A quoi ressemble un thermomètre moléculaire ? Cette question est beaucoup plus compliquée qu'il n'y paraît à première vue. Apparemment, le "thermomètre" utilisé par la cellule, qui joue l'un des rôles les plus importants dans le maintien de la stabilité du protéome cellulaire, est un système de facteurs de transcription et de protéines spécialisées - chaperons, incl. des protéines de choc thermique qui réagissent non seulement à une augmentation de la température (ce n'est que la première des fonctions découvertes de cette classe de protéines), mais aussi à d'autres effets physiologiques qui endommagent la cellule.
Les chaperons sont une classe de protéines dont la fonction principale est de restaurer la structure tertiaire correcte des protéines endommagées, ainsi que la formation et la dissociation de complexes protéiques.
Le système chaperon réagit aux dommages survenant au cours de la vie cellulaire et assure le passage correct du repliement - repliement des chaînes d'acides aminés descendant de la "chaîne d'assemblage" ribosomique en structures tridimensionnelles. Malgré l'évidence de l'importance exceptionnelle de ce système, pendant longtemps aucun des spécialistes qui l'étudient n'a même supposé que ce thermomètre moléculaire était à la fois une sorte de « fontaine de jouvence » pour la cellule, et son étude est l'occasion de regarder un certain nombre de maladies d'un point de vue nouveau, jusqu'alors inconnu. ...
Les protéines, qui sont le produit principal du fonctionnement du génome, non seulement forment la structure, mais assurent également le fonctionnement de toutes les cellules, tissus et organes. Absence de perturbations dans la synthèse des séquences d'acides aminés ; la formation, l'assemblage et le transport de molécules protéiques, ainsi que l'élimination des protéines endommagées sont un aspect essentiel du maintien de la santé des cellules individuelles et de l'organisme entier. Les protéines sont également le matériel nécessaire à la formation et au fonctionnement efficace des « machines moléculaires » qui soutiennent les processus de biosynthèse, un processus essentiel pour assurer la longévité du corps. De nombreux problèmes découlent de perturbations du processus fondamental de repliement des protéines. Des perturbations dans le travail de "OTC", représentées par des protéines de choc thermique et des chaperons, conduisent à l'apparition et à l'accumulation d'erreurs. Ces erreurs perturbent le travail des mécanismes moléculaires, ce qui peut conduire au développement de diverses maladies. L'apparition de telles erreurs dans les neurones est lourde de conséquences vraiment désastreuses, qui se manifestent par le développement de maladies neurodégénératives telles que la sclérose en plaques, ainsi que les maladies de Huntington, de Parkinson et d'Alzheimer.
Découverte en 1962 par Ferruccio Ritossa, la réaction de choc thermique est décrite comme un changement induit par la température dans l'organisation des chromosomes densément emballés dans les cellules des glandes salivaires des mouches des fruits, conduisant à la formation de ce que l'on appelle des « gonflements ». De tels gonflements, qui ressemblent à des boules de coton au microscope, pris en sandwich entre des chromosomes étroitement emballés, apparaissent également lorsqu'ils sont exposés au dinitrophénol, à l'éthanol et aux sels d'acide salicylique.
Il s'est avéré que les renflements des chromosomes sont de nouvelles régions de transcription qui commencent la synthèse de nouveaux ARN messagers quelques minutes après leur apparition. Les produits protéiques de ce processus sont maintenant largement connus sous le nom de protéines de choc thermique, dont les plus étudiées sont Hsp90 et Hsp70. Les protéines de cette famille régulent le repliement des chaînes d'acides aminés et empêchent l'apparition de molécules de protéines malformées dans les cellules de tous les organismes vivants.
À la fin des années 1970 et au début des années 1980, en utilisant la technique originale de la biochimie cellulaire, qui permet d'augmenter la quantité d'ARN messagers codant pour les séquences des protéines correspondantes, les scientifiques ont pu cloner les premiers gènes de choc thermique de la mouche des fruits. A cette époque, les experts étaient d'avis que la réaction de choc thermique était caractéristique exclusivement pour l'organisme de la drosophile. C'est à ce stade que Richard Morimoto a apporté sa première contribution à l'étude des protéines de choc thermique. Il a collecté une vaste collection d'ADN d'organismes multicellulaires et, en utilisant la méthode de transfert de Southern, a démontré qu'ils contiennent tous des analogues du gène Hsp70 qui sont presque identiques dans leur structure. À peu près à la même époque, Jim Bardwell et Betty Craig de l'Université du Wisconsin à Madison ont identifié le gène dnaK dans le génome d'Escherichia coli, qui est également un analogue de Hsp70. Le résultat d'une étude plus approfondie de cette question a été la compréhension que les gènes de choc thermique sous une forme pratiquement inchangée au cours de l'évolution sont représentés dans les génomes des représentants des cinq règnes du monde vivant.
L'avancée suivante dans la chaîne des événements ultérieurs a été l'identification d'une famille de facteurs de transcription qui contrôlent l'initiation de la première étape de la réaction de choc thermique. Plusieurs groupes de recherche de différentes universités ont participé à ces travaux, dont le groupe Morimoto. Les scientifiques ont démontré qu'une augmentation de la température cellulaire provoque une modification de la forme de ces facteurs de transcription, ce qui facilite leur liaison aux promoteurs des gènes de choc thermique, qui initient la synthèse des protéines de choc thermique. De plus, il s'est avéré que, contrairement à la levure, aux mouches des fruits et aux nématodes Caenorhabditis elegans, qui n'ont qu'un seul facteur de transcription pour les gènes de choc thermique, les cellules humaines ont jusqu'à trois de ces facteurs. Un schéma aussi complexe de régulation de l'expression des gènes étudiés a conduit les scientifiques à l'idée de leur multifonctionnalité, qui nécessite une étude complémentaire.
D'autres études ont montré que les protéines de choc thermique régulent elles-mêmes le fonctionnement du facteur de transcription, qui initie leur production dans le noyau cellulaire. Il est également devenu évident que les protéines de choc thermique remplissent les fonctions de chaperons moléculaires - elles contrôlent le repliement des chaînes d'acides aminés, assurant la formation de conformations spatiales correctes des molécules de protéines, et identifient et éliminent également les perturbations de ce processus. Ainsi, il s'est avéré qu'un thermomètre cellulaire mesure non seulement la température, mais surveille également l'apparition de protéines malformées et endommagées dans la cellule. Le choc thermique et d'autres influences stressantes remplissent la cellule de protéines anormales, auxquelles les chaperons réagissent en se liant à ces protéines et en libérant le facteur de transcription du choc thermique-1 (Hsf1). Les molécules de ce facteur forment spontanément des trimères (complexes de trois molécules) qui se lient aux régions correspondantes du génome, qui à leur tour déclenchent la synthèse de protéines de choc thermique. L'augmentation subséquente de la concentration de protéines de choc thermique au niveau requis selon le principe de rétroaction supprime l'activité transcriptionnelle du facteur de transcription Hsf1.
L'étude du fonctionnement des protéines de choc thermique sur les lignées cellulaires a fortement limité les possibilités des chercheurs, car elle n'a pas fourni d'informations sur les changements qui l'accompagnent dans l'organisme entier. Par conséquent, vers 1999, Morimoto et ses collègues ont décidé de passer à un nouveau modèle - les vers ronds C. elegans. Ils se sont notamment inspirés des travaux de Max Perutz, publiés en 1994, qui ont découvert que la cause d'une grave maladie neurodégénérative - la maladie de Huntington - est une mutation spéciale d'un gène appelé huntingtine. Cette mutation entraîne la synthèse d'un variant protéique contenant un fragment supplémentaire de l'acide aminé à longue chaîne glutamine, perturbant apparemment le processus de repliement normal. L'agrégation de telles molécules de protéines anormales dans les neurones conduit au développement de la maladie de Huntington. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que l'étude des protéines dont la formation moléculaire est perturbée en raison de l'expression de la polyglutamine ou pour des raisons similaires aidera à comprendre le fonctionnement d'un thermomètre moléculaire.
En travaillant sur la création de modèles animaux d'expression dans les neurones et les cellules musculaires de protéines contenant des séquences de polyglutamine en excès, les chercheurs ont découvert que le degré d'agrégation et la toxicité associée de ces protéines sont proportionnels à leur longueur et à l'âge de l'organisme. Cela les a amenés à croire que la suppression du mécanisme de signalisation à médiation par l'insuline qui régule la durée de vie du corps pourrait affecter l'agrégation des protéines contenant de la polyglutamine. Les résultats d'autres études ont confirmé l'existence de la relation proposée et ont également démontré que l'effet du fonctionnement du facteur de transcription Hsf1 sur la durée de vie de l'organisme est médié par un mécanisme de signalisation insulino-dépendant. Ces observations ont mis en évidence que la réaction de choc thermique est tout aussi importante à la fois pour la survie de l'organisme dans des conditions de stress aigu et pour la neutralisation constante de l'effet toxique des protéines, qui affecte négativement le fonctionnement et la durée de vie des cellules.
L'utilisation d'organismes vivants comme modèle expérimental a permis aux scientifiques de porter la recherche à un niveau qualitativement nouveau. Ils ont commencé à prêter attention aux mécanismes par lesquels le corps perçoit et intègre les informations provenant de l'extérieur au niveau moléculaire. Si le stress affecte le processus de vieillissement, il est logique de supposer que les protéines de choc thermique, qui enregistrent l'apparition et empêchent l'accumulation de protéines endommagées dans la cellule, sont tout à fait capables de ralentir le développement des effets du vieillissement.
Le fait que de nombreuses maladies associées à l'accumulation de protéines sujettes à l'agrégation soient caractérisées par des symptômes de vieillissement, et que toutes les maladies basées sur des troubles de la formation de molécules protéiques soient associées au vieillissement suggère que les protéines métastables sensibles à la température perdent leur fonctionnalité au fur et à mesure que le le corps vieillit. En effet, des expériences sur C. elegans ont montré que le fonctionnement du mécanisme déclenché par le facteur de transcription Hsf1, ainsi que d'autres systèmes de défense cellulaire, commence à s'estomper presque immédiatement après que l'organisme ait atteint la maturité. Cependant, il s'est avéré que l'activation du facteur de transcription Hsf1 aux premiers stades du développement peut empêcher la perturbation de la stabilité des molécules protéiques (protéostase).
Peut-être que cette observation, qui suggère des possibilités très intrigantes, ne s'applique pas à des organismes multicellulaires plus complexes, mais tous les êtres vivants sont constitués de protéines, de sorte que les résultats obtenus dans des expériences sur les vers ronds avec un degré de probabilité élevé peuvent aider les scientifiques à comprendre les mécanismes de l'homme. vieillissement.
Cependant, ce n'est pas la fin de l'histoire. Les résultats de travaux récemment menés sous la direction du professeur Morimoto indiquent l'existence de mécanismes de correction de la protéostase qui ne nécessitent pas d'intervention directe dans le fonctionnement du facteur de transcription Hsf1. Les chercheurs ont décidé de procéder à un criblage génétique classique des mutants de C. elegans, démontrant des anomalies dans la formation de molécules de protéines dans les cellules musculaires. En conséquence, ils ont découvert que la mutation affectant ce processus est localisée dans le gène d'un facteur de transcription qui contrôle la production du neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA). Le GABA contrôle le fonctionnement des neurotransmetteurs excitateurs et régule le tonus musculaire. Un fait intéressant est que toute violation de la stabilité du travail des mécanismes médiés par le GABA conduit à une hyperstimulation, forçant les cellules musculaires postsynaptiques à répondre à un stress inexistant, ce qui conduit à une violation de la formation de molécules de protéines. En d'autres termes, il s'est avéré que l'activité des neurones peut affecter le fonctionnement des thermomètres moléculaires d'autres cellules du corps, ce qui a encore compliqué l'image émergente.
Si ce mécanisme s'étend aux humains, les scientifiques pourront peut-être développer une méthode pour influencer les neurones, conduisant à l'activation de protéines de choc thermique dans les cellules musculaires squelettiques et aidant à éliminer les symptômes de la dystrophie musculaire et d'autres maladies des motoneurones. . Éventuellement, la manipulation de ce mécanisme permettra de contrôler le processus d'accumulation de protéines endommagées associé au vieillissement. Cependant, malheureusement, tout n'est pas aussi simple que nous le souhaiterions. Dans l'organisme de C. elegans, le développement de la réaction de choc thermique dans toutes les cellules somatiques adultes est contrôlé par une paire de neurones. Il semble que l'activité de ces neurones et le mécanisme de rétroaction permettent aux cellules et aux tissus d'activer les protéines de choc thermique en fonction de leurs besoins spécifiques. Le fait est que différents tissus sont caractérisés par une activité différente de la biosynthèse des protéines, ainsi que par une sévérité et une nature différentes des influences externes. Par conséquent, une approche universelle pour contrôler la réaction d'un choc thermique est, en principe, impossible.
Forts des résultats de leurs travaux et d'idées prometteuses, Morimoto et plusieurs de ses collègues ont fondé Proteostasis Therapeutics, qui vise à identifier de petites molécules thérapeutiques capables de corriger les effets pathologiques de l'accumulation de molécules protéiques mal formées. Cette approche est associée à un degré de risque assez élevé, puisque le niveau de protéines de choc thermique est augmenté dans de nombreuses maladies malignes. Cependant, Morimoto et ses associés pensent que la direction qu'ils développent a trop de potentiel pour être ignoré.
A propos de l'auteur
Le professeur Richard Morimoto, après avoir soutenu sa thèse de doctorat, a consacré l'ensemble de ses travaux à l'étude du fonctionnement des protéines de choc thermique et de leur rôle dans le vieillissement. Morimoto a fait ses premiers pas dans la direction qu'il avait choisie à l'Université Harvard sous la direction du Dr Matt Meselson. Richard Morimoto est actuellement directeur du Rice Institute for Biomedical Research à la Northwestern University à Evanston, Illinois, et membre fondateur de Proteostase Therapeutics, Cambridge, Massachusetts.
Evgeniya Ryabtseva
Portail "Jeunesse éternelle" basé sur des matériaux de The Scientist : Richard Morimoto,
Changements structurels et fonctionnels sous l'influence de températures élevées. L'exposition à haute température affecte principalement la fluidité des membranes, ce qui entraîne une augmentation de leur perméabilité et la libération de substances solubles dans l'eau de la cellule. Il en résulte une désorganisation de nombreuses fonctions des cellules, notamment leur division. Ainsi, si à une température de 20 ° C, toutes les cellules subissent le processus de division mitotique, à 38 ° C - tous les sept et à 42 ° C - seulement tous les cinq centièmes.
La fluidité accrue des lipides membranaires, due à une modification de la composition et de la structure de la membrane lors d'une surchauffe, entraîne une perte de l'activité des enzymes liées à la membrane et une perturbation de l'activité de l'ETC. Parmi les principaux processus de production d'énergie - photosynthèse et respiration, le plus sensible est l'ETC de la photosynthèse, en particulier le photosystème II (PS II). Quant aux enzymes de la photosynthèse, la principale enzyme du cycle C3 de la photosynthèse, la RBP carboxylase, est assez résistante à la surchauffe.
La surchauffe a un effet notable sur le régime hydrique de la plante, augmentant rapidement et considérablement l'intensité de la transpiration. En conséquence, la plante développe un déficit hydrique. La combinaison de la sécheresse avec la chaleur et une forte insolation solaire a un effet négatif maximum sur les cultures, perturbant, avec la photosynthèse, la respiration et le régime hydrique, l'absorption des nutriments minéraux.
Aspects moléculaires des dommages causés par le choc thermique. La chaleur endommage la cellule principalement les protéines, en particulier les enzymes, perturbant le processus de biosynthèse des protéines de novo, inhibant l'activité des enzymes, induisant la dégradation des protéines existantes. En conséquence, les pools d'enzymes qui sont importants pour le fonctionnement des cellules à la fois pendant le stress et la réparation ultérieure peuvent disparaître. La plupart des enzymes végétales clés sont thermolabiles, notamment RuBisCO, la catalase et la SOD. L'inhibition de RuBisc est la principale raison de la diminution de la FI à haute température. La chaleur supprime également la capacité de convertir le saccharose en amidon dans l'orge, le blé et les pommes de terre, indiquant qu'une ou plusieurs enzymes de la chaîne de conversion sont fortement inhibées par la chaleur. L'effet direct de la chaleur sur l'activité de l'amidon synthase soluble dans l'endosperme du blé, à la fois in vitro et in vivo, supprime l'accumulation d'amidon.
Des températures élevées ont inhibé l'activité de la catalase chez plusieurs espèces végétales, tandis que l'activité d'autres enzymes antioxydantes n'a pas été supprimée. Chez le seigle, les changements dans l'activité de la catalase étaient réversibles et n'ont pas laissé de dommages visibles après l'arrêt des chaleurs, tandis que chez le concombre, la restauration de l'activité de la catalase était ralentie (inhibée) et s'accompagnait d'une décoloration de la chlorophylle, indiquant des dommages oxydatifs plus importants. Dans les semis de maïs cultivés à des températures élevées (35°C), l'activité de la SOD était plus faible qu'à des températures relativement basses (10°C).
La chaleur a violé l'intégrité des membranes, ce qui a entraîné une augmentation de leur perméabilité aux ions et aux solutions. Dans le même temps, l'activité des enzymes associées à la membrane de la photosynthèse, de la respiration et du transport des assimilats a été perturbée. La chaleur a augmenté la saturation des acides gras dans les phospholipides de la membrane EPR. Dans des conditions de chaleur extrême, ses membranes ont été sélectivement endommagées, provoquant la dégradation de l'ARNm (3-amylase. Dans le même temps, la fuite de substances induite par la chaleur à travers les membranes affecte le potentiel redox des principaux compartiments cellulaires, ce qui, à son tour, perturbe le cours des processus métaboliques jusqu'à la mort cellulaire.
Le stress oxydatif a récemment été reconnu comme l'un des facteurs négatifs les plus importants dans les effets de la chaleur sur les plantes. La chaleur provoque un déséquilibre entre la quantité de rayonnement solaire absorbée par les pigments et le transport des électrons à travers les cytochromes - un processus appelé photoinhibition. L'excès d'énergie peut être transféré à l'oxygène, ce qui conduit à la formation de ROS. Les principaux domaines de dommages oxydatifs dans les cellules sont les mitochondries et les chloroplastes, où le transport des électrons est altéré. Dans les chloroplastes, le stress à haute température provoque une photoinhibition de la photosynthèse et une inactivation de la catalase, ce qui conduit à l'accumulation de ROS et à la décoloration de la chlorophylle. Le photosystème II est reconnu comme le plus sensible à l'action de la chaleur, ce qui conduit à la désintégration des composants fonctionnels du complexe PS II et, par conséquent, la perturbation du transport des électrons entre PS I et PS II, une augmentation du flux d'électrons à l'oxygène moléculaire et la formation de ROS. En conséquence, la FI diminue, ce qui est la principale cause de perte de rendement sous l'influence de la chaleur.
Protéines de choc thermique. La synthèse de protéines de choc thermique (HSP) en réponse à une augmentation de la température a été découverte en 1974. Elle est caractéristique de tous les types d'organismes vivants, y compris les plantes supérieures et inférieures. La HSP dans tous les organismes est représentée par un grand nombre de polypeptides, qui sont généralement nommés en fonction du poids moléculaire exprimé en kilodaltons (kDa). Par exemple, les HSP d'un poids moléculaire de 70 kDa sont appelées HSP 70. Le rôle important des HSP dans la vie des cellules est mis en évidence par le grand conservatisme de leur évolution. Ainsi, des sites individuels dans l'évolution de HSP 70 conservent plus de 90 % d'homologie chez les bactéries et les humains. Les HSP végétales sont représentées par un groupe de protéines de haut poids moléculaire (110-60 kDa) et de bas poids moléculaire (35-15 kDa). Les caractéristiques distinctives des plantes sont la multiplicité des HSP de faible poids moléculaire et la haute intensité de leur synthèse lors du choc thermique (HS).
La synthèse HSP est un programme de choc thermique stressant qui se produit lorsque la température augmente de 8 à 10 °C au-dessus de la normale. Ainsi, dans les feuilles d'orge, la synthèse maximale de HSP est atteinte à 40°C, et dans les feuilles de riz - à 45°C. Le passage de la vie cellulaire normale à un programme stressant comprend la reprogrammation du génome associée à l'inhibition de l'expression des gènes, dont l'activité est caractéristique de la vie dans des conditions normales, et l'activation des gènes HS. Dans les cellules végétales, les ARNm codant pour les HSP sont détectés 5 min après le début du stress. De plus, il se produit la désintégration des polysomes qui synthétisent des protéines typiques des conditions normales et la formation de polysomes qui synthétisent les HSP. L'activation rapide de la synthèse de HSP au niveau non seulement de la transcription (synthèse d'ARN sur l'ADN), mais aussi de la traduction (synthèse des protéines sur l'ARNm) est obtenue grâce à la coordination de nombreux événements. Le choc thermique provoque des modifications de l'ARNm synthétisé dans la cellule avant le choc, associées à la modification des facteurs de traduction des protéines et des protéines ribosomiques. De plus, les ARNm des HSP diffèrent des ARNm des protéines conventionnelles. À la suite de l'HS, l'affaiblissement puis l'arrêt de la synthèse des protéines communes et le passage de l'appareil de synthèse des protéines à la synthèse des HSP, qui se trouvent dans la cellule déjà 15 minutes après le début de l'HS. La synthèse maximale est observée après 2 à 4 heures, puis elle diminue.
La synthèse de divers HSP se produit à différentes températures. Dans les chloroplastes, la synthèse des HSP de haut poids moléculaire était activée dans la plage de 34 à 42 °C, affaiblie à 44 °C et fortement diminuée à 46 °C. L'induction de la synthèse des HSP de bas poids moléculaire était particulièrement perceptible à 40-42°C. Une inhibition significative de la synthèse de RuBisc ne s'est produite qu'à des températures supérieures à 44°C. Presque toutes les HSP chloroplastiques détectées sont codées dans le noyau, synthétisées dans le cytoplasme, puis transportées vers le chloroplaste, où elles remplissent une fonction protectrice pendant l'HS. Après la fin du choc thermique, la synthèse des HSP s'arrête et la synthèse des protéines caractéristiques de la cellule dans des conditions de température normales reprend. Dans ce cas, les ARNm des HSP sont rapidement dégradés dans les cellules à température normale, tandis que les protéines elles-mêmes peuvent persister beaucoup plus longtemps, offrant apparemment une augmentation de la résistance cellulaire à la chaleur. Une exposition prolongée des cellules à l'HS conduit généralement à un affaiblissement et à l'arrêt de la synthèse d'HSP. Dans ce cas, les mécanismes de régulation de l'expression des gènes HSP par le principe de rétroaction sont activés. L'accumulation de HSP dans les cellules diminue l'activité de leurs gènes. Il est possible que de cette manière la cellule maintienne le nombre de HSP au niveau requis, empêchant leur surproduction.
En règle générale, en réponse à une augmentation de la température, les protéines correspondantes sont synthétisées, ce qui contribue à augmenter la résistance thermique du corps. Le rôle protecteur des HSP est décrit par un modèle de chaperon moléculaire (traduit de l'anglais - un guide, un mentor pour un jeune). Dans des conditions extrêmes, les HSP « s'occupent » du fonctionnement de macromolécules spécifiques, de structures cellulaires, de cellules débarrassées des composants endommagés, ce qui permet de maintenir l'homéostasie cellulaire. L'interaction de HSP 70 avec d'autres protéines dépend du rapport ATP/ADP. On pense que la HSP 70 dans un complexe avec l'ADP retient la protéine déroulée sur elle-même, et le remplacement de l'ADP par l'ATP conduit à la libération de cette protéine du complexe avec la HSP 70.
Conformément à ce modèle, les HSP augmentent la résistance thermique des cellules, fournissant les processus suivants : stabilisation dépendante de l'énergie de la structure native des protéines ; assemblage correct des structures oligomériques dans des conditions d'hyperthermie ; transport de substances à travers les membranes des organites; désagrégation des complexes macromoléculaires mal assemblés; la libération de la cellule des macromolécules dénaturées et la réutilisation des monomères qu'elles contiennent à l'aide d'ubiquitines. Les ubiquitines sont des protéines de choc thermique de faible poids moléculaire, dont la fixation à un polypeptide en fait une cible pour les protéases. C'est une sorte de "marque de mort" pour les protéines. Avec leur aide, l'élimination et l'élimination des protéines endommagées et non finies à la suite de l'action HS se produisent.
Un certain nombre de faits témoignent en faveur de la fonction protectrice des HSP dans l'HS. En particulier, il a été montré que l'arrêt de la synthèse des protéines par des inhibiteurs spécifiques au cours de l'HS, lors de la synthèse des HSP, conduit à la mort cellulaire. Les cellules peuvent être durcies, augmentant leur stabilité thermique par une exposition préliminaire à court terme à des températures élevées. Les conditions d'une telle trempe coïncident avec les conditions d'induction de la synthèse de HSP. Fait intéressant, la synthèse de HSP dans les plantes induit non seulement HS, mais aussi, par exemple, des sels de cadmium et de l'arsénite, dont le traitement augmente la résistance des cellules à la chaleur. Il est également important de souligner que les changements dans la structure des gènes (mutations) qui perturbent la synthèse des HSP entraînent une perte de résistance cellulaire à la chaleur. D'autres études de la fonction spécifique de chaque HSP sous stress permettront d'élucider les mécanismes moléculaires de la formation et du fonctionnement des propriétés protectrices dans les HSP.
La plupart des protéines HS ont des protéines apparentées dans les cellules, qui sont synthétisées à température normale en permanence ou dans certaines phases de l'ontogenèse. Il s'avère que ces protéines, en particulier HSP 70, se lient à d'autres protéines, provoquant leur déploiement et empêchant leur agrégation. Ce dernier peut empêcher la protéine d'acquérir la conformation native nécessaire à son activité fonctionnelle. Le dépliement des protéines à l'aide des HSP est nécessaire à leur pénétration à travers la membrane des chloroplastes, des mitochondries et de l'EPR. Étant donné que l'agrégation des protéines augmente fortement avec l'augmentation de la température, l'activation de la synthèse de HSP 70 dans ces conditions devrait protéger les protéines de dommages irréversibles. Les HSP sont présentes dans tous les compartiments cellulaires, en particulier dans le noyau et les nucléoles, où elles s'accumulent au cours de l'HS. HSP 70 facilite le passage des précurseurs de protéines chloroplastiques et mitochondriales synthétisés dans le cytoplasme à travers la membrane, jouant un rôle dans la biogenèse de ces organites. Les HSP 60, également apparentées aux chaperons, sont également appelées chaperonines. Ces protéines assurent le bon assemblage de la structure quaternaire des protéines cellulaires, par exemple, l'enzyme clé de la photosynthèse, RuBisc, constituée de huit grandes et huit petites sous-unités. Le groupe de chaperons comprend également HSP 90, qui joue un rôle important dans la formation d'un complexe d'hormones stéroïdes avec leurs récepteurs. De plus, HSP 90 forme des complexes avec certaines protéines kinases, contrôlant leur activité. Comme vous le savez, les protéines kinases phosphorylent une variété de protéines cellulaires, régulant leur activité.
Chez les plantes, plus de 30 HSP de bas poids moléculaire (15-35 kDa) ont été trouvées, localisées principalement dans des granules de choc thermique cytoplasmiques qui apparaissent pendant l'HS et disparaissent après. Leur fonction principale est de protéger les ARNm « pré-choc », ce qui permet de les utiliser pour la synthèse des protéines après la fin du choc. Les HSP de bas poids moléculaire se trouvent également dans d'autres compartiments, en particulier dans les chloroplastes. On pense qu'ils protègent les membranes thylacoïdes de l'HS, où sont localisés les processus de la phase lumineuse de la photosynthèse.
Chez certaines plantes, une synthèse constitutive (non induite) de HSP a été retrouvée lors de la formation notamment de pollen. Il est possible que les HSP pré-chocs fournissent sa stabilité thermique pendant le HSP. En plus des HSP, la chaleur induit l'expression de protéines d'autres classes, notamment la calmoduline.
Métabolisme du choc thermique. Il existe très peu d'études ciblées du métabolisme des plantes sous l'action de l'HS, et dans ces expériences, l'HS et la sécheresse ont souvent agi simultanément. C'est un point très important, car la réponse des plantes à une combinaison de sécheresse et d'HS est différente de la réponse aux facteurs de stress individuels. Ainsi, sous une combinaison de stress, les plantes ont accumulé plusieurs sucres solubles, dont le saccharose, le maltose, le trécallose, le fructose et le glucose. Sous l'action de la sécheresse, la proline s'accumule, tandis que sous l'action de l'HS, ainsi que la combinaison de l'HS et de la sécheresse, la proline ne s'accumule pas dans les plantes. Dans des conditions TS, la proline ou son intermédiaire (pyrroline-5-carboxylate) sont toxiques ; par conséquent, la proline ne convient pas comme osmolyte compatible. Avec l'action simultanée de l'HS et de la sécheresse, la teneur en glutamine augmente fortement. Apparemment, lorsque la biosynthèse de la proline est inhibée, le glutamate est transformé en glutamine. Dans le même temps, les gènes codant pour le clivage de l'amidon et la biosynthèse des lipides sont activés et l'expression des gènes codant pour l'hexokinase, la glucose-6-phosphate déshydrogénase, la fructokinase et la saccharose-UDP-glucosyltransférase est augmentée. Ce sont les modifications de l'expression des gènes au niveau transcriptionnel qui représentent le principal facteur de reprogrammation du métabolisme des glucides.
Sous l'action de HS sur les plantules d'Arabidopsis, une augmentation synchrone de la taille des pools d'un certain nombre d'acides aminés et d'amides (asparagine, leucine, isoleucine, thréonine, alanine et valine) obtenus à partir d'ANA et de PVA a été établie. De plus, la teneur en glucides a augmenté : maltose, saccharose, galactinol, myoinositol, raffinose et monosaccharides, les précurseurs de la paroi cellulaire. Déjà après 6 h, les concentrations de b-alanine, glycérol, maltose, saccharose, trécallose ont augmenté.
Photosynthèse, transpiration et respiration. La conductance stomatique est un indicateur étroitement lié à la régulation du métabolisme du CO2 et de l'H2O chez les plantes. De nombreuses données indiquent que les températures élevées induisent la fermeture des stomates, ce qui peut être considéré comme une réaction indirecte à la dépendance à la température du déficit de pression de vapeur d'eau et de la respiration foliaire. Ainsi, la fermeture partielle des stomates est une conséquence d'une augmentation de la concentration intracellulaire de CO2. Cependant, la fermeture souhaitée des stomates ne conduit pas à une diminution de la photosynthèse, car les dépendances thermiques de la conductance stomatique et de la FI ne coïncident pas. Ainsi, la conductance stomatique augmente à des températures telles que la photosynthèse est irréversiblement inhibée.
Bien que la conductance stomatique ne semble pas affecter directement la FI, elle aide à réguler la transpiration, qui, en contrôlant la température des feuilles, affecte la résistance à la chaleur du processus photosynthétique. Dans les cultures de certaines cultures avec un apport d'humidité suffisant, en raison de la thermorégulation, la température de l'air peut être inférieure de près de 8 ° C à la température de l'air au-dessus de la culture. Dans le même temps, avec un déficit d'humidité dans le sol, l'image inverse peut être observée - la température des feuilles lors du semis dépasse la température de l'air ambiant de près de 15 ° C, ce qui renforce l'impact négatif du déficit hydrique sur IF.
L'intensité de la photosynthèse nette du blé et de la plupart des cultures C3 est assez stable dans la plage de 15 à 30 ° C. Au-dessous et au-dessus de cette plage de température, le FI diminue de 5 à 10 % pour chaque degré (Fig. 3.1). Le changement relativement insignifiant de la photosynthèse nette dans la plage de 15 à 30 °C ne doit pas masquer le fait que la photosynthèse brute augmente en fait avec l'augmentation de la température. Cependant, en raison de l'augmentation simultanée du DI de la plante entière et surtout de la photorespiration, l'intensité de la photosynthèse nette change peu.
Il existe des différences notables entre les cultures C3 et C4 à cet égard, et l'intensité optimale de la photosynthèse nette chez les espèces C4 est observée à des températures plus élevées (30-40 ° C). Leur photorespiration est insignifiante, de sorte que l'augmentation de la fixation du CO2 avec l'augmentation de la température n'est pas masquée par les coûts photorespiratoires. En effet, l'optimum de température plus élevé de la photosynthèse nette chez les espèces C4 par rapport aux espèces C3 s'explique par des coûts respiratoires inférieurs à des températures élevées chez les premières. Des modifications irréversibles de leur appareil photosynthétique ne sont observées que lorsque la température dépasse 40 ° C, principalement en raison de dommages au PS II, qui se produisent quelques minutes après le début de l'action HS, ce qui a un effet décisif sur le rendement.
Choc thermique choc thermique- choc thermique.
État stressant du corps après exposition à des températures élevées, notamment, T.sh. utilisé pour induire la polyploïdie<polyploïdie induite> principalement chez les animaux se reproduisant dans l'eau (poissons, mollusques) : la température de l'eau est augmentée à 29-33 o С pendant 2-20 minutes. (la température d'incubation normale est généralement de 15 à 20 °C) après 3 à 10 minutes. (induction de triploïdie) ou après 20-40 minutes. (induction de tétraploïdie) après fécondation ; aussi capable de T.sh. analyser l'activité de protéines de choc thermique spécifiques<protéines de choc thermique>, activité de bouffée<soufflant> chez les mouches des fruits (dans ce cas T.sh.à 41-43 o C).
(Source : « The English-Russian Explanatory Dictionary of Genetic Terms. » Arefiev VA, Lisovenko LA, Moscou : VNIRO Publishing House, 1995)
Voyez ce qu'est « le choc thermique » dans d'autres dictionnaires :
Choc thermique- * choc seplavi * choc thermique état stressant du corps dû à une exposition à des températures élevées. T. sh. il est utilisé : a) pour induire la polyploïdie (voir) chez les poissons, les mollusques, l'incubation des individus après fécondation à tо = 29 33 ° (au lieu de ... ... La génétique. Dictionnaire encyclopédique
choc thermique- L'état stressant du corps après exposition à des températures élevées, en particulier, T.sh. il est utilisé pour induire la polyploïdie principalement chez les animaux se reproduisant dans l'eau (poissons, mollusques) : la température de l'eau est portée à 29 33 oС pendant 2 20 minutes. ... ... Guide du traducteur technique
Choc thermique- Syn. : Épuisement dû à la chaleur. Il survient lors d'une surchauffe due à une réponse insuffisante des vaisseaux cardiaques à une température extrêmement élevée, se développe particulièrement souvent chez les personnes âgées prenant des diurétiques. Elle se manifeste par une faiblesse... Dictionnaire encyclopédique de psychologie et de pédagogie
SURCHAUFFE ET CHOC THERMIQUE- mon chéri. La surchauffe (évanouissement thermique, prostration thermique, effondrement thermique) et le coup de chaleur (hyperpyrexie, insolation, échauffement du corps) sont des réactions pathologiques du corps aux températures ambiantes élevées associées à ... ... Manuel des maladies
- (en anglais HSP, Heat shock protein) est une classe de protéines fonctionnellement similaires, dont l'expression augmente avec l'augmentation de la température ou dans d'autres conditions stressantes pour la cellule. Augmentation de l'expression des gènes codant pour les protéines de la chaleur ... ... Wikipedia
Un tétramère composé de quatre molécules de protéine p53 identiques. Ils sont liés par des domaines responsables de l'oligomérisation (voir texte). p53 (protéine p53) est un facteur de transcription qui régule le cycle cellulaire. Dans un état non muté ... ... Wikipedia
Si la température augmente, l'organisme vivant y réagit, produisant des composés particuliers appelés "protéines de choc thermique". C'est ainsi qu'une personne réagit, c'est ainsi qu'un chat réagit, c'est ainsi que réagit n'importe quelle créature, puisqu'elle est constituée de cellules vivantes. Cependant, non seulement l'augmentation de la température provoque la synthèse de la protéine de choc thermique de la chlamydia et d'autres espèces. Les situations sont souvent provoquées par un stress intense.
informations générales
Étant donné que les protéines de choc thermique ne sont produites par le corps que dans des situations spécifiques, elles présentent un certain nombre de différences par rapport aux composés normalement produits. La période de leur formation est caractérisée par l'inhibition de l'expression du pool protéique principal, qui joue un rôle important dans le métabolisme.
Les eucaryotes HSP-70, les procaryotes DnaK sont une telle famille dans laquelle les scientifiques ont combiné des protéines de choc thermique qui sont importantes pour la survie au niveau cellulaire. Cela signifie que grâce à de telles connexions, la cellule peut continuer à fonctionner même dans une situation où le stress, l'échauffement et un environnement agressif lui résistent. Cependant, les protéines de cette famille peuvent également participer aux processus se produisant dans des conditions normales.
Biologie au niveau microscopique
Si les domaines sont identiques à 100 %, alors les eucaryotes, les procaryotes sont homologues à plus de 50 %. Les scientifiques ont montré que dans la nature, parmi tous les groupes de protéines, exactement 70 kDa HSP est l'un des plus conservateurs. Des recherches à ce sujet ont été menées en 1988 et 1993. Vraisemblablement, le phénomène peut s'expliquer par la fonctionnalité chaperon inhérente aux protéines de choc thermique dans les mécanismes intracellulaires.
Comment ça fonctionne?
Si l'on considère les eucaryotes, alors les gènes HSP sont induits sous l'influence du choc thermique. Si une certaine cellule a échappé à des conditions stressantes, alors les facteurs sont présents dans le noyau, le cytoplasme en tant que monomères. Un tel composé n'a pas d'activité de liaison à l'ADN.
Dans des conditions de stress, la cellule se comporte comme suit : Hsp70 est clivée, ce qui initie la production de protéines dénaturées. HSP forme des trimmers, l'activité change de caractère et touche l'ADN, ce qui conduit finalement à l'accumulation de composants dans le noyau cellulaire. Le processus s'accompagne d'une augmentation multiple de la transcription chaperon. Bien sûr, la situation qui a provoqué cela passe dans le temps, et au moment où cela se produit, le Hsp70 peut à nouveau être inclus dans le HSP. L'activité associée à l'ADN s'estompe, la cellule continue de fonctionner, comme si de rien n'était. Cette séquence d'événements a été identifiée en 1993 dans des études sur le HSP menées par Morimoto. Si le corps est infecté par des bactéries, les HSP peuvent se concentrer sur la synoviale.
Pourquoi et pourquoi ?
Les scientifiques ont pu révéler que les HSP se forment sous l'influence de diverses situations négatives dangereuses pour l'activité vitale de la cellule. Les influences extérieures stressantes et dommageables peuvent être extrêmement variées, mais conduire à la même variante. Grâce au HSP, la cellule survit sous l'influence de facteurs agressifs.
On sait que les HSP sont subdivisés en trois familles. De plus, les scientifiques ont découvert qu'il existe des anticorps contre la protéine de choc thermique. La subdivision en groupes HSP est effectuée en tenant compte du poids moléculaire. Trois catégories : 25, 70, 90 kDa. S'il y a une cellule fonctionnant normalement dans un organisme vivant, alors à l'intérieur, il y aura probablement diverses protéines mélangées les unes aux autres, assez similaires. Grâce aux HSP, les protéines dénaturées, ainsi que les protéines mal coagulées, peuvent redevenir une solution. Cependant, outre cette fonction, il en existe d'autres.
Ce que nous savons et ce que nous devinons
Jusqu'à présent, la protéine de choc thermique de la chlamydia, ainsi que d'autres HSP, n'a pas été complètement étudiée. Bien sûr, il existe certains groupes de protéines sur lesquels les scientifiques disposent d'une assez grande quantité de données, et il y en a encore qui restent à maîtriser. Mais déjà maintenant, la science a atteint le niveau où les connaissances nous permettront de dire qu'en oncologie, la protéine de choc thermique peut être un outil vraiment utile qui vous permet de vaincre l'une des maladies les plus terribles de notre siècle - le cancer.
Les scientifiques disposent de la plus grande quantité de données sur la HSP Hsp70, qui peut se lier à diverses protéines, agrégats, complexes, même anormaux. La libération se produit au fil du temps, suivie du composé ATP. Cela signifie qu'une solution apparaît à nouveau dans la cellule et que les protéines qui ont subi un processus de coagulation incorrect peuvent être soumises à nouveau à cette opération. L'hydrolyse, le composé ATP sont les mécanismes qui ont rendu cela possible.
Anomalies et normes
Il est difficile de surestimer le rôle des protéines de choc thermique pour les organismes vivants. Toute cellule contient toujours des protéines anormales, dont la concentration peut augmenter s'il existe des conditions externes pour cela. Une histoire typique est la surchauffe ou les effets d'une infection. Cela signifie que pour poursuivre l'activité vitale de la cellule, il est nécessaire de générer en urgence un plus grand nombre de HSP. Le mécanisme de transcription est activé, ce qui initie la production de protéines, la cellule s'adapte aux conditions changeantes et continue de fonctionner. Cependant, outre les mécanismes déjà connus, il reste encore beaucoup à découvrir. En particulier, les anticorps dirigés contre la protéine de choc thermique de la chlamydia constituent un domaine assez vaste pour les activités des scientifiques.
Les HSP, lorsque la chaîne polypeptidique augmente, et qu'elles se trouvent dans des conditions permettant d'entrer en liaison avec elle, permettent d'éviter l'agrégation et la dégradation non spécifiques. Au lieu de cela, le pliage se produit normalement lorsque les chaperons nécessaires sont impliqués dans le processus. Hsp70 est en outre requis pour le dépliement des chaînes polypeptidiques assisté par l'ATP. Au moyen de HSP, il est possible d'obtenir le fait que les régions non polaires sont également soumises à l'influence d'enzymes.
HTS et médecine
En Russie, les scientifiques de la FMBA ont pu créer un nouveau médicament en utilisant une protéine de choc thermique pour le construire. Le médicament anticancéreux présenté par les chercheurs a déjà réussi le test initial chez des rongeurs expérimentaux atteints de sarcomes et de mélanomes. Ces expérimentations ont permis d'affirmer avec assurance qu'un pas en avant significatif a été fait dans la lutte contre l'oncologie.
Les scientifiques ont suggéré et ont pu prouver que la protéine de choc thermique est un médicament, ou plutôt, elle peut devenir la base d'un médicament efficace, en grande partie du fait que ces molécules se forment dans des situations stressantes. Puisqu'ils sont initialement produits par le corps afin d'assurer la survie des cellules, on a supposé qu'avec une combinaison appropriée avec d'autres agents, même une tumeur pouvait être combattue.
HSP aide le médicament à détecter les cellules malades dans l'organisme malade et à faire face à l'ADN incorrect qu'elles contiennent. On suppose que le nouveau médicament sera tout aussi efficace pour tout sous-type de maladies malignes. Cela ressemble à un conte de fées, mais les médecins vont encore plus loin - ils supposent qu'un remède sera disponible à absolument n'importe quel stade. D'accord, une telle protéine de choc thermique du cancer, lorsqu'elle passera tous les tests et confirmera sa fiabilité, deviendra une acquisition inestimable pour la civilisation humaine.
Diagnostiquer et traiter
Les informations les plus détaillées sur l'espoir de la médecine moderne ont été données par le Dr Simbirtsev, l'un de ceux qui ont travaillé à la création du médicament. A partir de son interview, on peut comprendre par quelle logique les scientifiques ont construit le médicament et comment il doit apporter de l'efficacité. De plus, on peut conclure si la protéine de choc thermique a déjà passé les essais cliniques ou est toujours en avance.
Comme mentionné précédemment, si le corps ne subit pas de conditions stressantes, la production de BSh a lieu dans un volume extrêmement faible, mais elle augmente considérablement avec un changement d'influence externe. Dans le même temps, le corps humain normal n'est pas capable de produire une telle quantité de HSP qui aiderait à vaincre le néoplasme malin émergent. « Et que se passe-t-il si le HSP est introduit de l'extérieur ? » - pensèrent les scientifiques et firent de cette idée la base de la recherche.
Comment est-ce censé fonctionner ?
Pour créer un nouveau médicament, des scientifiques dans des conditions de laboratoire ont recréé tout le nécessaire pour que les cellules vivantes commencent à produire des HSP. Pour cela, un gène humain a été obtenu, qui a subi un clonage à l'aide des équipements les plus récents. Les bactéries étudiées en laboratoire ont muté jusqu'à ce qu'elles commencent à produire indépendamment la protéine tant désirée par les scientifiques.
Les scientifiques, sur la base des informations obtenues au cours de la recherche, ont tiré des conclusions sur l'effet des HSP sur le corps humain. Pour ce faire, nous avons dû organiser un écureuil. Ce n'est pas du tout facile : nous avons dû envoyer des échantillons sur l'orbite de notre planète. Cela est dû au fait que les conditions terrestres ne sont pas adaptées au développement correct et uniforme des cristaux. Mais les conditions cosmiques permettent d'obtenir exactement les cristaux dont les scientifiques avaient besoin. De retour sur leur planète d'origine, les échantillons expérimentaux ont été répartis entre des scientifiques japonais et russes, qui ont entrepris leur analyse, comme on dit, sans perdre une seconde.
Et qu'ont-ils trouvé ?
Alors que des travaux dans ce sens sont toujours en cours. Le représentant du groupe de scientifiques a déclaré qu'il était possible d'établir avec certitude : il n'y a pas de lien exact entre la molécule HSP et l'organe ou le tissu d'un être vivant. Et cela parle de polyvalence. Cela signifie que si la protéine de choc thermique trouve une application en médecine, elle deviendra une panacée pour un grand nombre de maladies à la fois - quel que soit l'organe affecté par une tumeur maligne, elle peut être guérie.
Initialement, les scientifiques ont fabriqué le médicament sous forme liquide - les sujets de test en sont injectés. Des rats et des souris ont été prélevés comme premiers spécimens pour tester les fonds. Il a été possible d'identifier des cas de guérison tant au stade initial qu'aux stades ultérieurs du développement de la maladie. L'étape actuelle est appelée essais précliniques. Les scientifiques estiment le calendrier de son achèvement à au moins un an. Après cela, viendra le temps des essais cliniques. Sur le marché, un nouveau remède, peut-être une panacée, sera disponible dans 3 à 4 ans. Cependant, comme le notent les scientifiques, tout cela n'est réel que si le projet trouve des financements.
Attendre ou ne pas attendre ?
Bien sûr, les promesses des médecins semblent attrayantes, mais en même temps, elles suscitent à juste titre la méfiance. Depuis combien de temps l'humanité souffre du cancer, combien de victimes de cette maladie ont été au cours des dernières décennies, et ici, ils promettent non seulement un médicament efficace, mais une véritable panacée - pour tout type, à tout moment. Comment peux-tu croire une chose pareille ? Et pire, croire, mais pas attendre, ou attendre, mais il s'avère que le remède n'est pas du tout aussi bon que prévu, comme promis.
Le développement d'un médicament est une méthode de génie génétique, c'est-à-dire le domaine le plus avancé de la médecine en tant que science. Cela signifie qu'en cas de succès, les résultats devraient être vraiment impressionnants. Cependant, en même temps, cela signifie que le processus est extrêmement coûteux. En règle générale, les investisseurs sont prêts à investir des fonds assez importants dans des projets prometteurs, mais lorsque le sujet est si fort, la pression est grande et le calendrier est plutôt flou, les risques sont évalués comme énormes. Les prévisions semblent maintenant optimistes pour 3 à 4 ans, mais tous les experts du marché sont bien conscients de la fréquence à laquelle le délai s'étend sur des décennies.
Incroyable, incroyable ... ou est-ce?
La biotechnologie est un domaine fermé à la compréhension pour le profane. Par conséquent, nous ne pouvons qu'espérer les mots "le succès des essais précliniques". Le médicament a reçu son nom de travail "Heat Shock Protein". Cependant, le HSP n'est que le composant principal d'un médicament qui promet d'être une percée sur le marché des médicaments anti-oncologiques. En plus de cela, la composition est censée inclure un certain nombre de substances utiles, qui seront le garant de l'efficacité de l'outil. Et tout cela est devenu possible grâce au fait que les dernières études HSP ont montré que la molécule aide non seulement à protéger les cellules vivantes des dommages, mais sert également comme une sorte de « pointer du doigt » pour l'immunité, aidant à identifier les cellules affectées par une tumeur et qui ne le sont pas. En termes simples, lorsque les HSP apparaissent dans le corps à une concentration suffisamment élevée, les scientifiques espèrent que la réponse immunitaire elle-même détruira les éléments malades.
Espérer et attendre
En résumé, nous pouvons dire que la nouveauté contre une tumeur repose sur le fait que le corps lui-même dispose d'un remède qui pourrait détruire une tumeur, il est simplement assez faible par nature. La concentration est si faible qu'on ne peut même pas rêver d'un effet thérapeutique. Dans le même temps, une partie des HSP sont localisées dans des cellules non affectées par la tumeur, et la molécule ne « sortira » nulle part d'elles. Par conséquent, il est nécessaire de fournir une substance utile de l'extérieur - afin qu'elle affecte davantage de manière directive les éléments concernés. Soit dit en passant, alors que les scientifiques supposent que le médicament n'aura même pas d'effets secondaires - et c'est avec une efficacité si élevée ! Et ils expliquent cette « magie » par le fait que des études ont montré qu'il n'y a pas de toxicité. Cependant, les conclusions finales seront tirées à la fin des essais précliniques, ce qui prendra au moins un an.
Matériel avec un sous-titre très optimiste "Un médicament génétiquement modifié de tous les types et stades de tumeurs malignes peut être obtenu par les patients en trois à quatre ans."
Cependant, toute personne qui connaît au moins un minimum la thérapie des maladies oncologiques, à la vue d'un tel pronostic, lèvera au mieux les sourcils de surprise, et au pire s'indignera. Nous vous dirons ce qui ne va pas avec la prochaine "sensation scientifique".
Que s'est-il passé?
Le développement du médicament, qui a été décrit à Izvestia, est en cours à l'Institut de recherche d'État sur les préparations hautement pures de l'Agence fédérale de médecine et de biologie (FMBA) de Russie. Le directeur adjoint de la recherche de l'Institut, membre correspondant de l'Académie des sciences de Russie et docteur en sciences médicales, le professeur Andrei Simbirtsev, dans ce document intitulé "La Russie a créé un remède contre le cancer et l'a testé dans l'espace", a déclaré le correspondant d'Izvestia sur la « protéine de choc thermique » a été cristallisée en apesanteur sur l'ISS et fait actuellement l'objet d'essais précliniques.
Aujourd'hui, la recherche est menée grâce à une subvention du ministère de l'Éducation et des Sciences, et les scientifiques prévoient de trouver 100 millions de roubles pour des essais cliniques avec l'aide d'investisseurs privés et d'un programme de cofinancement de l'État à 50 %. Pour l'attirer, les développeurs vont « frapper à toutes les portes, car le médicament est unique. Nous sommes sur le point de découvrir un tout nouveau traitement contre le cancer. Cela aidera les personnes atteintes de tumeurs incurables. »
"Nous fabriquons déjà le médicament sur les sites de production de l'institut de recherche", a déclaré Andrei Simbirtsev à des journalistes inspirés, ajoutant qu'ils sont actuellement testés sur des souris et qu'ils atteindront les patients dans seulement trois à quatre ans.
Quel est le piège?
Tout cela semble très inspirant, cependant, les protéines de choc thermique sont connues depuis longtemps, mais pour une raison quelconque, les gens n'en ont toujours pas fait une panacée pour tous les types de cancer. Il s'agit d'une famille assez nombreuse de protéines qui s'activent en réponse au stress lorsque la température monte (et parfois baisse). Ils aident la cellule à combattre les effets de la dégradation structurelle d'autres protéines. L'exemple le plus célèbre d'un tel changement est le pliage du composant principal du blanc d'œuf, l'albumine, lors de la friture ou de l'ébullition, lorsqu'il passe du transparent au blanc. Ainsi, les protéines de choc thermique éliminent les conséquences de ces changements : elles « réparent » ou enfin utilisent les structures dégradées. De nombreuses protéines de choc thermique sont des chaperons qui aident d'autres protéines à se replier correctement.
Référence:
Les chaperons sont une classe de protéines dont la fonction principale est de restaurer la structure tertiaire ou quaternaire des protéines ; elles participent également à la formation et à la dissociation des complexes protéiques.
Les protéines de choc thermique sont présentes dans toutes les cellules. Cependant, dans différentes cellules (en particulier les cellules tumorales, qui sont très différentes dans différents types de cancer, à la fois les unes des autres et des cellules normales du corps), ces protéines se comportent différemment. Par exemple, dans certains types de cancer, l'expression de la protéine HSP-70 peut être soit augmentée (dans le mélanome malin) soit diminuée (dans le cancer du rein).
Pour comprendre de quel type de protéine nous parlons et si elle est vraiment utilisée dans le traitement du cancer et peut aider avec tous ses types, nous avons discuté avec le docteur en sciences biologiques Alexander Sapozhnikov. Ce scientifique est à la tête du laboratoire d'interactions cellulaires de l'Institut de chimie bioorganique du nom de M.M. Shemyakin et Yu.A. Ovchinnikov Russian Academy of Sciences, qui est engagée depuis de nombreuses années dans l'une des protéines de choc thermique les plus prometteuses pour le développement dans cette direction. Il a commenté cet article comme suit :
«Je ne dirai pas que c'est un non-sens, mais ce sont des informations absolument incorrectes. L'auteur de l'idée d'utiliser des protéines de choc thermique d'un poids moléculaire de 70 kilodaltons (le soi-disant HSP-70, en anglais HSP70) est mon ami et collègue Boris Margulis. Il travaille à l'Institut de cytologie de Saint-Pétersbourg.
Lui et sa femme Irina Guzhova ont travaillé sur cette protéine toute leur vie (je le fais depuis de nombreuses années, mais pas dans la recherche liée au traitement du cancer). Formellement, le chef du laboratoire est Irina, elle étudie comment les protéines sont associées aux maladies neurodégénératives, et Boris est le chef du département. Il est la première personne au monde à suggérer l'utilisation d'une protéine « nue » non chargée d'antigènes associés aux tumeurs.
Je ne croyais pas à ses idées sur une telle utilisation de cette protéine (en fait, il n'a pas encore été prouvé qu'elle sera efficace). Si vous « dansez du fourneau », il y a un certain hindou, Pramod Srivastava, qui est né en Inde, mais a étudié, vit et travaille en Amérique. Il y a longtemps, il a non seulement fabriqué un "vaccin" contre une tumeur à l'aide de HTSH-70, mais a également ouvert une clinique et soigné des patients atteints de cancer. Srivastava extrait cette protéine directement de la tumeur : il prélève une biopsie sur des patients, l'extrait de morceaux de tissus (il existe des moyens particuliers pour obtenir une fraction très élevée de cette protéine).
Cependant, la protéine obtenue à partir des tissus de patients cancéreux est fortement associée aux peptides associés aux tumeurs - ces signes d'une tumeur que le système immunitaire reconnaît. Par conséquent, lorsque ce complexe est administré à des patients, un grand nombre de patients développent une réponse immunitaire et un effet positif est obtenu pour le patient.
En fait, selon les statistiques, cet effet ne dépasse pas l'effet de la chimiothérapie. Pourtant, la chimiothérapie « empoisonne » le corps, mais une telle « vaccination » n'« empoisonne » pas le corps. C'est une très longue histoire, cette approche est utilisée en clinique depuis longtemps.
Alexandre Sapojnikov. Docteur en Sciences Biologiques, Professeur
Quant à Boris Margulis, il a (notamment sur la base de mon laboratoire) montré (et publié les résultats de ses travaux) que si une protéine pure, sans aucune charge tumorale, est ajoutée aux cellules tumorales, alors cette protéine exogène provoque la tumeur cellules à exposer à leur surface les mêmes peptides associés aux tumeurs qui se trouvent normalement à l'intérieur de ces cellules, dans le cytoplasme. Ensuite, le système immunitaire les reconnaît et le corps va rejeter ces cellules de lui-même, combattre la tumeur.
Il a été démontré dans la culture in vitro, c'est-à-dire pas dans le corps, mais dans un tube à essai. De plus, Boris Margulis n'a revendiqué que la leucémie infantile, puisqu'il est associé à des cliniciens à Saint-Pétersbourg. Ce que Simbrtsev a dit dans son interview est déjà une extension de cette méthode d'utilisation de protéines nues et pures.
Le mécanisme d'action de cette protéine pure est de forcer la tumeur à faire remonter à la surface (comme Margulis lui-même l'appelait, « presser ») ces peptides avec leur protéine endogène. Cette protéine se trouve dans toutes les cellules, et il n'y a pas une seule cellule au monde qui ne possède pas cette protéine. C'est une protéine très ancienne, très conservatrice, tout le monde en a (je ne parle pas de virus maintenant).
Margulis lui-même ne se serait pas lancé dans la recherche préclinique, il a reçu (il y a cinq ans) une bourse conjointement avec l'Institut des préparations hautement purifiées. Apparemment, cet institut travaille à ce Simbirtsev, j'ai entendu son nom de famille à plusieurs reprises, mais comme il s'agit de l'Agence fédérale de médecine et de biologie, à laquelle appartient l'Institut d'immunologie de Kashirka, dans lequel j'ai travaillé pendant de nombreuses années, alors très probablement il s'agit de l'Institut des médicaments de haute pureté, avec lequel il a reçu une bourse pour la recherche préclinique. À l'époque soviétique, c'était le troisième département du ministère de la Santé. C'est avec cet institut qu'une subvention pour une préclinique a été reçue du ministère de l'Éducation pour 30 millions pour trois ans, qui a pris fin il y a deux ans.
L'Institute of Highly Pure Medicines a fait toute la paperasse, ils ont rendu compte de leur subvention, quant à la prochaine étape, la promotion du médicament, de l'argent est également nécessaire là-bas. C'est la première étape de la recherche clinique. Ici, Boris Margulis, pour autant que je sache, s'est déjà éloigné du développement, le laissant à la merci de l'Institut des préparations hautement pures.
Ils fabriquent cette protéine, ils font de la biotechnologie, je l'ai même dans le réfrigérateur, Boris l'a donnée pour des tests. Ils le fabriquent en grande quantité, le stockent sous une forme lyophilisée (sèche), dans des ampoules stériles. En fait, ce médicament devrait être utilisé, peut-être avec quelques additifs, dans des essais cliniques. Mais cela prend de l'argent.
Quand j'ai accidentellement vu les nouvelles de l'interview de Simbirtsev, je les ai lues, je les ai envoyées à Margulisa, lui ai demandé s'il l'avait lu. Boris m'a répondu qu'Andrei (qu'il connaît bien) avait fait une bêtise et n'avait même pas mentionné les auteurs. L'auteur de cette idée (utiliser la protéine pure comme médicament anticancéreux en oncologie), je le répète, est Boris Margulis. Mais, pour autant que j'en ai entendu parler récemment, il s'est éloigné de ce problème.
Je travaille sur cette protéine, mais en tant qu'immunomodulateur, comme mon laboratoire. Nous avons travaillé un peu sur les propriétés antitumorales dans des modèles murins. Il y a vraiment eu de bons résultats. Je veux dire la protéine "nue", elle a juste des propriétés immunostimulantes. D'ailleurs, une autre grande question est de savoir quelle est la raison de ses propriétés immunostimulantes : la protéine elle-même ou certaines petites impuretés, comme les lipopolysaccharides. Cette protéine est obtenue en culture bactérienne (en E. coli), c'est la technique la plus courante pour produire des protéines recombinantes. Les lipopolysaccharides (LPS) sont un composant de la paroi cellulaire bactérienne, et il est très difficile de nettoyer la culture de cette impureté jusqu'au bout. Bien sûr, ils nettoient, mais quelques rares concentrations subsistent. Ces impuretés LPS ont également des propriétés immunostimulantes simplement parce que le système immunitaire a évolué pour se défendre contre les bactéries. Dès que "l'odeur" des bactéries apparaît dans le corps, le système immunitaire est activé. Par conséquent, de nombreux auteurs pensent maintenant que les propriétés immunostimulantes de cette protéine, qui modulent également la réponse antitumorale, ne sont pas causées par la HSP en tant que telle, mais par son impureté. Mais cette question est scientifique, discutable et n'a rien à voir avec la pratique.
Maintenant, je le répète, Boris Margulis s'éloigne de ce sujet, de l'oncologie, et travaille sur des petites molécules qui peuvent réguler la production de cette protéine. Il a contacté des chimistes qui savent comment fabriquer des inhibiteurs - ces kinases spécifiques, une sorte d'enzymes à l'intérieur des cellules qui les empêchent de fonctionner. Les inhibiteurs peuvent dire à une enzyme : « Non, vous n'avez pas le droit de travailler ».
Cela se fait très simplement : toutes les enzymes ont un site de liaison avec un substrat, et si vous prenez une petite molécule qui s'intègre dans ce centre de liaison au substrat, elle ne pourra plus traiter ce substrat. Boris travaille désormais sur des molécules qui inhibent la synthèse intracellulaire de cette HSP-70. Et, en effet, de telles molécules sont très pertinentes, et pas seulement pour la biologie fondamentale, mais aussi pour la pratique, la médecine clinique. »
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