Inhaleeritavad glükokortikoidsed ravimid. Inhaleeritavad glükokortikosteroidid on kõige tõhusamad ja ohutumad astmavastased põletikuvastased ravimid. Ravi, mille eesmärk on säilitada kontroll

Artiklis käsitletakse tõhusust ja ohutust mõjutavaid tegureid, kaasaegsete inhaleeritavate glükokortikosteroidide, sealhulgas Venemaa turul uudse inhaleeritava glükokortikosteroidi tsiklesoniidi, farmakodünaamika ja farmakokineetika iseärasusi.

Bronhiaalastma (BA) on krooniline põletikuline hingamisteede haigus, mida iseloomustab pöörduv bronhiaalne obstruktsioon ja bronhide hüperreaktiivsus. Koos põletikuga ja võib-olla hingamisteede taastavate protsesside tulemusena tekivad struktuursed muutused, mida peetakse bronhide ümberkujunemise protsessiks (pöördumatu transformatsioon), mis hõlmab submukoosse pokaalrakkude ja pokaali näärmete hüperplaasiat, hüperplaasiat. ja silelihaste hüpertroofia, submukoosse kihi vaskularisatsiooni suurenemine, kollageeni akumuleerumine basaalmembraani all asuvates piirkondades ja subepiteliaalne fibroos.

Vastavalt rahvusvahelisele (Global Initiative for Asthma - "Global Strategia for the Treatment and Before Bronhiaalastma", läbivaatamine 2011) ja riiklikele konsensusdokumentidele on põletikuvastase toimega inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS) esmavaliku ained. mõõduka ja raske bronhiaalastma ravis.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid nende pikaajalisel kasutamisel parandavad või normaliseerivad kopsufunktsiooni, vähendavad igapäevaseid kõikumisi maksimaalses väljahingamises ja vähendavad ka vajadust süsteemsete glükokortikosteroidide (GCS) järele, kuni need täielikult tühistatakse. Ravimite pikaajalisel kasutamisel hoitakse ära antigeenist põhjustatud bronhospasm ja pöördumatu hingamisteede obstruktsiooni teke, väheneb haiguse ägenemiste sagedus, haiglaravi ja patsientide suremus.
Inhaleeritavate glükokortikosteroidide toimemehhanism on suunatud allergia- ja põletikuvastasele toimele; see toime põhineb kaheastmelise GCS-i toimemudeli (genoomne ja ekstragenoomne toime) molekulaarsetel mehhanismidel. Glükokortikosteroidide (GCS) terapeutiline toime on seotud nende võimega inhibeerida põletikku soodustavate valkude (tsütokiinid, lämmastikoksiid, fosfolipaas A2, leukotsüütide adhesioonimolekulid jne) moodustumist rakkudes ja aktiveerida valkude moodustumist anti- põletikuline toime (lipokortiin-1, neutraalne endopeptidaas jne).

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) lokaalne toime avaldub beeta-2-adrenergiliste retseptorite arvu suurenemises bronhide silelihasrakkudel; veresoonte läbilaskvuse vähenemine, turse ja lima sekretsiooni vähenemine bronhides, nuumrakkude arvu vähenemine bronhide limaskestas ja eosinofiilide apoptoosi suurenemine; põletikuliste tsütokiinide vabanemise vähenemine T-lümfotsüütide, makrofaagide ja epiteelirakkude poolt; subepiteliaalse membraani hüpertroofia vähenemine ja koespetsiifilise ja mittespetsiifilise hüperreaktiivsuse pärssimine. Inhaleeritavad kortikosteroidid pärsivad fibroblastide vohamist ja vähendavad kollageeni sünteesi, mis aeglustab sklerootilise protsessi arengut bronhide seintes.

Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (ICS), erinevalt süsteemsetest, on kõrge selektiivsus, väljendunud põletikuvastane ja minimaalne mineralokortikoidne aktiivsus. Ravimite sissehingamise teel ladestub kopsudesse ligikaudu 10–50% nominaalsest annusest. Sadestumise protsent sõltub ICS-i molekuli omadustest, ravimi hingamisteedesse manustamissüsteemist (inhalaatori tüüp) ja inhalatsioonitehnikast. Suurem osa ICS-i annusest neelatakse alla, imendub seedetraktist (GIT) ja metaboliseerub kiiresti maksas, mis tagab ICS-i kõrge terapeutilise indeksi.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS) erinevad aktiivsuse ja biosaadavuse poolest, mis annab teatud varieeruvuse selle rühma erinevate ravimite kliinilises efektiivsuses ja kõrvaltoimete raskusastmes. Kaasaegsetel inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (ICS) on kõrge lipofiilsus (rakumembraani paremaks läbitungimiseks), kõrge afiinsus glükokortikoidiretseptori (GCR) suhtes, mis tagab optimaalse lokaalse põletikuvastase toime, ja madal süsteemne biosaadavus ning seetõttu madal. süsteemsete mõjude tekkimise tõenäosus.

Erinevat tüüpi inhalaatorite kasutamisel muutub mõne ravimi efektiivsus. ICS-i annuse suurendamisel suureneb põletikuvastane toime, kuid alates teatud annusest omandab annuse-efekti kõver platoo kuju, s.o. ravi mõju ei suurene ja süsteemsetele glükokortikosteroididele (GCS) iseloomulike kõrvaltoimete tekkimise tõenäosus suureneb. GCS-i peamised soovimatud metaboolsed mõjud on:

stimuleeriv toime glükoneogeneesile (mille tulemuseks on hüperglükeemia ja glükosuuria);
valgusünteesi vähenemine ja selle lagunemise suurenemine, mis väljendub negatiivses lämmastiku tasakaalus (kaalulangus, lihasnõrkus, naha ja lihaste atroofia, striae, hemorraagia, laste kasvupeetus);
rasva ümberjaotumine, rasvhapete ja triglütseriidide sünteesi suurenemine (hüperkolesteroleemia);
mineralokortikoidne aktiivsus (viib tsirkuleeriva vere mahu suurenemiseni ja vererõhu tõusuni);
negatiivne kaltsiumi tasakaal (osteoporoos);
hüpotalamuse-hüpofüüsi süsteemi allasurumine, mille tulemusena väheneb adrenokortikotroopse hormooni ja kortisooli tootmine (neerupealiste puudulikkus).

Kuna ravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega (ICS) on tavaliselt pikaajaline (ja mõnel juhul püsiv), suureneb loomulikult arstide ja patsientide mure inhaleeritavate glükokortikosteroidide võime pärast põhjustada süsteemseid kõrvaltoimeid.

Inhaleeritavaid glükokortikosteroide sisaldavad preparaadid

Vene Föderatsiooni territooriumil on registreeritud ja kasutamiseks heaks kiidetud järgmised inhaleeritavad glükokortikosteroidid: ravim budesoniid (nebulisaatori suspensiooni kasutatakse alates 6 kuust, pulberinhalaatori kujul - alates 6 aasta vanusest), flutikasoonpropionaat. (kasutatakse alates 1. eluaastast), beklometasoondipropionaat (kasutatakse alates 6. eluaastast), mometasoonfuroaat (Vene Föderatsiooni territooriumil on lubatud lastele alates 12. eluaastast) ja tsiklesoniid (lubatud lastele alates 6. eluaastast). Kõik ravimid on tõestatud efektiivsust, kuid erinevused keemilises struktuuris kajastuvad ICS-i farmakodünaamilistes ja farmakokineetilistes omadustes ning sellest tulenevalt ka ravimi efektiivsuse ja ohutuse astmes.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) efektiivsus sõltub eelkõige lokaalsest aktiivsusest, mille määrab kõrge afiinsus (afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes), kõrge selektiivsus ja kudedes püsivuse kestus. Kõigil tuntud kaasaegsetel ICS-idel on kõrge lokaalne glükokortikoidne aktiivsus, mis määrab ICS-i afiinsus HCR-i suhtes (tavaliselt võrreldes deksametasooniga, mille aktiivsus on 100) ja modifitseeritud farmakokineetilised omadused.

Tsüklesoniidil (afiinsus 12) ja beklometasoondipropionaadil (afiinsus 53) ei ole esialgset farmakoloogilist aktiivsust ning alles pärast sissehingamist, sihtorganitesse sattumist ja esteraasidega kokkupuudet muutuvad nad aktiivseteks metaboliitideks - destsülesoniidiks ja beklometasoondipropionaadiks - ning monopropionaadiks. muutuda farmakoloogiliselt aktiivseks. Afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes on suurem aktiivsete metaboliitide puhul (vastavalt 1200 ja 1345).

Ravimi toime kestuse määravad kõrge lipofiilsus ja aktiivne seondumine hingamisteede epiteeliga, samuti seotuse kestus SCR-iga. Lipofiilsus suurendab inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) kontsentratsiooni hingamisteedes, aeglustab nende vabanemist kudedest, suurendab afiinsust ja pikendab seost SCR-iga, kuigi ICS-i optimaalse lipofiilsuse piiri pole veel kindlaks tehtud.

Lipofiilsus on kõige enam väljendunud tsiklesoniidil, mometasoonfuroaadil ja flutikasoonpropionaadil. Tsiklesoniidi ja budesoniidi puhul toimub esterdamine intratsellulaarselt kopsukudedes ning destsülesoniidi ja budesoniidi pöörduvate konjugaatide moodustumine rasvhapetega. Konjugaatide lipofiilsus on mitukümmend korda kõrgem kui puutumata destsülesoniidi ja budesoniidi lipofiilsus, mis määrab nende viibimise kestuse hingamisteede kudedes.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide mõju hingamisteedele ja süsteemne toime sõltub suurel määral kasutatavast inhalatsiooniseadmest. Arvestades, et põletiku- ja ümberkujunemisprotsessid toimuvad kõigis hingamisteede osades, sealhulgas distaalsetes ja perifeersetes bronhioolides, tekib küsimus, milline on optimaalne ravimi kopsudesse viimise viis, sõltumata bronhide läbilaskvuse seisundist ja vastavusest. sissehingamise tehnika. Inhalatsioonipreparaadi eelistatud osakeste suurus, mis tagab selle ühtlase jaotumise suurtes ja distaalsetes bronhides, on täiskasvanutel 1,0-5,0 mikronit ja lastel 1,1-3,0 mikronit.

Inhalatsioonitehnikaga seotud vigade arvu vähendamiseks, millega kaasneb ravi efektiivsuse vähenemine ning kõrvaltoimete sageduse ja raskuse suurenemine, täiustatakse pidevalt ravimite kohaletoimetamise meetodeid. Vahetükiga saab kasutada mõõdetud annusega inhalaatorit (MDI). Nebulisaatori kasutamine võimaldab tõhusalt peatada bronhiaalastma (BA) ägenemise ambulatoorselt, vähendades või kaotades vajaduse infusioonravi järele.

Vastavalt maakera osoonikihi säilitamise rahvusvahelisele kokkuleppele (Montreal, 1987) on kõik inhaleeritavate ravimite tootjad läinud üle CFC-vabadele doseeritud inhalaatoritele (MDI). Uus propellent norfluraan (hüdrofluoroalkaan, HFA 134a) mõjutas märkimisväärselt mõnede inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS), eriti tsiklesoniidi osakeste suurust: olulise osa ravimiosakeste suurus on 1,1–2,1 mikronit (ekstrapeened osakesed). Sellega seoses on HFA 134a-ga MDI-de vormis ICS-l kõrgeim kopsude sadestumise protsent, näiteks tsiklesoniidi puhul 52%, ja selle ladestumine kopsude perifeersetes osades on 55%.
Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ohutuse ja süsteemsete toimete tekkimise tõenäosuse määravad nende süsteemne biosaadavus (imendumine seedetrakti limaskestast ja imendumine kopsu), ravimi vaba fraktsiooni tase vereplasmas (seondumine plasmavalkudega) ja GCS-i inaktiveerimise tase esmase maksa läbimise ajal (aktiivsete metaboliitide olemasolu / puudumine).

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid imenduvad kiiresti seedetraktis ja hingamisteedes. Glükokortikosteroidide (GCS) imendumist kopsudest võib mõjutada sissehingatavate osakeste suurus, kuna alla 0,3 μm suurused osakesed ladestuvad alveoolidesse ja imenduvad kopsu vereringesse.

Doseeritud aerosoolinhalaatori (MDI) kasutamisel jõuab ainult 10–20% sissehingatavast annusest hingamisteedesse, samas kui kuni 90% annusest ladestub orofarüngeaalsesse piirkonda ja neelatakse alla. Lisaks siseneb see seedetraktist imenduv inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) osa maksa vereringesse, kus suurem osa ravimist (kuni 80% või rohkem) inaktiveeritakse. ICS siseneb süsteemsesse vereringesse peamiselt inaktiivsete metaboliitide kujul. Seetõttu on enamiku inhaleeritavate glükokortikosteroidide (tsiklesoniid, mometasoonfuroaat, flutikasoonpropionaat) süsteemne suukaudne biosaadavus väga madal, praktiliselt võrdne nulliga.

Tuleb meeles pidada, et osa ICS-i annusest (ligikaudu 20% nominaalselt aktsepteeritud annusest ja beklometasoondipropionaadi (beklometasoon 17-monopropionaadi) korral - kuni 36%), mis siseneb hingamisteedesse ja imendub kiiresti, siseneb süsteemsesse vereringesse. Lisaks võib see osa annusest põhjustada ekstrapulmonaalseid süsteemseid kõrvaltoimeid, eriti kui on ette nähtud ICS-i suured annused. Selles aspektis ei oma väikest tähtsust kasutatava ICS-iga inhalaatori tüüp, kuna budesoniidi kuiva pulbri sissehingamisel Turbuhaleri kaudu suureneb ravimi sadestumine kopsudesse 2 korda või enam, võrreldes AIM-i sissehingamise indikaatoriga.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) puhul, mille sissehingamisel on biosaadavus kõrge (budesoniid, flutikasoonpropionaat, beklometasoon 17-monopropionaat), võib süsteemne biosaadavus suureneda põletikuliste protsesside esinemisel bronhipuu limaskestal. See tehti kindlaks süsteemsete mõjude võrdlevas uuringus kortisooli taseme languse tasemele vereplasmas pärast budesoniidi ja beklometasoonpropionaadi ühekordset kasutamist annuses 2 mg 22 tunni jooksul tervetel suitsetajatel ja mittesuitsetajatel. Tuleb märkida, et pärast budesoniidi sissehingamist oli kortisooli tase suitsetajatel 28% madalam kui mittesuitsetajatel.

Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (ICS) on üsna kõrge seos vereplasma valkudega; tsiklesoniidi ja mometasoonfuroaadi puhul on see seos veidi suurem (98–99%) kui flutikasoonpropionaadi, budesoniidi ja beklometasoondipropionaadi puhul (vastavalt 90, 88 ja 87%). Inhaleeritavatel glükokortikosteroididel (ICS) on kiire kliirens, nende väärtus on ligikaudu sama kui maksa verevoolul ja see on üks süsteemsete kõrvaltoimete minimaalsete ilmingute põhjusi. Teisest küljest tagab kiire kliirens ICS-i kõrge terapeutilise indeksi. Kiireim kliirens, mis ületas maksa verevoolu kiirust, leiti destsülesoniidil, mis määrab ravimi kõrge ohutusprofiili.

Seega saame esile tõsta inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) põhiomadusi, millest nende efektiivsus ja ohutus peamiselt sõltuvad, eriti pikaajalise ravi korral:

suur osa peenosakesi, mis tagavad ravimi suure sadestumise kopsude distaalsetes osades;
kõrge kohalik aktiivsus;
kõrge lipofiilsus või võime moodustada rasvkonjugaate;
madal imendumisaste süsteemsesse vereringesse, kõrge seonduvus plasmavalkudega ja kõrge maksakliirens, et vältida GCS ja HCR koostoimet;
madal mineralokortikoidne aktiivsus;
kõrge vastavus ja väljastamise lihtsus.

Tsüklesoniid (Alvesco)

Tsüklesoniid (Alvesco) on halogeenimata inhaleeritav glükokortikosteroid (ICS), eelravim ja muundub kopsukoes leiduvate esteraaside toimel farmakoloogiliselt aktiivseks vormiks – destsülesoniidiks. Destsüklosoniidil on 100 korda suurem afiinsus glükokortikoidi retseptori (GCR) suhtes kui tsiklesoniidil.

Destsüklosoniidi pöörduv konjugatsioon kõrge lipofiilsete rasvhapetega tagab ravimi depoo moodustumise kopsukoes ja säilitab efektiivse kontsentratsiooni 24 tunni jooksul, mis võimaldab Alvescot kasutada üks kord ööpäevas. Aktiivse metaboliidi molekuli iseloomustab kõrge afiinsus, kiire seos ja aeglane dissotsiatsioon glükokortikoidiretseptoriga (GCR).

Norfluraani (HFA 134a) olemasolu propellendina annab märkimisväärse osa ravimi eriti peentest osakestest (suurus 1,1 kuni 2,1 mikronit) ja toimeaine suure sadestumise väikestesse hingamisteedesse. Arvestades, et põletiku- ja ümberkujunemisprotsessid toimuvad kõigis hingamisteede osades, sealhulgas distaalsetes ja perifeersetes bronhioolides, tekib küsimus, milline on ravimi optimaalne manustamise viis kopsudesse, sõltumata bronhide läbilaskvuse seisundist.

Uuringus T.W. de Vries et al. laserdifraktsioonianalüüsi ja erinevate inspiratoorsete voolude meetodit kasutades võrreldi erinevate inhaleeritavate glükokortikosteroidide ICS manustatud doosi ja osakeste suurust: flutikasoonpropionaat 125 μg, budesoniid 200 μg, beklometasoon (HFA) 100 μg ja 1.ci.

Budesoniidi keskmine aerodünaamiliste osakeste suurus oli 3,5 mikronit, flutikasoonpropionaadil - 2,8 mikronit, beklometasoonil ja tsiklesoniidil - 1,9 mikronit. Ümbritseva õhu niiskus ja sissehingamise voolukiirus ei mõjutanud oluliselt osakeste suurust. Tsüklesoniidil ja beklometasoonil (HFA) oli suurim peenosakeste fraktsioon, mille suurus jäi vahemikku 1,1–3,1 μm.

Kuna tsiklesoniid on inaktiivne metaboliit, kipub selle suukaudne biosaadavus olema null, mis võimaldab vältida ka selliseid lokaalseid kõrvaltoimeid nagu orofarüngeaalne kandidoos ja düsfoonia, mida on tõestatud mitmetes uuringutes.

Tsiklesoniid ja selle aktiivne metaboliit destsülesoniid seonduvad süsteemsesse vereringesse sisenedes peaaegu täielikult vereplasma valkudega (98-99%). Maksas inaktiveeritakse destsülesoniid tsütokroom P450 süsteemi CYP3A4 ensüümi toimel hüdroksüülitud inaktiivseteks metaboliitideks. Inhaleeritavatest glükokortikosteroididest (ICS) on kiireim kliirens tsiklesoniidil ja destsülesoniidil (vastavalt 152 ja 228 l/h), nende väärtus ületab oluliselt maksa verevoolu kiirust ja tagab kõrge ohutusprofiili.

Inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) ohutusküsimused on pediaatrilises praktikas kõige olulisemad. Mitmed rahvusvahelised uuringud on näidanud tsiklesoniidi kõrget kliinilist efektiivsust ja head ohutusprofiili. Kahes identses mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles uuriti Alvesco (tsiklesoniidi) ohutust ja efektiivsust, osales 1031 last vanuses 4–11 aastat. Tsiklesoniidi 40, 80 või 160 mikrogrammi kasutamine üks kord päevas 12 nädala jooksul ei põhjustanud hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealiste süsteemi funktsiooni pärssimist ega kortisooli taseme muutust igapäevases uriinis (võrreldes platseeboga). Teises uuringus ei põhjustanud 6-kuuline ravi tsiklesoniidiga aktiivse ravi ja platseeborühma laste lineaarse kasvu kiiruses statistiliselt olulisi erinevusi.

Ekstradispergeeritud osakeste suurus, tsiklesoniidi kõrge pulmonaalne ladestumine ja efektiivse kontsentratsiooni säilitamine 24 tunni jooksul, teiselt poolt madal suukaudne biosaadavus, ravimi vaba fraktsiooni madal tase vereplasmas ja kiire kliirens, teiselt poolt. tagavad Alvesco kõrge terapeutilise indeksi ja hea ohutusprofiili. Tsiklesoniidi kudedes püsimise kestus määrab selle pika toimeaja ja ühekordse kasutamise võimaluse päevas, mis suurendab oluliselt patsiendi vastavust sellele ravimile.

Tsiteerimiseks: Knyazheskaya N.P. Glükokortikosteroidid bronhiaalastma ravis // BC. 2002. nr 5. Lk 245

FUV RSMU pulmonoloogia osakond

V Viimastel aastatel on haiguse ravis tehtud olulisi edusamme bronhiaalastma (BA)... Ilmselt on see tingitud AD määratlusest kui kroonilisest hingamisteede põletikulisest haigusest ja sellest tulenevalt inhalatsiooni laialdasest kasutamisest. glükokortikosteroidid (GCS) kui põhilised põletikuvastased ravimid. Vaatamata saavutatud edusammudele ei saa haiguse kulgu kontrolli alla saada siiski rahuldavaks. Näiteks peaaegu iga kolmas BA patsient ärkab öösel vähemalt kord kuus haiguse sümptomite tõttu. Enam kui pooltel patsientidest on kehalise aktiivsuse piirangud, enam kui kolmandikul tuleb koolist puududa või töölt puududa. Rohkem kui 40% patsientidest on sunnitud pöörduma kiirabisse haiguse ägenemise tõttu. Selle olukorra põhjused on mitmekesised ja selles ei mängi vähimat rolli ka arsti teadmatus AD patogeneesist ja vastavalt sellele ka vale ravitaktika valik.

BA määratlus ja klassifikatsioon

Bronhiaalastma on krooniline hingamisteede haigus, milles osalevad paljud rakud: nuumrakud, eosinofiilid ja T-lümfotsüüdid. Tundlikel inimestel põhjustab see põletik korduvaid vilistava hingamise, õhupuuduse, pigistustunde rinnus ja köha episoode, eriti öösel ja/või varahommikul. Nende sümptomitega kaasneb laialt levinud, kuid varieeruv bronhipuu obstruktsioon, mis on vähemalt osaliselt pöörduv, spontaanselt või ravi mõjul. Põletik põhjustab ka hingamisteede reaktsiooni suurenemist erinevatele stiimulitele (hüperreaktiivsus).

Määratluse põhisätteid tuleks arvesse võtta järgmiselt:

1. BA on krooniline püsiv hingamisteede põletikuline haigus, olenemata kulgemise raskusastmest.

2. Põletikuline protsess põhjustab bronhide hüperreaktiivsust, obstruktsiooni ja hingamisteede sümptomite ilmnemist.

3. Hingamisteede obstruktsioon on vähemalt osaliselt pöörduv.

4. Atoopia – geneetiline eelsoodumus klassi E immunoglobuliinide tekkeks (ei pruugi alati esineda).

Bronhiaalastma võib klassifitseerida etioloogia, kulgemise raskusastme ja bronhiaalastma tunnuste alusel.

Kuid praegu tuleks bronhiaalastma ennekõike klassifitseerida raskusastme järgi, kuna see peegeldab põletikulise protsessi raskust hingamisteedes ja määrab põletikuvastase ravi taktika.

Raskusaste määratakse järgmiste näitajatega:

Öiste sümptomite arv nädalas.
Päevaste sümptomite arv päevas ja nädalas.
Lühitoimeliste b 2 -agonistide kasutamise sagedus.
Füüsilise aktiivsuse ja unehäirete raskusaste.
Väljahingamise tippvoolu (PEF) väärtused ja selle protsent soovitud või parima väärtusega.
PSV päevane kõikumine.
Teraapia ulatus.

BA raskusastet on 5: kerge vahelduv; kerge püsiv; mõõdukas püsiv; raske püsiv; raske ja püsiv steroididest sõltuv (tabel 1).

Vahelduva voolu BA: astma sümptomid vähem kui 1 kord nädalas; lühikesed ägenemised (mitu tundi kuni mitu päeva). Öised sümptomid 2 korda kuus või harvemini; sümptomite puudumine ja normaalne kopsufunktsioon ägenemiste vahel: väljahingamise maksimaalne voolukiirus (PEF) > 80% eeldatavast ja PEF kõikumised alla 20%.

Püsiv kerge BA. Sümptomid kord nädalas või sagedamini, kuid harvem kui üks kord päevas. Haiguse ägenemine võib häirida aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad rohkem kui 2 korda kuus. PSV üle 80% maksetähtajast; PSV kõikumised 20-30%.

Mõõdukas astma... Igapäevased sümptomid. Ägenemised häirivad aktiivsust ja und. Öised sümptomid ilmnevad rohkem kui 1 kord nädalas. Lühitoimeliste β2-agonistide igapäevane tarbimine. PSV 60-80% tasust. PSV kõikumised on üle 30%.

Raske BA: püsivad sümptomid, sagedased ägenemised, sagedased öised sümptomid, kehaline aktiivsus on piiratud astma ilmingutega. PSV alla 60% tasumata summast; kõikumised üle 30%.

Tuleb märkida, et astma raskusastme määramine nende näitajate järgi on võimalik ainult enne ravi alustamist. Kui patsient juba saab vajalikku ravi, tuleb arvestada ka selle mahtu. Seega, kui patsiendil on kliinilise pildi järgi kerge püsiv astma, kuid ta saab samal ajal raskele püsivale astmale vastavat ravi, siis diagnoositakse sellel patsiendil raskekujuline astma.

Raske BA, steroididest sõltuv: Olenemata kliinilisest pildist tuleb pikaajalist süsteemsete kortikosteroididega ravi saavatel patsientidel lugeda tõsist BA-d.

Inhaleeritav GCS

Soovitatav järkjärguline lähenemine astmaravile sõltuvalt selle kulgemise raskusastmest (tabel 1). Kõik astma raviks kasutatavad ravimid on jagatud kahte põhirühma: põletikulise protsessi pikaajaliseks kontrollimiseks ja astma ägedate sümptomite leevendamiseks. Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli teraapia aluseks on inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS), mida tuleks kasutada teisest etapist (kerge püsiv kulg) kuni viiendani (raske steroidsõltuv ravikuur). Seetõttu peetakse praegu ICS-i astma esimeseks ravivalikuks. Mida raskem on astma, seda suuremaid ICS-i annuseid tuleks kasutada. Mitmete uuringute kohaselt täheldati patsientidel, kes alustasid ICS-ravi hiljemalt kaks aastat pärast haiguse algust, olulisi eeliseid astma sümptomite kontrolli parandamisel võrreldes rühmaga, kes alustas ICS-ravi pärast rohkem kui 5 aastat pärast haiguse algust. haiguse algust.

Toimemehhanismid ja farmakokineetika

ICS on võimeline seonduma tsütoplasmas spetsiifiliste retseptoritega, neid aktiveerima ja moodustama nendega kompleksi, mis seejärel dimeriseerub ja liigub raku tuuma, kus seondub DNA-ga ning interakteerub võtmeensüümide, retseptorite ja muude transkriptsioonimehhanismidega. komplekssed valgud. See toob kaasa farmakoloogilise ja terapeutilise toime avaldumise.

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse nende inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide tootmisele, arahhidoonhappe metabolismi ning leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi häirimisega, migratsiooni vältimisega ja põletikurakkude aktivatsiooniga. ICS suurendab põletikuvastaste valkude (lipokortiin-1) sünteesi, suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, pärssides interleukiin-5. Seega viivad ICS-d rakumembraanide stabiliseerumiseni, vähendavad veresoonte läbilaskvust, parandavad β-retseptorite funktsiooni nii uute sünteesimise kui ka nende tundlikkuse suurendamise kaudu ning stimuleerivad epiteelirakke.

ICS erinevad süsteemsetest glükokortikosteroididest oma farmakoloogiliste omaduste poolest: lipofiilsus, kiire inaktiveerumine, lühike poolestusaeg vereplasmast. Oluline on arvestada, et ICS-ravi on lokaalne (paikne), mis annab väljendunud põletikuvastase toime otse bronhipuus minimaalsete süsteemsete ilmingutega. Hingamisteedesse manustatud ICS-i kogus sõltub ravimi nimiannusest, inhalaatori tüübist, propellendi olemasolust või puudumisest ja inhalatsioonitehnikast. Kuni 80% patsientidest on raskusi doseeritud aerosoolide kasutamisega.

Kõige olulisem omadus selektiivsuse avaldumiseks ja ravimi kudedes peetumisaeg on lipofiilsus... Lipofiilsuse tõttu kogunevad ICS-id hingamisteedesse, nende vabanemine kudedest aeglustub ja nende afiinsus glükokortikoidi retseptori suhtes suureneb. Väga lipofiilne ICS haaratakse kiiremini ja paremini bronhide luumenist kinni ning säilib pikka aega hingamisteede kudedes. ICS erineb süsteemsetest ravimitest paikse (kohaliku) toime poolest. Seetõttu on kasutu välja kirjutada süsteemsete kortikosteroidide (hüdrokortisoon, prednisoloon ja deksametasoon) inhalatsiooni: neil ravimitel on olenemata manustamisviisist ainult süsteemne toime.

Arvukad randomiseeritud platseebokontrolliga uuringud BA-ga patsientidel on näidanud kõigi ICS-i annuste efektiivsust võrreldes platseeboga.

Süsteemne biosaadavus koosneb suukaudsest ja sissehingamisest. 20–40% ravimi sissehingatavast annusest siseneb hingamisteedesse (see väärtus varieerub oluliselt sõltuvalt manustamisseadmest ja patsiendi sissehingamistehnikast). Kopsu biosaadavus sõltub ravimi kopsudesse sattumise protsendist, kandja olemasolust või puudumisest (parimate näitajatega on inhalaatorid, mis ei sisalda freooni) ja ravimi imendumisest hingamisteedes. 60–80% sissehingatavast annusest ladestub orofarünksis ja neelatakse alla, seejärel metaboliseerub see täielikult või osaliselt seedetraktis ja maksas. Suukaudne kättesaadavus sõltub imendumisest seedetraktis ja "esimese läbimise" efekti raskusastmest läbi maksa, mille tõttu inaktiivsed metaboliidid sisenevad süsteemsesse vereringesse (välja arvatud beklometasoon-17-monopropionaat, beklometasoondipropionaadi aktiivne metaboliit) . ICS-i annustel kuni 1000 mikrogrammi päevas (flutikasooni puhul kuni 500 mikrogrammi päevas) on kerge süsteemne toime.

Kõigil ICS-idel on kiire süsteemi kliirens võrreldav maksa verevoolu hulgaga. See on üks teguritest, mis vähendab ICS-i süsteemset toimet.

Kõige sagedamini kasutatavate ravimite omadused

ICS-i hulka kuuluvad beklometasoondipropionaat, budesoniid, flutikasoonpropionaat, flunisoliid, triamsinoloonatsetoniid, mometasoonfuroaat. Need on saadaval doseeritud aerosoolide, pulberinhalaatorite ja nebulisaatori kaudu inhaleerimiseks mõeldud lahustena (budesoniid).

Beklometasoondipropionaat ... Seda on kliinilises praktikas kasutatud üle 20 aasta ning see on endiselt üks tõhusamaid ja sagedamini kasutatavaid ravimeid. Ravimi kasutamine rasedatel naistel on lubatud. Seda toodetakse mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklokort 50 ja 250 mcg, Beclomet 50 ja 250 mcg / annus), mõõdetud annusega inhalatsioon (aktiveeritud inhalatsioon). Beklazon Light Breathing 100 ja 250 mcg / annus), pulberinhalaator (Bekodisk 100 ja 250 μg / annus Diskhaler inhalaator; Easyhaler mitmeannuseline inhalaator, Beclomet 200 μg / annus). Bekotid ja Becloforte inhalaatorite jaoks toodetakse spetsiaalseid vahetükke - Volumatic (suuremahuline klapivaheklapp täiskasvanutele) ja Babihaler (väikesemahuline 2-klapiline vahetükk silikoonist näomaskiga väikelastele).

Budesoniid ... Kaasaegne väga aktiivne ravim. Seda kasutatakse mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Budesonide-Mite 50 mcg / annus; Budesonide-forte 200 mcg / annus), pulberinhalaatorina (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg / annus; Benacort Cyclohaler 200 mcg / annus) ja suspensioon nebulisaatori jaoks 0,5 ja 0,25 mg / annus). Pulmicort Turbuhaler on ainus ICS-i ravimvorm, mis ei sisalda kandjat. Doseeritud inhalaatoritele Budesonide Mite ja Budesonide Forte toodetakse vahetükki. Budesoniid on kombineeritud ravimi Symbicort lahutamatu osa.

Budesoniidil on kõige soodsam terapeutiline indeks, mis on seotud selle kõrge afiinsusega glükokortikoidi retseptorite suhtes ja kiirenenud metabolismiga pärast süsteemset imendumist kopsudes ja sooltes. Budesoniid on ainus ICS, mille ühekordse kasutamise võimalus on tõestatud. Budesoniidi kord päevas kasutamise efektiivsust tagav tegur on budesoniidi peetus hingamisteedesse rakusisese depoo kujul, mis on tingitud pöörduvast esterdamisest (rasvhappeestrite moodustumine). Vaba budesoniidi kontsentratsiooni vähenemisega rakus aktiveeruvad rakusisesed lipaasid, estritest vabanev budesoniid seondub uuesti retseptoriga. Sarnane mehhanism ei ole iseloomulik teistele kortikosteroididele ja võimaldab pikendada põletikuvastast toimet. Mitmed uuringud on näidanud, et rakusisene ladestumine võib olla ravimi aktiivsuse seisukohalt olulisem kui retseptori afiinsus.

Hiljutised uuringud ravimi Pulmicort Turbuhaler kohta on näidanud, et see ei mõjuta lastel pikaajalisel kasutamisel lõplikku kasvu, luu mineraliseerumist, ei põhjusta angiopaatiat ega katarakti. Pulmicorti soovitatakse kasutada ka rasedatel: on leitud, et selle kasutamine ei põhjusta loote anomaaliate arvu suurenemist. Pulmicort Turbuhaler on esimene ja ainus ICS, mis on FDA (USA ravimikontrolli organisatsioon) poolt raseduse ajal välja kirjutatud ravimite edetabelis hinnatud B-kategooriaks. Sellesse kategooriasse kuuluvad ravimid, mida on raseduse ajal ohutu võtta. Ülejäänud ICS-id liigitatakse kategooriasse "C" (nende võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav).

Flutikasoonpropionaat ... Seni kõige aktiivsem ravim. Sellel on minimaalne suukaudne biosaadavus (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

See on saadaval mõõdetud annusega aerosoolinhalaatorina (Flixotide 50, 125 ja 250 mcg / annus) ja pulberinhalaatorina (Flixotide Dischaler - rotadiski 50, 100, 250 ja 500 mcg / annus; Flixotide Multidisk 2 doosi /50 mcg / 50 mcg / annus) ). Aerosoolinhalaatorite jaoks toodetakse spetsiaalseid vahetükke - Volumatic (suuremahuline klapivaheklapp täiskasvanutele) ja Babihaler (väikese mahuga 2-klapiline vahetükk silikoonist näomaskiga väikelastele). Flutikasoon on kombineeritud ravimi Seretide Multidisk lahutamatu osa.

Flunisoliid ... Madala glükokortikoidi aktiivsusega ravim. Seda esindab siseturul Ingakort kaubamärk (mõõdetud annusega inhalaator 250 mcg / annus, vahetükiga). Vaatamata suurtele terapeutilistele annustele ei ole sellel praktiliselt süsteemset toimet, kuna see muudetakse juba esimesel maksa läbimisel 95% inaktiivseks aineks. Praegu kasutatakse seda kliinilises praktikas harva.

Triamsinoloonatsetoniid ... Madala hormonaalse aktiivsusega ravim. Doseeritud inhalaator 100 mcg / annus. Kaubamärk Azmakort ei ole Venemaa turul esindatud.

Mometasoonfuroaat ... Kõrge glükokortikoidi aktiivsusega ravim. Venemaa turul on see saadaval ainult Nasonexi ninasprei kujul.

Kliinilised uuringud, milles võrreldakse ICS-i tõhusust sümptomite ja hingamisfunktsiooni näitajate parandamisel, näitavad, et:

Budesoniid ja beklometasoondipropionaat aerosoolinhalaatorites samades annustes praktiliselt ei erine efektiivsuse poolest.
Flutikasoonpropionaadil on sama toime kui beklometasooni või budesoniidi kahekordsel annusel mõõdetud aerosoolina.
Turbuhaleri kaudu manustatud budesoniidil on sama toime kui topeltbudesoniidil doseeritud aerosoolina.

Soovimatud mõjud

Kaasaegsed ICS-id kuuluvad kõrge terapeutilise indeksiga ravimite hulka ja neil on kõrge ohutusprofiil isegi pikaajalisel kasutamisel. Määrake süsteemsed ja kohalikud kõrvaltoimed. Süsteemsed kõrvaltoimed võivad muutuda kliiniliselt oluliseks ainult suurte annuste kasutamisel. Need sõltuvad ravimite afiinsusest retseptori suhtes, lipofiilsusest, jaotusmahust, poolväärtusajast, biosaadavusest ja muudest teguritest. Süsteemsete kõrvaltoimete risk kõigi praegu saadaolevate ICS-i puhul on korrelatsioonis soovitud mõjuga hingamisteedele. ICS-i kasutamine keskmistes terapeutilistes annustes vähendab süsteemsete toimete riski.

Põhimõtteliselt on ICS-i kõrvaltoimed seotud nende kasutamisega ja taanduvad suuõõne kandidoosile, häälekähedusele, limaskestade ärritusele ja köhale. Nende nähtuste vältimiseks vajate õiget inhalatsioonitehnikat ja individuaalset ICS-i valikut.

Kombineeritud ravimid

Hoolimata asjaolust, et ICS on AD-ravi aluseks, ei võimalda need alati täielikult kontrollida bronhipuu põletikulist protsessi ja vastavalt ka AD ilminguid. Sellega seoses tekkis vajadus nõudmisel või regulaarselt välja kirjutada lühitoimelisi β2-agoniste. Seega on tungiv vajadus uue klassi ravimite järele, mis oleksid vabad lühitoimelistele β 2 -agonistidele omastest puudustest ja millel oleks tõestatud pikaajaline kaitsev ja põletikuvastane toime hingamisteedele.

Loodud ja nüüdseks laialdaselt kasutusel olevad pika toimeajaga b2-agonistid, mida farmaatsiaturul esindavad kaks ravimit: formoteroolfumaraat ja salmeteroolksinafoaat. Kaasaegsetes astmaravi juhendites soovitatakse BA ebapiisava kontrolli korral inhaleeritava GCS-ga monoteraapiaga (alates teisest etapist) lisada pikatoimelisi β 2 -agoniste. Mitmed uuringud on näidanud, et inhaleeritavate kortikosteroidide kombinatsioon pikatoimelise b 2 -agonistiga on efektiivsem kui inhaleeritavate kortikosteroidide annuse kahekordistamine ning see parandab oluliselt kopsufunktsiooni ja aitab paremini kontrollida astma sümptomeid. Samuti on näidatud, et see vähendab kombineeritud ravi saavate patsientide ägenemiste arvu ja parandab oluliselt elukvaliteeti. Seega peegeldab inhaleeritavaid kortikosteroide ja pikatoimelist β2-agonisti sisaldavate kombineeritud preparaatide ilmumine BA-ravi vaadete arengut.

Kombineeritud ravi peamine eelis on ravi efektiivsuse suurenemine ICS-i väiksemate annuste kasutamisel. Lisaks hõlbustab kahe ravimi kombineerimine ühes inhalaatoris patsiendil arsti ettekirjutuste järgimist ja parandab potentsiaalselt ravisoostumust.

Seretid Multidisk ... Koostisosad on salmeteroolksinafoaat ja flutikasoonpropionaat. Tagab kõrgetasemelise kontrolli astma sümptomite üle. Seda kasutatakse ainult põhiteraapiana, seda saab määrata alates teisest etapist. Ravim on saadaval erinevates annustes: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterool / flutikasoon ühes annuses. Multiketas kuulub madala takistusega inhalatsiooniseadmete hulka, mis võimaldab seda kasutada ka vähenenud sissehingamissagedusega patsientidel.

Symbicort Turbuhaler ... Koostisosad on budesoniid ja formoteroolfumaraat. Venemaa turul on see saadaval annuses 160 / 4,5 mcg 1 annuse kohta (ravimite annused on näidatud väljumisannusena). Symbicorti oluline omadus on võimalus seda kasutada nii baasteraapias (põletikulise protsessi kontrolli all hoidmiseks) kui ka astma sümptomite koheseks leevendamiseks. See on peamiselt tingitud formoterooli omadustest (kiire toime algus) ja budesoniidi võimest 24 tunni jooksul aktiivselt mõjutada bronhipuu limaskesta.

Symbicort võimaldab individuaalset paindlikku doseerimist (1-4 inhalatsiooniannust päevas). Symbicorti võib kasutada alates 2. etapist, kuid see on eriti näidustatud patsientidele, kellel on ebastabiilne astma, mida iseloomustavad äkilised rasked hingamisraskused.

Süsteemne GCS

Süsteemseid kortikosteroide kasutatakse peamiselt astma ägenemise leevendamiseks. Suukaudsed kortikosteroidid on kõige tõhusamad. Intravenoossed kortikosteroidid on ette nähtud astma ägenemise korral, kui soovitav on intravenoosne juurdepääs või seedetraktist imendumise häire korral, kasutades suuri annuseid (kuni 1 g prednisolooni, metüülprednisolooni ja hüdrokortisooni). Kortikosteroidid viivad kliiniliselt olulise paranemiseni 4 tundi pärast nende manustamist.

Astma ägenemise korral on näidatud lühike suukaudsete kortikosteroidide kuur (7–14 päeva) ja need algavad suurte annustega (30–60 mg prednisolooni). Hiljutised väljaanded soovitavad mitteeluohtlike ägenemiste korral kasutada järgmist lühiajalist süsteemsete kortikosteroidide kuuri: 6 tabletti prednisolooni hommikul (30 mg) 10 päeva jooksul, millele järgneb ravi katkestamine. Kuigi süsteemsete kortikosteroidide raviskeemid võivad olla erinevad, on aluseks nende määramine suurtes annustes kiire toime saavutamiseks ja sellele järgnev kiire ärajätmine. Tuleb meeles pidada, et niipea, kui patsient on valmis saama inhaleeritavaid kortikosteroide, tuleb need talle järk-järgult määrata.

Süsteemseid glükokortikoide tuleks määrata, kui:

Mõõduka või raske ägenemine.
Lühitoimeliste inhaleeritavate β2-agonistide manustamine ravi alguses ei toonud kaasa paranemist.
Haiguse ägenemine arenes hoolimata asjaolust, et patsient oli pikaajalisel ravil suukaudsete kortikosteroididega.
Varasemate ägenemiste kontrolli all hoidmiseks oli vaja suukaudseid kortikosteroide.
Glükokortikoidide kuure viidi läbi 3 või enam korda aastas.
Patsient on mehaanilisel ventilatsioonil.
Varem esines eluohtlikke ägenemisi.

Süsteemsete steroidide pikaajaliste vormide kasutamine astma ägenemiste leevendamiseks ja säilitusraviks on ebasoovitav.

Raskekujulise BA pikaajaliseks raviks tuleb süsteemseid kortikosteroide (metüülprednisoloon, prednisoloon, triamsinoloon, beetametasoon) määrata väikseimas efektiivses annuses. Pikaajalise ravi korral põhjustab kõige vähem kõrvaltoimeid vahelduv retsept ja manustamine päeva esimesel poolel (et vähendada kortisooli sekretsiooni mõju ööpäevarütmidele). Tuleb rõhutada, et kõigil süsteemsete steroidide määramise juhtudel tuleb patsiendile määrata inhaleeritavate kortikosteroidide suured annused. Suukaudsetest kortikosteroididest eelistatakse neid, millel on minimaalne mineralokortikoidne aktiivsus, suhteliselt lühike poolväärtusaeg ja piiratud toime vöötlihastele (prednisoloon, metüülprednisoloon).

Steroidisõltuvus

Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kes on sunnitud pidevalt võtma süsteemseid kortikosteroide. Steroidsõltuvuse tekkeks astma ja teiste bronhide obstruktsiooniga kaasnevate haigustega patsientidel on mitu võimalust:

Nõusoleku puudumine (koostoime) arsti ja patsiendi vahel.
Inhaleeritavate kortikosteroidide mittemääramine patsientidele. Paljud arstid usuvad, et süsteemseid steroide saavatele patsientidele ei ole vaja inhaleeritavaid kortikosteroide välja kirjutada. Kui astmahaige saab süsteemseid steroide, tuleb teda käsitleda kui raske astma vormiga patsienti, kellel on otsene näidustus inhaleeritavate kortikosteroidide suurte annuste määramiseks.
Süsteemsete haigustega patsientidel (sealhulgas kopsuvaskuliit, näiteks Chard-Straussi sündroom) võib bronhiaalobstruktsiooni pidada AD-ks. Süsteemsete steroidide ärajätmisega neil patsientidel võivad kaasneda süsteemse haiguse rasked ilmingud.
5% juhtudest tekib steroidiresistentsus, mida iseloomustab steroidiretseptorite resistentsus steroidravimitele. Praegu eristatakse kahte alarühma: tõelise steroidiresistentsusega patsiendid (II tüüp), kellel ei esine süsteemse GCS-i suurte annuste pikaajalisel manustamisel kõrvaltoimeid, ja omandatud resistentsusega patsiendid (I tüüp), kellel on süsteemne GCS. Viimases alarühmas saab resistentsuse ületada suure tõenäosusega GCS-i annuse suurendamise ja aditiivse toimega ravimite väljakirjutamise teel.

Vajalik on välja töötada diagnostikaprogrammid patsientidele, kes saavad adekvaatset ravi, on tundlikud kortikosteroidide suhtes, kellel on kõrge ravisoostumus, kuid kõigest sellest hoolimata esineb astma sümptomeid. Neid patsiente mõistetakse teraapia ja patofüsioloogia osas kõige rohkem valesti. Nad peaksid läbi viima põhjaliku diferentsiaaldiagnoosi, et välistada muud haigused, mis jäljendavad AD kliinilist pilti. Kirjandus:

1. Bronhiaalastma. Globaalne strateegia: riikliku südame-, kopsu-, vereinstituudi ja Maailma Terviseorganisatsiooni ühisaruanne. Pulmonoloogia, 1996.

2. Bronhiaalastma. Juhend Venemaa arstidele (vormelisüsteem). "Pulmonoloogia", lisa-99.

3. Juhtsuunad bronhiaalastma diagnoosimisel ja ravil. EPR-2 ekspertrühma aruande kokkuvõte. Riiklik Terviseinstituut. Riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. NIH väljaanne-97. Tõlge toim. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Iljina N.I. Inhaleeritavad glükokortikoidid. Asthma.ru. Allergilised ja hingamisteede haigused. 0 * 2001 (piloot).

5. Ogorodova L.M. Süsteemid ravimite sissehingamiseks hingamisteedesse. Pulmonology, 1999; nr 1, 84-87

6. Valemsüsteem: bronhiaalastma ravi. Astma. ru, 0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Bronhiaalastma. Moskva, 1997.

8. Tsoi A.N. Inhaleeritavad glükokortikoidid: efektiivsus ja ohutus. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Inhaleeritavate glükokortikoidide võrdlev farmakokineetika. Allergoloogia 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Inhaleeritava budesoniidi pikaajalise ravi mõju astmahaigete laste pikkusele täiskasvanueas. N Ingl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Budesoniidi/formoterooli suurt annust ühes inhalaatoris talusid astmahaiged hästi. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s + plakat

12. Barnes P.J. Inhaleeritavad glükokortikoidid astma raviks. N. Ingl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beklometasoondipropionaat ja budesoniid. Läbi vaadatud kliinilised tõendid. Respir Med 1998; 92 (lisa B)

14. Briti juhised astmaravi kohta. Thorax, 1997; 52 (lisa 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Aktuaalsed küsimused astma epidemioloogias, Holgate ST et al, Asthma: Physiology. Immunoloogia ja ravi. London, Academic Press, 1993, lk 3-25.

16. Crisholm S et al. Budesoniid üks kord päevas kerge astma korral. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O / Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O / Byrne PM. Pikaajaline uuring väikeses annuses budesoniidi ja formoterooli põletikuvastase toime kohta astma korral suures annuses budesoniidiga. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB jt. Budesoniidi manustamine üks kord päevas Turbuhaleri abil stabiilse astmaga isikutele. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism vaenlane paikselt manustatava steroidi pikaajalise retentsiooni korral hingamisteede kudedes. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Pikaajaline hingamisteede aktiivsus ja budesoniidi selektiivsuse paranemine, mis võib olla tingitud esterdamisest. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-1461

21. Pauwels RA et al. Inhaleeritava formoterooli ja budesoniidi mõju astma ägenemisele. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O / Byrne P. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsuse ja ohutuse võrdlus astma korral. Allergia 1997; 52 (lisa 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Salmeterooli inhaleeritavatele steroididele lisamise võrdlus inhaleeritavate steroidide annuse kahekordistamisega. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

Praegu bronhiaalastma(BA) peetakse spetsiaalseks krooniliseks hingamisteede põletikuliseks haiguseks, mille põletik kulgeb ilma eriteraapiata. Erinevaid ravimeid, mis suudavad selle põletikuga tõhusalt võidelda, on piisavalt palju. Põletikulise protsessi pikaajalise kontrolli teraapia aluseks on ICS, mida tuleks kasutada mis tahes raskusastmega püsiva astma korral.

Probleemi ajalugu

Kahekümnenda sajandi meditsiini üks olulisemaid saavutusi oli glükokortikosteroidravimite (GCS) kasutuselevõtt kliinilises praktikas. Seda ravimite rühma kasutatakse laialdaselt pulmonoloogias.

GCS sünteesiti eelmise sajandi 40ndate lõpus ja algul eksisteeris eranditult süsteemsete ravimite kujul (suukaudsed ja süstitavad vormid). Peaaegu kohe hakati neid kasutama bronhiaalastma raskete vormide ravis, kuid hoolimata positiivsest ravivastusest piirasid nende kasutamist selgelt väljendunud süsteemsed kõrvaltoimed: steroidse vaskuliidi teke, süsteemne osteoporoos, steroididest põhjustatud suhkurtõbi, Itsenko-Cushingi sündroom jne .d. Seetõttu pidasid arstid ja patsiendid GCS-i määramist äärmuslikuks meetmeks, "meeleheite teraapiaks". Inhaleeritavate süsteemsete kortikosteroidide kasutamise katsed olid ebaõnnestunud, kuna sõltumata nende ravimite manustamisviisist püsisid nende süsteemsed tüsistused ja terapeutiline toime oli minimaalne. Seega ei ole isegi võimalik kaaluda süsteemsete glükokortikosteroidide kasutamist nebulisaatori kaudu.

Ja kuigi peaaegu kohe pärast süsteemse GCS-i loomist tekkis küsimus aktuaalsete vormide väljatöötamise kohta, kulus selle probleemi lahendamiseks peaaegu 30 aastat. Esimene publikatsioon paiksete steroidide edukast kasutamisest pärineb 1971. aastast ja käsitles beklometasoondipropionaadi kasutamist allergilise riniidi korral ning 1972. aastal kasutati seda ravimit edukalt bronhiaalastma ravis.

Praegu peetakse ICS-i esimeseks valikuks bronhiaalastma ravis. Mida raskem on bronhiaalastma kulg, seda suuremaid inhaleeritavate steroidide annuseid tuleks kasutada. Mitmete uuringute kohaselt oli patsientidel, kes alustasid ICS-ravi hiljemalt kaks aastat pärast haiguse algust, olulisi eeliseid astma sümptomite kontrolli parandamisel võrreldes rühmaga, kes alustas ICS-ravi pärast rohkem kui 5 aastat pärast haiguse algust. haiguse algust.

ICS on põhiravimid, st peamised ravimid püsiva bronhiaalastma (BA) kõigi patogeneetiliste variantide ravis, alustades kergest raskusastmest.

Toopilised vormid on praktiliselt ohutud ja ei põhjusta süsteemseid tüsistusi isegi pikaajalisel kasutamisel suurtes annustes.

Enneaegne ja ebapiisav ICS-ravi võib põhjustada mitte ainult kontrollimatut astma kulgu, vaid ka eluohtlike seisundite teket, mis nõuavad palju tõsisema süsteemse steroidravi määramist. Pikaajaline süsteemne steroidravi, isegi väikeste annustega, võib omakorda moodustada iatrogeenseid haigusi. Tuleb meeles pidada, et haiguse tõrjeks mõeldud ravimeid (baasravi) tuleks kasutada iga päev ja pikka aega. Seetõttu on neile esitatav põhinõue, et need peavad olema mitte ainult tõhusad, vaid eelkõige ohutud.

ICS-i põletikuvastast toimet seostatakse nende inhibeeriva toimega põletikulistele rakkudele ja nende vahendajatele, sealhulgas tsütokiinide tootmisele, arahhidoonhappe metabolismi ning leukotrieenide ja prostaglandiinide sünteesi häirimisega, mikroveresoonte läbilaskvuse vähendamisega, otsese migratsiooni vältimisega. ja põletikuliste rakkude aktiveerimine, suurendades silelihaste retseptorite tundlikkust. ICS suurendab põletikuvastaste valkude (lipokortiin-1) sünteesi, suurendab apoptoosi ja vähendab eosinofiilide arvu, pärssides interleukiin-5. Seega viib ICS rakumembraanide stabiliseerumiseni, veresoonte läbilaskvuse vähenemiseni, β-retseptorite funktsiooni parandamiseni nii uute sünteesimise kui ka nende tundlikkuse suurendamise kaudu ning epiteelirakkude stimuleerimiseni.

ICS-i hulka kuuluvad beklometasoondipropionaat (BDP), budesoniid (BUD), flutikasoonpropionaat (FP), mometasoonfuroaat (MF). Neid toodetakse doseeritud aerosoolide, kuivpulbrina ja ka nebulisaatorites (Pulmicort) kasutatavate lahuste kujul.

Budesoniidi kui inhaleeritava glükokortikosteroidi omadused

Kõigist inhaleeritavatest glükokortikoididest on budesoniidil kõige soodsam terapeutiline indeks, mis on seotud selle kõrge afiinsusega glükokortikoidiretseptorite suhtes ja kiirenenud metabolismiga pärast süsteemset imendumist kopsudes ja sooltes. Budesoniidi eristavad tunnused teiste selle rühma ravimite hulgas on: keskmine lipofiilsus, rasvhapetega konjugatsioonist tingitud pikk kudede peetus ja kõrge aktiivsus kortikosteroidi retseptori suhtes. Nende omaduste kombinatsioon määrab budesoniidi ülikõrge efektiivsuse ja ohutuse teiste ICS-ide hulgas. Budesoniid on veidi vähem lipofiilne võrreldes teiste kaasaegsete ICS-idega, nagu flutikasoon ja mometasoon. Väiksem lipofiilsus võimaldab budesoniidil kiiremini ja tõhusamalt tungida läbi limaskesta katva limakihi võrreldes lipofiilsemate ravimitega. See selle ravimi väga oluline omadus määrab suuresti selle kliinilise efektiivsuse. Eeldatakse, et BUD-i madalam lipofiilsus on aluseks toidulisandi suuremale efektiivsusele võrreldes AF-ga, kui seda kasutatakse allergilise riniidi korral vesisuspensioonidena. Rakku sisenedes moodustab budesoniid estreid (konjugaate) pika ahelaga rasvhapetega, nagu oleiinhape ja mitmed teised. Selliste konjugaatide lipofiilsus on väga kõrge, mistõttu BUD võib kudedes püsida pikka aega.

Budesoniid on ICS, mis on osutunud ühekordseks kasutamiseks. Budesoniidi üks kord päevas kasutamise efektiivsust soodustav tegur on budesoniidi peetus hingamisteedes, kuna pöörduv esterdamine (rasvhappeestrite moodustumine) on rakusisene depoo. Budesoniid on võimeline moodustama rakkude sees konjugaate (estrid 21 positsioonis) pika ahelaga rasvhapetega (oleiin-, steariin-, palmitiin-, palmitoleiinhape). Neid konjugaate eristab äärmiselt kõrge lipofiilsus, mis on oluliselt kõrgem kui teistel ICS-idel. Leiti, et BUD-estrite moodustumise kiirus ei ole erinevates kudedes sama. Ravimi intramuskulaarsel manustamisel rottidele esterdub umbes 10% ravimist lihaskoes ja 30-40% kopsukoes. Samal ajal on intratrahheaalsel manustamisel vähemalt 70% BUD-st esterdatud ja selle eetreid plasmas ei määrata. Seega on BUD-l kopsukoe suhtes väljendunud selektiivsus. Vaba budesoniidi kontsentratsiooni vähenemisega rakus aktiveeruvad rakusisesed lipaasid, estritest vabanev budesoniid seondub uuesti HA retseptoriga. Sarnane mehhanism ei ole iseloomulik teistele glükokortikoididele ja aitab kaasa põletikuvastase toime pikenemisele.

Mitmed uuringud on näidanud, et rakusisene ladestumine võib olla ravimi aktiivsuse seisukohalt olulisem kui retseptori afiinsus. On näidatud, et EUD säilib roti hingetoru ja peamiste bronhide kudedes palju kauem kui AF. Tuleb märkida, et konjugatsioon pika ahelaga rasvhapetega on BUD-i ainulaadne omadus, mis loob ravimi rakusisese depoo ja tagab selle pikaajalise toime (kuni 24 tundi).

Lisaks eristub BUD kõrge afiinsusega kortikosteroidi retseptori suhtes ja kohaliku kortikosteroidi aktiivsusega, mis ületab "vanade" ravimite beklometasooni (sh selle aktiivse metaboliidi B17MP), flunisoliidi ja triamtsinolooni näitajad ning on võrreldav AF aktiivsusega. .

BUD-i kortikosteroidide aktiivsus laias kontsentratsioonivahemikus praktiliselt ei erine AF-i omast. Seega ühendab BUD kõik inhaleeritava kortikosteroidi vajalikud omadused, mis tagavad selle ravimiklassi kliinilise efektiivsuse: mõõduka lipofiilsuse tõttu tungib see kiiresti limaskestale; rasvhapetega konjugatsiooni tõttu säilib see pikka aega kopsukoes; samal ajal kui ravimil on väga kõrge kortikosteroidide aktiivsus.

Inhaleeritavate kortikosteroidide kasutamisel on teatud mure nende ravimite võimaliku süsteemse toime pärast. Üldiselt sõltub ICS-i süsteemne aktiivsus nende süsteemsest biosaadavusest, lipofiilsusest ja jaotusmahust, samuti ravimi seotusest verevalkudega. Budesoniidi iseloomustab nende omaduste ainulaadne kombinatsioon, mis teeb sellest teadaolevalt ohutuima ravimi.

Teave ICS-i süsteemse toime kohta on väga vastuoluline. Süsteemne biosaadavus on suukaudse ja kopsu kaudu manustatava biosaadavuse summa. Suukaudne kättesaadavus sõltub imendumisest seedetraktis ja "esimese läbimise" efekti raskusastmest läbi maksa, mille tõttu inaktiivsed metaboliidid sisenevad süsteemsesse vereringesse (välja arvatud beklometasoon-17-monopropionaat, beklometasoondipropionaadi aktiivne metaboliit) . Kopsu biosaadavus sõltub kopsudesse sattunud ravimi protsendist (mis sõltub kasutatava inhalaatori tüübist), kandja olemasolust või puudumisest (inhalaatoritel, mis ei sisalda freooni, on parimad näitajad) ja ravimi imendumisest hingamisteed.

ICS-i kogu süsteemne biosaadavus määratakse ravimi fraktsiooniga, mis sisenes süsteemsesse vereringesse bronhide limaskesta pinnalt, ja allaneelatud sagara osaga, mis ei metaboliseerunud esimesel maksa läbimisel (suukaudne biosaadavus). Keskmiselt umbes 10-50% ravimist avaldab terapeutilist toimet kopsudes ja seejärel siseneb süsteemsesse vereringesse aktiivses olekus. See fraktsioon sõltub täielikult kopsude manustamise efektiivsusest. 50–90% ravimist neelatakse alla ja selle fraktsiooni lõpliku süsteemse biosaadavuse määrab järgneva metabolismi intensiivsus maksas. BUD on üks madalaima suukaudse biosaadavusega ravimeid.

Enamiku patsientide jaoks piisab bronhiaalastma kontrolli saavutamiseks väikeste või keskmiste ICS-i annuste kasutamisest, kuna annuse-toime-toime kõver on piisavalt tasane selliste näitajate jaoks nagu haiguse sümptomid, välise hingamise funktsiooni parameetrid. ja hingamisteede hüperreaktiivsus. Üleminek suurtele ja ülisuurtele annustele ei paranda oluliselt kontrolli bronhiaalastma üle, kuid suurendab kõrvaltoimete riski. Siiski on selge seos ICS-i annuse ja bronhiaalastma raskete ägenemiste vältimise vahel. Sellest tulenevalt on paljudel raske astmaga patsientidel eelistatav ICS-i suurte annuste pikaajaline manustamine, mis võimaldab suukaudsete kortikosteroidide annust vähendada või tühistada (või vältida nende pikaajalist kasutamist). Samal ajal on ICS-i suurte annuste ohutusprofiil selgelt soodsam kui suukaudsetel kortikosteroididel.

Järgmine omadus, mis määrab budesoniidi ohutuse, on selle keskmine lipofiilsus ja jaotusruumala. Kõrge lipofiilsusega ravimeid iseloomustab suur jaotusruumala. See tähendab, et suurel osal ravimist võib olla süsteemne toime, mis tähendab, et vähem ravimit on vereringes ja on saadaval inaktiivseteks metaboliitideks muundumiseks. BUD-l on keskmine lipofiilsus ja suhteliselt väike jaotusruumala võrreldes BDP ja AF-ga, mis kindlasti mõjutab selle inhaleeritava kortikosteroidi ohutusprofiili. Lipofiilsus mõjutab ka ravimi potentsiaalset võimet avaldada süsteemset toimet. Lipofiilsemate ravimite puhul on iseloomulik märkimisväärne jaotusruumala, millega teoreetiliselt võib kaasneda veidi suurem risk süsteemsete kõrvaltoimete tekkeks. Mida suurem on jaotusruumala, seda paremini tungib ravim kudedesse ja rakkudesse, sellel on pikem poolväärtusaeg. Teisisõnu, kõrgema lipofiilsusega ICS on üldiselt tõhusam (eriti sissehingamisel), kuid sellel võib olla kehvem ohutusprofiil.

Peale rasvhapete on BUD-l praegu kasutatavate ICS-ide seas madalaim lipofiilsus ja seetõttu on selle kopsuväline jaotusruumala väiksem. Seda soodustab ka ravimi kerge esterdamine lihaskoes (mis määrab olulise osa ravimi süsteemsest jaotumisest organismis) ja lipofiilsete estrite puudumine süsteemses vereringes. Võttes arvesse asjaolu, et plasmavalkudega seondumata vaba BUD-i osakaal ületab, nagu paljudes teistes ICS-des, veidi üle 10% ja poolväärtusaeg on vaid 2,8 tundi, võib eeldada, et selle ravimi potentsiaalne süsteemne aktiivsus saab olema üsna tühine. Tõenäoliselt seletab see BUD-i väiksemat mõju kortisooli sünteesile võrreldes lipofiilsemate ravimitega (kui seda kasutatakse suurtes annustes). Budesoniid on ainuke inhaleeritav CS, mille efektiivsust ja ohutust on kinnitanud märkimisväärne arv uuringuid 6 kuu vanustel ja vanematel lastel.

Kolmas komponent, mis tagab ravimi madala süsteemse aktiivsuse, on vereplasma valkudega seondumise määr. BUD viitab ICS-ile, millel on suurim side, mis ei erine BDP-st, MF-st ja FP-st.

Seega iseloomustab BUD-d kõrge kortikosteroidide aktiivsus, pikaajaline toime, mis tagab selle kliinilise efektiivsuse, samuti madal süsteemne biosaadavus ja süsteemne aktiivsus, mis omakorda teeb selle inhaleeritava kortikosteroidi üheks ohutumaks.

Samuti tuleb märkida, et ECU on selles rühmas ainus ravim, millel puuduvad tõendid raseduse ajal kasutamise riski kohta (tõendustase B) ja vastavalt FDA klassifikatsioonile.

Nagu teate, määrab FDA iga uue ravimi registreerimisel teatud riskikategooria selle ravimi kasutamisele rasedatel naistel. Kategooria määramisel lähtutakse loomadel tehtud teratogeensusuuringute tulemuste andmetest ja varasemast rasedatel kasutamisest.

Ameerika Ühendriikides ametlikult registreeritud erinevate kaubanimede all olevad budesoniidi (inhalatsiooni- ja intranasaalse manustamise vormid) juhised näitavad sama kategooria kasutamist raseduse ajal. Lisaks viitavad kõik juhised samade Rootsis rasedate naistega läbiviidud uuringute tulemustele, võttes arvesse, millise budesoniidile omistati B-kategooria.

Uurimistöö käigus kogusid Rootsi teadlased teavet raseduse kulgemise ja selle tulemuste kohta inhaleeritavat budesoniidi kasutavatel patsientidel. Andmed sisestati spetsiaalsesse Rootsi meditsiinilisse sünniregistrisse, kus registreeritakse peaaegu kõik Rootsis toimunud rasedused.

Seega on budesoniidil järgmised omadused:

efektiivsus: astma sümptomite kontroll enamikul patsientidel;

hea ohutusprofiil, terapeutiliste annuste korral süsteemne toime puudub;

kiire kogunemine hingamisteede limaskestadele ja põletikuvastase toime kiire tekkimine;

toime kestus kuni 24 tundi;

ei mõjuta lõplikku kasvu pikaajalisel kasutamisel lastel, luu mineraliseerumist, katarakti, ei põhjusta angiopaatiat;

kasutamine rasedatel on lubatud - ei põhjusta loote anomaaliate arvu suurenemist;

hea taluvus; tagab kõrge vastavuse.

Kahtlemata peaksid püsiva bronhiaalastmaga patsiendid põletikuvastase toime saavutamiseks kasutama piisavas koguses inhaleeritavaid kortikosteroide. Kuid tuleb märkida, et ICS-i puhul on hingamismanöövri täpne ja korrektne sooritamine eriti oluline (nagu ühegi teise inhaleeritava ravimi puhul), et tagada ravimi vajalik sadestumine kopsudesse.

Ravimi sissehingamise viis on bronhiaalastma puhul peamine, kuna see tekitab hingamisteedes tõhusalt ravimi kõrge kontsentratsiooni ja minimeerib süsteemseid kõrvaltoimeid. Manustussüsteeme on erinevat tüüpi: doseeritud annusega inhalaatorid, pulberinhalaatorid, nebulisaatorid.

Sõna "nebulisaator" (ladina keelest "udukogu" - udu, pilv) kasutati esmakordselt 1874. aastal, viidates seadmele "muudab vedela aine meditsiinilistel eesmärkidel aerosooliks". Muidugi erinevad kaasaegsed nebulisaatorid oma ajaloolistest eelkäijatest oma disaini, tehniliste omaduste, mõõtmete jms poolest, kuid toimepõhimõte jääb samaks: vedela ravimi muutmine teatud omadustega terapeutiliseks aerosooliks.

Nebulisaatorravi absoluutsed näidustused (Muers M.F. järgi) on: suutmatus ravimit hingamisteedesse manustada mis tahes muud tüüpi inhalaatoriga; vajadus toimetada ravim alveoolidesse; patsiendi seisund, mis ei võimalda kasutada ühtegi muud inhalatsiooniravi vormi. Nebulisaatorid on ainuke viis mõne ravimi kohaletoimetamiseks: antibiootikumide ja mukolüütikumide jaoks pole mõõdetud annusega inhalaatoreid lihtsalt olemas. Alla 2-aastaste laste inhalatsiooniravi ilma nebulisaatoreid kasutamata on raske rakendada.

Seega on mitu patsientide kategooriat, kelle jaoks nebulisaatorravi on optimaalne lahendus:

vaimupuudega inimesed

vähenenud reaktsioonidega inimesed

patsientidel, kellel on astma ja KOK ägenemine

osa eakatest patsientidest

Asetage Pulmicort nebulisaatorite suspensioon bronhiaalastma raviks

Baasravi, kui inhaleeritav glükokortikosteroidravi ei ole efektiivne või ei ole võimalik kasutada muid manustamisviise, sealhulgas alla 2-aastaste laste põhiravi.

Su suspensiooni Pulmicort võib kasutada esimestel eluaastatel lastel. Pulmicorti ohutus lastele koosneb mitmest komponendist: madal pulmonaalne biosaadavus, ravimi peetus bronhide kudedes esterdatud kujul jne. Täiskasvanutel on sissehingamisel tekkiv õhuvool oluliselt suurem kui nebulisaatori tekitatav õhuvool. Noorukitel on hingamismaht väiksem kui täiskasvanutel, seetõttu, kuna nebulisaatori vool jääb muutumatuks, saavad lapsed sissehingamisel kontsentreeritumat lahust kui täiskasvanud. Kuid samal ajal leitakse Pulmicort pärast täiskasvanute ja erinevas vanuses laste verre sissehingamise vormis manustamist samades kontsentratsioonides, kuigi 2–3-aastastel lastel on võetud annuse ja kehakaalu suhe. mitu korda kõrgem kui täiskasvanutel. Seda ainulaadset omadust leidub ainult Pulmicortis, kuna olenemata esialgsest kontsentratsioonist jääb suurem osa ravimist kopsudesse kinni ja ei satu vereringesse. Seega pole Pulmicorti suspensioon mitte ainult lastele ohutu, vaid isegi lastele ohutum. kui täiskasvanutel.

Pulmicort suspensiooni efektiivsust ja ohutust kinnitavad arvukad uuringud, mis on läbi viidud erinevates vanuserühmades, alates vastsündinute perioodist ja väga varasest east (see on enamik uuringuid) kuni noorukiea ja vanema noorukieani. Pulmicorti suspensiooni efektiivsust ja ohutust nebulisaatorravis hinnati erineva raskusastmega püsiva bronhiaalastmaga lasterühmades, samuti haiguse ägenemiste korral. Seega on nebulisaatori suspensioon Pulmicort üks enim uuritud pediaatrias kasutatavaid baasteraapiaravimeid.

Pulmicort suspensiooni kasutamisega koos nebulisaatoriga kaasnes oluline erakorraliste ravimite vajaduse vähenemine, positiivne mõju kopsufunktsioonile ja ägenemiste sagedusele.

Samuti leiti, et kui ravi Pulmicort'i suspensiooniga võrreldes platseeboga, vajas süsteemsete kortikosteroidide täiendavat manustamist oluliselt väiksem arv lapsi.

Pulmicort nebulisaatori suspensioon on end hästi tõestanud ka bronhiaalastmaga laste ravi alustamise vahendina alates 6. elukuust.

Bronhiaalastma ägenemiste leevendamine alternatiivina süsteemsete steroidide määramisele ja mõnel juhul Pulmicorti suspensiooni ja süsteemsete steroidide ühiseks määramiseks.

Leiti, et suures annuses Pulmicorti suspensiooni kasutamine on samaväärne prednisolooni kasutamisega astma ja KOK-i ägenemiste korral. Samal ajal täheldati nii pärast 24- kui ka 48-tunnist ravi samu muutusi kopsufunktsioonis.

Samuti on uuringud leidnud, et inhaleeritavate kortikosteroidide, sealhulgas Pulmicorti suspensiooni kasutamisega kaasneb oluliselt kõrgem FEV1 indeks võrreldes prednisooni kasutamisega juba 6 tundi pärast ravi algust.

Lisaks on näidatud, et KOK-i või astma ägenemise korral täiskasvanud patsientidel ei kaasne süsteemse kortikosteroidi lisamanustamine Pulmicorti suspensiooniga ravile täiendavat toimet. Samal ajal ei erinenud monoteraapia Pulmicorti suspensiooniga süsteemse kortikosteroidi ravist. Uuringutes leiti, et Pulmicorti suspensiooni kasutamisega KOK-i ägenemiste korral kaasneb märkimisväärne ja kliiniliselt oluline (üle 100 ml) FEV1 tõus.

Kui võrrelda Pulmicorti suspensiooni efektiivsust prednisolooniga KOK-i ägenemisega patsientidel, leiti, et see inhaleeritav kortikosteroid ei ole halvem kui süsteemsed ravimid.

Pulmicort suspensiooni nebulisaatorravi kasutamisel bronhiaalastma ja KOK-i ägenemisega täiskasvanutel ei kaasnenud muutusi kortisooli sünteesis ja kaltsiumi metabolismis. Kuigi prednisolooni kasutamine, mis ei erine suurema kliinilise efektiivsuse poolest, põhjustab endogeensete kortikosteroidide sünteesi märgatavat vähenemist, seerumi osteokaltsiini taseme langust ja kaltsiumi eritumise suurenemist uriiniga.

Seega kaasneb nebulisaatoriga Pulmicort suspensiooni kasutamisega astma ja KOK-i ägenemiste korral täiskasvanutel kopsufunktsiooni kiire ja kliiniliselt oluline paranemine; üldiselt on selle efektiivsus võrreldav süsteemsete kortikosteroidide omaga, erinevalt sellest. ei põhjusta neerupealiste funktsiooni pärssimist ega kaltsiumi metabolismi muutusi.

Põhiteraapia süsteemsete steroidide annuse vähendamiseks.

Suure annuse nebulisaatorravi kasutamine Pulmicorti suspensiooniga võimaldab tõhusalt tühistada süsteemsed kortikosteroidid patsientidel, kelle astma nõuab nende regulaarset kasutamist. Leiti, et ravi ajal Pulmicort'i suspensiooniga annuses 1 mg kaks korda päevas on võimalik süsteemse kortikosteroidi annust tõhusalt vähendada, säilitades samal ajal astma kontrolli taseme. Inhaleeritava kortikosteroidiga nebulisaatorravi kõrge efektiivsus võimaldab pärast 2-kuulist kasutamist vähendada süsteemsete glükokortikosteroidide annust ilma kopsufunktsiooni kahjustamata.

Süsteemse kortikosteroidi annuse vähendamisega budesoniidi suspensiooni kasutamise ajal kaasneb ägenemiste vältimine. Näidati, et võrreldes platseebo kasutamisega oli Pulmicorti suspensiooni kasutavatel patsientidel süsteemse ravimi annuse vähendamisel poole väiksem risk ägenemiste tekkeks.

Samuti leiti, et kui süsteemsed kortikosteroidid tühistatakse ravi ajal Pulmicort suspensiooniga 1 aasta jooksul, ei taastu mitte ainult kortisooli põhisüntees, vaid normaliseerub ka neerupealiste funktsioon ja nende võime pakkuda "stressi" süsteemset kortikosteroidi aktiivsust.

Seega võib nebulisaatorravi kasutamine koos Pulmicorti suspensiooniga täiskasvanutel tõhusalt ja kiiresti vähendada süsteemsete kortikosteroidide annust, säilitades samal ajal esialgse kopsufunktsiooni, parandades sümptomeid ja vähendades ägenemiste sagedust võrreldes platseeboga. Selle lähenemisviisiga kaasneb ka süsteemsete kortikosteroidide kõrvaltoimete esinemissageduse vähenemine ja neerupealiste koore funktsiooni taastamine.

Kirjandus
1. Avdejev S.N., Žestkov A.V., Leštšenko I.V. jt Nebuliseeritud budesoniid bronhiaalastma raske ägenemise korral: võrdlus süsteemsete steroididega. Mitmekeskuseline randomiseeritud kontrollitud uuring // Pulmonoloogia. 2006. nr 4. S. 58-67. 2.
2. Ovtšarenko S.I., Peredelskaja O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Nebulisaatorravi bronhodilataatorite ja pulmikorti suspensiooniga bronhiaalastma raske ägenemise ravis // Pulmonoloogia. 2003. nr 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide farmakodünaamika ja kliiniline efektiivsus bronhiaalastma ägenemisega patsientidel. Pulmonoloogia 2002; - nr 3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Inhaleeritavate glükokortikoidide võrdlev farmakokineetika. Allergoloogia 1999; 3: 25-33
5. Tsoi A.N. Inhaleeritavad glükokortikoidid: efektiivsus ja ohutus. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Inhaleeritavad glükokortikoidid astma raviks. N. Ingl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Intratsellulaarse esterdamise roll budesoniidi üks kord päevas annustamisel ja hingamisteede selektiivsus // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. et al. Inhaleeritava flutikasooni ja budesoniidi suhtelise süsteemse tugevuse hindamine // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9 (7). - Lk 1427-1432. Grimfeld A. et al. Pihustatava budesoniidi pikaajaline uuring mõõduka kuni raske astmaga väikelastel // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - Lk 27S.
9. Föderaalmääruste koodeks – jaotis 21 – toit ja ravimid 21 CFR 201.57 (f) (6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm Crisholm S et al. Budesoniid üks kord päevas kerge astma korral. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. et al. Inhaleeritava flutikasoonpropionaadi ja budesoniidi süsteemsed toimed astmahaigetele täiskasvanud patsientidele // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - Lk 157-161.
11. FDA raseduse märgistamise töörühm http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Glükokortikosteroidid kui peamised ravimid astma raviks. ICS.

Nagu teate, on bronhiaalastma kulgemise keskmesme (BA) on krooniline põletik ja selle haiguse peamine ravimeetod onpõletikuvastaste ravimite kasutamine. Praeguseks on glükokortikosteroidid tunnustatudpeamised ravimid astma raviks.

Süsteemsed kortikosteroidid on astma ägenemise ravis endiselt valikravimid, kuid eelmise sajandi 60. aastate lõpus algas astma ravis uus ajastu ja seda seostati inhaleeritavate glükokortikosteroidide (ICS) tekke ja kasutuselevõtuga. kliinilisse praktikasse.

ICS-i astmahaigete ravis peetakse praegu esmavaliku ravimiteks. ICS-i peamiseks eeliseks on toimeaine otsene jõudmine hingamisteedesse ja seal suuremate ravimikontsentratsioonide tekitamine, kõrvaldades või minimeerides samal ajal süsteemseid kõrvalmõjusid. Esimeseks ICS-raviks astma raviks loodi vees lahustuva hüdrokortisooni ja prednisolooni aerosoolid. Kuid nende kõrge süsteemse ja vähese põletikuvastase toime tõttu oli nende kasutamine ebaefektiivne. 1970. aastate alguses. sünteesiti lipofiilsed glükokortikosteroidid, millel on kõrge lokaalne põletikuvastane toime ja nõrk süsteemne toime. Seega on ICS-st saanud praegu kõige tõhusam ravim astma põhiravis igas vanuses patsientidel (tõendustase A).

ICS võib vähendada astma sümptomite raskust, pärssida allergilise põletiku aktiivsust, vähendada bronhide hüperreaktiivsust allergeenide ja mittespetsiifiliste ärritajate suhtes (treening, külm õhk, saasteained jne), parandada bronhide läbilaskvust, parandada patsientide elukvaliteeti ja vähendada koolist ja töölt puudumiste arv. On näidatud, et ICS-i kasutamine astmahaigetel toob kaasa ägenemiste ja haiglaravide arvu olulise vähenemise, vähendab astmasse suremust ja hoiab ära ka pöördumatute muutuste teket hingamisteedes (tõendustase A). ICS-i kasutatakse edukalt ka KOK-i ja allergilise riniidi kui kõige tugevama toimega põletikuvastase ravimina.

Erinevalt süsteemsetest glükokortikosteroididest iseloomustab ICS-i kõrge afiinsus retseptorite suhtes, väiksemad terapeutilised annused ja minimaalne kõrvaltoimete arv.

ICS-i paremus astma ravis teiste põletikuvastaste ravimite rühmade ees on väljaspool kahtlust ning tänapäeval on enamiku kodu- ja välismaiste ekspertide hinnangul ICS-i kõige tõhusamad ravimid astmahaigete raviks. Kuid isegi hästi uuritud meditsiinivaldkondades on ebapiisavalt põhjendatud ja mõnikord ka valesid ideid. Tänaseni arutletakse selle üle, kui varakult on vaja alustada IKS-ravi, millistes annustes, mis IKS-iga ja millise manustamisvahendiga, kui kaua teraapiat läbi viia ning mis kõige tähtsam, kuidas olla kindel, et määratud ICS-ravi ei kahjusta organismi.need. kortikosteroididel puudub süsteemne toime ja muud kõrvaltoimed. Tõenduspõhine meditsiin on suunatud just selliste, nii arstide kui patsientide hinnangul olevate tendentside vastu võitlemisele, mis vähendavad BA ravi ja ennetamise efektiivsust.

Kliinilises praktikas kasutatakse praegu järgmisi ICS-e: beklometasoondipropionaat (BDP), budesoniid (BUD), flutikasoonpropionaat (FP), triamtsinoloonatsetoniid (TAA), flunisoliid (FLU) ja mometasoonfuroaat (MF). ICS-ravi efektiivsus sõltub otseselt: toimeainest, annusest, manustamisviisist ja -viisist, ravikuulelikkusest. ravi alustamise ajastust, ravi kestust, astma kulgu (ägenemise) raskust, samuti KOK-i.

Milline ICS on tõhusam?

Samaväärsetes annustes on kõik ICS-id võrdselt tõhusad (Tõendus A). Ravimite farmakokineetika ja seega ka terapeutiline efektiivsus määratakse GCS-i molekulide füüsikalis-keemiliste omadustega. Kuna ICS-i molekulaarstruktuur on erinev, on neil erinev farmakokineetika ja farmakodünaamika. ICS-i kliinilise efektiivsuse ja võimalike kõrvaltoimete võrdlemiseks tehakse ettepanek kasutada terapeutilist indeksit, positiivsete (soovitavate) kliiniliste ja kõrvaltoimete (ebasoovitavate) mõjude suhet ehk teisisõnu hinnatakse ICS-i efektiivsust nende süsteemse toime järgi. ja kohalik põletikuvastane toime. Kõrge terapeutilise indeksiga on parem toime/riski suhe. Terapeutilise indeksi määramisel on olulised paljud farmakokineetilised parameetrid. Seega määravad ICS-i põletikuvastase (lokaalse) aktiivsuse järgmised ravimite omadused: lipofiilsus, mis võimaldab neid kiiremini ja paremini hingamisteedest kinni püüda ning kauem viibida hingamiselundite kudedes; afiinsus GCS retseptorite suhtes; inaktiveerimise kõrge esmane toime maksas; sihtrakkudega suhtlemise kestus.

Üks olulisemaid näitajaid on lipofiilsus, mis korreleerub ravimi afiinsusega steroidiretseptorite suhtes ja selle poolestusajaga. Mida kõrgem on lipofiilsus, seda tõhusam on ravim, kuna see tungib kergesti läbi rakumembraanide ja suurendab selle akumuleerumist kopsukoes. See pikendab selle üldise toime kestust ja kohalikku põletikuvastast toimet, moodustades ravimi reservuaari.

Lipofiilsus on enim väljendunud AF-is, millele järgnevad BDP ja BUD selles näitajas. ... FP ja MF on väga lipofiilsed ühendid, mistõttu on neil suurem jaotusruumala võrreldes vähem lipofiilsete ravimitega, BUD, TAA. BUD on ligikaudu 6-8 korda vähem lipofiilne kui AF ja vastavalt 40 korda vähem lipofiilne kui BDP. Samal ajal on mitmed uuringud näidanud, et vähem lipofiilset BUD-d jääb kopsukoesse kauemaks kui AF ja BDP. Seda seletatakse budesoniidi ja rasvhapete konjugaatide lipofiilsusega, mis on kümneid kordi suurem kui terve BUD lipofiilsus, mis tagab selle viibimise hingamisteede kudedes. BUD-i rakusisene esterdamine rasvhapetega hingamisteede kudedes viib lokaalse retentsioonini ja mitteaktiivse, kuid aeglaselt taastuva vaba BUD-i "depoo" moodustumiseni. Lisaks võib konjugeeritud BUD-i suur rakusisene varu ja vaba BUD-i järkjärguline vabanemine konjugeeritud vormist pikendada retseptori küllastumist ja BUD-i põletikuvastast aktiivsust, hoolimata selle madalamast afiinsusest GCS-retseptori suhtes võrreldes FP ja BDP-ga. .

AF-l on kõrgeim afiinsus GCS-retseptorite suhtes (ligikaudu 20 korda kõrgem kui deksametasoonil, 1,5 korda kõrgem kui aktiivsel metaboliidil BDP-17-BMP ja 2 korda kõrgem kui BUD-l). BUD retseptorite afiinsusindeks on 235, BDP - 53, FP - 1800. Kuid vaatamata asjaolule, et BDP afiinsusindeks on madalaim, on see väga tõhus, kuna see muutub monopropionaadiks, mille afiinsusindeks on 1400, allaneelamisel.afiinsuse järgi GCS-retseptorite suhtes on FP ja BDP.

Nagu teate, hinnatakse ravimi efektiivsust selle biosaadavuse järgi. ICS-i biosaadavus on seedetraktist imendunud annuse biosaadavuse ja kopsudest imendunud annuse biosaadavuse summa.

Ravimite kõrge ladestumise protsent intrapulmonaarsetes hingamisteedes annab tavaliselt parima terapeutilise indeksi nende ICS-de puhul, millel on suuõõne ja seedetrakti limaskestadelt imendumise tõttu madal süsteemne biosaadavus. See kehtib näiteks BDP kohta, millel on soolestikus imendumise tõttu süsteemne biosaadavus, erinevalt BUD-st, mille süsteemne biosaadavus on peamiselt tingitud kopsude kaudu imendumisest. Null biosaadavusega (FP) ICS-i puhul määrab ravi efektiivsuse ainult ravimi manustamisseadme tüüp ja inhalatsioonitehnika ning need parameetrid ei mõjuta terapeutilist indeksit.

Mis puutub ICS-i metabolismi, siis BDP metaboliseerub maksas kiiresti, 10 minuti jooksul, moodustades ühe aktiivse metaboliidi - 17BMP ja kahe mitteaktiivse - beklometasoon 21-. monopropionaat (21-BMN) ja beklometasoon. FPSee inaktiveerub maksas kiiresti ja täielikult, moodustades ühe osaliselt aktiivse (1% EP aktiivsusest) metaboliidi - 17β-karboksüülhappe. Budesoniid metaboliseerub maksas kiiresti ja täielikult tsütokroom p450 3A (CYP3A) osalusel, moodustades 2 peamist metaboliiti:6β-hüdroksübudesoniid (moodustab mõlemad isomeerid) ja16β-hüdroksüprednisoloon (moodustab ainult 22R). Mõlemal metaboliidil on nõrk farmakoloogiline toimetegevust.

Kasutatavate ICS-ide võrdlemine on keeruline nende farmakokineetika ja farmakodünaamika erinevuste tõttu. AF on kõigi uuritud farmakokineetika ja farmakodünaamika parameetrite poolest parem kui teised ICS. Hiljutised uuringud näitavad, et AF on samades annustes vähemalt 2 korda efektiivsem kui BDP ja BUD.

Hiljuti avaldatud 14 võrdleva kliinilise uuringu metaanalüüsi tulemused: AF koos BDP-ga (7 uuringut) või EUD (7 uuringut). Kõigis 14 uuringus määrati AF poole (või väiksema) annusena võrreldes BDP või BUD-ga. Kui võrrelda BDP (400/1600 μg / päevas) efektiivsust AF-ga (200/800 μg / päevas), ei leidnud autorid olulisi erinevusi hommikuse maksimaalse mahulise väljahingamise voolu (PEFR) dünaamikas üheski 7. analüüsitud uuringud. Kliiniline efektiivsus ja seerumi kortisooli tase hommikul oluliselt ei erinenud. Kui võrrelda FUD (400/1600 μg / päevas) efektiivsust AF-ga (200/800 μg / päevas), ilmnes, et AF suurendab statistiliselt oluliselt PEFR-i kui FUD. Väikeste ravimite annuste kasutamisel ei ole nende ravimite vahel hommikuse kortisooli taseme alandamise osas erinevust, kuid suuremate ravimite annuste kasutamisel leiti, et AF mõjutab seda näitajat vähemal määral. Seega näitavad metaanalüüsi tulemused, et BDP ja AF-i efektiivsus poole annuse korral on samaväärne PEFR-i ja kliinilise efektiivsuse mõju osas. Poole annusega AF on PEFR-i mõjutamisel tõhusam kui ECU. Need andmed kinnitavad kolme uuritud ravimi farmakokineetilisi omadusi ja suhtelist afiinsust steroidiretseptorite suhtes.

Kliinilised uuringud, milles võrreldakse ICS-i efektiivsust sümptomite ja hingamisfunktsiooni näitajate paranemise näol, näitavad, et UD ja BDP aerosoolinhalaatorites samades annustes praktiliselt ei erine nende efektiivsuse poolest, AF annab sama efekti. vie, kahekordse annusena BDP või BUD mõõdetud aerosoolis.

Praegu uuritakse aktiivselt erinevate ICS-ide võrdlevat kliinilist efektiivsust.

VsICS-i booriannus. Hinnanguline soovitatav või optimaalne? Mis on tõhusam? Arstide jaoks pakub märkimisväärset huvi ICS-i ööpäevase annuse ja ravi kestuse valik BA põhiravi käigus astma sümptomite kontrolli all hoidmiseks. Astma kulgemise parem kontrolli tase saavutatakse kiiremini ICS-i suuremate annuste kasutamisega (tõendite tase A, tabel 1).

ICS-i päevane algannus peaks tavaliselt olema 400-1000 mcg (beklometasooni osas), raskema astma korral võib soovitada ICS-i suuremaid annuseid või alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega (C). ICS-i standardseid annuseid (vastab 800 mcg beklometasoonile) võib ebaefektiivsuse korral suurendada beklometasooni (A) osas 2000 mikrogrammini.

Tõendid annusest sõltuvate mõjude (nt AF) kohta on erinevad. Seega märgivad mõned autorid selle ravimi farmakodünaamilise toime annusest sõltuvat suurenemist, samas kui teised teadlased märgivad, et AF väikeste (100 μg / päevas) ja suurte annuste (1000 μg / päevas) kasutamine on peaaegu võrdselt efektiivne.

Tabel 1. Rarvutatud ekvivalentdoosid ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 modifikatsioonis

	Madal	Keskmine	Kõrge	Madal	Keskmine	Kõrge
BDP (Beklozon Eco Light Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecourt)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU*	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* toimeained, mille preparaadid ei ole Ukrainas registreeritud

Kuid annuse suurendamisel suureneb ICSnende süsteemsete kõrvaltoimete raskusaste, samas kui need ravimid väikestes ja keskmistes annustesrotid põhjustavad harva kliiniliselt olulistravimireaktsioonid ja neid iseloomustab hea riski/kasu suhe (tõendite tase A).

ICS-i kõrge efektiivsus on tõestatud, kui seda manustada 2 korda päevas; kasutades ICS-i 4 korda päevas sama päevaannusega, suureneb ravi efektiivsus veidi (A).

Pedersen S. et al. näitas, et ICS-i väikesed annused vähendavad ägenemiste sagedust ja vajadust beeta2-adrenergiliste agonistide järele, parandavad FVD parameetreid, kuid nende ravimite suured annused on vajalikud põletikulise protsessi paremaks kontrollimiseks hingamisteedes ja bronhide hüperreaktiivsuse maksimaalseks vähendamiseks.

Kuni viimase ajani ei kasutatud ICS-i astma ägenemiste raviks, kuna pidas neid ägenemise korral vähem efektiivseks kui süsteemseid kortikosteroide. Mitmed uuringud näitavad süsteemsete kortikosteroidide võtmise suurt efektiivsust astma ägenemise korral (tõendite tase A). Kuid alates eelmise sajandi 90ndatest, kui ilmusid uued aktiivsed ICS-id (EUD ja AF), hakati neid kasutama astma ägenemiste raviks. Mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et ICS BUD ja AF efektiivsus suurtes annustes lühikese kuuri (2–3 nädalat) jooksul ei erine deksametasooni efektiivsusest astma kergete ja raskete ägenemiste ravis. ICS-i kasutamine astma ägenemise ajal võimaldab saavutada patsientide kliinilise seisundi ja hingamisfunktsiooni näitajate normaliseerumise, põhjustamata süsteemseid kõrvaltoimeid.

Enamikus uuringutes leiti ICS-i mõõdukas efektiivsus astma ägenemiste ravis, mis jäi 50–70% AF-i topeltannuse (põhiravi annusest) kasutamisel ja efektiivsuse suurenemisel. ravi pikendatud beeta 2 - agonisti salmeterooli täiendava kasutamisega 10–15%. Vastavalt rahvusvahelise konsensuse soovitustele bronhiaalastma ravis on alternatiiviks ravimi annuse suurendamisele, kui ICS-i abil ei ole võimalik tagada optimaalset astma kontrolli väikestes ja keskmistes annustes, määrata pikaajalise toimega β- agonistid.

Randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus TRISTAN (inhaleeritavate steroidide ja pikatoimeliste beeta2-agonistide uuring), milles osales 1465 patsienti, tõestati ICS-i toime suurenemine koos pikaajalise beeta2-adrenoretseptori agonistidega KOK-iga patsientidel. . Kombineeritud ravi taustal (FP 500 mcg + salmeterool 50 mcg 2 korda päevas) vähenes KOK-i ägenemiste sagedus platseeboga võrreldes 25%. Kombineeritud ravi andis tugevama toime raske KOK-iga patsientidel, kellel mille puhul esialgne FEV1 oli alla 50% th.

AD raviks kasutatavate ravimite efektiivsus sõltub suuresti manustamisviisist , mis mõjutab ravimi ladestumist hingamisteedesse. Ravimite pulmonaalne ladestumine erinevate manustamissüsteemide abil on vahemikus 4 kuni 60% manustatud annusest. Kopsu ladestumise ja ravimi kliinilise toime vahel on selge seos. MDI-d, mis võeti kliinilisse praktikasse 1956. aastal, on kõige levinumad inhalatsiooniseadmed. MDI-de kasutamisel satub ligikaudu 10–30% ravimist (ilma vahetükita sissehingamisel) kopsudesse ja seejärel süsteemsesse vereringesse. Suurem osa ravimist, mis on ligikaudu 70–80%, ladestub suhu ja kõri ning neelatakse alla. MDI kasutamise vead ulatuvad 60% -ni, põhjustades ravimi ebapiisava manustamise hingamisteedesse ja vähendades seeläbi ICS-ravi efektiivsust. Vahetüki kasutamine võimaldab vähendada ravimi jaotumist suuõõnes kuni 10% ja optimeerida toimeaine sattumist hingamisteedesse, sest ei nõua patsientide tegevuse absoluutset kooskõlastamist.

Mida raskem on BA patsiendil, seda vähem efektiivne on ravi tavapäraste doseerimisaerosoolidega, sest ainult 20–40% patsientidest suudab neid kasutades reprodutseerida õiget inhalatsioonitehnikat. Sellega seoses on hiljuti loodud uusi inhalaatoreid, mis ei nõua patsiendilt liikumiste koordineerimist sissehingamise ajal. Nendes manustamisseadmetes aktiveeritakse ravimi kohaletoimetamine patsiendi sissehingamise teel, see on nn BOI (Breathe Operated Inhaler) – inhalatsiooniga aktiveeritav inhalaator. Nende hulka kuulub Easi-Breathi inhalaator (lihtne hingamine). Beklazon Eco Light Breathing on praegu registreeritud Ukrainas. Kuivpulbri inhalaatorid (dipichaler (Flohal, Budekort), ketas (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterool), nebulisaatorid - manustamisseadmed, mis tagavad ICS-i optimaalse annuse ja vähendavad teraapia soovimatuid kõrvalmõjusid.BUD, mida kasutatakse Turbuhaleri kaudu, omab sama efekti nagu kahekordistunud ECU doos mõõdetud aerosoolis.

Varajane põletikuvastase ravi alustamine ICS-iga vähendab pöördumatute muutuste tekkimise ohtu hingamisteedes ja leevendab astma kulgu. ICS-ravi hiline alustamine viib seejärel madalamate funktsionaalsete testide tulemusteni (Tõendus C).

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) näitas, et mida varem alustatakse BA ICS-i põhiraviga, seda kergemini haigus progresseerub. START tulemused avaldati 2003. aastal. EUD varajase ravi efektiivsust kinnitas hingamisfunktsiooni näitajate tõus.

Pikaajaline ravi ICS-ga parandab või normaliseerib kopsufunktsiooni, vähendab igapäevaseid kõikumisi maksimaalses väljahingamises, bronhodilataatorite ja GCS-i vajadust süsteemseks kasutamiseks kuni nende täieliku tühistamiseni. Lisaks väheneb ravimite pikaajalise kasutamise korral ägenemiste, haiglaravi ja patsientide suremus.

NICS-i kõrvalmõjud või ravi ohutus

Hoolimata asjaolust, et ICS-il on lokaalne toime hingamisteedele, on ICS-i soovimatute süsteemsete mõjude (NE) avaldumise kohta vastuoluline teave, alates nende puudumisest kuni väljendunud ilminguteni, mis kujutavad endast ohtu patsientidele, eriti lastele. Need NE-d hõlmavad neerupealiste koore funktsiooni pärssimist, mõju luu ainevahetusele, verevalumeid ja naha hõrenemist, suuõõne kandidoosi ja katarakti teket.

On veenvalt tõestatud, et pikaajaline ICS-ravi ei too kaasa olulisi muutusi luukoe struktuuris, ei mõjuta lipiidide metabolismi, immuunsüsteemi seisundit ega suurenda subkapsulaarse katarakti tekkeriski. Siiski arutatakse jätkuvalt küsimusi ICS-i võimaliku mõju kohta laste lineaarse kasvu kiirusele ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi (HPA) seisundile.

Süsteemsete toimete ilmingud on peamiselt määratud ravimi farmakokineetikaga ja sõltuvad saadud GCS-i koguhulgast. süsteemsesse vereringesse (süsteemne biosaadavus)ja GCS-i kliirensi väärtus. Seetõttu on ICS-i efektiivsust ja ohutust määrav peamine tegur ravimi selektiivsusseoses hingamisteedega - kõrge olemasoluteatav kohalik põletikuvastane toime ja madal süsteemne aktiivsus (tabel 2).

tabel 2 ... ICS-i selektiivsus ja ICS-i süsteemne aktiivsus

ICS	Kohalik tegevus	Süsteemne aktiivsus	Kohaliku / süsteemse aktiivsuse suhe
BUD	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
FLU	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

ICS-i ohutuse määrab peamiseltselle biosaadavus seedetraktist ja on sellega pöördvõrdeline. Peerinevate ICS-i suukaudne biosaadavus jääb vahemikku alla 1% kuni 23%. VõtameVahetüki eemaldamine ja suu loputamine pärast sissehingamist vähendab oluliselt suukaudset biosaadavust.kättesaadavus (tõendite tase B). Suukaudne biosaadavus on AF-i korral peaaegu null ja EUD-s 6–13% ning ICS-i biosaadavus sissehingamisel onulatub 20 (FP) kuni 39% (FLU).

ICS-i süsteemne biosaadavus on sissehingamise ja suukaudse biosaadavuse summa. BDP puhul on süsteemne biosaadavus ligikaudu 62%, mis on veidi kõrgem kui teistel ICS-idel.

ICS-il on kiire kliirens, selle väärtus langeb ligikaudu kokku maksa verevoolu väärtusega ja see on üks süsteemse NE minimaalsete ilmingute põhjusi. Pärast maksa läbimist sisenevad ICS süsteemsesse vereringesse peamiselt inaktiivsete metaboliitide kujul, välja arvatud BDP aktiivne metaboliit - beklometasoon-17-monopropionaat (17-BMP) (ligikaudu 26%) ja ainult väike osa ( 23% TAA-lt alla 1% FP) - muutumatu ravimi kujul. Esimene maksa läbimine inaktiveerib ligikaudu 99% AF-st ja MF-st, 90% BUD-st, 80-90% TAA-st ja 60-70% BDP-st. Uute ICS-ide kõrge metaboolne aktiivsus (FP ja MF, põhifraktsioon, mis tagab nende süsteemse aktiivsuse, ei moodusta rohkem kui 20% võetud annusest (reeglina ei ületa 750–1000 μg / päevas)) võib selgitada nende paremat ohutusprofiili. võrreldes teiste ICS-idega ja kliiniliselt oluliste ravimite kõrvaltoimete tekke tõenäosus on äärmiselt väike ja kui neid üldse esineb, on need tavaliselt kerged ega vaja ravi katkestamist.

Kõik loetletud ICS-i süsteemsed toimed tulenevad nende kui GCS-retseptori agonistide võimest mõjutada HPA hormonaalset regulatsiooni. Seetõttu võib arstide ja patsientide mure ICS-i kasutamisega seoses olla igati õigustatud. Samal ajal ei ole mõned uuringud näidanud ICS-i olulist mõju HPA-le.

Suurt huvi pakub MF, uus väga kõrge põletikuvastase toimega ICS, millel puudub biosaadavus. Ukrainas esindab seda ainult ninasprei Nazonex.

Kortikosteroidide mõningaid tüüpilisi toimeid ei ole kunagi täheldatud kortikosteroidide kasutamisel, näiteks neid, mis on seotud selle ravimirühma immunosupressiivsete omadustega või subkapsulaarse katarakti tekkega.

Tabel 3. KOOSICS-i võrdlevad uuringud, mis hõlmasid terapeutilise toime määramistToTja süsteemne aktiivsus, mis põhineb seerumi kortisooli või ACTH analoogi stimulatsiooni testil.

Patsientide arv	ICS / kahe ravimi päevane annus mcg	Tõhusus (hommikune PSV*)	Süsteemne aktiivsus
672 täiskasvanut	FP / 100, 200, 400, 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 täiskasvanut	BDP / 1500 ja BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD – mõju puudub
398 last	BDP / 400 ja FP / 200	FP> BDP	FP = BDP – mõju puudub
30 täiskasvanut	BDP / 400 ja BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD – mõju puudub
28 täiskasvanut	BDP / 1500 ja BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 täiskasvanut	BDP / 2000 ja FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 täiskasvanut	BDP / 1000 ja FP / 500	FP = BDP	FP = BDP – mõju puudub
274 täiskasvanut	BDP / 1500 ja FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP – mõju puudub
261 täiskasvanut	BDP / 400 ja FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 täiskasvanut	BUD / 1600 ja FP / 1000 2000	FP 1000> BUD, FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000> BUD
134 täiskasvanut	BDP / 1600 ja FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 täiskasvanut	BUD / 1600 ja FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 last	BUD / 400 ja FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 täiskasvanut	TAA / 800 ja FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 täiskasvanut	FLU / 1000 ja FP / 500	FP> FLU	FP = FLU
227 täiskasvanut	BUD / 1200 ja FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

Märge: * PSV maksimaalne väljahingamise voolukiirus

ICS-i süsteemse toime sõltuvus annusestravim ei ole ilmne, uurimistulemused on vastuolulised (tabel 3). Mittevaatamata tekkivatele küsimustele panevad esitatud kliinilised juhtumid mõtlema ohutuselepikaajalise ravi risk ICS-i suurte annustega. Tõenäoliselt on patsiente, kes on steroidravi suhtes väga tundlikud. KohtumineICS-i suured annused võivad sellistel inimestel põhjustada süsteemsete haiguste esinemissageduse suurenemistkõrvalmõjud. Tegurid, mis määravad patsiendi kõrge tundlikkuse GCS-i suhtes, on siiani teadmata. Võib vaid märgata, et sellistepatsiendid on äärmiselt väikesed (4 kirjeldatud juhtumitAinuüksi 16 miljonit patsienti kasutusaasta kohtaFP alates 1993. aastast).

Suurimat muret tekitab ICS-i potentsiaal mõjutada laste kasvu, kuna neid ravimeid kasutatakse tavaliselt pikka aega. BA-ga laste kasvu, kes ei saa GCS-i ühelgi kujul, võivad mõjutada mitmed tegurid, näiteks: samaaegne atoopia, astma raskusaste, sugu ja teised. Lapseea astma on tõenäoliselt seotud mõningase kängumisega, kuigi see ei too kaasa täiskasvanu lõpliku kasvu vähenemist. Kuna AD-ga laste kasvu mõjutavad paljud tegurid, on uuringud pühendatud põhjustatud ICS-i või süsteemsete kortikosteroidide mõjust kasvule,on vastuolulised tulemused.

ICS-i lokaalsed kõrvaltoimed on: suuõõne ja orofarünksi kandidoos, düsfoonia, mõnikord ülemiste hingamisteede ärritusest tingitud köha, paradoksaalne bronhospasm.

ICS-i väikeste annuste võtmisel on kohalike kõrvaltoimete esinemissagedus väike. Seega esineb suuõõne kandidoos 5% patsientidest, kes kasutavad ICS-i väikeseid annuseid, ja kuni 34% patsientidest, kes kasutavad neid ravimeid suuri annuseid. Düsfooniat täheldatakse 5-50% patsientidest, kes kasutavad ICS-i; selle arengut seostatakse ka suuremate ravimite annustega. Mõnel juhul võib ICS-i kasutamisel tekkida refleksne köha. Paradoksaalne bronhospasm võib areneda vastuseks ICS-i manustamisele, mis viiakse läbi AIM-i abil. Kliinilises praktikas varjab bronhodilataatorite võtmine sageli sellist bronhide ahenemist.

Seega on ICS olnud ja jääb laste ja täiskasvanute BA-ravi nurgakiviks. ICS-i madalate ja keskmiste annuste pikaajalise kasutamise ohutus on väljaspool kahtlust. ICS-i suurte annuste pikaajaline manustamine võib põhjustada süsteemsete mõjude teket, millest olulisemad on CPR aeglustumine lastel ja neerupealiste funktsiooni pärssimine.

Viimased rahvusvahelised soovitused astma raviks täiskasvanutel ja lastel soovitavad määrata kombineeritud ravi ICS-i ja pikatoimeliste beeta-2-agonistidega kõigil juhtudel, kui ICS-i väikeste annuste kasutamine ei anna efekti. Selle lähenemisviisi teostatavust ei kinnita mitte ainult selle suurem tõhusus, vaid ka parem ohutusprofiil.

ICS-i suurte annuste määramine on soovitatav ainult siis, kui kombineeritud ravi on ebaefektiivne. Tõenäoliselt peaks sel juhul ICS-i suurte annuste kasutamise otsuse langetama pulmonoloog või allergoloog. Pärast kliinilise efekti saavutamist on soovitatav tiitrida ICS-i annus madalaima efektiivse annuseni. Astma pikaajalise ravi korral suurte ICS-i annustega on vaja läbi viia ohutusjärelevalve, mis võib hõlmata CPR-i mõõtmist lastel ja kortisooli taseme määramist hommikul.

Eduka teraapia võtmeks on patsiendi suhe arstiga ja patsiendi suhtumine ravisoostumusse.

Pidage meeles, et see on üldine seade. Individuaalne lähenemine BA patsientide ravile ei ole välistatud, kui arst valib ravimi, raviskeemi ja selle määramise annuse. Kui arst lähtub astma ravi lepingute soovitustest lähtuvalt oma teadmistest, olemasolevast teabest ja isiklikust kogemusest, siis on ravi edukus garanteeritud.

LITERATUUR

1. Ülemaailmne astma ravi ja ennetamise strateegia. Riiklikud terviseinstituudid, riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. Muudetud 2005. NIH väljaanne nr 02-3659 // www.ginasthma.com m. Barnes PJ. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsus astma korral. J Allergy Clin Immunol, 1998, 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Kliiniline kogemus flutikasoonpropionaadiga astma korral: efektiivsuse ja süsteemse aktiivsuse metaanalüüs võrreldes budesoniidi ja beklometasoondipropionaadiga poole mikrogrammi või väiksema annusega. Respir. Med. 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W jt. Varajane sekkumine budesoniidiga kerge püsiva astma korral: randomiseeritud topeltpime uuring. Lancet, 2003, 361: 1071-76.

4. Ekspertrühma aruande põhisätted EPR-2: juhtivad suunad bronhiaalastma diagnoosimisel ja ravil. Riiklik südame-, kopsu- ja vereinstituut. NIH väljaanne N 97-4051A. mai 1997 / Per. toim. A.N. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glükokortikoidid inhibeerivad proliferatsiooni ja interleukiin 4 ja interleukiin 5 sekretsiooni aeroallergeenispetsiifiliste T-helper 2. tüüpi rakuliinide poolt. Ann Allergy Asthma Immunol, 1998, 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S et al. Paikselt aktiivsete glükokortikoidide inhibeeriv toime IL4, IL5 ja interferooni gamma tootmisele kultiveeritud primaarsete CD4 + T-rakkude poolt. J. Allergy Clin. Immunol, 1997, 100, 511-19.

7. Derendorf H. Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetika ja farmakodünaamilised omadused tõhususe ja ohutuse tagamiseks. Respir med 1997, 91 (lisa A): 22-28.

8. Johnson M. Inhaleeritavate glükokortikoidide farmakodünaamika ja farmakokineetika. J Allergy Clin Immunol, 1996, 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Krooniline astma, mida ravitakse aerosoolhüdrokortisooniga. Lancet 1956: 807.

10. Lapsepõlve astma raviprogrammi uurimisrühm. Budesoniidi või nedokromiili pikaajaline toime astmahaigetele lastele // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. - Lk 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. jt. // N Ingl J Med.-2000.-Kd 343, nr 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Inhaleeritavate ja intranasaalsete kortikosteroidide ohutus: õppetunnid uueks aastatuhandeks // Ravimiohutus. - 2000. - Vol. 23. - Lk 11–33.

13. Smolenov I.V. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ohutus: uued vastused vanadele küsimustele // Atmosfäär. Pulmonoloogia ja allergoloogia. 2002. nr 3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P jt. Flutikasoonpropionaadi randomiseeritud topeltkontrolliga platseebokontrolliga uuring mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel: ISOLDE uuring. BMJ, 2000, 320: 1297-303.

15. Sutochnikova OA, Chernyaev AL, Chuchalin AG Inhaleeritavad glükokortikosteroidid bronhiaalastma ravis // Pulmonoloogia. -1995. - 5. köide - lk 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Suukaudsete ja inhaleeritavate kortikosteroidide kasvule avalduva mõju metaanalüüs // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - Lk 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Inhaleeritavate glükokortikoidide lahustumine, koega seondumine ja retseptoriga seondumise kineetika. Eur Respir J, 1993, 6 (suppl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. Kaasaegsete inhaleeritavate glükokortikosteroidide farmakokineetilised parameetrid // Pulmonoloogia. 1999. nr 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. jt Budesoniidi pöörduv rasvhapete konjugatsioon: uudne mehhanism paikselt manustatava steroidi pikaajaliseks säilitamiseks hingamisteede kudedes // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Astmavastase glükokortikoidi budesoniidi rasvhapete estrite pöörduv moodustumine inimese kopsu- ja maksa mikrosoomides // Ravim. Metaboolne. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. jt. Inhaleeritava budesoniidi kopsukoe ja vereplasma kontsentratsiooni vaheline seos // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. jt. Budesoniidi pöörduva rasvhapete konjugatsiooni farmakoloogiline tähtsus roti rakuliinis in vitro // Am. J. Respir. Kamber. Mol. Biol. 1998, 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Turbuhaleri budesoniidi sadestumine kopsudesse on kaks korda suurem kui rõhuga mõõdetud doosiga inhalaatorist p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Inhaleeritavate kortikosteroidide farmakokineetilised ja farmakodünaamilised omadused seoses efektiivsuse ja ohutusega // Respir. Med. 1997; 91 (lisa A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebuliseeritud budesoniidiravi astma teaduslik ja praktiline ülevaade. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. et al. Inhaleeritava budesoniidi ja beklometasooni imendumine seedetraktist: kas sellel on märkimisväärne süsteemne toime? // Olen. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (nr 4, osa 2): A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. jt. Inhalatsiooniseade mõjutab terbutaliini sadestumist kopsudesse ja bronhodilateerivat toimet // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Flutikasoonpropionaadi suur annus, 1 mg päevas, versus flutikasoonpropionaat, 2 mg päevas või budesoniid, 1,6 mg päevas, kroonilise raske astmaga patsientidel // Eur. Respir. J. - 1995. - 8. kd (4). - Lk 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. jt. Inhaleeritavad steroidid suurtes annustes astmahaigetel: mõõdukas efektiivsuse suurenemine ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telje pärssimine // Eur. Respir. J. -1994. - Vol. 7. - Lk 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L. jt. Flutikasoonpropionaadi annuste määramise uuring mõõduka astmaga täiskasvanud patsientidel // Rind. - 1993. - Vol. 104. - Lk 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. jt Beklometasoondipropionaat: absoluutne biosaadavus, farmakokineetika ja metabolism pärast intravenoosset, suukaudset, intranasaalset ja inhaleeritavat manustamist inimesel // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - Lk 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. jt Farmakokineetiline ja farmakodünaamiline evolutsioon flutikasoonpropionaadist pärast inhalatsioonimine // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53.- Lk 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Astma, inhaleeritav kortikosteroidravi ja kasv, Arch. Dis. Laps. -1992. - Vol. 67 (6). - Lk 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Inhaleeritavate kortikosteroidide efektiivsuse ja ohutuse võrdlus astma korral // Eur. J. Allergia. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Ravimite manustamine väikestesse hingamisteedesse // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D. Budesonide. Ajakohastatud ülevaade selle farmakoloogilistest omadustest ja terapeutilisest efektiivsusest astma ja riniidi korral // Ravimid. -1992. - v. 44. - nr 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J jt. Kombineeritud salmeterool ja flutikasoon kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis: randomiseeritud kontrollitud uuring. Lancet, 2003, 361: 449-56.

36. Hingamisteede põletiku hindamine astma korral / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez jt. // Olen. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 157. - Lk 184-187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Allaneelamise kortikosteroidide efektiivsus ja ohutus bronhiaalastma põletiku ravis // Astma ja allergia. - 2002. Nr 2. - Lk 21 - 26.

38. Inhaleeritavate kortikosteroidide tõhusus ja ohutus ägedate astmahoogude kontrolli all hoidmisel erakorralise meditsiini osakonnas ravitud lastel: kontrollitud võrdlev uuring suukaudse prednisolooniga / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - Lk 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Vahendid ravimite manustamiseks hingamisteedesse bronhiaalastma korral // Venemaa meditsiiniuudised. -2003. nr 1. S. 15-21.

40. Nicklas RA. Inhaleeritavate beetaagonistide kasutamisega seotud paradoksaalne bronhospasm. J Allergy Clin Immunol, 1990, 85: 959-64.

41. Pedersen S. Astma: põhimehhanismid ja kliiniline ravi. Ed. P. J. Barnes. London 1992, lk. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. jt. Kahe suure annusega kortikosteroidi aerosoolravi, beklometasoondipropionaadi (1500 mcg / päevas) ja budesoniidi (1600 mcg / päevas) võrdlus kroonilise astma raviks // Rindkere. - 1986. - Vol. 41. - Lk.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. jt. Suure annusega inhaleeritavate steroidide süsteemsed toimed: beklometasoondipropionaadi ja budesoniidi võrdlus tervetel isikutel // Rindkere. - 1993.– Kd. 48. - Lk 967-973.

44. Inhaleeritavate ja intranasaalsete kortikosteroidide ohutus: õppetunnid uueks aastatuhandeks // Ravimiohutus. -2000. - Vol. 23. - Lk 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Inhaleeritava beklometasoondipropionaadiga ravitud kerge astmaga puberteediealiste laste kasv // Am. J.Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - Lk 1715-1719.

46. Goldstein D.E., Konig P. Inhaleeritava beklometasoondipropionaadi mõju hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje funktsioonile astmahaigetel lastel // Pediaatria. - 1983. - Vol. 72. - Lk 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glükokortikoidid ja astmahaigete laste kasv // Pediatr. Allergia Immunol. - 1995. - Vol. 6. - Lk 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikaalne funktsioon lastel, kes saavad suures annuses steroidi aerosoolravi // Allergia. - 1987. - Vol.42. - Lk 541-544.

49. Priftis K., Milner A. D., Conway E., Honor J. W. Neerupealiste funktsioon astmas // Arch. Dis. Laps. -1990. - Vol. 65. - Lk 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Kasv ja lapsepõlve astma // Arch. Dis. Laps. - 1986. - Vol. 61 (11). - Lk 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Supression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthma Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - Lk 652 - 657.

52. Prahl P. Adrenokortikaalne supressioon pärast ravi beklometasoondipropionaadi ja budesoniidiga // Clin. Exp. Allergia. - 1991. - Vol. 21.– Lk 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Kortisooli ööpäevane sekretsioon inhaleeritava beklometasoondipropionaadiga ravi ajal astmahaigetel lastel // J. Pediatr. -1991. - Vol. 118. - Lk 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. jt Purpur ja naha hõrenemine, mis on seotud suurte inhaleeritavate kortikosteroidide annustega // BMJ. - 1990. 300. kd. - Lk 1548-1551.

Inhaleeritavad glükokortikosteroidid bronhiaalastma ravis

Praegu on inhaleeritavad glükokortikosteroidid (ICS) kõige tõhusamad ravimid bronhiaalastma (BA) põhiravis. Paljud uuringud on tõestanud ICS-i võimet vähendada astma sümptomite raskust, parandada välise hingamise (FVD) funktsiooni, vähendada bronhide hüperreaktiivsust, mis viib lõpuks elukvaliteedi paranemiseni.

Praegu kasutatakse BA kliinilises praktikas järgmisi ICS-e (tabel 1):

beklometasoondipropionaat (BDP);

budesoniid (BUD);

triamtsinoloonatsetoniid (TA);

flunisoliid (FLU);

Flutikasoonpropionaat (FP).

ICS-i toimemehhanism

Põletikuvastase toime ilmnemiseks peab glükokortikosteroidi (GCS) molekul aktiveerima rakusisese retseptori. Sissehingamisel hingamisteede epiteeli pinnale ladestunud GCS-molekulid oma lipofiilsuse tõttu difundeeruvad läbi rakumembraani ja tungivad raku tsütoplasmasse. Seal interakteeruvad nad steroidi retseptori seondumispiirkonnaga, moodustades GCS-retseptori kompleksi. See aktiivne kompleks tungib dimeeri moodustumise tõttu läbi tuumamembraani ja seondub sihtgeeniga kohas, mida nimetatakse GCS-i vastuseelemendiks. Selle tulemusena mõjutab GCS geenide transkriptsiooni, pärssides trans-

^ A.B. Stringid

Venemaa Riikliku Meditsiiniülikooli kliinilise farmakoloogia osakond

põletikueelsete molekulide krüpteerimine või põletikuvastaste molekulide transkriptsiooni suurendamine. Seda protsessi nimetatakse transaktiveerimiseks.

Interaktsiooni lõppedes eraldub retseptori kompleks DNA-st või transkriptsioonifaktorist, GCS komponent vabaneb ja metaboliseerub ning

Tabel 1. ICS-i ettevalmistused

Kauplemise kehtiv vabastusvorm

aine nimetus (ühekordne annus, mcg)

Beklazon Eco

Beklazon Eco kerge hingamine

Becklojet

Becloforte

Benacourt

Pulmicort

peatamine

Pulmicort

turbuhaler

Flixotide Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, sissehingamisel aktiveeritud (100, 250)

BDP DAI vahetükiga (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD suspensioon inhaleerimiseks läbi nebulisaatori (250, 500 μg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler *

Salme – DPI (50/100, 50/250, terool + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5; 160 / 4,5) + for-moterool

Legend: AIM – mõõdetud aerosoolinhalaator, DPI – mõõdetud pulbriinhalaator. * ICS-i ja pikatoimelist β2-agonisti sisaldavad kombineeritud preparaadid.

Kliiniline farmakoloogia

Tabel 2. ICS-i farmakokineetilised parameetrid (vastavalt Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmakokineetiline BDP BUD TA FLU FP

näitajad

Suukaudne biosaadavus,% 20 11 23 20<1

Sissehingamise biosaadavus,% 25 28 22 39 16

Ravimi vaba fraktsioon plasmas,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Kohalik tegevus * 600 980 3 О 3 О 1200

GCS retseptoriga pooldissotsiatsiooni aeg, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Afiinsus GCS retseptori suhtes ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Süsteemi kliirens, l / h 230 84 37 58 69

* McKenzie testis, kus deksametasooni aktiivsus on 1. ** Võrreldes deksametasooniga.

retseptor siseneb uude funktsioneerimistsüklisse.

ICS-i farmakokineetika

ICS-id erinevad süsteemse toime ja kohaliku põletikuvastase toime suhte poolest, mida sageli hinnatakse ravimite vasokonstriktoriga nahale (McKenzie test).

ICS-i kohaliku aktiivsuse määravad järgmised omadused:

Lipofiilsus;

Võimalus kudedes viibida;

Mittespetsiifiline (mitte-retseptori) kudede afiinsus;

Afiinsus GCS retseptorite suhtes;

Primaarse inaktiveerimise aste maksas;

Sihtrakkudega suhtlemise kestus.

ICS-i farmakokineetilised parameetrid on esitatud tabelis. 2.

ICS-i biosaadavus on imendunud annuse biosaadavuse summa

seedetraktist (GI) ja kopsudest imendunud annuse biosaadavust. PAMI kasutamisel (ilma vahetükita) satub ligikaudu 10-20% ravimi annusest kopsudesse ja seejärel süsteemsesse vereringesse ning suurem osa (umbes 80%) neelatakse alla. Selle fraktsiooni lõplik süsteemne biosaadavus sõltub esimese maksa läbimise mõjust. Ravimi ohutuse määrab peamiselt selle biosaadavus seedetraktist ja on sellega pöördvõrdeline.

Meetmed, mis vähendavad ravimi settimist orofarünksis (AIM-i sissehingamisel aktiveeritud vahetüki kasutamine, suu ja kõri loputamine pärast sissehingamist) vähendavad oluliselt ICS-i suukaudset biosaadavust. Kopsudest vereringesse sattuva GCS-i hulka on teoreetiliselt võimalik vähendada, kui selle ainevahetust kopsudes suurendada, kuid väheneb ka lokaalse toime tugevus.

ICS erinevad ka lipofiilsuse poolest. Kõige lipofiilsem ravim on FP, järgnevad BDP ja BUD, TA ja FLU aga hüdrofiilsed ravimid.

ICS-i kliiniline efektiivsus

Märkimisväärset huvi pakub ICS-i päevaannuse valik, mille määramise tulemusena on võimalik saavutada kiire ja stabiilne toime.

Astma ägenemiste vältimiseks vajalik ICS-i annus võib erineda stabiilse astma sümptomite kontrolli all hoidmiseks vajalikust. On näidatud, et ICS-i väikesed annused vähendavad tõhusalt ägenemiste sagedust ja vajadust P2-agonistide järele, parandavad FVD parameetreid, vähendavad hingamisteede põletiku raskusastet ja bronhide hüperreaktiivsust, kuid tagavad parema põletiku kontrolli ja bronhide maksimaalse vähenemise. ülitundlikkus, on vaja suuri annuseid.

PS IHKS. Lisaks saab BA kontrolli saavutada palju kiiremini ICS-i suuremate annuste kasutamisega (tõendustase A). Kuid ICS-i annuse suurendamisega suureneb süsteemsete kõrvaltoimete (NE) tõenäosus. Siiski põhjustavad madala kuni mõõduka annusega ICC-d harva kliiniliselt olulist NE-d ja neil on hea riski/kasu suhe (Tõendus A).

Kõik see viitab vajadusele kohandada ICS-ravi (annustamine, ravimi või manustamisvahendi vahetus) sõltuvalt patsiendi seisundist ja arvestades ICS-i farmakokineetilist profiili. Siin on meditsiiniliste tõendite peamised seisukohad ICS-i kasutamise kohta AD-s.

Kõik ICS-ravimid ekvipotentsetes annustes on võrdselt tõhusad (tõendite tase A).

Andmed AF-i mõjude annuse-vastuse kohta on vastuolulised. Seega märgivad mõned autorid nende annusest sõltuvat suurenemist, samas kui teistes uuringutes on AF madalate (100 μg / päevas) ja suurte (1000 μg / päevas) annuste kasutamine peaaegu võrdselt efektiivne.

Randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring START (inhaleeritud steroidravi kui regulaarne ravi varajases astma uuringus) kavandati vastama küsimusele ICS-i (budesoniidi) varase väljakirjutamise kasulikkusest kerge astmaga patsientidel. FVD dünaamika analüüs kinnitas varase ICS-ravi soodsat mõju.

Kasutades ICS-i 4 korda päevas, on nende efektiivsus veidi kõrgem kui 2 korda päevas kasutamisel (tõendustase A).

Ebapiisava BA kontrolli korral on ICS-i annuse suurendamisele eelistatav mõne teise klassi ravimi lisamine ICS-ile (tõendustase A). Tunnustatud kõige tõhusam

ICS-i kombinatsioon pikatoimeliste β2-agonistidega (salmeterool või formoterool).

Väga raske astmaga patsiendid, kes vajavad pidevat süsteemsete kortikosteroidide manustamist, peaksid samuti saama kortikosteroide (tõendustase A).

Mitmed juhised sisaldavad soovitust ICS-i annuseid kahekordistada astma ägenemise korral, kuid see soovitus ei põhine ühelgi tõendil. Vastupidi, soovitus määrata astma ägenemiseks süsteemsed kortikosteroidid viitab tõendite tasemele A.

ICS-ohutus

ICS-i ohutuse uurimise probleem on eriti aktuaalne, arvestades BA-d põdevate ja aastaid ICS-i võtma sunnitud patsientide arvu.

ICS-i süsteemsed NE-d on erinevad ja sõltuvad nende annusest, farmakokineetilistest parameetritest ja inhalaatori tüübist. Võimalikud süsteemsed NE-d on järgmised:

hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise süsteemi (HPA) pärssimine;

Lineaarse kasvu kiiruse vähenemine lastel;

Mõju luu ainevahetusele;

Mõju lipiidide metabolismile;

Katarakti ja glaukoomi areng. Kõige sagedasem aruteluobjekt

mõju HPA-le ja lineaarse kasvu kiirusele lastel säilib.

Mõju HGNS-ile

Kõige tundlikumad testid HPA funktsiooni hindamiseks on järgmised: seerumi kortisooli taseme jälgimine päeva jooksul; kortisooli mõõtmine üleöö või üleöö kogutud uriinis; test adrenokortikotroopse hormooni (ACTH) stimuleerimisega.

Erinevate ICS-ide mõju HPA-le on olnud paljude uuringute objektiks. Nende tulemused olid sageli vastuolulised.

Kliiniline farmakoloogia

Seega märgiti täiskasvanud vabatahtlikel, et BDP-l on suurem mõju HPA-le kui BUD-l, mõõdetuna kortisooli igapäevase eritumise järgi uriiniga. Teises uuringus põhjustasid BDP, BUD, TA ja AF annuses 2000 μg päevas statistiliselt olulist plasma kortisooli pärssimist, kusjuures AF-d olid suurimal määral. Kolmandas uuringus, kui võrrelda FP ja BDP samu annuseid (1500 μg / päevas), mida kasutati 1 aasta jooksul mõõduka ja raske astma raviks, ei ilmnenud HPA (plasma kortisooli taseme) rühmade vahel erinevusi. ja kortisooli eritumine uriiniga).

Seega näidati HPA-d inhibeerivat võimet kõigi ICS-ide puhul (eriti suurtes annustes) ja jõuti järeldusele, et BA sümptomite üle kontrolli säilitamiseks on oluline kasutada minimaalset ICS-i annust.

Mõju lineaarsele kasvukiirusele lastel

START uuringus oli budesoniidravi saanud 5–15-aastaste laste lineaarne kasvumäär oluliselt madalam kui platseebo puhul: erinevus rühmade vahel oli 0,43 cm aastas. Tuleb märkida, et kasvupeetus ei erinenud oluliselt laste puhul, kes said budesoniidi annustes 200 või 400 mikrogrammi päevas. Kasvupeetus oli esimesel raviaastal rohkem väljendunud ja seejärel vähenes. Sarnased andmed saadi teistes pikaajalistes ICS-i uuringutes BA-ga lastel.

Kohalikud NE-d

Kohalikud NE ICS-id hõlmavad suuõõne ja orofarünksi kandidoos, düsfoonia, ülemiste hingamisteede ärritusest tingitud köha, paradoksaalne bronhospasm.

Väikeste ICS-i annuste kasutamisel on lokaalsete NE-de esinemissagedus väike. Seega esineb suuõõne kandidoos 5% patsientidest.

patsientidel, kes kasutavad ICS-i väikeseid annuseid, ja suurte annuste kasutamisel võib selle esinemissagedus ulatuda 34% -ni. Düsfooniat täheldatakse 5–50% ICS-i kasutavatest patsientidest ja seda seostatakse ka suurte annustega.

Mõnel juhul võib kortikosteroidide sissehingamisel tekkida reflektoorne köha või isegi paradoksaalne bronhospasm. Kliinilises praktikas varjab bronhodilataatorite kasutamine seda tüüpi bronhokonstriktsiooni sageli. Freooni sisaldavate MDI-de kasutamisel võib neid NE-sid seostada madala temperatuuriga (külma freooni mõju) ja aerosoolivoolu suure kiirusega kasseti väljalaskeavas, samuti hingamisteede hüperreaktiivsusega ravimi või täiendavate aerosoolikomponentide mõju. CFC-vabadele MDI-dele (näiteks Beklazon Eco) on iseloomulik aeglasem kiirus ja kõrgem aerosooli temperatuur, mis vähendab refleksköha ja bronhospasmi tekke tõenäosust.

Lokaalse NE tekke vältimiseks peaksid regulaarselt ICS-i võtvad patsiendid loputama suud veega ja kasutama pärast sissehingamist vahetükki (tõendustase A). Vahetükiga PAM-i kasutamisel ei ole vaja sissehingamist koordineerida ja õhupalli vajutada. Ravimi suured osakesed settivad vaheseinte seintele, vähendades seeläbi selle ladestumist suu ja neelu limaskestale ning minimeerides seeläbi ICS-i süsteemset imendumist. AIM-i ja vahetüki kombinatsiooni efektiivsus on võrreldav nebulisaatorite kasutamisega.

ICS-i manustamisvahendite mõju BA-ravi efektiivsusele

Kortikosteroidide otse hingamisteedesse manustamise sissehingamistee peamine eelis on ravimi kõrge kontsentratsiooni tõhusam loomine hingamisteedes ja selle minimeerimine.

tumedad NE-d. Astma inhalatsiooniravi efektiivsus sõltub otseselt ravimi ladestumisest alumistesse hingamisteedesse. Ravimite kopsude sadestumine erinevate inhalatsiooniseadmete kasutamisel on vahemikus 4 kuni 60% mõõdetud annusest.

Kõigist inhalatsiooniseadmetest on tavapärased MDI-d kõige vähem tõhusad. See on tingitud sissehingamise raskustest ja ennekõike sissehingamise sünkroniseerimisest ja kasseti vajutamisest. Ainult 20–40% patsientidest suudab tavapäraste PAMI-de abil õiget inhalatsioonitehnikat taasesitada. See probleem on eriti terav eakatel, lastel, aga ka raskete astmavormide puhul.

Vahetüki või muud tüüpi inhalaatorite kasutamine, mis ei nõua patsiendi liigutuste täpset koordineerimist inhalatsiooni ajal, võib lahendada inhalatsioonitehnikaga seotud probleemid. Selliste seadmete hulka kuuluvad DPI (turbuhaler, multidisk jne) ja sissehingamisel aktiveeritavad AIM-id (Beklazon Eco Light Breathing).

Kaasaegsed mitmeannuselised pulbriinhalaatorid (turbuhaler, multidisc) võivad AIM-iga võrreldes suurendada ravimite sadestumist kopsudesse ligikaudu 2 korda. Siiski tuleb meeles pidada, et paljud patsiendid ei saa subjektiivsetel või objektiivsetel põhjustel DPI-d kasutada, pealegi piirab nende levikut kõrge hind.

Inspiratsiooniga aktiveeritavaid MDI-sid esindab Venemaal inhalatsiooniseade nimega Light Breathing. Sellise inhalaatori kujul toodetakse ICS-i beklometasoondipropionaati (Beklazon Eco Light Breathing). See ravim ei sisalda freooni ja uus hüdrofluoroal-kanist loob pihustamisel ülidispersse BDP aerosooli. Väiksemad aerosooliosakesed tungivad paremini madalamasse

hingamisteed - Beklazon Eco sadestumine kopsudesse on 2 korda suurem kui teistel BDP ravimitel. See kajastub lähenemises Beklazon Eco annustamisele: selle ravimi vahetamisel teistelt ravimitelt BDP või budesoniidilt vähendatakse annust 2 korda ja flutikasoonpropionaadilt üleminekul jääb see samaks.

DAI Easy hingamine välistab sissehingamise raskused: inhalaatori korgi avamisel keeratakse vedru, mis vabastab sissehingamise hetkel automaatselt ravimiannuse. Inhalaatorit pole vaja vajutada ja õigesti sisse hingata, kuna inhalaator “kohandub” sissehingamisega (kui huulik ei ole ümber huulte keeratud ja sissehingamist ei alustata, siis ravim ei eraldu). Samuti pole tänu uuele raketikütusele vaja purki enne sissehingamist loksutada.

Lastel on eriti raske kooskõlastada sissehingamist purgile avaldatava survega. Seetõttu saab Beklazon Eco Light Breathingit kasutada ka lastepraktikas.

Oluline detail: Beklazon Eco Light Breathing on komplekteeritud optimeerijaga - kompaktse vahetükiga, millel on täiendav profülaktiline toime NE vastu ja parandab ravikvaliteeti.

Bronhiaalastma ravi ja ennetamise globaalne strateegia. Redaktsioon 2002 / Per. inglise keelest toim. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. ja muud inhaleeritavate glükokortikoidide terapeutilised võimalused bronhiaalastma korral // Ter. arhiiv. 1999. nr 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Kaasaegsete inhaleeritavate glükokortikosteroidide farmakokineetilised parameetrid // Pulmonoloogia. 1999. nr 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Bronhiaalastma. M., 1997.T. 2.S. 213-269.