toimet, farmakoloogilise toime olemust ja ulatust.
Ravimite levitamine.
Kui lipofiilsed ained sisenevad vereringesse, jaotuvad need reeglina kehas suhteliselt ühtlaselt, hüdrofiilsed polaarsed ained aga ebaühtlaselt.
Olulist mõju ainete leviku olemusele avaldavad nende teel tekkivad bioloogilised tõkked: kapillaaride seinad, raku- ja plasmamembraanid, hematoentsefaliid- ja platsentaarbarjäärid (asjakohane on vaadata jaotist „Filtreerimine läbi rakkudevaheliste ruumide) ").
Aju kapillaaride endoteelil pole poore, pinotsütoosi praktiliselt pole. Oma osa on ka astroglial, mis suurendab tõkkejõudu.
Vere-oftalmoloogiline barjäär
Hoiab ära hüdrofiilsete polaarsete ainete tungimise verest silma koesse.
Platsenta
Hoiab ära hüdrofiilsete polaarsete ainete tungimise ema kehast lootele.
Ravimi jaotumise iseloomustamiseks ühekambrilise farmakokineetilise mudeli süsteemis (keha on tavapäraselt kujutatud ühe ruumina, mis on täidetud vedelikuga. Manustamisel jaotub ravim koheselt ja ühtlaselt), kasutage sellist indikaatorit nagu näiv maht jaotus - V d
Näiline jaotusruumala peegeldab eeldatavat vedeliku mahtu, milles aine levib.
Kui raviaine puhul V d = 3 l (vereplasma maht), tähendab see, et aine on vereplasmas, ei tungi vererakkudesse ega välju vereringest. Võib -olla on see suure molekulmassiga aine (V d hepariini puhul = 4 l).
V d = 15 L tähendab, et aine on vereplasmas (3 L), rakkudevahelises vedelikus (12 L) ega tungi koerakkudesse. See on ilmselt hüdrofiilne polaarne aine.
V d = 400 - 600 - 1000 l tähendab, et aine on endiselt ladestunud perifeersetesse kudedesse ja selle kontsentratsioon veres on madal. Näiteks imipramiini puhul - tritsükliline antidepressant - V d = 23 l / kg, see tähendab ligikaudu 1600 l. See tähendab, et imipramiini kontsentratsioon veres on väga madal ja hemodialüüs on imipramiinimürgituse korral ebaefektiivne.
Tingdeponeerimine
Ravimi jaotumisel kehasse võib osa säilitada (ladestuda) erinevatesse kudedesse. Depoost vabaneb aine verre ja sellel on farmakoloogiline toime.
1) Lipofiilseid aineid saab ladestada rasvkoesse. Anesteesiaaine tiopentaalnaatrium põhjustab anesteesiat 15-20 minutit, kuna 90% tiopentaalnaatriumist ladestub rasvkoesse. Pärast anesteesia lõpetamist tekib anesteesiajärgne uni 2-3 tundi, kuna naatriumtiopentaal vabaneb.
2) Tetratsükliinid ladestuvad luukoesse pikaks ajaks. Seetõttu ei ole seda ette nähtud alla 8 -aastastele lastele, kuna see võib luude arengut häirida.
3) vereplasmaga seotud ladestumine. Kombinatsioonis plasmavalkudega ei avalda ained farmakoloogilist toimet.
Biotransformatsioon
Ainult väga hüdrofiilsed ioniseeritud ühendid, inhalatsioonianesteesia vahendid, vabanevad muutumatuna.
Enamiku ainete biotransformatsioon toimub maksas, kus tavaliselt tekib ainete suur kontsentratsioon. Lisaks võib biotransformatsioon toimuda kopsudes, neerudes, sooleseinas, nahas jne.
Eristama kaks peamist tüüpi biotransformatsioon:
1) metaboolne transformatsioon
Ainete muundamine oksüdatsiooni, redutseerimise ja hüdrolüüsi teel. Oksüdeerimine toimub peamiselt mikrosoomide oksüdaaside segunemise tõttu NADPH, hapniku ja tsütokroom P-450 osalusel. Taastumine toimub nitro- ja aso-reduktaaside süsteemi mõjul jne. Tavaliselt hüdrolüüsitakse estrid, karboksüülesteraasid, amidaasid, fosfataasid jne.
Metaboliidid on tavaliselt vähem aktiivsed kui lähteained, kuid mõnikord aktiivsemad kui need. Näiteks: enalapriil metaboliseerub enaprilaadiks, millel on väljendunud hüpotensiivne toime. Siiski imendub see seedetraktis halvasti, nii et nad püüavad seda süstida sisse / sisse.
Metaboliidid võivad olla toksilisemad kui lähteained. Paratsetamooli metaboliit-N-atsetüül-para-bensokinoonimiin üleannustamise korral põhjustab maksa nekroosi.
2) konjugatsioon
Biosünteetiline protsess, millega kaasneb mitmete endogeensete ühendite keemiliste rühmade või molekulide lisamine ravimile või selle metaboliitidele.
Protsessid kas lähevad üksteise järel või jätkuvad eraldi!
Eristage ka:
-spetsiifiline biotransformatsioon
Eraldi ensüüm toimib ühele või mitmele ühendile, näidates samal ajal suurt substraadi aktiivsust. Näide: Metüülalkohol oksüdeeritakse alkoholi dehüdrogenaasi toimel, moodustades formaldehüüdi ja sipelghappe. Etüülalkoholi oksüdeerib ka aklogooldehüdrogenaas, kuid etanooli afiinsus ensüümi suhtes on palju suurem kui metanoolil. Seetõttu võib etanool aeglustada metanooli biotransformatsiooni ja vähendada selle toksilisust.
-mittespetsiifiline biotransformatsioon
Mikrosomaalsete maksaensüümide (peamiselt segatud funktsioonide oksüdaasi) mõjul lokaliseeritakse maksarakkude endoplasmaatilise retikulumi sileda pinnaga piirkondades.
Biotransformatsiooni tulemusena muutuvad lipofiilsed laenguta ained tavaliselt hüdrofiilseteks laenguteks, mistõttu need erituvad organismist kergesti.
Eritumine (eritumine)
Ravimid, metaboliidid ja konjugaadid, erituvad peamiselt uriini ja sapiga.
-uriiniga
Neerudes filtreeritakse plasmas lahustunud (valkudega mitteseotud) madala molekulmassiga ühendid läbi glomerulite ja kapslite kapillaarmembraanide.
Samuti mängib aktiivset rolli ainete aktiivne sekretsioon proksimaalses tuubulis transpordisüsteemide osalusel. Sel viisil vabanevad orgaanilised happed, salitsülaadid, penitsilliinid.
Ained võivad üksteise elimineerimist aeglustada.
Laadimata lipofiilsed ained imenduvad tagasi passiivse difusiooni teel. Hüdrofiilsed polaarsed ei imendu tagasi ja erituvad uriiniga.
PH on väga oluline. Happeliste ühendite kiiremaks kõrvaldamiseks tuleb uriini reaktsioon muuta leeliseliseks ja aluste eemaldamiseks happeliseks.
- sapiga
Nii erituvad tetratsükliinid, penitsilliinid, kolhitsiin jne. Need ravimid erituvad oluliselt sapiga, seejärel osaliselt väljaheitega või imenduvad uuesti ( soole-maksa retsirkulatsioon).
- erinevate näärmete saladustega
Erilist tähelepanu tuleks pöörata asjaolule, et imetamise ajal eritavad piimanäärmed paljusid aineid, mida imetav ema saab.
Elimineerimine
Biotransformatsioon + eritumine
Protsessi kvantitatiivseks iseloomustamiseks kasutatakse mitmeid parameetreid: eliminatsiooni kiiruse konstant (K elimin), eliminatsiooni poolväärtusaeg (t 1/2), kogukliirens (Cl T).
Eliminatsioonikiiruse konstant - K elimin- peegeldab aine eemaldamise kiirust organismist.
Poolväärtusaeg - t 1/2- kajastab aega, mis on vajalik aine kontsentratsiooni vähendamiseks plasmas 50%
Näide: ainet A süstiti veeni 10 mg annuses. Eliminatsiooni kiiruse konstant = 0,1 / h. Tunni pärast jääb plasmas 9 mg ja kahe tunni pärast - 8,1 mg.
Kliirens - Cl T- ainest ajaühikus puhastatud vereplasma kogus.
Eristada neeru-, maksa- ja kogukliirensit.
Aine konstantse kontsentratsiooni korral vereplasmas määratakse renaalne kliirens - Cl r järgmiselt:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Kus C u ja C p on aine kontsentratsioon vastavalt uriinis ja vereplasmas.
V u - uriini voolukiirus.
Kogu kliirens Cl T määratakse valemiga: Cl T = V d x K el
Kogu kliirens näitab, kui suur osa jaotusmahust vabaneb ainest ajaühiku kohta.
MOXIFLOXACIN
FARMAKOKINEETIKA
Moksifloksatsiini farmakokineetilisi omadusi on üksikasjalikult uuritud ja kirjeldatud mitmetes Stass H.H. koos kaasautoritega (1996-2001). Moksifloksatsiini farmakokineetilisi küsimusi käsitletakse paljudes ülevaadetes.
Imemine. Kontsentratsioonid veres
Moksifloksatsiin imendub seedetraktist hästi. Pärast ravimi suukaudset manustamist annuses 400 mg saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon (1,6-3,8 mg / l, keskmiselt 2,5 mg / l) 0,5-6 tunni pärast (keskmiselt 2 tunni pärast). Pärast suukaudset manustamist imendub 86% võetud annusest. Moksifloksatsiini plasmakontsentratsiooni kineetika pärast suukaudset manustamist on näidatud joonisel fig. 9 ja farmakokineetilised parameetrid on tabelis. 29.
Riis. üheksa.
Moksifloksatsiini plasmakontsentratsioon tervetel isikutel pärast ühekordset suukaudset manustamist (V) või intravenoosset infusiooni () 400 mg
Pärast moksifloksatsiini ühekordset annust 50, 100, 200, 400, 600 või 800 mg suurenesid maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ja AUC proportsionaalselt võetud annusega ning need määrati 0,75–3 tunni pärast, olenemata annusest; teised moksifloksatsiini (T) / 2 farmakokineetilised parameetrid, üld- ja neerukliirens, jaotusruumala) ei sõltunud annusest (tabel 30). Moksifloksatsiini farmakokineetika on pärast ühekordset 50 ... 800 mg annust lineaarne.
Moksifloksatsiini absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on peaaegu täielik (86-89%) ega sõltu annusest: 100 mg võtmisel on see 92%, 400 mg - 86%.
Tabel 29.
Moksifloksatsiini farmakokineetilised parameetrid (geomeetrilised keskmised) 12 tervel noorel pärast ühekordset suukaudset manustamist või 1-tunnist intravenoosset infusiooni 400 mg / 57, modifitseerituna]
Legend:
C max - maksimaalsed plasmakontsentratsioonid;
T max on aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks;
T 1/2 - aeg plasmakontsentratsiooni vähenemiseks 2 korda;
MRT on keskmine retentsiooniaeg;
AUC on pindala farmakokineetilise kõvera all.
Tabel 30.
Moksifloksatsiini farmakokineetilised parameetrid pärast ühekordset suukaudset või intravenoosset manustamist
Kasutusmeetod, viinapuu (mg) | С max, mg / l | T max, h | T l / 2, h | AUC, mg x h / l | OK, ml / min / kg | PC, ml / min / kg | VÕI, l / kg |
||
Allaneelamine |
|||||||||
Intravenoosne manustamine |
|||||||||
Legend:
C max - maksimaalne kontsentratsioon veres;
T max - aeg C max saavutamiseks;
T 1/2 - poole eliminatsiooni periood;
MRT - retentsiooniaeg;
OK - kogu kliirens;
PC - renaalne kliirens;
VM - eritumine uriiniga;
VÕI on jaotusruumala.
* Intravenoosse infusiooni lõpus.
Kõrge kalorsusega suure rasvasisaldusega hommikusöögi söömine aeglustab moksifloksatsiini imendumist (joonis 10): Cmax väheneb umbes 16% (1,22 -lt 1,04 mg / l) ja Tmax -pikeneb (1,4-1,5 kuni 3,5 - 3,6 h), kuid biosaadavuse väärtus ei muutu. Jogurt mõjutab moksifloksatsiini imendumist vähe: suhteline biosaadavus (imendumine pärast jogurti võtmist võrreldes tühja kõhuga) on AUC -indeksite hindamisel 85%ja C max -indeksite võrdlemisel - 85%; T max pikeneb jogurti võtmisel 0,88 tunnilt 2,75 tunnini.
Riis. kümme.
Suure kalorsusega ja rasvaste toitude mõju moksifloksatsiini imendumisele 163]
Pärast moksifloksatsiini korduvat manustamist loodi tasakaalukontsentratsioon plasmas 2-3 päeva jooksul.
Pärast mitmepäevast (5-10 päeva) moksifloksatsiini manustamist erinevates annustes ei täheldatud ravimi kogunemist veres. Pärast 5-10-päevast moksifloksatsiini kasutamist annustes 400 ja 600 mg 1 kord päevas on kalduvus C max või AUC suurenemisele. Pärast moksifloksatsiini korduvat kasutamist 400 mg üks kord päevas suurenes AUC mõnel juhul 31%ja pärast 600 mg üks kord päevas - 20%; manustamisel 100 või 200 mg 2 korda päevas ei muutunud AUC näitaja oluliselt. Need andmed näitavad ravimi kliiniliselt olulise kogunemise puudumist plasmas ravimi erinevate suukaudsete manustamisviiside korral (tabel 31).
Pärast moksifloksatsiini ühekordset 30-minutilist intravenoosset infusiooni annustes 100, 200 ja 400 mg tekkis plasmakontsentratsioon proportsionaalselt manustatud annusega. Ravimi plasmakontsentratsioon vähenes lineaarselt, sõltumata annusest. Moksifloksatsiini plasmakontsentratsiooni kineetikat kirjeldab hästi kolmekambriline mudel: kontsentratsioonide esialgne kiire langus (T 1/2 alfafaasis, umbes 10-15 minutit), millele järgneb kahefaasiline kontsentratsioonide langus (T 1/ 2 beetafaasis, umbes 4-5 tundi, gammafaasis - umbes 20 tundi). Enamik moksifloksatsiini farmakokineetilisi parameetreid (T 1/2, jaotusruumala, üld- ja neerukliirens ning mõned teised) ei sõltunud manustatud annusest.
Tabel 31.
Moksifloksatsiini farmakokineetilised parameetrid tervetel inimestel pärast ravimi korduvat suukaudset manustamist erinevates annustes
|
Annustamisskeem, mg |
Uurimisaeg |
С max, mg / l |
T max, h |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Neerukliirens, l / h |
|
100 (2 korda päevas) |
1. annus |
|||||
|
200 (2 korda päevas) |
1. annus |
|||||
|
400 (üks kord päevas) |
1. annus |
|||||
|
400 (üks kord päevas) |
1. annus |
|||||
|
400 (üks kord päevas) |
1. annus |
|||||
|
600 (üks kord päevas) |
1. annus |
Legend: vt tabelit. 29;
Min - minimaalne tuvastatav kontsentratsioon veres.
Pärast 400 mg intravenoosset manustamist oli moksifloksatsiini Cmax tervete inimeste veres keskmiselt 4,48 mg / l, AUC - 34 mg / l, statsionaarne jaotusruumala - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 h, kogu kliirens 11,8 l / h. Pärast intravenoosset manustamist olid moksifloksatsiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid kõrgemad (31%) kui pärast suukaudset manustamist ja AUC väärtus mõlemal manustamisviisil oli sama.
Levitamine
Moksifloksatsiin seondub seerumi valkudega (peamiselt albumiiniga) 39%, samas kui seondumise maht ei sõltu ravimi kontsentratsioonist plasmas vahemikus 0,07 - 3,3 mg / l (tabel 32); vastavalt on vaba (valkudega mitteseotud) fraktsioon umbes 60%.
Moksifloksatsiini plasmakontsentratsiooni kiire langus pärast intravenoosse infusiooni lõppu näitab selle kiiret jaotumist organismis. Ravimi jaotusruumala kõrge näitaja (vt tabelid 29, 30) näitab selle head tungimist elunditesse, kudedesse ja rakkudesse.
Pärast ühekordset 400 mg suukaudset või intravenoosset manustamist tungib moksifloksatsiin kiiresti interstitsiaalsesse vedelikku: pärast intravenoosset manustamist oli C max interstitsiaalses vedelikus nahaalustes kudedes 0,47 mg / l, lihaskoes - 0,62 mg / l; T 1/2 väärtus interstitsiaalvedelikus ja plasmas oli sama ja ligikaudu 14 tundi. 24 tunni pärast oli ravimi kontsentratsioon interstitsiaalses vedelikus ligikaudu 2 korda suurem kui plasmas.
Tabel 32.
Moksifloksatsiini ja selle metaboliitide seondumine (%) inimese plasmavalkudega
* Esitatakse kaks määratlust.
Moksifloksatsiin tungib kiiresti naha villide põletikulisse vedelikku, mis on saadud nahale kantaridiiniplaastri abil. Pärast 400 mg ravimi suukaudset manustamist olid maksimaalsed kontsentratsioonid blistervedelikus (2,8 mg / l) madalamad kui plasmas (4,9 mg / l) ja saavutati hiljem (vastavalt T max, 3,1 ja 1 h); blistervedelikus oli T 1/2 veidi kõrgem (10 tundi) kui plasmas (8,3 tundi) ja AUC väärtus oli väiksem (vastavalt 32,5 ja 39 mg-h / l). Ligikaudu samu tendentse täheldati ka ravimi intravenoosse manustamise korral. Moksifloksatsiini tungimise määr põletikulisse vedelikku oli pärast suukaudset manustamist 83,5%ja pärast intravenoosset manustamist - 93,7%.
Pärast 400 mg moksifloksatsiini C max intravenoosset manustamist oli süljes keskmiselt 4,95 mg / l ja plasmas - 4,19 mg / l. Moksifloksatsiini annuse suurendamisega suurenes selle kontsentratsioon süljes. Ravimi farmakokineetilised parameetrid süljes olid üldiselt lähedased plasma jaoks määratud parameetritele - pärast intravenoosset manustamist annustes 100, 200 ja 400 mg oli Cmax vastavalt 1,09; 2,88 ja 6,3 mg / l, AUC - 6,6; 15,8 ja 40,9 mg -h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 ja 12,6 tundi, MRT 17,4; 14,6 ja 14,5 h, statsionaarne jaotusruumala - 3,1; 2,0 ja 1,6 l / kg, kogu kliirens -254, 210 ja 163 ml / min.
18 patsiendil, kellele tehti diagnostiline bronhoskoopia, oli moksifloksatsiini plasmakontsentratsioon 3, 12 ja 24 tundi pärast ühekordset 400 mg annust vastavalt 3,28; 1,27 ja 0,5 mg / l, bronhide limaskestal - 5,5; 2,2 ja 1 mg / kg, epiteeli vooderdise vedelikus - 24,4; 8,4 ja 3,5 mg / l. Moksifloksatsiini kontsentratsioon bronhide limaskestal (5,5 mg / kg pärast 400 mg võtmist) oli sama mis pärast 600 mg grepafloksatsiini (5,3 mg / kg) võtmist, ületades trovafloksatsiini kontsentratsiooni (1,5 mg / kg pärast 200 mg võtmist) , sparfloksatsiin (1,3 mg / kg pärast 400 mg võtmist) ja olid pärast 500 mg võtmist veidi madalamad kui levofloksatsiin (8,3 mg / kg).
Tabel 33.
Moksifloksatsiini (mg / l, mg / kg) kontsentratsioon erinevates inimese kudedes pärast ühekordset 400 mg suukaudset manustamist
* - andmed 10 tundi pärast pealekandmist;
** - seondumata ravimi kontsentratsioon;
*** - kontsentratsioon 3–36 tunni pärast.
Tabelis on esitatud kokkuvõtlikud andmed moksifloksatsiini sisalduse kohta erinevates vedelikes ja inimese kudedes. 33.
Makroorganismi rakkudesse tungimine
Moksifloksatsiin tungib hästi ja seda leidub suurtes kogustes makroorganismi rakkudes. Katsetes inimese polümorfonukleaarsete neutrofiilidega näidati, et moksifloksatsiin tungib kiiresti rakkudesse, tekitades kontsentratsioonid peaaegu 10 korda kõrgemaks kui rakuvälises keskkonnas (joonis 11). Fluorokinolooni tungimist neutrofiilidesse mõjutavad inkubatsioonikeskkonna temperatuur ja pH, metaboolsete inhibiitorite olemasolu (naatriumfluoriid, naatriumtsüaniid, karbonüültsüaniid-m-klorofenüülhüdrasoon ja 2,4-dinitrofenool) ja membraani aktivaatorid; moksifloksatsiini omastamine tapetud rakkude poolt oli sama mis elusrakkudel (tabel 34). Pärast neutrofiilide pesemist ravimist vabaneb see rakkudest kiiresti (joonis 10). Sarnased tulemused saadi kultiveeritud epiteelirakkudega (McCoy). Terapeutiliste rakuväliste kontsentratsioonide korral näitas moksifloksatsiin inimese neutrofiilide puhul rakusisest aktiivsust S. aureuse vastu. Moksifloksatsiin inhibeeris L. maltophila rakusisest paljunemist THP-1 liini inimese monotsüütides ja A549 liini alveolaarsetes epiteelirakkudes kontsentratsioonis 0,008 mg / l; tsiprofloksatsiin inhibeeris nendes rakkudes rakusisest legionelloosi kontsentratsioonides vastavalt 0,016 ja 0,064 mg / l.
Bibliograafia
MOXIFLOXACIN
Uus antimikroobne ravim fluorokinoloonide rühmast
| Edasi -
Sissejuhatus
Üks olulisemaid uute ravimite prekliinilisi uuringuid on nende farmakokineetiliste omaduste uurimine. Need uuringud võimaldavad meil uurida ravimite imendumise, jaotumise, metabolismi ja eritumise protsesse. Jaotusprotsesside tundmine võimaldab tuvastada elundeid ja kudesid, millesse need kõige intensiivsemalt tungivad ja / või kus neid kõige kauem hoitakse, mis võib aidata kaasa ravimite ainete toimemehhanismide üksikasjalikumale uurimisele.
Selle uuringu eesmärk uuriti GABA uue derivaadi - tsitrokardi - jaotumist organismis ja kudedes biosaadavust, millel on südame- ja tserebroprotektiivsed omadused. FUV farmakoloogia ja biofarmaatsia osakonnas ning Volgogradi Riikliku Meditsiiniülikooli kardiovaskulaarsete ravimite farmakoloogia laboris viidi läbi prekliiniline uuring ravimi farmakoloogiliste omaduste ja ravimi ohutuse kohta.
Uurimismeetodid
Katsed viidi läbi 150 valge isase roti kaaluga 180-220 g, keda hoiti vivaariumis standardtoidul, järgides kõiki katselistes uuringutes kasutatud selgroogsete loomade kaitse Euroopa konventsiooni reegleid ja rahvusvahelisi soovitusi. (1997).
Ühendite kvantitatiivseks määramiseks oleme fenibuti ja selle derivaatide määramiseks välja töötanud HPLC meetodi. Kasutasime Shimadzu vedelikkromatograafi (Jaapan) koos dioodimassiivi detektoriga ja C18 4,6 × 100 mm, 5μm kolonniga. Liikuva faasi valmistamiseks kasutati atsetonitriili (UF 210) (Venemaa) ja puhversüsteemi, mis koosnes 50 mM monoasendatud kaaliumfosfaadist, pH 2,7 (Venemaa) ja heptaan -sulfoonhappe naatriumsoolast (0,12%). Vesi- ja orgaanilise faasi suhe on 88: 12% v / v. Sidrunikaardi aine fikseeriti lainepikkusel 205 nm. Meetodi tundlikkus on 1 mg / ml. Sidrunikaardi ekstraheerimine ja valkude samaaegne sadestamine bioloogilistest proovidest viidi läbi rottide plasmast 10% TCA -ga suhtega 1: 0,5.
Ühendite jaotumist rottide kehas uuriti potentsiaalse toimega organites: süda ja aju; tugeva vaskularisatsiooniga kudedes - kopsud ja põrn; mõõduka vaskularisatsiooniga - lihas (musculus quadriceps femoris) ja nõrk vaskularisatsioon - omentum, samuti elimineerimist tagavates organites - maks ja neerud. 20% homogenaate valmistati destilleeritud vees olevatest elunditest.
Citrocardi manustati rottidele intravenoosselt ja suu kaudu terapeutilises annuses 50 mg / kg. Intravenoosselt võeti vere- ja elundiproovid 5, 10, 20, 40 minuti ja 1, 2, 4, 8 ja 12 tunni pärast ning pärast suukaudset manustamist - 15, 30 minuti ja 1, 2, 4, 8 ja 12 minuti pärast tundi pärast manustamist.
Ravimi kudedesse tungimise intensiivsuse hindamiseks kasutati kudede kättesaadavuse indeksit (ft), mis määrati AUC väärtuse (farmakokineetilise kõvera all oleva ala) suhtega koes ja vastava AUC väärtusega veres. Samuti hinnati ravimi näilist jaotuskoefitsienti (Kd) vere ja koe vahel, mis määrati kindlaks vastavate kontsentratsioonide suhtega samal ajahetkel kõverate lõplikel (monoeksponentsiaalsetel) osadel.
Arvutused viidi läbi mittemudelmeetodil, statistiline töötlus viidi läbi Excelis.
Uurimistulemused
Uuringu tulemusena saadi keskmised farmakokineetilised profiilid ühendi kontsentratsiooni sõltuvuse kohta rottide vereplasmas õigel ajal. Nagu esitatud andmetest nähtub, täheldatakse tsitrokardi maksimaalset kontsentratsiooni (134,01 μg / ml) viiendal minutil pärast manustamist. Seejärel toimub kontsentratsiooni kiire langus ja pärast 12 tundi kestnud uuringut langeb ühendi sisaldus plasmas alla avastamisläve. Vähenemine on bieksponentsiaalne, mis viitab kiirele esimesele jaotusfaasile, millele järgneb aeglasem eliminatsiooni faas. Uuringu kahe tunni jooksul väheneb tsitrokardi kontsentratsioon peaaegu 10 korda (teisel tunnil määratakse vereplasma 14,8 μg / ml). See näitab, et tsitrokard eemaldatakse roti organismis intensiivselt.
Peamised farmakokineetilised parameetrid (tabel 1) näitavad poolväärtusaja madalaid väärtusi (T1 / 2 = 1,85 tundi) ja ühe ravimimolekuli keskmist retentsiooniaega kehas (MRT = 2,36 tundi). Tsitrokardi kontsentratsiooni keskmine langus vereplasmas põhjustab farmakokineetilise kõvera aluse ala väikese väärtuse (AUC = 134,018 μg * tund / ml). Statsionaarse jaotusruumala (Vss) väärtus on 0,88 l / kg, indikaator ületab veidi ekstratsellulaarse vedeliku mahtu roti kehas, mis näitab ravimi madalat võimet jaotuda ja akumuleeruda. Ilmselt on see seotud süsteemse kliirensi näitaja madala väärtusega (Cl = 0,37 l / h * kg), hoolimata ühendi elimineerimisprotsesside tõsidusest.
Suukaudsel manustamisel leitakse tsitrokard elundites ja kudedes 15 minutit pärast manustamist, saavutades maksimumi 2 tunni pärast ja 12 tunni pärast langeb kontsentratsiooni tase selle ravimi määramise läveni. Farmakokineetilised parameetrid on esitatud tabelis. 1.
tabel 1. Tsitrokardi ühendi farmakokineetilised parameetrid rottide vereplasmas pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist annuses 50 mg / kg
Citrocardi suukaudsel manustamisel muutub jaotusmuster teistsuguseks. Uuritud aine poolväärtusaeg ja jaotusruumala suurenevad oluliselt.
Südames, mis on intravenoosse manustamise korral potentsiaalse toimega organ, leitakse ühend maksimaalses kontsentratsioonis (24,69 μg / g) 5 minutit pärast manustamist, 20 minutit hoitakse indikaatorit samal tasemel ja väheneb seejärel veidi 40 võrra minutit, olles määratud 8 tunniks. Südamekaardi farmakokineetiline profiil südames langeb kokku vereplasmas olevaga. Kudede kättesaadavus on 0,671; jaotuskoefitsient - 1 (tabel 2). Suukaudsel manustamisel suureneb kudede biosaadavus 30% ja on 0,978, jaotuskoefitsient jääb samale tasemele kui intravenoosse manustamise korral (tabel 3).
Väikeses kontsentratsioonis olev ravim tungib ajju läbi hematoentsefaalbarjääri. Maksimaalne tsitrokardi kogus (6,31 μg / g) ajus määratakse viiendal minutil ja see jääb avastamislävest üle 4 tunni. Kudede kättesaadavus on 0,089; jaotuskoefitsient - 0,134. Suukaudsel manustamisel on tsitrokardi tase ajus alla tabeli määramise läve. 2 ja 3).
Põrnas ja kopsudes täheldatakse sarnast suundumust mõlema manustamisviisi korral. Kudede ligipääsetavus on kopsudele 0,75 ja põrnale 1,09; jaotuskoefitsient - vastavalt 1,097 ja 1,493 intravenoosse manustamise korral (tabel 2). Nende elundite suukaudne koe biosaadavus on sama (1,35 ja 1,37), jaotuskoefitsient on põrna korral 0,759 ja kopsude puhul 0,885 (tabel 3).
Lihaskoes määratakse tsitrokard mõlema manustamisviisi korral kõrge vaskularisatsiooniga elundite tasandil. Maksimaalset kontsentratsiooni (58,1 μg / g) täheldatakse 10 minuti pärast, kudede kättesaadavus on 1,143 jaotuskoefitsient - 1,755 intravenoosse manustamise korral (tabel 2) ja suukaudse manustamise korral koe kättesaadavus - 0,943, jaotuskoefitsient - 0,677 (tabel 3).
Omentumis leidub tsitrokardi intravenoossel manustamisel üsna kõrge kontsentratsioon (52,7 μg / g) ja väga väike kontsentratsioon suu kaudu manustamisel (6 μg / g). Kudede juurdepääsetavus on intravenoosse manustamise korral 0,43 ja suukaudsel manustamisel 0,86; jaotuskoefitsient - vastavalt 0,664 ja 0,621 (tabelid 2 ja 3).
Tsitrokardi kudede kättesaadavus maksa ja neerude jaoks on 1,341 ja 4,053, jaotuskoefitsient vastavalt 1,041 ja 4,486 (tabel 2). Need väärtused ei erine tegelikult suukaudse manustamise väärtustest (tabel 3), mis näitab ravimi kõrge kontsentratsiooni olemasolu elimineerimisorganites. Aine koguse vähenemine maksas ja neerudes on sarnane vereplasma omaga.
Tabel 2. Sidrunkaardi ühendite jaotumise farmakokineetilised parameetrid elundites ja kudedes pärast intravenoosset manustamist rottidele annuses 50 mg / kg
Tabel 3.Sidrunkaardi ühendite jaotumise farmakokineetilised parameetrid elundites ja kudedes pärast suukaudset manustamist rottidele annuses 50 mg / kg
Seega, jaotatakse tsitrokardi elundite ja kudede vahel vastavalt järgmisele skeemile: kõrgeim sisaldus on täheldatud neerudes nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral. Seda kinnitavad neerukliirensi kõrged väärtused, mis on intravenoosse manustamise korral 80% ja kogu kliirensi suukaudsel manustamisel 60%. Sidrunkaart on hästi jaotatud kõrge vaskularisatsiooniga organitele, kus selle kudede kättesaadavus on suurem kui ühtsus. Südamekaardi sisaldus südames on võrreldav selle sisaldusega veres, samas kui koe biosaadavus südamele on pärast suukaudset manustamist ligikaudu 1,5 korda suurem kui intravenoosne. Sidrunikaardi sisu omentumis sõltub ka manustamisviisist. Suukaudsel manustamisel on kudede biosaadavus 2 korda suurem kui intravenoosse manustamise korral ning vastavalt 86 ja 43% selle sisaldusest veres. Väikseim tsitrokardi sisu on täheldatud ajus. Kudede biosaadavus pärast intravenoosset manustamist on 8,9% selle sisaldusest vereringes. Suukaudsel manustamisel on ühendi kontsentratsioon ajus alla avastamisläve. Kui tsitrokardi analoogis fenibut on intravenoosse manustamise korral ajus kontsentratsioon 9%, suukaudsel manustamisel - 100%.
Peamised järeldused
- Läbiviidud uuringute tulemusel leiti, et tsitrokardi levik elundites ja kudedes on heterogeenne. Uuritud ühendil on suurim tropism elundite suhtes, millel on kõrge vaskularisatsioon ja elimineerimisorganid.
- Roti ajus määratakse ühend madala kontsentratsiooniga, mis on tõenäoliselt seotud transportimisega läbi hematoentsefaalbarjääri ega ole seotud tsitrokardi lipofiilsuse ja aju vaskularisatsiooni kõrge tasemega.
Kirjandus
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokineetika. Phoenix, Rostov-on-Don; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Ravimi Dilept eksperimentaalne farmakokineetika. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia. 2009. Kd 72, nr 3, S. 16-21.
- A. A. Spassov, L. A. Smirnova, I. N. ja jne. Bensimidasooli derivaatide farmakokineetika. Meditsiinilise keemia küsimused. 2002. T. 48, nr 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.ja jne. Trüptofaani sisaldava dipeptiidi GB-115 farmakokineetika eksperimentaalne uuring. Eksperimentaalse bioloogia ja meditsiini bülletään. 2007. T. 144, nr 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Koljanov G.B. ja jne.Ühendi M-11 farmakokineetika rottidel. Eksperimentaalne ja kliiniline farmakoloogia. 2010. T. 74, nr 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA uute struktuurianaloogide südame- ja tserebroprotektiivne toime. Volgogradi Meditsiiniakadeemia bülletään. 2000, nr 6, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. ja jne. GABA derivaatide kardioprotektiivse toime morfofunktsionaalne hindamine kroonilise alkoholimürgistuse tingimustes. Pull. VSC RAMS ja AVO. 2008, nr 1, S. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. ja jne. Uute fenibuti derivaatide mõju loomade funktsionaalsele funktsioonile ja orientatsiooniuurimisele kroonilise alkoholismi tingimustes. Volgogradi Meditsiiniakadeemia bülletään. 200, nr 39. S. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. ja jne. Kromatograafilise meetodi väljatöötamine fenibuti kvantitatiivseks määramiseks bioloogilistes proovides. Farmatseutilise keemia ajakiri. 2010. T. 44, nr 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. ja jne. Fenibuti farmakokineetilised omadused pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist. Bioloogilise, meditsiinilise ja farmaatsiakeemia küsimused. 2010. nr 9, S. 22-25.
Laadimine ...