Tugas utama farmakodinamik adalah mencari tahu dimana dan bagaimana obat bekerja sehingga menimbulkan efek tertentu. Berkat peningkatan teknik metodologis, masalah ini diselesaikan tidak hanya di tingkat sistemik dan organ, tetapi juga di tingkat seluler, subselular, molekuler dan submolekul. Jadi, untuk obat neurotropik, struktur sistem saraf itu terbentuk, formasi sinaptik yang memiliki sensitivitas tertinggi terhadap senyawa ini. Untuk zat yang memengaruhi metabolisme, lokalisasi enzim di berbagai jaringan, sel, dan formasi subseluler ditentukan, yang aktivitasnya berubah secara signifikan. Dalam semua kasus, kita berbicara tentang substrat biologis itu - "target" yang berinteraksi dengan obat.

"Target" untuk narkoba

Reseptor, saluran ion, enzim, sistem transportasi, dan gen berfungsi sebagai "target" untuk obat.

Reseptor disebut kelompok aktif makromolekul substrat yang berinteraksi dengan suatu zat. Reseptor yang memastikan manifestasi aksi zat disebut spesifik.

Berikut 4 jenis reseptor dibedakan (Gbr.

I. Reseptor yang secara langsung mengontrol fungsi saluran ion. Jenis reseptor yang langsung digabungkan dengan saluran ion termasuk reseptor n-kolinergik, reseptor GABAA, reseptor glutamat.

II. Reseptor digabungkan ke efektor melalui sistem "G-protein - pemancar sekunder" atau "G-protein - saluran ion". Reseptor semacam itu tersedia untuk banyak hormon dan mediator (reseptor m-kolinergik, reseptor adrenergik).

AKU AKU AKU. Reseptor yang secara langsung mengontrol fungsi enzim efektor. Mereka berhubungan langsung dengan tirosin kinase dan mengatur fosforilasi protein. Reseptor insulin, sejumlah faktor pertumbuhan, diatur menurut prinsip ini.

IV. Reseptor yang mengontrol transkripsi DNA. Tidak seperti reseptor membran tipe I-III, ini adalah reseptor intraseluler (protein nuklear atau sitosolik terlarut). Hormon steroid dan tiroid berinteraksi dengan reseptor tersebut.

Mempertimbangkan efek zat pada reseptor postsinaptik, harus dicatat kemungkinan pengikatan alosterik zat yang berasal dari endogen (misalnya, glisin) dan eksogen (misalnya, ansiolitik benzodiazepin). Interaksi alosterik dengan reseptor tidak menimbulkan "sinyal". Namun, ada modulasi dari efek mediator utama, yang dapat diintensifkan dan dilemahkan. Penciptaan zat jenis ini membuka kemungkinan baru untuk mengatur fungsi sistem saraf pusat. Fitur neuromodulator alosterik adalah bahwa mereka tidak memiliki efek langsung pada transmisi mediator utama, tetapi hanya memodifikasinya ke arah yang diinginkan.

Penemuan reseptor prasinaptik memainkan peran penting dalam memahami mekanisme regulasi transmisi sinaptik. Jalur autoregulasi homotropik (aksi mediator pelepas pada reseptor presinaptik dari ujung saraf yang sama) dan regulasi heterotropik (regulasi presinaptik karena mediator lain) dari pelepasan mediator dipelajari, yang memungkinkan untuk mengevaluasi kembali fitur dari aksi banyak zat. Informasi ini juga berfungsi sebagai dasar untuk pencarian yang ditargetkan untuk sejumlah obat (misalnya, prazosin).

Afinitas suatu zat untuk reseptor, yang mengarah pada pembentukan "reseptor zat" yang kompleks dengannya, dilambangkan dengan istilah "afinitas". Kemampuan suatu zat, ketika berinteraksi dengan reseptor, untuk merangsangnya dan menyebabkan satu atau lain efek disebut aktivitas intrinsik.

Gambar 1. Jenis target molekuler untuk aksi obat.

Target molekuler adalah molekul atau rakitan molekul yang memiliki situs pengikatan spesifik untuk senyawa aktif biologis. Target molekuler dapat berupa protein membran yang mengenali hormon atau neurotransmitter (reseptor), serta saluran ion, asam nukleat, molekul pembawa, atau enzim. Seperti dapat dilihat dari Gambar 2, tidak semua senyawa obat bekerja pada reseptor. Sebagian besar obat harus mengikat target molekuler agar efektif, tetapi ada pengecualian. Sudah dalam studi pertama tentang efek obat pada jaringan hewan pada akhir abad ke-19. menjadi jelas bahwa sebagian besar PAV memiliki efek spesifik pada jaringan tertentu, mis. senyawa yang memiliki efek pada satu jenis jaringan mungkin tidak mempengaruhi yang lain; zat yang sama dapat memiliki efek yang sama sekali berbeda pada jaringan yang berbeda. Misalnya, pilocarpine alkaloid, seperti neurotransmitter asetilkolin, menyebabkan kontraksi otot polos usus dan memperlambat denyut jantung. Mengingat fenomena ini, Samuel Langley (1852-1925) pada tahun 1878, berdasarkan studi tentang efek alkaloid pilocarpine dan atropin pada air liur, menyarankan bahwa "ada beberapa zat reseptor ... yang keduanya dapat membentuk senyawa. " Kemudian, pada tahun 1905, ketika mempelajari efek nikotin dan curare pada otot rangka, ia menemukan bahwa nikotin menginduksi kontraksi ketika bekerja pada area kecil tertentu dari otot. Langley menyimpulkan bahwa "zat reseptor" untuk nikotin terletak di tempat ini dan curare bertindak dengan menghalangi interaksi nikotin dengan reseptor.

Gambar 2. Khasiat terhadap agonis endogen.

Dengan demikian, jelas bahwa aksi beberapa senyawa mungkin tidak begitu banyak disebabkan oleh pengembangan respons biologis terhadap pengikatan pada target molekuler, tetapi lebih pada hambatan pengikatan ligan endogen. Memang, jika kita mempertimbangkan interaksi ligan dan reseptor, dapat dicatat bahwa senyawa obat yang ada saat ini dapat memainkan peran sebagai agonis dan antagonis. Gambar 3 menunjukkan klasifikasi ligan yang lebih rinci dalam kaitannya dengan efek yang ditimbulkannya. Agonis berbeda dalam kekuatan dan arah respon fisiologis yang ditimbulkan oleh mereka. Klasifikasi ini tidak terkait dengan afinitas ligan dan hanya didasarkan pada besarnya respon reseptor. Dengan demikian, kelas agonis berikut dapat dibedakan:

o Superagonis - senyawa yang mampu memunculkan respons fisiologis yang lebih kuat daripada agonis endogen.

o Agonis penuh - senyawa yang menimbulkan respons yang sama dengan agonis endogen (misalnya, isoprenalin, agonis reseptor -adrenergik).

o Jika responnya kurang, senyawa tersebut disebut agonis parsial (misalnya, aripiprazole adalah agonis parsial reseptor dopamin dan serotonin).

o Jika reseptor memiliki aktivitas basal (konstitutif), beberapa zat - agonis terbalik - dapat menguranginya. Secara khusus, agonis terbalik dari reseptor GABA A memiliki efek anxiogenic atau spasmogenic, tetapi mereka dapat meningkatkan kemampuan kognitif.

Mempertimbangkan mekanisme pengikatan ligan dan molekul reseptor, dapat dilihat bahwa spesifisitas dan kekuatan pengikatan disebabkan oleh fitur struktural dari kedua komponen. Secara khusus, peran penting dimainkan oleh pusat aktif protein - bagian tertentu dari molekul protein, sebagai aturan, terletak di pendalamannya ("saku"), dibentuk oleh radikal asam amino yang dikumpulkan di situs spasial tertentu selama pembentukan struktur tersier dan mampu mengikat komplementer ligan. Dalam urutan linier rantai polipeptida, radikal yang membentuk pusat aktif dapat ditempatkan pada jarak yang cukup jauh satu sama lain.

Spesifisitas tinggi pengikatan protein ke ligan disediakan oleh komplementaritas struktur pusat aktif protein dengan struktur ligan. Komplementaritas dipahami sebagai korespondensi spasial dan kimia dari molekul yang berinteraksi. Ligan harus dapat masuk dan secara spasial bertepatan dengan konformasi situs aktif. Kebetulan ini mungkin tidak lengkap, tetapi karena labilitas konformasi protein, pusat aktif mampu sedikit perubahan dan "disesuaikan" dengan ligan. Selain itu, ikatan harus muncul antara gugus fungsi ligan dan radikal asam amino yang membentuk situs aktif, yang menahan ligan di situs aktif. Ikatan antara ligan dan pusat aktif protein dapat bersifat non-kovalen (ionik, hidrogen, hidrofobik) dan kovalen. Sisi aktif suatu protein adalah suatu daerah yang relatif terisolasi dari lingkungan protein sekitarnya, yang dibentuk oleh residu asam amino. Di area ini, setiap residu, karena ukuran individu dan kelompok fungsionalnya, membentuk "relief" dari pusat aktif.

Kombinasi asam amino tersebut menjadi kompleks fungsional tunggal mengubah reaktivitas radikalnya, seperti halnya suara alat musik dalam ansambel berubah. Oleh karena itu, residu asam amino yang membentuk situs aktif sering disebut "ansambel" asam amino.

Sifat unik dari pusat aktif tidak hanya bergantung pada sifat kimia asam amino yang membentuknya, tetapi juga pada orientasi timbal balik yang tepat di ruang angkasa. Oleh karena itu, bahkan pelanggaran kecil terhadap konformasi umum protein sebagai akibat dari perubahan titik dalam struktur primer atau kondisi lingkungan dapat menyebabkan perubahan sifat kimia dan fungsional radikal yang membentuk pusat aktif, mengganggu pengikatan protein. protein ligan dan fungsinya. Selama denaturasi, pusat aktif protein dihancurkan, dan aktivitas biologisnya hilang.

Pusat aktif sering dibentuk sedemikian rupa sehingga akses air ke gugus fungsional radikalnya terbatas; kondisi diciptakan untuk ligan untuk mengikat radikal asam amino.

Dalam beberapa kasus, ligan hanya terikat pada salah satu atom dengan reaktivitas tertentu, misalnya pengikatan O2 pada besi mioglobin atau hemoglobin. Namun, sifat-sifat atom ini untuk berinteraksi secara selektif dengan O2 ditentukan oleh sifat-sifat radikal yang mengelilingi atom besi dalam tema. Heme juga ditemukan dalam protein lain seperti sitokrom. Namun, fungsi atom besi dalam sitokrom berbeda, ia berfungsi sebagai perantara transfer elektron dari satu zat ke zat lain, sedangkan besi menjadi di- atau trivalen.

Situs pengikatan ligan-protein sering terletak di antara domain. Misalnya, enzim proteolitik tripsin, yang terlibat dalam hidrolisis ikatan peptida protein makanan di usus, memiliki 2 domain yang dipisahkan oleh alur. Permukaan bagian dalam alur dibentuk oleh radikal asam amino dari domain ini, yang terletak berjauhan satu sama lain dalam rantai polipeptida (Ser 177, His 40, Asp 85).

Domain yang berbeda dalam protein dapat bergerak relatif satu sama lain ketika berinteraksi dengan ligan, yang memfasilitasi fungsi protein lebih lanjut. Sebagai contoh, perhatikan kerja heksokinase, enzim yang mengkatalisis transfer residu fosfor dari ATP ke molekul glukosa (selama fosforilasi). Situs aktif heksokinase terletak di celah antara dua domain. Ketika heksokinase berikatan dengan glukosa, domain sekitarnya saling mendekat, dan substrat terperangkap, yang memfasilitasi fosforilasi lebih lanjut.

Sifat utama protein yang mendasari fungsinya adalah selektivitas pengikatan ligan spesifik ke bagian tertentu dari molekul protein.

Klasifikasi ligan

· Ligan dapat berupa zat anorganik (seringkali ion logam) dan zat organik, dengan berat molekul rendah dan zat dengan berat molekul tinggi;

· Ada ligan yang mengubah struktur kimianya ketika menempel pada pusat aktif protein (perubahan substrat di pusat aktif enzim);

· Ada ligan yang mengikat protein hanya pada saat berfungsi (misalnya, O2 diangkut oleh hemoglobin), dan ligan yang terus-menerus dikaitkan dengan protein, yang memainkan peran tambahan dalam fungsi protein (misalnya, besi, yang merupakan bagian dari hemoglobin).

Dalam kasus di mana residu asam amino yang membentuk pusat aktif tidak dapat memastikan berfungsinya protein tertentu, molekul non-protein dapat menempel pada bagian tertentu dari pusat aktif. Jadi, di pusat aktif banyak enzim terdapat ion logam (kofaktor) atau molekul organik non-protein (koenzim). Bagian non-protein, yang terikat erat dengan pusat aktif protein dan diperlukan untuk fungsinya, disebut "kelompok prostat". Mioglobin, hemoglobin, dan sitokrom memiliki gugus prostetik di pusat aktif - heme yang mengandung zat besi.

Penggabungan protomer dalam protein oligomer adalah contoh interaksi ligan dengan berat molekul tinggi. Setiap protomer, terhubung ke protomer lain, berfungsi sebagai ligan untuk mereka, sama seperti mereka melayani untuk itu.

Kadang-kadang perlekatan ligan mengubah konformasi protein, menghasilkan pembentukan situs pengikatan dengan ligan lain. Misalnya, protein calmodulin, setelah mengikat empat ion Ca2+ di tempat tertentu, memperoleh kemampuan untuk berinteraksi dengan beberapa enzim, mengubah aktivitasnya.

Konsep penting dalam teori interaksi antara ligan dan pusat aktif target biologis adalah “saling melengkapi”. Pusat aktif enzim harus sesuai dengan cara tertentu dengan ligan, yang tercermin dalam beberapa persyaratan untuk substrat.

Gambar 3. Skema interaksi antara ligan dan target molekul.

Misalnya, diharapkan untuk interaksi yang sukses, perlu untuk mencocokkan ukuran pusat aktif dan ligan (lihat posisi 2 pada Gambar 3), yang memungkinkan untuk meningkatkan spesifisitas interaksi dan melindungi yang aktif pusat dari substrat yang jelas tidak cocok. Pada saat yang sama, ketika kompleks "ligan pusat aktif" muncul, jenis interaksi berikut mungkin terjadi:

· Ikatan Van der Waals (posisi 1, gambar 3), disebabkan oleh fluktuasi awan elektron di sekitar atom tetangga yang terpolarisasi berlawanan;

· Interaksi elektrostatik (posisi 3, gambar 3), yang timbul antara kelompok bermuatan berlawanan;

· Interaksi hidrofobik (posisi 4, gambar 3) karena saling tarik menarik permukaan non-polar;

· Ikatan hidrogen (posisi 5, gambar 3), timbul antara atom hidrogen yang bergerak dan atom elektronegatif dari fluor, nitrogen atau oksigen.

Meskipun kekuatan interaksi yang dijelaskan relatif rendah (dibandingkan dengan ikatan kovalen), orang tidak boleh meremehkan pentingnya mereka, yang tercermin dalam peningkatan afinitas pengikatan.

Meringkas hal di atas, dapat dicatat bahwa proses pengikatan ligan dan target molekuler adalah proses yang sangat spesifik, dikendalikan oleh ukuran ligan dan strukturnya, yang memungkinkan untuk memastikan selektivitas interaksi. Namun demikian, adalah mungkin untuk berinteraksi antara protein dan substrat yang tidak seperti biasanya (disebut penghambatan kompetitif), yang diekspresikan dalam pengikatan ke situs aktif dengan ligan yang serupa, tetapi bukan target. Perlu dicatat bahwa penghambatan kompetitif dimungkinkan baik secara in vivo (penghambatan oleh malonat dari enzim suksinat dehidrogenase, penghambatan fumarat hidratase oleh asam pyromellitic) dan secara artifisial, selama pemberian obat (penghambatan monoamine oksidase oleh iproniazid, nialamide, penghambatan oleh asam dihpenghambatan struktur enzim pengubah angiotensin oleh kaptopril, enalapril).

Dengan demikian, dimungkinkan untuk secara sengaja mengubah aktivitas banyak sistem molekuler menggunakan senyawa sintetis dengan struktur yang mirip dengan substrat alami.

Namun demikian, pemahaman yang dangkal tentang mekanisme interaksi antara ligan dan target molekuler bisa sangat berbahaya dan sering menyebabkan konsekuensi yang tragis. Kasus paling terkenal dapat dianggap sebagai apa yang disebut. "Tragedi thalidomide", yang menyebabkan kelahiran ribuan anak dengan cacat bawaan karena asupan senyawa obat thalidomide yang kurang dipelajari oleh wanita hamil.

Kuliah 3. Soal dasar farmakodinamika

Kerja obat lokal dan resorptif

Tindakan suatu zat, yang memanifestasikan dirinya di tempat penerapannya, disebut lokal. Misalnya, agen pembungkus melapisi selaput lendir, mencegah iritasi pada ujung saraf aferen. Namun, efek lokal yang sebenarnya sangat jarang diamati, karena zat dapat diserap sebagian atau memiliki efek refleks.

Tindakan suatu zat yang berkembang setelah penyerapannya dan masuk ke dalam aliran darah umum, dan kemudian ke dalam jaringan, disebut resorptif. Efek resorptif tergantung pada rute pemberian obat dan kemampuannya untuk menembus penghalang biologis.

Dengan aksi lokal dan resorptif, obat memiliki efek langsung atau refleks. Efek langsung diwujudkan di tempat kontak langsung zat dengan jaringan. Dengan efek refleks, zat mempengaruhi ekstero- atau interoreseptor, oleh karena itu efeknya dimanifestasikan oleh perubahan keadaan pusat saraf atau organ eksekutif yang sesuai. Jadi, penggunaan plester mustard untuk patologi organ pernapasan secara refleks meningkatkan trofisme mereka (melalui eksteroreseptor kulit).

Tugas utama farmakodinamika- untuk mengetahui di mana dan bagaimana obat bekerja, menyebabkan efek tertentu, yaitu menetapkan target dengan obat mana yang berinteraksi.

Reseptor, saluran ion, enzim, sistem transpor, dan gen bertindak sebagai target obat. Reseptor disebut kelompok aktif makromolekul substrat yang berinteraksi dengan suatu zat. Reseptor yang memberikan manifestasi aksi suatu zat disebut spesifik.

Ada 4 jenis reseptor:

reseptor yang secara langsung mengontrol fungsi saluran ion (reseptor H-kolinergik, reseptor GABAA);

Reseptor digabungkan ke efektor melalui sistem "G-protein-secondary transmitters" atau "G-proteins-ion channels". Reseptor semacam itu tersedia untuk banyak hormon dan mediator (reseptor M-kolinergik, reseptor adrenergik);

reseptor yang secara langsung mengontrol fungsi enzim efektor. Mereka berhubungan langsung dengan tirosin kinase dan mengatur fosforilasi protein (reseptor insulin);

reseptor untuk transkripsi DNA. Ini adalah reseptor intraseluler. Hormon steroid dan tiroid berinteraksi dengan mereka.

Afinitas suatu zat untuk reseptor, yang mengarah pada pembentukan kompleks "zat-reseptor" dengan itu, dilambangkan dengan istilah "afinitas". Kemampuan suatu zat, ketika berinteraksi dengan reseptor tertentu, untuk merangsangnya dan menyebabkan satu atau lain efek disebut aktivitas intrinsik.

Target adalah molekul dengan tempat pengikatan obat. Molekul ini mungkin mengandung protein membran yang mengenali hormon atau neurotransmitter (reseptor), serta saluran ion, asam nukleat, molekul pembawa atau enzim. Tetapi tidak semua obat bekerja pada reseptor.

Kebanyakan obat-obatan harus mengikat target molekul untuk memiliki efek, tetapi ada pengecualian. Sudah dalam studi pertama tentang efek obat pada jaringan hewan pada akhir abad ke-19. menjadi jelas bahwa sebagian besar obat memiliki efek spesifik pada jaringan tertentu, yaitu:

Obat yang bekerja pada satu jenis jaringan mungkin tidak bekerja pada jaringan lain;
obat dapat memiliki efek yang sangat berbeda pada jaringan yang berbeda.

Contohnya alkaloid pilokarpin Seperti neurotransmitter asetilkolin, ini menyebabkan kontraksi otot polos usus dan memperlambat detak jantung. Mempertimbangkan fenomena ini, Samuel Langley (1852-1925) pada tahun 1878, berdasarkan studi tentang efek alkaloid pilocarpine dan atropin pada air liur, menyarankan bahwa "ada beberapa zat reseptor ... yang keduanya dapat membentuk senyawa. "

Nanti di 1905 g., mempelajari efek nikotin dan curare pada otot rangka, ia menemukan bahwa nikotin menyebabkan kontraksi ketika bekerja pada area kecil otot tertentu. Langley menyimpulkan bahwa "substansi reseptor" untuk nikotin terletak di tempat-tempat ini dan curare bertindak dengan menghalangi interaksi nikotin dengan reseptor.

Dipercaya bahwa Paul Ehrlich(1854-1915) secara mandiri mengembangkan teori reseptor, mengamati berapa banyak pewarna organik yang secara selektif menodai komponen sel tertentu. Pada tahun 1885, ia menyarankan bahwa sel memiliki "rantai samping", atau "reseptor", tempat obat atau toksin dapat mengikat untuk bertindak. Ehrlich masih dikenal karena idenya tentang "peluru ajaib" - senyawa kimia yang dibentuk untuk mendeteksi toksisitas selektif, misalnya, agen infeksi.

Di samping itu, Ehrlich turunan organik arsenik yang disintesis, yang sebelumnya digunakan dalam pengobatan. Mengembangkan teori reseptor, Ehrlich adalah orang pertama yang menunjukkan bahwa reversibilitas cepat aksi alkaloid menunjukkan ikatan kimia yang rapuh (non-kovalen) antara obat dan reseptor.

Kemajuan terbaru dalam biologi molekuler mengungkapkan sifat ikatan obat-reseptor pada tingkat molekuler. Saat ini, reseptor dipahami sebagai struktur molekul spesifik yang bertindak sebagai target molekuler untuk sekelompok obat yang sesuai (sebelumnya, pusat pengikatan tidak didefinisikan secara terpisah dari target molekuler, dan keseluruhan kompleks secara keseluruhan dianggap sebagai reseptor. ).

Untuk narkoba bekerja pada enzim, enzim adalah target molekuler. Reseptor adalah bagian dari enzim yang mengikat obat. Untuk sebagian besar obat, target molekuler adalah protein, karbohidrat, lipid, dan makromolekul lain yang menjadi target obat. Dari posisi ini, target molekuler lebih akurat diidentifikasi daripada reseptor lain.

Reseptor hari ini diidentifikasi dan dikarakterisasi menggunakan metode biologi molekuler. Kerja beberapa jenis obat mudah dijelaskan tanpa melibatkan target molekuler manusia. Jenis obat ini termasuk antasida (penyangga) yang mengurangi keasaman di perut, pencahar pembentuk bentuk, dan agen pengompleks. Ada zat yang mekanisme kerjanya ditandai dengan tidak adanya spesifisitas kimia yang jelas. Contoh utama adalah anestesi umum gas dan volatil, termasuk xenon gas inert.

Untuk ini narkoba praktis tidak mungkin untuk menentukan situs pengikatan atau target molekul tunggal. Namun, efek farmakologisnya kemungkinan besar disebabkan oleh aksinya pada komponen membran (misalnya, saluran ion yang bergantung pada voltase atau ligan). Komponen ini merupakan target molekuler untuk anestesi.

Farmakodinamik adalah bagian dari farmakologi klinis yang mempelajari mekanisme kerja, sifat, kekuatan, dan durasi efek farmakologis obat yang digunakan dalam praktik klinis.

Cara paparan obat ke tubuh manusia

Sebagian besar obat, dengan mengikat reseptor atau molekul target lainnya, membentuk kompleks "reseptor obat", sementara proses fisiologis atau biokimia tertentu (atau perubahan kuantitatifnya) dipicu dalam tubuh manusia. Dalam hal ini, mereka berbicara tentang tindakan langsung obat-obatan. Struktur obat yang bekerja langsung, sebagai aturan, mirip dengan struktur mediator endogen (namun, ketika obat dan mediator berinteraksi dengan reseptor, berbagai efek sering dicatat).

Kelompok obat

Untuk kenyamanan, mari kita ambil nilai efek mediator endogen yang mengikat reseptor, sama dengan satu. Ada klasifikasi obat berdasarkan asumsi ini.

Agonis adalah obat yang berikatan dengan reseptor yang sama dengan mediator endogen. Agonis menghasilkan efek yang sama dengan satu (atau lebih besar dari satu).

Antagonis - obat yang mengikat reseptor yang sama dengan mediator endogen; tidak memiliki efek apa pun (dalam hal ini, mereka berbicara tentang "efek nol").

Agonis parsial atau agonis antagonis adalah obat yang berikatan dengan reseptor yang sama dengan mediator endogen. Efek yang dicatat ketika agonis parsial berinteraksi dengan reseptor selalu lebih besar dari nol, tetapi kurang dari satu.

Semua mediator alami adalah agonis reseptor mereka.

Seringkali, efek tidak langsung dicatat, terdiri dari perubahan aktivitas molekul target di bawah pengaruh obat (sehingga mempengaruhi berbagai proses metabolisme).

Molekul target obat

Obat, dengan mengikat molekul target milik sel (atau terletak ekstraseluler), memodifikasi status fungsionalnya, yang mengarah pada peningkatan, penurunan atau stabilisasi reaksi organisme yang ditentukan secara filogenetik.

Reseptor.

- Membran (reseptor tipe I, II dan III).

- Intraseluler (reseptor tipe IV).

Molekul target non-reseptor dari membran sitoplasma.

- saluran ion sitoplasma.

- Protein dan lipid nonspesifik dari membran sitoplasma.

Molekul target imunoglobulin.

Enzim.

Senyawa anorganik (misalnya asam klorida dan logam).

Molekul target memiliki komplementaritas dengan mediator endogen dan obat yang sesuai, yang terdiri dari pengaturan spasial tertentu dari gugus fungsi ionik, hidrofobik, nukleofilik atau elektrofilik. Banyak obat (antihistamin generasi pertama, antidepresan trisiklik dan beberapa lainnya) dapat mengikat molekul target yang serupa secara morfologis, tetapi secara fungsional berbeda.

Jenis ikatan obat dengan molekul target

Ikatan terlemah antara obat dan molekul target adalah ikatan van der Waals karena interaksi dipol; paling sering, spesifisitas interaksi antara obat dan molekul target ditentukan. Karakteristik ikatan hidrofobik obat steroid lebih kuat. Sifat hidrofobik hormon glukokortikosteroid dan lapisan ganda lipid membran plasma memungkinkan obat tersebut dengan mudah menembus membran sitoplasma dan intraseluler ke dalam sel dan nukleus ke reseptornya. Bahkan ikatan hidrogen yang lebih kuat terbentuk antara atom hidrogen dan oksigen dari molekul tetangga. Ikatan hidrogen dan Wonder Waals muncul ketika ada komplementaritas antara obat dan molekul target (misalnya, antara agonis atau antagonis dan reseptor). Kekuatan mereka cukup untuk pembentukan kompleks obat-reseptor.

Ikatan yang paling kuat adalah ikatan ionik dan kovalen. Ikatan ion biasanya terbentuk antara ion logam dan residu asam kuat (antasida) selama polarisasi. Ketika obat digabungkan dengan reseptor, ikatan kovalen ireversibel muncul. Antagonis-

Anda dari tindakan ireversibel mengikat reseptor secara kovalen. Pembentukan ikatan kovalen koordinasi sangat penting. Kompleks kelat yang stabil (misalnya, senyawa obat dan penawarnya, unitiol * dengan digoksin) adalah model sederhana dari ikatan kovalen koordinasi. Ketika ikatan kovalen terbentuk, molekul target biasanya dimatikan. Ini menjelaskan pembentukan efek farmakologis yang persisten (efek antiplatelet asam asetilsalisilat adalah hasil dari interaksi ireversibelnya dengan siklooksigenase trombosit), serta pengembangan beberapa efek samping (efek ulserogenik asam asetilsalisilat adalah konsekuensi dari pembentukan hubungan tak terpisahkan antara obat ini dan siklooksigenase sel-sel mukosa lambung).

Molekul target membran plasma non-reseptor

Obat yang digunakan untuk anestesi inhalasi adalah contoh obat yang mengikat molekul target non-reseptor dari membran plasma. Berarti untuk anestesi inhalasi (halotan, enfluran *) secara tidak spesifik mengikat protein (saluran ion) dan lipid membran plasma neuron pusat. Ada pendapat bahwa sebagai akibat dari pengikatan tersebut, obat-obatan mengganggu konduktivitas saluran ion (termasuk saluran natrium), yang menyebabkan peningkatan ambang potensial aksi dan penurunan frekuensi kemunculannya. Sarana untuk anestesi inhalasi, yang terhubung dengan elemen membran neuron pusat, menyebabkan perubahan reversibel dalam strukturnya yang teratur. Fakta ini dikonfirmasi oleh studi eksperimental: hewan yang dibius dengan cepat keluar dari keadaan anestesi umum ketika ditempatkan di ruang hiperbarik, di mana gangguan membran dipulihkan.

Struktur plasma non-reseptor (saluran natrium berpintu tegangan) juga berfungsi sebagai molekul target untuk anestesi lokal. Obat-obatan, dengan mengikat saluran natrium yang bergantung pada tegangan dari akson dan neuron pusat, memblokir saluran, dan dengan demikian mengganggu konduktivitas mereka untuk ion natrium. Akibatnya, terjadi pelanggaran depolarisasi sel. Dosis terapeutik anestesi lokal memblokir konduksi saraf perifer, dan jumlah toksiknya juga menghambat neuron pusat.

Beberapa obat tidak memiliki molekul targetnya sendiri. Namun, obat ini bertindak sebagai substrat untuk banyak reaksi metabolisme. Ada konsep "aksi substrat" ​​obat:

mereka digunakan untuk mengkompensasi kekurangan berbagai substrat yang diperlukan untuk tubuh (misalnya, asam amino, vitamin, kompleks vitamin-mineral dan glukosa).

Reseptor

Reseptor adalah makromolekul protein atau polipeptida, sering dikombinasikan dengan cabang polisakarida dan residu asam lemak (glikoprotein, lipoprotein). Setiap obat dapat dibandingkan dengan kunci yang cocok dengan kuncinya - reseptor spesifik untuk zat tertentu. Namun, hanya sebagian dari molekul reseptor, yang disebut situs pengikatan, yang mewakili lubang kunci. Obat, bergabung dengan reseptor, mempotensiasi pembentukan perubahan konformasi di dalamnya, yang mengarah ke perubahan fungsional di bagian lain dari molekul reseptor.

Pola reseptor yang khas mencakup empat tahap.

Pengikatan obat ke reseptor yang terletak di permukaan sel (atau intraseluler).

Pembentukan kompleks reseptor LS dan, akibatnya, perubahan konformasi reseptor.

Transmisi sinyal dari kompleks reseptor LS ke sel melalui berbagai sistem efektor yang memperkuat dan menafsirkan sinyal ini berkali-kali.

Respon seluler (cepat dan tertunda).

Ada empat jenis reseptor yang signifikan secara farmakologis.

Reseptor adalah saluran ion.

reseptor berpasangan G-protein.

Reseptor dengan aktivitas tirosin kinase.

Reseptor intraseluler. Reseptor membran

Reseptor tipe I, II dan III dibangun ke dalam membran plasma - protein transmembran dalam kaitannya dengan membran sel. Reseptor tipe IV terletak intraseluler - di nukleus dan struktur subseluler lainnya. Selain itu, reseptor imunoglobulin disekresikan, yang merupakan makromolekul glikoprotein.

Reseptor tipe I memiliki bentuk dan struktur saluran ion, memiliki tempat untuk mengikat obat tertentu atau mediator yang menginduksi pembukaan saluran ion yang dibentuk oleh reseptor. Salah satu perwakilan reseptor tipe I, reseptor N-kolinergik, adalah glikoprotein yang terdiri dari lima subunit polipeptida transmembran. Ada empat jenis subunit - tipe , , dan . Glikoprotein mengandung satu subunit tipe , dan dan

dua subunit . Subunit polipeptida transmembran berbentuk silinder yang menembus membran dan mengelilingi saluran sempit. Setiap jenis subunit mengkodekan gennya sendiri (namun, gen tersebut memiliki homologi yang signifikan). Situs pengikatan asetilkolin terletak di "ujung ekstraseluler" dari subunit . Ketika obat mengikat ke situs ini, perubahan konformasi diamati, mengarah ke perluasan saluran dan fasilitasi konduktivitas ion natrium, dan, akibatnya, depolarisasi sel.

Reseptor tipe I, selain reseptor N-kolinergik, juga termasuk reseptor GABA A, reseptor glisin dan glutamat.

Reseptor berpasangan G-protein (tipe II) adalah kelompok reseptor terbesar yang ditemukan dalam tubuh manusia; melakukan fungsi-fungsi penting. Sebagian besar neurotransmiter, hormon, dan obat-obatan berikatan dengan reseptor tipe II. Reseptor seluler yang paling luas dari jenis ini termasuk vasopresin dan angiotensin, reseptor -adrenergik, reseptor -adrenergik dan reseptor m-kolinergik, opiat dan dopamin, adenosin, histamin dan banyak reseptor lainnya. Semua reseptor di atas adalah target obat yang membentuk kelompok farmakologis yang luas.

Setiap reseptor tipe kedua adalah rantai polipeptida dengan N-terminus (terletak di lingkungan ekstraseluler) dan C-terminus (terletak di sitoplasma). Dalam hal ini, rantai polipeptida reseptor menembus membran plasma sel tujuh kali (memiliki tujuh segmen transmembran). Dengan demikian, struktur reseptor tipe II dapat dibandingkan dengan benang yang secara bergantian menjahit jaringan di kedua sisi sebanyak tujuh kali. Spesifisitas berbagai reseptor tipe kedua tidak hanya bergantung pada urutan asam amino, tetapi juga pada panjang dan rasio "lingkaran" yang menonjol ke luar dan ke dalam sel.

Reseptor tipe kedua membentuk kompleks dengan protein G membran. G-protein terdiri dari tiga subunit: , dan . Setelah pengikatan reseptor ke obat, kompleks obat-reseptor terbentuk. Kemudian terjadi perubahan konformasi pada reseptor. G-protein, mengikat satu atau dua subunit dengan "target" mereka, mengaktifkan atau menghambat mereka. Adenilat siklase, fosfolipase C, saluran ion, siklik guanosin monofosfat (cGMP) -fosfodiesterase - target G-protein. Biasanya, enzim yang diaktifkan mengirimkan dan memperkuat "sinyal" melalui sistem utusan sekunder.

Reseptor dengan aktivitas tirosin kinase

Reseptor dengan aktivitas tirosin kinase (tipe III) - reseptor untuk hormon peptida yang mengatur pertumbuhan, diferensiasi dan

perkembangan. Hormon peptida termasuk, misalnya, insulin, faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan trombosit. Biasanya, pengikatan reseptor ke hormon mengaktifkan tirosin protein kinase, yang merupakan bagian sitoplasma (domain) reseptor. Target protein kinase adalah reseptor dengan kemampuan autofosforilasi. Setiap reseptor polipeptida memiliki satu segmen transmembran (domain).

Namun, seperti yang telah ditunjukkan oleh penelitian, bukan protein kinase tirosin, tetapi guanylate cyclase, yang mengkatalisis pembentukan cGMP messenger sekunder, melakukan fungsi domain sitoplasma dari reseptor peptida natriuretik atrium.

Reseptor intraseluler

Reseptor intraseluler (tipe IV) termasuk reseptor untuk glukokortikosteroid dan hormon tiroid, serta reseptor untuk retinoid dan vitamin D. Kelompok reseptor intraseluler termasuk reseptor yang tidak terkait dengan membran plasma, terlokalisasi di dalam inti sel (ini adalah perbedaan utama) .

Reseptor intraseluler adalah protein pengikat DNA larut yang mengatur transkripsi gen tertentu. Setiap reseptor tipe IV terdiri dari tiga domain - pengikatan hormon, pusat, dan terminal-N (domain terminal-N dari molekul reseptor). Reseptor ini secara kualitatif dan kuantitatif mengatur tingkat transkripsi "set" gen tertentu yang spesifik untuk setiap reseptor, dan juga menyebabkan modifikasi status biokimia dan fungsional sel dan proses metabolismenya.

Sistem efektor reseptor

Ada berbagai cara mentransmisikan sinyal yang terbentuk selama berfungsinya reseptor ke sel. Jalur pensinyalan tergantung pada jenis reseptor (Tabel 2-1).

Pembawa pesan sekunder utama adalah adenosin monofosfat siklik (cAMP), ion kalsium, inositol trifosfat, dan diasilgliserol.

Imunoglobulin (reseptor imunoglobulin)

Dengan bantuan reseptor imunoglobulin, sel memiliki kemampuan untuk "mengenali" satu sama lain atau antigen. Sebagai hasil dari interaksi reseptor, terjadi adhesi sel ke sel atau sel ke antigen. Jenis reseptor ini juga mencakup antibodi yang beredar bebas dalam cairan ekstraseluler dan tidak terkait dengan struktur seluler. Antibodi, antigen "pelabelan" untuk fagositosis berikutnya, bertanggung jawab untuk pengembangan kekebalan humoral.

Tabel 2-1. Sistem efektor reseptor

Jenis reseptor Contoh reseptor Metode transmisi sinyal

Jenis imunoglobulin termasuk reseptor yang melakukan fungsi "signaling" dalam pembentukan berbagai jenis dan fase respon imun dan memori imun.

Perwakilan utama dari reseptor tipe imunoglobulin (superfamili).

Antibodi - imunoglobulin (Ig).

reseptor sel T.

Glikoprotein MHC I dan MHC II (Kompleks Histokompatibilitas Utama- kompleks histokompatibilitas utama).

Glikoprotein adhesi sel (misalnya CD2, CD4 dan CD8).

Beberapa rantai polipeptida kompleks CD3 terkait dengan reseptor sel T.

Reseptor Fc terletak pada berbagai jenis leukosit (limfosit, makrofag, neutrofil).

Isolasi fungsional dan morfologis reseptor imunoglobulin memungkinkan mereka untuk dibedakan menjadi tipe yang terpisah.

Enzim

Banyak obat, dengan mengikat enzim, secara reversibel atau ireversibel menghambat atau mengaktifkannya. Dengan demikian, agen antikolinesterase meningkatkan aksi asetilkolin dengan menghalangi enzim yang memecahnya, asetilkolinesterase. Inhibitor karbonat anhidrase adalah sekelompok diuretik yang secara tidak langsung (di bawah pengaruh karbonat anhidrase) mengurangi reabsorpsi ion natrium di tubulus proksimal. NSAID adalah penghambat siklooksigenase. Namun, asam asetilsalisilat, tidak seperti NSAID lainnya, secara ireversibel memblokir siklooksigenase dengan mengasetilasi residu serin (asam amino) dalam molekul enzim. Ada dua generasi inhibitor monoamine oksidase (MAO). Inhibitor MAO - obat yang termasuk dalam kelompok antidepresan. Inhibitor MAO generasi pertama (seperti phenelzine dan isocarboxazid) secara ireversibel memblokir enzim yang mengoksidasi monoamina seperti norepinefrin * dan serotonin (defisiensi ditemukan pada depresi). Generasi baru penghambat MAO (misalnya moclobemide) menghambat enzim secara reversibel; pada saat yang sama, tingkat keparahan efek samping yang lebih rendah (khususnya, sindrom "tyramine") dicatat.

Senyawa anorganik

Ada obat yang secara khusus menetralkan atau mengikat bentuk aktif berbagai senyawa anorganik. Jadi, antasida menetralkan kelebihan asam klorida dalam jus lambung, mengurangi

shaya efeknya merusak pada selaput lendir lambung dan duodenum.

Agen chelating (agen chelating) bergabung dengan logam tertentu untuk membentuk senyawa kompleks kimia inert. Efek ini digunakan dalam pengobatan keracunan yang disebabkan oleh konsumsi (atau inhalasi) zat yang mengandung berbagai logam (arsenik, timbal, besi, tembaga).

Molekul target terletak pada organisme asing

Mekanisme kerja obat antibakteri, antiprotozoal, anthelmintik, antijamur dan antivirus sangat beragam. Mengambil obat antibakteri, sebagai suatu peraturan, menyebabkan gangguan pada berbagai tahap sintesis dinding sel bakteri (misalnya, pada sintesis protein atau RNA yang rusak dalam sel bakteri) atau perubahan mekanisme lain untuk mempertahankan fungsi vital. aktivitas mikroorganisme tersebut. Penekanan atau pemberantasan agen infeksius adalah tujuan utama pengobatan.

Mekanisme aksi bakterisida antibiotik -laktam, glikopeptida dan isoniazid adalah blokade berbagai tahap sintesis dinding sel mikroorganisme. Semua antibiotik -laktam (penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan monobaktam) memiliki cara kerja yang serupa. Penisilin menghasilkan efek bakterisida dengan mengikat protein pengikat penisilin bakteri (mereka berfungsi sebagai enzim pada tahap akhir sintesis komponen utama dinding sel bakteri - peptidoglikan). Kesamaan mekanisme kerja antibiotik -laktam adalah menciptakan hambatan untuk pembentukan ikatan antara rantai polimer peptidoglikan menggunakan jembatan pentaglisin (bagian dari struktur obat antibakteri menyerupai rantai D-alanil-D-alanin-peptida dari dinding sel bakteri). Glikopeptida (vankomisin dan teicoplanin *) mengganggu sintesis dinding sel dengan cara yang berbeda. Jadi, vankomisin memiliki efek bakterisida, bergabung dengan gugus karboksil bebas dari pentapeptida; dengan demikian, hambatan spasial muncul

elongasi (pemanjangan) ekor peptidoglikan. Isoniazid (obat anti-tuberkulosis) menghambat sintesis asam mikolat, komponen struktural dinding sel mikobakteri.

Mekanisme aksi bakterisida polimiksin adalah mengganggu integritas membran sitoplasma bakteri.

Aminoglikosida, tetrasiklin, makrolida dan kloramfenikol * menghambat sintesis protein sel bakteri. Ribosom bakteri (subunit 50S dan subunit 30S) dan ribosom manusia (subunit 6OS dan subunit 40S) memiliki struktur yang berbeda. Ini menjelaskan efek selektif dari kelompok zat obat yang disebutkan pada mikroorganisme. Aminoglikosida dan tetrasiklin mengikat subunit 30S ribosom dan menghambat pengikatan aminoasil tRNA ke situs A tRNA ini. Selain itu, aminoglikosida mengganggu pembacaan mRNA dengan menghalangi sintesis protein. Levomycetin * mengubah proses transpeptidasi (transfer rantai asam amino yang tumbuh pada ribosom dari situs-P ke situs-A ke asam amino tRNA yang baru dibawa). Makrolida mengikat subunit 50S ribosom dan menghambat proses translokasi (transfer rantai asam amino dari situs A ke situs P).

Kuinolon dan fluorokuinolon menghambat DNA girase (topoisomerase II dan topoisomerase IV) - enzim yang membantu memutar DNA bakteri menjadi spiral, yang diperlukan untuk fungsi normalnya.

Sulfonamida menghambat sintetase dihidropteroat, sehingga menghalangi sintesis prekursor purin dan pirimidin (asam dihidropterat dan dihidrofolat) yang diperlukan untuk konstruksi DNA dan RNA. Trimethoprim menghambat dihydrofolate reductase (afinitas untuk enzim bakteri sangat tinggi), mengganggu pembentukan asam tetrahydrofolic (prekursor purin dan pirimidin) dari dihydrofolic. Jadi, sulfonamida dan trimetoprim bertindak secara sinergis, menghalangi berbagai tahap proses yang sama - sintesis purin dan pirimidin.

5-Nitroimidazol (metronidazole, tinidazole) memiliki efek bakterisida selektif terhadap bakteri yang sistem enzimnya mampu mereduksi gugus nitro. Bentuk tereduksi aktif dari obat ini, mengganggu replikasi DNA dan sintesis protein, menghambat respirasi jaringan.

Rifampisin (obat anti-tuberkulosis) secara khusus menghambat sintesis RNA.

Agen antijamur dan antivirus memiliki beberapa kesamaan dalam mekanisme kerjanya. Turunan imidazol dan triazol menghambat sintesis ergosterol, komponen struktural utama

dinding sel jamur, dan obat antibakteri poliena (amfoterisin, nistatin) mengikatnya. Flucytosine (obat antijamur) memblokir sintesis DNA jamur. Banyak obat antivirus (misalnya, asiklovir, idoxuridine, AZT - analog nukleosida) juga menghambat sintesis DNA virus dan

Reseptor N-kolinergik dari sinapsis neuromuskular cacing adalah molekul target obat anthelmintik seperti pirantel dan levamisol. Stimulasi reseptor ini menyebabkan kelumpuhan spastik total.

Sifat, kekuatan dan durasi kerja obat

Durasi, kekuatan, dan metode interaksi antara obat dan molekul target mencirikan respons farmakologis (sebagai aturan, ini disebabkan oleh aksi langsung obat, lebih jarang - oleh perubahan dalam sistem terkonjugasi, dan hanya dalam isolasi kasus respon farmakologis refleks dicatat).

Efek utama obat dianggap sebagai efek dari zat yang digunakan dalam pengobatan pasien ini. Efek farmakologis lain dari obat yang dimaksud disebut minor (atau minor). Gangguan fungsional yang disebabkan oleh penggunaan obat dianggap sebagai reaksi yang merugikan (lihat bab 4 "Efek samping obat"). Satu dan efek yang sama dalam satu kasus mungkin yang utama, dan yang lain mungkin sekunder.

Alokasikan tindakan obat umum atau lokal (lokal). Efek lokal diamati ketika menggunakan salep, bubuk atau obat yang diminum, tidak diserap di saluran pencernaan, atau, sebaliknya, diserap dengan baik, tetapi terkonsentrasi di satu organ. Dalam kebanyakan kasus, ketika obat menembus ke dalam cairan tubuh biologis, efek farmakologisnya dapat terbentuk di mana saja di dalam tubuh.

Kemampuan banyak obat untuk mempengaruhi, selama monoterapi, berbagai tingkat regulasi dan proses metabolisme seluler secara bersamaan di beberapa sistem atau organ fungsional membuktikan polimorfisme efek farmakologisnya. Di sisi lain, berbagai macam target di semua tingkat regulasi menjelaskan efek farmakologis yang sama dari obat-obatan dengan struktur kimia yang berbeda.

Pergerakan molekul yang kacau memungkinkan obat untuk dekat dengan area tertentu (dengan afinitas tinggi untuk reseptor); pada saat yang sama, efek yang diinginkan tercapai bahkan dengan penunjukan obat konsentrasi rendah. Dengan peningkatan konsentrasi molekul obat,

mereka bereaksi dengan pusat aktif reseptor lain (yang afinitasnya lebih kecil); akibatnya, jumlah efek farmakologis meningkat, dan selektivitasnya juga menghilang. Misalnya, 1 -adrenergik blocker dalam dosis kecil hanya menghambat reseptor 1 -adrenergik. Namun, dengan peningkatan dosis 1 -adrenergik blocker, selektivitasnya menghilang, sementara blokade semua reseptor -adrenergik dicatat. Gambaran serupa diamati dengan penunjukan agonis -adrenergik. Jadi, dengan peningkatan dosis obat, bersama dengan sedikit peningkatan efek klinis, peningkatan jumlah efek samping selalu dicatat, dan secara signifikan.

Keadaan molekul target (baik di utama dan dalam sistem terkonjugasi) harus diperhitungkan ketika memprediksi dan menilai efektivitas kerja obat. Seringkali, prevalensi efek samping atas tindakan utama adalah karena pelanggaran keseimbangan fisiologis karena sifat penyakit atau karakteristik individu pasien.

Selain itu, obat itu sendiri dapat mengubah sensitivitas molekul target dengan memvariasikan laju sintesis atau degradasinya atau dengan menginduksi pembentukan berbagai modifikasi target di bawah pengaruh faktor intraseluler - semua ini mengarah pada perubahan respons farmakologis.

Menurut efek farmakologis, obat dapat dibagi menjadi dua kelompok - zat dengan efek spesifik dan nonspesifik. Obat aksi nonspesifik termasuk obat yang menyebabkan pengembangan berbagai efek farmakologis dengan mempengaruhi berbagai sistem dukungan biologis. Kelompok obat ini meliputi, pertama-tama, zat substrat: vitamin kompleks, glukosa dan asam amino, makronutrien dan elemen pelacak, serta adaptogen tanaman (misalnya, ginseng dan eleutherococcus). Karena kurangnya batasan yang jelas yang menentukan efek farmakologis utama dari obat-obatan ini, mereka diresepkan untuk sejumlah besar pasien dengan berbagai penyakit.

Jika suatu obat bekerja (sebagai agonis atau antagonis) pada aparatus reseptor sistem tertentu, efeknya dianggap spesifik. Kelompok obat ini termasuk antagonis dan agonis dari berbagai subtipe reseptor adrenergik, reseptor kolinergik, dll. Susunan organ reseptor tidak mempengaruhi efek yang dihasilkan oleh obat dengan aksi tertentu. Oleh karena itu, terlepas dari kekhususan aksi obat ini, respons farmakologis yang berbeda dicatat. Dengan demikian, asetilkolin menyebabkan kontraksi otot polos bronkus, saluran pencernaan, dan meningkatkan sekresi kelenjar ludah. Atropin memiliki efek sebaliknya. Pemilih-

Selektifitas atau selektivitas kerja obat dicatat hanya bila aktivitas sistem berubah hanya pada bagian tertentu atau pada satu organ. Misalnya, propranolol memblokir semua reseptor -adrenergik dari sistem simpatoadrenal. Atenolol - penghambat 1 -adrenergik selektif - hanya memblokir reseptor 1 -adrenergik jantung dan tidak mempengaruhi reseptor 2 -adrenergik bronkus (bila menggunakan dosis kecil). Salbutamol secara selektif merangsang reseptor 2 -adrenergik bronkus, memiliki sedikit efek pada reseptor 1 -adrenergik jantung.

Selektivitas (selektivitas) aksi obat - kemampuan suatu zat untuk terakumulasi dalam jaringan (tergantung pada sifat fisikokimia obat) dan menghasilkan efek yang diinginkan. Selektivitas juga disebabkan oleh afinitas untuk hubungan morfologis yang dipertimbangkan (dengan mempertimbangkan struktur membran sel, karakteristik metabolisme sel, dll.). Dosis besar obat yang bekerja secara selektif paling sering mempengaruhi seluruh sistem, tetapi menyebabkan respons farmakologis yang sesuai dengan tindakan spesifik obat.

Jika sebagian besar reseptor berinteraksi dengan obat, maka onset cepat dari efek farmakologis dan tingkat keparahannya yang lebih besar dicatat. Prosesnya hanya terjadi dengan afinitas obat yang tinggi (molekulnya dapat memiliki struktur yang mirip dengan agonis alami). Aktivitas obat dan durasi kerjanya dalam banyak kasus sebanding dengan laju pembentukan dan disosiasi kompleks dengan reseptor. Dengan pemberian obat berulang, penurunan efek (takifilaksis) terkadang dicatat, karena: tidak semua reseptor dilepaskan dari dosis obat sebelumnya. Penurunan keparahan efek juga terjadi dalam kasus penipisan reseptor.

Reaksi dicatat selama pemberian obat

Respon farmakologis yang diharapkan.

Hiperreaktivitas - peningkatan sensitivitas tubuh terhadap obat yang digunakan. Misalnya, ketika tubuh peka dengan penisilin, pemberian berulang mereka dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas langsung atau bahkan pengembangan syok anafilaksis.

Toleransi - penurunan sensitivitas terhadap obat yang digunakan. Misalnya, dengan penggunaan 2 -adrenomimetik yang tidak terkontrol dan berkepanjangan, toleransi terhadapnya meningkat, dan efek farmakologisnya menurun.

Idiosyncrasy - hipersensitivitas individu (intoleransi) terhadap obat ini. Misalnya, penyebab keanehan mungkin karena kurangnya

adanya enzim yang memetabolisme zat ini (lihat Bab 7 "Farmakogenetik Klinis").

Takifilaksis adalah toleransi yang berkembang pesat. Untuk beberapa obat, misalnya, untuk nitrat (dengan penggunaan terus menerus dan berkepanjangan), toleransi berkembang sangat cepat; dalam hal ini, obat diganti atau dosisnya ditingkatkan.

Saat mengevaluasi waktu kerja obat, perlu untuk menyoroti periode latensi, tindakan maksimum, waktu retensi efek, dan waktu efek samping.

Waktu periode laten obat, terutama dalam situasi mendesak, menentukan pilihan mereka. Jadi, dalam beberapa kasus, periode latensi adalah detik (bentuk sublingual nitrogliserin), di lain hari dan minggu (aminoquinoline). Durasi periode laten mungkin karena akumulasi obat (aminoquinoline) yang konstan di tempat paparannya. Seringkali, durasi periode laten tergantung pada mekanisme aksi yang dimediasi (efek hipotensi dari -blocker).

Waktu retensi efek merupakan faktor objektif yang menentukan frekuensi pemberian dan durasi penggunaan obat.

Membagi obat sesuai dengan efek farmakologisnya, perlu diperhitungkan bahwa mekanisme aksi yang berbeda mendasari gejala yang sama. Contohnya adalah efek antihipertensi dari obat-obatan seperti diuretik, -blocker, penghambat saluran kalsium lambat (mekanisme aksi yang berbeda menghasilkan efek klinis yang sama). Fakta ini diperhitungkan saat memilih obat atau kombinasinya saat melakukan farmakoterapi individu.

Ada faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan timbulnya efek, kekuatan dan durasinya saat menggunakan zat obat.

Kecepatan, rute pemberian dan dosis obat yang berinteraksi dengan reseptor. Misalnya, injeksi jet intravena 40 mg furosemide menghasilkan efek diuretik yang lebih cepat dan lebih jelas daripada 20 mg obat yang disuntikkan secara intravena atau 40 mg diuretik yang diminum.

Perjalanan penyakit yang parah dan kerusakan organik terkait pada organ dan sistem. Aspek usia juga memiliki pengaruh besar pada keadaan fungsional sistem utama.

Interaksi obat yang digunakan (lihat bab 5 "Interaksi obat").

Penting untuk diketahui bahwa penggunaan beberapa obat dibenarkan hanya dalam kondisi perubahan patologis awal dalam sistem atau target akseptor. Jadi, obat antipiretik (antipiretik) menurunkan suhu hanya dengan demam.