Au-dessus, il a été noté que l'efficacité thérapeutique (biodisponibilité) et la sécurité du médicament peuvent avoir un impact significatif d'un certain nombre de facteurs exogènes (pharmaceutiques). Selon les représentations biopharmaceutiques modernes, le médicament affecte le processus pathologique dans le corps avec l'ensemble des propriétés. , et pas seulement une substance médicinale. Cela signifie que les médicaments contenant la même substance pharmacologique de la même dose et de la même forme posologique, mais de différents fabricants peuvent être non équivalents (de la Lat. Les Aequivalens sont équivalents, équivalents). En effet, en tant que pratique clinique, les médicaments contenant les mêmes ingrédients actifs dans les mêmes formes pharmaceutiques et les mêmes doses, mais produites dans diverses entreprises, peuvent différer de manière significative à la fois sur l'efficacité thérapeutique et dans la fréquence de l'occurrence d'effets indésirables prévus dans les instructions de leur application médicale. Pour comprendre la gravité du problème, nous vous recommandons de contacter le rapport C.N. Nightingale à la 5ème conférence sur les antibiotiques de macrolides sur l'équivalence de la drogue de la clarithromycine d'origine avec 40 exemplaires produits dans 13 pays d'Amérique latine, d'Asie et d'Afrique (Ch. Nightingale Ch. Enquête sur la laque du produit générique de la clarithromydn de 13 pays. Drogue Invest 2000; 19: 293-05.).

Il convient de noter que le problème de l'équivalence des médicaments est étroitement lié à l'avènement des médicaments reproduits - les «formes génériques» ou «génériques»). L'analyse du marché pharmaceutique de nombreux pays montre qu'une partie importante du chiffre d'affaires des médicaments n'est pas les produits originaux, mais leurs copies ou analogues moins chères. Par exemple, aux États-Unis pour les génériques représentent plus de 12% des ventes de médicaments, dans les pays d'Europe occidentale, cet indicateur varie de 30 à 60%. Générique (médicament reproduit) est une copie du médicament initial que les entreprises pharmaceutiques ont le droit de produire et de produire sur le marché après la fin de la durée de protection des brevets du médicament d'origine.

Afin de comprendre l'essence de ce grave problème, il est nécessaire de déterminer de tels concepts comme le «médicament original» et le «médicament reproduit» (générique) avec l'introduction de formulations officielles.

Selon les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS): "Le médicament original (innovant) est ls, qui était pour la première fois enregistré sur la base de la documentation complète concernant sa qualité, sa sécurité et son efficacité, protégées par un brevet pouvant aller jusqu'à 20 ans." Les médicaments reproduits ont un certain nombre de synonymes communs équivalents - "génériques", "génériques", "médicaments génériques". Le médicament générique est considéré comme un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative de substances actives et la même forme posologique qu'une préparation de référence, et dont la drogue de référence de la bioéquivalence est confirmée par des études de biodisponibilité pertinentes. " Par définition de l'OMS, sous le terme «générique» comprenne le médicament utilisé dans la pratique médicale interchangeable avec un moyen innovant (original), qui est généralement effectué sans une licence de la société Créateur et mis en œuvre après l'expiration du brevet ou d'autres exceptionnels droits.

Dans le même temps, qui comme le concept principal recommande de consommer le terme «médicaments multi-puissances» (médicaments multisources) - médicament produit par plusieurs entreprises.

Dans la loi fédérale "sur la circulation des médicaments" n ° 61-FZ de 2010, ces concepts sont entièrement divulgués et en tenant compte des recommandations internationales:

« Drogue originale - une drogue contenant une substance pharmaceutique du premier volonté obtenu ou une nouvelle combinaison de substances pharmaceutiques, de l'efficacité et de la sécurité dont elle est confirmée par les résultats de la recherche préclinique des médicaments et des études cliniques des médicaments.

"Médecine reproduite - un médicament contenant la même substance pharmaceutique ou une combinaison des mêmes substances pharmaceutiques de la même forme posologique que le médicament d'origine et a inscrit en appel après avoir saisi l'appel du médicament initial. "

De toute évidence, la production de génériques de la masse est essentiellement un contexte exceptionnellement économique:

Ne créez pas et ne gestez pas d'infrastructures scientifiques avancées et investissez dans la recherche de «hits» originaux, leur coût préclinique coûteux (selon les exigences de GLP);

Pas besoin d'acheter une licence pour la production du créateur - la durée du brevet a expiré;

N'exige pas d'études cliniques à grande échelle et très coûteuses (selon les exigences du GCP) pour l'enregistrement générique. Après tout, Generic est un médicament enregistré sur la base d'un dossier incomplet (ensemble de documents d'enregistrement) - seule la confirmation de son équivalence au moyen d'origine est requise.

Le médicament reproduit doit satisfaire à un certain nombre d'exigences:

Avoir une biodisponibilité similaire;

Produire de la même forme posologique;

Maintenir la qualité, l'efficacité et la sécurité;

Ne pas avoir de protection des brevets;

Avoir un coût inférieur comparé à la préparation initiale;

Se conformer aux exigences pharmacopéiales, produites dans GMP (pratique de production appropriée);

Avoir le même témoignage d'utilisation et de précautions.

Malgré l'utilisation généralisée du concept d'équivalence, "l'équivalence des génériques" comme terme n'a pas de sens. L'OMS recommande d'appliquer le terme "interchangeabilité" (interchangeabilité) de médicaments reproduits. Un médicament générique interchangeable est un médicament générique de manière thérapeutique équivalente pouvant remplacer le médicament de comparaison dans la pratique clinique.

Il est nécessaire de prendre en compte les caractéristiques suivantes des médicaments génériques:

Generic contient la même substance de médicaments active (substance) que la drogue initiale (brevetée);

Générique diffère de la préparation originale avec des substances auxiliaires (ingrédients inactifs, charges, conservateurs, colorants, etc.);

Des différences sont observées dans le processus technologique de la production générique.

Selon les normes internationales, la correspondance du médicament générique et de la drogue d'origine est basée sur trois composantes les plus importantes: l'équivalence pharmaceutique, pharmacocinétique et thérapeutique.

Équivalence pharmaceutique - Reproduction complète par la composition médicamenteuse et la forme posologique du médicament d'origine. Dans les pays de l'Union européenne, les médicaments sont considérés comme pharmaceutiquement équivalents s'ils contiennent les mêmes substances actives du même montant et de la même forme posologique, répondent aux exigences des mêmes normes ou similaires.

Aux États-Unis Selon les exigences de la FDA, les médicaments pharmaceutiquement équivalents doivent contenir les mêmes ingrédients actifs de la même forme posologique, sont destinés à une méthode d'administration et identique à la force de l'action ou de la concentration de substances actives.

Bioéquivalence (équivalence pharmacocinétique) - Similarité des paramètres pharmacocinétiques des médicaments d'origine et reproduite. L'Organisation mondiale de la santé suggère la formulation suivante de la bioéquivalence: "Deux médicaments sont considérés comme bioéquivalents s'ils sont pharmacieux équivalents à avoir la même biodisponibilité et lors de la nomination dans la même dose, assurer une efficacité et une sécurité appropriées." Dans les pays de l'UE, deux médicaments médicamenteux sont pris de bioéquivalence, s'ils sont pharmacieux équivalents ou alternatifs et si leur bio-dosage (vitesse et degré d'aspiration) après l'administration dans la même dose molaire est similaire à celle, leur efficacité et leur sécurité sont principalement le même. Aux États-Unis, les médicaments bioéquivalents sont des préparations pharmacieuses équivalentes ou pharmaceutiquement alternatives qui ont une bioavatomie comparable dans l'étude dans des conditions expérimentales similaires. Dans la Fédération de Russie, deux médicaments sont bioéquivalents s'ils fournissent la même biodisponibilité du médicament.

Équivalence thérapeutique - Semblable à l'efficacité de la drogue initiale et de la sécurité au médicament-générique avec la pharmacothérapie. Selon les normes européennes et américaines, l'équivalence thérapeutique fournit à l'exception d'un profil pharmacocinétique similaire, une évaluation similaire de l'effet thérapeutique. Selon les règles de l'Union européenne, la drogue est qualifiée de traitement thérapeutique à un autre médicament s'il contient la même substance active ou la même substance médicinale et, selon les résultats des études cliniques, il a la même efficacité et la même sécurité.En tant que comparaison de médicaments, dont l'efficacité et la sécurité sont installées. Aux États-Unis, des médicaments thérapeutiquement équivalents ne peuvent être considérés que s'ils sont pharmaceutiquement équivalents et on peut s'attendre à ce qu'ils auront le même effet clinique et le même profil de sécurité lors de l'utilisation de patients selon les instructions d'étiquette.

Sur la base de la formulation ci-dessus, on peut constater que dans les pays développés en viennent de comprendre le fait que l'équivalence pharmaceutique et pharmacocinétique ne suffit pas à croire que des médicaments génériques et des originaux sont les mêmes dans un plan thérapeutique, c'est-à-dire équivalent thérapeutique et Cette bioéquivalence n'est pas une garantie, mais seule l'hypothèse de l'équivalence thérapeutique et de la sécurité du médicament.

Dans la Fédération de Russie, la situation avec des médicaments reproduits est quelque peu différente:

En Russie, la plus haute part des génériques du marché pharmaceutique - selon diverses données à 95% du marché médicinal !!!;

De nombreux génériques sont apparus en Russie avant leurs originaux !!!;

Les données sur l'équivalence thérapeutique des génériques et de la marque sont généralement absentes !!!;

Si le générique est autorisé à utiliser dans d'autres pays, il est enregistré dans la Fédération de Russie sous un système simplifié (sans définition de la bioéquivalence). Seuls les génériques de nouveaux producteurs font l'objet d'une enquête sur la bioéquivalence. Par exemple, dehors 1256 enregistré en 2001 Drogues étrangères seulement 22 adopté une expertise sur la bioéquivalence lors de l'inscription dans la Fédération de Russie !!!;

Nous avons les génériques les plus chers au monde.

De toute évidence, cela est principalement dû au cadre réglementaire existant pour les médicaments reproduits.

Selon les normes de la Fédération de Russie, l'évaluation de la bioéquivalence ("équivalence pharmacocinétique") est le principal type de contrôle médical et biologique des médicaments reproduits (génériques) qui ne diffèrent pas de la forme posologique et du contenu des substances actives. des médicaments originaux respectifs. On croit que les études de bioéquivalence permettent de tirer des conclusions éclairées sur la qualité des médicaments comparés sur un volume relativement moins important d'informations primaires et d'une période plus comprimée que lors de la conduite d'études cliniques. Dans le même temps, l'étude de la bioéquivalence (équivalence pharmacocinétique) n'est pas considérée comme une alternative aux tests d'équivalence pharmaceutique - l'équivalence des médicaments reproduits en fonction de la composition qualitative et quantitative, estimée par des tests pharmaceutiques, puisque l'équivalence pharmaceutique ne garantit pas la équivalence de pharmacocinétique. cependant, les études de bioéquivalence suggèrent que les originaux d'origine pharmacocinétique (bioéquivalent) ont reproduit des médicaments offrent la même efficacité et la même sécurité de la pharmacothérapie, c'est-à-dire. qu'ils sont des équivalents thérapeutiques.

À cet égard, en ce qui concerne les médicaments reproduits en vertu de l'article 26 de la loi fédérale de la Fédération de Russie du 12 avril 2010, la procédure dite accélérée pour l'enregistrement des médicaments est appliquée à la reproduction des médicaments le 12 avril 2010. n 61-FZ "sur la circulation des médicaments"

Article 26. Procédure d'examen médicinal accéléré

1. La procédure d'examen des médicaments accéléré de l'enregistrement de l'État des médicaments est appliquée aux médicaments reproduits. Lors de la réalisation d'une telle procédure, des informations obtenues lors d'études cliniques sur les médicaments et publiées dans des publications imprimées spécialisées, ainsi que des documents contenant les résultats de l'étude de la bioéquivalence et (ou) l'équivalence thérapeutique du médicament pour la demande médicale ou les résultats de l'étude de la bioéquivalence du médicament pour les applications vétérinaires.

La procédure et toutes les étapes des études de bioéquivalence sont réglementées en détail par les instructions méthodologiques du ministère de la Santé et du Développement social de la Fédération de Russie du 10.08.2004. "Réalisation de la recherche qualitative des médicaments de bioéquivalence". Les objets d'études de bioéquivalence sont des médicaments reproduits destinés aux appels, aux applications coexissiales, à l'administration rectale, à condition que leur action soit médiée par l'avènement de la substance active dans le flux sanguin systémique. L'évaluation de la bioéquivalence est effectuée pour toutes les formes posologiques d'action prolongée; formulaires fournissant une libération immédiate du médicament lors de la prise d'intérieur (comprimés, capsules, suspensions, etc., à l'exception des solutions); systèmes thérapeutiques transdermiques; Suppositoires rectaux et vaginaux, ainsi que des médicaments combinés (selon les composants principaux). Les études de bioéquivalence ne sont pas menées pour des médicaments destinés à l'administration par inhalation.

En comparaison de préparation, un médicament original approprié inscrit dans la Fédération de Russie est utilisé.

L'évaluation de la bioéquivalence de tous les médicaments, à l'exception du psychotrope et des moyens utilisés dans l'infection à VIH, est effectuée sur des volontaires sains. En tant que volontaires en bonne santé, il peut y avoir des visages des deux sexes âgés de 18 à 45 ans, qui répondent à un certain nombre de critères, y compris l'absence de maladies chroniques, une anamnèse allergique, une intolérance médicamenteuse, une réception préliminaire des médicaments, etc. La participation de sujets en bonne santé et de patients en bioéquivalence des médicaments est volontaire. Bénévole (volontaire) a le droit de refuser de participer aux études menées à tout moment. Les normes éthiques pour les tests de bioéquivalence sont réglementées par les documents pertinents. Volontaires inclus dans l'étude de la bioéquivalence, signe un consentement éclairé écrit. Le bénévole dispose de toutes les informations nécessaires sur la procédure de dosage et de recherche. Le bénévole garantit que, si nécessaire, il recevra une assistance médicale qualifiée à la fois pendant et après l'étude de la bioéquivalence, ainsi que d'informations à ce sujet obtenues au cours des études seront confidentielles. Après avoir signé un consentement éclairé, un examen clinique et paraklinique de volontaires a lieu, ainsi que des tests de laboratoire (analyse sanguine clinique (analyse clinique de l'urine, test sanguin biochimique, test sanguin pour le VIH, la syphilis, l'hépatite virale). Des études de bioéquivalence sont effectuées Avec une dose de médicament reproduit de cette forme posologique, même si elle est déclarée pour enregistrer dans plusieurs doses. Lors de la conduite d'études de bioéquivalence, la concentration d'ingrédients actifs est déterminée dans le plasma, le sérum ou le sang solide.

Pour déterminer la concentration de substances actives dans le plasma, le sérum ou le sang solide, diverses méthodes (physico-chimique, immunologique, microbiologique, etc.) peuvent être utilisées, garantissant la possibilité d'obtenir des données de laboratoire fiables sur la concentration de la substance active sous la Conditions sélectionnées de l'étude pharmacocinétique, en particulier de sa durée et répond aux exigences générales de sélectivité, de précision, de reproductibilité.

Si, en raison de l'élimination préalable du médicament, elle n'est pas trouvée dans le sang dans un état inchangé et n'a pas d'activité pharmacologique (promédichant), il est nécessaire de déterminer la concentration de métabolite biologiquement actif.

La bioéquivalence de la préparation de la comparaison et du médicament reproduit est estimée en fonction du degré et du taux d'aspiration du médicament, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dans le sang et sa valeur, le taux d'élimination du médicament (zone AUC sous la courbe "concentration de la substance active - temps"; concentration maximale de la substance active; Tmax - le temps d'atteindre la concentration maximale de la substance active; T1 / 2- période de semi-anniversaire du médicament, etc.).

Ce sont les approches de l'évaluation et de l'interprétation de la bioéquivalence des médicaments opérant sur le territoire de la Fédération de Russie.

Je tiens à attirer votre attention sur les caractéristiques suivantes de la solution de problèmes génériques dans les pays développés:

1. La présence d'un système de contrôle de la qualité développé et efficacement fonctionnel, qui repose sur un strict respect des principes de la médecine fondée sur des preuves, du GMP, du PCP, du PCP, du GPP, des normes SPG - de l'étape de développement avant de recevoir par le consommateur;

2. La bioéquivalence n'est pas considérée comme une garantie d'équivalence thérapeutique de générique et de marque. Les génériques sont des essais cliniques selon les règles du GCP.

3. Aux États-Unis, les génériques qui ont adopté des études cliniques sur l'équivalence thérapeutique et ayant des différences entre la bioéquivalence et non plus de 3 à 4% sont attribuées au code. "MAIS". Génériques avec code "MAIS"pourrait être le remplacement du médicament initial pour les considérations financières.

4. Aux États-Unis, les génériques qui n'ont pas passé des essais cliniques sur l'équivalence thérapeutique sont attribués au code "DANS". Générique avec code "DANS"ne peut pas être un remplacement automatique du médicament d'origine ou d'un autre générique avec le code "MAIS".

5. Dans la pharmacie, la province peut libérer le patient avec le médicament uniquement avec le nom commercial que le médecin a écrit.

6. Informations sur le statut des médicaments - Disponible publiquement et contenus dans le livre de référence d'Orange Book (FDA, Livre électronique Orange. Produits de médicaments approuvés par des évaluations d'équivalence thérapeutique)

Selon un certain nombre d'experts russes:

Tous les génériques devraient être étudiés l'équivalence thérapeutique.

- L'utilisation de générique est possible si la préparation est enregistrée dans un pays avec un système de contrôle de la qualité des médicaments développé et la société de fabrication a prouvé une équivalence thérapeutique dans les études cliniques post-enregistrement;

Il est nécessaire d'avoir des informations complètes sur le respect des exigences de GMP pour générer des génériques

Il est nécessaire de créer une base de données accessible à la communauté médicale de l'équivalence pharmacocinétique et thérapeutique des génériques analogique du livre Orange.

Équivalence pharmaceutique

Les préparations médicinales sont pharmacieuses équivalentes si elles contiennent les mêmes substances actives de la même quantité et de la même forme posologique, répondent aux exigences des mêmes normes ou de normes similaires et sont identiques à la force ou à la concentration de substances actives. Souvent, malgré le même contenu de la substance active, le médicament générique diffère des substances auxiliaires d'origine.

La composition de la drogue originale vigamox et de la moxicine générique en termes de 5 ml de solution

· Vigamox (28)
· Moxicine (29)

Oxyphloxacine active chlorhydrate de substance 0,02725 g chlorhydrate de moxifloxacine 0, 02725

Conservateur benzalconium chlorida

Autres excipients de sodium chlorure de chlorure de sodium

acide né

chlorure d'acide et / ou hydroxyde de sodium (pour régler le pH)

eau pour les injections

La composition de la mooxifloxacine générique de chlorhydrate comprend un conservateur, la préparation originale du conservateur de Vigamox ne contient pas.

Bioéquivalence

Deux médicaments sont considérés comme bioéquivalents s'ils sont pharmaceutiquement équivalents, ont la même biodisponibilité et après la nomination de la même dose sont similaires, fournissant une efficacité et une sécurité appropriées. Sous la biodisponibilité, la vitesse et la proportion de l'aspiration de l'ingrédient actif ou de la composante active du médicament, qui commence à agir au point de l'application.

En substance, la bioéquivalence est l'équivalence de la vitesse et du degré d'aspiration de l'original et générique dans les mêmes doses de la concentration dans les liquides et les tissus du corps. L'exactitude des résultats de l'étude comparative de la bioéquivalence dépend en grande partie du respect des exigences (PMP - une pratique clinique appropriée) et devrait être indépendante, multicentrique, randomisée, contrôlée, longue.

Si le générique est autorisé à utiliser dans d'autres pays, il est enregistré dans la Fédération de Russie dans le cadre d'un régime simplifié (sans définition de la bioéquivalence). Ainsi, lors de l'enregistrement des génériques d'outre-mer dans la Fédération de Russie, nous faisons confiance au dossier représenté par des sociétés pharmaceutiques. Une telle "crédulité" dans certains cas coûte cher aux patients, car Les génériques de leurs propriétés pharmacocinétiques peuvent ne pas correspondre à la drogue d'origine. Utilisation de l'exemple de la vérification de contrôle de la bioéquivalence des génériques avec la clarithromycine originale C.N. Nightingale et co-auteurs ont comparé la préparation de la clarithromycine d'origine avec 40 copies contre la bioéquivalence, appliquant les normes de la pharmacopée américaine. L'étude a montré que 70% des génériques se dissolvent beaucoup plus lentement que le médicament initial, qui est essentiel pour leur assimilation. 80% des génériques diffèrent de l'original dans le nombre de démarrages actifs dans une unité de produits. Le nombre d'impuretés qui ne sont pas liés au début existant, dans la plupart des échantillons sont supérieurs à ceux de l'original. Dans le "meilleur" générique, il y avait 2%, dans le "pire" - 32%. La présence d'impuretés a déterminé la gravité des effets indésirables.

Les ophtalmologistes font face à une situation similaire. Congdon n.g. et co-auteurs (2001) Selon les résultats d'une étude à double insu randomisée, la prédominance des cas d'irritation des conjonctivations et de la cornée due à l'application locale des Npids génériques - Diclofenac par rapport aux patients présentant un médicament de marque.

Souvent le terme "Générique" est incorrectement remplacé par le terme "substance médicinale équivalente". En fait, un terme similaire est insémineux, car il n'y a pas de concept d'équivalence des substances médicinales ». Les types d'équivalence suivants sont distingués: pharmaceutique, biologique et thérapeutique. Dans les pays de l'Union européenne et aux États-Unis utilise les définitions de l'équivalence pharmaceutique des substances médicinales.

Les préparations médicinales sont pharmaceutiquement équivalentes s'ils contiennent les mêmes substances actives de la même quantité et de la même forme posologique, répondent aux exigences des mêmes normes ou des normes similaires (EMEA, les règles régissant les médicaments dans l'Union européenne de la biodisponibilité et de la bioquivalence, v. 3c, 1998, p. 231-244).

Les médicaments pharmaceutiquement équivalents contiennent les mêmes ingrédients actifs de la même forme posologique, conçus pour une méthode d'administration et identiques à la force de l'action ou de la concentration de substances actives (FDA, livre Orange électronique. Produits médicaments approuvés avec des évaluations d'équivalence thérapeutique, 20e édition , 2000).

Les mêmes ingrédients détergent l'équivalence pharmaceutique des médicaments, pour évaluer leur équivalence biologique qu'il est nécessaire de comparer les particularités de l'aspiration et de la distribution des médicaments dans le corps humain. L'Organisation mondiale de la santé offre le libellé suivant: «Deux médicaments sont considérés comme bioéquivalents s'ils sont pharmaceutiquement équivalents, ont la même biodisponibilité et lorsque la nomination de la même dose garantit une efficacité et une même sécurité.»

La bioéquivalence est adoptée en Europe et aux États-Unis.

Deux médicaments sont bioéquivalents si elles sont pharmacieuses équivalentes ou alternatives et si leur bio-sauna (taux de vitesse et d'aspiration) après l'administration de la même dose molaire est similaire à celle de leur efficacité et de leur sécurité les mêmes (EMEA, les règles régissant les règles Produits de l'Union européenne. Enquête sur la bioovailabilité et la bioéquivalence, V.3C, 1998, p. 231-244).

Les médicaments bioéquivalents sont des médicaments pharmaceutiquement équivalents ou pharmaceutiquement ayant une bioavatomie comparable dans l'étude dans des conditions expérimentales similaires (FDA, livre Orange électronique, produits médicaments approuvés avec des évaluations d'équivalence thérapeutique, 20e édition, 2000).

Ainsi, l'évaluation de l'équivalence des médicaments est réduite non seulement à l'évaluation de l'identité des molécules - les principes existants des substances médicinales. Les exigences relatives à la confirmation de leur équivalence affectent de tels aspects que le contrôle de la qualité du contrôle (conformité aux normes GMP), pour des instructions pour les médicaments, étiquetés, etc.

L'équivalence des médicaments est également évaluée par les propriétés physicochimiques des ingrédients actifs (degré de dispersion, polymorphisme, etc.), les propriétés des substances auxiliaires, les caractéristiques du processus technologique, les conditions de stockage, l'emballage (verre, plastique, papier, etc. .).

1. La bioéquivalence générique devrait être déterminée par rapport au médicament d'origine. S'il n'est pas soumis sur le marché national, il le prend de la part mentionnée ci-dessus (marché primaire), où, selon la société du fabricant, elle répond principalement aux exigences de qualité, de sécurité, d'efficacité et d'étiquetage.

2. S'il est impossible d'utiliser le médicament d'origine avec une norme, un médicament peut servir de médicament menant sur le marché, si sa qualité, sa sécurité et son efficacité sont confirmées.

3. En l'absence de leader médicamenteur, le générique enregistré est produit conformément aux normes locales, étatiques ou régionales, y compris la Pharmacopée internationale et la gestion de l'OMS sur les exigences d'enregistrement pour déterminer l'interchangeabilité des médicaments produites par plusieurs fabricants (Organisation mondiale de la santé, 1996 , OMS EXPERT EXPERT EXPERT COMPTECTEÉ SUR LES SPÉCIFICATIONS DES PRÉPARATIONS PHARMACEUTIQUES: Trente-quatrième rapport. Série de rapports techniques de l'OMS n ° 863, Genève, p. 114-154).

La question se pose naturellement de savoir si les espèces décrites sont suffisamment décrites afin de croire que les médicaments génériques et les originaux sont les mêmes dans le plan thérapeutique, c'est-à-dire équivalent thérapeutiquement.

Selon les définitions européennes et américaines, l'équivalence thérapeutique fournit, en plus d'un profil pharmacocinétique similaire, une estimation similaire de l'effet pharmacodynamique (thérapeutique).

Le médicament est un médicament thérapeutiquement équivalent à un autre médicament s'il contient la même substance active ou la même substance médicale et, selon les résultats des études cliniques, a la même efficacité et la même sécurité que la comparaison de médicaments, dont l'efficacité et la sécurité sont installées (les règles régissant Médicaments dans l'Union européenne. Enquête sur la bioovailabilité et la bioéquivalence, V. 3C, 1998, p. 231-244).

Les médicaments thérapeutiquement équivalents ne peuvent être considérés que s'ils sont pharmaceutiquement équivalents et on peut s'attendre à ce qu'ils auront le même effet clinique et le même profil de sécurité lors de l'utilisation de patients conformément aux directives d'étiquette (FDA, livre Orange électronique. Produits médicaments approuvés avec une équivalence thérapeutique avec une équivalence thérapeutique Évaluations, 20e édition, 2000).

Contrairement à la bioéquivalence, la définition de laquelle est régie par des normes strictes et ne provoque pas de règle, en règle générale, dans l'interprétation des résultats, l'absence de définitions claires de l'équivalence thérapeutique conduit à l'incertitude des médecins et des patients dans la justesse du choix de certains médicaments de la série générique.

Dans le projet de règles d'évaluation de l'équivalence thérapeutique des génériques publiée en 1998, le projet est proposé d'indiquer la présence ou l'absence d'équivalence thérapeutique, ainsi que le médicament avec lequel une comparaison a été prise (en règle générale, c'est le médicament initial ).

Actuellement, lors du choix d'un médicament générique, il peut être guidé par le fait que la bioéquivalence des substances médicinales confirme indirectement leur efficacité thérapeutique.

La confiance totale dans l'efficacité similaire des préparations d'une ligne générique ne peut être que après des tests comparatifs sur l'équivalence thérapeutique, les données bénéficieront pleinement aux avantages économiques de l'utilisation large des génériques. Actuellement, les tests d'équivalence thérapeutique deviennent obligatoires pour tirer de nouveaux médicaments génériques sur le marché.

Les problèmes liés à l'interchangeabilité des médicaments sont les problèmes les plus conflictuels et complexes du marché pharmaceutique. La relation entre les médicaments originaux et reproduits (ou les génériques) est loin du nuage.

Caractéristiques de la protection des brevets des médicaments originaux

En effet, le développeur du médicament d'origine peut être compris. Les agents de détention consacrés à la recherche d'une molécule de drogue, une étude de médicaments, pour l'exclure sur le marché, une surveillance attentive des effets indésirables et des interactions possibles, dans quelques années, lorsque la protection des brevets continue de fonctionner, il semblerait irrévocablement perdu.

Médicament générique, qui commence à reproduire souvent plusieurs entreprises en même temps, "hérite" toutes ces propriétés, ces coûts, le temps et les moyens, comme le médicament initial. Et il est possible combien de choses peuvent être affirmées que l'original reste toujours l'original, et le moyen reproduit n'est qu'un moyen reproduit. Le nom total international non propriétaire fait ces médicaments similaires au consommateur et générique, en règle générale, un prix plus important est plus attrayant.

Les fabricants de marques pharmaceutiques originales protègent leurs droits exceptionnels de différentes manières, principalement avec l'aide du droit des brevets. La mise en œuvre de la protection des brevets sur une molécule une une ou une autre molécule sous-jacente à la substance médicamenteuse prévoit l'interdiction de sa reproduction pendant une période de temps, dont la durée diffère dans différents pays, mais en moyenne

égal à 20 ans. Il convient de garder à l'esprit que du début des tests d'une nouvelle molécule et du temps de la conception d'un brevet jusqu'à ce que le médicament sur le marché puisse passer 10-15 et encore plus d'années. Ainsi, le fabricant du médicament initial a à sa disposition une moyenne de 5 ans pour compenser les coûts et la réception des dividendes du médicament d'origine. À la fin de cette période, tenté, tentative, en utilisant les particularités de la législation et des échappatoires de brevets, prolongez la durée de la protection des brevets. Par exemple, en 1978, le brevet principal a été obtenu sur la molécule d'oméprazole, à partir de la fin des années 90 - sur le sel de magnésium d'oméprazole, le procédé de traitement des maladies du tractus gastro-intestinal à l'aide d'un isomère d'omégazole, S -Néantiomère d'oméprazole de sel de magnésium sous forme de trihydrate, nouvelle forme cristalline d'oméprazole. Chacun des brevets répertoriés a permis au développeur de lutter contre les tentatives du marché des génériques d'oméprazole. Les caractéristiques de la mise en œuvre du droit des brevets se situent dans la distinction de tels concepts en tant que médicament générique (ou générique) et un médicament copié (copie).

Jegor et copies préparations

Préparation - générique Le médicament s'appelle la durée de la protection des brevets auxquelles elle est déjà terminée. En conséquence, le médicament-générique n'est pas une propriété exceptionnelle d'une société pharmaceutique qui l'a développée ou possédait la première licence de sa vente.

Copies- Ce sont des préparations médicinales représentées sur les marchés des pays ayant une protection des brevets faibles ou absents des molécules chimiques - des ingrédients actifs des médicaments.

En substance, la différence entre le médicament copié du médicament-générique n'est qu'une violation des règles juridiques de la reproduction du médicament (violation des droits du titulaire du brevet).

En fin de compte, dans les pays dotés de la protection des brevets développés, les consommateurs sont confrontés à la drogue initiale, et seulement la drogue de la ligne générique doit conquérir leur place sur le marché.

En Russie, la situation est quelque peu différente. Premièrement, il est nécessaire de prendre en compte la proportion de médicaments génériques sur le marché pharmaceutique russe (selon diverses données, de 78 à 95%). Le marché des grands pays est formé comme suit: aux États-Unis - 12% des génériques, au Japon - 30%, en Allemagne - 35%, en France - 50% en Angleterre - 55% en Italie - 60%, au Canada - 64%.

Deuxièmement, les traditions de la médecine soviétique et la présence à long terme sur le marché de médicaments exclusivement domestiques ou de drogues produites dans les anciens pays de l'AEC ont provoqué un peu de déplacement dans la perception des noms de marque. Donc, Piracetam pour les médecins russes - principalement un nootropyle de médicament reproduit; Le co-trimoxazole est plus célèbre appelé biseptol; Reniet (Maléate d'Enalapril) est entré dans l'utilisation de son plus performant générique - Anapa sur le marché russe; La ciprofloxacine d'origine (COD) est remplacée par les noms de la creuse et de la Cyprolet.

Ainsi, la spécificité du marché dicte la perception des noms d'origine, qui détermine le choix subjectif entre l'original et le générique en faveur de ce dernier.

Troisièmement, comme n'importe quel pays avec un haut niveau de protectionnisme d'État dans le domaine de la médecine, la Russie choisit des médicaments génériques, car ils sont coûteux. Cela détermine le remplissage des génériques du secteur de la médecine la plus masse de la médecine, est sans danger.

La politique active anti-véritable, réalisée par les développeurs de médicaments originaux, a entraîné le fait que le terme générique lui-même ait acquis une certaine capacité. Cela contribue au fait que les caractéristiques de la sellation du médicament générique deviennent son étude secondaire et insuffisante, un profil de sécurité non spécifié. Pendant ce temps, il n'y a pas de motif objectif pour cela.

Lors de l'évaluation des médicaments génériques, gardez à l'esprit ce qui suit.

Generic contient la même substance de médicaments active (substance) comme la drogue originale (brevetée).
Générique diffère de la préparation originale avec des substances auxiliaires (ingrédients inactifs, charges, conservateurs, colorants, etc.).
Des différences sont observées dans le processus de production générique elle-même.

Équivalence pharmaceutique, biologique et thérapeutique

Souvent, le terme "générique" est incorrectement remplacé par le terme "substance médicinale équivalente". En fait, un terme similaire est incomplet, car il n'y a pas de concept d'équivalence des substances médicinales ». Les types d'équivalence suivants sont distingués: pharmaceutique, biologique et thérapeutique. Dans les pays de l'Union européenne et aux États-Unis utilise les définitions de l'équivalence pharmaceutique des substances médicinales.

Les voies d'administration de substances médicinales nous permettent d'aborder la définition d'un tel concept que la bioéquivalence. Il est logique de déterminer uniquement les médicaments ayant une action systématique. Le problème de la bioéquivalence est étroitement lié à l'avènement des médicaments reproduits. Comme l'analyse du marché pharmaceutique de nombreux pays a montré, une partie importante du chiffre d'affaires n'est pas les produits d'origine, mais leurs copies ou analogues moins chères (les formes soi-disant jénères, ou génériques). Aux États-Unis pour les génériques représentent plus de 12% des ventes de médicaments, dans les pays d'Europe occidentale, cet indicateur varie de 30 à 60% en Russie - jusqu'à 90% 83.
L'une des premières lois régissant la production de drogues jénères peut être considérée comme la loi adoptée en 1938 au US53. La première définition moderne de ce terme a été proposée en France en 1986. Les génériques ont été comprises comme «des copies de la préparation de médicaments d'origine, dont la production et la vente sont possibles après l'expiration du brevet qui protège le médicament innovant» 84. Plus tard, une raffinement a été introduite: "Le médicament d'un fabricant particulier, sensiblement similaire au produit d'origine, présenté sous la même forme posologique et ayant la même composition qualitative et quantitative d'ingrédients actifs et de bioéquivalence, ainsi que du produit d'origine" 85 .
Cependant, il est évident que ces exigences dans certains cas peuvent être insuffisantes pour déterminer l'équivalence thérapeutique de deux médicaments.
L'une des définitions communes du concept de "générique" est réduite au fait qu'il s'agit d'un médicament enregistré sur la base d'un dossier incomplet (point de consigne des documents d'enregistrement). En d'autres termes, dans la pratique mondiale, les génériques de la majorité écrasante des cas ne sont pas testés dans la clinique. Dans le passé récent, la permission de les utiliser a été effectuée sur la base de l'hypothèse: "Si la composition et la forme posologique du médicament reproduit sont très proches de cet original, les propriétés thérapeutiques doivent également être similaires." Cependant, au fil du temps, ils sont devenus des exigences plus strictes liées à la confirmation de l'équivalence thérapeutique des médicaments reproduits par leurs analogues innovants, c'est-à-dire Préparations qui ont adopté une évaluation clinique. Distinguer les types d'équivalence suivants:

Pharmaceutique - Reproduction complète de la composition de la drogue et de la forme posologique du médicament d'origine. Dans le même temps, les médicaments ayant une équivalence pharmaceutique peuvent avoir une biodisponibilité différente, c'est-à-dire Effets thérapeutiques.
La pharmacocinétique (bioéquocalence) est la similitude des paramètres pharmacocinétiques.

Thérapeutique - semblable à l'efficacité de la drogue initiale et à la sécurité dans une préparation générique de la pharmacothérapie.

Le plus largement utilisé pour déterminer la similitude de générique avec le médicament d'origine est utilisé par le terme "bioéquivalence". L'importance de la détermination de la bioéquivalence est causée par les considérations suivantes86:

Les préparations originales fabriquées par des sociétés pharmaceutiques bien connues sont fabriquées conformément aux exigences des bonnes pratiques médicales (GMP); En règle générale, ils ont passé de vastes essais cliniques. Pour les génériques, il est difficile d'établir la conformité aux exigences de GMP, les essais cliniques de ces médicaments sont rares.
Le coût des matières premières pour les médicaments génériques est d'environ 50% du coût de production, qui peut encourager les fabricants sans scrupules à trouver des matières premières moins chères (et moins de haute qualité). Des coûts matériels supplémentaires dans la production de préparations génériques peuvent être associés à l'éloignement géographique des fabricants de matières premières de haute qualité.
Lors de la création de médicaments génériques, il est nécessaire d'exiger la préservation de la composition d'origine des substances auxiliaires, ce qui n'est toutefois pas toujours connu. L'utilisation de SIDA dans les préparations génériques est régie sur la base des recommandations de l'Organisation mondiale de la santé87, 88.

Indépendamment de la société du fabricant de formulaires génériques, les exigences suivantes doivent être applicables de la même manière que les produits d'origine.

qualité;
efficacité;
sécurité.

Dès réception des résultats positifs de la définition de la bioéquivalence, on pense que des tests cliniques larges ne sont pas nécessaires, car l'effet thérapeutique de l'ingrédient actif du médicament-générique est connu et correspond à celui du médicament initial89. L'étude de la bioéquivalence vous permet de "égaliser" le produit pharmaceutique coûteux d'origine et une préparation générique bon marché90.
Il convient de noter que, à l'heure actuelle, il existe actuellement des méthodes différentes pour déterminer les médicaments de bioéquivalence développés par le Comité pharmacologique du ministère de la Santé de la Fédération de Russie 91, FDA USA92, l'Organisation mondiale de la santé, l'Agence européenne d'évaluation médicale, ainsi que d'autres internationaux et Documents nationaux.
Selon les exigences du Comité pharmacologique du ministère de la Santé de la Russie, "les deux médicaments sont bioec-wivalents, s'ils fournissent la même biodisponibilité du médicament". Les exigences similaires sont données par le Conseil médical scandinave94. Évidemment, tel

le libellé n'est pas suffisant, car il ne tient pas compte du temps nécessaire pour atteindre une concentration maximale, le taux d'élimination des médicaments. Une détermination plus strit donne qui: «Deux produits pharmaceutiques sont bioéquivalents s'ils sont équivalents à la pharmacie et aux paramètres de leur biodisponibilité (vitesse et degré de disponibilité) après l'administration dans la même dose molaire similaire à celle suggère que leur impact sera essentiellement la même." Ces exigences sont également présentées avec la FDA, tandis que la bioéquivalence est vérifiée par une méthode de sous-croûte directement par des courbes pharmacocinétiques (Fig. 1.31); Les paramètres suivants sont pris en compte.

L'AUC0-T est une zone sous une courbe pharmacocinétique depuis l'introduction d'une préparation pharmacologique jusqu'à ce que TIME T;
Auc0- ™ - zone sous la courbe pharmacocinétique depuis l'introduction d'une préparation pharmacologique jusqu'à l'heure

(infini);

la valeur de la concentration maximale de l'art, ^ et le temps de sa réalisation t ^^;
biodisponibilité, calculée comme le rapport entre les zones sous courbes pharmacocinétiques (voir figure 1.9).

Figure. 1.31. Exemples de courbes pharmacocinétiques bioéquivalentes (A) et non bioquivalentes (B) pour la drogue d'origine (1) et générique (2)
Comme suit les exigences ci-dessus, non seulement la réception, mais également la suppression du médicament pharmacologique est prise en compte.
Dans les règles de détermination de la bioéquivalence développée par la FDA, une grande attention est accordée à la conception de l'étude. La conception est effectuée par une méthode cross-cross-aveugle de la comparaison des paires AV / BA. Il est étudié à la fois l'effet d'une administration ponctuelle du médicament et de l'effet de la thérapie longue.
Dans les recommandations méthodologiques de l'OMS de déterminer l'interchangeabilité de médicaments similaires disponibles provenant de diverses sources (les soi-disant médicaments multi-puissances), il est à noter que la bioéquivalence est la plus souvent utilisée pour confirmer l'équivalence thérapeutique. Dans le même temps, d'autres approches sont également possibles.

dY. En particulier, nous pouvons parler de la définition comparative des caractéristiques pharmacodynamiques (propriétés pharmacologiques, par exemple, l'expansion de l'élève, le changement de rythme cardiaque ou de la pression artérielle), des essais cliniques comparatifs dans un volume limité, des tests in vitro, par exemple , Détermination de la solubilité de la forme de dosage (test de dissolution), y compris sous la forme d'un profil de solubilité installé dans plusieurs points. Cependant, la cohérence des résultats obtenus in vitro et in vivo est moins déterminée par la solubilité des médicaments dans l'eau et dans un degré supérieur - leur perméabilité à travers la paroi de l'intestin grêle (tableau 1.22), donc il y a une "norme d'or "Les substances, dont la perméabilité est bonne étudiée (tableau 1.23).
Tableau 1.22. Corrélation des paramètres biopharmaceutiques dans des expériences in vitro et in vivo pour une libération immédiate de la substance active

Classer drogues	Solubilité	Perméabilité	Corrélation des paramètres in vitro et in vivo
JE.	Haute	Haute	Il y a si le taux de dissolution est inférieur au taux de sortie de l'estomac, sinon la corrélation est faible ou absente
II.	Faible	Haute	Il y a, si les taux de dissolution in vitro et in vivo sont les mêmes, à condition que la dose ne soit pas trop élevée
III	Haute	Faible	La corrélation est déterminée par l'absorption (perméabilité), la corrélation avec la solubilité est faible ou absente
Iv.	Faible	Faible	La corrélation est faible ou absente

Tableau 1.23. Marqueurs recommandés pour classer la perméabilité des composants actifs des génériques
Marqueur	Perméabilité	Remarques
a-méthyldopa	Faible	Transporteur d'acides aminés
Antipyrine	Haute	Marqueur de perméabilité
Aténolol	Faible	Norme de perméabilité intercellulaire
Vérapamil	Haute	-
Hypothiézure	Faible	Classe IV (tableau 1.22)
Carbamazépine	Haute	-
Kétoprofène.	Haute	-
Caféine	Haute	-
Mannitol	Haute	Marqueur des limites de perméabilité
Métoprolol	Haute	Norme interne de la perméabilité faible à élevée
Naproxène	Haute	-
Polyéthylène glycol	De faible (poids moléculaire 4000) à élevé (poids moléculaire 400)	Peut être utilisé comme marqueur incontest

Tableau 1.23. Fin

Perméabilité

Propanolol.

Standard interne

Teophylline

Classe IV (tableau 1.22)

Des preuves particulières de l'équivalence thérapeutique ne sont pas nécessaires dans les cas où tous les indicateurs chimiques (par exemple, les impuretés du profil), pharmaceutique (par exemple, la stabilité) et la production sont conformes à cette norme élue. En d'autres termes, on pense que la conformité des paramètres techniques en elle-même garantit une équivalence thérapeutique.
Notez que nous parlons de tests comparatifs avec des médicaments, dont la valeur thérapeutique est considérée comme prouvée. À cet égard, la question se pose sur le choix de la comparaison de médicaments, sinon la norme, ou le «comparateur» sur la terminologie de l'OMS. Il est généralement reconnu que la comparaison de la bioéquivalence médicament-générique devrait être effectuée avec le produit d'origine. Cependant, le problème est que, en ce qui concerne les médicaments énoncés depuis longtemps dans la pratique, il est difficile d'établir quelle «marque» est entrée au premier plan sur le marché mondial. Dans certains cas, le médicament innovant est connu, mais cessé d'être fait, et ses échantillons ne sont donc pas disponibles pour une utilisation dans des tests comparatifs. Les raisons de cette disposition peuvent être plusieurs: il s'agit de ventes ou d'échange de brevets, fusions de sociétés pharmaceutiques, accords informels entre entreprises de la section des segments de marché, etc.
Compte tenu de cela, des approches alternatives du choix des normes sont largement utilisées. Souvent, concentrez-vous sur le médicament de cette série, inscrit en premier dans n'importe quel pays (et non dans le monde), ou sur l'analogue qui a reçu la reconnaissance la plus large chez les médecins et les patients (le dossier leader du marché). Il est clair qu'avec cette approche dans différents pays, le choix des normes peut être différent. En outre, le premier médicament enregistré et le leader du marché dans un pays distinct peuvent être des génériques eux-mêmes. Une telle situation est particulièrement caractéristique des anciens pays socialistes. Dans ces cas, l'enregistrement des nouveaux génériques ressemble à la photocopie à partir de copies que, comme on le sait, conduit à l'apparition de textes ou de motifs, moins similaires à l'original. Sur la base de ces considérations, dans l'OMS, beaucoup de travail a été réalisée pour identifier les médicaments originaux pouvant être utilisés comme "norme d'or" pour déterminer les bioequivaensions61, 96.
En 1999, la première version de la liste des comparateurs contenant sans une petite position a été discutée lors d'une réunion du comité d'experts de l'OMS, ils ont été approuvés et inclus dans l'extension nécessaire.

le texte du document final. La liste est divisée en deux volumes presque égales. Les premiers (liste A *) contiennent des comparateurs réellement recommandés. La deuxième partie (liste B) est le résidu, y compris des médicaments dans lesquels les "marques" de référence n'ont pas pu être trouvés, par exemple, des comprimés de digoxine, une réserpine, un phénobarbital, ainsi que des moyens pour lesquels des preuves particulières d'équivalence peuvent ne pas être nécessaires ( paracétamol, chlorookhin, etc.). Une liste de comparateurs (c'est-à-dire la liste A) a été publiée dans le Bulletin W38.
La deuxième partie de la liste (liste B) apparaîtra sous la forme d'une demande au rapport du Comité d'experts. Il convient de souligner que, dans le processus d'utilisation des recommandations de l'OMS dans ce domaine, la deuxième partie de la liste (liste B) joue un rôle tout aussi important, plutôt que le premier, ce qui peut être vu du système de prise de décision pour le choix de médicament de comparaison.

Le problème de la bioéquivalence est étroitement lié à l'avènement des médicaments génériques reproduits. Pour comparer les préparatifs génériques avec original, leur équivalence pharmacocinétique ou leur bioéquocalence est étudiée.
Cette étude comprend une définition de plusieurs paramètres, qui reflètent les processus d'aspiration, de distribution et de retrait du corps de la LV comparé:

les valeurs de la zone sous courbes pharmacocinétiques;
leur relation;
la valeur de la concentration maximale de LV et du temps pour y parvenir.

Lors du choix d'une préparation de comparaison (comparateur), concentrez-vous sur la liste des médicaments de référence - «Normes d'or» de thérapie développées par des experts de l'OMS.

Il n'ya rien à voir avec des listes pharmaceutiques de médicaments toxiques et puissants.