Primaarne polütsüteemia. Vakezi haigus: mis see on, põhjused, sümptomid, vereanalüüs, ravi. Mis on polütsüteemia

Polütsüteemia on kasvajaprotsess, mille käigus suurenevad luuüdi rakulised elemendid (hüperplaasia). Valdav enamus on protsess healoomuline, kuigi teatud tingimustel on võimalik üleminek pahaloomulisele vormile.

See patoloogia, mida nimetatakse erütreemiaks, eraldatakse eraldi nosoloogilise vormina (haigusena). Kasutatakse ka nimetust Wakez Disease, selle arsti nime järgi, kes kirjeldas seda esmakordselt 1892. aastal.

Seda haigust diagnoositakse sagedamini vanematel meestel. Kuid noorele ja keskeale on iseloomulik naiste ülekaal. Polütsüteemia avaldub erinevalt, kuid välismõju seisukohalt laienevad nahasooned ja muutub nahavärv. Eriti nähtavad on muutused kaelas, näol ja kätes.

Haigus on ohtlik, eriti tromboos ja suurenenud verejooks (näiteks igemetest).

Polütsüteemia (erütreemia, Vakezi tõbi, tõeline punane polütsüteemia) on krooniline neoplastiline müeloproliferatiivne kloonhaigus, mille puhul esineb kontrollimatu erütroidsete, megakarüotsüütiliste, granulatsüütsete müelopoeesi võrsete vohamine koos erütmüeloidsete kõrgete trombotsüütide proliferatsiooniga (leukoosne vereliistakud).

Tähtis! Erütreemia korral ei sõltu erütropoees normaalsetest regulatsioonimehhanismidest.

Kõige sagedamini esineb haigus kesk- ja vanemas eas meestel, kuid üldiselt on erütreemia haruldane haigus.

Viitamiseks. Polycythemia vera on kõige levinum juutide seas ja meie planeedi kõige "resistentsemad" elanikud sellisele haigusele on negroidide rass ja Jaapani elanikud (välja arvatud need isikud, kes elasid üle aatomirünnakute).

Erütreemia – vähk või mitte

Polycythemia vera kuulub krooniliste leukeemiate rühma, mille kulg võib olla nii hea- kui pahaloomuline. Kuna veresüsteem on kahjustatud, ei saa seda haigust vähiks nimetada, kuna vähk on pahaloomuline kasvaja, mis areneb erinevate elundite epiteeli kudedest.

Erütreemia on aga väga diferentseeritud neoplastiline protsess, mis mõjutab inimese vereloomesüsteemi.

Vakezi haigus - põhjused ja riskitegurid

Tõelise (esmase) polütsüteemia peamiseks põhjuseks on pärilikud geneetilised mutatsioonid, mida tõestab tõsiasi, et peaaegu kõik selle haigusega patsiendid on JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide kandjad.

Sellistel juhtudel määratakse spetsiaalsed geenid, mis vastutavad punaste vereliblede sünteesi eest ja on erütropoetiini suhtes väga tundlikud. Seda nähtust registreeritakse sageli sugulaste seas ja see on perekondlik.

Teine geneetilise mutatsiooni variant on see, et patoloogilised geenid hakkavad hõivama palju hapnikku, andmata seda koele.

Sekundaarne polütsüteemia on krooniliste pikaajaliste haiguste patoloogiliste muutuste tagajärg, mis stimuleerivad erütropoetiini tootmist. Selliste haiguste ja seisundite hulka kuuluvad:

• Kopsude emfüseem.
• Bronhiaalastma.
• Obstruktiivne bronhiit.
• Südame defektid kompensatsiooni ja dekompensatsiooni staadiumis.
• Mis tahes lokaliseerimise trombemboolia.
• Suurenenud rõhk kopsuarteris.
• Südame rütmihäired.
• Südamepuudulikkus.
• Südame isheemia.
• Neeru tsüstid.
• Neerude aterosklerootilistest veresoonte kahjustustest tingitud neeruisheemia.
• Punase luuüdi kasvajad.
• Neerurakuline kartsinoom.
• Maksa kartsinoom.
• Kasvajaprotsessid emakas.
• Neerupealiste kasvajad.
• Suitsetamine.
• Ioniseeriv kiirgus.
• Kokkupuude toksiliste ja keemiliste ainetega.
• Mõned ravimid - klooramfenikool, asatiopriin, metotreksaat, tsüklofosfamiid.

Samuti on mitmeid geneetilisi haigusi, mis suurendavad polütsüteemia tekkeriski. Sellistel haigustel pole veresüsteemiga midagi pistmist, kuid geenide ebastabiilsus viib selleni, et vererakud muutuvad vastuvõtlikumaks erinevatele välistele ja sisemistele mõjudele, mis võivad põhjustada erütreemia teket. Sellised haigused on:

• Downi sündroom.
• Klinefelteri sündroom.
• Bloomi sündroom.
• Marfani sündroom.

Polütsüteemia korral on peamiseks manifestatsiooniks punaste vereliblede arvu suurenemine vereplasmas, kuid selle protsessi põhjused sõltuvad otseselt erütreemia tüübist:

• Absoluutne tüüp- sel juhul suureneb erütrotsüütide kontsentratsioon vereringes nende suurenenud moodustumise tõttu. See nähtus on tüüpiline:
  • Vera polütsüteemia.
  • Polütsüteemia hüpoksia korral.
  • Kopsu obstruktsioon.
  • Hüpoksia, mis tuleneb neerude, neerupealiste kahjustusest.
• Suhteline tüüp- samal ajal kui erütrotsüütide maht suureneb plasmamahu vähenemise tõttu. Erütrotsüütide näitajad sel juhul ei muutu, kuid muutub erütrotsüütide / plasma suhe ja seetõttu nimetatakse seda nähtust suhteliseks. Seda tüüpi protsess tekib järgmiste haiguste esinemise tõttu:
  • Salmonelloos.
  • Koolera.
  • Düsenteeria, samuti muud nakkushaigused, millega kaasneb tugev oksendamine ja kõhulahtisus.
  • Põletused.
  • Kõrge temperatuuriga kokkupuude, millega kaasneb suurenenud higistamine.

Lisaks Vakezi tõve arengu otsestele põhjustele on ka riskitegureid, mis teatud tingimustel võivad käivitada patoloogilise protsessi:

• Pingelised olukorrad, pikaajaline stressiseisundis viibimine.
• Tegevused, mis on seotud pideva süsinikdioksiidiga kokkupuutega, mis põhjustab muutusi vere gaasi koostises.
• Elanud pikka aega mägismaal.

Kuidas haigus areneb

Polütsüteemia arengu patogeneetilised mehhanismid põhinevad pluripotentse vereloome tüviraku mutatsioonidel, millest algab patoloogilise protsessi areng:

• Jak2 geenis toimub V617F punktmutatsioon, mis viib geeni enda struktuuri rikkumiseni.
• Selle tulemusena suureneb oluliselt türosiinkinaasi aktiivsus, mis muundub müeloidsete liinide küpsete rakkude suurenenud proliferatsiooniks. Sel juhul toimub apoptoosi täielik blokaad (loomulik rakusurm).
• Lisaks põhjustab patoloogiliste prekursorrakkude suurenenud tundlikkus erütropoetiini suhtes isegi madalatel kontsentratsioonidel verekeste, eriti erütrotsüütide sünteesi. Pealegi on olemas ka teist tüüpi erütrotsüütide prekursorrakud, mis käituvad täiesti iseseisvalt ja autonoomselt, nende jagunemine ei sõltu erütropoetiinist. See populatsioon on mutantne ja see on üks peamisi erütreemia substraate.
• Selliste reaktsioonide tulemusena tekib hematopoeetiliste mikroobide hüperplaasia koos esmajärjekorras luuüdi erütrotsüütide, aga ka trombotsüütide ja granulotsüütide tootmise olulise suurenemisega. Sel juhul areneb absoluutne erütrotsütoos, vere reoloogilised omadused on häiritud.
• Elundid ja kuded on täis verd, mille viskoossus suureneb märkimisväärselt, mis põhjustab verehüüvete teket veresoonte sees, muutusi maksas, erineva raskusastmega põrnas (põrna ja maksa müeloidne metaplaasia), hüpoksiat ja hüpervoleemiat.
• Lõppfaasis on vereloome ammendumine, areneb müelofibroos.

Tähtis! Ebanormaalne rakukloon on võimeline muutuma mis tahes vererakuks – erütrotsüüdiks, leukotsüüdiks ja/või trombotsüütideks.

Kõigi patogeneetiliste reaktsioonide tulemuseks on kahte tüüpi prekursorrakkude tekkimine:

• Tavaline.
• Mutant.

Kuna mutantsete rakkude moodustumise protsess on kontrollimatu, ületab erütrotsüütide arv oluliselt organismi vajadused nende järele. See viib erütropoetiini sünteesi pärssimiseni neerudes, mis süvendab veelgi patoloogilist protsessi, kuna erütropoetiin kaotab oma toime normaalsele erütropoeesile ja see ei mõjuta kasvajarakke.

Lisaks põhjustab mutantsete rakkude pidev kasv normaalsete rakkude nihkumist, mis teatud ajahetkel viib selleni, et kõik erütrotsüüdid toodetakse mutantsetest eellasrakkudest.

Haiguse klassifikatsioon

Nagu eespool mainitud, jagatakse see sõltuvalt põhjustest, mis viisid polütsüteemia tekkeni, kahte tüüpi:

• Vera polütsüteemia.
• Sugulane.

Tõeline erütreemia võib omakorda olla:

• Esmane - selle protsessi aluseks on müeloidse vereloome idu lüüasaamine.
• Sekundaarne - selle sordi aluseks on erütropoetiini aktiivsuse suurenemine.

Haigus läbib kolm arenguetappi:

• 1. etapp - oligosümptomaatiline, esialgne, kõrge - sel perioodil erütreemia kliinilisi ilminguid praktiliselt ei esine. See etapp kestab kaua, kuni 5 aastat või rohkem. Sel perioodil arenevad järgmised protsessid:
  • Mõõdukas hüpervoleemia.
  • Mõõdukas erütrotsütoos.
  • Põrna suuruses muutusi ei leita.
• 2. etapp - laienenud, erüteemiline - selles etapis väljenduvad kõik asjakohased kliinilised tunnused. See haiguse periood jaguneb omakorda kaheks etapiks:
  • IA - põrna müeloidne degeneratsioon puudub. Tekib erütrotsütoos, trombotsütoos ja mõnel juhul pantsütoos. Müelogramm näitab kõigi vereloome mikroobide hüperplaasiat ja tugevat megakarüotsütoosi. See etapp võib kesta kuni 20 aastat.
  • IIB - siin on juba aktiivselt kaasatud põrn, mis läbib müeloidse metaplaasia. Tekib raske hüpervoleemia, põrn ja maks suurenevad ning vereplasmas registreeritakse pantsütoos.
• 3. etapp - terminaalne, aneemiline, erüteemijärgne - haiguse viimane staadium. Samal ajal areneb see:
  • Aneemia.
  • Trombotsütopeenia.
  • Leukopeenia.
  • Maksa, põrna müeloidne transformatsioon.
  • Sekundaarne müelofibroos.
  • Võimalik on degenereeruda muudeks hemoblastoosideks, mis on palju ohtlikumad kui polütsüteemia ise.

Tähtis! Haiguse viimases staadiumis kaotavad rakud oma diferentseerumisvõime, mis enamikul juhtudel viib ägeda leukeemia tekkeni.

Polütsüteemia. Sümptomid

Erütreemia peamised kliinilised ilmingud on kaks peamist sündroomi:

• Küllus (rohke)- selle sündroomi peamised nähud on:
  • Erütrotsüütide mahu muutus ringlevas veres ülespoole.
  • Pearingluse, peavalude esinemine.
  • Nägemispuue.
  • Naha sügeluse areng.
  • Stenokardia rünnakud.
  • Sinakas varjundi ilmumine nahale ja nähtavatele limaskestadele, mida nimetatakse positiivseks Coopermani sümptomiks.
  • Tromboos mis tahes lokaliseerimise tasemel.
  • Ülemiste ja alajäsemete sõrmede punetus, millega kaasnevad äärmiselt valulikud hood ja põletustunne, mida nimetatakse erütromelalgiaks.
• Müeloproliferatiivne- tekib kõigi kolme vereloome idu hüperplaasia tagajärjel, millega kaasneb:
  • Higistamine.
  • Sügelev nahk.
  • Suur nõrkus.
  • Suurenenud kehatemperatuur.
  • Puriinide metabolismi rikkumine, mis põhjustab kusihappe diateesi, neerukive, podagra ja podagra artriiti.
  • Ekstramedullaarse hematopoeesi areng (patoloogiliste vererakkude moodustumise fookused ei teki luuüdis, vaid väljaspool seda).
  • Põrna suurenemine.
  • Sagedased infektsioonid.

Kui me räägime igast polütsüteemia etapist, siis iseloomustavad neid oma erilised kliinilised tunnused, mis on haiguse staadiumi tunnused:

• esialgne etapp- ilminguid praktiliselt pole, need on mittespetsiifilised ja neid võib seostada paljude teiste erinevate organite ja süsteemide haigustega:
  • Limaskestade ja naha punetus - see sümptom ilmneb punaste vereliblede kontsentratsiooni suurenemise tõttu. See avaldub kõigis inimkeha osades. haiguse alguses võib olla nõrk.
  • Peavalud - arenevad, kui mikrotsirkulatsiooni protsessid väikese kaliibriga aju veresoontes on häiritud.
  • Valulikkus varvastes, kätes - kuna sel perioodil on väikeste veresoonte verevool juba häiritud, põhjustab see vere viskoossuse suurenemist, mis viib hapniku kohaletoimetamise vähenemiseni organitesse. See viib isheemia tekkeni ja isheemilise valu ilmnemiseni.
• Laiendatud staadium- haiguse selles staadiumis põhjustab polütsüteemia vereliblede arvu olulist suurenemist, mis põhjustab selle viskoossuse suurenemist, nende suurenenud hävimist põrnas ja vere hüübimissüsteemi aktiivsuse häireid. Kliiniliselt väljendub see järgmiste sümptomitena:
  • Naha ja limaskestade punetus suureneb kuni lilla, sinise varjundi ilmumiseni.
  • Teleanektaasiad (täpilised hemorraagiad nahal).
  • Suurenenud kahepoolne erütromelalgia, mida komplitseerib ülemiste ja alajäsemete sõrmede nekroos. Polütsüteemia progresseerumisel võib selline protsess täielikult katta kogu käe ja jala. Ägeda valu hood võivad kesta kuni mitu tundi ja külm vesi võib veidi leevendust pakkuda.
  • Suurenenud maks (mõnikord kuni 10 kg) - väljendub valu tekkes paremas hüpohondriumis, hingamishäiretes ja seedeprotsessis.
  • Põrna suurenemine - põrna liigne täitumine verega ei põhjusta mitte ainult selle suurenemist, vaid ka põrna tihenemist.
  • Arteriaalne hüpertensioon ilmneb tsirkuleeriva vere mahu suurenemise, vere kõrge viskoossuse tõttu. See põhjustab veresoonte resistentsuse arengut verevoolu suhtes.
  • Sügeluse raskusaste muutub tugevamaks - see on tingitud asjaolust, et vereelementide, eriti leukotsüütide suurenenud moodustumine põhjustab nende kõrge kontsentratsiooni. See viib nende massilise hävimiseni, mille tulemusena vabaneb neist aktiivselt histamiin, mis on naha sügeluse süüdlane, mida veelgi võimendab kokkupuude veega.
  • Suurenenud verejooks – isegi väiksemad lõikehaavad, traumad võivad põhjustada veritsust kõrge vererõhu, suurenenud veremahu ja liigse trombotsüütide aktiivsuse tõttu.
  • Seedetrakti haavandilised kahjustused, millega kaasnevad sellised erineva raskusastmega düspeptilised sümptomid.
  • Mis tahes lokaliseerimise liigesevalu.
  • Massiivsest tromboosist tingitud isheemilised insuldid.
  • Müokardiinfarkt.
  • Rauapuuduse tunnusteks on ketendus küüned, kuiv nahk ja limaskestad, lõhed suunurkades, kehv isu, haistmis-, maitsemeele halvenemine, suurenenud vastuvõtlikkus nakkushaiguste tekkeks.
  • Laiendatud kardiomüopaatia – järk-järgult täituvad kõik südamekambrid üha enam. Samal ajal on süda venitatud. See toimub keha kaitsva, kompenseeriva reaktsioonina, et säilitada piisav vereringe. Järk-järgult viib südame pidev venitamine selle normaalse kokkutõmbumisvõime kaotuseni. Kliiniliselt väljenduvad see rütmi- ja juhtivuse häirete, turse sündroomi, valu südamepiirkonnas, kiire väsimuse ja tugeva üldise nõrkusega.
• Aneemiline staadium- selle etapi peamine märk on kõigi vererakkude tootmise vähenemine, mis muundub järgmisteks sümptomiteks:
  • Aplastiline rauavaegusaneemia - areneb luuüdi hematopoeesi pärssimise tagajärjel müelofibroosi tõttu - hematopoeetiliste rakkude väljatõrjumine luuüdist sidekoe poolt. Ilmub naha kahvatus, suurenenud väsimus, üldine väljendunud nõrkus, minestamine, õhupuuduse tunne.
  • Verejooks – esineb naha ja limaskestade väikseimate vigastustega, mis on tingitud trombotsüütide tootmise vähenemisest ja trombotsüütide sünteesist, mis kaotavad oma funktsiooni.

Tähtis! Ravi puudumisel tekib terminaalne staadium väga kiiresti surmava tulemusega.

Erütreemia lastel, tunnused

Vera polütsüteemia on vastsündinutel ja väikelastel haruldane. Kui lapsel on haiguse sümptomid, viitavad need sekundaarse protsessi arengule, mis võib tekkida järgmistel põhjustel:

• Hüpoksia.
• Mürgine düspepsia.
• Feto - platsenta puudulikkus.

Tähtis! Kaksikutel on geneetilistest defektidest tingitud kaasasündinud polütsüteemia, mis avaldub sünnist saati.

Põhimõtteliselt avaldub haigus lapse 2 elunädalal.

Haiguse staadium on lastel täiesti identne täiskasvanute omaga, kuid lastel on haigus palju raskem, tekivad rasked bakteriaalsed infektsioonid, südamerikked, luuüdi skleroos, mis viib varajase surmani. Polütsüteemia ravi on sama, mis täiskasvanutel, mida arutatakse allpool.

Vakezi tõve diagnoosimine

Polütsüteemia diagnoosimisel kasutatakse täpselt määratletud diagnostikaplaani, mis hõlmab järgmisi etappe:

• Anamnestiliste andmete kogumine.
• Visuaalne kontroll.
• Vereanalüüs, mis peaks sisaldama:
  • Erütrotsüütide ja teiste vererakkude arv.
  • Hematokrit.
  • Erütrotsüütide keskmine maht on MCV.
  • Keskmine hemoglobiinisisaldus erütrotsüütides on MCH.
  • Hemoglobiini keskmine kontsentratsioon erütrotsüütides on MCHC.
  • Erütrotsüütide jaotuslaius mahu järgi on RDW.
  • Erütropoetiin vereseerumis.
  • Molekulaarne - geneetiline vereanalüüs mutatsioonide tuvastamiseks.
• Kõhuõõne organite ultraheliuuring.
• Biokeemiline vereanalüüs, eriti kusihappe määramiseks, mille taseme tõus näitab podagra arengut.
• Fibrogastroduodenoskoopia.
• Kõhuõõne CT-skaneerimine vaskulaarses režiimis.
• Luuüdi biopsia.
• Välise hingamise funktsioonide hindamine.
• Hapniku ja süsinikdioksiidi sisalduse määramine veres.
• suured arterid.
• EchoCG.
• Üldine uriinianalüüs.

Vera polütsüteemia diagnoosimiseks rakendatakse pärast kõigi manipulatsioonide läbiviimist teatud kriteeriumid, mille järgi tehakse polütsüteemia diagnoos:

• Suured kriteeriumid:
  • Hemoglobiini tase üle 185 g/l meestel ja 165 g/l naistel, samuti muud erütrotsüütide massi suurenemise tunnused – hematokrit> 52% meestel,> 48% naistel.
  • JAK2V617F geeni mutatsioonide tuvastamine.
• Väikesed kriteeriumid:
  • Panmüeloos luuüdi biopsias - erütroidsete, granulotsüütiliste ja megakarüotsüütiliste vereloome mikroobide suurenenud proliferatsioon.
  • Madalad erütropoetiini väärtused.
  • Endogeensete erütrotsüütide kolooniate moodustumine ilma erütropoetiini osaluseta luuüdi kultuuride biopsiaproovide uurimisel.

Tähtis! Diagnoos kinnitatakse täielikult kahe suurema ja ühe väiksema kriteeriumiga.

Ravi

Polütsüteemiaga patsiente ravitakse hematoloogiaosakonnas. Sellise seisundi raviks kasutatakse järgmisi meetmeid:

• Verelaskmist tehakse punaste vereliblede ja hemoglobiini arvu vähendamiseks. Protseduur viiakse läbi üks kord 1-2 päeva jooksul, kogudes kuni 500 ml verd.
• Tsütoferees on vere läbimine spetsiaalsete filtrite kaudu, mille abil eemaldatakse osa punastest verelibledest.
• Tsütostaatikumide vastuvõtt - tsüklofosaan, tsüklofosfamiid, hüdroksükarbamiid jne.
• Trombotsüütidevastane ravi aspiriini, dipüridamooliga.
• Interferoonid.
• Sümptomaatiline ravi.

Tähtis! Rangelt on keelatud iseseisvalt ravida haigust ilma meditsiinilise sekkumiseta, samuti kasutada kahtlaseid meetodeid ja raviliike.

Toitumine on oluline polütsüteemia ravis, mis välistab täielikult vereloomet suurendavate toiduainete tarbimise. Podagra lisamisega saab liha ja kala üldiselt patsientide toidust välja jätta ja asendada taimse toiduga.

Üldiselt on ravi aluseks primaarse ja sekundaarse protsessi eristamine, kuna sekundaarse polütsüteemia korral ravitakse peamiselt erütreemiat põhjustanud haigusseisundit.

Tüsistused

Polütsüteemiat iseloomustab selliste kohutavate tüsistuste suur tõenäosus nagu:

• Arteriaalne hüpertensioon raskel kujul.
• Hemorraagilised insuldid.
• Müokardiinfarkt.
• Äge müeloidne leukeemia.
• Krooniline müeloidne leukeemia.
• Erütromüeloos.

Mõnel juhul põhjustab isegi õigeaegselt alustatud ravi selliseid ohtlikke olukordi, mis võivad igal ajal lõppeda surmaga.

Prognoos

Polütsüteemia prognoos sõltub otseselt selle tüübist, käigust, õigeaegsusest ja ravi õigsusest.

Tähtis! Ilma sobiva ravita sureb umbes 50% patsientidest pooleteise aasta jooksul alates diagnoosimise hetkest.

Õigeaegse ravi korral on erütreemiaga patsientide prognoos üsna soodne ja näitab 10-aastast elulemust enam kui 75% juhtudest.

Sisu

Hematoloogid teavad, et seda haigust on raske ravida ja sellel on ohtlikud tüsistused. Polütsüteemiat iseloomustavad muutused vere koostises, mis mõjutavad patsiendi tervist. Kuidas patoloogia areneb, millised sümptomid seda iseloomustavad? Uurige välja diagnostikameetodid, ravimeetodid, ravimid, patsiendi eluennustused.

Mis on polütsüteemia

Mehed on haigusele vastuvõtlikumad kui naised, keskealised haigestuvad sagedamini. Polütsüteemia on autosoomne retsessiivne patoloogia, mille puhul erinevatel põhjustel suureneb veres punaste vereliblede – vereliblede – arv. Haigusel on ka teisi nimetusi - erütrotsütoos, paljusus, Vakezi tõbi, erütreemia, selle ICD-10 kood on D45. Seda haigust iseloomustavad:

• splenomegaalia - põrna suuruse märkimisväärne suurenemine;
• suurenenud vere viskoossus;
• leukotsüütide, trombotsüütide märkimisväärne tootmine;
• tsirkuleeriva vere mahu suurenemine (BCC).

Polütsüteemia kuulub krooniliste leukeemiate rühma ja seda peetakse harvaesinevaks leukeemia vormiks. Tõeline erütreemia (polycythemia vera) jaguneb tüüpideks:

• Esmane - progresseeruva vormiga pahaloomuline haigus, mis on seotud luuüdi rakuliste komponentide hüperplaasiaga - müeloproliferatsioon. Patoloogia mõjutab erütroblastilist idu, mis põhjustab punaste vereliblede arvu suurenemist.
• Sekundaarne polütsüteemia on kompenseeriv reaktsioon hüpoksiale, mis on põhjustatud suitsetamisest, kõrgest tõusust, neerupealiste kasvajatest ja kopsupatoloogiast.

Vakezi haigus on tüsistustega ohtlik. Suure viskoossuse tõttu on perifeersetes veresoontes vereringe häiritud. Kusihape eritub suurtes kogustes. Kõik see on täis:

• verejooks;
• tromboos;
• kudede hapnikunälg;
• hemorraagiad;
• hüperemia;
• hemorraagia;
• troofilised haavandid;
• neerukoolikud;
• haavandid seedetraktis;
• neerukivid;
• splenomegaalia;
• podagra;
• müelofibroos;
• rauavaegusaneemia;
• müokardiinfarkt;
• insult;
• surmav tulemus.

Haiguse tüübid

Vakezi tõbi, sõltuvalt arenguteguritest, jaguneb tüüpideks. Igal neist on oma sümptomid ja raviomadused. Arstid eristavad:

• vera polütsüteemia, mis on põhjustatud kasvaja substraadi ilmumisest punasesse luuüdi, mis põhjustab punaste vereliblede produktsiooni suurenemist;
• sekundaarne erütreemia - seda põhjustab hapnikunälg, patsiendi kehas esinevad patoloogilised protsessid ja põhjustavad kompenseerivat reaktsiooni.

Esmane

Seda haigust iseloomustab kasvaja päritolu. Primaarne polütsüteemia, müeloproliferatiivne verevähk, tekib siis, kui luuüdis on kahjustatud pluripotentsed tüvirakud. Patsiendi kehas esineva haigusega:

• suurendab erütropoetiini aktiivsust, mis reguleerib vererakkude tootmist;
• erütrotsüütide, leukotsüütide, trombotsüütide arv suureneb;
• toimub muteerunud ajurakkude süntees;
• moodustub nakatunud kudede vohamine;
• tekib hüpoksia kompenseeriv reaktsioon - erütrotsüütide arvu täiendav tõus.

Seda tüüpi patoloogiaga on raske mõjutada muteerunud rakke, millel on kõrge jagunemisvõime. Ilmuvad trombootilised, hemorraagilised kahjustused. Vakezi haigusel on arengu tunnused:

• muutused tekivad maksas, põrnas;
• kuded täituvad viskoosse verega, kalduvad verehüüvetele;
• areneb pletooriline sündroom - naha kirsipunane värvus;
• tekib tugev sügelus;
• vererõhk (BP) tõuseb;
• areneb hüpoksia.

Polycythemia vera on ohtlik selle pahaloomulisele arengule, mis põhjustab tõsiseid tüsistusi. Seda patoloogia vormi iseloomustavad järgmised etapid:

• Esialgne - kestab umbes viis aastat, on asümptomaatiline, põrna suurus ei muutu. BCC suurenes veidi.
• Pikendatud etapp - kestus kuni 20 aastat. Erineb erütrotsüütide, trombotsüütide, leukotsüütide suurenenud sisalduse poolest. Sellel on kaks alaetappi - põrna muutmata ja müeloidse metaplaasia olemasoluga.

Haiguse viimast etappi - posterüteemilist (aneemiat) - iseloomustavad komplikatsioonid:

• sekundaarne müelofibroos;
• leukopeenia;
• trombotsütopeenia;
• maksa, põrna müeloidne transformatsioon;
• sapikivid, urolitiaas;
• mööduvad isheemilised atakid;
• aneemia - luuüdi ammendumise tagajärg;
• kopsuemboolia;
• müokardiinfarkt;
• nefroskleroos;
• leukeemia ägedas, kroonilises vormis;
• hemorraagiad ajus.

Sekundaarne polütsüteemia (suhteline)

Seda Wakezi haiguse vormi kutsuvad esile välised ja sisemised tegurid. Sekundaarse polütsüteemia tekkega täidab suurenenud mahuga viskoosne veri anumad, provotseerides verehüüvete moodustumist. Kudede hapnikuvaeguse korral areneb kompensatsiooniprotsess:

• neerud hakkavad aktiivselt tootma hormooni erütropoetiini;
• algab erütrotsüütide aktiivne süntees luuüdis.

Sekundaarne polütsüteemia esineb kahel kujul. Igal neist on oma omadused. Eristuvad järgmised sordid:

• stressirohke - põhjustatud ebatervislikust eluviisist, pikaajalisest ülepingest, närvisüsteemi häiretest, ebasoodsatest töötingimustest;
• vale, mille puhul erütrotsüütide, leukotsüütide, trombotsüütide koguarv analüüsides on normi piires, põhjustab ESR-i suurenemine plasmamahu vähenemist.

Esinemise põhjused

Haiguse arengut provotseerivad tegurid sõltuvad haiguse vormist. Primaarne polütsüteemia tekib punase luuüdi kasvaja neoplasmi tagajärjel. Tõelise erütrotsütoosi peamised põhjused on:

• geneetilised häired organismis - türosiinkinaasi ensüümi mutatsioon, kui aminohape valiin asendatakse fenüülalaniiniga;
• pärilik eelsoodumus;
• luuüdi vähid;
• hapnikupuudus - hüpoksia.

Erütrotsütoosi sekundaarne vorm on põhjustatud välistest põhjustest. Sama olulist rolli arengus mängivad kaasuvad haigused. Provotseerivad tegurid on järgmised:

• kliimatingimused;
• majutus kõrgmäestikualadel;
• südamepuudulikkuse;
• siseorganite vähkkasvajad;
• pulmonaalne hüpertensioon;
• toksiliste ainete toime;
• keha ülekoormus;
• röntgenikiirgus;
• neerude ebapiisav hapnikuvarustus;
• infektsioonid, mis põhjustavad keha mürgistust;
• suitsetamine;
• halb ökoloogia;
• geneetika tunnused – eurooplased haigestuvad tõenäolisemalt.

Vakezi haiguse sekundaarne vorm on põhjustatud kaasasündinud põhjustest - erütropoetiini autonoomne tootmine, hemoglobiini kõrge afiinsus hapniku suhtes. Samuti on haiguse arengut soodustavad omandatud tegurid:

• arteriaalne hüpokseemia;
• neerupatoloogia - tsüstilised kahjustused, kasvajad, hüdronefroos, neeruarteri stenoos;
• bronhide kartsinoom;
• neerupealiste kasvajad;
• väikeaju hemangioblastoom;
• hepatiit;
• maksatsirroos;
• tuberkuloos.

Vakezi haiguse sümptomid

Punaste vereliblede arvu ja veremahu suurenemisest põhjustatud haigusel on iseloomulikud tunnused. Neil on oma omadused sõltuvalt Wakezi haiguse staadiumist. Täheldatakse patoloogia üldisi sümptomeid:

• pearinglus;
• nägemispuue;
• Kupermani sümptom - limaskestade ja naha sinakas varjund;
• stenokardia rünnakud;
• ala- ja ülemiste jäsemete sõrmede punetus, millega kaasneb valu, põletustunne;
• erineva lokaliseerimisega tromboos;
• tugev nahasügelus, mis süveneb kokkupuutel veega.

Patoloogia progresseerumisel tekivad patsiendil erineva lokaliseerimisega valusündroomid. Täheldatakse närvisüsteemi häireid. Seda haigust iseloomustavad:

• nõrkus;
• väsimus;
• temperatuuri tõus;
• põrna suurenemine;
• müra kõrvades;
• hingeldus;
• teadvusekaotuse tunne;
• pletooriline sündroom - naha burgundipunane värvus;
• peavalu;
• oksendada;
• suurenenud vererõhk;
• valu kätes puudutamisel;
• jäsemete külmavärinad;
• silmade punetus;
• unetus;
• valu hüpohondriumis, luudes;
• kopsuemboolia.

esialgne etapp

Haigust on arengu alguses raske diagnoosida. Sümptomid on kerged, sarnased külmetushaigusele või eakate eale vastava seisundiga. Patoloogia avastatakse katsete käigus juhuslikult. Sümptomid näitavad erütrotsütoosi esialgset staadiumi:

• pearinglus;
• nägemisteravuse vähenemine;
• peavalu rünnakud;
• unetus;
• müra kõrvades;
• puudutamisel valusad sõrmed;
• külmad jäsemed;
• isheemiline valu;
• limaskestade pindade, naha punetus.

Laienenud (erütreemiline)

Haiguse arengut iseloomustab kõrge vere viskoossuse väljendunud märkide ilmnemine. Märgitakse pantsütoosi - analüüside komponentide - erütrotsüüdid, leukotsüüdid, trombotsüüdid - arvu suurenemine. Laiendatud etappi iseloomustab:

• naha punetus lillade toonideni;
• telangiektaasia - täpilised hemorraagiad;
• ägedad valuhood;
• sügelus, mida süvendab koostoime veega.

Selles haiguse staadiumis on rauapuuduse tunnused - küünte kihistumine, naha kuivus. Iseloomulik sümptom on maksa ja põrna suuruse tugev suurenemine. Patsientidel on:

• seedehäired;
• hingamishäire;
• arteriaalne hüpertensioon;
• liigesevalu;
• hemorraagiline sündroom;
• mikrotromboos;
• maohaavandid, kaksteistsõrmiksoole haavandid;
• verejooks;
• cardialgia - valu rinnus vasakul;
• migreen.

Erütrotsütoosi kaugelearenenud staadiumis kurdavad patsiendid isupuudust. Uurimisel avastatakse sapipõies kivid. Haigus on erinev:

• suurenenud verejooks väikestest sisselõigetest;
• rütmi rikkumine, südamejuhtivus;
• turse;
• podagra nähud;
• valu südames;
• mikrotsütoos;
• urolitiaasi sümptomid;
• maitse, lõhna muutused;
• verevalumid nahal;
• troofilised haavandid;
• neerukoolikud.

Aneemiline staadium

Selles arengufaasis jõuab haigus lõppstaadiumisse. Kehal ei ole normaalseks funktsioneerimiseks piisavalt hemoglobiini. Patsienti jälgitakse:

• maksa märkimisväärne suurenemine;
• splenomegaalia progresseerumine;
• põrna kudede kõvenemine;
• aparaatuuringuga - luuüdi cicatricial muutused;
• süvaveenide, koronaar-, ajuarterite veresoonte tromboos.

Aneemilises staadiumis on leukeemia tekkimine oht patsiendi elule. Seda Vakese tõve staadiumi iseloomustab aplastilise rauavaegusaneemia tekkimine, mille põhjuseks on hematopoeetiliste rakkude väljatõrjumine luuüdist sidekoega. Sel juhul täheldatakse järgmisi sümptomeid:

• üldine nõrkus;
• minestamine;
• õhupuuduse tunne.

Selles etapis muutub patsient ravi puudumisel kiiresti surmavaks. Trombootilised, hemorraagilised tüsistused põhjustavad seda:

• isheemiline insult;
• kopsuemboolia;
• müokardiinfarkt;
• spontaanne verejooks - seedetrakti, söögitoru veenid;
• kardioskleroos;
• arteriaalne hüpertensioon;
• südamepuudulikkus.

Haiguse sümptomid vastsündinutel

Kui lootel on emakasisese arengu ajal tekkinud hüpoksia, alustab tema keha vastusena punaste vereliblede suurenenud tootmist. Väikelaste erütrotsütoosi ilmnemise provotseeriv tegur on kaasasündinud südamehaigus, kopsupatoloogia. Haigus põhjustab järgmisi tagajärgi:

• luuüdi skleroosi moodustumine;
• vastsündinu immuunsüsteemi eest vastutavate leukotsüütide tootmise halvenemine;
• surmaga lõppevate infektsioonide areng.

Algstaadiumis tuvastatakse haigus testitulemustega - hemoglobiini, hematokriti, erütrotsüütide tasemega. Patoloogia progresseerumisel, juba teisel nädalal pärast sündi, täheldatakse väljendunud sümptomeid:

• laps nutab puudutusest;
• nahk muutub punaseks;
• maksa, põrna suurus suureneb;
• ilmub tromboos;
• kehakaal väheneb;
• analüüsid näitavad erütrotsüütide, leukotsüütide, trombotsüütide arvu suurenemist.

Polütsüteemia diagnoosimine

Suhtlemine patsiendi ja hematoloogi vahel algab vestlusest, välisuuringust ja anamneesist. Arst selgitab välja pärilikkuse, haiguse kulgemise tunnused, valu esinemise, sagedase verejooksu, tromboosi tunnused. Vastuvõtmise ajal diagnoositakse patsiendil polütsüteemiline sündroom:

• lilla-punane põsepuna;
• suu, nina limaskestade intensiivne värvumine;
• suulae tsüanootiline (sinakas) värvus;
• sõrmede kuju muutus;
• punased silmad;
• palpatsioonil määratakse põrna ja maksa suuruse suurenemine.

Diagnostika järgmine etapp on laboriuuringud. Näitajad, mis näitavad haiguse arengut:

• punaste vereliblede kogumassi suurenemine veres;
• trombotsüütide, leukotsüütide arvu suurenemine;
• märkimisväärne aluselise fosfataasi tase;
• suur kogus vitamiini B 12 vereseerumis;
• suurenenud erütropoetiini tase polütsüteemia sekundaarses vormis;
• situatsiooni vähenemine (vere hapnikuga küllastumine) - vähem kui 92%;
• ESR-i vähenemine;
• hemoglobiini tõus kuni 240 g / l.

Patoloogia diferentsiaaldiagnostika jaoks kasutatakse spetsiaalseid uuringuid ja analüüse. Pakutakse uroloogi, kardioloogi, gastroenteroloogi konsultatsioone. Arst määrab:

• biokeemiline vereanalüüs - määrab kusihappe, leeliselise fosfataasi taseme;
• radioloogiline uuring - tuvastab ringlevate punaste vereliblede arvu suurenemise;
• rinnaku punktsioon - tara rinnaku luuüdi tsütoloogiliseks analüüsiks;
• trepanobiopsia - niudeluu kudede histoloogia, mis paljastab kolmeosalise hüperplaasia;
• molekulaargeneetiline analüüs.

Laboratoorsed uuringud

Polütsüteemiat kinnitavad hematoloogilised muutused verepildis. On parameetreid, mis iseloomustavad patoloogia arengut. Laboratoorsed andmed, mis näitavad polütsüteemia esinemist:

Näitaja	Ühikud	Tähendus
Hemoglobiin
Ringlevate punaste vereliblede mass
Erütrotsütoos	rakud / liiter
Leukotsütoos		rohkem kui 12x109
Trombotsütoos		üle 400x109
Hematokrit
Seerumi B12 tase
Leeliseline fosfataas		rohkem kui 100
Värvi indikaator

Riistvara diagnostika

Pärast laboratoorsete uuringute läbiviimist määravad hematoloogid täiendavad uuringud. Metaboolsete, trombohemorraagiliste häirete tekkeriski hindamiseks kasutatakse riistvaradiagnostikat. Patsient läbib uuringu sõltuvalt haiguse kulgemise omadustest. Polütsüteemiaga patsiendile tehakse:

• Põrna, neerude ultraheli;
• südameuuring - EchoCG.

Riistvaralised diagnostikameetodid aitavad hinnata veresoonte seisundit, tuvastada verejooksu, haavandite olemasolu. Määratud:

• fibrogastroduodenoskoopia (FGDS) - mao, kaksteistsõrmiksoole limaskestade instrumentaalne uuring;
• Kaela, pea ja jäsemete veenide Doppleri ultraheliuuring (USDG);
• siseorganite kompuutertomograafia.

Polütsüteemia ravi

Enne ravimeetmete jätkamist on vaja välja selgitada haiguse tüüp ja selle põhjused - sellest sõltub ravirežiim. Hematoloogid seisavad silmitsi järgmiste ülesannetega:

• primaarse polütsüteemia korral vältida kasvaja aktiivsust, mõjutades luuüdi neoplasmi;
• sekundaarse vormiga - tuvastada patoloogiat esile kutsunud haigus ja see kõrvaldada.

Polütsüteemia ravi hõlmab konkreetse patsiendi rehabilitatsiooni- ja ennetusplaani koostamist. Teraapia hõlmab:

• verevalamine, mis vähendab punaste vereliblede arvu normaalseks, - patsiendilt võetakse iga kahe päeva järel 500 ml verd;
• füüsilise aktiivsuse säilitamine;
• erütrotsütoforees - vereproovide võtmine veenist, millele järgneb filtreerimine ja patsiendile tagastamine;
• dieedi järgimine;
• vere ja selle komponentide transfusioon;
• keemiaravi leukeemia vältimiseks.

Rasketes olukordades, mis ohustavad patsiendi elu, tehakse luuüdi siirdamine, splenektoomia - põrna eemaldamine. Polütsüteemia ravis pööratakse suurt tähelepanu ravimite kasutamisele. Ravirežiim hõlmab järgmiste ravimite kasutamist:

• kortikosteroidhormoonid - haiguse raske käiguga;
• tsütostaatilised ained - Hüdroksüuurea, Imiphos, mis vähendavad pahaloomuliste rakkude paljunemist;
• trombotsüütide vastased ained, mis vedeldavad verd - dipüridamool, aspiriin;
• Interferoon, mis suurendab kaitsevõimet, suurendab tsütostaatikumide efektiivsust.

Sümptomaatiline ravi hõlmab ravimite kasutamist, mis vähendavad vere viskoossust, takistavad tromboosi ja verejooksu teket. Hematoloogid määravad:

• veresoonte tromboosi välistamiseks - Hepariin;
• raske verejooksuga - aminokaproonhape;
• erütromelalgia korral - valu sõrmeotstes - mittesteroidsed põletikuvastased ravimid - Voltaren, Indometatsiin;
• naha sügelusega - antihistamiinikumid - Suprastin, Loratadin;
• haiguse nakkusliku geneesiga - antibiootikumid;
• hüpoksilistel põhjustel - hapnikravi.

Verelaskmine või erütrotsütoferees

Tõhus viis polütsüteemia raviks on flebotoomia. Verelaskmise tegemisel väheneb ringleva vere maht, väheneb punaste vereliblede arv (hematokrit), kaob nahasügelus. Protsessi omadused:

• enne flebotoomiat süstitakse patsiendile mikrotsirkulatsiooni, verevoolu parandamiseks hepariini või reopolüglutsiini;
• ülejääk eemaldatakse kaanidega või tehakse sisselõige, veeni punktsioon;
• korraga eemaldatakse kuni 500 ml verd;
• protseduur viiakse läbi 2-4-päevase intervalliga;
• hemoglobiini vähendatakse 150 g / l-ni;
• hematokrit on reguleeritud 45% -ni.

Teine polütsüteemia ravimeetod, erütrotsütoferees, eristub selle tõhususe poolest. Kehavälise hemokorrektsiooniga eemaldatakse patsiendi verest liigsed erütrotsüüdid. See parandab hematopoeesi protsesse, suurendab raua tarbimist luuüdis. Tsütofereesi skeem:

1. Tekib nõiaring – mõlema käe veenid on patsiendil spetsiaalse aparaadi kaudu ühendatud.
2. Ühelt võetakse verd.
3. See juhitakse läbi tsentrifuugi, separaatori, filtritega aparaadi, kus eemaldatakse osa erütrotsüüte.
4. Puhastatud plasma tagastatakse patsiendile – süstitakse teise käe veeni.

Müelodepressiivne ravi tsütostaatikumidega

Rasketel polütsüteemia juhtudel, kui verevool ei anna positiivseid tulemusi, määravad arstid ravimid, mis pärsivad ajurakkude moodustumist ja paljunemist. Ravi tsütostaatikumidega nõuab pidevaid vereanalüüse, et jälgida ravi efektiivsust. Näidustused on polütsüteemilise sündroomiga kaasnevad tegurid:

• vistseraalsed, vaskulaarsed tüsistused;
• sügelev nahk;
• splenomegaalia;
• trombotsütoos;
• leukotsütoos.

Hematoloogid määravad ravimid, võttes arvesse analüüsi tulemusi, haiguse kliinilist pilti. Laste vanus on tsütostaatilise ravi vastunäidustuseks. Polütsüteemia raviks kasutatakse järgmisi ravimeid:

• müelobramool;
• Imiphos;
• Tsüklofosfamiid;
• Alkeran;
• Mielosan;
• Hüdroksüuurea;
• Tsüklofosfamiid;
• mitobronitool;
• Busulfaan.

Ettevalmistused vere üldseisundi normaliseerimiseks

Polütsüteemia ravi eesmärgid: vereloome normaliseerimine, mis hõlmab vere vedela seisundi tagamist, selle hüübimist verejooksu ajal, veresoonte seinte taastamist. Arstidel on tõsine ravimite valik, et patsienti mitte kahjustada. Määrake ravimid, mis aitavad verejooksu peatada - hemostaatikumid:

• koagulandid - Trombiin, Vikasol;
• fibrinolüüsi inhibiitorid - Contrikal, Amben;
• veresoonte agregatsiooni stimulandid - Kaltsiumkloriid;
• läbilaskvust vähendavad ravimid - Rutin, Adroxon.

Polütsüteemia ravis vere koguseisundi taastamiseks on suur tähtsus antitrombootiliste ainete kasutamisel:

• antikoagulandid - Hepariin, Hirudin, Fenilin;
• fibronolüütikumid - streptoliaas, fibrinolüsiin;
• trombotsüütide vastased ained: trombotsüüdid - Aspiriin (Atsetüülsalitsüülhape), Dipüridamool, Indobrufeen; erütrotsüüdid - Reogluman, Reopolyglyukin, Pentoxifylline.

Taastumise prognoos

Mida oodata polütsüteemia diagnoosiga patsiendilt? Prognoosid sõltuvad haiguse tüübist, õigeaegsest diagnoosimisest ja ravist, põhjustest ja tüsistuste ilmnemisest. Vakezi tõve esmasel kujul on ebasoodne arengustsenaarium. Oodatav eluiga on kuni kaks aastat, mis on seotud ravi keerukuse, kõrge insuldi, südameinfarkti, trombembooliliste tagajärgedega riskiga. Elulemust saab suurendada järgmiste ravimeetodite abil:

• põrna kohalik kiiritamine radioaktiivse fosforiga;
• elukestvad flebotoomia protseduurid;
• keemiaravi.

Polütsüteemia sekundaarse vormi puhul soodsam prognoos, kuigi haigus võib lõppeda nefroskleroosi, müelofibroosi, erütrotsüanoosiga. Kuigi täielik ravi on võimatu, pikeneb patsiendi eluiga märkimisväärselt – üle viieteistkümne aasta – tingimusel, et:

• hematoloogi pidev jälgimine;
• tsütostaatiline ravi;
• regulaarne hemokorrektsioon;
• läbib keemiaravi;
• haiguse arengut provotseerivate tegurite kõrvaldamine;
• haigust põhjustanud patoloogiate ravi.

Video

Kas leidsite tekstist vea?
Valige see, vajutage Ctrl + Enter ja me parandame selle!

- krooniline hemoblastoos, mis põhineb kõigi müelopoeesi mikroobide, peamiselt erütrotsüütiliste, piiramatul paljunemisel. Kliiniliselt väljendub polütsüteemia ajunähtude (raskustunne peas, pearinglus, tinnitus), trombohemorraagilise sündroomi (arterite ja veenide tromboos, verejooks), mikrotsirkulatsiooni häirete (jäsemete külmavärinad, erütromelalgia, naha ja limaskestade õhetus). Peamine diagnostiline teave saadakse perifeerse vere ja luuüdi uurimisel. Polütsüteemia raviks kasutatakse flebotoomiat, erütrotsütafereesi ja keemiaravi.

Üldine informatsioon

Polütsüteemia põhjused

Polütsüteemia tekkele eelnevad mutatsioonilised muutused pluripotentses vereloome tüvirakus, millest tekivad kõik kolm luuüdi rakuliini. JAK2 türosiinkinaasi geeni kõige levinum mutatsioon valiini asendamisega fenüülalaniiniga positsioonis 617. Mõnikord esineb erütreemia perekondlikku esinemissagedust, näiteks juutide seas, mis võib toetada geneetilist korrelatsiooni.

Polütsüteemia korral on luuüdis 2 tüüpi erütroidseid vereloome eellasrakke: osa neist käitub autonoomselt, nende vohamist erütropoetiin ei reguleeri; teised on ootuspäraselt erütropoetiinist sõltuvad. Arvatakse, et rakkude autonoomne populatsioon pole midagi muud kui mutantne kloon - polütsüteemia peamine substraat.

Patogenees

Erütreemia patogeneesis on juhtiv roll tõhustatud erütropoeesil, mille tagajärjeks on absoluutne erütrotsütoos, vere reoloogiliste ja hüübimisomaduste häired, põrna ja maksa müeloidne metaplaasia. Vere kõrge viskoossus põhjustab kalduvust veresoonte tromboosile ja hüpoksilistele kudede kahjustustele ning hüpervoleemia põhjustab siseorganite vereringe tõusu. Polütsüteemia lõpus on vereloome ja müelofibroosi ammendumine.

Klassifikatsioon

Hematoloogias on 2 polütsüteemia vormi - tõeline ja suhteline. Suhteline polütsüteemia areneb normaalse punavereliblede arvu ja plasmamahu vähenemisega. Seda seisundit nimetatakse stressi tekitavaks või pseudopolütsüteemiaks ja see artikkel seda ei käsitle.

Vera polütsüteemia (erütreemia) võib olla primaarse või sekundaarse päritoluga. Esmane vorm on iseseisev müeloproliferatiivne haigus, mis põhineb müeloidse hematopoeetilise liini katkemisel.

Sekundaarne polütsüteemia areneb tavaliselt koos erütropoetiini aktiivsuse suurenemisega; see seisund on kompensatoorne reaktsioon üldisele hüpoksiale ja võib esineda kroonilise kopsupatoloogia, "sinise" südamedefektide, neerupealiste kasvajate, hemoglobinopaatiate, kõrgusele ronimisel või suitsetamisel jne. Polycythemia vera läbib oma arengus 3 etappi: esialgne, laiendatud ja terminal.

I etapp(esialgne, oligosümptomaatiline) - kestab umbes 5 aastat; on asümptomaatiline või minimaalsete kliiniliste ilmingutega. Seda iseloomustab mõõdukas hüpervoleemia, kerge erütrotsütoos; põrna suurus on normaalne.

II etapp(erüteemiline, pikendatud) jaguneb kaheks alamfaasiks:

• IA - ilma põrna müeloidse transformatsioonita. Märgitakse erütrotsütoosi, trombotsütoosi ja mõnikord pantsütoosi; müelogrammi andmetel - kõigi vereloome mikroobide hüperplaasia, väljendunud megakarüotsütoos. Erütreemia pikendatud staadiumi kestus on 10-20 aastat.
• IIB - põrna müeloidse metaplaasia esinemisega. Väljendatakse hüpervoleemiat, hepato- ja splenomegaaliat; perifeerses veres - pantsütoos.

III etapp(aneemiline, posterüteemiline, terminaalne). Iseloomustab aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, maksa ja põrna müeloidne transformatsioon, sekundaarne müelofibroos. Polütsüteemia võimalikud tagajärjed teiste hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate korral.

Polütsüteemia sümptomid

Erütreemia areneb pikka aega, järk-järgult ja seda saab juhuslikult tuvastada vere uurimisel. Varajased sümptomid, nagu raskustunne peas, tinnitus, pearinglus, nägemise ähmastumine, jäsemete külmavärinad, unehäired jne, on sageli tingitud vanadusest või kaasnevatest haigustest.

Polütsüteemia kõige iseloomulikum tunnus on pantsütoosist ja BCC suurenemisest põhjustatud pletoorilise sündroomi tekkimine. Tõendiks on telangiektaasiad, naha (eriti näo, kaela, käte ja muude avatud alade) ja limaskestade (huulte, keele) kirsipunane värvus, kõvakesta hüpereemia. Tüüpiline diagnostiline märk on Kupermani sümptom – kõvasuulae värvus jääb normaalseks ja pehme suulae omandab seisva tsüanootilise varjundi.

Teine polütsüteemia iseloomulik sümptom on nahasügelus, mis pärast veeprotseduure süveneb ja on mõnikord väljakannatamatu. Polütsüteemia spetsiifiliste ilmingute hulka kuulub ka erütromelalgia - valulik põletustunne sõrmeotstes, millega kaasneb nende hüperemia.

Erütreemia pikendatud staadiumis võivad tekkida valulikud migreenid, luuvalu, kardialgia ja arteriaalne hüpertensioon. 80% patsientidest leitakse mõõdukas või raske splenomegaalia; maks suureneb mõnevõrra harvemini. Paljud polütsüteemiaga patsiendid märkavad igemete verejooksu suurenemist, verevalumeid nahal, pikaajalist verejooksu pärast hamba väljatõmbamist.

Ebaefektiivse erütropoeesi tagajärg polütsüteemia korral on kusihappe sünteesi suurenemine ja puriinide metabolismi rikkumine. See leiab kliinilise väljenduse niinimetatud uraadidiateesi – podagra, urolitiaasi, neerukoolikute – tekkes.

Tüsistused

Mikrotromboosi ning naha ja limaskestade trofismi rikkumise tagajärjeks on jala troofilised haavandid, mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid. Kõige sagedasemad tüsistused polütsüteemia kliinikus on süvaveenide, mesenteriaalsete veresoonte, portaalveenide, aju- ja koronaararterite veresoonte tromboos. Trombootilised tüsistused (PE, isheemiline insult, müokardiinfarkt) on polütsüteemiaga patsientide peamised surmapõhjused. Samal ajal on polütsüteemiaga patsientidel koos trombide moodustumisega kalduvus hemorraagilisele sündroomile, millega kaasneb kõige erinevama lokaliseerimisega spontaanne verejooks (igemete, nina, söögitoru veenidest, seedetraktist jne).

Diagnostika

Diagnoosimisel on määravad hematoloogilised muutused, mis iseloomustavad polütsüteemiat. Vereanalüüs näitab erütrotsütoosi (kuni 6,5-7,5x10 12 / l), hemoglobiinisisalduse tõusu (kuni 180-240 g / l), leukotsütoosi (üle 12x10 9 / l), trombotsütoosi (üle 400x10 9 / l). Erütrotsüütide morfoloogia reeglina ei muutu; suurenenud verejooksuga võib tuvastada mikrotsütoosi. Tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemine üle 32–36 ml / kg on erütreemia usaldusväärne kinnitus.

Luuüdi uurimiseks polütsüteemia korral on informatiivsem teha mitte rinnaku punktsioon, vaid trepanobiopsia. Biopsia histoloogilisel uurimisel tuvastatakse panmüeloos (kõikide vereloome kasvajate hüperplaasia), polütsüteemia hilises staadiumis - sekundaarne müelofibroos.

Erütreemia tüsistuste tekke riski hindamiseks täiendavad laboratoorsed uuringud (maksa funktsionaalsed testid, üldine uriinianalüüs) ja instrumentaalsed uuringud (neerude ultraheli, jäsemete veenide ultraheli, ehhokardiograafia, pea- ja kaela veresoonte ultraheliuuring). , EGDS jne) tehakse. Trombohemorraagiliste ja metaboolsete häirete ohu korral on vajalikud vastavate kitsaste spetsialistide konsultatsioonid: neuroloog, kardioloog, gastroenteroloog, uroloog.

Polütsüteemia ravi

BCC mahu normaliseerimiseks ja trombootiliste tüsistuste riski vähendamiseks on esimene meede verevalamine. Vere eksfusioonid viiakse läbi 200-500 ml mahus 2-3 korda nädalas, millele järgneb eemaldatud veremahu täiendamine soolalahuse või reopolüglükiiniga. Sage verevalamine võib põhjustada rauavaegusaneemia teket. Verelaskmist polütsüteemia korral saab edukalt asendada erütrotsütafereesiga, mis võimaldab vereringest eemaldada ainult erütrotsüütide massi, tagastades plasma.

Selgete kliiniliste ja hematoloogiliste muutuste, vaskulaarsete ja vistseraalsete tüsistuste tekkimisel kasutavad nad müelodepressiivset ravi tsütostaatikumidega (busulfaan, mitobronitool, tsüklofosfamiid jne). Mõnikord antakse ravi radioaktiivse fosforiga. Vere koondseisundi normaliseerimiseks määratakse koagulogrammi kontrolli all hepariin, atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool; hemorraagiate korral on näidustatud trombotsüütide transfusioon; uraadi diateesiga - allopurinool.

Prognoos

Erütreemia kulg on progresseeruv; haigus ei ole altid spontaansetele remissioonidele ja spontaansele paranemisele. Patsiendid on sunnitud kogu elu olema hematoloogi järelevalve all, läbima hemoeksfusioonravi kursusi. Polütsüteemia korral on trombembooliliste ja hemorraagiliste tüsistuste oht kõrge. Patsientidel, kes ei saanud keemiaravi, on polütsüteemia leukeemiaks muutumise sagedus 1% ja tsütostaatilist ravi saanud patsientidel 11–15%.

Abdulkadõrov K.M., Šuvajev V.A., Martynkevitš I.S., Šihbabajeva D.I.

Föderaalne riigieelarveasutus "Föderaalse Meditsiini- ja Bioloogiaameti Venemaa Hematoloogia ja Transfusioloogia Uurimisinstituut", Peterburi

DIAGNOSTIKA JA TÕELISE POLITÜTEEMIA RAVI KAASAEGSED MÕISTED

Abdulkadõrov K. M., Šuvajev V. A., Martynkevitš I. S., Šihbabajeva D. I.

Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisasutus, Peterburi, Venemaa Föderatsioon

POLÜTÜTEEMIA VERA DIAGNOOSI JA RAVI KAASAEGSED MÕISTED

Vera polütsüteemia (PV) on haruldane haigus, mille äsja diagnoositud juhtude arv aastas on ligikaudu 1 juhtu 100 000 elaniku kohta. Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Vakezi tõbi jne.

PI patogenees põhineb vereloome tüviraku defektil, millele järgneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptori januskinaasi geenis, mis põhjustab müeloidsete vereloome kasvajate vohamist, enamasti erütrotsüütilised koos veresoonte tromboosi ja trombemboolia riskiga. Hematopoeetiliste rakkude pikaajaline proliferatsioon põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist kollageenkiududega - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi arengut. Mõnel patsiendil võib blasttransformatsiooni faasis haigus edasi areneda.

Tänu viimastel aastatel tehtud edusammudele PI molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel on diagnostika oluliselt paranenud ja loodud on uus patogeneetilise toimega ravimite klass.

Artiklis esitatakse vera polütsüteemiaga patsientide ravimise algoritm, mis on süstematiseeritud, võttes arvesse kõige olulisemat teavet diagnoosimise ja ravi edusammude kohta, koos kõigi diagnoosimise ja ravi etappide kirjeldusega.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski prognoosimise skaala, ruksolitiniib.

Vera polütsüteemia (PV) – haruldane haigus, mille esinemissagedus on ligikaudu 1 juhtum 100 000 elaniku kohta aastas. Varem PV jaoks kasutatud sünonüümid on Erythremia vera, Red erythremia, Vaquezi tõbi jne.

PV patogenees, mis põhineb tüvirakkude defektil koos järgneva somaatilise mutatsiooniga tsütokiini retseptori Januse kinaasi geenis, mis viis müeloidse rakuliini, eriti erütroidi proliferatsiooni, koos vaskulaarsete trombootiliste ja trombembooliliste komplikatsioonide riskiga. Pikaajaline tüvirakkude ptoliferatsioon põhjustab fibroosi ja luuüdi asendust kollageenkiududega – polütsüteemilist müelofibroosi. Mõnedel patsientidel võib haigus progresseeruda blastse transformatsiooniga.

Tänu hiljutisele edule molekulaargeneetilise PV mehhanismide dekrüpteerimisel on PV diagnostika oluliselt paranenud; Samuti töötati välja uus patogeense toimega ravimite klass.

Artikkel sisaldab põhjalikku PV-haldusalgoritmi, mis on süstematiseeritud PV diagnostika ja ravi viimaste edusammude teabega.

MÄRKSÕNAD: polütsüteemia vera, algoritm, tromboosiriski skaala, ruksolitiniib.

SISSEJUHATUS

Polycythemia vera (PV) on krooniline müeloproliferatiivne kasvaja, mida iseloomustab tüvirakkude kahjustus. Selle haigusega kaasneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptorite januskinaasi (JAK2) geenis ja see väljendub müeloidse hematopoeetilise liini proliferatsioonis koos võimaliku ekstramedullaarse vereloome, trombootiliste tüsistuste ja polütsüteemiajärgse müelofibroosi või blasti tekkega. muutumine.

Varem selle haiguse kirjeldamiseks kasutatud sünonüümid: tõeline erütreemia, punane erütreemia, Vakezi tõbi jne. Kõige levinum on nimetus polycythemia vera (PI), mis viitab sekundaarse erütrotsütoosiga diferentsiaaldiagnostika vajadusele.

Esimest korda kirjeldas PI iseseisva haigusena Louis Henri Vaquez 1892. aastal, kes südamehaigusi uurides kirjeldas tsüanoosi vormi koos pideva erütrotsütoosiga. 1903. aastal pakkus William Osler, et tema kirjeldatud patsientide rühmas on haiguse põhjuseks luuüdi aktiivsuse suurenemine. 1951. aastal tuvastas William Dameshek rühma sarnase patogeneesiga müeloproliferatiivseid haigusi, sealhulgas PI-d, ja iseloomustas PI-de klassikalist kulgu, mille tulemuseks oli müelofibroos. Alates 1967. aastast on korraldatud Polycythemia Vera Research Group (PVSG), mis on rahvusvaheline metoodiline keskus diagnostiliste kriteeriumide väljatöötamiseks ja ravitulemuste süstematiseerimiseks. Andmete kogunemine viis Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ekspertrühma poolt aastatel 2000 ja 2008 PI diagnoosimise kriteeriumide täpsustamiseni. 2005. aastal avastati JAK2V617F mutatsiooni roll müeloproliferatiivsete neoplasmide patogeneesis, mis tõi kaasa märkimisväärse edusamme haiguse arengumehhanismide mõistmisel ja sihipäraste ravimite loomisel, mis on kliinilistes uuringutes juba tõestanud oma tõhusust ja ohutust.

PI on haruldane (harva esinev) haigus. Kodumaised rahvastikuepidemioloogilised andmed esinemissageduse ja levimuse kohta puuduvad. Kirjanduslikke andmeid selle kohta

haigestumus välisregistrite järgi on ligikaudu 1-1,9: 100 000 elanikku. Praegu vaadatakse läbi klassikalisi ideid keskmise vanuse kohta haiguse alguses 60–70 aastat. Molekulaargeneetiliste rikete (JAK2 geenide mutatsioonide) osaluse avastamine haiguse patogeneesis on oluliselt parandanud diagnostika kvaliteeti ja võimaldab avastada haigust noortel patsientidel.

Traditsiooniliselt on idee PV sagedasemast esinemisest meeste seas võrreldes naistega (1,5-2,0: 1).

Haigestumuse kümne aasta dünaamikat analüüsides jäi PV aastane esmane esinemissagedus Peterburis vahemikku 0,5–1,15 ja oli keskmiselt 0,83 100 000 elaniku kohta aastas; keskmine vanus diagnoosimisel oli 59 aastat (vahemikus 20 kuni 86); soo suhe oli 145 naist ja 107 meest (1,4:1).

Patogeneetiliselt on PI klonaalne müeloproliferatiivne protsess, mis areneb välja pahaloomulise transformatsiooni tulemusena varajastes vereloome eellasrakkudes, millele järgneb somaatiline mutatsioon tsütokiini retseptori januskinaasi geenis. Müeloidse, enamasti erütrotsüütilise vereloome suurenenud vohamine põhjustab järk-järgult ekstramedullaarse vereloome (splenomegaalia) koldeid, veresoonte tromboosi ja trombemboolia riski. Patoloogiliste vereloomerakkude pikaajalise proliferatsiooniga kaasneb fibroos ja aktiivse luuüdi asendamine kollageenkiududega - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi areng. Mõnel patsiendil lõpeb kahjustuste kuhjumine genoomis ja haiguse edasine progresseerumine blasttransformatsiooni faasiga.

PI määrav tegur on punktmutatsiooni tuvastamine erütropoetiini retseptori januskinaasi geenis JAK2V617F või muude 1AK-8TAT signaaliraja geneetiliste häirete tuvastamine (JAK2 geeni ekson 12, LIK geen, biotagasiside geenid jne).

Üldine elulemus PV-ga on keskmiselt umbes 20 aastat, mis ei too kaasa enamiku patsientide eeldatava eluea olulist piirangut. Noortel patsientidel (haiguse algusega

vanuses alla 50 aasta), mille keskmine üldine elulemus on 23 aastat, lüheneb eeldatav eluiga tromboosi tekke, müelofibroosiks progresseerumise ja blasttransformatsiooni tõttu. Peamine põhjus, mis põhjustab PV-ga patsientide puude ja eluea lühenemise, on kalduvus tromboosi ja trombemboolia tekkeks. Kliiniliselt olulise tromboosi tekkimise tõenäosus realiseerub 1,8–10,9% patsientidest aastas, olenevalt riskiteguritest. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi kumulatiivne risk 14%, kui PI kestus on kümme aastat. Pika haiguse kulgu korral areneb sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos umbes 0,5% aastas. Haiguse progresseerumise tõenäosus plahvatusliku transformatsiooni faasis on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, haiguse kestusega üle 10 aasta suureneb see 1,1%ni aastas.

Viimastel aastatel on tehtud märkimisväärseid edusamme PI arengu molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel, mis on võimaldanud luua uue ravimiklassi – patogeneetilise toimega Januskinaasi inhibiitorid, mis on kliinilistes uuringutes näidanud head efektiivsust ja ohutust.

Tänapäevase PI-ravi eesmärgiks on praegu veresoonte katastroofide ennetamine, haiguse progresseerumise kontroll ja sümptomite leevendamine koos patsientide elukvaliteedi paranemisega.

Täpne ja õigeaegne diagnoosimine ning ravi regulaarne jälgimine kliiniliste, morfoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uurimismeetodite abil on tingimuseks haiguse kulgu õigeks ennustamiseks ja teraapia maksimaalse efektiivsuse saavutamiseks.

Käesoleva töö kirjutamisel kasutati kodu- ja välisautorite uurimistöö tulemusi. Tegime kokkuvõtte oma kogemustest 252 vera polütsüteemiaga patsiendi diagnoosimisel ja ravil, mida täheldati Venemaa hematoloogia ja transfusioloogia uurimisinstituudis.

See töö esitab PV patsientide diagnoosimise ja ravi algoritmi, mis põhineb meie enda mitmeaastasel kogemusel PV patsientide ravis, WHO ja Euroopa Leukeemia Ravi Organisatsiooni (ELN) viimastel soovitustel. Samuti tuuakse välja probleemid, mis on seotud erinevate PV ravimeetodite piisava kasutamisega patsientide elukvaliteedi parandamiseks, oodatava eluea pikenemiseks ning nende sotsiaalse ja tööalase rehabilitatsiooniga.

ETIOLOOGIA JA PATOGENEES

IP põhjus on praegu teadmata. Kõige tõenäolisem on haiguse alguse kompleksne genees, kui eelsoodumus haiguseks realiseerub puutumatut genoomi mõjutavate ja raku pahaloomuliste kasvajateni viivate välistegurite mõjul. Pärilik eelsoodumus haigusele võib tekkida kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMPN) patsientide sugulaste juuresolekul. PI-i tekke suhteline risk CMPF-i patsientide sugulastel on 5,7 (95% D.I. 3,5-9,1) ja seda võib seostada JAK2 geeni 46/1 ha-maatüki kandmisega. Üks võtmepunkte PI-de patogeneesis on 1AK-8TAT signaaliraja aktiveerimine, mis on tingitud mutatsiooni olemasolust JAK2 tsütokiini retseptorite januskinaasi geenis positsioonis 617, mis viib fenüülalaniini asendamiseni valiiniga. JAK2V617F

Või, harvem, JAK2 12. eksonis, veelgi harvem, täheldatakse JAKSTATi signaaliraja aktiveerumist, mis on seotud januskinaaside fosforüülimise inhibeerimise kadumisega SH2B3 valgu LNK geeni mutatsioonide tõttu koodonite 208 vahel. ja 234 või mutatsioonid SOC tsütokiini signaali supressorite perekonna geenides, kõige sagedamini SOC3 või CpG piirkondade hüpermetüleerimine SOC1 ja SOC3 geenides. Seejärel võivad liituda ka mutatsioonid teistes geenides: EZH2 ja TET2, sealhulgas epigeneetilised mehhanismid.

Praegu ei ole selget seletust erinevate nosoloogiliste vormide tekkele sama JAK-STAT signaaliraja aktiveerimisel: vera polütsüteemia (PV), primaarne müelofibroos (PMF) või essentsiaalne trombotsüteemia (ET). Selle nähtuse selgitamiseks on välja pakutud mitmeid patogeneetilisi hüpoteese:

Mutatsioonide kandjateks on erinevate haiguste puhul erinevad tüvirakud;

Mutandi JAK2V617F erinev aktiivsuse tase määrab haiguse erilise fenotüübi – mutatsioonikoormuse teooria;

Patsiendi spetsiifiline genotüüp on pärilik eelsoodumus;

1AK2 geeni mutatsiooni ilmnemisele eelnevad molekulaarsed sündmused;

Mittemutatsiooniliste tegurite panus on epigeneetilised mehhanismid, mikroRNA patoloogiline ekspressioon jne.

Primaarne genoomikahjustus, mis põhjustab PV pahaloomulist kasvajat, ei ole teada, kuigi valdaval enamusel (95%) PI patsientidest on JAK2V617F punktmutatsioon tsütokiini retseptoritest pärineva kinaasi (JAK2) signaali edastamise geenis või, harvem, JAK2 eksonis 12 (4%) ... Kuigi need mutatsioonid on spetsiifilised PI-de suhtes, on neil geneetiliste sündmuste ahelas sekundaarne genees.

Lapsh kinaas on mitte-retseptori türosiinkinaasi perekonna liige. Mutatsioon põhjustab 1849 nukleotiidi O ^ T asendust, mis

Esimest korda evolutsiooniliselt tekivad laph-kinaasid primitiivsetes akordides. Imetajatel esindab Iapsh kinaasi perekonda neli valku: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ja TYK2. Praegu on JAK2V617F mutatsiooni kirjeldatud mitte ainult PI-s, vaid ka teistes müeloidsetes neoplasmides. Siiski, ta mitte kunagi

omakorda viib fenüülalaniini asendumiseni valiiniga JAK2 geeni eksonis 14. koodonis 617. Molekulid sisaldavad ligikaudu 1100 aminohapet kogumassiga 120–140 kDa (joonis 1). Struktuurselt koosnevad need seitsmest homoloogsest piirkonnast, mis moodustavad neli domeeni: kinaas (JH1), pseudokinaas (JH2), onkoproteiini Sarc homoloogiaga domeen (SH2), FERM domeen. Esimene domeen (JH1) molekuli süsivesikupoolsest otsast on tüüpiline katalüütilise aktiivsusega türosiinkinaas ja on väga sarnane epidermise kasvufaktori türosiinkinaaside katalüütilise domeeniga, järgmine domeen (JH2) on struktuurilt sarnane türosiinkinaasiga. domeenis, kuid sellel puudub katalüütiline aktiivsus ja see täidab aktiivsust reguleerivaid funktsioone. See funktsioon kahe sarnase saidi kujul andis nime kogu perekonnale, mis oli pühendatud Vana-Rooma jumalale Janusele, kellel oli kaks nägu. SH2 domeen hõlbustab teiste valkude seondumist JAK-iga, FERM-domeen, mis asub molekuli aminohappelises otsas ja interakteerub transmembraansete valkudega – mõnede tsütokiinide retseptoritega, reguleerides JAK kinaasi aktiivsust.

Karboksüülots

lümfikoe kasvajate, epiteeli kasvajate ja sarkoomidega patsientidel ei tuvastatud. Tabelis on näidatud vastavaid valke kodeerivate geenide lokaliseerimine ja osalemine spetsiifiliste tsütokiinide signaaliradades. üks.

Joonis 1. JAK2 struktuur ja selle sõltumatu geeniaktivatsiooni eest vastutavate punktmutatsioonide asukoht.

Tabel 1.

Geeni lokaliseerimine ja tsütokiinide signaalirajad, mis hõlmavad Januse kinaase

Januskinaasi nimi Geenide lokaliseerimine (kromosoom / õlg / piirkond) Januskinaasiga interakteeruvad tsütokiinid

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor ( CNF), G-CSF, interferoonid

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatiin M, leukeemiat inhibeeriv faktor (LIF), tsiliaarne neutrotroofne faktor (CNF), gamma-interferoonhormooni sarnased tsütokiinid (erütropoetiin, kasvuhormoon, prolaktiin, trombopoetiin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriaalsed lipopolüsahhariidid

Rakutasandil paiknevad laph-kinaasid tsütosoolis ja lokaliseeruvad endosoomide ja rakumembraani lähedal tsütokiiniretseptorite lähedal. Laph kinaasi perekonna valgud osalevad paljude protsesside reguleerimises. Üks olulisemaid on tsütokiini signaali edastamine tuuma, et stimuleerida proliferatsiooni 1AK-8TAT signaaliraja kaudu, mis on skemaatiliselt näidatud joonisel fig. 2. Tsütokiini retseptori aktiveerimisel muutub selle konformatsiooniline struktuur, mis põhjustab kahe 1AK-kinaasi auto- ja/või transfosforüülimise. Lapsh-kinaasid omakorda fosforüülivad tsütokiini retseptori rakusisest osa. SATAT valgud seonduvad tsütokiini retseptorite fosforüülitud osadega ja neid fosforüülivad ka Inani kinaasid. 8TAT valkude seondumine fosforiga võimaldab neil moodustada aktiivseid dimeere, mis tungivad tuuma ja reguleerivad geeniekspressiooni. Eeldatakse, et just see rada on müelopoeetilistes eellasrakkudes tsütokiini retseptoritelt signaali ülekande aluseks 1AK2 kinaasi kaudu ja määrab krooniliste müeloproliferatiivsete neoplasmide üldise patogeneesi. Üks patogeneesi võtmepunkte on sageli punktmutatsiooni esinemine JAK2 geeni positsioonis 1849 tümiini asendamise näol guaniiniga, mille tulemuseks on fenüülalaniini transformatsioon valiiniks koodonis 617 geeni regulatoorses domeenis. 1AK2 valgu III2 pseudokinaas. See viib januskinaasi iseseisva aktiveerimiseni ja sekundaarsete sõnumitoojate fosforüülimiseni retseptori stimulatsiooni puudumisel. Need muudatused viivad aktiveerimiseni

1AK-8TAT signaaliülekande rada ja müeloidse liini suurenenud proliferatsioon.

JAK2V617F mutatsiooni leidub polülipotentsetes tüvirakkudes – müelo- ja lümfopoeesi tavalised prekursorid, kuid proliferatsiooni aktiveerimiseks 1AK-8TAT signaaliraja kaudu on vajalik koosekspressioon I tüüpi tsütokiini retseptoritega: erütropoetiin, granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor. ja trombopoetiin. See asjaolu selgitab, et JAK2V617F juuresolekul tekib müeloidse seeria isoleeritud hüperplaasia lümfopoeesi muutuste puudumisel, hoolimata sama JAK2 geenimutatsiooni olemasolust lümfoidrakkudes.

Võrreldes JAK2V617F-mutantsete kloonide omadusi tõelise polütsüteemia (PI), primaarse müelofibroosi (PMF) ja ET-ga patsientidel, leiti, et JAK2V617F mutatsioonide homosügootse kandmise sagedus oli PI ja PMF puhul 30%, võrreldes 2-4. % ET-ga. Samal ajal on JAK2V617F heterosügootide esinemissagedus teise uuringu järgi PI-ga 67,8% ja ET-ga 57,6%. Uurides JAK2V617F alleelset koormust kvantitatiivse reaalajas PCR-ga kroonilise müeloproliferatiivse neoplasmiga (CMPN) patsientide rühmas, selgus, et suurim koormus oli PI patsientidel (48 ± 26%), keskmine PMF-is (72 ± 26%). 24%), madalaim ET-s (26 ± 15%). Saadud tulemused olid aluseks CMPN-i arengu "mutatsioonikoormuse" teooriale: CMPN-i nosoloogilise variandi erinev fenotüüp: PI, PMF või ET määratakse erineva alleelse astmega.

koormus JAK2V617F ja selle tulemusena 1AK-8TAT signaaliraja erinev aktiveerimine.

EZH2 (histooni metüültransferaasi katalüütilise üksuse geen) ja TET2 (TEET ensüüm osaleb 5-metüültsütosiini muundamisel 5-hüdroksümetüültsütosiiniks) mutatsioonid, mis kaasnevad JAK2 mutatsioonidega PI-ga vastavalt 3% ja 16% juhtudest. , toovad sisse epigeneetilisi häireid transkriptsiooni reguleerimises ... Nende ja teiste (ASXL1, CBL, GON1 / 2, IKZF1 jt) mutatsioonide lisamine, mis muudavad haiguse kulgu, võib viia blasttransformatsioonini (joonis 5). Erinevat tüüpi blastse kriisiga haiguse morfoloogiline substraat (blastid) võib pärast transformatsiooni sisaldada JAK2 geenimutatsiooni, kuid ei pruugi sisaldada. PI-ga vereloome hüperplaasiaga võib kaasneda tsütokiinide ebanormaalne tootmine, mis põhjustab sekundaarset põletikku ja muutusi luu stroomas.

jala aju. Selle mehhanismiga seotud tsütokiinid on transformeerivad kasvufaktori beeta-müeloidsed eellasrakud (TGF-P), trombotsüütidest pärinevad kasvufaktorid (PDGFR) ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktor (VEGF), mis võivad viia sekundaarse müelofibroosi, osteoskleroosi ja angiogeneesi tekkeni. . Tsütokiinide, kemokiinide ja metalloproteinaaside patoloogiline tootmine võib osaleda neutrofiilide, monotsüütide ja megakarüotsüütide väärastunud rakkudevahelises interaktsioonis, mis viib CD34 + müeloidsete prekursorite ja endoteelirakkude vabanemiseni perifeersesse verre koos ekstramedullaarse hematopoeesi, peamiselt müeloidse metapoeesi koldete tekkega. Nende muutuste pikaajalise mõju tagajärjeks võib olla haiguse üleminek polütsüteemilise müelofibroosi faasi.

Joonis 2. JAK-STAT signaalitee skemaatiline diagramm.

Joonis 3. CMPN molekulaargeneetiline patogenees (kohandatud PI-le).

Molekulaargeneetilised sündmused PI-s põhjustavad JAK-STAT signaaliraja aktiveerimist, mis ei sõltu väliste stiimulite mõjust, mis väljendub müeloidsete mikroobide (erütrotsüüdid, granulotsüütilised, megakarüotsüüdid) proliferatsioonis. Tulemuseks on erütrotsüütide, granulotsüütide, trombotsüütide arvu, perifeerse hemoglobiini taseme tõus, mis viib vere paksenemiseni ning suurendab tromboosi ja verejooksu riski. PV tromboosi patogeneesis on kõige olulisemad tegurid: erütrotsütoos, trombotsütoos, trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, leukotsüütide aktivatsioon.

Erütrotsütoosi ja hematokriti tõusu seos tromboosiriskiga ei ole nii selge. In vitro on näidatud, et hematokrit on peamine vere viskoossuse määraja. Kuid in vivo on verevoolu kiirus ja arteriaalne hapnikuga varustamine hädavajalikud. Suurenenud hematokriti korral väheneb ootuspäraselt verevoolu kiirus ajuveresoontes; PI puhul on see seotud mitte ainult vere viskoossuse suurenemisega, vaid ka ajuveresoonte verevoolu vähenemisega vastavalt suurenenud hapnikusisaldusele. pinget. Näiteks kopsuhaiguste ja hüpoksia korral laienevad veresooned hüperkapnia tõttu ja selle tulemusena väheneb aju verevool vähem kui PI korral. Liikumine

erütrotsüüdid anumas toimub piki verevoolu telge koos trombotsüütide nihkumisega plasma parietaalsesse tsooni koos külgmise hemodünaamilise rõhu maksimaalse mõjuga. Hematokriti suurenemisega kitseneb plasma verevoolu tsoon, mis põhjustab trombotsüütide suurema arvu interaktsioone nii endoteeli kui ka teiste vererakkudega. Suurimat lateraalset hemodünaamilist rõhku, mis on võrreldav aksiaalsega, täheldatakse arterioolides ja kapillaarides, samas kui venoosses süsteemis on see palju madalam. Kõrge külgsurve korral muutuvad trombotsüütide retseptorid, mis suurendab glükoproteiini Ib retseptorite seondumist von Willebrandi faktoriga ja pärast trombotsüütide aktiveerimist glükoproteiini IIb / IIIA retseptoriga. Kõrge hematokriti ja väikese plasmatsooni korral põhjustab aktiveeritud trombotsüütide suurenenud interaktsioon üksteisega tromboosi eelneva vaskulaarse patoloogia taustal.

Trombotsüütide arvul iseenesest ei ole otsest statistiliselt olulist seost tromboosi esinemissagedusega.

Kuid kõrge riskiga patsientidel võib trombotsüütide arvu vähenemine alla 400 x 109 / l ravimteraapia abil põhjustada tromboosi esinemissageduse vähenemist. Siiski jääb ebaselgeks, kas see on tingitud ainult trombotsüütide taseme langusest või müelosupressioonist.

Tavapärases kliinilises praktikas tehakse trombotsüütide agregatsiooniuuringuid kõige sagedamini, et hinnata PI-ga trombotsüütide kvalitatiivseid ja struktuurseid muutusi. Vaatamata nende uuringute tulemuste sagedastele kõrvalekalletele (agregatsiooni vähenemine või suurenemine) on nende tulemuste kliiniline korrelatsioon tromboosi või verejooksu riskiga kahjuks ebaoluline. Kõige sagedamini väheneb primaarne või sekundaarne agregatsioon adrenaliini ja/või ADP-ga, vähenenud reaktsioon kollageenile, kuigi agregatsioon arahhidoonhappega jääb puutumata. Samuti võib esineda spontaanne trombotsüütide agregatsioon. Graanulite kogunemise puudulikkus on kõigi CMPF-i trombotsüütide iseloomulik tunnus. Päriliku vaeguse erinevus on vaeguse põhjuseks mitte toodangu vähenemise, vaid suurenenud tarbimise tõttu - trombotsüütide pideva aktiveerumise tagajärjel degranulatsioon. Trombotsüütide aktivatsiooni tunnused CMPF-is on arahhidoonhappe metaboliitide kontsentratsiooni suurenemine plasmas ja uriinis, alfa-graanulite valkude ja trombotsüütide membraani aktivatsioonimarkerite (p-selektiin, trombospondiin, fibrinogeeni retseptorid, glükoproteiin IIb / IIIa) kontsentratsiooni suurenemine. Arahhidoonhappe metabolismi häirimine CMPF-is põhjustab tromboksaan A2 kontsentratsiooni pidevat tõusu, mis on võimas vasokonstriktor ja trombotsüütide agregatsiooni stimulaator. Seda kinnitab atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste kasutamise efektiivsus, mis vähendab mikrotsirkulatsioonihäirete kliinilisi ilminguid ja tromboosiriski PV-s. CMPF-i korral täheldatakse ka trombotsüütide membraanil valkude ja retseptorite ekspressiooni korduvaid rikkumisi: adrenergiliste retseptorite, glükoproteiinide Ib ja IIb / IIIa arvu vähenemine, samas kui glükoproteiini IV ekspressioon suureneb, eriti tromboosiga patsientidel. .

Empiiriliselt on tõestatud, et patoloogiliste leukotsüütide kloonaktiveerimise roll PI-ga tromboosi patogeneesis vähendab tromboosiriski

müelosupressiivsete ainete kasutamisel. Uuringud on näidanud neutrofiilide sagedast aktiveerumist PI-ga, mida tõestavad endoteelikahjustuse ja hüübimisaktivatsiooni markerite kõrged tasemed. Samuti leiti PI-ga võrreldes kontrolliga suurem arv ringlevaid leukotsüütide ja trombotsüütide agregaate. Nende agregaatide arv korreleerus trombotsüütide tasemega, β-selektiini ja trombospondiini suhtes positiivsete trombotsüütide protsendiga ning glükoproteiini IV ekspressiooniga. Mikrotsirkulatsioonihäirete või tromboosi esinemist seostatakse ka leukotsüütide-trombotsüütide agregaatide suurema arvuga.

PI-ga verejooksu patogeneesis on põhjuste kombinatsioon: trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired ning omandatud sekundaarne von Willebrandi sündroom. Trombotsüütide struktuuri ja funktsiooni häired, mis on põhjustatud transformeeritud rakkude patoloogilise klooni proliferatsioonist PI ajal, ilmnevad kõige sagedamini valkude ja retseptorite ekspressiooni absoluutarvu ja suhtelise suhte muutumises membraanil, samuti puudulikkuses. akumuleeruvad graanulid, mis on seotud nende ammendumisega trombotsüütide püsiva aktivatsiooni taustal. Sekundaarse von Willebrandi sündroomi põhjused on von Willebrandi faktori kontsentratsiooni vähenemine selle seondumise tõttu liigsete trombotsüütidega. On kindlaks tehtud seos trombotsüütide taseme ja von Willebrandi faktori suurte multimeeride vähenemise vahel, mis on täpsem näitaja kui selle antigeeni või kaheksanda faktori taseme mõõtmine.

Vaatamata erinevatele põhjustele on sekundaarse sündroomi kliinilised ilmingud sarnased von Willebrandi tõve kliinilistele ilmingutele. Sekundaarset von Willebrandi sündroomi täheldatakse ka reaktiivse hüpertrombotsütoosiga

Hüpertrombotsütoosi juhtivat rolli sekundaarse von Willebrandi sündroomi patogeneesis nii CMPF-i kui ka reaktiivsete seisundite korral kinnitab selle ilmingute leevendamine tsütoreduktiivse ravi ajal.

KLIINILISED AVALDUSED

Mõnel patsiendil, eriti haiguse algstaadiumis, ei pruugi kaebusi olla. PV peamised sümptomid on seotud pletora (rohke) ja häiretega

vereringe (mikrovereringe häired ja tromboos). 252 RosNI-IHT-s täheldatud patsiendi kõige sagedasemad kaebused on toodud tabelis. 2.

tabel 2

Vera polütsüteemia kliinilised ilmingud diagnoosimise ajal

Sümptomite sagedus, % patsientide koguarvust (n) (n = 252)

Pletora 85% (215)

Peavalud 60% (151)

Nõrkus 27% (68)

Sügelus 21% (55)

Liigesevalu 7% (18)

Erütromelalgia 5% (13)

Tromboos 11% (28)

Sümptomid puuduvad 3% (8)

Haiguse kõige levinumad sümptomid:

Nahaaluste veenide laienemine ja nahavärvi muutused. Naha ja limaskestade iseloomulik varjund tekib pindmiste veresoonte ülevoolu tõttu verega ja selle voolu kiiruse aeglustumise tõttu. Selle tulemusena jõuab suurem osa hemoglobiinist aeglustunud kujul. Patsiendi nahal, eriti kaela piirkonnas, on selgelt näha väljaulatuvad, laienenud, paistes veenid. Polütsüteemia korral on nahk punakas-kirsivärv, mis on eriti väljendunud avatud kehaosadel - näol, kaelal ja kätel. Keel ja huuled on sinakaspunased, silmad verised (silmade sidekesta hüpereemiline). Pehmesuulae värvust muudeti, säilitades samal ajal kõvasuulae tavapärase värvuse (Kupermani sümptom).

Peavalu, keskendumishäired, pearinglus, nõrkus on ajuveresoonkonna veresoonte mikrotsirkulatsiooni häirete ilmingud. Elundite vereringe halvenemine toob kaasa patsientide kaebused väsimuse, peavalu, pearingluse, tinnituse, verevoolu pähe, väsimuse, õhupuuduse, silmade ees vilkuvate kärbeste, nägemiskahjustuse kohta. Patsiendid võivad märgata nende intensiivistumist kuuma ilmaga, füüsilise tegevuse ajal - dehüdratsiooni põhjustavad tingimused. Positiivset mõju täheldatakse vee joomisel (mille jaoks patsiendid seda sageli kaasas kannavad), atsetüülsalitsüülhapet.

Suurenenud vererõhk - veresoonte voodi kompenseeriv reaktsioon

vere viskoossuse suurendamiseks. Eelneva südamepatoloogia (hüpertensioon, südame isheemiatõbi) ilmnemine või halvenemine. Südamepuudulikkuse ja kardioskleroosi progresseerumise kiirus suureneb.

Sügelev nahk. Naha sügelust täheldatakse märkimisväärsel osal patsientidest ja see on PV iseloomulik sümptom. Sügelemine süveneb pärast soojas vees suplemist, mis arvatakse olevat seotud histamiini, serotoniini ja prostaglandiinide vabanemisega.

Erütromelalgia - talumatu põletav valu sõrmede ja varvaste otstes, millega kaasneb naha punetus ja lillade tsüanootiliste laikude ilmumine. Erütromelagia tekkimist seletatakse mikrotsirkulatsiooni rikkumisega hematokriti ja trombotsüütide arvu suurenemise taustal ning sellest tulenevalt mikrotrombide tekkega kapillaarides. Seda oletust kinnitab atsetüülsalitsüülhappe kasutamise hea mõju.

Artralgia - kuni 20% patsientidest kurdavad püsivat valu liigestes. Liigesevalu põhjuseks võib olla vere viskoossuse tõusust tingitud mikrotsirkulatsiooni häire, kuid see võib olla ka sekundaarse podagra sümptom. Kusihappe taseme tõus PI ajal toimub liigse rakumassi hävitamise ja selle tagajärjel puriini aluste - DNA lagunemissaaduste - vahetuse suurenemise tagajärjel.

Tekkinud hüperurikeemia võib avalduda tüüpilise podagra kliinilise pildiga – liigesevalu koos artriidiga, urolitiaas, liigeseväline kusihappe ladestumine (tophus).

Valu alajäsemetel. PV-ga patsiendid võivad kaebada vaskulaarsest puudulikkusest tingitud püsivat valu jalgades vere viskoossuse suurenemise ja verevoolu kiiruse vähenemise taustal, kursi halvenemist alajäsemete kaasuvate vaskulaarsete haiguste (veenilaiendid) PV taustal. , hävitav endarteriit jne).

Splenomegaalia ja hepatomegaalia, mis väljenduvad raskustunne hüpohondriumis, kiire täiskõhutunne pärast söömist, on PV tavaline sümptom. Erinevalt maksahaigustest suureneb PV põrn oluliselt rohkem kui maks. Haiguse algfaasis põhjustab maksa ja põrna suurenemist vere liigne täitumine. Seejärel suureneb ekstramedullaarse vereloome fookuste (müeloidne metaplaasia) tekkega splenomegaalia raskus järk-järgult.

Haavandite tekkimine kaksteistsõrmiksooles ja maos. 10-15% patsientidest võib esineda kaksteistsõrmiksoole, harvem maohaavandeid, mis on seotud väikeste veresoonte tromboosi ja limaskesta troofiliste häiretega, mis viib limaskesta barjääri tugevuse vähenemiseni ja Helicobacter pylori tungimiseni.

Verehüüvete tekkimine anumates. Haiguse esimestel aastatel on PV peamised riskid tromboos ja trombemboolia olemasoleva kardiovaskulaarse patoloogia ja ateroskleroosi taustal. Varem olid PV peamised surmapõhjused veresoonte tromboos ja emboolia. Patsientidel on suurenenud verehüüvete moodustumine

vere viskoossus, trombotsütoos ja muutused veresoone seinas. See põhjustab vereringehäireid alajäsemete, aju-, koronaar- ja põrna veresoontes. Leukotsütoos ja trombotsütoos võivad põhjustada mikrotsirkulatsiooni häireid ja tromboosi teket. Tromboosi tekkimine PV-s on alati haiguse ilmingute ja mitme tromboosi riskifaktori koostoime tulemus (joonis 4). Tromboosi teket soodustavad tegurid võib jagada kahte rühma:

Haigusega seotud tegurid: trombotsütoos, leukotsütoos, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon, leukotsüütide ja trombotsüütide vaheline interaktsioon, vereliistakute biokeemilised ja funktsionaalsed kõrvalekalded, vere hüübimisfaktorite aktiveerumine, JAK2V617F mutatsioonide esinemine ja kõrge alleelkoormus;

Patsiendi individuaalsed tegurid: vanus, tromboosi ajalugu, kardiovaskulaarsete tüsistuste risk, pärilikud geneetilised tegurid (trombofiilia).

Hoolimata PI-ga stimuleeritud trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähenemisest, suureneb nende arv märkimisväärselt, mis põhjustab nende mitmekordset interaktsiooni üksteise ja leukotsüütidega, mis põhjustab spontaanset agregatsiooni. Diagnoosimisel täheldatakse tromboosi 12-39% PI-ga patsientidest. Seejärel areneb PI taustal tromboos 10,3–25% patsientidest. Kliiniliselt olulise tromboosi tekkimise tõenäosus on olenevalt riskiteguritest 1,8–10,9% patsientidest aastas. Veelgi enam, isegi noortel patsientidel on tromboosi kumulatiivne risk 14%, kui PI kestus on kümme aastat. Samal ajal on tromboosiga PI-ga patsientide surmajuhtumite osakaal vahemikus 11–70%.

Joonis 4. Tromboosi riskifaktorid PV-s.

PI korral esineb arteriaalne tromboos sagedamini kui venoosne tromboos. Võrreldes essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) tekib PV-ga tromboos sagedamini ajuveresoonkonnas, koronaar- või kõhuveresoontes, ET-ga aga mikrotsirkulatsiooni häired. Suurte veresoonte tromboos, mis on puude ja surma peamised põhjused, jagunevad vastavalt esinemissageduse vähenemisele järgmiselt: kõige sagedamini esinevad tserebrovaskulaarsüsteemi häired (insuldid ja mööduvad isheemilised atakid), seejärel müokardiinfarkt. ja perifeersete arterite oklusioon. Enamik PV-ga venoosseid tromboosi esineb alajäsemete või kopsude veenisüsteemides. Samuti esineb venoosse tromboosi struktuuris palju sagedamini (kuni 10%) kõhu veresoonte tromboosi (portaal- ja maksaveenid) võrreldes PV-ga elanikkonnaga, mille sümptomeid on raske diagnoosida, eriti kui see tromboos. on diagnoosimata PV esimene kliiniline ilming.

Selge eelneva põhjuseta portaal- ja maksaveeni tromboosiga patsientide rühmas avastatakse CMPF tromboosi põhjustajana 31-53% patsientidest, sagedamini noortel patsientidel. Kõhu veeni tromboosi ilmse põhjuse (kartsinoom või maksatsirroos) puudumisel tuleb teha JAK2V617F mutatsiooni skriininguuring.

Vanus on tõestatud tromboosi riskitegur. Kordade sagedus

Alla 40-aastastel PI-ga patsientidel on tromboosi sagedus 1,8% aastas, 70-aastaselt tõuseb see 5,1%ni aastas.Teine uuring näitas, et suhteline tromboosirisk üle 60-aastastel PI-ga patsientidel oli 8, 6 korda kõrgem kui alla 60-aastastel patsientidel. Tromboosi anamnees on sõltumatu prognostiline tegur korduva tromboosi tekkeks ja määrab koos vanusega tsütoreduktiivse ravi alustamise näidustused. PI-ga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, tekkis nende kordumine 26,5% juhtudest, samas kui esmakordselt tekkis tromboos ainult 17,3% patsientidest. Anamneesis tromboosi ja üle 60-aastase vanuse kombinatsioon suurendab tromboosiriski 17,3-ni.

Kardiovaskulaarse patoloogia riskifaktorite (suitsetamine, diabeet, südamepuudulikkuse nähud) esinemine mõjutab statistiliselt oluliselt ka tromboosi tõenäosust PV-s. Pärilikke ja omandatud trombofiilseid seisundeid kui tromboosi riskifaktoreid PV-s on viimastel aastatel põhjalikult uuritud. Uuriti looduslike antikoagulantide (antitrombiin, proteiin C, proteiin 8) toimet; polümorfism faktori V, protrombiini, metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi geenides; omandatud haigusseisundid (kardiolipiinivastased antikehad (luupuse antikoagulant), homotsüsteiin jne). Näidati, et venoosse tromboosiga patsientidel tuvastatakse V faktori Leideni mutatsioon oluliselt sagedamini (16%) kui ilma tromboosita patsientidel (3%). Selle mutatsiooni kandmise sagedus korreleerus ka põetud trombooside arvuga: 3,6% ilma tromboosita patsientidel, 6,9% ühe tromboosiepisoodiga patsientidel ja 18,1% korduva tromboosiga patsientidel. Mitmed uuringud on näidanud, et CMPF-iga patsientidel on kõrgenenud homotsüsteiini tase. Kuid seos arteriaalse tromboosi ja kõrgenenud homotsüsteiini taseme vahel on näidatud ainult ühes uuringus.

Verejooks. Koos suurenenud vere hüübimise ja trombide moodustumisega PI-ga võib 1,7–20% patsientidest tekkida igemete veritsus ja söögitoru laienenud veenid. Hemorraagiline sündroom võib olla surma põhjuseks 3,1–11% PV-ga seotud surmajuhtumitest. Samas, kui viimaste aastate jooksul on ravivõimaluste laienemise tõttu suremus PV-sse tromboosi järk-järguline.

kuid väheneb, jääb verejooksuga kaasnev suremus stabiilseks. Tõenäosus massilise verejooksu tekkeks ja nendega suremiseks on vastavalt 0,8% ja 0,15% aastas. PI-ga hemorraagiline sündroom mõjutab peamiselt nahka ja limaskesti ning võib avalduda ekhümoosi, nina- ja igemeverejooksu ning menorraagia kujul. Seedetrakti verejooks on sageli seotud atsetüülsalitsüülhappe võtmisega, esineb harvemini, kuid on massiline ja nõuab haiglaravi ja verekomponentide ülekannet. Seda tüüpi verejooksu seostatakse kvantitatiivsete või kvalitatiivsete trombotsüütide defektidega, mis on tingitud defektse klooni vohamisest ja/või sekundaarsest von Willebrandi sündroomist. Vaatamata asjaolule, et PV-ga hemorraagilist sündroomi täheldatakse märkimisväärse hüpertrombotsütoosiga, on otsene seos

trombotsüütide arvul ja verejooksu riskil pole vahet. Mõnel juhul on IV verejooks seotud trombootiliste tüsistustega, portaalhüpertensiooni veenilaienditega. Samuti võib hemorraagilise sündroomi põhjuseks olla trombotsüütide agregatsioonivastaste ainete ja antikoagulantide kasutamine.

Kõige sagedasemad kliinilised ilmingud 252 RosNIIGT-s diagnoositud PI patsiendil olid: pletora (85%), peavalu ja pearinglus (60%), nõrkus (27%), sügelus (21%), liigesevalu (7%), erütromelalgia. (5%) (tabel 2). Trombootilisi tüsistusi uuringurühmas registreeriti 11,1% patsientidest (16 arteriaalset ja 13 venoosset tromboosi). Müokardiinfarkti täheldati 3,6% patsientidest ja ägedat tserebrovaskulaarset õnnetust 5,2% patsientidest. Erineva intensiivsusega verejooksu täheldati 2,4% patsientidest.

MORFOLOOGILISED JA LABORATOORILISED AVALDUSED

Haiguse alguses on vere kliinilises analüüsis erütrotsüütide arv ja hemoglobiini tase mõõdukalt suurenenud leukotsüütide ja trombotsüütide normaalse tasemega. Oma kogemust analüüsides täheldati isoleeritud erütrotsütoosi 19,0% PI-ga patsientidest. Hemoglobiini tase PI alguses, sagedamini naistel, võib jääda normi piiridesse, olles varjatud samaaegse rauapuudusega. Sellist olukorda täheldasime 3,2% PI-ga patsientidest.

Seejärel suureneb ringlevate erütrotsüütide mass järk-järgult (erütrotsüütide arv, hemoglobiini ja hematokriti tase tõusevad). Leukotsüütide arvu suurenemise tõttu suureneb veres neis sisalduva B12-vitamiiniga seotud transkobalamiin-1 kontsentratsioon. Luuüdis toimub aktiivse ja rasvunud luuüdi vahekorra muutus kõigi müeloidse hematopoeesi mikroobide laienemise suunas. Müelokarüotsüütide kolooniate moodustamise võime uurimisel täheldatakse rakukolooniate spontaanset kasvu söötmes ilma kasvufaktorite lisamiseta - rakuproliferatsiooni JAK-STAT signaaliraja sõltumatu aktiveerimise rakendamine. Tsütokeemilises uuringus on neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse tase normaalne. Ägeda faasi indikaatorid (fibrinogeen,

C-reaktiivne valk jne) ja LDH jäävad reeglina normi piiridesse. Koagulogrammi indikaatorid võivad sageli viidata plasma hüpokoagulatsioonile - fibrinogeeni, von Willebrandi faktori taseme langusele, mis võib olla nii kompenseeriva iseloomuga kui ka põhjustatud vereplasma hüübimisfaktorite sorptsioonist vereliistakutel veresoonkonnas. Instrumentaalsed uurimismeetodid (Doppleri ultraheliuuring, kompuuter- ja magnetresonantstomograafia, stsintigraafia) võivad viidata edasilükatud tromboosi ja trombemboolia tagajärgedele, millest mõned võivad olla subkliinilised. Haiguse järgneva arenguga perifeerses veres suureneb leukotsüütide arv neutrofiilide tõttu järk-järgult suureneva nihkega vasakule, suureneb trombotsütoos ja ESR aeglustub. Luuüdis kokku kolmekasvuline hüperplaasia – panmüeloos. Põrna ja maksa suurus suureneb algul liigse rakumassi kogunemise tõttu, seejärel aga nende müeloidse metaplaasia tõttu.

Ekstramedullaarse vereloome fookuste tekkega ilmuvad perifeersesse verre granulotsüütilise seeria ebaküpsed rakud, erütroblastid ja immunofenotüübi määramisel tuvastatakse CD34-positiivsed rakud.

Luuüdi retikuliini ja kollageenfibroosi areng viib haiguse üleminekuni polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse. Vereanalüüsis langeb hemoglobiini tase normaalseks ja seejärel tekib aneemia. Leukotsüütide tase võib suureneda või vastupidi väheneda, leukotsüütide valemis suureneb nihe vasakule, kuni ilmnevad blastvormid. Trombotsüütide arv võib samuti suureneda, kuid seejärel väheneb trombotsütopeenia ja hemorraagiliste tüsistuste oht. LDH tase suureneb kasvaja progresseerumise markerina. Tsütokiinide sekretsiooniprofiili muutus põhjustab nende põletikueelse fraktsiooni suurenemist (kasvajanekroosifaktor alfa, interleukiin-6 jne) koos kasvaja mürgistuse sümptomite ilmnemisega. Hepatosplenomegaalia raskusaste suureneb portaalhüpertensiooni tekkega koos selle kliiniliste ja laboratoorsete ilmingutega - hepatorenaalne puudulikkus.

PI-ga spetsiifilisi tsütogeneetilisi markereid ei tuvastatud, kromosomaalseid kõrvalekaldeid tuvastati vähemusel patsientidest. Kõige sagedamini tuvastatud 20. kromosoomi pika käe deletsioonid, kromosoomi 9. trisoomia. PI üleminekul polütsüteemilise müelofibroosi staadiumisse suureneb karüotüüpsete aberratsioonide sagedus - 70% patsientidest tuvastatakse kromosoomi 1 pika käe osaline või täielik trisoomia, samas kui geneetiline materjal võib selle moodustada 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ja Y-kromosoomid. Eeldatakse, et need muutused on seotud tsütostaatikumidega pikaajalise kokkupuute leukeemilise toimega.

Molekulaarsed geneetilised markerid on PI-de suhtes väga spetsiifilised: JAK2V617F mutatsioon tuvastatakse 95% PI patsientidest, harvemini (4%) esineb mutatsioone eksonis 12

geen JAK2. Harvadel juhtudel täheldatakse mutatsioone 8H2B3 valgu LNK geenis koodonite 208 ja 234 vahel või mutatsioone BFB tsütokiini signaali supressorite perekonna geenides, kõige sagedamini BFB3 või CpG piirkondade hüpermetüleerimist geenides BFB1 ja BFB3. . Haiguse progresseerumisel ja polütsüteemilise müelofibroosi tekkega võivad mutatsioonid ilmneda teistes geenides: EZH2 3% ja TET2 16% patsientidest, sealhulgas epigeneetilised mehhanismid.

PV tüüpiline luuüdi histoloogiline pilt on kõigi kolme müeloidse liini proliferatsioon koos megakarüotsüütide arvu märkimisväärse suurenemisega. Immunohistokeemiline värvimine paljastab atsidofiilselt värvitud neutropoeesirakud, erütropoeesi basofiilsed tuumaga prekursorid ja erineva suurusega megakarüotsüütide hajutatud klastrid. Postpolütsüteemilise müelofibroosi tekkega täheldatakse rakkude arvu vähenemist mõne hajutatud erütropoeesi saarekeste, patoloogiliste megakarüotsüütide ja luuüdi strooma struktuuride olulise laienemisega. Spetsiifiline värvus näitab kollageeni ja retikuliini kimpude moodustumist koos osteoskleroosi ja üksikute hajutatud megakarüotsüütide moodustumisega (joonis 5).

Üks peamisi CMPF-i diagnoosimise meetodeid on luuüdi fibroosi astme histoloogiline hindamine vastavalt Euroopa patomorfoloogide konsensuse standardskaalale luuüdi rakulisuse ja fibroosi hindamise kohta. Erinevatele skaalaastmetele vastavad luuüdi mikrograafid on näidatud joonisel fig. 6. PI kroonilises faasis, erinevalt polütsüteemilisest müelofibroosist ja PMF-st, ei tohiks fibroosi aste olla suurem kui MB-1.

Joonis 5. Luuüdi mikropildid vera polütsüteemia korral (PI A, B-krooniline faas; C, D-postpolütsüteemiline müelofibroos).

MF-0 haruldased mittelõikuvad retikuliinikiud, mis vastavad normaalsele luuüdile;

MF-1 hõre retikuliinivõrk mitme ristumiskohaga, eriti perivaskulaarsetes tsoonides;

MF-2 difuusne retikuliini tiheduse suurenemine koos liigsete ristumistega

Joonis 6. Luuüdi mikropildid, Euroopa konsensus (A - N ¥ -0; B

harva fokaalsete kollageenimoodustiste ja/või fokaalse osteoskleroosiga;

MF-3 on retikuliini tiheduse hajus suurenemine koos kollageenikimpudega liigsete ristumistega, mida sageli seostatakse olulise osteoskleroosiga.

mis vastavad skaala erinevatele astmetele> - Ш-1; H - Sh-2; D - Sh-3).

TÕELINE POLITÜTEEMIA KLASSIFIKATSIOON

Kodumaises hematoloogias on haiguse patogeneesiga seotud PI arengu neli kliinilist etappi.

I etapp - esialgne. Selles etapis esineb luuüdi hüperplaasia ilma fibroosi tunnusteta, perifeerses veres täheldatakse valdavalt ringlevate erütrotsüütide massi suurenemist. Kliinilised ilmingud - pletora, akrotsüanoos, erütromalgia, naha sügelus pärast veeprotseduure (käte pesemine, dušš, vanniskäik). Vere viskoossuse suurenemine põhjustab vererõhu tõusu - hüpertensiooni kulgu halvenemist koos antihüpertensiivsete ravimite efektiivsuse vähenemisega või sümptomaatilise arteriaalse hüpertensiooni esinemisega. Südame isheemiatõve, tserebrovaskulaarse haiguse ja teiste mikrotsirkulatsioonihäiretega kaasnevate patoloogiliste seisundite kulg süveneb ka. Hematoloogi läbivaatuse põhjuseks selles staadiumis on sageli hemoglobiinitaseme ja punaste vereliblede arvu tõus muude haiguste kliinilise vereanalüüsi või ennetava läbivaatuse käigus.

11A staadium - erüteemiline (laienenud) ilma müeloidse põrna metaplaasiata. Perifeerses veres täheldatakse lisaks erütrotsütoosile märkimisväärset neutrofiiliat, mõnikord leukovalemi nihkumist üksikuteks müelotsüütideks, basofiiliat ja trombotsütoosi. Luuüdis kõigi kolme müeloidse liini täielik hüperplaasia koos väljendunud megakarüotsütoosiga, võib-olla esialgse retikuliinifibroosi olemasolu. Selles staadiumis puuduvad ekstramedullaarse vereloome kolded ja hepatosplenomegaalia on tingitud liigse rakumassi sekvestreerimisest. Verenäitajate tugevamate kõrvalekallete tõttu on trombooside esinemissagedus suurem ja nende iseloom võrreldes eelmise staadiumiga raskem. Sageli tehakse selles etapis PV diagnoos pärast trombootiliste tüsistuste tekkimist.

II B staadium - erüteemiline (laienenud) põrna müeloidse metaplaasiaga. Selles etapis tekivad ekstramedullaarse vereloome kolded maksas ja põrnas, nende järkjärguline suurenemine toimub perifeerse vere stabiilsete näitajate või isegi koguse vähese vähenemise taustal.

erütrotsüüdid ja trombotsüüdid sekundaarse hüpersplenismi tagajärjel. Leukotsüütide valemis suureneb järk-järgult nihe vasakule ja granulotsüütide seeria ebaküpsete rakkude osakaal. Luuüdis kasvab fibroos tugevaks retikuliiniks ja kollageenfibroosi koldeks. Verepildi järkjärguline langus, sõltumata ravimite toimest, näitab üleminekut PI III staadiumisse.

III etapp - polütsüteemiline müelofibroos (aneemiline). Kollageenfibroos kasvab luuüdis koos osteoskleroosi tekkega. Müelopoeesi depressioon põhjustab hemoglobiinisisalduse järkjärgulist langust, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Kliinilises pildis domineerivad aneemilised, hemorraagilised sündroomid, nakkuslikud tüsistused, kasvaja mürgistuse sümptomid.

Teine võimalus PV tulemuseks on haiguse plahvatuslik transformatsioon ja blastse kriisi teke. Mõnede autorite sõnul võib keemiaravi ravimite kasutamine ohjeldava ravina suurendada selle transformatsiooni riski. PV-ga blastne kriis võib areneda kas de novo või pärast sekundaarse müelodüsplastilise sündroomi tekkimist.

Haiguse pika kulgemise korral võib tulemuseks olla sekundaarne polütsüteemiline müelofibroos. Haiguse progresseerumise tõenäosus plahvatusliku transformatsiooni faasis on haiguse esimese 5 aasta jooksul 0,34% aastas, haiguse kestusega üle 10 aasta suureneb see 1,1%ni aastas. PI-ga patsientidel, mida täheldati RosNIIGT-s, oli polütsüteemilise müelofibroosi esinemissagedus 10 aasta jooksul 5,7%.

TÕELINE POLITÜTEEMIA DIAGNOSTIKA

PI diagnoos tehakse järgmiste tegurite olemasolu põhjal:

Kaebused naha ja limaskestade värvuse muutuse, sapenoossete veenide laienemise, põletuse, paresteesia kohta sõrmedes ja varvastes, sügelus pärast veeprotseduure, peavalud, vererõhu tõus, valu liigestes ja alajäsemetes, raskustunne vasak ja parem hüpohondria, verejooks minimaalse traumaga, hamba väljatõmbamine;

Anamnestilised andmed: erütrotsüütide ja hemoglobiini taseme, leukotsüütide, trombotsüütide taseme järkjärguline tõus vereanalüüsides mitme aasta jooksul, tromboosi edasilükkamine, eriti noortel inimestel ebatavaline lokalisatsioon, korduv peptiline haavand, hemorraagiline sündroom minimaalse operatsiooni või hamba väljatõmbamisega;

Kliiniliste ja laboratoorsete uuringute tulemused: püsiv erütrotsütoos, leukotsütoos, trombotsütoos, müeloidse liini laienemine koos megakarüotsüütide hüperplaasiaga müelogrammis ja luuüdi histoloogiline uuring, punktmutatsiooni JAK2V617F või erütrootilise retseptori 12 ektrooptsooni tuvastamine. yanuskinaasi geen

etiin, sekundaarse erütrotsütoosi põhjuseid pole.

Haiguse usaldusväärse diagnoosi saab kindlaks teha ainult täieliku uuringuga, mille parameetrid on toodud allpool. Eriti keeruline on polütsüteemia vera ja primaarse müelofibroosi prefibrootilise staadiumi, sekundaarse erütrotsütoosi ja muude haiguste ja pärilike (perekondlikku laadi) seisundite diferentsiaaldiagnostika.

Kohustuslik uuring:

Hematoloogi esmane vastuvõtt-läbivaatus koos kaebuste, anamneesi (kasvaja mürgistuse sümptomid) kogumisega, patsiendi objektiivse seisundi uurimine koos maksa ja põrna suuruse kohustusliku määramisega;

Üldine (kliiniline) vereanalüüs, mis viiakse läbi koos määrdumise visuaalse uurimisega müeloidse idu morfoloogiliste omaduste tuvastamiseks (neutrofiilide küpsemise halvenemine koos valemi nihkega vasakule, trombotsüütide, erütrotsüütide suuruse ja kuju patoloogia, intratsellulaarsete inklusioonide, normoblastide olemasolu);

Vere biokeemilised markerid: üldbilirubiin, AST, ALT, LDH, kusehape

partii, uurea, kreatiniin, üldvalk, albumiin, LDH, aluseline fosfataas, elektrolüüdid (kaalium, naatrium, kaltsium, fosfor), seerumi raud, ferritiin, trans-ferriin, vitamiin B12, erütropoetiin;

Arteriaalse vere hapnikuga küllastumine (pulssoksümeetril või hapniku osalise pinge mõõtmisel gaasianalüsaatoril);

Sternaalne punktsioon koos müelogrammide arvuga, müeloidsete ja erütroidsete idude suhte määramine, müelokarüotsüütide kvantitatiivsed ja kvalitatiivsed omadused;

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring;

Perifeerse vere molekulaargeneetiline uuring: kvalitatiivne PCR JAK2V617F mutatsiooni olemasolu tuvastamiseks; positiivse tulemuse korral mutantse JAK2V617F ja JAK2 geeni "metsikute" tüüpide alleelse koormuse määramine reaalajas PCR abil;

Luuüdi trepanobiopsia koos rakulisuse määramisega, kolmevärviline värvimine (van Gieson, hõbeimmutamine, Perls), fibroosi astme hindamine standardskaala järgi;

Kõhuõõne organite ultraheli (maksa ja põrna suurus ja tihedus, portaalveeni läbimõõt);

Uuringud vastavalt näidustustele:

JAK2 geeni 12. eksonis, geenides LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) mutatsioonide määramine JAK2V617F negatiivsetel patsientidel;

Geenide CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 mutatsioonide määramine - PI-ga polütsüteemilise müelofibroosi staadiumis;

Koagulogramm (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (APTT), trombiini aeg (TB), rahvusvaheline normaliseeritud suhe (INR), fibrinogeen), millel on trombootiliste või hemorraagiliste tüsistuste oht;

Päriliku trombofiilia markerite, homotsüsteiini molekulaargeneetiline sõeluuring, veresoontekirurgi konsultatsioon eelneva tromboosi ja trombemboolia olemasolul antikoagulantravi näidustuste ja mahu määramiseks;

Neutrofiilide aluselise fosfataasi aktiivsuse määramine;

Blastrakkude tsütokeemiline (müeloperoksidaas, lipiidid, PA8-reaktsioon, alfa-naftüülesteraas) ja immunofenotüübiline uuring (blastikriisi faasis);

Veregruppide kuuluvuse määramine (AB0, Rh tegur), vajadusel hemokomponentravi (polütsüteemilise müelofibroosi ja blastse kriisi faasides);

HBsAg vereanalüüs, NSU ^ in antikehad, HIV 1 ja 2 tüüpi Wassermani reaktsioon;

Rehbergi test neerupatoloogia tunnuste tuvastamiseks;

Fibrogastroduodenoskoopia sekundaarse trombotsütoosi välistamiseks seedetrakti patoloogia taustal ja portaalhüpertensiooni nähtudega, et välistada söögitoru ja mao veenilaiendid faasipostrom-botsütemilise müelofibroosi korral;

EKG standard 12 juhtmestikus südamepatoloogia juuresolekul;

Torukujuliste luude röntgenuuring osteoskleroosi kaudseks hindamiseks, kui patsient keeldub trepanobiopsiast (polütsüteemilise müelofibroosi faasis);

rindkere röntgenuuring sekundaarse trombotsütoosi välistamiseks krooniliste haiguste ja kopsu kasvajate esinemise korral;

Eriarstide (neuroloog, kardioloog, silmaarst, endokrinoloog, günekoloog, gastroenteroloog jne) konsultatsioonid tüsistuste ja kaasuva patoloogia esinemisel ravi optimeerimiseks.

TÕELINE POLITÜTEEMIA DIAGNOSTILISED KRITEERIUMID JA DIFERENTSIAALDIAGNOSTIKA

Diagnoosi kontrollimiseks töötas PI-de diagnoosimise ja ravi rahvusvaheline töörühm välja diagnostilised kriteeriumid, mille WHO võttis 2001. aastal vastu. Seoses andmete kuhjumisega PI patogeneesi molekulaargeneetilise aluse kohta, eelkõige info JAK2V617F mutatsiooni rolli kohta, vaadati 2007. aastal läbi diagnostilised kriteeriumid. Neid lihtsustati oluliselt tundlikkuse ja spetsiifilisuse parandamisega, mis võimaldas neid soovitada. WHO-le aastal 2008. kasutamine kliinilises praktikas.

Kriteeriumid on jagatud kahte rühma: suured ja väikesed.

Suured kriteeriumid:

hemoglobiinisisaldus meestel üle 185 g/l ja naistel üle 165 g/l või muud tsirkuleerivate erütrotsüütide massi suurenemise tunnused1;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide määramine, näiteks JAK2 geeni 12. eksonis.

Väikesed kriteeriumid:

Trilineaarne (erütroidsed, granulotsüütilised, megakarüotsüütilised mikroobid) luuüdi hüperplaasia trepanobiopsia andmetel;

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri;

Hematopoeetiliste rakkude erütroidsete kolooniate spontaanne kasv söötmes ilma kasvufaktorite lisamiseta.

PI diagnoos on usaldusväärne, kui on kaks suurt kriteeriumi ja üks väike või esimene suur kriteerium ja kaks väikest.

Kriteeriumide uus versioon, mis töötati välja 2014. aastal, esitatakse praegu WHO-le läbivaatamiseks. Samuti, nagu eelmises versioonis, on kriteeriumid jagatud suurteks ja väikesteks.

Suured kriteeriumid:

Hemoglobiini tase on meestel üle 165 g/l ja naistel 160 g/l või hematokrit on üle 49% meestel ja üle 48% naistel;

JAK2V617F mutatsiooni või muude funktsionaalselt sarnaste mutatsioonide tuvastamine, näiteks JAK2 ^ geeni 12. eksonis;

Trilineaarne (erütroidsed, granulotsüütsed, megakarüotsüüdid mikroobid) luuüdi hüperplaasia pleomorfsete megakarüotsüütidega vastavalt trefiini biopsiale.

Väikesed kriteeriumid:

Erütropoetiini tase on alla normi ülemise piiri.

Erinevused eelmisest väljaandest on järgmised: histoloogiliste tunnuste ülekandmine suurte kriteeriumide rühma ja kolooniate spontaanse kasvu loendist väljajätmine. PI diagnoos selles variandis kontrollitakse kolme suure kriteeriumi või kahe esimese suure ja väikese kriteeriumi olemasolul.

PI diagnoosimisel on sageli vaja läbi viia diferentsiaaldiagnostika paljude haigusseisunditega, mida iseloomustab nii pärilik kui ka omandatud erütrotsütoos. Selles võib abi anda joonisel fig. 7. Sekundaarse erütrotsütoosi levinumad põhjused on loetletud tabelis. 3.

Hemoglobiini või hematokriti tase on kõrgem kui 99. protsentiil või kõrgem kui normaalsed väärtused vanuse, soo, kõrguse või punaste vereliblede arvu suurenemise kohta rohkem kui 25% või hemoglobiini tasemega üle 170 g / l meestel ja 150 g / l naistel, kui sellega kaasneb hemoglobiinitaseme tõus rohkem kui 20 g / l võrreldes anamneesiandmetega ja see ei ole seotud rauapuuduse korrigeerimisega.

Joonis 7. Erütrotsüütide arvu ja/või hemoglobiini taseme tõusuga diferentsiaaldiagnostika algoritm.

Sekundaarse erütrotsütoosi põhjused

Tabel 3.

Vähenenud plasmamaht (suhteline erütrotsütoos) Äge - Pikaajaline oksendamine või kõhulahtisus - Tõsised põletused - Pikaajaline palavik - Diabeetiline ketoatsidoos Krooniline - Pikaajaline ebapiisav diureetikumide kasutamine - Gaisbecki sündroom (hematokriti mõõdukas tõus ilma erütrotsütoosita ja hüpertensiivsetel meestel, kes suitsetavad )

TROMBOOTILISTE TÜSISTUSTE PROGNOOSI MÄÄRAMINE (TROMBOOSI TEKKE RISKIRÜHM)

Esinemismehhanism Olek

Erütropoetiini taseme reaktiivne tõus Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Südame-veresoonkonna haigus koos vereringepuudulikkusega Suitsetamine Elu kõrgel mägedes Uneapnoe Ülekaalulisus koos uneapnoega Ravimite kõrvalmõju (androgeenid ja kortikosteroidid) Doping (erütropoetiini ravimite manustamine) Ametialane või sportlik tegevus hüpoksilistes tingimustes ( lennupersonal, allveelaevad, sukeldujad, sukeldujad, mägironijad, suusatajad, stokerid, krüopanga töötajad jne)

Erütropoetiini taseme patoloogiline tõus Neerukartsinoom Mitteneoplastiline neeruhaigus (tsüstid, hüdronefroos, raske neeruarteri stenoos) Hepatotsellulaarne kartsinoom Emaka fibroidid Meningioom Väikeaju hemangioblastoom Muud kasvajad (Wilmsi kasvaja, munasarjavähk, hüpofüüs, adenoom

Traditsiooniliselt on vanus ja tromboos anamneesis PV tromboosi riskiteguritena määratletud. Samuti on praeguseks kogutud teavet mõju kohta tromboosi esinemissagedusele patsientidel, kellel on alleelikoormus JAK2V617F PI-d, leukotsütoos üle 15 x 109 / l, naissoost, südame-veresoonkonna haiguste riskifaktorid (suhkurtõbi, arteriaalne hüpertensioon). , suitsetamine), ägeda faasi markerite põletiku suurenemine, leukotsüütide ja trombotsüütide aktivatsioon,

resistentsus C-valgu suhtes, ringlevad mikroosakesed.

Kliinilises praktikas on Marchioli R. jt välja töötatud tromboosiriski prognoosimise skaala lihtne ja mugav kasutada. rahvusvahelises mitmekeskuselises kardiovaskulaarsete sündmuste prospektiivses uuringus 1638 PI-ga patsiendil. Skaalal on kaks statistiliselt olulist tegurit: vanus üle 65 aasta ja tromboosi anamneesis, mis määravad tromboosiriski 2,5% kuni 10,9% aastas (tabel 4).

Tabel 4.

PI-ga tromboosiriski ennustav skaala

Tegurid Tromboosirisk Tromboosi esinemissagedus,% aastas

Vanus alla 65. anamneesis ei ole tromboosi esinenud madal 2, S%

65-aastased ja vanemad ei ole anamneesis tromboosi, keskmine 4,9%

Vanus alla 65 aasta Anamneesis tromboos S, 0%

65-aastased ja vanemad Anamneesis tromboos kõrge 10,9%

Selle skaala kasutamine võimaldab valida adekvaatse strateegia trombootiliste tüsistuste ennetamiseks, mis kujutavad endast PV peamisteks puude ja surma riskideks.

252 PI-ga patsiendi esmasel läbivaatusel läbi viidud uuringu tulemuste kohaselt ilmnes kõigil patsientidel samaaegne hematokriti ja erütrotsütoosi tõus, leukotsüütide tase üle 9,0 x 109 / l registreeriti 66% (166) patsiendil, trombotsütoos. üle 400 x 109 / l tuvastati 61,1% (154) patsientidest. Luuüdi histoloogiline uuring ei näidanud fibroosi (MF-0) tunnuseid 91,4% patsientidest, retikuliinfibroosi esimene aste (MF-1) määrati diagnoosimise ajal 2,9% patsientidest ja teine ​​aste retikuliini fibroos (MF-2) 5,7% patsientidest.

Luuüdi rakkude tsütogeneetiline uuring viidi läbi 18 patsiendil. Ühelgi patsiendil ei tuvastatud kromosoomaberratsioone.

JAK2V617F mutatsioon tuvastati 97,7% patsientidest, JAK2 mutatsioonid eksonis 12 leiti 2,3% patsientidest.

Tromboosiga patsientide osakaal oli 11,1%, sh müokardiinfarktiga 3,6%, ägeda ajuveresoonkonna häirega 5,2%. Tromboosi esinemissagedus oli riskirühmades statistiliselt oluline (p = 0,0004) PI tromboosiprognoosi skaala järgi: madala riskiga rühmas 2,6% (2/78), keskmise riskiga 7,8% (6/77) ja 20. , 6% (20/97), kellel on kõrge tromboosirisk (tabel 5).

Tabel 5

Tromboosi esinemissagedus vera polütsüteemia korral

Tromboosi sagedus Riskirühmad (p = 0,0004)

madal keskmine kõrge

Tromboos, üldine esinemissagedus 2,6% 7,8% 20,6%

PI patsientide üldine kümneaastane elulemus oli 77,7%, hinnanguline keskmine elulemus oli 20,2 aastat (joonis 8). Analüüsitud rühmas registreeriti 56 patsienti

surmavad tagajärjed. Progressioon sekundaarse müelofibroosi faasi toimus 12 (5,0%) patsiendil.

Üldine elulemus - 77,7% Hinnanguline keskmine üldine elulemus - 20,2 aastat

% progresseerumine sekundaarse müelofibroosi faasis 5,0%

ELUS suri

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

vaatluse kestus, lemmikloom

Joonis 8. PI patsientide üldine elulemus.

TÕELINE POLITÜTEEMIA TERAAPIA

Praegu on PV-teraapia eesmärk ennetada haiguse trombootiliste tüsistuste teket ja leevendada selle sümptomeid, et parandada elukvaliteeti. Suutlikkus haiguse progresseerumist pidurdada standardravi abil ei ole praegu tõestatud. Sihtotstarbeliste ravimite – Janu-skinaasi inhibiitorite – kasutamise tulemused selguvad pärast kliiniliste uuringute lõppu.

PV-teraapia on suunatud eelkõige mikrotsirkulatsioonihäirete riskide vähendamisele, mille puhul kasutatakse angiagregante ja vaskulaarseid ravimeid. Tromboosiennetuse oluliseks komponendiks on ka riskitegurite kontroll: kaasuvate haiguste kulg (hüpertensioon, diabeet), kehakaalu normaliseerumine, suitsetamisest loobumine.

Tsütoreduktiivne ravi on ette nähtud indikaatorite kliiniliselt oluliste kõrvalekallete korral.

veri, mis põhjustab trombootiliste tüsistuste riski. Puuduvad täpsed tasemed, mida parandada. Tavaliselt on soovitatav korrigeerida verepilti, kui hematokrit on tõusnud üle 50% (on tõestatud, et see vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste riski, kui hematokrit on alla 45%), leukotsüüdid üle 15 x 109 / l, trombotsüütide arv üle 1000 x 109 / l. Ravimi tsütoreduktsioon PI-ga viiakse läbi monokemoteraapia, interferoonravi või nende kombineeritud kasutamise vormis. Mõnedel patsientidel, enamasti noortel, kellel on madal vaskulaarsete tüsistuste risk, saab verepilti korrigeerida liigse raku massi füüsilise eemaldamisega (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees). Blasttransformatsiooni (BC) faasis saab ravi läbi viia ägedate leukeemiate raviprogrammide järgi, võttes arvesse patsientide vanust ja kaasuvaid haigusi.

RAVITAKTIKA MÄÄRATLUS

Terapeutilise taktika kindlaksmääramiseks on soovitatav koguda järgmist teavet erinevate tegurite kohta, mis määravad

suusatamine ja võimaldades individualiseerida teraapia taktikaid, mis on toodud tabelis. 6.

Tabel 6

Üksikud tegurid, mis määravad ravi taktika

Haiguse sümptomid Kasvaja mürgistuse sümptomid (konstitutsiooniline) tugev öine higistamine kehakaalu langus üle 10% seletamatu palavikuga palavik Nahasügelus (lokalisatsioon, alguse kestus, ravi tulemus) Vasomotoorsed sümptomid (peavalu, pearinglus, kohin kõrvades, paresteesia jäsemete, erütromelalgia, naha ja limaskestade, keskendumisprobleemid) Müalgia, artralgia, luuvalu Ebamugavustunne kõhus, varajane küllastustunne Väsimus, nõrkus, nende mõju igapäevasele tegevusele

Elulugu Kaasnev patoloogia (hüpertensioon, diabeet, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia/podagra) Varasemad haigused Kirurgilised sekkumised Varasemad kardiovaskulaarsed episoodid ja verejooksud Naiste menstruaaltsükli esinemine ja tunnused Elukoha kõrgus merepinnast

Elulugu Suitsetamine Toitumisharjumused Uneapnoe Füüsiline aktiivsus Tööga seotud ohud Valmisolek muuta elustiili vastavalt soovitustele

Ravimite võtmine Hüpertensiivsed ravimid, sh diureetikumid Androgeenid Glükokortikoidhormoonid Trombotsüütide agregatsioonivastased ained või antikoagulandid Rasestumisvastased vahendid Määratud ravi regulaarne kasutamine

Rasedus Varasemad rasedused, abort ja/või raseduse katkemine Tulevaste raseduste planeerimine

Perekonna ajalugu Müeloproliferatiivsete kasvajate diagnoosiga sugulased, kellel on muud veresüsteemi haigused Sugulased, kellel on teadmata etioloogiaga erütrotsütoos Ebatavalise lokaliseerimisega ja/või noores eas tromboosiga sugulased

Patsient läbib uuringuperioodil kuni lõpliku diagnoosi kindlaksmääramiseni sümptomaatilist ravi, mille eesmärk on kontrollida kõige enam väljendunud sümptomeid, ennetada tromboosi teket angiagrammide abil ja peatada kaasuvate haiguste ilminguid (vererõhu normaliseerumine, veresuhkru tase jne). .). Mikrotsirkulatsioonihäirete kliiniliste tunnuste (entsefalopaatia, nägemise halvenemine, neerupuudulikkus, jäsemete vereringe puudulikkus) esinemisel võib sümptomaatilisel eesmärgil teostada erütrotsüütide liigse massi mehaanilist eemaldamist (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees) kuni hematokriti tasemeni. on normaliseeritud.

Kõrge erütrotsütoosi, leukotsütoosi ja trombotsütoosi korrigeerimiseks uuringuperioodil kuni PI diagnoosi lõpliku kinnitamiseni, hüdroksükarbamiid (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) algannuses 15 mg / kg / päevas koos järgneva korrigeerimisega sõltuvalt hemoglobiini, leukotsüütide ja trombotsüütide taseme dünaamikast.

Pärast diagnoosi kinnitamist tuleb kindlaks määrata edasise ravi taktika ja lahendada tsütoreduktiivse ravi vajaduse ja tüübi küsimus. Kohandatud ravitaktika riski kasutamine näib olevat õigustatud.

Peamised ravivõimaluse valikut mõjutavad tegurid on järgmised:

haiguse sümptomite olemasolu ja raskusaste;

patsiendi vanus;

Tromboosi tekke oht;

kaasuvad haigused ja vajadus nende pideva ravi järele;

Elustiil jne.

RAVIMEETODI VALIKU OMADUSED JA PÕHIMÕTTED

PI-teraapia meetodid

Vaatamata praegu PV raviks kasutatavate meetodite mitmekesisusele, võib need kõik jagada mitmeks rühmaks:

Trombootiliste tüsistuste ennetamine;

Liigse raku massi mehaaniline eemaldamine (hemoeksfusioon, erütrotsüütide-ferrees);

Tsütoreduktiivne ravimteraapia;

sihipärane teraapia;

Haiguse tüsistuste (tromboos, trombemboolia) ravi;

Trombootiliste tüsistuste ennetamine

Tromboosi ja trombemboolia ennetamine PI-ga peaks olema suunatud eelkõige kardiovaskulaarsete riskide olulisuse vähendamisele: arteriaalne hüpertensioon, suhkurtõbi, suitsetamine, hüpertensioon.

leterineemia, rasvumine, elustiili normaliseerumine, kehaline aktiivsus jne. Väga tõhusate kolesteroolitaset langetavate ravimite kasutamine võib oluliselt vähendada ateroskleroosi ilmingut, mis on trombide moodustumise üks peamisi tegureid.

Trombotsüütide agregatsiooni aktiivsuse vähenemine enamikul patsientidel toimub traditsiooniliselt arahhidoonhappe kaskaadi inhibiitorite - mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite - pideva tarbimisega. Kõige sagedamini kasutatakse sel eesmärgil atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes. Praegu on farmaatsiaturul palju ravimeid erinevate kaubanimetustega ja erinevates vormides, sealhulgas enterokates lahustuvad, et minimeerida pikaajalise kasutamise kõrvalmõjusid. Ravimi annus, mis on trombotsüütidevastase toime saavutamiseks optimaalne, on vahemikus 75100 mg päevas. Väiksemad annused ei ole piisavalt tõhusad ning suuremate annustega kaasnevad olulised kõrvalnähud (mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite teke, prostatsükliinide sünteesi pärssimine jne). Atsetüülsalitsüülhappe kasutamine proteaasi inhibiitorites on osutunud efektiivseks mitmekeskuselistes platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilistes uuringutes (ECLAP) nii tromboosi esinemissageduse oluliseks vähendamiseks (riskisuhe 0,4 võrreldes platseeboga) kui ka üldiseks vähendamiseks. suremus (46%). ) ja suremus südame-veresoonkonna haigustesse (59%) ning atsetüülsalitsüülhappe kasutamine tõi kaasa erütromelalgia ja vasomotoorsete sümptomite leevenemise. Atsetüülsalitsüülhappe vastunäidustuste või talumatuse korral võib trombotsüütidevastast ravi läbi viia selle asendajate - klopidogreeli (75 mg / päevas) ja tiklopidiini (500–750 mg / päevas) - abil. Teatud probleem, eriti kui hüpertrombotsütoos on üle 1000 x 109 / l, võib olla omandatud Villebrandi sündroomist tingitud verejooksu oht. Praktikas saab hemorraagiate riski hinnata ristotsetiini aktiivsust uurides, mille väärtus ületab 30%, atsetüülsalitsüülhappe kasutamine on ohutu.

Liigse rakumassi mehaaniline eemaldamine

Hematokriti vähendamine ja säilitamine normaalses vahemikus on kergesti saavutatav hemoeksfusiooni ja erütrotsütafereesi abil. Neid protseduure saab kasutada peamise ravimeetodina madala riskiga PI-ga patsientidel, enamasti noortel, või kombinatsioonis tsütoreduktiivse raviga kõigil PI-patsientidel. Hematokriti taseme langus 60%-lt normaalsele 38 korda vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemissagedust. Uuringus Cy1; o-RUB tõestati, et PV-ga patsientidel, kelle hematokrit püsis normaalses vahemikus, on tromboosi sagedus oluliselt madalam. Hemoeksfusiooni ja erütrotsütafereesi peamine eelis on hematokriti kiire langus ja mikrotsirkulatsiooni häirete leevendamine. Puuduseks on protseduuri ajal koagulatsioonisüsteemi stimuleerimine, mis suurendab vaskulaarsete tüsistuste ja kaotuse riski, koos vereplasma erütrotsüütide massiga koos valgu ja muude komponentidega. Need puudused on käsitsi ja veelgi enam riistvaralise erütrotsütafereesi ajal palju vähem väljendunud, mis võimaldab seda laialdaselt kasutada ambulatoorselt.

Levinuim hemoeksfusiooni läbiviimise tehnika on järgmine: trombotsüütide agregatsioonivastaste ravimite (atsetüülsalitsüülhape, klopidogreel) võtmise ajal süstitakse vahetult enne verepilutamist 400 ml reopolüglükiini lahust või soolalahust, samuti veenisiseselt 5000 U hepariini, mille järel kuni Eemaldatakse 500 ml (esimeste protseduuride ajal 250 ml) verd. Verelaskmise maht ja sagedus valitakse individuaalselt, sõltuvalt patsiendi vanusest, kaasuvast patoloogiast ja protseduuride taluvusest. Erütrotsütafereesi puhul järgitakse samu reegleid. Kõige sagedamini tehakse 2-3 seanssi nädalas. Pärast ühte protseduuri väheneb hematokrit 3-5%. Hematokriti vähendamise sihttase on selle normaalne tase (alla 45% meestel ja 42% naistel). Hematokriti normaliseerimiseks 2-3 kuuks piisab reeglina ühest hemoeksfusiooni või erütrotsütafereesi kuurist. Sage hemoeksfusioon ja erütrotsütaferees põhjustavad reflektoorse hüpertrombotsütoosi, selle korrigeerimiseks võib olla kasulik välja kirjutada

anagreliid või hüdroksüuurea. Teine kõrvaltoime on rauavaegusseisund, mille korrigeerimine rauapreparaatide abil on vajalik ainult sideropeenilise sündroomi korral - kudede rauapuudus, mis väljendub lihasnõrkusena, naha trofismi rikkumisena, juuksed, limaskestad, maitsetundlikkuse häired ja neelamishäired.

Tsütoreduktiivne ravi

Ravimid on praegu peamised vahendid liigse rakumassi vähendamiseks PI-s. See ravi ei too kaasa ravi, kuid õige lähenemisviisi korral võib see peatada sümptomid ja säilitada patsientide elukvaliteeti. Tsütoreduktsiooni eesmärgil kasutatavad traditsioonilised ravimid on järgmised:

Tsütostaatikumid: Hüdroksükarbamiid (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®); Tsütarabiin (Aleksan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopuriini (merkaptopuriin, Puri-Netol®) kasutatakse tavaliselt monokemoteraapiana väikestes annustes (hüdroksüuurea 10-30 mg / kg / päevas; merkaptopuriin 1-2 mg / kg / päevas; tsütarabiin 10-20 mg / m2 / päevas 10-14 päeva iga kuu). Tsütostaatikumide kasutamise eesmärk on pidurdada kasvaja vohamist ja kontrollida verepilti, et vältida tüsistusi. Üldtunnustatud standardrakendusi pole. Eelistatud on pidev igapäevane või vahelduv (tsütarabiini puhul) tarbimine vastavalt individuaalsele taluvusele valitud annustes, mis võimaldab jälgida verepilti. Kõige sagedamini kasutatav PV ravi on hüdroksükarbamiid (hüdroksüuurea, hüdra). Hüdroksüuurea on väga tõhus ravim tromboosi ennetamiseks kõigil PI-ga patsientidel, eriti kõrge riskiga rühmas. Hüdrea antitrombootiline toime on seotud mitte ainult hematokriti, vaid ka leukotsüütide ja trombotsüütide taseme normaliseerumisega. Võrreldes hüdroksüuurea monoteraapiat hemoeksfusioonraviga üle 15 aasta (uuring RU8v-01), oli tromboosi ennetamise efektiivsus ligikaudu sama. Erinevusi täheldati blasttransformatsiooni suuremas sageduses (9,8% hüdraas ja 3,7% hemoeksfusioonis), harvemini

polütsüteemilise müelofibroosi omad (7,8% hüdraatia ja 12,7% hemoeksfusiooni korral) ja paremat üldist elulemust (60,8% hüdraatia ja 44,8% hemoeksfusiooni korral). Pipobromaani ja hüdroksüuurea randomiseeritud võrdlevas uuringus, mis viidi läbi 17 aasta jooksul, osutus hüdrea kõrge efektiivsusega ka tromboosi ennetamisel ja ellujäämise säilitamisel, mis ei ole halvem kui pipobromaan. Hüdroksüuurea algannus on 15-20 mg / kg / päevas (1000-1500 mg / päevas), mida suurendatakse järk-järgult annuseni, mis võimaldab saavutada normaalse hematokriti ja leukotsüütide taseme üle 3,0 x 109 / l või maksimaalse talutava taseme. . Leukotsüütide arvu ja muid hemogrammi parameetreid (hemoglobiin + trombotsüütide arv + verepilt) tuleb hüdroksükarbamiidi võtmise ajal kontrollida kord nädalas esimese 1-2 ravikuu jooksul, seejärel kord kuus. Kasvaja lüüsi sündroomiga seotud tüsistuste vältimiseks tsütoreduktsiooni perioodil on kohustuslik määrata piisav kogus vedelikku (südamepuudulikkuse puudumisel kuni 2-2,5 l / m2 päevas), allopurinool annuses 300-600 mg / päevas, kuna hüperurikeemia ravi alguses areneb piisavalt sageli, on samuti soovitatav perioodiliselt jälgida kusihappe taset veres. Hüdroksüuurea kõige sagedasemad kõrvaltoimed on leukopeenia ja trombotsütopeenia, nende kontroll saavutatakse annuse individuaalse valikuga vereparameetrite kontrolli all. Harvem, kuid raskemini korrigeeritavad soovimatud nähtused - jala- ja suuhaavandid, nahamuutused, kopsupõletik.

Interferoon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) koos PI-ga pärsib müeloidsete eellasrakkude proliferatsiooni, omab ka otsene pärssiv toime luuüdi fibroblastidele ja on müelofibroosi tekkega seotud tsütokiinide (trombotsüütide poolt toodetud kasvufaktor; transformeeriv kasvufaktor B jne) antagonist. IFN-a kasutamisel PI jaoks on rohkem kui kakskümmend aastat ajalugu ja seda on hästi uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. IFN-a võimaldab saavutada vereparameetrite kontrolli ilma hemoeksfusiooni kasutamata 50% patsientidest, 77% patsientidest esineb põrna suuruse vähenemine.

ja 75%-l on sügeluse raskusaste vähenenud. Mõnel PI-ga patsiendil põhjustab IFN-a kasutamine JAK2V617F alleelse koormuse vähenemist. IFN-a kõige põhjendatum kasutamine alla 40-50-aastastel patsientidel, kellel tuleb arvestada hüdroksüuurea pikaajalise kasutamise võimalikku leukeemiaefekti. Samuti on oluline IFN-a kasutamine, eriti fertiilses eas naistel, kes planeerivad rasedust või ei soovi kasutada adekvaatseid rasestumisvastaseid meetodeid. Interferoon on vastunäidustatud kilpnäärmehaiguste ja vaimuhaiguste korral. Algannus on 1 miljon RÜ 3 korda nädalas, mida suurendatakse rahuldava taluvuse korral kuni 3 miljoni RÜ-ni 3 korda nädalas või päevas. Kui hematokriti kontroll saavutatakse normaalses vahemikus, võib annust järk-järgult vähendada madalaima tasemeni, mis võimaldab teil säilitada kontrolli hematokriti üle. Pegüleeritud interferoonid on palju paremini talutavad kui lihtsad IFN-id ega ole veel saanud ametlikku luba PI-ga kasutamiseks. Nende mõju on aga kliinilistes uuringutes uuritud. Peg-IFN esialgne annus on 0,5 μg / kg nädalas, vajadusel suurendatakse 0,5 μg / kg nädalas. Täielikku hematoloogilist vastust peg-IFN-i kasutamisel täheldati 76% patsientidest ja 13% saavutas ka täieliku molekulaarse vastuse (JAK2Y617F mutatsioon puudub). IFN-a eelised on leukeemia ja teratogeensuse puudumine ning molekulaarsete reaktsioonide saamise tõenäosus. Suurimad puudused on selle kasutamise kõrvalmõjud: gripilaadne sündroom, nõrkus, lihasvalu, kaalulangus, juuste väljalangemine, depressioon, seedetrakti ja südame-veresoonkonna häired, mille ilmnemine sunnib kolmandikul patsientidest ravi katkestama. Ebapiisava efektiivsuse või halva taluvuse korral on võimalik IFN-a kombineeritud määramine hüdroksüuureaga. See kombinatsioon võib suurendada efektiivsust ja võimaldada iga ravimi annust vähendada, et parandada taluvust.

Anagreliid on spetsiifiline aine, mis põhjustab perifeerses veres annusest sõltuvat ja pöörduvat trombotsüütide arvu vähenemist. Toimemehhanism pole täielikult mõistetav. Uuringuandmed näitavad, et anagreliid inhibeerib annusest sõltuvalt megakarüotsüütide hüpermatuseerumist. Rakendus

anagreliid ei põhjusta olulist muutust sellistes parameetrites nagu vere hüübimisaeg ja trombotsüütide eeldatav eluiga, samuti ei muutu luuüdi morfoloogia. Ravim ei mõjuta oluliselt hemoglobiini ja leukotsüütide taset, kuid vähendab oluliselt trombotsüütide arvu. PI puhul on anagreliid hea võimalus kombineeritud raviks hemoeksfusiooni või hüdroksüuureaga, kui monoteraapiaga ei ole võimalik trombotsütoosi kontrolli all hoida. Anagreliidi soovitatav algannus on 0,5 mg 4 korda päevas või 1,0 mg 2 korda päevas. Maksimaalne ühekordne annus on 2,5 mg, ööpäevane annus on 10 mg. Optimaalse annuse korral hakkab trombotsüütide arv vähenema 7-14 päeva pärast. Kasutada tuleks minimaalset efektiivset annust, mis on piisav trombotsüütide arvu hoidmiseks alla 600 000 / μl ja ideaalis normaalsel tasemel. Enamikul patsientidest saavutatakse piisav ravivastus anagreliidi kasutamisel annuses 1,5–5,0 mg päevas. Enamik kõrvaltoimeid on annusest sõltuvad, kerged ja mööduvad ega vaja nende kõrvaldamiseks terapeutilisi meetmeid. Kõige sagedasemad kõrvalnähud on vasodilataator ja positiivne inotroopne toime, peavalu, kõhulahtisus, vedelikupeetus, südamepuudulikkus, arütmiad. Kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste vähenevad ravi jätkamisel.

Januskinaasi inhibiitorid on ravimid, mis blokeerivad 1AK2-kinaaside aktiivsust. Need on esimesed sihipärased ravimid, mis on suunatud PI patogeneesi võtmelülile – 1AK-8TAT signaalirajale. Tuleb meeles pidada, et need ravimid mõjutavad nii mutantseid (JAK2V617F) kui ka "metsikut" tüüpi 1AK kinaase, mistõttu võivad need olla tõhusad patsientide ravis, kes on JAK2V617F mutatsiooni suhtes negatiivsed. Praegu hinnatakse kliinilistes uuringutes järgmisi ravimeid: VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ja LY2784544. Hetkel on ainult ravim ShSV018424 saanud kaubanime ja loa kasutamiseks koos PI-ga (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), tootja No-wartis Pharma AG, Šveits). Praegu on ruksolitiniib näidustatud proteaasi inhibiitoritega patsientidele, kellel on hüdroksüuurea suhtes ebapiisav reaktsioon või talumatus. Maksimaalne kaasaskantav

ravimi annus on 25 mg kaks korda päevas, PI-de terapeutilised annused on 10 kuni 25 mg kaks korda päevas. Uuringus RESPONSE, milles võrreldi ruksolitiniibi standardraviga 222 raviresistentse või hüdroksüuurea talumatusega patsiendil, näitas ruksolitiniib olulist paremust nii efektiivsuse kui ka talutavuse osas. Hematokriti kontroll ruksolitiniibiga saavutati 97%-l patsientidest 48. nädalal ja 86%-l 80. nädalal. Samuti saavutati enamikul patsientidest põrna vähenemine. Selle tulemusena viidi 84% standardravi rühma patsientidest üle ruksolitiniibile. PI-sümptomite, eriti sügeluse, nõrkuse ja higistamise raskusaste vähenes ruxoliti-nib’i kasutamisel 49–100%, samas kui standardravi korral sümptomid ei muutunud (–2–4%). Ruksolitiniibi kõrvaltoimed koos proteaasi inhibiitoritega on hästi talutavad ja annuse muutmisega kergesti kontrollitavad. Ruksolitiniib viib JAK2V617F alleeli koormuse olulise vähenemiseni – 8% pärast 48-nädalast ravi, 14% pärast 96-nädalast ravi ja 22% pärast 144-nädalast ravi. Sügavamate molekulaarsete reaktsioonide saavutamiseks tundub ahvatlev uurida ruksolitiniibi ja interferooni kombineeritud ravi efektiivsust.

Telomeraasi inhibiitorid on paljulubavad ravimid, mis blokeerivad telomeeride – kromosoomide terminaalsete piirkondade – pikkust lühendavate ensüümide aktiivsust, normaliseerides seega müeloidsete prekursorite proliferatsiooni. Praegu on selle uue klassi ainus esindaja - ravim Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), mis läbis II faasi katsed kasutamiseks koos PI-dega. Maksatoksilisuse tõttu uuring ajutiselt peatati, kuid 2014. aasta novembris piirangud tühistati.

Enamik meie instituudis läbiviidud 252 PI patsiendist raviti hüdroksüuurea ja selle analoogide kasutamisega - 205 patsienti (81,8%), keskmine annus oli 0,7 g / päevas. Interferooni preparaate kasutati 43 patsiendil (17,1%), keskmine annus oli 8,5 miljonit nädalas; merkaptopuriin 25-l (10,1%). Erütrotsütafereesi viidi läbi 221 patsiendil (88,9%), keskmine sagedus oli 1–8 protseduuri aastas (keskmine 2,84). Kasutati kirurgilist ravi

1 patsiendil - põrnainfarktist tingitud splenektoomia. Teraapia tulemusena saavutas 7,5% täieliku ravivastuse; 72,6%-l oli osaline ravivastus ja 19,8%-l puudus ravivastus.

Ravimeetodi valimise põhimõtted

Ravimeetodi valiku aluseks on patsiendi vanus ja südame-veresoonkonna haiguste esinemine, mis määravad tromboosiriski, patsientide eluea ja puude tõenäosuse.

Alla 50-aastased patsiendid. Kõige sagedamini on neil patsientidel tromboosirisk madal. Sageli ei ole sellistel patsientidel väljendunud kliinilisi sümptomeid ja nad suunatakse hematoloogi vastuvõtule kliinilise läbivaatuse või muude haiguste uurimise käigus tehtud kliinilise analüüsi tulemuste põhjal. Selle rühma PI-ga patsiendid säilitavad kõige tõenäolisemalt eeldatava eluea, hoiavad ära tromboosi teket ja säilitavad elukvaliteeti. Tsütoreduktiivse ravi kasutamine sellistel patsientidel on seotud suurema riskiga pikaajaliste kõrvaltoimete tekkeks kui haiguse progresseerumise riskiga. Selles rühmas, eriti alla 40-aastastel patsientidel, on sageli õigustatud ainult liigse raku massi mehaanilise eemaldamise meetodite (hemoeksfusioon, erütrotsütaferees) ja veresoonte tüsistuste ennetamise meetodite kasutamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete abil. Tsütoreduktiivset ravi tuleb alustada, kui patsiendil on anamneesis südame-veresoonkonna haigus või tromboos, samuti hemoeksfusiooni/erütrotsütafereesi ebapiisava toime või halva taluvuse korral, kui ilmnevad vaskulaarsete tüsistuste sümptomid (mööduv isheemia, alajäsemete veenide tromboflebiit). jne) trombotsüüdid (kuni tasemeni üle 1000 x 109/l või üle 300 x 109/l kolme kuu jooksul). Kui 50-aastaselt on esmase ravivalikuna vaja määrata tsütoreduktiivravi, võttes arvesse tsütostaatikumide võimalikku leukeemia-geeni toimet pikaajalisel kasutamisel, on soovitatav kasutada IFN-a ravimeid. Hüpertrombotsütoosi korrigeerimiseks sellistel patsientidel on näidustatud anagreliidi määramine, mille võtmisega kaasnevad noortel patsientidel harva tõsised kõrvaltoimed. Selles patsientide rühmas tekib sageli küsimus raseduse planeerimisest, mis samuti

muudab IFN-a ravimite valiku mõistlikumaks. Resistentsuse ja/või talumatuse korral IFN-a ravimite suhtes on soovitatav kasutada teise ravivalikuna hüdroksüuureat. Ebapiisava efektiivsuse ja/või hüdroksüuurea halva taluvuse korral näib ravi januskinaasi inhibiitoritega (ruksolitiniib) olevat piisav. Sihtravi ravimite, eeskätt januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib jt) kasutamine võib olla kliinilistes uuringutes paljulubav, võttes arvesse PI eeldatavat eluiga ja pikaajalist kulgu, blasttransformatsiooni ja polütsüteemiajärgse müelofibroosi ennetamist.

Patsiendid vanuses 50-70 aastat. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini keskmine või kõrge tromboosirisk, mis vastavalt määrab valiku pideva tsütoreduktiivse ravi, enamasti hüdroksüuurea määramise kasuks, mis on paremini talutav kui IFN-a ravimid. Südame-veresoonkonna haiguste ja tromboosi anamneesi puudumisel võib ravimteraapiat kombineerida hemoeksfusiooni/erütrotsütafereesiga. Südamepatoloogiaga ja/või tromboosi põdevatel patsientidel võib liigse raku massi mehaaniline eemaldamine olla seotud trombootiliste tüsistuste riskiga. Vastupanuga ja/

võib kasutada hüdroksüuurea, IFN-a ravimite või januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniibi) talumatust.

Üle 70-aastased patsiendid. Selle rühma patsientidel on kõige sagedamini kõrge tromboosi oht. Sellesse rühma kuuluvate patsientide eeldatavat eluiga võivad piirata nii PV esinemine ja sellega seotud korduvate tromboosi kõrge sagedus, kui ka tromboosi edasilükkumise jääktagajärjed (krooniline südamepuudulikkus pärast infarkti, entsefalopaatia pärast insulti jne). . Võttes arvesse veresoonte väljendunud ateroskleroosi selles vanuses, on eluliselt oluline kontrollida vereparameetreid (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüüdid) normaalses vahemikus (alla 400 x 109 / l), kasutades tsütoreduktiivseid ravimeid. Kõige eelistatum ravivõimalus on hüdroksüuurea. Kui selle toime on ebapiisav või kui see on halvasti talutav, võib välja kirjutada sihtotstarbelisi ravimeid (ruksolitiniibi). Samuti võib hüdroksüuureat kombineerida või asendada teiste tsütostaatikumidega (merkaptopuriin, busulfaan, tsütosaar). Mõnedel patsientidel võib kaaluda radioaktiivse fosfori manustamise või IFN-a preparaatide väikeste annuste kasutamist. Graafilisel kujul on näidatud PV-ga patsientide ravimise soovitatav algoritm sõltuvalt vanusest ja kaasnevast patoloogiast. 9.

Joonis 9. PI ravitaktika algoritm.

RAVI EFEKTIIVSUSE SEIRE JA HINDAMINE

Teraapia adekvaatseks ja õigeaegseks korrigeerimiseks, et saavutada maksimaalne efektiivsus ja kontrollida toksilisust, on vaja õigeaegselt läbi viia hematoloogiliste ja biokeemiliste ning vajadusel tsütogeneetiliste ja molekulaargeneetiliste parameetrite jälgimine.

Teraapia efektiivsuse õigeaegne hindamine standardsete meetodite abil võimaldab teil saada täpseid andmeid erinevate ravimeetodite kasutamise tulemuste kohta ja süstematiseerida teraapia taktikat, et seda individualiseerida.

tüsistuste esinemine jne) kliinilise ja laboratoorse kontrolli sagedus võib olla intensiivsem. PI-patsientide ravi tulemusi hinnatakse kliinilise hinnangu, hematoloogiliste ja molekulaargeneetiliste uuringute andmete alusel. Praegu pakutakse paljulubavaid meetodeid PI-ravi mõju hindamiseks kliinilistes uuringutes, sealhulgas sümptomite hindamine patsiendi poolt ja histoloogiline meetod. Sõltuvalt hindamismeetoditest ja kasvaja klooni supressiooni astmest eristatakse erinevat tüüpi vastuseid: kliiniline ja hematoloogiline, tsütogeneetiline ja histoloogiline.

Tabel 7.

PI-ga patsientide dünaamilise uurimise sagedus

Uurimine Seire sagedus

Üldine (kliiniline) vereanalüüs, üksikasjalik Diagnoosimise ajal, seejärel vähemalt kord kolme kuu jooksul või sagedamini, sõltuvalt verepildist

Biokeemilised parameetrid (bilirubiin, AST, ALT, LDH, kusihape) Diagnoosimise ajal, seejärel vähemalt kord kolme kuu jooksul tsütoreduktiivse raviga

Koagulogramm (APTT, TB, INR, fibrinogeen) Diagnoosimise ajal tromboosi ja antikoagulantravi olemasolul vähemalt kord kolme kuu jooksul

Kõhuõõne ultraheli koos maksa, põrna suuruse määramisega, portaalverevoolu hindamine Diagnoosimisel, seejärel vähemalt kord aastas

Sternaalne punktsioon koos müelogrammi loendamise ja tsütogeneetilise uuringuga Luuüdi trepanobiopsia koos histoloogilise uuringu ja fibroosi astme hindamisega Kui diagnoos on pandud, siis leukotsütoosi tekkega leukovalemi nihe, tsütopeenia

Kliinilist ja hematoloogilist vastust hinnatakse hematokriti taseme, vereringepuudulikkuse sümptomite olemasolu või puudumise, isheemia, splenomegaalia ja verepildi järgi. See võib olla täielik või osaline või see võib puududa. Kliinilise ja hematoloogilise vastuse määramise kriteeriumid on toodud tabelis. 8. Täielik kliiniline ja hematoloogiline ravivastus määratakse vere parameetrite (hematokrit, leukotsüüdid, trombotsüüdid), normaalse põrna suuruse ja haiguse kliiniliste sümptomite puudumisega.

niya. Osaline ravivastus tuvastatakse siis, kui täieliku ravivastuse kriteeriumid ei ole täielikult täidetud, kuid on vaja kas hematokriti normaliseerida ilma hemoekfusiooni vajaduseta (erütrotsütaferees) või kolme või enama kriteeriumi olemasolul (leukotsüütide, trombotsüütide normaliseerimine), splenomegaalia ja teiste PI sümptomite puudumine. Ravivastuse puudumine märgitakse, kui hinnang ei vasta täielikele või osalistele kliinilistele ja hematoloogilistele vastustele.

HEMATOLOOGIA BÜLLETÄÄN, XI köide, nr 1, 2015

Tabel 8.

PI-ravi kliinilise ja hematoloogilise vastuse kriteeriumid

Vastuse tüüp Määratlus

Täielik vastus Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Osaline reaktsioon Ei vasta täieliku ravivastuse kriteeriumidele Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Vastus puudub Iga vastus, mis ei vasta osalisele vastusele

* mikrotsirkulatsiooni häired, nahasügelus, peavalu

Molekulaarset vastust hinnatakse perifeerse vere molekulaargeneetilise uuringuga dünaamikas. Vastuse määr võib

olla suur ja väike. Molekulaarse reaktsiooni kriteeriumid on toodud tabelis. 9 .

Tabel 9

Molekulaarse vastuse hindamine PI-ravis

Vastuse tüüp Määratlus

Täielik reaktsioon Molekulaarse markeri (JAK2V617F jne) alleelse koormuse vähenemine tasemeni, mida ei saa määrata

Osaline ravivastus * Alleelse koormuse tasemega patsientidel vähem kui 50% esialgsest uuringust< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% esialgse uuringu tasemest patsientidel, kelle alleelse koormuse tase esialgses uuringus oli > 50%

Vastus puudub Iga vastus, mis ei vasta täielikule või osalisele vastusele

* saab kasutada ainult patsientidel, kelle alleelikoormus on esialgses uuringus > 10%.

Trepanobiopsia koos luuüdi histoloogilise uuringuga võimaldab hinnata histoloogilist vastust, mille saavutamine sai võimalikuks uute ravimeetodite kasutamisel IPP-sihtravimitega. Histoloogilise vastuse olemasolu on märgitud luuüdi kolmejoonelise hüperplaasia ja patsiendi vanusele vastava rakulisuse puudumisel.

Hüdroksüuurea on PV-ravis kõige laialdasemalt kasutatav ravim. Samal ajal, nagu näitavad kirjanduse andmed ja meie enda kogemus, võimaldab harva (7-10%) hüdroksüuurearavi saavutada täielikku kliinilist ja hematoloogilist ravivastust.

veta. Januskinaasi inhibiitorid (ruksolitiniib), mis võimaldavad saavutada hemoeksfusioonist sõltumatuse enamikul patsientidest, on tõhus alternatiiv hüdroksüuurea ebapiisava efektiivsuse ja/või talumatuse korral. Et teha kindlaks näidustused PI patsientide hüdroksüuurealt Januskinaasi inhibiitoritega ravile üleviimise vajaduse kohta, töötas Euroopa Leukeemia Diagnostika ja Ravi Organisatsioon (ELN) välja kriteeriumid PI patsientide hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse määramiseks. , esitatud tabelis. 10 .

Tabel 10

Hüdroksüuurea ebaefektiivsuse (resistentsuse) ja talumatuse kriteeriumid PI-ga patsientidel

Kauba number Määratlus

1. Hematokriti taseme säilitamiseks vajalik hemoeksfusioon (erütrotsütaferees).< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Kontrollimatu müeloproliferatsioon (trombotsüüdid> 400 x 109/l, leukotsüüdid> 10 x 109/l) pärast 3-kuulist ravi hüdroksüuureaga annuses vähemalt 2 g/päevas VÕI

3. Massiivset splenomegaaliat ei ole võimalik palpatsiooniga vähendada rohkem kui 50% VÕI võimatust täielikult leevendada splenomegaaliaga seotud sümptomeid pärast 3-kuulist ravi hüdroksüuureaga annuses vähemalt 2 g päevas VÕI

4. Neutrofiilide absoluutarv< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Hüdroksüuureaga seotud jalahaavandid või muu vastuvõetamatu mittehematoloogiline toksilisus, nagu naha ja limaskesta kahjustused, gastroenteroloogilised sümptomid, kopsupõletik või palavik hüdroksüuurea mis tahes annuse kasutamisel

TÕELINE POLITÜTEEMIA KÜSUSED JA NENDE TAKTIKA

PI kulgu võib komplitseerida tromboosi ja trombemboolia, verejooksu, sekundaarse polütsüteemiajärgse müelofibroosi,

TROMBOOSID JA TROMBEMBOOLID

PI peamised riskid on seotud liigse vererakkude massi kuhjumisega, mis põhjustab tromboosiriski ja südamepatoloogia ilmingute märkimisväärset suurenemist. Kliiniliselt oluline tromboos areneb aastas 1,8–10,9% PV patsientidest. Statistiliselt olulised tromboosi riskifaktorid PV-s on hematokriti ja leukotsüütide kõrgenenud tase, vanus üle 60 aasta ja tromboos anamneesis. Trombi moodustumise ennetamine trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainete - atsetüülsalitsüülhappe või selle analoogide - määramisega on näidustatud kõigile proteaasi inhibiitoritega patsientidele, kui esineb vähemalt üks riskifaktor. Tõhus vahend PV tromboosiriski vähendamiseks on januskinaasi inhibiitorite, eriti ruksolitiniibi kasutamine. Uuringus RESPONSE vähendas ruksolitiniib suure tromboosi ja kardiovaskulaarsetest sündmustest tingitud surma tõenäosust 45% võrreldes tavapärase kliinilise praktikaga. Sekundaarne ennetus pärast tromboosi juba esinemist taandub abiga verepildi normaliseerimisele

tsütoreduktiivne ravi ja antikoagulantravi määramine otseste ja kaudsete antikoagulantidega vastavalt näidustustele koos hüübimissüsteemi sihtnäitajate saavutamisega. Reeglina on trombootiliste tüsistuste ägedal perioodil ette nähtud madala molekulmassiga hepariinid, mida saab hiljem asendada varfariiniga kombinatsioonis trombotsüütide agregatsiooni vastaste ainetega, säilitades samal ajal terapeutilise INR taseme 2,0–3,0.

Kõhu veenide tromboos. Tromboosi tekkimine ebatavalistes kohtades, eriti kõhu veenides, võib sageli olla PI esimene ilming, mis nõuab sõeluuringut, et välistada sellistel patsientidel CMPF. Need tromboosid võivad põhjustada tõsiseid tagajärgi, sealhulgas maksaveenide oklusiooni tekkimist koos Bad Chiari sündroomiga ja subhepaatilise ikterusega. Erakorraline ravi võib hõlmata transjugulaarse portosüsteemse vaskulaarse šundi paigaldamist, angioplastikat koos stentimisega, portokavaalsete veresoonte möödaviigu-anastomooside paigaldamist, erandjuhtudel siirdamist.

maksa. Kõhuõõne tromboosi esinemisel ägedas faasis on vajalik hepariini või selle madala molekulmassiga analoogide määramine. Seejärel on näidustatud eluaegne ravi.

antikoagulandid kombinatsioonis hüdroksüuurea tsütoreduktsiooniga, et hoida hematokriti sihttase normaalses vahemikus ja trombotsüütide arv alla 400 x 109/l.

VERITUS

Hemorraagiline sündroom võib raskendada PV kulgu raske trombotsütoosiga, sagedamini kui 1500 x 109 / l, ja seda võib põhjustada sekundaarne von Willebrandi sündroom. See nähtus on tingitud von Willebrandi faktori multimeeride tarbimisest nende sorptsiooni tõttu liigsel hulgal trombotsüütidel. Trombotsüütide taseme normaliseerumisega taastatakse vaba faktori kontsentratsioon ja hemorraagiline sündroom peatub. Hüpertrombotsütoosiga PI-patsientide verejooks võib olla tugevam, kui nad võtavad antiagente ja/või antikoagulante. Kui PI-ga patsientidel on hemorraagilise sündroomi (mao ja kaksteistsõrmiksoole peptiline haavand, söögitoru veenilaiendid) anamneesis verejooks või hemorraagilise sündroomi riskiga seisund.

sündroomi korral on soovitatav hoiduda trombotsütoosi taustal antiagregantide ja antikoagulantide väljakirjutamisest ning vähendada tromboosi ja verejooksu riski, normaliseerides verepilti, kasutades tsütoreduktiivset ravi. Hemorraagiliste episoodide ravi PV-ga seisneb peamiselt trombotsüütide ja antikoagulantide ärajätmises ning trombotsüütide arvu vähenemises, kõige sagedamini hüdroksüuureaga. Hemostaatikumina on võimalik välja kirjutada traneksaamhape (1 g iga 6-8 tunni järel) ja desmopressiini (0,3 μg / kg / päevas). Von Willebrandi faktori funktsionaalse defitsiidi täiendamiseks viiakse läbi hemokomponentide vereülekanne selle sisaldusega (krüopretsipitaat, värskelt külmutatud plasma) või sünteetiliste hüübimisfaktorite (von Willebrandi faktor kombinatsioonis VII faktoriga jne).

Sügelev nahk

Sügelemine, mis süveneb pärast naha kokkupuudet veega, on PV tüüpiline sümptom. Mõnel patsiendil on sügeluse tugevus piinav, põhjustades tõsist muret, vähendades elukvaliteeti. Sügeluse patogenees pole täiesti selge, arvatakse, et selle esinemine on seotud põletikuliste vahendajate aktiveerimise ja vabanemisega naha basofiilide poolt. Sügeluse korrigeerimine PV-ga on sageli keeruline. Sümptomaatilisel eesmärgil kasutatakse antihistamiine.

rahustid, nagu tsüproheptadiin (Peritol®) või hüdroksüsiin (Atarax®), antidepressandid (paroxetine-Rexetin®) või psoraleen koos naha ultraviolettkiirgusega. Nahasügelusele avalduva toime patogeneetilist toimet võivad avaldada IFN-a preparaadid, sealhulgas pegüleeritud. Uuringus RESPONSE täheldati käte-solitiniibi kasutamisel peaaegu kõigil (97%) patsientidel sügeluse raskuse olulist vähenemist.

sekundaarne POLÜTSÜTEEMILINE MÜELOFIBROOS

Hematopoeetiliste rakkude pikaajaline proliferatsioon PI-s pärast luuüdi täielikku hüperplaasiat põhjustab fibroosi ja aktiivse luuüdi asendamist retikuliini- ja kollageenkiududega ning seejärel osteoskleroosi - sekundaarse polütsüteemilise müelofibroosi arengut. Polütsüteemilise müelofibroosi tulemuste tõenäosus on umbes 0,5% aastas. Koos arenguga

sekundaarne müelofibroos, võib täheldada uute sündroomide lisandumist: kasvaja mürgistus, ekstramedullaarne proliferatsioon, aneemia, nakkuslikud tüsistused, hemorraagiline sündroom.

Kasvaja mürgistus. Kasvaja mürgistuse sümptomid (palavik, tugev higistamine ja kehakaalu langus) piiravad igapäevast tegevust ja halvendavad seisundit

patsientide elukvaliteedi parandamine. Traditsiooniline ravi hüdroksüuurea kujul põhjustab reeglina kasvaja mürgistuse raskuse mõningast vähenemist, kuid ei peata seda täielikult. Suur mõju on glükokortikoidide ja immunomodulaatorite ning nende kombinatsioonide kasutamisel, mis olulisel osal patsientidest põhjustavad tsütokiinide sekretsiooni häirete vähenemist ja nende seisundi paranemist. Januskinaasi inhibiitorid on praegu kõige tõhusamad põletikueelsete tsütokiinide taset mõjutavad ravimid, nagu kinnitas uuring COMFORT-II, kus võrreldi ruksolitiniibravi mõju standardraviga. Ruksolitiniibi rühmas saavutati statistiliselt oluline joobeseisundi sümptomite raskuse langus ja elukvaliteedi näitajate paranemine, samas kui standardravi neid näitajaid oluliselt ei mõjutanud.

Ekstramedullaarne proliferatsioon. Müelofibroosiga võivad tekkida hematopoeesi kolded väljaspool vereloomeorganeid. Lisaks maksale ja põrnale võivad tekkida ekstramedullaarsed vereloome kolded kõhukelmes koos astsiidi tekkega, kopsudes koos pulmonaalse hüpertensiooni ja eksudatiivse pleuriidi tekkega, lümfisõlmed koos nende suurenemise ja alusorganite ja veresoonte kokkusurumisega, rindkere. ja lülisamba nimmeosa koos võimaliku seljaaju kokkusurumisega, jäsemed koos surunärvitüvedega ja neuropaatiline valu. Luuüdivälise vereloome piirkondade tekkega kaasnevad elundistruktuuri kahjustused ja veresoonte verevoolu häired (portaalhüpertensioon, eksudatiivne pleuriit ja astsiit). Asümptomaatiliste ekstramedullaarse vereloome fookuste esinemine ei nõua süsteemse ravi lisamist. Nende tüsistuste ennetamise ja patogeneetilise ravi kõige tõhusamad vahendid võivad olla immunomodulaatorid kombinatsioonis glükokortikoidide ja januskinaasi inhibiitoritega. Ekstramedullaarsete fookustega seotud lokaalsete kliiniliste sümptomite esinemine on näidustus lokaalseks kiiritusraviks väikestes annustes (ühekordne annus 1 Gy, ravikuur 10 Gy). Vedeliku kogunemisega õõnsustesse on võimalik kasutada pleura punktsioone ja paratsenteesi koos pleurodeesiga. Põrna suuruse suurenemine ekstramedullaarse vereloome tõttu

on müelofibroosi üks levinumaid ilminguid ja võib osutuda oluliseks probleemiks patsientide ravis. Lisaks füüsilistele sümptomitele, nagu kõhu suurenemine ja puhitus, varajane küllastustunne, kõhuvalu, võib splenomegaalia põhjustada põrnainfarkti, kõhuorganite kokkusurumist ja portaalhüpertensiooni. Hüpersplenismi sündroom, mis on tingitud märkimisväärse koguse vere sekvestreerimisest, autoimmuniseerimise areng põhjustab tsütopeeniate raskuse suurenemist. Splenomegaaliat saab ravida ravimite või operatsiooniga. Kõige sagedamini kasutatav hüdroksüuurea, mis võib viia põrna suuruse vähenemiseni, kuid Januskinaasi inhibiitorite (ruksolitiniib) kasutamine on palju tõhusam, mis põhjustab peaaegu kõigil patsientidel splenomegaalia märkimisväärset ja püsivat vähenemist. Splenektoomia on alternatiiv uimastiravile, kui ravimteraapia on ebaefektiivne või halvasti talutav. Põrna eemaldamise näidustused on massiivne splenomegaalia, kahheksia, portaalhüpertensioon koos söögitoru ja mao veenilaienditega, aneemia koos vereülekande sõltuvusega. Suurenenud põrn, portaalhüpertensioon, kaasnevad tsütopeeniad ja hemostaasi häired põhjustavad aga olulisi raskusi operatsiooni läbiviimisel ning 3050% patsientidest põhjustavad operatsioonijärgseid tüsistusi ja 5-10% surma. Põrnapiirkonna kiiritusravi võib mõõdukalt vähendada patsientide kliinilisi sümptomeid ja põrna suurust ning seda kasutatakse juhul, kui ravimteraapia on ebaefektiivne ja põrna eemaldamine on võimatu või sellest keeldutakse. Kiiritusravi terapeutiline toime ei too kaasa patoloogiliste sümptomite täielikku kõrvaldamist, on ebastabiilne ja kestab vaid paar kuud. Kiiritus põhjustab reeglina tsütopeeniate suurenemist, mis põhjustab suremust umbes 10-15% patsientidest. Sel juhul põhjustab kiiritusravi lokaalse fibroosi teket ja adhesioonide moodustumist kõhukelme ja külgnevate organitega, mis muudab splenektoomia tehniliselt äärmiselt keeruliseks.

Aneemia. Müelofibroosi üks sagedasemaid tüsistusi on aneemia, mida sageli täheldatakse haiguse alguses ja mis on põhjus, miks patsient pöördub hematoloogi poole ja diagnoosib PMF-i. Aneemia korrigeerimiseks

defitsiidi korvamiseks ja eluohtlike seisundite vältimiseks on sageli vaja kasutada erütrotsüütide ülekandeid. PMF-i aneemia võib olla olemuselt polüetioloogiline ja olla muu hulgas vitamiinide ja mikroelementide puuduse, aga ka kaasneva patoloogia tagajärg. Aneemia korrigeerimiseks on vaja läbi viia igakülgne uuring ja raua, vitamiinide puuduse korrigeerimine, erütropoetiini preparaatide kasutuselevõtt selle ebapiisava tootmise korral. Splenomegaalia ja hüpersplenismi sündroomi esinemisel võib pärast splenektoomiat täheldada hemoglobiinisisalduse mõõdukat tõusu.

Nakkuslikud tüsistused. Leukopeenia ja neutropeenia, mis mõnikord on sekundaarse müelofibroosi ilmingud, põhjustavad nakkuslike tüsistuste esinemissageduse suurenemist. Müelofibroosiga patsientide nakkusprotsessid on põhjustatud sekundaarsest immuunpuudulikkusest ja on sageli ebatüüpilised. Nakkuslike tüsistuste diagnoosimine põhineb põhjalikul anamneesi kogumisel koos võimaliku infektsioonikolde tuvastamisega koos põhjaliku paikse uuringuga, sealhulgas elundite struktuuri visualiseerimisega (kiirgusdiagnostika meetodid ja endoskoopia) ning materjali kogumisega patogeeni tuvastamiseks. pesemised, bioloogiliste vedelike uurimine jne). Enne patogeeni tuvastamist tuleb kombineeritud immuunpuudulikkuse sagedase esinemise tõttu patsientidele määrata empiiriline antibiootikumravi, kasutades antibiootikume, mis hõlmavad kogu nakkuslike patogeenide spektrit maksimaalsetes annustes. Kui toime on ebapiisav, on vajalik välja kirjutada teised antibiootikumid või nende kombinatsioon, võttes arvesse kliinilisi andmeid ja mikrofloora uuringute tulemusi antibiootikumitundlikkuse osas. Pärast patogeeni tuvastamist ja selle individuaalse tundlikkuse määramist tuleks antibiootikumravi ratsionaliseerida, valides kõige tõhusama ravimi.

Neutropeeniast tulenevate nakkuslike tüsistuste korral on võimalik kasutada

G-CSF 5 μg / kg / päevas, samuti inimese immunoglobuliin annustes 0,2-0,5 g / kg 3-5 päeva jooksul ja plasmaferees detoksifitseerimiseks ja ravimite tundlikkuse parandamiseks.

Trombotsütopeenia ja hemorraagiline sündroom. Trombotsüütide järgse müelofibroosi korral võib trombotsütopeenia ilmneda raske luuüdi fibroosi ja vereloome ammendumise korral. Teatud panuse hemorraagiate arengusse annab ka sekundaarne koagulopaatia, mis on seotud maksa hüübimisfaktorite tootmise halvenemisega, mis on tingitud parenhüümi kahjustusest ekstramedullaarse vereloome ja portaalhüpertensiooni fookuste poolt. Trombotsütopeenia terapeutiline taktika peaks olema suunatud trombotsütopeenia põhjuse kõrvaldamisele ja hemorraagilise sündroomi ennetamisele. Trombotsütopeenia arengu põhjused võivad olla trombotsüütide tootmise vähenemine ja nende suurenenud hävitamine. Tüsistuste vältimine peaks olema suunatud veresoonte seina seisundi parandamisele C-vitamiini, rutiini, naatriumetamsülaadi preparaatide määramise ja riskifaktorite kõrvaldamisega - venoosse rõhu normaliseerimine (portaalhüpertensiooni vähendamine beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite, veresoonte šunteerimisega), limaskesta kahjustuste ennetamine (nina limaskesta niisutamine, sekretolüütikumid haavandite ennetamiseks, hemorroidide veenisõlmede lokaalne ravi). Trombotsüütide kontsentraadi ülekandel on lühiajaline toime ja seda on soovitav kasutada ainult hemorraagilise sündroomi esinemisel või kõrge verejooksu riski korral, lisaks võib korduva vereülekande korral autoimmuniseerimise tõttu tekkida transfusiooniresistentsus. Dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni ja plasma hemostaasi häirete korrigeerimiseks kasutatakse ka värskelt külmutatud plasma transfusiooni sobivates annustes ja rekombinantsete hüübimisfaktorite sisseviimist.

BLAST TRANSFORMATION

Geneetilise ebastabiilsusega kasvaja klooni PI pikaajaline vohamine võib viia täiendavate mutatsioonide kuhjumiseni ja haiguse terminaalse staadiumi – blasttransformatsiooni – tekkeni. Edenemine

Haiguse esinemissagedust blasttransformatsiooni faasis täheldatakse haiguse esimese 5 aasta jooksul tõenäosusega 0,34% patsientide koguarvust aastas, kusjuures haiguse esinemissagedus suureneb kuni 1,1% aastas haiguse kestusega rohkem kui 10 aastat.

Aeg haiguse algusest plahvatuskriisiks muutumiseni võib oluliselt varieeruda mitmest kuni kümnete aastateni. Plahvatustransformatsiooni arengu aja erinevus tuleneb haiguse heterogeensusest, aga ka ebatäpsusest haiguse alguse aja määramisel. Tõestatud vahendeid haiguse plahvatusliku kriisi ennetamiseks, kuna puuduvad piisavad teadmised selle esinemise mehhanismidest, ei ole praegu välja töötatud. Ruksolitiniib, mis on seda toimet näidanud PMF-i ravi uuringutes, võib olla paljulubav vahend blasttransformatsiooni esinemissageduse vähendamiseks.

Plahvatusliku transformatsiooni arenguga on prognoos ebasoodne, keskmine elulemus on mitu kuud. Teraapia taktika määratakse patsientide vanuse ja kaasuva järgi

juhtiv patoloogia. Säilinud üldsomaatilise seisundiga patsientidel võib proovida läbi viia keemiaravi kuuri vastavalt ägedate leukeemiate raviskeemidele, mis annab ajutise efekti väikesele osale patsientidest. Kui induktsioonikemoteraapia mõju saavutatakse, et pikendada oodatavat eluiga, võib teha allo-BMT. Eakatel patsientidel, kellel on PI-de oluline kaasuv haigus ja trombootilised tüsistused, soovitatakse läbida palliatiivne monokemoteraapia ja glükokortikoidide väikesed annused. Need meetmed on suunatud kasvaja kasvu pärssimisele ja tüsistuste peatamisele (verekomponentide ülekanne, nakkuslike tüsistuste ravi jne), et parandada patsiendi elukvaliteeti.

ERALDI KLIINILISED OLUKORDID PI-s

RASEDUS

Molekulaarsete geneetiliste markerite (JAK2V611F) kasutuselevõtt laialt levinud praktikasse võimaldas tuvastada märkimisväärse osa noortest PI-ga patsientidest. Vere reoloogia rikkumine PI-ga põhjustab platsenta verevoolu mikrotsirkulatsiooni patoloogiat ja raskendab raseduse kulgu. PI-patsientide rasedust raskendavad sageli raseduse katkemine, varajased raseduse katkemised, platsenta puudulikkus, arengupeetus, preeklampsia, samuti võib tekkida venoosne tromboos, eriti sünnitusjärgsel perioodil, sagedamini tromboosiga patsientidel. Tromboosi tekkerisk raseduse ajal on 3-5%. PI-ga patsiendi raseduse ajal on kõigepealt vaja kindlaks teha rasedustüsistuste risk, mis põhineb anamneesis tromboosi olemasolul või puudumisel, varasemate raseduste raseduse katkemisel.

Atsetüülsalitsüülhappe kasutamist preeklampsia riskiga rasedatel analüüsiti suures mitmekeskuselises uuringus ning selle tulemuste kohaselt tunnistati see ohutuks ja soovitati selle ennetamiseks. Hepariini kasutamine fraktsioneerimata ja madala molekulmassiga ana-

Logsil on positiivne kogemus ja see on eriti soovitatav raseduse viimastel nädalatel ja 4-6 nädala jooksul pärast sünnitust. Suurenenud verekaotuse vältimiseks sünnitusel on soovitatav hepariini manustamine katkestada 12 tundi enne eeldatavat sünnitust ja jätkata järgmisel päeval pärast sünnitust.

Hemoeksfusioon (erütrotsütaferees) ja tsütoreduktiivne ravi on soovitatav anamneesis tromboosi korral, samuti korduva raseduse katkemise ja loote arengu hilinemise korral. Hüdroksüuurea kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav, kuna sellel on tõestatud teratogeenne toime. Anagreliid võib läbida platsentat, selle mõju loote arengule ei ole teada, mistõttu ei saa selle kasutamist raseduse ajal soovitada. Rasedate proteaasi inhibiitorite tsütoreduktsiooni kõige ohutum ravim on IFN-a ravimid. Selle kasutamine on väidetavalt vähendanud nii PI tüsistuste kui ka raseduse tüsistuste riski, sealhulgas vähesel arvul juhtudest. Üldiselt on CMPF-iga patsientide raseduse juhtimise soovitused toodud tabelis. üksteist .

Tabel 11

Raseduse juhtimise strateegia CMPI patsientidel

Raseduse riski teraapia

Madal risk Säilitada hematokrit alla 45% või teise trimestri hematokrit; trombotsüütide vastased ained (atsetüülsalitsüülhappe või teiste talumatuse ravimite väikesed annused); madala molekulmassiga hepariinid pärast sünnitust 6 nädala jooksul

Kõrge risk * Madala riskiga täiendavad sekkumised: kui anamneesis on olnud tõsine tromboos või rasked raseduse tüsistused: madala molekulmassiga hepariinid kogu raseduse vältel. Kui trombotsüütide arv on üle 1500 x 109 / l, määratakse alfa-interferoon. Kui anamneesis on verejooks: kasutage interferooni, vältige atsetüülsalitsüülhappe määramist.

* kõrge rasedusriski tunnused: anamneesis venoosne või arteriaalne tromboos, CMPF-ga seotud verejooks, varasemad raseduse tüsistused (varajase raseduse katkemise kordumine, emakasisene kasvupeetus, platsenta düsfunktsioon, raseduse katkemised, enneaegne sünnitus, raske preeklampsia, väljendunud sünnitus või sünnitusjärgne) hüpertrombotsütoos üle 1500 x 109/l

KIRURGILISED SEKKUMISED PI-GA PATSIENTIDEL

PI esinemine suurendab tüsistuste riski operatsiooni ajal: suremus tromboosi tõttu on 7,7%, suremus verejooksu tõttu 7,3% ja operatsiooni suremus 1,6%. Kõigi PI-ga patsientide kirurgiliste sekkumiste kavandamisel on soovitatav eelnevalt normaliseerida hematokriti ja trombotsüütide arvu hemoeksfusiooni (erütrotsütaferees ja trombotsütaferees) ja/või tsütoreduktiivse ravi abil. 7-10 päeva enne operatsiooni planeeritud trombotsüütide vastaste ja tsütoreduktiivsete ravimite tühistamine. Kõigile PI-ga patsientidele 12

tundi enne operatsiooni ja operatsioonijärgsel perioodil on soovitatav profülaktiliselt manustada madala molekulmassiga hepariine. Arvestades, et PI suurendab nii trombootiliste kui ka hemorraagiliste tüsistuste riski, jätkatakse agregatsioonivastast ja tsütoreduktiivset ravi võimalikult kiiresti püsiva hemostaasiga ja pärast kirurgilist haava paranemist. Operatsioonijärgse perioodi komplikatsioonide riskide kõrvaldamiseks ja õigeaegseks korrigeerimiseks on soovitatav patsiendi statsionaarne jälgimine igapäevase verepildi jälgimisega.

KOKKUVÕTE

Viimastel aastatel on PI patogeneesi molekulaargeneetiliste mehhanismide dešifreerimisel saavutatud märkimisväärseid edusamme ning kindlaks on tehtud JAK-STAT signaaliraja roll. Oluliselt on paranenud diagnostika kvaliteet, loodud on uued haiguse diagnostilised kriteeriumid, ravivastuse jälgimine ja hindamine. Praegu on sihipärase patogeneetilise teraapia molekulaarsed sihtmärgid tuvastatud ja tõendid saadud.

PI-de raviks mõeldud uue klassi sihtravimite tõhusus ja ohutus.

Haiguse tüüpiline kulg on seotud mikrotsirkulatsiooni häirete sümptomite ilmnemisega. Haiguse avastamine toimub hematoloogi poole pöördumisel kliinilise vereanalüüsi kõrvalekallete tõttu ennetava läbivaatuse käigus või pärast tromboosi ja trombemboolia esinemist.

PI diagnoos tehakse kliiniliste andmete kogumi ning laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute tulemuste põhjal. Haiguse molekulaargeneetilise patogeneesi dešifreerimine ja JAK2 geeni mutatsioonide tuvastamise praktikasse juurutamine võimaldas oluliselt tõsta diagnostilist täpsust. Diagnoosi kontrollimiseks on PI-de diagnoosimise ja ravi rahvusvaheline töörühm välja töötanud uued diagnostilised kriteeriumid, mille eesmärk on saada WHO heakskiit.

Õigeaegse diagnoosimise ja piisava ravi korral vaskulaarsete tüsistuste ja hematokriti ennetamisega ei pruugi haiguse ilmingud patsiente aastaid häirida. Peamised tromboosi riskitegurid on vanus ja tromboosi ajalugu. Mõnel patsiendil võib haiguse pikaajaline kulg põhjustada sekundaarset polütsüteemilist müelofibroosi või progresseerumist blasttransformatsiooni faasi.

Praegu on PI-ravi eesmärgiks haiguse progresseerumise pidurdamine ja sümptomite leevendamine, et parandada patsientide elukvaliteeti. Õige lähenemisviisi korral ravile ja selle tulemuste kontrollimisele ei tohiks PV-ga patsientide eluiga erineda elanikkonnast. PI-patsientide ravi peab toimuma hematoloogi järelevalve all, jälgides selle tulemusi vastavalt ravivastuste hindamise standardkriteeriumidele. Ravi valik peaks põhinema konkreetse patsiendi ravist saadava võimaliku kasu ja kõrvaltoimete riskide hindamisel.

Saadud uued andmed PI-de patogeneesi kohta olid aluseks uute ravimite klasside (januskinaasi inhibiitorite) väljatöötamisele ja juurutamisele ravipraktikas, mis on näidanud kõrget efektiivsust ja ohutust ka varasemale ravile resistentsuse korral.

KIRJANDUS

1. Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS Primaarse müelofibroosi diagnostilised kriteeriumid ja kaasaegsed ravimeetodid // Hematoloogia bülletään.- 2013.- T. 9, nr 3.- Lk 44-78.

2. Bessmeltsev SS, Zamotina TB Erütrotsütafereesi mõju vasaku südame seisundile polütsüteemiaga patsientidel ehhokardiograafia järgi // Kliiniline meditsiin 1995. Nr 4. Lk 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadõrov K. M., Goncharov Ya. P. Tõeline polütsüteemia.- Kiiev, Peterburi: Logos, 2009.- 405 lk.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Erütreemia ja sekundaarne erütrotsütoos.- Peterburi: Peterburi kirjastus.

5. 2006. aasta ASCO tavade juhendi soovitused valgeliblede kasvufaktorite kasutamiseks: juhiste kokkuvõte // Journal of Oncology Practice. 2006. Vol. 2, nr 4.- Lk 196-201.

6.http: //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektrooniline ressurss] (ravi kuupäev 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R.J. et al. Trombofiilsed genotüübid, looduslikud antikoagulandid ja plasma homotsüsteiin müeloproliferatiivsete häirete korral: seos splanchniaalsete veenide tromboosi ja arterite haigusega // American Journal of Hematology. 2003 Vol. 72, nr 2.- Lk 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. jt. Karüotüüpsed kõrvalekalded müelofibroosis pärast polütsüteemiat // Cancer Genetics and Cytogenetics - Vol. 140, nr 2.- Lk 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Polütsüteemia vera karüotüübi ja molekulaarse tsütogeneetilised uuringud // Curr Hematol Rep. 2005 Vol. 4, nr 3.- Lk 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Vera polütsüteemia. 141 patsiendi kliiniline uuring // Blut. - 1989. - Vol. 59, nr 6.- Lk 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-Chiari sündroom ja teiste kõhu veresoonte tromboos krooniliste müeloproliferatiivsete haiguste korral // Klinische Wochenschrift. - 1989. - Vol. 67, nr 16.- Lk 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. jt. Trends in incidence of polycythemia vera Olmsted County, Minnesota elanike seas, 1935-1989 // American Journal of Hematology., 1994, Vol. 47, nr 2.- Lk 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Trombotsüütidevastased ained preeklampsia ennetamiseks: üksikute patsientide andmete metaanalüüs // The Lancet.- Vol. 369, nr 9575. - Lk 1791-1798.

14. Baden L. R. Profülaktilised antimikroobsed ained ja sobivuse tähtsus // New England Journal of Medicine 2005.353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat kutsub kiiresti esile ja säilitab olulisi hematoloogilisi ja molekulaarseid reaktsioone essentsiaalse trombotsüteemiaga (ET) patsientidel, kes ei allu eelnevale ravile või ei talu seda: II faasi esialgsed tulemused // ASH aastakoosoleku kokkuvõtted – 2012. aasta köide. 120, nr 21.- Lk 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. jt. Philadelphia-negatiivsed klassikalised müeloproliferatiivsed kasvajad: Euroopa leukeemiavõrgu kriitilised kontseptsioonid ja ravisoovitused // Journal of Clinical Oncology - 2011. - Vol. 29, nr 6.- Lk 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Põletik ja tromboos essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia korral: C-reaktiivse valgu ja pentraksiini erinev roll 3 // Haematologica. - 2011. - Vol. 96, nr 2.- Lk 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. jt. Trombohemorraagilised tüsistused 101 müeloproliferatiivsete häirete korral: seos trombotsüütide arvu ja funktsiooniga // European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 1983, kd. 19, nr 11.- Lk 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Tsütoreduktiivse ravi näidustused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Hematoloogia - 2003. - Lk 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera ravivastuse kriteeriumid: European LeukemiaNet konsensuskonverentsi tulemus // Blood. - 2009. - Vol. 113, nr 20.-lk 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia muudetud vastusekriteeriumid: ELN ja IWG-MRT konsensusprojekt // Blood. - 2013. - Vol. 121, nr 23-lk 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. jt. Türosiinkinaasi JAK2 omandatud mutatsioon inimese müeloproliferatiivsete häirete korral // The Lancet., 2005, kd. 365, nr 9464.-lk 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essentsiaalsed trombotsüteemiad. Kliinilised evolutsioonilised ja bioloogilised andmed // Vähk - 1986. - Vol. 58, nr 11.- Lk 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. jt. Klorambutsiiliteraapiaga seotud ägeda leukeemia suurenenud esinemissagedus polütsüteemia vera korral // New England Journal of Medicine. 1981. Vol. 304, nr 8.- Lk 441-447.

25. Berlin N. Polütsüteemiate diagnoosimine ja klassifikatsioon // Semin Hematol. - 1975. - Vol. 12.- Lk 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Essentsiaalse trombotsüteemia peamised vaskulaarsed tüsistused: ennustavate tegurite uuring 148 patsiendi seerias // Leukemia, 1999 Vol. 13.- Lk 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. JAK2 V617F alleelikoormuse kiire eemaldamine kaugelearenenud polütsüteemia veraga (PV) patsientidel kombineeritud ravi ajal ruksolitiniibi ja Peg-interferoon alfa-2a-ga // Veri .- 2013.- Vol. 122, nr 21.-P 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. jt. Kombineeritud ravi interferooni ja JAK1-2 inhibiitoriga on teostatav: kontseptsiooni tõestus JAK2V617F-alleeli koormuse kiire vähendamisega vera polütsüteemia korral // Leukemia Research Reports - 2014. - Vol. 3, nr 2.- Lk 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Omandatud von Willebrandi tõbi kõrge trombotsüütide arvuga patsientidel // Semin Thromb Hemost., 1997. Vol. 23, nr 05.- Lk 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Trombotsüütide arvu tõus kui von Willebrandi faktori multimeeri ebanormaalse jaotumise põhjus plasmas // Blood., 1993. Vol. 82, N6 - lk 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Täiskasvanute "idiopaatiline" ekstrahepaatiline venoosne tromboos // Digestive Diseases and Sciences. 1992. Vol. 37, nr 3.- Lk 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Oodatav eluiga ja prognostilised tegurid klassikalises BCR-is // ABL-negatiivsed müeloproliferatiivsed häired // Leukemia 2008. Vol. 22, nr 5.- Lk 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. jt. Kolme aasta efektiivsuse, ohutuse ja ellujäämise tulemused COMFORT-II 3. faasi uuringust, milles võrreldi ruksolitiniibi parima saadaoleva müelofibroosi raviga // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 25. - Lk 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Müeloproliferatiivse neoplasmi JAK2 inhibiitorite värskendus // Therapeutic Advances in Hematology. 2011, Vol. 2, N2.- Lk 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. CXCL12 töötlemise mõju CD34 + rakkude migratsioonile müeloproliferatiivsete neoplasmide korral // Cancer Research., 2010, kd. 70, nr 8.- Lk 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombootilised ja hemorraagilised tüsistused essentsiaalse trombotsüteemia korral. Retrospektiivne uuring 103 patsiendiga // Vähk.- 1991.- Vol. 67, nr 11.- Lk 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. jt. Inimese JAK2 genoomne korraldus ja selle JH2-domeeni mutatsioonianalüüs leukeemia korral // Cytogenetic and Genome Research, 1999 Vol. 85, nr 3-4 - lk 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. jt. Hüdroksüuurea essentsiaalse trombotsüteemia ja kõrge tromboosiriskiga patsientidele // New England Journal of Medicine., 1995, kd. 332, nr 17.-lk 1132-1137.

39. Dameshek W. Juhtkiri: Mõned spekulatsioonid müeloproliferatiivsete sündroomide kohta // Blood. 1951. N 6. P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. jt. Mutation in TET2 in myeloid Cancers // New England Journal of Medicine 2009 Vol. 360, N22 – lk 2289-2301.

41. Denninger M. - H., Chai "t Y., Casadevall N. jt. Portaal- või maksavenoosse tromboosi põhjus täiskasvanutel: mitme samaaegse teguri roll // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N 3.- Lk 587-591.

42. Elliott M. A., Tefferi A. Thrombosis and hemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology. 2005. Vol. 128, nr 3.- Lk 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. jt. Histooni metüültransferaasi geeni EZH2 inaktiveerivad mutatsioonid müeloidsete häirete korral // Nat Genet. 2010 Vol. 42, nr 8.- Lk 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. jt. Polümorfonukleaarsete leukotsüütide aktiveerimine ja hemostaas essentsiaalse trombotsüteemia ja polütsüteemia vera patsientidel // Blood. - 2000. - Vol. 96, nr 13.-lk 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. jt. Kobalamiini või folaadi marginaalsest puudulikkusest tingitud hüperhomotsüsteineemia kõrge levimus krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // American Journal of Hematology., 2000, kd. 65, nr 2.- Lk 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. jt. Jak2 türosiini fosforüülimine JH2 domeenis inhibeerib tsütokiinide signaalimist // Molecular and Cellular Biology, 2004, kd. 24, nr 11.-lk 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kuidas ma ravin vera polütsüteemiaga patsiente // Blood. 2007. Vol. 109, nr 12.-P 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. jt. Efektiivsusest ohutuseni: Polycythemia Vera uuringurühma aruanne hüdroksüuurea kohta vera polütsüteemiaga patsientidel // Semin Hematol. - 1997. - Vol. 34, nr 1.- Lk 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. jt. Anagreliid: müeloproliferatiivsete häirete pikaajalise efektiivsuse, ohutuse ja leukemogeense potentsiaali analüüs // Leukemia Research. - Vol. 29, nr 5.- Lk 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. jt. Homotsüsteiini tase polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // British Journal of Haematology. 1999 Vol. 105, nr 2.- Lk 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Madala molekulmassiga hepariinid tromboosi profülaktikaks ja venoosse trombemboolia raviks raseduse ajal: süstemaatiline ohutuse ja efektiivsuse ülevaade // Blood. 2005. Vol. 106, nr 2.- Lk 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Philadelphia negatiivsete krooniliste müeloproliferatiivsete häirete ravi raseduse ajal // Blood Reviews. - Vol. 22, nr 5.- Lk 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 patsiendi looduslugu, keda jälgiti 20 aastat // Annals of Internal Medicine, 1995, kd. 123, nr 9.- Lk 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. jt. MikroRNA-16 düsreguleeritud ekspressioon aitab kaasa ebanormaalsele erütropoeesile Polycythemia Vera patsientidel // 50. ASH aastakoosoleku kokkuvõtted - 2010. - Lk 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Põhiprintsiibid ja praktika hematoloogias. Põhiprintsiibid ja praktika / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, toimetaja // Churchill Livingstone: New York. 1995, lk 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Inimese vereliistakute agregatsiooni- ja disaggregatsioonikineetika: III osa. Trombotsüütide agregaatide lagunemine nihkepinge all // Biophysical Journal. - Vol. 65, nr 1.- Lk 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. jt. Tromboprofülaktika jälgimata keskmises annuses madala molekulmassiga hepariiniga raseduse ajal, kui on varem esinenud arteriaalne või venoosne trombootiline sündmus // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2003. - Vol. 14, nr 8.- Lk 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Klopidogreeli mõju trombotsüütide agregatsioonile ja fibrinogeeni kontsentratsioonile plasmas tserebraalse või koronaararterite aterosklerootilise haigusega isikutel // Kliiniline ja rakenduslik tromboos / Hemostaas - 2002. - Vol. 8, nr 2.- Lk 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Kontrollimatu trombotsütoos krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of hematology. 1982. Vol. 50, nr 1.- Lk 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Naha nuumrakud polütsüteemia vera seoses sügeluse patogeneesi ja raviga // British Journal of Dermatology, 1987, kd. 116, nr 1.-P 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. jt. Unikaalne klonaalne JAK2 mutatsioon, mis viib konstitutiivse signaaliülekandeni, põhjustab vera polütsüteemiat // Nature 2005 Vol. 434, nr 7037.-lk 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Tsirkuleerivate trombotsüütide-leukotsüütide agregaatide suurenemine müeloproliferatiivsete häirete korral on korrelatsioonis varasema tromboosi, trombotsüütide aktivatsiooni ja trombotsüütide arvuga // European Journal of Hematology. - 2001. - Vol. 66, nr 3.- Lk 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. jt. Suurenenud trombotsüütide aktivatsioon ja ebanormaalne membraani glükoproteiinisisaldus ja ümberjaotumine müeloproliferatiivsete häirete korral // British Journal of Haematology, 2000, kd. 110, nr 1.- Lk 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. jt. JAK2 haplotüüp on müeloproliferatiivsete neoplasmide tekke peamine riskitegur // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, N4 – lk 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. jt. JAK2 V617F mutatsiooni laialdane esinemine krooniliste müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood., 2005, kd. 106, nr 6.- Lk 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigeneetilised muutused täiendavad JAK2 türosiinkinaasi mutatsiooni BCR // ABL-negatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidel. // Leukeemia - 2007. - Vol. 21, N3 – lk 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Juhusliku splenektoomia haigestumus ja suremus // Canadian Journal of Surgery. 1977 Vol. 20.- Lk 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Hematoloogilise evolutsiooni pikaajaline esinemissagedus kolmes Prantsuse prospektiivses uuringus hüdroksüuurea ja pipobromaani kohta Polycythemia Vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, nr 04.-lk 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Mittehepatospleeniline ekstramedullaarne vereloome: kaasnevad haigused, patoloogia, kliiniline kulg ja ravi // Mayo Clinic Proceedings - Vol. 78, nr 10.- Lk 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. jt. Muutunud geeniekspressioon müeloproliferatiivsete häirete korral korreleerub signaaliülekande aktiveerimisega Jak2 mutatsiooni V617F poolt // Blood., 2005, Vol. 106.- Lk 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. jt. Vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi suurenenud risk 11 039 müeloproliferatiivse kasvajaga patsiendi 24 577 esimese astme sugulase seas Rootsis // Blood 2008 Vol. 112, nr 6.- Lk 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Vera polütsüteemia ja essentsiaalne trombotsüteemia tromboos ja verejooks: patogeneetilised mehhanismid ja ennetamine // Best Practice & Research Clinical Hematology - Vol. 19, nr 3.- Lk 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. jt. Leukotsütoos kui peamine tromboosi riskifaktor vera polütsüteemiaga patsientidel // Blood. - 2006. - Vol. 109, nr 6.- Lk 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): Randomized Trial // Semin Thromb Hemost 1997 Vol. 23, N05 – lk 473-478.

75. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J jt. Väikestes annustes aspiriini tõhusus ja ohutus Polycythemia Vera korral // New England Journal of Medicine, 2004, kd. 350, nr 2.- Lk 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral:

mehhanismid ja ravi // Onkoloogia kriitilised ülevaated / Hematoloogia - Vol. 20, nr 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Suurenenud tromboksaani biosüntees vera polütsüteemiaga patsientidel: tõendid aspiriiniga supresseeritava trombotsüütide aktiveerimise kohta in vivo // Blood., 1992, kd. 80, nr 8.- Lk 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363, nr 12-lk 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferoon a vera polütsüteemia ravis // Annals of Hematology - 2000. - Vol. 79, nr 3.- Lk 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Türosiinkinaasi JAK2 mutatsiooni aktiveerimine vera polütsüteemia, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosiga müeloidse metaplaasia korral // Cancer Cell. - Vol. 7, nr 4.- Lk 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. jt. NTP-CERHRi eksperdirühma aruanne hüdroksüuurea reproduktiiv- ja arengutoksilisuse kohta. Sünnidefektide uurimine B osa // Arengu- ja reproduktiivsus – Toksikoloogia – 2007 – Vol. 80, nr 4.- Lk 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. JAK2V617F-vahendatud transformatsiooni jaoks on vajalik homodimeerse I tüüpi tsütokiini retseptori ekspressioon // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 Vol. 102, nr 52. - Lk 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboos ja hemorraagia trombotsütoosi korral: suure patsientide rühma hindamine (357 juhtumit) // Journal of Medicine. 1991. Vol. 22, nr 4-5 - lk 213-223.

84. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R et al. Vaskulaarne ja neoplastiline risk suurel polütsüteemiaga patsientide rühmal // Journal of Clinical Oncology., 2005, kd. 23, nr 10.- Lk 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kardiovaskulaarsed sündmused ja Polycythemia Vera ravi intensiivsus // New England Journal of Medicine - 2013. - Vol. 368, nr 1.- Lk 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. jt. Tsirkuleerivad CD34+, CD133+ ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori 2-positiivsed endoteeli eellasrakud müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi korral // Journal of Clinical Oncology 2005 Vol. 23, N24 – lk 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. jt. Hüdroksüuurea ravi leukemogeenne risk monotsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral: N- ja K-ras mutatsioonid ning mikrosatelliidi ebastabiilsus kromosoomides 5 ja 7 69 patsiendil // Int J Hematol. - 2002.-Vol. 75, nr 4.- Lk 394-400.

88. Martyre M. C. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogeneetiliste mehhanismide kriitiline ülevaade // Curr Hematol Rep. - 2003. - Vol. 2, nr 3.- Lk 257-263.

89. Mesa R. A. Kuidas ravin sümptomaatilist splenomegaaliat müelofibroosiga patsientidel // Blood. - 2009. - Vol. 113, nr 22.- Lk 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Omandatud von Willebrandi sündroomid: kliinilised tunnused, etioloogia, patofüsioloogia, klassifikatsioon ja juhtimine // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, nr 2.- Lk 401-436.

91. Najean Y., Rain J. - D. Polycythemia Vera ravi: hüdroksüuurea ja pipobromaani kasutamine 292 alla 65-aastasel patsiendil // Blood. 1997. - Vol. 90, nr 9.- Lk 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Äge leukeemia ja müelodüsplaasia Philadelphia kromosoomnegatiivse kroonilise müeloproliferatiivse häirega patsientidel, keda ravitakse ainult hüdroksüuureaga või hüdroksüuureaga pärast busulfaani // American Journal of Hematology. - 2003. - Vol. 74, nr 1.- Lk 26-31.

93. Osler W. Krooniline tsüanoos koos polütsüteemia ja laienenud põrnaga: uus kliiniline üksus // The American Journal of the Medical Sciences, 1903, kd. 126, nr 2.- Lk 187-201.

94. Passamonti F. Kuidas ma ravin verat polütsüteemiat // Blood. 2012. Vol. 120.- Lk 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. JAK2 eksoni 12 mutatsioonidega seotud müeloproliferatiivse neoplasmi molekulaarsed ja kliinilised tunnused // Blood. 2011. Vol. 117.- Lk 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera noortel patsientidel: uuring tromboosi, müelofibroosi ja leukeemia pikaajalise riski kohta // Blood 2003 Vol. 88.- Lk 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobromaan on ohutu ja tõhus ravi essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidele, kellel on kõrge tromboosirisk // British Journal of Haematology. 2002. Vol. 116, nr 4.- Lk 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. jt. Oodatav eluiga ja ellujäämise prognostilised tegurid vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // The American Journal of Medicine. - Vol. 117, nr 10.- Lk 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheoloogilised kaalutlused Polycythemia Vera veresoonte oklusiivsete sündmuste patogeneesis // Semin Thromb Hemost, 1997. Vol. 23, nr 05. - Lk 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. jt. JAK2V617 mutatsioon kutsub esile konstitutiivse aktivatsiooni ja agonisti ülitundlikkuse vera polütsüteemiaga patsientide basofiilides // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, nr 11.- Lk 1537-1545.

101. Polütsüteemia ravi. Paneeldiskussioon, Blood, 1968, kd. 32, nr 3.- Lk 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. jt. Vera polütsüteemia või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientide molekulaaranalüüs, kes saavad pegüleeritud interferooni a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 6.- Lk 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegüleeritud interferoonravi Philadelphia kromosoomnegatiivsete müeloproliferatiivsete häiretega patsientidele // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, nr 04.- Lk 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Põrna deflatsioon ja kaugemalgi: Janus kinase 2 inhibiitorravi plussid ja miinused müeloproliferatiivsete neoplasmidega patsientidele // Cancer.- 2012.- Vol. 118, nr 4.- Lk 870-877.

105. Rosendaal F. R. Venoosse tromboosi riskifaktorid: levimus, risk ja koostoime // Seminarid hematoloogias 1997. Vol. 34, nr 3.- Lk 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Agregatsioonivastase vereliistakute ravi kahjulikud mõjud polütsüteemia vera ravis // Seminarid hematoloogias. 1986. Vol. 23, nr 3.- Lk 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Leideni mutatsiooni kandmine ja venoosne trombemboolia polütsüteemia vera ja essentsiaalse trombotsüteemia korral // American Journal of Hematology. 2002. Vol. 71, nr 1.- Lk 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. jt. Operatsioonijärgsed tulemused vera polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel: retrospektiivne uuring // Blood., 2007. Vol. 111, nr 2. Lk 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-asssociated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation. - 2010. - Vol. 40, nr 9.- Lk 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 inhibiitorid: kas need on lahendus? // Kliiniline lümfoom, müeloom ja leukeemia. - 2011. - Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Verejooks ja tromboos müeloproliferatiivsete häirete korral // Blood. 1984. Vol. 64, nr 1.- Lk 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Patoloogiline interaktsioon megakarüotsüütide ja polümorfonukleaarsete leukotsüütide vahel müelofibroosi korral // Blood 2000 Vol. 96, nr 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. jt. JAK2 ekson 12 mutatsioonid Polycythemia Vera ja idiopaatilise erütrotsütoosi korral // New England Journal of Medicine. 2007 Vol. 356, nr 5.- Lk 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. jt. Polycythemia Vera - Population Level diagnostika- ja ravitulemuste analüüs // ELN Frontiers Meeting 16.-19.10.2014, Berliin, Saksamaa. - 2014. - Lk 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced tuuma signaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature. 1993. Vol. 366, nr 6455. Lk 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. jt. Anagreliidi mõju inimese megakarüotsütopoeesile // Br J Haematol., 1997, kd. 99, nr 1.- Lk 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​​​Spivak J. L. jt. JAK2 V617F-positiivsete müeloproliferatiivsete kasvajate sugu ja vaskulaarsed tüsistused // Tromboos - 2011. - Lk 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera ja veest põhjustatud sügelus: vere histamiini tase ja naha fibrinolüütiline aktiivsus enne ja pärast veega nakatumist // British Journal of Dermatology. 1987. Vol. 116, nr 3.- Lk 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Anagreliidi pikaajaline kasutamine essentsiaalse trombotsüteemiaga noortel patsientidel // Blood. 2001. Vol. 97, nr 4.- Lk 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. jt. Uus polütsüteemiaga seotud SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) ei saa reguleerida erütropoetiini vastuseid // British Journal of Haematology. 2009 Vol. 147, nr 4.- Lk 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Erütrotsüütide ja trombotsüütide roll polütsüteemia vera hüperkoagulatsioonis fosfatidüülseriini kokkupuute ja mikroosakeste tekke kaudu // Thrombosis and Heemostasis - 2013. - Vol. 109, nr 6.- Lk 1025-1032.

122. Tefferi A. Uued mutatsioonid ning nende funktsionaalne ja kliiniline tähtsus müeloproliferatiivsete kasvajate korral: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ja IKZF1 // Leukemia. 2010. Vol. 24, nr 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Müeloidse metaplaasiaga müelofibroosi patogenees // Journal of Clinical Oncology, 2005, kd. 23, nr 33.- Lk 8520-8530.

124. Tefferi A. Vera polütsüteemia ja essentsiaalne trombotsüteemia: 2013. aasta värskendus diagnoosimise, riskide stratifitseerimise ja juhtimise kohta // American Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 88, nr 6.- Lk 507-516.

125. Tefferi A. Primaarne müelofibroos: 2013. aasta värskendus diagnoosi, riskide kihistumise ja juhtimise kohta // American Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 88, nr 2.- Lk 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. jt. TET2 mutatsioonid ja nende kliinilised korrelatsioonid polycythemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja müelofibroosi korral // Leukemia - 2009. - Vol. 23, nr 5.- Lk 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Ettepanekud ja põhjendused Maailma Terviseorganisatsiooni polütsüteemia vera, essentsiaalse trombotsüteemia ja primaarse müelofibroosi diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks: ad hoc rahvusvahelise ekspertrühma soovitused // Blood. - 2007. - Vol. 110, nr 4.- Lk 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Ülevaade CALR ja CSF3R mutatsioonidest ja ettepanek WHO müeloproliferatiivsete neoplasmide diagnostiliste kriteeriumide läbivaatamiseks // Leukemia. 2014. Vol. 28, nr 7.- Lk 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Müeloproliferatiivsete neoplasmide klassifikatsioon ja diagnoosimine: Maailma Terviseorganisatsiooni 2008. aasta kriteeriumid ja hoolduspunktide diagnostika algoritmid // Leukemia. 2007. Vol. 22, nr 1.- Lk 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. WHO krooniliste müeloproliferatiivsete häirete klassifikatsiooni kriitiline ümberhindamine // Leukemia & Lymphoma. 2006. Vol. 47, nr 3.- Lk 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Euroopa konsensus luuüdi fibroosi klassifitseerimise ja rakulisuse hindamise kohta // Haematologica 2005 Vol. 90, nr 8.- Lk 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Müeloproliferatiivsed kasvajad 5 aastat pärast JAK2V617F avastamist: milline on JAK2 inhibiitorravi mõju? // Leukeemia ja lümfoom – 2011. – kd. 52, nr 7.- Lk 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. jt. Gastroduodenaalsed kahjustused polütsüteemia vera korral: Helicobacter pylori esinemissagedus ja roll // British Journal of Haematology, 2002, kd. 117, N1 – lk 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Trombotsüütide ja punaste vereliblede osalus seinamaalingute trombogeneesis // New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals 1983. Vol. 416, nr 1.- Lk 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Venoosse või arteriaalse tromboosi hüperkoagulatsiooni laboratoorne hindamine // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2002. Vol. 126, nr 11.-lk 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvaskulaarne trombootiline komplikatsioon Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera korral // Semin Thromb Hemost 1997 Vol. 23, nr 04.-lk 357-363.

137. Vannucchi A. M. Kuidas ma ravin polütsüteemiat // Blood. 2014. Vol. 124, nr 22.- Lk 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Müelofibroosi juhtimine // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- Lk 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Kõrge riskiga polütsüteemia vera patsientide tulevane tuvastamine JAK2V617F alleelikoormuse põhjal // Leukemia. 2007. Vol. 21, nr 9.- Lk 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. JAK2V617F esinemise või alleelikoormuse kliinilised korrelatsioonid müeloproliferatiivsetes neoplasmides: kriitiline ümberhindamine // Leukemia, 2008, kd. 22, nr 7.- Lk 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Philadelphia-negatiivsete müeloproliferatiivsete häirete molekulaarne patofüsioloogia: väljaspool JAK2 ja MPL mutatsioone // Haematologica. 2008. Vol. 93, nr 7.- Lk 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. jt. Müeloproliferatiivsete neoplasmide epigeneetiline teraapia: tõendid ja perspektiivid // Journal of Cellular and Molecular Medicine 2009 Vol. 13, nr 8a – lk 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. jt. Homosügootse JAK2V617F mutatsiooni kliiniline profiil vera polütsüteemia või essentsiaalse trombotsüteemiaga patsientidel // Blood 2007. Vol. 110, nr 3.- Lk 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // CR Soc Biol (Pariis). - 1892. - N 44. - Lk 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete neoplasmide klassifikatsioon. 2002. Vol. 100.- Lk 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. jt. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) müeloidsete kasvajate ja ägeda leukeemia klassifikatsiooni 2008. aasta läbivaatamine: põhjendus ja olulised muudatused // Blood. - 2009. - Vol. 114, nr 5.- Lk 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruksolitiniibi efektiivsus hematokriti kontrolli järgi Polycythemia Vera patsientidel: vastuse uuringu analüüs // Blood 2014 Vol. 124, nr 21.-P 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. jt. 2. faasi uuring ruksolitiniibi, suukaudse JAK1 ja JAK2 inhibiitori kohta kaugelearenenud vera polütsüteemiaga patsientidel, kes ei allu hüdroksüuureale või ei talu seda // Cancer.- 2014.- Vol. 120, nr 4.- Lk 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Ruksolitiniibi (RUX) prospektiivse randomiseeritud avatud faasi 3 uuringu tulemused polütsüteemia vera (PV) patsientidel, kes on resistentsed või talumatud hüdroksüuurea (HU): RESPONSE uuring // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, nr 5s.-abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Tserebraalne verevool ja vere viskoossus patsientidel, kellel on hüpoksilisest kopsuhaigusest sekundaarne polütsüteemia // BMJ - 1981.- Vol. 283, nr 6293. - Lk 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. jt. Müeloproliferatiivsete häirete kliinilise kuluga seotud hemostaatiliste parameetrite perspektiivuuring // European Journal of Hematology, 1990, kd. 45, nr 4.- Lk 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Säilituskogumi puudulikkuse heterogeensus: graanulitega seotud ainete uuringud 18 patsiendil, sealhulgas alfa-graanulite, trombotsüütide faktori 4, beeta-tromboglobuliini ja trombotsüütide kasvufaktori puudulikkusega variandid // Blood.-1979.-Vol. 54.- Lk 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruksolitiniib: Müelofibroosiga patsientide pikaajaline ravi ja müeloproliferatiivsete kasvajate ravi tulevikusuunad // Current Hematologic Malignancy Reports. 2014. Vol. 9, nr 4.- Lk 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. jt. Januse kinaasid (Jaks) // Genoomibioloogia - 2004. - Vol. 5, nr 12.- Lk 253.

155. Zhou Y. - J., Chen M., Cusack N. A. jt. FERM-i domeenimutatsioonide ootamatud mõjud Jak3 katalüütilisele aktiivsusele // Molecular Cell., 2002, kd. 8, nr 5.- Lk 959-969.

Polycythemia vera (erütreemia, Vakezi tõbi, punane polütsüteemia) – PI on krooniline neoplastiline müeloproliferatiivne haigus, millega kaasneb tüvirakkude kahjustus, kolme vereloome mikroobi vohamine, suurenenud erütrotsüütide ja vähemal määral leukotsüütide ja trombotsüütide tootmine. Haiguse teatud staadiumis liitub põrna müeloidne metaplaasia.

Vera polütsüteemia esinemissagedus on ligikaudu 1 100 tuhandest elanikkonnast aastas ja viimastel aastatel on sellel kahtlemata tendents tõusta. Mehed haigestuvad sagedamini kui naised (1,2: 1). Patsientide keskmine vanus on 60 aastat, alla 40-aastaseid on vaid 5%.

Etiopatogenees. Polycythemia vera on klonaalne neoplastiline haigus, mis põhineb vereloome tüvirakkude transformatsioonil. Kuna pahaloomuline transformatsioon toimub pluripotentse tüviraku tasemel, on protsessi kaasatud kõik kolm vereloome kasvu. PI põdevatel patsientidel on pluripotentse tüviraku lähedal suurenenud CFU-GEMM (kolooniaid moodustavad ühikud - granulotsüütilised, erütroidid, makrofaagid ja megakarüotsüüdid) - eellasrakkude sisaldus. Rakukultuuris prolifereeruvad need rakud aktiivselt erütropoetiini puudumisel. Madal seerumi erütropoetiini tase on spetsiifiline PI-le. Luuüdis täheldatakse peamiselt erütroidrakkude, aga ka granulotsüütiliste ja megakarüotsüütiliste mikroobide hüperplaasiat. Iseloomulik tunnus on polümorfsete megakarüotsüütide klastrite olemasolu (väikesest hiiglaslikuni). Müelofibroosi täheldatakse diagnoosimise ajal harva, kuid see avaldub selgelt haiguse pika kulgemise korral. Järk-järgult suureneb retikuliini- ja kollageenikiudude arv, areneb müelofibroos ja väheneb müelopoees. Tsirkuleerivate erütrotsüütide (MCE) mass suureneb, hematokrit tõuseb, vere viskoossus suureneb (oluliselt suureneb vere hemoglobiinisisaldus (alates 180 g / l ja rohkem), erütrotsüüdid (alates 6,6 x 10 12 / l) ja hematokrit ( alates 55 Need tegurid põhjustavad koos trombotsütoosiga mikrotsirkulatsiooni häireid ja trombemboolilisi tüsistusi Paralleelselt liitub põrna müeloidne metaplaasia PI-ga spetsiifilist tsütogeneetilist markerit ei ole, kuid siiski kromosoomianomaaliaid.

Kliiniline pilt muutub koos haiguse kulgemisega ja selle määrab peamiselt haiguse staadium. Kodumaises kirjanduses on tavaks eristada nelja IP etappi, mis kajastavad patsientide luuüdis ja põrnas toimuvaid patoloogilisi protsesse.

Etapid:

I - esialgne, asümptomaatiline (5 aastat või rohkem):

põrn ei ole palpeeritav

mõõdukas erütrotsütoos

mõõdukas pletora

luuüdi panmüeloosi korral

vaskulaarsed ja trombootilised tüsistused on võimalikud, kuid mitte tavalised

Haiguse välisteks ilminguteks on pletora, akrotsüanoos, erütromelalgia (põletusvalud, paresteesia sõrmeotstes) ja sügelus pärast pesemist. MCE ja sellest tulenevalt ringleva vere mahu suurenemine põhjustab arteriaalse hüpertensiooni. Kui patsient on varem põdenud hüpertensiooni, siis tõuseb vererõhk, antihüpertensiivne ravi muutub ebaefektiivseks. Südame isheemiatõve, aju ateroskleroosi ilmingud süvenevad. Kuna MCE suureneb järk-järgult, ilmnevad pletora, erütrotsüütide ja hemoglobiini arvu suurenemine, mikrotsirkulatsiooni häire nähud paljudel patsientidel 2-4 aastat enne diagnoosi panemist.

II - erüteemiline, pikendatud (10-15 aastat):

A. Ilma müeloidse põrna metaplaasiata

üldine seisund on häiritud

väljendunud pletora (Hb 200 g / l ja rohkem)

trombootilised tüsistused (insult, müokardiinfarkt, sõrmeotste nekroos)

panmüeloos

erütromelalgia (valu jäsemetes ja luudes)

Perifeerse vere pildil esineb lisaks erütrotsütoosile sageli ka neutrofiilia koos leukotsüütide valemi nihkumisega vasakule üksikutele müelotsüütidele, samuti basofiilia ja trombotsütoos. Luuüdis leitakse täielik kolmeharuline hüperplaasia koos väljendunud megakarüotsütoosiga, võimalik on retikuliini müelofibroos. Kuid haiguse selles staadiumis põrna müeloidne metaplaasia (MMS) ikka veel puudub ja täheldatud splenomegaalia on tingitud erütrotsüütide ja trombotsüütide suurenenud sekvestratsioonist. Vaskulaarsed tüsistused on sagedasemad ja raskemad kui haiguse esimeses staadiumis. Tromboosi patogeneesis mängib olulist rolli MCE suurenemine, mis põhjustab vere viskoossuse suurenemist ja verevoolu aeglustumist, trombotsütoosi, samuti endoteeli funktsiooni halvenemist. Arteriaalse verevoolu kahjustusega seotud isheemiat täheldatakse 24-43% patsientidest. Valitseb ajuveresoonte, arterite kõhuõõne koronaar- ja verevarustusorganite tromboos. Venoosset tromboosi diagnoositakse 25-30% patsientidest ja see on surma põhjuseks umbes kolmandikul PV-d põdevatest patsientidest. Portaalsüsteemi veenide ja mesenteriaalsete veenide tromboos ei ole haruldane. Paljudel patsientidel muutuvad PI ilminguks trombootilised tüsistused. Vera polütsüteemiaga võib kaasneda hemorraagiline sündroom: sagedane ninaverejooks ja verejooks pärast hamba väljatõmbamist. Hüpokoagulatsiooni keskmes on fibrinogeeni fibriiniks muutumise aeglustumine, mis toimub võrdeliselt hematokriti suurenemisega, ja verehüübe tagasitõmbumise rikkumine. Mao ja kaksteistsõrmiksoole erosioone ja haavandeid peetakse PV vistseraalseteks tüsistusteks.

B. Põrna müeloidse metaplaasiaga (MMS).

hepatosplenomegaalia

rohkesti mõõdukalt väljendunud

panmüeloos

suurenenud verejooks

trombootilised tüsistused

Splenomegaalia suureneb, leukotsüütide arv suureneb, leukotsüütide valemi nihkumine vasakule muutub selgemaks. Luuüdis - panmüeloos; retikuliini ja fokaalse kollageeni müelofibroos areneb järk-järgult. Erütrotsüütide ja trombotsüütide arv on mõnevõrra vähenenud nende suurenenud hävimise tõttu põrnas, samuti hematopoeetilise koe järkjärgulise asendamise tõttu kiudkoega. Selles etapis võib täheldada patsiendi seisundi stabiliseerumist, hemoglobiini, erütrotsüütide ja trombotsüütide tase läheneb normile ilma ravimeetmeteta.

III - aneemiline:

aneemiline sm (isegi pantsütopeenia)

raske müelofibroos

maks, põrn suurenenud

Kollageenimüelofibroos kasvab luuüdis ja müelopoees väheneb. Hemogrammis on märgitud aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia. Haiguse kliinilises pildis võivad esineda aneemilised ja hemorraagilised sündroomid, suureneb splenomegaalia ja kahheksia. Haiguse tagajärjeks võib olla äge leukeemia ja müelodüsplastiline sündroom (MDS).

Diagnostika. Praegu kasutatakse polütsüteemia vera diagnoosimiseks Ameerika polütsüteemia vera rühma (PVSG) väljatöötatud kriteeriume. sina-

1) ringlevate erütrotsüütide massi suurenemine (üle 36 ml / kg meestel ja üle 32 ml / kg naistel);

2) arteriaalse vere normaalne küllastumine hapnikuga (pO2> 92%);

3) splenomegaalia.

1) trombotsütoos (trombotsüütide arv on üle 400 x 10 9 / l);

2) leukotsütoos (leukotsüütide arv on üle 12 x 10 9 / l ilma infektsiooni tunnusteta);

3) aluselise fosfataasi aktiivsus (neutrofiilid üle 100 ühiku palaviku või infektsiooni puudumisel);

4) kõrge B12-vitamiini sisaldus (üle 900 pg / ml).

PI-diagnoos loetakse usaldusväärseks, kui patsiendil on kõik kolm A-kategooria tunnust või kui on olemas A-kategooria esimene ja teine ​​tunnus ning mis tahes kaks B-kategooria tunnust.

Praegu on kõige olulisem diagnostiline tunnus luuüdi iseloomulik histoloogiline pilt; erütroidsete, granulotsüütiliste ja megakarüotsüütiliste mikroobide rakkude hüperplaasia koos erütroidide ülekaaluga, polümorfsete megakarüotsüütide akumuleerumine (väikesest kuni hiiglaslikuni). Müelofibroosi on diagnoosimise ajal harva täheldatud, kuid see muutub selgelt haiguse pikaajalise kulgemise korral selgeks.

I staadiumis tuleb polütsüteemiat, mida iseloomustab isoleeritud erütrotsütoos, eristada sekundaarsest erütrotsütoosist, mis on reaktsioon mis tahes patoloogilisele protsessile organismis ja võib olla nii tõene kui ka suhteline.

Suhteline erütrotsütoos on hemokontsentratsiooni tagajärg, see tähendab, et MCE on normaalne, kuid plasma maht on vähenenud, mida täheldatakse keha dehüdratsiooniga (näiteks diureetikumide võtmine, suhkurtõvega patsientide polüuuria, oksendamine ja kõhulahtisus), verekaotus. suur hulk plasmat põletuste ajal.

Tõeline sekundaarne erütrotsütoos (MCE on suurenenud, hematokrit on suurenenud) erütropoetiini suurenenud tootmise tõttu. Viimane on kompenseeriva iseloomuga ja on põhjustatud kudede hüpoksiast inimestel, kes elavad märkimisväärsel kõrgusel merepinnast, südame-veresoonkonna ja hingamisteede patoloogiaga patsientidel ning suitsetajatel. Samasse kategooriasse kuuluvad patsiendid, kellel on pärilik hemoglobinopaatia, mida iseloomustab hemoglobiini suurenenud afiinsus hapniku suhtes, millest väiksem kogus vabaneb keha kudedes. Erütropoetiini ebapiisavat tootmist täheldatakse neeruhaiguste (hüdronefroos, veresoonte patoloogia, tsüstid, kasvajad, kaasasündinud anomaaliad), maksarakulise kartsinoomi ja suure emaka müoomi korral. Seerumi erütropoetiini tase on oluline diferentsiaaldiagnostiline märk.

Ravi. Haiguse algstaadiumis on soovitatav kasutada verevoolu, mis leevendab oluliselt pletoorilise sündroomi ilminguid. Hematokriti (ja hemoglobiini - normaalväärtusteni) langetamise valikmeetodiks on flebotoomia, mis on soovitatav, kui hematokrit ületab 0,54. Ravi eesmärgiks on naistel hematokrit alla 0,42 ja meestel 0,45. Kaasaegsetes tingimustes võib verelaskmise asendada erütrotsütafereesiga. Lisaks antakse patsientidele vere hüübimise hõlbustamiseks ja trombootiliste tüsistuste vältimiseks trombotsüütidevastase ravi kuurid (aspiriin, reopolüglütsiin jne). Ravimeetodi valik PV II kaugelearenenud staadiumis on ehk kõige keerulisem ülesanne. Lisaks erütrotsütoosile on patsientidel leukotsütoos ja trombotsütoos ning viimased võivad ulatuda väga kõrgete arvudeni. Mõnel patsiendil on juba esinenud tromboosi tüsistusi ja eksfusioon suurendab tromboosiriski.

Ravi individualiseerimisel tuleb arvestada patsiendi vanust. Seega alla 50-aastaste patsientide ravi, kellel pole anamneesis tromboosi tüsistusi ja rasket hüpertrombotsütoosi.< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Üle 70-aastastele patsientidele, kellel on anamneesis trombootilised tüsistused ja raske hüpertrombotsütoos, on näidustatud ravi müelosupressiivsete ravimitega. 50–70-aastased patsiendid, kellel ei ole tromboosi tüsistusi ja rasket hüpertrombotsütoosi, võivad saada ravi müelosupressiivsete ravimitega või flebotoomiaga, kuigi viimane ravitüüp võib suurendada trombootiliste tüsistuste riski.

Praegu kasutatakse PI-de raviks lisaks vere hüübimist soodustavatele ja trombotsüütide vastastele ainetele peamiselt hüdroksüuureat ja alfa-interferooni, harvemini - busulfaani, välismaal kasutatakse anagreliidi. Hüdroksüuurea võib olla valikravim, kui PV-ga patsientidel on raske leukotsütoos ja trombotsütoos. Kuid noorte patsientide puhul piirab hüdroksüuurea kasutamist selle mutageenne ja leukeemiline toime. Lisaks hüdroksüuureale kasutatakse PI-de ravis laialdaselt alfa-interferooni. Esiteks pärsib IF-a patoloogilist proliferatsiooni üsna hästi ja sellel ei ole leukeemilist toimet. Teiseks, nagu hüdroksüuurea, vähendab see oluliselt trombotsüütide ja leukotsüütide tootmist. Eriti tähelepanuväärne on IF-i võime kõrvaldada veeprotseduuride tarbimisest põhjustatud sügelust.

Aspiriin päevases annuses 50-250 mg kõrvaldab reeglina mikrotsirkulatsiooni häired. Selle ravimi või teiste trombotsüütide agregatsiooni tõkestavate ainete võtmine terapeutilistel või profülaktilistel eesmärkidel on soovitatav kõigil PI-ga patsientidel.

Kahjuks ei ole praegu III staadiumi aneemilise PV tõhusat ravi. Ravi piirdub palliatiivsete ravimitega. Aneemiline ja hemorraagiline sündroom korrigeeritakse verekomponentide ülekandega. On teatatud hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamise efektiivsusest PI-ga patsientidel, kellel on müelofibroosi staadiumis splenomegaalia ja pantsütopeenia ning transformatsioon ägedaks leukeemiaks või MDS-ks. Patsientide kolmeaastane elulemus pärast siirdamist oli 64%.

Prognoos. Vaatamata pikale ja mõnel juhul ka soodsale kulgemisele on PV tõsine haigus ja täis surmaga lõppevaid tüsistusi, mis lühendavad patsientide eluiga. Patsientide kõige levinum surmapõhjus on tromboos ja emboolia (30-40%). 20–50% -l polütsüteemilise müelofibroosi staadiumis (PV III staadium) patsientidest toimub transformatsioon ägedaks leukeemiaks, mille prognoos on halb - kolmeaastane elulemus on vaid 30%.