Kõrvaltoimete vähendamiseks kasutage ravi algstaadiumis väikeseid antihüpertensiivsete ravimite annuseid, alustades ravimi väikseimast annusest. Kui selle ravimi väikese annuse korral on hea ravivastus, kuid vererõhu kontroll on endiselt ebapiisav, on soovitatav selle ravimi annust suurendada, tingimusel et see on hästi talutav.
Vererõhu alandamise ja hea taluvuse maksimeerimiseks kasutage efektiivseid kombinatsioone madala ja keskmise annusega antihüpertensiivsetest ravimitest. Kui esimese ravimi efektiivsus on ebapiisav, on eelistatav lisada väike annus teist, mitte suurendada esialgse annust. Fikseeritud ravimite kombinatsioonide kasutamine väikestes annustes on paljutõotav.
Ühe klassi ravimite täielik asendamine teisega, millel on madal toime või halb taluvus ilma annust suurendamata või teist ravimit lisamata. Võimaluse korral kasutage pika toimeajaga ravimeid, mis vähendavad vererõhku efektiivselt 24 tunni jooksul ühekordse ööpäevase tarbimisega.
Kombineerige antihüpertensiivseid ravimeid riskitegureid korrigeerivate ravimitega, peamiselt trombotsüütide vastaste, hüpolipideemiliste ja hüpoglükeemiliste ravimitega.
Tuleb märkida, et praegu pakuvad apteegid arteriaalse hüpertensiooni raviks laias valikus erinevaid ravimeid, nii uusi kui ka juba aastaid tuntud. Sama toimeainega preparaate võib toota erinevate kaubanimede all. Mittespetsialistil on neid üsna raske mõista, kuid hoolimata ravimite rohkusest saab sõltuvalt toimemehhanismist eristada nende peamisi rühmi:
Diureetikumid on hüpertensiooni raviks valitud ravimid, eriti eakatel. Kõige tavalisemad on tiasiidid (indapamiid 1,5 või 2,5 mg päevas, hüpotiasiid 12,5 kuni 100 mg päevas ühe annusena hommikul)
AKE inhibiitoreid on kasutatud juba aastaid ning need on hästi uuritud ja tõhusad. Need on sellised populaarsed ravimid nagu enalapriil (kaubanimed Enap, Renipril, Renitek), fosinopriil (Fosinap, Fozikard), perindopriil (Prestarium, Perineva) jne.
Sartaanid (või angiotensiin II retseptori blokaatorid) on toimemehhanismis sarnased AKE inhibiitoritega:
losartaan (Lazap, Lorista),
valsartaan (Valz),
irbesartaan (aprill),
eprosartaan (Teveten).
Selle rühma uut ravimit - asilsartaani - toodetakse kaubanime Edarbi all, seda on Venemaal kliinilises praktikas kasutatud alates 2011. aastast, see on väga tõhus ja hästi talutav.
Beeta -blokaatorid. Praegu kasutatakse väga selektiivseid ravimeid, millel on minimaalsed kõrvaltoimed:
bisoprolool (Concor, Niperten),
metoprolool (Egilok, Betalok),
nebivolool (Nebilet, mida peetakse tänapäevaste beetablokaatorite selektiivseimaks) jne.
Toimemehhanismi järgi jagatakse kaltsiumi antagonistid kahte põhirühma, millel on suur praktiline tähtsus: dihüdropüridiin (amlodipiin, felodipiin, nifedipiin, nitrendipiin jne), nondihüdropüridiin (verapamiil, diltiaseem).
Teisi ravimeid arteriaalse hüpertensiooni raviks: moksonidiini (kaubanimi Physiotens, Tenzotran), trombotsüütidevastaseid aineid (näiteks Cardiomagnyl) kasutatakse vastunäidustuste puudumisel, statiine ateroskleroosi korral - ka vastunäidustuste puudumisel.
Kui toime on ebapiisav, võib osutuda vajalikuks teise või kolmanda ravimi lisamine. Ratsionaalsed kombinatsioonid:
diureetikum + beetablokaator,
diureetikum + iAPV (või sartaan),
diureetikum + kaltsiumi antagonist,
Dihüdropüridiini kaltsiumi antagonist + beetablokaator,
Kaltsiumi antagonist + iAPV (või sartaan).
B Ol täidab erinevaid funktsioone ja sellel on mitu vormi, mida on väga oluline üksteisest eristada:
1. (kaasnev) sümptom;
2. sündroomi (peamine) osa;
3. (krooniline) haigus;
4. konkreetse haiguse eelkäija / selle haiguse ilming.
Valu on inimese “sõber ja kaitsja” ning seda ei tohiks eirata. See tähendab, et valu juhtimist ei tohiks alustada ilma põhjuseta. Valu eripära on aga see, et sellest võib saada iseseisev haigus.
Sellisel juhul räägime "valu haigusest", "valuspiraalist" (see tähendab, et valu võib iseenesest kasvada). Joonisel 1 on kujutatud "valukolmnurka" - valuaistingu psühhofüüsilist kompleksi.
Riis. 1. "Valu kolmnurk"
Nagu olete märganud, tõstsime kõigepealt esile kaks valu polaarset aspekti (komponenti), nimelt: valu kui etioloogiliselt ravitava substraadi juhend ja valu kui psühhofüüsiliste seisundite kompleks. Nende vahel on suur hulk sega- ja üleminekuvorme. Neid vorme leidub suurel hulgal haiglate patsientidest, samuti enamikul niinimetatud "probleemsetest patsientidest". Nad kuuluvad juhtumite rühma, kus on valu multifaktorilised, sageli somaatilised ja vaimsed põhjused mida ei saa ravi ajal kõrvaldada, mis põhjustab pidevat valu kordumist. See kehtib eriti patsientide kohta, kes kannatavad peavalude ja radikulopaatia tõttu .
Sellisel juhul on patomorfoloogiline substraat selgroolülide degeneratiivsed muutused. Ja nagu teate, ei saa neid muutusi ravi ajal kõrvaldada. Sellest hoolimata peaks iga arst patsienti aitama, talle leevendust tooma, kuigi see võib võtta märkimisväärselt palju aega. Sellega seoses tuleks mõiste "ravi" käsitleda suhtelisena. Samas, kui meil õnnestub saavutada patsiendi heaolu paranemine, on see juba märkimisväärne saavutus. Sellega seoses loodi mõiste "valu taastusravi".
Selgroolülide degeneratiivsetest muutustest tingitud valu põhjuste analüüsimisel eristatakse järgmisi komponente:
1) närvijuurte mehaaniline ärritus;
2) liigesepindade valuretseptorite ärritus;
3) valulik lihaspinge, mis põhjustab kehva kehahoia, ärritust jne. (seda saab palpatsiooniga otseselt tuvastada niinimetatud "müogeloosi" kujul);
4) nende komponentidega kaasnevad vaskulaarsed sümptomid lokaalse vaskulaarse ärrituse kujul koos metaboolse transpordi kahjustusega;
5) täiendav vaimne komponent.
Meie "valukolmnurk" (joonis 1) on graafiline kujutis kogu protsessist tervikuna. Joonis 2 annab valu veelgi visuaalsema kujutise „valu nõiaringi” või „valuspiraali” kujul.
Riis. 2. "Valu nõiaring". Pingepeavalu teke
Teraapia plaanValu ravi, ükskõik kui tõhus see ka poleks, ei tohiks välistada valu etioloogia selgitamist. Ainult sel juhul võib valu kui sõbra ja kaitsja funktsioon avaldada selle positiivset omadust. Seetõttu on oluline vältida haiguse kroonilisust valuvaigistite ja rahustite pikaajalise kasutamise mõjul, samuti "vaikse sõltuvuse" tekkimist koos järgneva iatrogeense peavalu ja somaatiliste komplikatsioonidega.
Valu ravi, ükskõik kui tõhus see ka poleks, ei tohiks välistada valu etioloogia selgitamist. Ainult sel juhul võib valu kui sõbra ja kaitsja funktsioon avaldada selle positiivset omadust. Seetõttu on oluline vältida haiguse kroonilisust valuvaigistite ja rahustite pikaajalise kasutamise mõjul, samuti "vaikse sõltuvuse" tekkimist koos järgneva iatrogeense peavalu ja somaatiliste komplikatsioonidega.Eeldades, et valuprotsessil on mitu määrajat, võib valuravi jaoks soovitada järgmist meetodit.
1. Valuvaigistid suurtes annustes lühiajaliseks pulsiteraapiaks, kuid mitte pikaajaliseks raviks (suure harjumuse ohu tõttu, tavaliselt nn vaikiva sõltuvuse kujul), ja kõrvaltoimete tõttu, mida ei pruugi pikka aega patsiendi ja arsti poolt).
Lisaks anesteetikumidele on soovitav välja kirjutada vasoaktiivsed ravimid ... See muutub veelgi olulisemaks, kui arvestada, et enamik patsiente kannatab vasolabilse hüpotensiooni all, mis on näidanud, et see aitab kaasa peavalu tekkele. Toetavat ravi saab kasutada müotolüütilised ravimid .
2. Psühhotroopsed ravimid võib avaldada täiendavat positiivset mõju patsientide emotsionaalsele seisundile. See hõlmab antipsühhootikume ja / või antidepressante. Me hoiatame tungivalt rahustite kasutamise eest kroonilise valuga patsientidel, kuna see ravimirühm tekitab sageli "vaikiva sõltuvuse" (Barolin, 1988).
3. Psühhoteraapia võib anda positiivse vaimse panuse ning lõõgastumine ja hüpnoos võivad otseselt mõjutada veresoonkonda ja lihasüsteemi (ärge seda kunagi unustage!) (Barolin, 1987).
Lisaks on kerge psühhotroopne toime, mis väljendub aktiveerimises, motivatsioonis jne.
4. Lõpetuseks tahaks mainida pikaajalist uimastiravi etioloogilise rakenduskohaga (nt südame -veresoonkonna ravimid). Sellega seoses saab meie infusioonravi jätkata pikaajalise manustamisega Actovegin kaetud tablettide kujul.
Pärast ravikataloogi põgusat läbivaatamist tuleks rõhutada asjaolu, et erinevaid ravivõimalusi ei tohiks rakendada lihtsalt "pallis", vaid need tuleks valida võtmesümptomite järgi mõistlikes kombinatsioonides ja järjestustes. Me nimetame seda polüfarmaatsia , võtmesümptomite sihtimine (Lisateavet vt Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Selles teraapiakompleksis on oluline koht allpool kirjeldatud esialgse infusioonraviga. Ravimi suurte annuste parenteraalse manustamise korral saavutatakse valu leevendamine väga lühikese aja jooksul. See toob kaasa "valuspiraali" katkemise mitmes piirkonnas korraga. Loomulikult on selline lähenemine õigustatud, kui seda kasutatakse kas peamise või kõiki ülalkirjeldatud komponente sisaldava peamise raviprogrammi täiendusena. Seetõttu tahame enne otse infusiooniteraapia arutamist teatud ravimiga rõhutada, et seda kasutati kompleksravi algstaadiumis, mitte iseseisva lähenemisviisina. Sellel ettevalmistaval ravil on ka muid eeliseid, kuna selle rakendamise käigus on võimalik saada täielikumat teavet ning teha täielikum ja täpsem diagnoos (vt ka Barolin, 1986).
Esmase infusiooniteraapiana on kasutusvalmis Dolpassi lahendus kombinatsioonis vasoaktiivsete ainetega.
Dolpass sisaldab valuvaigistit (metamisooli), spasmolüütilist ainet (orfenadriini), B6 -vitamiini, sorbitooli ning kaaliumi- ja magneesiumaspartaati. Valuvaigistava ja spasmolüütilise komponendi toimepõhimõte on hästi teada. B -vitamiine on juba pikka aega kasutatud valu ravis abiainetena. Sorbitoolil on mõned tursevastased omadused ning kaalium- ja magneesiumaspartaat parandavad ainevahetust.
Selliste infusioonide piisav tõhusus on hästi teada ja nende kasutamise kohta on olemas ulatuslik dokumentatsioon, sealhulgas Saurugg & Hodkewitschi töö. Vasoaktiivseid ravimeid on kasutatud juba pikka aega ja siin tuleb nimetada neist kõige edukamaid.
Pikka aega oleme koos Dolpassi infusioonidega kasutanud erinevaid ravimeid. Probleeme võib seostada vererõhu järsu langusega, millega kaasnevad sensoorsed häired, või ülemäärase vasodilatatsiooniga, mis väljendub „raskustunde” tundes peas ja helina kõrvus. Sellega seoses osutus ravim väga edukaks. Actovegin , kuna see ei põhjusta selliseid kõrvaltoimeid (ühel patsiendil oli allergiline eksanteem, mis oli tõenäoliselt seotud pürasolooni võtmisega). Kõrvaltoimete esinemissagedust Actovegini võtmise ajal võib hinnata minimaalseks.
Actovegin (hemoderivat) sisaldab nii vasoaktiivset komponenti, mis parandab vereringet, kui ka teisi komponente, mis aktiveerivad rakkude ainevahetust.
Gaspar on näidanud muljetavaldavaid kliinilisi tulemusi enam kui 50 seljaaju vigastusega seotud neurokirurgilise juhtumi korral, samuti Letzel & Schlichtigeri töös enam kui 1500 eaka orgaanilise sündroomiga patsiendi puhul. Viimases rühmas täheldati paranemist nii psühholoogilistes testides kui ka standardsetes sümptomite skoorides.
Eespool loetletud toimeained on praktilises rakenduses vastanud teoreetilistele ootustele. Meie kliinikus kombineeritakse Dolpassi infusioone tavaliselt Actovegini infusioonidega. Ravi esimestel päevadel (5, maksimaalselt 10 päeva) määratakse 8-12 intravenoosset infusiooni (1 pudel 250 ml 10% Actovegin lahust ja 1 pudel 250 ml Dolpassi), tavaliselt üks kord hommikul. Mõnikord jagatakse infusioon kaheks 250 ml -ks hommikul ja õhtul. Need kaks ravi ei näidanud olulisi erinevusi. Me järgime seda ravimite väljakirjutamise režiimi ja muudame seda ainult üksikjuhtudel, kui see on vajalik.
Eakad patsiendid, kellele üksainus massiline vedeliku infusioon võib põhjustada vereringehäireid, on eelistatud väikesteks infusioonideks kaks korda päevas. Tavaliselt manustatakse üksikuid hommikusi infusioone neile patsientidele, kes saavad pärastlõunal füsioteraapiat.
Seoses võimalike suhteliste vastunäidustustega ja oma kogemuste põhjal usume, et Actovegini ei tohi kasutada erutuse korral, mis võib suureneda, ja koos ravimitega, mis võivad põhjustada närvisüsteemi erutust. See kehtib kliinilise pildi kohta, kus eakatel patsientidel esineb tugev vaimne erutus või ärevus, autonoomne depressioon ja parkinsonismivastased ravimid.
Üldiste tulemuste arutelu Tulemused on toodud tabelis 1.
Patsientide vanus varieerus 17 kuni 77 aastat ja oli keskmiselt 42 aastat. Tulemused saadi pikaajaliste intervjuudega patsientidega kahe või kolme igapäevase visiidi ajal.
Sellega seoses tahaksime lisada, et selline valuvaigistav vasoaktiivne teraapia võib avaldada ajutist positiivset mõju elundikahjustusest tingitud valule (näiteks valu kartsinoomi korral). Kuid sellistel patsientidel kestab toime vaid paar tundi. Kroonilise valuga patsientidel ilma orgaanilise substraadita - nagu eespool üksikasjalikult kirjeldatud - suureneb toime sageli ja koos teiste ravimeetmete lisamõjuga võib see kesta kuid ja mõnikord isegi aastaid (see on optimaalne tulemus) olema suunatud valu patoloogilise ringi katkestamise mõttes).
Tänu oma hea toimele isegi raskete orgaaniliste kahjustuste korral on see infusioonravi saanud meie kliinikus teatud rakenduse.
Simulatsiooni korral öeldakse sageli ravi täielikku ebaõnnestumist ravi algusest lõpuni. Simulatsiooni lõpetamiseks on vaja mitmeid muid kriteeriume, näiteks täielik funktsionaalne võimekus koos mittefüsioloogilise meeleolumustriga, psühhodünaamilises ekspluateerimises soodustavate tegurite tuvastamine jne.
Oluline on märkida, et probleemsete patsientide seas on sageli neid, kes arstliku arvamuse saamiseks oma seisundit võltsivad. Need patsiendid kasutavad ennetähtaegselt pensionile jäämise kohta meditsiinilise arvamuse saamiseks sagedasi arstivisiite ja regulaarseid ebaõnnestumisi. Seega tuleb meeles pidada, et patsientide arv, kelle ravi oli ebaefektiivne, hõlmab ka sellist inimrühma.
Meie patsientide seitsmel oli oleku simulatsioon. Kolm neist olid ravi ebaõnnestumise rühmas ja neli hilinenud ravirühmas. Seetõttu sisaldavad meie materjalid pärast nende patsientide väljajätmist ainult suhteliselt väikest protsenti ebaõnnestunud ravist: ainult igal kaheteistkümnendal patsiendil (või 8%).
Kui arvestada simuleeritud patsiente, tõuseb ebaõnnestunud ravi juhtude arv ühele kuuendale patsiendile (või kuni 16%).
Mõju peavalule Sümptomipõhise peavalu diagnoosimise skeem jagab patsiendid kahte põhirühma, nimelt "paroksüsmaalsed" ja "mitte-paroksüsmaalsed" peavalud. See jaotus on mitmeastmelise diagnoosi esimene etapp, sealhulgas sümptomaatilised ja etioloogilised nähtused. Tabelis 2 ei kirjeldata seda protsessi üksikasjalikult, kuid see näitab, et peavalu peamistel rühmadel on palju ühiseid sümptomeid ja geneetilisi sarnasusi. Seega tundub selline rühmadeks jaotamine mõistlik. Artiklis esitatud materjali arutelu on antud, võttes arvesse selle skeemi järgi rühmadeks jaotamist.
Küsimusele, kuidas eri tüüpi peavaluga patsiendid ravile reageerisid, saab vastata järgmiselt (vt Barolin 1986):
1. Tähtaeg pingepeavalu kasutatakse peavalu korral, mis on näidatud joonisel 2. See moodustab suurima rühma - rohkem kui pooled juhtudest (meie rühmas ja peavaluga patsientide üldvalimis). Nendel patsientidel olid tulemused kõige nõrgemad, see tähendab, et veidi enam kui pooltel patsientidest oli kiire ja piisav ravivastus. Kuid teesklevaid nägusid („moonutatud tulemusi”) kohtab ka pingepeavaluga patsientide seas.
2. Migreen peavalu täheldati 25% -l meie patsientidest. Omapära seisneb selles, et siin käsitletud teraapia ei sobi vaheraviks ja tüüpiliste migreenihoogude leevendamiseks pikkade interiktaalsete intervallidega. Sobivad migreenitüübid on:
a) neuralgoidne migreen (kobarpeavalu angloameerika kirjanduses);
b) pikaajaline migreen kroonilistel juhtudel koos rünnakute kuhjumise ja / või samaaegse pikaajalise peavaluga. Meie klassifikatsiooni kohaselt võib mõned neist juhtudest ühendada "migreeni tsefalia" rühma.
3. Väikseim allesjäänud osa patsientidest on äge peavalu , mis on mõnel juhul arenenud põskkoopapõletikuga või külma tagajärjel või pärast biopsiat.
Teises ja kolmandas rühmas ei esinenud ravi ebaefektiivsuse juhtumeid. Umbes 75% nendest patsientidest reageeris ravile kiiresti ja hästi.
Tulemuste üldhinnang Võime julgelt öelda, et infusioonravi koos valuvaigistavate ja spasmolüütiliste komponentide ning ainevahetust stimuleerivate ainetega (sh need, millel on vasoaktiivne toime) on meie kliinilises praktikas oluline vahend. Actovegin,
kasutatakse oma koostises, osutus tõhusaks haruldaste kõrvaltoimete tõttu ja vastas oma toetava tegevuse ootustele.
Järeldus Valu diagnoosimise ja ravi mitmetahulises kontseptsioonis on vasoaktiivne parenteraalne ravi oma valuvaigistava toimega olulisel kohal. Sel eesmärgil saab edukalt kasutada Dolpassi ja Actovegini kombinatsiooni.
See aga ei tähenda monoteraapia kasutamist. Valuhaigetel on väga raske psühhofüüsiline seisund ja pikaajalise toimega efektiivne ravi eeldab valu kõigi aspektide kaasamist ravikontseptsiooni.
Kohandatud Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Soovitatav on alustada ravi väikese annusega, et vältida kõrvaltoimete teket ja vererõhu järsku langust. Kui selle ravimi väikese annuse võtmisel on vererõhk langenud, kuid siiski mitte piisavalt, siis tingimusel, et see on hästi talutav, on soovitatav selle ravimi annust suurendada. Tavaliselt kulub ravimi maksimaalse efektiivsuse näitamiseks umbes 3-4 nädalat. Seega peaksite enne ravimi annuse suurendamist mõnda aega ootama. Enne annuse suurendamist peate konsulteerima oma arstiga.
Kui te ei talu ravimit hästi või ei märka selle erilist toimet, peate konsulteerima arstiga. Sellistes olukordades ravim tühistatakse ja asendatakse teisega või lisatakse esimesele ravimile teine.
On väga oluline mõista, et antihüpertensiivse ravi valik on järkjärguline, pikk ja keeruline protsess. Peate selle häälestama ja tegema oma arstiga tihedat koostööd. Sellisel juhul on parem mitte kiirustada, et tagada sujuv vererõhu langus, vältides järske muutusi. Alati ei ole võimalik leida vajalikku ravimit õiges annuses. See võtab aega ja teie jälgimist. Erinevate hüpertensiivsete patsientide individuaalsed reaktsioonid samale ravimile on väga erinevad ja mõnikord ettearvamatud. Enne vererõhu langetamist võib arst muuta annuseid, ravimeid ja koguseid. Olge kannatlik, järgige kõiki soovitusi, see aitab arstil ja teil endal hüpertensiooniga tõhusamalt toime tulla.
Praeguseks on vererõhu alandamiseks ravimeid, mis sisaldavad kahte ravimit korraga. Seega, kui arst on teile määranud kaks ravimit, võib neid võtta kas eraldi või mõnda neist fikseeritud kombinatsiooni kujul ühes tabletis. Kui teil on mugavam võtta üks tablett kahe asemel, siis küsige oma arstilt, kas saate seda ravimit kasutada.
Soovitatav on kasutada pika toimeajaga ravimeid, mis vähendavad vererõhku efektiivselt 24 tunni jooksul ühekordse ööpäevase tarbimisega. See vähendab vererõhu varieeruvust päeva jooksul kergema ja pikema toime tõttu. Lisaks on üheannuselist raviskeemi palju lihtsam järgida kui kahe- või kolmeannuselist raviskeemi.
Narkootikumide ravi parandab hüpertensiooniga patsiendi prognoosi ainult juhtudel, kui regulaarselt võetud ravim tagab vererõhu ühtlase languse kogu päeva jooksul. Kõige sagedamini esineb ägedaid kardiovaskulaarseid tüsistusi (insult, müokardiinfarkt) hommikutundidel - "hommikune vererõhu tõus". Nendel tundidel tõuseb järsult vererõhk, mida peetakse nende tüsistuste arengu käivitajaks. Nendel tundidel suureneb vere hüübimine ja arterite, sealhulgas aju- ja südamearterite toon. Seda silmas pidades peaks üks antihüpertensiivse ravi põhimõtteid olema mõju hommikusele vererõhu tõusule, et vältida tüsistusi varahommikul. Hommikuse vererõhu tõusu edukas ennetamine on hästi valitud antihüpertensiivne ravi, mis vähendab keskmist ööpäevast vererõhku, kuid kui hommikune vererõhu tõus püsib, on vaja ravimeid valida nii, et nende raskusaste väheneks. hommikust vererõhu tõusu, mis on ohtlik tüsistuste ja eelkõige insultide tekkeks.
Pärast vererõhu sihttaseme saavutamist on soovitatav jätkata arsti regulaarset jälgimist ja läbida iga -aastane kontroll.
Hüpertensiooni ravi viiakse läbi pidevalt või tegelikult kogu elu, kuna selle ärajätmisega kaasneb vererõhu tõus. Kuid vererõhu stabiilse normaliseerimisega ühe aasta jooksul ja mõnede patsientide elustiili muutmise meetmete järgimisega on võimalik antihüpertensiivsete ravimite koguse järkjärguline vähendamine ja / või annuste vähendamine. See otsus peaks tulema ainult arstilt. Annuse vähendamine ja / või kasutatavate ravimite arvu vähendamine nõuab arsti külastuste sageduse suurendamist ja vererõhu enesekontrolli kodus, et tagada vererõhu korduv tõus.
Kõrge vererõhk on sageli alahinnatud valulike aistingute puudumise tõttu. Patsiendid lõpetavad arsti juurde tulemise ja ettenähtud ravimite võtmise. Arsti kasulikud nõuanded unustatakse kiiresti. Tuleb meeles pidada, et arteriaalne hüpertensioon, olenemata kliiniliste ilmingute olemasolust või puudumisest, on täis kohutavaid tüsistusi. Seetõttu on oluline säilitada järjepidev ravimite tarbimine ja regulaarne vererõhu jälgimine. Selleks, et ravimit õigel ajal osta, peate jälgima, kui palju ravimit on alles jäänud, ja vältida selle kaotamist.
John L. Oh neid. Grant R. Wilkinson
Kvantitatiivsed tegurid, mis määravad ravimite toime
Narkootikumide ohutu ja efektiivne kasutamine tagab nende toimetamise sihtkudedesse piisavalt kitsas kontsentratsioonis, mis tagaks toime tõhususe ilma toksilisuse ilminguteta. Selle tagab selle manustamisskeemide järgimine, mis põhineb antud ravimi kineetilistel omadustel ja sihtmärkideni toimetamise mehhanismidel. Selles peatükis sätestatakse organismist väljutamise ja ravimi levitamise põhimõtted elundites ja kudedes, mis on optimaalsed raviskeemid selle ravimi laadimis- ja säilitusannuste manustamiseks patsiendile, ning käsitletakse juhtumeid, kui ravim on organismist eritunud. (näiteks neerupuudulikkuse korral). Tähelepanu pööratakse ka kineetilistele alustele andmete optimaalse kasutamise kohta vereplasmas sisalduvate ravimite sisalduse kohta.
Ravimi sisaldus vereplasmas pärast ühekordse annuse manustamist. Lidokaiini taseme langus vereplasmas pärast selle intravenoosset manustamist, nagu on näidatud joonisel fig. 64-1 on kahefaasiline; selline kontsentratsiooni langus on tüüpiline paljudele ravimitele. Kohe pärast kiiret kehasse sisenemist on sisuliselt kogu ravim vereplasmas ja kantakse seejärel kudedesse ning selle ülekande toimumise aega nimetatakse jaotusfaasiks. Lidokaiini puhul on see 30 minutit, pärast mida toimub ravimi taseme aeglane langus, mida nimetatakse tasakaalustusfaasiks või eritumiseks, mille jooksul on ravimi tase vereplasmas ja kudedes pseudotasakaalus.
Levitamise etapp. Jaotusfaasis toimuvad protsessid sõltuvad sellest, kas ravimi tase retseptori lokaliseerimise kohas on lähedane selle sisaldusele vereplasmas. Kui see tingimus on täidetud, võib ravimi farmakoloogiline toime sel perioodil (soodne või ebasoodne) olla ülemäärane. Näiteks pärast väikese annuse (50 mg) lidokaiini manustamist avaldub selle antiarütmiline toime jaotusfaasi varases perioodis, kuid peatub niipea, kui lidokaiini sisaldus langeb alla minimaalse efektiivse koe. ei saavuta. Seega tasakaalustamisfaasis säiliva efekti saavutamiseks tuleb manustada suur üksikannus või mitu väikest annust. Mõne ravimi kõrge kontsentratsiooni toksilisus, mis avaldub jaotusfaasis, välistab aga ühe küllastusannuse intravenoosse manustamise, mis tagaks ravimi terapeutilise taseme tasakaalustamisfaasis. Näiteks võib fenütoiini küllastusannuse manustamine ühekordse intravenoosse süstena põhjustada kardiovaskulaarset kollapsit, kuna jaotusfaasis on kõrge fenütoiini sisaldus. Kui fenütoiini küllastusannus manustatakse intravenoosselt, tuleb seda teha jagatud annustena, intervalliga, mis on piisav ravimi eelmise annuse jaotamiseks enne järgmise annuse manustamist (näiteks 100 mg iga 3-5 minuti järel). Samadel põhjustel manustatakse osade kaupa küllastusannus paljude tugevate ravimite intravenoosseks manustamiseks, mis saavutavad kiiresti tasakaalukontsentratsiooni nende retseptorite lokaliseerimise kohtades.
Riis. 64-1. Lidokaiini plasmakontsentratsioon pärast 50 mg ravimi intravenoosset manustamist.
Eliminatsiooni poolväärtusaeg (108 min) on aeg, mis on vajalik lidokaiini taseme vähendamiseks tasakaalustamisfaasis (Avg) poole võrra algsest väärtusest. Cp0 on lidokaiini kontsentratsiooni hüpoteetiline väärtus vereplasmas ajahetkel 0 juhuks, kui tasakaal on saavutatud koheselt.
Ravimi ühe annuse suukaudsel manustamisel tagatakse vereringesüsteemi sisenemine
i samaväärse koguse ravimi korral ei suurene jaotusfaasis plasmatase nii järsult kui pärast intravenoosset manustamist. Kuna ravimi imendumine pärast suukaudset manustamist toimub järk -järgult ja see siseneb vereringesüsteemi üsna aeglaselt, on enamiku ravimi jaotumine lõpule jõudnud selle imendumise ajaks. Seega võib novokaiinamiidi, mis pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult imendub, manustada suu kaudu ühekordse küllastusannusena, mis on võrdne 750 mg -ga, peaaegu riskimata hüpotensiooni tekkega; intravenoosselt on seda ravimiannust ohutum manustada umbes 100 mg portsjonitena 5-minutilise intervalliga, et vältida hüpotensiooni teket jaotusfaasis ühekordse manustamise korral. kogu küllastusannus.
Teised ravimid jõuavad levitamisetapis aeglaselt oma farmakoloogilise toime kohtadesse. Näiteks ei vasta digoksiini tase retseptorite lokaliseerimise kohas (ja selle farmakoloogiline toime) selle sisalduse tasemele vereplasmas jaotusfaasis. Digoksiin transporditakse (või seondub) selle südameretseptoritega kogu jaotusfaasi vältel. Seega väheneb selle sisaldus vereplasmas jaotusfaasis, mis kestab mitu tundi, samal ajal kui selle sisaldus selle toime ja farmakoloogilise toime kohas suureneb. Ravimi kontsentratsioon vereplasmas peegeldab tõepoolest ainult farmakokineetilist toimet alles jaotusfaasi lõpus, kui digoksiini sisaldus vereplasmas ja retseptori lokaliseerimise kohas on tasakaalus. Jaotusfaasi lõppemiseni ja digoksiini kontsentratsiooni määramiseks vereplasmas võib kuluda vähem kui 6–8 tundi.
Tasakaalustamisfaas. Kui jaotus on lõpule jõudnud, saavutades tasakaalu ravimi plasmakontsentratsioonis ja kudedes, hakkab ravimi tase langema sama kiirusega kui ravim organismist eritub. Seetõttu nimetatakse tasakaalustamisfaasi mõnikord ka eliminatsioonifaasiks.
Enamiku ravimite elimineerimine toimub esimese järgu protsessina. Tasakaalustamisfaasi esimese järgu protsessi iseloomustab asjaolu, et aeg, mis kulub ravimi taseme vähendamiseks vereplasmas poolele algsest väärtusest (poolväärtusaeg, ti /,), on sama, olenemata sellest, millises punktis mõõtmise lähtepunktiks valitakse ravimi kontsentratsioonikõvera vereplasmas. Tasakaalustamisfaasi esimese järgu protsessi iseloomulik tunnus on ka ravimi kontsentratsiooni lineaarne sõltuvus vereplasmas ajaliselt poollogaritmilisel graafikul. Graafikult, mis näitab lidokaiini kontsentratsiooni vähenemist (vt joonis 64-1), on näha, et selle poolväärtusaeg on 108 minutit.
Teoreetiliselt ei ole koorumisprotsess kunagi täielikult lõpule viidud. Kliinilisest seisukohast võib elimineerimist siiski lugeda täielikuks pärast seda, kui 90% manustatud annusest on elimineeritud. Seetõttu loetakse praktikas esimese tellimuse kõrvaldamise protsess lõppenuks pärast 3-4 poolväärtusaega.
Ravimite kogunemine - laadimis- ja säilitusannused. Ravimi korduval manustamisel koguneb selle kogus organismis, kui esimese annuse võtmist ei lõpetata enne teise annuse manustamist, ning nii ravimi kogus organismis kui ka selle farmakoloogiline toime suurenevad. manustamist kuni nende väärtuste saavutamiseni platoole ... Digoksiini kogunemist organismi korduvate säilitusannustena (ilma küllastusannuseta) on näidatud joonisel fig. 64-2. Kuna normaalse neerufunktsiooniga patsiendil on digoksiini poolväärtusaeg ligikaudu 1,6 päeva, jääb esimese päeva lõpuks kehasse 65% manustatud annusest. Seega suurendab teine annus digoksiini kogust organismis (ja selle sisalduse keskmist taset vereplasmas) 165% -ni kogusest, mis jääb kehasse pärast esimest annust. Iga järgnev annus toob kaasa üha suurema koguse ravimi kogunemise kehasse, kuni saavutatakse platoo. Kui jõuate platoole, jõuab kehasse ajaühikus püsiseisund
Riis. 64-2. Digoksiini kogunemine aja jooksul ühekordse ööpäevase säilitusannusega küllastusannuse puudumisel.
Olenemata küllastusannuse suurusest pärast säilitusravi 3-4-poolväärtusajale, määratakse ravimi kogus organismis säilitusannuse suuruse järgi. Joonis fig. 64-3, millest on näha, et mis tahes ravimi eliminatsioon on praktiliselt lõpule viidud 3-4 poolväärtusaja järel.
Ravimi plasmataset määravad tegurid tasakaalustamisfaasis. Oluline tegur, mis määrab ravimi sisalduse vereplasmas tasakaalustamisfaasis pärast ühekordse annuse manustamist, on selle jaotumise määr kehas. Näiteks kui suure molekulmassiga ravimi 3 mg annuse jaotust piirab 3 L plasma maht, on selle plasmakontsentratsioon 1 mg / L. Kui aga ravimit jaotatakse nii, et 90% selle kogusest väljub plasmast, jääb 3 liitrisse selle mahust ainult 0,3 mg ja selle ravimi kontsentratsioon vereplasmas on 0,1 mg / l . Ekstravaskulaarse jaotumise astet tasakaalustamisfaasis saab väljendada näilise jaotusruumalaga ehk Vd, mis väljendab suhet ravimi koguse organismis ja selle kontsentratsiooni vahel vereplasmas tasakaalustamisfaasis:
Ravimi kogus organismis on väljendatud massiühikutes (näiteks milligrammides) ja selle kontsentratsioon vereplasmas massiühikutes mahuühiku kohta (näiteks milligrammides liitri kohta). Seega on Vd hüpoteetiline maht, milles teatud kogus ravimit jaotuks, kui selle kontsentratsioon kogu selles mahus oleks võrdne selle kontsentratsiooniga vereplasmas. Kuigi see väärtus ei kajasta tegelikku mahtu, tundub see olevat oluline, kuna see määrab kindlaks vereplasmas sisalduva ravimi üldkoguse osakaalu ja seega ka organismist väljutatava osa. Ligikaudse Vd väärtuse tasakaalustamisfaasis saab saada, määrates ravimi plasmakontsentratsiooni ajahetkel 0 (Cp0), ekstrapoleerides tasakaalustamisfaasi kõvera ajapunkti 0 (vt joonis 64-1). Vahetult pärast ravimi intravenoosset manustamist, kui selle kogus organismis antud ajahetkel on võrdne manustatud annusega:
Eespool nimetatud suure molekulmassiga ravimi manustamisel näitab Cp0 väärtus 1 mg / l pärast 3 mg annust vastavalt valemile, et Vd on tegelik maht, mis on võrdne vereplasma mahuga. See juhtum on siiski erand, kuna enamiku ravimite puhul on Vd väärtus suurem kui vereplasma maht; paljude ravimite imendumine rakkude poolt on nii märkimisväärne, et nende sisaldus kudedes ületab vastavaid väärtusi vereplasmas. Selliste ravimite puhul on hüpoteetiline Vd väärtus suur ja ületab kogu kehavedeliku mahtu. Näiteks Cp0 väärtus, mis saadi ekstrapoleerimisel pärast 50 mg lidoksiini sisestamist, on 0,42 mg / l, millest järeldub, et Vd väärtus on 119 l (vt joonis 64-1).
Kuna ravimite elimineerimine organismist toimub peamiselt neerude ja maksa kaudu, on soovitatav seda küsimust käsitleda vastavalt kliirensi kontseptsioonile. Näiteks neerudes, olenemata sellest, mil määral ravimi eritumist soodustab filtreerimine, sekretsioon või reabsorptsioon, on lõpptulemuseks ravimi plasmakontsentratsiooni vähenemine elundit läbides. Ravimi kontsentratsiooni vähenemist väljendatakse ekstraheerimissuhtena või E-na, mis on konstantne kogu elimineerimise ajal esmakordse protsessina:
Kus Ca on kontsentratsioon arteriaalse vereplasmas; Sv - venoosse vere kontsentratsioon plasmas.
Kui ekstraheerimine on lõpule viidud, siis E = 1. Kui kogu neerude läbivool ajaühiku kohta on võrdne Q (ml / min), siis kogu plasma maht, millest ravim ajaühiku jooksul täielikult eemaldatakse (kliirens) kehast, C1) on määratletud kui Spocheck = QE.
Kui penitsilliini neeru ekstraheerimise suhe on 0,5 ja verevool läbi neerude on 680 ml / min, on penitsilliini renaalne kliirens 340 ml / min. Kui ekstraheerimissuhe on kõrge, nagu näiteks neerude amino -hipuraadi ekstraheerimise või maksa propranolooli ekstraheerimise korral, on kliirens selle organi verevoolu funktsioon.
Ravimi kliirens organismist - kõigi eritusorganite kliirensi summa - on parim näitaja eritumisprotsesside efektiivsuse kohta. Kui ravim eritub neerude ja maksa kaudu, siis:
Cl = Cl neer + Cl maks
Seega, kui tervel inimesel elimineeritakse penitsilliin renaalse kliirensiga 340 ml / min ja maksakliirens 36 ml / min, on kogukliirens 376 ml / min. Kui renaalset kliirensit vähendatakse poole võrra, on kogu kliirensi väärtus 170-1-36 või -206 ml / min. Anuuria korral on kogu kliirens võrdne maksakliirensiga.
Iga vere läbimise ajal eritusorgani kaudu saab organismist eemaldada ainult selle osa vereplasmas sisalduvast ravimist. Et teha kindlaks ühe või mitme organi plasma kliirensi mõju ravimite väljutamise kiirusele organismist, on vaja seostada kliirens puhastatava "plasma ekvivalendi" mahuga, st jaotusruumalaga. Kui jaotusruumala on 10 000 ml ja kliirens 1000 ml / min, eemaldatakse 1 minuti jooksul 1/10 kogu ravimi kogusest kehas. Seda väärtust Cl / Vd nimetatakse murdosa eritumiskiiruse konstantseks ja tähistatakse sümboliga k:
Korrutades k väärtuse organismis oleva ravimi koguhulgaga, saate määrata tegeliku eritumise määra igal ajahetkel:
See võrrand, mis on ühine kõigile esimese järgu protsessidele, väidab, et aine eliminatsiooni kiirus on võrdeline selle koguse vähenemisega.
Kuna poolväärtusaeg t1 / 2 on esimese astme eksponentsiaalse protsessi ajutine väljend, on see seotud fraktsioonilise eritumiskiiruse konstandiga k järgmiselt:
Kui ravim on vererakkudes, on selle ekstraheerimise ja verest kliirensi arvutamine füsioloogilisem kui plasmast; niivõrd kui
Lineaarne seos k ja kreatiniini kliirensi vahel võimaldab k abil arvutada muutusi ravimi eritumisel koos kreatiniini kliirensi vähenemisega neerupuudulikkuse korral. Poolväärtusaeg on seotud kliirensi väärtusega mittelineaarse seosega. Sõltuvus
Peegeldab kliirensi ja jaotusruumala mõju poolväärtusajale. Seega lüheneb poolväärtusaeg, kui fenobarbitaal stimuleerib ravimi maksakliirensi eest vastutavate ensüümide aktiivsust, ja pikeneb, kui neerupuudulikkuse tõttu väheneb ravimi renaalne kliirens. Lisaks aitab jaotusmahu vähenemine kaasa mõne ravimi poolväärtusaja lühendamisele. Näiteks kui südamepuudulikkuse korral jaotusruumala väheneb paralleelselt kliirensi vähenemisega, põhjustab kliirensi vähenemine ravimi poolväärtusajaga vaid väga väikeseid muutusi, kuid selle tase plasmas suureneb, nagu ka juhtum lidokaiiniga. Patsientide ravimisel pärast ravimi üleannustamist sõltub hemodialüüsi mõju nende eritumisele jaotusruumalast. Kui difusiooni maht on suur, nagu tritsükliliste antidepressantide puhul, on ravimi eliminatsioon isegi kõrge kliirensiga dialüsaatoriga aeglane.
Ravimi fraktsiooni väärtuse, mille ekstraheerimise tagavad erituselundid, määrab ka ravimi seondumise aste vereplasma valkudega. Valkudega seondumise astme muutus mõjutab aga ekstraheerimiskiirust märkimisväärselt ainult juhtudel, kui eritumine piirdub ravimi mittevalkudega seotud (vaba) fraktsiooniga plasmas. Ravimi eritumise määr valguga sõltub selle suhtelisest afiinsusest plasmavalkudega seondumise ja eritumise protsessi suhtes. Seega määrab neerutuubulite transpordianioonse süsteemi kõrge afiinsus paljude ravimitega nii nende seotud kui ka seondumata fraktsioonide eritumise vereplasmast ja suurema osa propranolooli verest eemaldamise protsessi tõhususe. maksa tagab ravimi suur seondumine plasmavalkudega.
Püsiv olek. Ravimi pideva manustamise korral püsiseisundi tingimustes on manustamiskiirus võrdne selle eliminatsiooni kiirusega. Seega
Koguse, mahu ja aja ühikute sobivate mõõtmetega.
Seega, kui kliirens (C1) on teada, saab arvutada manustamiskiiruse, mis on vajalik antud plasmataseme saavutamiseks. Ravimi kliirensi määramist käsitletakse neeruhaiguste osas.
Juhul, kui ravimit manustatakse osade kaupa, saab ülaltoodud seost selle kontsentratsiooni vereplasmas ja ühe interdoseerimisintervalli jooksul manustatud koguse vahel väljendada järgmiselt:
Ravimi keskmine kontsentratsioon vereplasmas (keskmine) peegeldab võimalikke kõikumisi ravimisisalduse tasemes vereplasmas (üle või alla selle keskmise väärtuse) interlobaarse intervalli jooksul (vt joonis 64-2).
Kui ravimit manustatakse suu kaudu, võib vereringesüsteemi siseneda ainult teatud osa (F) manustatud annusest. Selle madal biosaadavus võib tuleneda ebaõnnestunud ravimvormi valmistamisest, mis ei lagune ega lahustu seedetrakti vedelikes. Olemasolevad annustamisvormide tootmise kontrolli standardid on vähendanud selle probleemi tõsidust. Ravimite imendumist pärast suukaudset manustamist võib ravimite koostoime pärssida. Biosaadavus väheneb ka ravimite metabolismi tulemusena seedetraktis ja / või maksas imendumisprotsessi ajal, mida nimetatakse esmase päritoluga toimeks ja mis on eriti oluline probleem nende ravimite puhul, mida need organid rikkalikult ekstraheerivad. See toob sageli kaasa olulisi erinevusi selliste ravimite biosaadavuse astmes erinevatel patsientidel. Lidokaiini, mida kasutatakse arütmiate leevendamiseks, ei manustata suu kaudu just selle kõrge esmase läbipääsu tõttu. Intramuskulaarselt manustatavatel ravimitel võib olla ka madal biosaadavus (nt fenütoiin). Kui ravimi manustamisele tekib ootamatu reaktsioon, tuleks selle võimalikuks põhjuseks pidada küsimust selle biosaadavuse kohta. Seda tuleb ka annustamisskeemi arvutamisel arvesse võtta:
Ravimite kõrvaldamine, mis ei järgi esmatasandi protsesside kineetikat. Mõnede ravimite, nagu fenütoiin, salitsülaadid ja teofülliin, elimineerimine ei järgi esimese järgu protsesside kineetilisi seadusi, kui nende kogus organismis jääb terapeutilisse vahemikku. Selliste ravimite kliirens muutub, kuna nende tase organismis väheneb elimineerimisprotsessi ajal või pärast manustatud annuse muutmist. Seda eliminatsiooniprotsessi nimetatakse annusest sõltuvaks. Selle kohaselt väheneb ajavahemik, mille jooksul ravimi kontsentratsiooni vähendatakse poole võrra, kuna selle sisaldus vereplasmas väheneb; see pooleaeg ei ole tõeline poolväärtusaeg, kuna mõiste "poolväärtusaeg" viitab esimese järgu protsesside kineetilistele seadustele ja on püsiv väärtus. Fenütoiini eliminatsioon on annusest sõltuv protsess ja selle sisalduse väga kõrgel tasemel (toksilises vahemikus) võib pool eliminatsiooniajast ületada 72 tundi. Kui ravimi eritumine järgib esmatasandi protsesside kineetilisi seadusi, on otsene seos vereplasmas sisalduse taseme vahel püsikontsentratsioonis ja säilitusannuse väärtuse vahel ning ravimi annuse kahekordistamine peaks viima selle taseme kahekordistumiseni vereplasmas. Kui aga ravimite eliminatsioon toimub vastavalt annusest sõltuvate protsesside kineetilistele seadustele, võib manustatud annuse suurendamisega kaasneda ebaproportsionaalselt kõrge selle sisalduse tõus vereplasmas. Seega, kui fenütoiini ööpäevast annust suurendatakse 300 mg -lt 400 mg -ni, suureneb selle sisaldus plasmas rohkem kui 33%. Selle suurenemise määr on ettearvamatu, kuna kliirensi kõrvalekaldumise aste esimese järgu protsessi seaduspärasustest on erinevatel patsientidel erinev. Salitsülaatide eritumine kõrgetel sisaldustel vereplasmas järgib ka annusest sõltuva protsessi kineetilisi seadusi, seetõttu tuleb nende suurtes annustes, eriti lastele, manustamisel olla ettevaatlik. Etanooli metabolism on samuti annusest sõltuv protsess, millel on ilmsed tagajärjed. Annusest sõltuvate protsesside kineetiliste seaduspärasuste eest vastutavad mehhanismid võivad hõlmata küllastumist, mis piirab ainevahetuse kiirust, või metaboolset kiirust piirava ensüümi reaktsiooniprodukti vastupidist pärssimist.
Ravimiteraapia individualiseerimine
Edukaks raviks on väga oluline teada konkreetse ravimi toimet muutvaid tegureid, kuna see võib suuresti tagada iga patsiendi maksimaalse kasu ja minimaalse riski.
Ravimi annuse muutmine neeruhaiguste korral. Kui ravimi peamine eritumistee organismist on uriiniga, võib neerupuudulikkus põhjustada selle kliirensi vähenemist ja seega ka organismist eritumise aeglustumist. Sellistel juhtudel toob ravimi tavalise annuse kasutuselevõtt kaasa selle suurema kogunemise ja toksiliste reaktsioonide tõenäosuse suurenemise. Selle vältimiseks tuleb annust muuta nii, et neerupuudulikkusega patsiendi keskmine vereplasma kontsentratsioon vereplasmas oleks sama mis normaalse neerufunktsiooniga patsiendil ja tasakaalukontsentratsioon tekib umbes sama perioodi järel ajast. See on eriti oluline pika poolväärtusajaga ravimite ja kitsa terapeutiliste annuste vahemiku (näiteks digoksiin) puhul.
Üks lähenemisviis on arvutada tavalise annuse murdosa, mis tuleks manustada tavalisel intervallidel. Selle fraktsiooni väärtuse saab määrata kas antud ravimi kliirensi (Cl) või selle annuse murdosa eritumiskiiruse konstantse (k) põhjal, tuginedes asjaolule, et nii renaalne kliirens kui ka k väärtus on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga (Clcr). Kreatiniini kliirensit on kõige parem mõõta otse, kuid võib kasutada ka seerumi kreatiniini (Ccr). Määrake kliirensi suurus järgmise võrrandi abil (meestel):
Selle võrrandi abil saadud naiste kliirensi väärtuse arvutamisel tuleks see väärtus korrutada 0,85 -ga. See C1cr arvutamise meetod ei sobi raske neerupuudulikkusega (Cp> 5 mg / dl) või kiiresti muutuva neerufunktsiooni korral.
Annuse arvutamine kliirensi väärtuse alusel. Ravimi annuse arvutamine toimub kõige täpsemalt selle aine teadaoleva kliirensi alusel. Vastavalt olemasolevatele andmetele mis tahes ravimi kliirensi kohta saab selle annuse neerupuudulikkuse korral (Dozapn) arvutada järgmise suhte järgi:
C1 = C1 neerupealine + C1 mitterenaalne; kus mon on neerupuudulikkus,
Annus - säilitusannus, kui neerufunktsioon on normaalne
(Clcp on umbes 100 ml / min),
Сl - kliirens kogu kehast normaalse neerufunktsiooniga, Сlпн - kliirens kogu kehast neerupuudulikkuse korral. Kliirensi väärtused normis ja kliirens neerupuudulikkuse korral saab määrata tabelis toodud väärtuste abil. 64-1 andmed, järgmistest suhetest:
Tabel 64-1. Ravimi kliirens
Normaalsed renaalse kliirensi väärtused ei ole väärtused, mis vastavad kreatiniini kliirensile 100 ml / min.
Pärast suukaudset manustamist imendunud digoksiini osa (F) on ligikaudu 0,75 ja ampitsilliini F on 0,5. Üks mikrogramm penitsilliini G = 1,6 RÜ.
Tabelis toodud Cl neeru väärtused. 64-1, määrati kiirusel Clcr = 100 ml / min ja neerupuudulikkuse korral saadi ravimi neerukliirens, korrutades Clrenal jagatuna mõõdetud Clcr (ml / min) jagatuna 100 ml / min.
Gentamütsiini korral on normaalne Cl neerude 78 ml / min ja mitterenaalse Cl 3 ml / min väärtuste korral kogukliirens (Cl) 81 ml / min. Seetõttu kiirusel Сlкр 12 ml / min Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Kui gentamütsiinsulfaadi annus normaalse neerufunktsiooniga haiguste korral on 1,5 mg / kg 8 tunni jooksul,
Neerukahjustusega patsiendi puhul annab see arvutatud annus annustevahelise intervalli jooksul sama keskmise ravimi plasmataseme kui normaalse neerufunktsiooni korral; kontsentratsiooniväärtuste erinevus nende tipp- ja madalamate väärtuste vahel on aga vähem väljendunud.
Mõningatel juhtudel on soovitav arvutada välja doosikogus, mis kindlustaks stabiilse oleku korral teatud taseme ravimi sisalduse vereplasmas. See lähenemine on kõige sobivam ravimi pideva intravenoosse infusiooni korral, mille korral 100% manustatud annusest siseneb vereringesüsteemi. Pärast antud ravimi kliirensi arvutamist neerupuudulikkusega patsiendil ülaltoodud viisil määratakse vajalik annus suhtarvust:
Kui aeg, ravimi kogus ja maht on esitatud ühtsetes ühikutes:
Kui ravi ajal seatud ülesanne on säilitada karbenitsilliini dinaatriumsoola kontsentratsioon vereplasmas 100 μg / ml tasemel patsiendil, kelle kreatiniini kliirens on 25 ml / min, siis manustamiskiirus (tabeli andmete alusel) 64-1) arvutatakse järgmiselt:
Tabel 64-2. Patsiendi jaoks, kelle kreatiniini kliirens on võrdne 0 (fraktsionaalne annus 0), vajaliku ravimi tavalise annuse fraktsiooni arvutatud väärtused ja normaalse neerufunktsiooniga patsiendi fraktsioonilise eritumise määra konstantse väärtuse keskmised väärtused funktsioon (k)
Riis. 64-4. Nomogram fraktsiooniannuse väärtuse määramiseks neerupuudulikkusega patsientidel (nomogrammi kasutamise meetodit on kirjeldatud tekstis).
Seetõttu tuleks karbenitsilliini dinaatriumsoola manustada kiirusega 2700 μg / min.
Kui ravimi vahelduvaks manustamiseks kasutatakse soovitud plasmataseme saavutamisel põhinevat annuse arvutamise meetodit, tuleb erilist tähelepanu pöörata asjaolule, et see arvutus põhineb ravimi keskmisel plasmatasemel ja ravimi maksimaalne tase on kõrgem. ... Lisaks, kui suukaudselt manustatud ravim ei imendu täielikult, tuleb arvutatud annus jagada vereringesüsteemi siseneva fraktsiooniga (F) (vt eespool).
Annuse arvutamine, mis põhineb eritumiskiiruse murdosa konstantsel väärtusel (k). Paljude ravimite kohta puuduvad andmed nende kliirensi kohta neerupuudulikkuse korral. Sellistel juhtudel saab sellisele patsiendile vajaliku normaalse annuse osakaalu ligikaudselt arvutada, tuginedes neerupuudulikkuse korral organismist väljuva fraktsiooni (kpn) ja konstantse suhtele normaalse normaalse annuse korral. neerufunktsioon (k). See lähenemisviis eeldab, et neeruhaigus ei mõjuta ravimi jaotumist (Vd) ja selle annuse saab arvutada kliirensi väärtuse põhjal:
Kuna suhe kpn / k on murdosa tavapärasest annusest, mida kasutatakse antud neerupuudulikkuse raskusastme korral, nimetatakse seda murdosaks; see määratakse tabelis esitatud andmete alusel. 64-2 ja vastaval nomogrammil (joonis 64-4). Tabel 64-2 näitab kreatiniini kliirensi jaoks vajaliku ravimi tavalise annuse murdosa väärtusi, mis on võrdsed 0-ga (murdosa annus). Nomogrammil on fraktsionaalne annus esitatud kreatiniini kliirensi funktsioonina.
Tabelis oleva annuse arvutamiseks. 64-2 leidke murdosa doosi 0 vastav väärtus, joonistage selle väärtus joonisel fig. 64-4 ja ühendage see punkt sirgjoonega nomogrammi parema ülanurgaga. Saadud rida näitab fraktsionaalse annuse väärtust kreatiniini kliirensi väärtuste vahemikus 0 kuni 100 ml / min. Muutunud kreatiniini kliirensi punktist (abstsissil) taastatud risti ja murdosa annusjoone lõikepunkt on sellele konkreetsele kreatiniini kliirensile vastava murdosa annuse koordinaat (ordinaadil). Näiteks kui patsient, kelle kreatiniini kliirens on 20 ml / min, vajab infektsiooni raviks penitsilliin G manustamist, mida normaalse neerufunktsiooniga patsiendil ravitakse 10 000 000 Ü päevas, siis on vastav annus 2 800 000 Ü päevas. See doos saadakse joonistades ordinaadile penitsilliin G murdosa doosi0 (0,1) ja ühendades selle sirgjoonega nomogrammi paremas ülanurgas (vt joonis 64-4). Sellel penitsilliini murdosa annuse real vastab kreatiniini kliirensi väärtuse G koordinaat 20 ml / min murdeannuse väärtusele, mis võrdub ordinaatteljel 0,28. Seetõttu on vajalik annus 0,28 000 000 Ü päevas.
Laadiv annus. Lisaks säilitusannuse kohandamisele neerupuudulikkuse korral tuleb tähelepanu pöörata ka küllastusannusele. Kuna selle annuse eesmärk on kiiresti viia ravimi plasmakontsentratsioon või eriti tase organismis püsivale tasemele, ei ole tavapärase kasutamise korral vaja tavalist küllastusannust muuta. Paljud ravimid puhastatakse piisavalt kiiresti, nii et püsiseisundi saavutamiseks kuluv aeg on lühike ja küllastusannust pole vaja rakendada. Teisest küljest võib neerupuudulikkuse korral, kui eliminatsiooni poolväärtusaega saab oluliselt pikendada, kogunemisperiood muutuda lubamatult pikaks. Sellisel juhul saab küllastusannuse arvutada ülalkirjeldatud viisil (vt alajaotust "Ravimite kogunemine") seoses ravimi fraktsionaalse manustamisega. Pidevaks manustamiseks mõeldud küllastusannuse ligikaudse suuruse saab määrata (kui kõik ühikud on üksteisega kooskõlas) järgmiselt:
Üldised kaalutlused annuse määramisel neerupuudulikkuse korral. Jaotusmahtude ja ainevahetuskiiruste erinevuste tõttu on neerupuudulikkuse korral ravimiannuste arvutatud väärtused teatud väärtusega, mis võimaldab enamikul patsientidest vältida üle- või alahinnatud ravimite annuste kasutamist. Siiski on säilitusannuste kõige adekvaatsemad väärtused juhuks, kui vajadusel annuse kohandamisel võetakse arvesse ravimi tegelikku taset vereplasmas.
Kõigi ülaltoodud arvutuste tegemisel eeldatakse, et neerupuudulikkus ja neerupuudulikkuse k-väärtus neerupuudulikkuse korral on püsiväärtused. Tegelikult, kui neerupuudulikkusega kaasneb südamepuudulikkus, väheneb paljude ravimite metaboolne kliirens. Seega, kui kitsa terapeutilise indeksiga ravimit, näiteks digoksiini, kasutatakse südamepuudulikkuse korral, oleks ettevaatlik ettevaatusabinõu annuse arvutamisel, et vähendada ligikaudu poole võrra mitterenaalset kliirensit (või k).
Neerupuudulikkuse korral võib tekkida ka aktiivsete või toksiliste ravimite metaboliitide kuhjumine. Näiteks meperidiin (lidool) eritub organismist peamiselt ainevahetuse kaudu ja selle plasmakontsentratsioon neerupuudulikkuse korral vähe muutub. Siiski suureneb ühe selle metaboliidi (normeperidiini) kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt, kui selle eritumine neerude kaudu on häiritud. Kuna normeperidiinil on krampide aktiivsus suurem kui meperidiinil, võib selle kuhjumine neerupuudulikkusega patsientide kehas olla põhjuseks selliste kesknärvisüsteemi erutusnähtude ilmnemisele nagu ärrituvus, tõmblused ja krambid, mis tekivad selle tagajärjel. meperidiini suurte annuste manustamisest.
Novokaiinamiidi metaboliit M-atsetüülnovokaiinamiid toimib südamele sarnaselt selle lähteravimiga. Kuna M-atsetüülprokaiinamiid eritub peaaegu täielikult neerude kaudu, suureneb selle kontsentratsioon vereplasmas neerupuudulikkuse korral. Seega on võimatu hinnata prokaiinamiidi toksilist toimet neerupuudulikkusele, arvestamata selle metaboliitide toimet.
Maksa haigused. Vastupidiselt ravimite renaalse kliirensi prognoositavale vähenemisele glomerulaarfiltratsiooni vähenemise korral on võimatu teha üldist prognoosi maksakahjustuse mõju kohta ravimite biotransformatsioonile (peatükk 243). Näiteks hepatiidi ja tsirroosi korral võib ravimi kliirensi muutuste ulatus väheneda või suureneda. Isegi kaugelearenenud hepatotsellulaarse puudulikkuse korral väheneb ravimi kliirens tavaliselt 2-5 korda võrreldes normiga. Nende muutuste ulatust ei saa aga rutiinsete maksafunktsiooni testide põhjal ennustada. Järelikult ei ole isegi juhtudel, kui on kahtlus ravimi maksakliirensi rikkumises, põhjust muuta selle manustamisskeemi, välja arvatud kliinilise ravivastuse hindamine ja selle kontsentratsiooni määramine vereplasmas.
Portokaali manööverdamisel tekib eriline olukord, kuna sel juhul väheneb maksa tõhus verevool. Suuremal määral mõjutab see neid ravimeid, millel on tavaliselt kõrge maksa ekstraheerimise indeks, kuna nende kliirens sõltub peamiselt verevoolust ja selle vähenemine viib selliste ravimite (näiteks propranolooli ja lidokaiini) kliirensi vähenemiseni. Lisaks suureneb vereringesüsteemi jõudva ravimi suukaudselt manustatava annuse osa, kuna ravim imendumisprotsessi ajal maksast mööda läheb, vältides seeläbi esmast läbipääsu metabolismi selles elundis (nt meperidiin, pentasotsiin).
Vereringe häired - südamepuudulikkus ja šokk. Vähenenud kudede perfusiooni tingimustes jaotatakse südame väljund ümber nii, et südame ja aju verevool säilib teiste kudede arvelt (ptk 29). Selle tulemusena lokaliseerub ravim väiksema jaotusruumalaga, selle kontsentratsioon vereplasmas suureneb ja selle tulemusena puutuvad koed kokku selle suurema kontsentratsiooniga. Kui aju või süda on selle ravimi suhtes tundlikud, muutub nende reaktsioon ravimile.
Lisaks häirib neerude ja maksa perfusiooni vähenemine otseselt või kaudselt nende elundite ravimite eritumist. Seega võib raske kongestiivse südamepuudulikkuse, hemorraagilise või kardiogeense šoki korral reageerimine ravimi tavalisele annusele olla ülemäärane, mis nõuab annuse muutmist. Näiteks südamepuudulikkuse korral väheneb lidokaiini kliirens umbes 50% ja terapeutiline plasmatase saavutatakse ligikaudu poole väiksema manustamiskiirusega kui normaaltingimustes. Samuti on lidokaiini jaotusruumala oluliselt vähenenud, mistõttu on vaja vähendada küllastusannust. Arvatakse, et sarnased olukorrad on iseloomulikud ka prokaiinamiidile, teofülliinile ja võimalusel kinidiinile. Kahjuks puuduvad seda tüüpi farmakokineetika muutuste prognostilised tunnused. Seetõttu tuleb vähendada küllastusannuseid ja pikaajalist ravi, jälgides hoolikalt toksilisuse kliinilisi tunnuseid ja ravimi taset vereplasmas.
Ravimi sidumisprotsesside rikkumine plasmavalkudega. Paljud ravimid ringlevad vereplasmas, olles osaliselt seotud plasmavalkudega. Kuna jaotusfaasis saab farmakoloogilise toime kohale toimetada ainult seondumata või vaba ravimit, ei määra terapeutilist toimet mitte veres ringleva ravimi üldkontsentratsioon, vaid selle vaba fraktsiooni kontsentratsioon . Enamikul juhtudel on ravimi valkudega seondumise määr kogu terapeutilise kontsentratsiooni vahemikus konstantne, nii et individuaalne ravi, mis põhineb ravimi üldisel plasmakontsentratsioonil, ei põhjusta olulisi vigu. Kuid selliste seisundite korral nagu hüpoalbumineemia, maksa- ja neeruhaigus väheneb seondumisaste, eriti happeliste või neutraalsete ravimite korral, ja seega mis tahes vereplasma ravimi taseme väärtuse korral selle vaba fraktsiooni kontsentratsioon suureneb ja toksiliste mõjude oht suureneb. Teistes tingimustes, nagu müokardiinfarkt, kirurgilised operatsioonid, pahaloomulised haigused, reumatoidartriit ja põletused, mille tagajärjel suureneb ägeda faasi reagendi, α1-happe glükoproteiini kontsentratsioon vereplasmas, mis on peamiste seotud ravimite vastupidine toime. selle makromolekuliga tekib. Ravimid, mille puhul sellised muutused mängivad olulist rolli, hõlmavad ravimeid, millest enamik (> 90%) on tavaliselt seotud plasmavalkudega, kuna väikesed seondumisastme kõikumised põhjustavad vabas seisundis ravimi koguse olulist muutust.
Nende valkudega seondumise muutuste tagajärjed, eriti kogu plasmataseme osas, määratakse kindlaks selle järgi, kas ravimi kliirens ja jaotus sõltub seondumata fraktsiooni kontsentratsioonist või plasmakontsentratsioonist. Paljude ravimite puhul piirab eritumist ja levikut peamiselt nende seondumata fraktsioon ning seetõttu põhjustab seondumisastme vähenemine kliirensi ja jaotumise suurenemist. Nende muutuste tulemusena väheneb poolväärtusaeg. Annustamisskeemi muutmine ravimi plasmavalkudega seondumise vähenemise tingimustes vähendab asjaolu, et ööpäevast annust ei tohi manustada üks kord, vaid jagades selle osade kaupa. Ravi individuaalsus sellistel juhtudel peaks põhinema kliinilistel, patsiendi ravivastustel või seondumata ravimifraktsiooni kontsentratsioonil vereplasmas. Samal ajal on oluline, et patsiendile ei manustataks ravimit kogustes, mis on arvutatud tavapärase terapeutilise annusevahemiku alusel, mis määratakse kindlaks ravimi üldkontsentratsiooni tõttu vereplasmas, kuna see võib põhjustada liigseid reaktsioone. organismist ravimi ja võimalike toksiliste mõjude suhtes.
Juhul, kui ravimid seonduvad ai -happe glükoproteiiniga, põhjustab haiguse põhjustatud seondumisastme suurenemine vastupidist efekti - ravimi kliirensi ja selle jaotumise vähenemist. Seega põhjustab lidokaiini pidev manustamine arütmia peatamiseks pärast müokardiinfarkti selle akumulatsiooni kehas. Siiski jääb vaba ja farmakoloogiliselt aktiivse ravimi fraktsiooni kliirens sisuliselt muutumatuks. On äärmiselt oluline, et patsiendile vajalikku annust ei määrataks ravimi üldkontsentratsiooni põhjal vereplasmas, kuna see oleks seotud selle sidumata fraktsiooni alaterapeutilise tasemega.
Erinevate ravimite koostoime
Mõne ravimi toimet saab oluliselt muuta teiste ainete kasutuselevõtuga. Sellised koostoimed võivad takistada ravis seatud eesmärkide saavutamist, põhjustades ravimi toime suurenemist (kahjulike tagajärgedega) või vastupidi, vähendades selle efektiivsust. Patsientide ettenägematute reaktsioonide tõttu nende manustamisel tuleks diferentsiaaldiagnostikas arvesse võtta ravimite koostoimet, pidades silmas, et patsient tuleb sageli arsti juurde, omades juba piisavalt kogemusi erinevate ravimite võtmisel varasemate haiguste korral. Üksikasjalik tutvumine patsientide erinevate ravimite kasutamise ajalooga minimeerib ravi käigus ettearvamatuse elemente; patsiendi kasutatavaid ravimeid tuleb kontrollida ja vajadusel pöörduda haigusloo selgitamiseks farmakoloogi poole.
Ravimite koostoimeid on kahte peamist tüüpi. farmakokineetilised koostoimed - mis tulenevad muutustest ravimi kohaletoimetamises nende toimimiskohtadesse ja farmakodünaamikas -, mille korral teiste ainetega kokkupuutumine muudab sihtorganite või süsteemide võimet antud ravimile reageerida.
Selles peatükis käsitletud ravimite koostoimete indeks on toodud tabelis. 64-3. See hõlmab seda tüüpi koostoimeid, mille mõju patsientidele on kinnitatud ja testitud, samuti mitut potentsiaalselt ohtlikku tüüpi, mille kohta teave on võetud katseandmetest või üksikjuhtumite aruannetest, mis võimaldab eeldada nende olemasolu tõenäosust.
I. Farmakokineetilised koostoimed, mille tõttu väheneb ravimi kohaletoimetamine toimekohale. A. Imendumishäire seedetraktis. Kolestüramiin (ioonivahetusvaik) seob türoksiini, trijodotüroniini ja südameglükosiide piisavalt kõrge afiinsusega, häirides seeläbi nende imendumist seedetraktist. Võimalik, et sarnane kolestüramiini toime laieneb ka teistele ravimitele ja seetõttu ei soovitata seda patsiendile kasutada 2 tunni jooksul pärast ravimite manustamist. Antatsiidides esinevad alumiiniumioonid moodustavad tetratsükliinidega lahustumatuid komplekse, takistades seeläbi nende imendumist. Raudioonid blokeerivad tetratsükliinide imendumist samamoodi. Kaoliin-pektiini suspensioonid seovad digoksiini ja nende ravimite samaaegsel manustamisel on digoksiini imendumine peaaegu poole väiksem. Kui aga kaoliin-pektiini manustatakse 2 tundi pärast digoksiini kasutamist, siis selle imendumine ei muutu.
Ketokonasool (ketokonasool) nõrga alusena lahustub kergesti ainult happelise pH juures. Seega neutraliseerivad 2-histamiini antagonistid, näiteks tsimetidiin, maosisalduse pH, häirivad ketokonasooli lahustumist ja sellele järgnevat imendumist. Aminosalitsülaat suukaudsel manustamisel häirib rifampitsiini imendumist, selle koostoime mehhanism on teadmata.
Malabsorptsioon viib imendunud ravimi üldkoguse vähenemiseni, vähendab selle plasmakontsentratsiooni kõvera all olevat piirkonda, maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab ka ravimi kontsentratsiooni püsiseisundis.
B. Ravimeid metaboliseerivate maksaensüümide esilekutsumine. Juhtudel, kui ravimi väljutamine organismist on peamiselt tingitud selle ainevahetusest, vähendab ainevahetuse kiiruse tõus ravimi kogust, mis jõuab selle toimekohta. Enamiku ravimite ümberkujundamine toimub elundi üsna suure massi, rikkaliku verevoolu ja metaboliseerivate ensüümide kontsentratsiooni tõttu maksas. Paljude ravimite metabolismi esialgne etapp toimub endoplasmaatilises retikulumis, kuna esineb segatud oksüdaasi isoensüümide rühm. Need tsütokroom P450 sisaldavad ensüümsüsteemid oksüdeerivad ravimimolekuli erinevate reaktsioonide, sealhulgas aromaatse hüdroksüülimise, N-demetüleerimise, O-demetüleerimise ja sulfooksüdatsiooni kaudu. Nende reaktsioonide saadused on üldiselt polaarsemad ja seetõttu erituvad need neerude kaudu kergemini.
Mõne segatud toimega oksüdaasi isoensüümi biosüntees on transkriptsioonitasandil regulatiivse kontrolli all ja mõned ravimid võivad nende sisaldust maksas esile kutsuda. Fenobarbitaal on selliste indutseerijate prototüüp ja kõik kliinilises praktikas kasutatavad barbituraadid suurendavad segatud toimega oksüdaasi isoensüümide hulka. Fenobarbitaali induktsioon tekib, kui seda kasutatakse annustes kuni 60 mg päevas. Rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja noksiroon võivad samuti esile kutsuda segatud toimega oksüdaase, mis on põhjustatud inimeste kokkupuutest kloororgaaniliste insektitsiididega (näiteks DDT) ja kroonilise alkoholitarbimisega.
Fenobarbitaali ja teiste indutseerijate toimel väheneb selliste ravimite nagu varfariin, digoksiin, kinidiin, tsüklosporiin, deksametasoon, prednisoloon (prednisooni aktiivne metaboliit), suukaudsete rasestumisvastaste steroidide, metadooni, metronidasooli ja metürapooni sisaldus plasmas. Kõik need koostoimed on kahtlemata kliinilise tähtsusega. Kumariini antikoagulantide manustamine patsiendile on üsna riskantne juhtudel, kui vere hüübimisvastase süsteemi sobiva aktiivsuse saavutamine on tagatud kumariinravimi ja mis tahes maksaensüüme indutseeriva ravimi koostoimel. Kui lõpetate sellise indutseerija kasutuselevõtu, suureneb kumariini antikoagulandi kontsentratsioon vereplasmas ja see viib vere hüübimise liigse vähenemiseni. Barbituraadid vähendavad mõnedel patsientidel fenütoiini taset plasmas, kuid kliiniliselt ei pruugi selle ravimi madalamate kontsentratsioonide mõju avalduda, võib -olla fenobarbitaali enda krambivastase toime tõttu.
Konkreetse ravimi metabolismi esilekutsumise aste ei ole erinevatel inimestel erinev. Niisiis, mõnel patsiendil põhjustab fenobarbitaal ainevahetuse märgatavat kiirenemist, samas kui teistel on see väga ebaoluline.
Lisaks teatud toimega oksüdaasi isoensüümide esilekutsumisele suurendab fenobarbitaal maksa verevoolu ja sapi voolu, aktiveerib orgaaniliste anioonide hepatotsellulaarset transporti. Indutseerivad ained võivad samuti suurendada ravimite ja bilirubiini konjugatsiooni.
B. Ravimi imendumise või selle seondumise pärssimine. Guanidiini seeria antihüpertensiivsed ravimid - oktadiin ja β -nidiin - transporditakse nende toimekohta adrenergilistes neuronites biogeensete amiinide membraani transpordisüsteemi abil, mille peamine füsioloogiline funktsioon on adrenergilise neurotransmitteri reabsorbeerimine. See transport nõuab teatud energiakulusid ja seda teostatakse sõltuvalt kontsentratsiooni gradiendist. Noradrenaliini imendumise inhibiitorid takistavad guanidiini seeria antihüpertensiivsete ainete sisenemist adrenergilistesse neuronitesse, blokeerides seeläbi nende farmakoloogilise toime. Kuna tritsüklilised antidepressandid on tugevad norepinefriini imendumise inhibiitorid, blokeerib nende ravimite, sealhulgas desipramiini, protriptüliini, nortriptüliini ja amitriptüliini kliiniliste annuste samaaegne manustamine peaaegu täielikult oktadiini ja β-nidiini antihüpertensiivse toime. Kuigi doksepiin ja kloorpromasiin ei ole nii tugevad norepinefriini imendumise inhibiitorid kui tritsüklilised antidepressandid, hakkavad nad annustes, mis on võrdsed või suuremad kui 100 mg päevas, toimima guanidiini antihüpertensiivsete ravimite antagonistidena ja see toime sõltub annusest. Raske hüpertensiooniga patsientidel võib nende ravimite koostoime tagajärjel kontrolli kaotamine vererõhu üle põhjustada insuldi ja pahaloomulise hüpertensiooni tekkimist.
Fenamiin neutraliseerib ka oktadiini antihüpertensiivset toimet, tõrjudes viimase oma adrenergilise neuroni toimekohast välja (peatükk 196). Efedriin, mis on paljude bronhiaalastma ravis kasutatavate ravimite kombinatsioonide komponent, neutraliseerib ka oktadiini farmakoloogilist toimet, tõenäoliselt nii selle imendumist pärssides kui ka neuronist välja tõrjudes.
Tritsüklilised antidepressandid nõrgendavad osaliselt ka klonidiini antihüpertensiivset toimet, mis alandab vererõhku, vähendades sümpatolüütiliste ainete vabanemist tagaajus paiknevatest keskustest, mis reguleerivad vererõhku (peatükk 196).
II. Farmakokineetilised koostoimed, mis põhjustavad suurenenud ravimite tarbimist. A. Ravimi metabolismi pärssimine. Kui ravimi aktiivne vorm eritub peamiselt biotransformatsiooni tulemusena, põhjustab selle metabolismi pärssimine kliirensi vähenemist, poolväärtusaja pikenemist ja säilitusravi ajal kogunemist kehas, mis põhjustab tõsiseid kahjulikke mõjusid.
Tsimetidiin on võimas varfariini, kinidiini, nifedipiini, lidokaiini, teofülliini, fenütoiini ja anapriliini oksüdatiivse metabolismi inhibiitor. Nende ravimite kasutamine koos tsimetidiiniga põhjustab mitmeid kõrvaltoimeid, sageli raskeid. Tsimetidiin on segatüüpi oksüdaaside tugevam inhibiitor kui ranitidiin, 2-histamiini antagonist. Seetõttu ei inhibeeri ranitidiini manustamine annustes 150 mg kaks korda päevas "enamiku ravimite oksüdatiivset metabolismi; neil juhtudel, kui ravimi eliminatsioon väheneb, on ranitidiini toime vähem väljendunud kui tsimetidiini toime. Sellega ei kaasne käegakatsutavaid farmakodünaamilisi tagajärgi. Kui aga ranitidiini annused ületavad 150 mg, toimub ravimi oksüdatsiooni oluline pärssimine.
Fenütoosi ainevahetust rikuvad mitmesugused ravimid. Klofibraat, fenüülbutasoon, klooramfenikool, dikumariin ja isoniasiid tasakaalukontsentratsioonis ületab kahekordse plasmakontsentratsiooni. Klofibraadi, butadiooni ja klooramfenikooli kombineeritud manustamine võib põhjustada butamiidi metabolismi häireid koos raske hüpoglükeemia tekkega. Vere hüübimishäired varfariini mõjul võivad ilmneda selle metabolismi pärssimise tõttu teturami, metronidasooli või butadiooniga või alkoholi tarvitamise tagajärjel. Varfariini manustatakse ratseemilise seguna ja selle S (-) isomeeril on viis korda suurem antikoagulantne toime kui R (+) isomeeril. Butadioon pärsib selektiivselt S (-) isomeeri metabolismi ja ainult eriuuringud võivad näidata fenüülbutasooni põhjustatud metabolismi olulist vähenemist.
Asatiopriin muutub organismis kergesti aktiivseks metaboliidiks-6-merkaptopuriiniks, mis oksüdeeritakse oksüdaasi toimel 6-tiourhappeks. Allopurinooli (tugev ksantiinoksüdaasi inhibiitor) samaaegne manustamine koos asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga standardannustes põhjustab eluohtliku patsiendi teket, toksilisust (luuüdi supressioon).
B. Ravimi eritumise pärssimine neerude kaudu. Mitmete ravimite väljutamine organismist toimub orgaaniliste anioonide neerutuubulite transpordisüsteemide kaudu. Selle torukujulise transpordisüsteemi pärssimine võib põhjustada ravimi liigset kogunemist organismi. Butadioon, probenetsiid, salitsülaadid ja dikumariin pärsivad seda transpordisüsteemi konkureerivalt. Näiteks vähendab salitsülaat metotreksaadi renaalset kliirensit, põhjustades seeläbi selle toksilist toimet. Penitsilliini eritumise tagab suures osas neerutuubulite aktiivsus; probenetsiid võib neid protsesse pärssida.
Tsimetidiin inhibeerib katioonide transpordisüsteemi katioonidel, mis häirib novokaiinamiidi ja selle aktiivse metaboliidi M-atsetüülnovokaiinamiidi renaalset kliirensit.
B. Vähendatud kliirens mitme mehhanismi samaaegse toime tõttu. Kinidiin suurendab digoksiini ja digitoksiini plasmakontsentratsiooni. See on peamiselt tingitud selle neerude eritumise pärssimisest ja osaliselt mitterenaalse kliirensi pärssimisest. Amiodaroon ja verapamiil suurendavad ka digoksiini kontsentratsiooni vereplasmas. Kinidiini soovitatav manustamine koos mis tahes südameglükosiidiga põhjustab südame rütmihäirete suurenemist.
III. Farmakodünaamilised ja muud ravimite koostoimed. Juhtudel, kui kahe ravimi kombineeritud toime tulemus ületab kummagi eraldi manustatava toime taseme, on põhjust rääkida ravimite koostoime positiivsest ravitoimest. Selliseid kasulikke ravimikombinatsioone on kirjeldatud selle raamatu spetsiifilistes terapeutilistes osades ja see peatükk keskendub koostoimetele, mis suurendavad soovimatuid mõjusid. Kaks ravimit võivad toimida koos üldprotsessi erinevate komponentidega, mõjudes paremini kui kumbki neist eraldi. Näiteks atsetüülsalitsüülhappe (aspiriini) väikesed annused (alla 1 g päevas) ei muuda varfariinravi saavatel patsientidel protrombiiniaega märgatavalt. Kuid aspiriini lisamine sellistele patsientidele suurendab nende verejooksu riski, kuna aspiriin pärsib trombotsüütide agregatsiooni. Seega suurendab trombotsüütide funktsiooni halvenemise ja vere hüübimissüsteemi pärssimise kombinatsioon varfariiniga ravitud patsientidel hemorraagiliste komplikatsioonide tõenäosust.
Indometatsiin, piroksikaam ja võimalik, et ka teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid takistavad β-adrenergiliste retseptorite blokaatorite, diureetikumide, konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste ravimite antihüpertensiivse toime avaldumist, põhjustades seeläbi vererõhu tõusu, mis on enamasti märkimisväärne. Kuid aspiriin ja sulindak (Sulindac) ei tõsta vererõhku langetavaid ravimeid võtvatel patsientidel vererõhku.
Suurtes kogustes kaaliumi sisseviimine kehasse põhjustab sagedasemat ja raskemat hüperkaleemiat, eriti juhtudel, kui samaaegne ravi spironolaktooni või triamtereeniga on vähenenud.
Ravimi toime varieeruvus sõltuvalt nende ainevahetuse geneetilistest erinevustest
Atsetüülimine. Isoniasiid, apressiin, novokaiinamiid ja mitmed teised ravimid metaboliseeruvad hüdrasino- või aminorühma atsetüülimise teel. Seda reaktsiooni katalüüsib maksa tsütosoolis sisalduv N-atsetüültransferaasi ensüüm, mis kannab atsetüülrühma üle atsetüülkoensüümist A ravimile. Narkootikumide atsetüülimise kiirus erinevatel inimestel on erinev (inimeste populatsioon jaguneb bimodaalselt „kiiresti atsetüülimiseks” ja „aeglaselt atsetüülimiseks”) ja on geneetilise kontrolli all; kiire atsetüülimine on autosomaalne domineeriv tunnus.
Atsetüülimise fenotüüp määrab ravivastuse apressiiniga. Apressiini hüpotensiivne toime on tugevam patsientidel, kes atsetüülivad seda ravimit aeglaselt, ja sellistel patsientidel tekib ka apressiini põhjustatud sündroom, mis sarnaneb erütematoosluupusega. Seega on teadmised atsetüülimise fenotüübist väärtuslik prognostiline märk, mida saab kasutada hüpertensiivsete patsientide ravimise tagajärgede ennustamiseks suurenenud apressiini annustega (annust, mida saab enamiku elanikkonna jaoks ohutult kasutada, peetakse 200 mg kohta päev).
Atsetüülimise fenotüübi saab määrata diafenüülsulfooni (dapsooni) ja sulfadimesiini kontrolldoosi abil, mõõtes nende ravimite atsetüülitud ja atsetüülimata koguste suhet vereplasmas ja uriinis. Monoatsetüüldapsooni kontsentratsiooni ja dapsooni kontsentratsiooni suhe vereplasmas 6 tundi pärast ravimi manustamist alla 0,35 on tüüpiline inimestele, kellel on aeglane atsetüülimine, ja üle 0,35 "kiire atsetüülimise" korral. Aeglase atsetüleerimisega inimestele on tüüpiline, et sulfadimesiini sisaldus plasmas on vähem kui 25% pärast 6 tundi ja vähem kui 70% uriinis, mis kogutakse 5-6 tundi pärast ravimi manustamist atsetüülitud kujul, ja üle 25% ja vastavalt 70%"kiireks atsetüülimiseks".
Ainevahetus segatud toimega oksüdaasidega. Praktiliselt tervetel inimestel on peamine tegur, mis määrab ravimite metabolismi kiiruse segatud oksüdaaside toimel maksas, geneetiline tegur. Maksa endoplasmaatiline retikulum sisaldab tsütokroom P45o isoensüümide perekonda, mis on spetsiifiline erinevatele substraatidele. Paljud ravimid metaboliseeruvad oksüdeerimise teel rohkem kui ühe isoensüümi toimel ning selliste ravimite püsikontsentratsioon plasmas sõltub nende ja teiste metaboliseerivate ensüümide katalüütilise aktiivsuse summast. Kui ravimit metaboliseeritakse mitmel viisil, reguleerivad selles protsessis osalevate ensüümide katalüütilist aktiivsust mitmed geenid selliselt, et teatud kliirensi väärtuste ja selle ravimi kontsentratsiooni levimus püsib riik kipub olema elanikkonnas mittemodaalne. Katalüütilise aktiivsuse tase erinevatel inimestel võib erineda kümnekordselt või rohkem, nagu kloorpromasiini puhul. Metaboolse kiiruse esialgset prognoosi ei ole võimalik teha.
Teatud metaboolseid radu iseloomustab katalüütilise aktiivsuse bimodaalne jaotus, mis viitab kontrolli olemasolule ühe geeni poolt; tuvastas mitut tüüpi polümorfismi. Sarnaselt N-atsetüülimise olukorraga (vt eespool) on ka kaks fenotüübilist alampopulatsiooni. Enamik elanikkonnast kuulub aktiivse metaboolse tasemega (AM) tüüpi, väiksemad aga madala metaboolse tasemega (LM) fenotüüpi ja neil on biotransformatsiooni võime (kui mitte täielik puudumine). narkootikume.
Näiteks umbes 8-10% kaukaaslastest ei suuda Debrisokviini testis moodustada 4-hüdroksümetaboliiti ja see omadus päritakse autosomaalse retsessiivse tunnusena. Oluline on märkida, et väidetavalt selles osalev tsütokroom P45o isoensüüm osaleb ka teiste ravimite biotransformatsioonis, mille metaboolset produkti iseloomustab seega sama omadus kui derisokviini metaboolset produkti. See kehtib ka muud tüüpi oksüdatiivse polümorfismi kohta, mis iseloomustab butamiidi, mefenütoiini (mefenütoiin) ja nifedipiini metabolismi. Olukorra raskendavad suuresti rahvustevahelised erinevused erinevate liikide polümorfismi levimuses. Näiteks täheldatakse mefenütoiini hüdroksüülimise rikkumist ainult 3-5% valge rassi esindajatest ja Jaapani esivanematega inimestel on selle rikkumise sagedus umbes 20%; Samuti näib, et esinemissagedus NM fenotüübi populatsioonigruppides seoses debrisokviini hüdroksüülimisega väheneb, kui liigutakse läänest (8–10%) itta (0–1%).
Ravimite metaboliseerimise võime polümorfism on tingitud erinevustest üksikisikute eelsoodumuses konkreetse ravimi suhtes; suuremal määral avaldub see siis, kui see ainevahetusrada aitab kaasa selle raviaine üldisele eliminatsiooniprotsessile. Näiteks suukaudselt manustatud mefenütoiini kliirens erineb AM ja NM fenotüübiga indiviidide puhul 100-200 korda. Selle tulemusena võib mefenütoiini maksimaalne plasmakontsentratsioon ja selle biosaadavus pärast suukaudset manustamist märkimisväärselt suureneda ja PM -fenotüübiga inimestel eritumist vähendada. See omakorda põhjustab ravimi akumuleerumist organismis ja liialdatud farmakoloogilisi reaktsioone, sealhulgas toksilisi, kui selle ravimi tavalisi annuseid kasutatakse PM -fenotüübiga patsientidel. Ravimiteraapia tõhus individualiseerimine on veelgi olulisem, kui kasutatakse ravimeid, mille metaboolne polümorfism on omane.
Ravimi suunised on ravimi kontsentratsioon vereplasmas
Ravi optimaalset individuaalsust aitab mõõta teatud ravimite plasmakontsentratsioon. Eraldamise geneetiliselt määratud omaduste, ravimite koosmõju, eritumis- ja jaotumisprotsesside katkestamine ning muud tegurid koosmõjus määravad erinevate patsientide vereplasmas mitmesuguste ravimite sisalduse, kui nad manustatakse sama annusena. Ettenähtud annustamisskeemide mittejärgimine pikaajalise ravi ajal on ravi ebaõnnestumise endeemiline ja raskesti mõistetav põhjus (vt allpool). Teatud ravimite annus soovitud vahemikus aitab kindlaks teha kliinilisi tunnuseid ja ükski keemiline uuring ei asenda patsiendi ravivastuse hoolikat jälgimist. Siiski ei saa terapeutilisi ja nendega kaasnevaid kõrvaltoimeid kõigi ravimite puhul täpselt kvantifitseerida ning rasketes kliinilistes olukordades võib ravimi toimet valesti hinnata. Näiteks võib olemasolev neuroloogiline häire varjata fenütoiinimürgistuse neuroloogilisi mõjusid. Kuna kliirensit, eliminatsiooni poolväärtusaega, kogunemist ja ravimi taset organismis on raske ennustada, on plasmakontsentratsiooni mõõtmine sageli kasulik juhend optimaalse ravimi annuse määramiseks. See kehtib eriti juhtudel, kui ravitoimet andvate ravimite ja kahjulikke mõjusid põhjustavate tasemete väärtuste vahemik on piisavalt kitsas. Just selliste omadustega ravimite puhul, nagu digoksiin, teofülliin, lidokaiin, aminoglükosiidid ja krambivastased ained, on välja töötatud mitmeid annustamismeetodeid, et parandada ravimi annuse, plasmakontsentratsiooni ja ravivastuse suhet. Mõned neist meetoditest on täpsed ja kasulikud, näiteks Bayesi tagasiside meetod, teised aga ei ole piisavalt täpsed ega usaldusväärsed. Nende meetodite tõhususe kohta on vaja täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks nende koht igapäevases patsiendihoolduse praktikas.
On vaja kindlaks määrata erinevate inimeste vereplasmas sisalduvate ravimite taseme vastuste varieeruvus. Seda illustreerib hüpoteetilise populatsiooni annuse-vastuse kõver (joonis 64-5) ja selle seos soovitud ravimi kontsentratsiooni terapeutilise annusevahemiku või terapeutilise aknaga. Määratletud terapeutiline aken peaks sisaldama ravimi taset vereplasmas, mis tagaks enamikul patsientidest soovitud farmakoloogilise toime. Raskus seisneb selles, et mõned inimesed on enamiku ravimite terapeutilise toime suhtes nii tundlikud, et reageerivad madalale sisaldusele organismis, teised aga ei reageeri nii hästi, et soovitud ravitoime annavad liiga suured annused. ravimit, mis loob kõrvaltoimete tõenäosuse. Näiteks mõned patsiendid, kellel on ulatuslik krambihoog, vajavad krampide kontrollimiseks fenütoiini plasmakontsentratsiooni üle 20 μg / ml, mis saavutatakse sobivate, piisavalt suurte annuste kasutamisel.
Riis. 64-5. Vastuste varieeruvus spetsiifiliste ravimite tasemete suhtes vereplasmas erinevatel inimestel.
Näidatud on nende patsientide kumulatiivne protsent, kellel plasmataseme tõusul on nii terapeutiline kui ka kõrvaltoime. Terapeutiline aken määratleb ravimi kontsentratsioonide vahemiku, mis saavutab enamikul patsientidest terapeutilise toime ja põhjustab vähemusel kõrvaltoimeid.
Tabel 64-4 näitab mõnede ravimite kontsentratsiooni vereplasmas, andes terapeutilise toime ja viies enamiku patsientide kõrvaltoimete tekkeni. Selle tabeli kasutamine eespool käsitletud suuniste valguses peaks aitama kaasa nende patsientide tõhusamale ja ohutumale ravile, kes ei kuulu "keskmise" kategooriasse.
Patsiendi osalemine raviprogrammides. Ravimi kontsentratsiooni mõõtmine vereplasmas on kõige tõhusam viis patsiendi raviskeemi järgimise jälgimiseks. Sarnane probleem tekib kõige sagedamini selliste haiguste nagu hüpertensioon ja epilepsia pikaajalise ravi korral ning seda täheldatakse enam kui 25% -l patsientidest, kui puuduvad sihipärased jõupingutused, et arendada inimese vastutustunnet oma tervise eest. Mõnikord võib sellist uimastiravi skeemi mittejärgimist tuvastada patsiendi sümpaatse ja süüdistamata küsitlemisega, kuid sagedamini avastatakse see alles pärast seda, kui on kindlaks tehtud, et ravimi kontsentratsioon vereplasmas on lubamatult madal või võrdne nulliga. Sellistel juhtudel on soovitav võrrelda raviaine taset uuringu ajal selle tasemega, mida see patsient sai haiglas viibimise ajal, veendumaks, et ravimteraapia skeemi mittejärgimine toimub tõesti. Kui arst on veendunud, et patsient on ettenähtud raviskeemi rikkunud, aitab selle probleemiga sõbraliku ja rahuliku arutelu pidamine patsiendiga selgitada selle käitumise põhjust ja on aluseks patsiendi aktiivsemale osalemisele. edasises ravis. Patsiendi vastutustunnet oma tervise eest on püütud suurendada paljude erinevate lähenemisviisidega; enamik neist põhineb patsiendil üksikasjalikuma teabe andmisel oma haiguse olemuse ja oodatavate tulemuste kohta nii eduka ravi kui ka selle katkestamisega seotud ebaõnnestumise korral. Patsienti tuleb harida erinevate probleemidega, mis on seotud raviga ja selle tulemustega. Soovitatav on nii palju kui võimalik lihtsustada ravimteraapiat nii väljakirjutatud ravimite arvu kui ka nende manustamise sageduse osas. Patsientide õpetamine enesestmõistetavaks võtma oma rolli tähtsust oma tervise eest hoolitsemisel nõuab meditsiinikunsti ühendamist arstiteadusega.
Tabel 64-4. Ravimi plasmakontsentratsioon: seos ravitoime ja kõrvaltoimetega
"Terapeutiline toime nendel tasemetel allapoole on haruldane või väga nõrk.
Kõrvaltoimete esinemissagedus suureneb nende kontsentratsioonide ületamisel järsult.
Minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) enamiku Pseudomonas aeruginosa tüvede jaoks. Teiste tundlikumate mikroorganismide MIC on väiksem kui antud.
Sõltub IPC -st. Suuremad kontsentratsioonid (kuni 8 μg / ml) võivad olla soovitud peremeesorganismi kaitsemehhanismide halvenemise korral. Erinevate mikroorganismide jaoks on lai valik penitsilliini MIC -d ja kõigi nende mikroorganismide MIC, mille vastu penitsilliini kasutatakse.
Laadimine ...