Polisitemia primer. Penyakit Wakez: apa itu, penyebab, gejala, tes darah, pengobatan. Apa itu polisitemia?

Polisitemia adalah proses tumor di mana elemen seluler sumsum tulang meningkat (hiperplasia). Sebagian besar prosesnya jinak, meskipun dalam kondisi tertentu transisi ke bentuk ganas dimungkinkan.

Patologi ini, yang disebut eritremia, dipilih sebagai bentuk nosologis yang terpisah (penyakit). Nama penyakit Wakez juga digunakan, setelah dokter yang pertama kali menggambarkannya pada tahun 1892.

Lebih sering penyakit ini didiagnosis pada pria yang lebih tua. Tetapi untuk usia muda dan paruh baya, dominasi wanita adalah karakteristik. Polisitemia memanifestasikan dirinya dengan cara yang berbeda, tetapi dalam hal efek eksternal, vena kulit melebar dan warna kulit berubah. Perubahan di leher, di wajah dan tangan sangat terlihat jelas.

Penyakit ini berbahaya, khususnya, trombosis dan peningkatan perdarahan (misalnya, dari gusi).

Polisitemia (eritremia, penyakit Wakez, polisitemia vera) adalah penyakit klonal mieloproliferatif neoplastik kronis di mana ada proliferasi yang tidak terkendali dari eritroid, megakariosit, kecambah mielopoiesis granulositik dengan proliferasi dominan kecambah eritroid (panmielosis), peningkatan konsentrasi eritrosit, peningkatan kadar hemoglobin, kandungan trombosit yang tinggi, leukosit (pansitosis).

Penting! Dengan eritremia, eritropoiesis tidak bergantung pada mekanisme regulasi normal.

Penyakit yang paling umum terjadi pada pria di usia paruh baya dan tua, tetapi secara umum, eritremia merupakan penyakit yang jarang terjadi.

Sebagai referensi. Polisitemia sejati paling umum di antara orang Yahudi, dan penghuni planet kita yang paling "tahan" terhadap penyakit semacam itu adalah ras Negroid dan penduduk Jepang (pengecualian adalah mereka yang selamat dari serangan atom).

Eritremia - kanker atau tidak

Polisitemia vera termasuk dalam kelompok leukemia kronis, yang perjalanannya bisa jinak atau ganas. Karena sistem darah terpengaruh, penyakit ini tidak dapat disebut kanker, karena kanker adalah neoplasma ganas yang berkembang dari jaringan epitel berbagai organ.

Namun, eritremia adalah proses neoplastik yang sangat berbeda yang mempengaruhi sistem hematopoietik manusia.

Penyakit Wakez - penyebab dan faktor risiko

Penyebab utama polisitemia sejati (primer) adalah mutasi genetik herediter, yang dibuktikan dengan fakta bahwa hampir semua pasien dengan penyakit ini adalah pembawa mutasi JAK2V617F atau mutasi lain yang serupa secara fungsional.

Dalam kasus seperti itu, gen spesifik ditentukan yang bertanggung jawab untuk sintesis sel darah merah dan menunjukkan sensitivitas tinggi terhadap eritropoietin. Fenomena ini sering tercatat dalam kerabat dan keluarga.

Pilihan lain untuk mutasi genetik adalah bahwa gen patologis mulai menangkap banyak oksigen tanpa memberikannya ke jaringan.

Polisitemia sekunder adalah hasil dari perubahan patologis pada penyakit kronis jangka panjang yang merangsang produksi eritropoietin. Penyakit dan kondisi tersebut antara lain:

• Emfisema paru-paru.
• Asma bronkial.
• Bronkitis obstruktif.
• Cacat jantung pada tahap kompensasi dan dekompensasi.
• Tromboemboli dari setiap lokalisasi.
• Peningkatan tekanan di arteri pulmonalis.
• Gangguan irama jantung.
• Gagal jantung.
• Iskemia jantung.
• Kista ginjal.
• Iskemia ginjal akibat lesi aterosklerotik pada pembuluh darah ginjal.
• Tumor sumsum tulang merah.
• Karsinoma sel ginjal.
• Karsinoma hati.
• Proses tumor di rahim.
• Tumor kelenjar adrenal.
• Merokok.
• Radiasi pengion.
• Paparan zat beracun dan kimia.
• Beberapa obat - kloramfenikol, azatioprin, metotreksat, siklofosfamid.

Ada juga sejumlah penyakit genetik yang meningkatkan risiko mengembangkan polisitemia. Penyakit seperti itu tidak ada hubungannya dengan sistem darah, tetapi ketidakstabilan gen mengarah pada fakta bahwa sel darah menjadi lebih rentan terhadap berbagai pengaruh eksternal dan internal, yang dapat menyebabkan perkembangan eritremia. Penyakit-penyakit tersebut adalah:

• Sindrom Down.
• sindrom Klinefelter.
• Sindrom Bloom.
• sindrom Marfan.

Dengan polisitemia, manifestasi utama adalah peningkatan jumlah sel darah merah dalam plasma darah, tetapi penyebab proses ini secara langsung tergantung pada jenis eritremia:

• Tipe mutlak- dalam hal ini, ada peningkatan konsentrasi eritrosit dalam aliran darah karena peningkatan pembentukannya. Fenomena ini khas untuk:
  • Polisitemia sejati.
  • Polisitemia jika terjadi hipoksia.
  • Obstruksi paru.
  • Hipoksia yang terjadi dengan kerusakan pada ginjal, kelenjar adrenal.
• Tipe relatif- pada saat yang sama, volume eritrosit meningkat karena penurunan volume plasma. Indikator eritrosit tidak berubah secara bersamaan, tetapi rasio eritrosit / plasma berubah dan oleh karena itu fenomena ini disebut relatif. Jenis proses ini terjadi karena terjadinya penyakit berikut:
  • Salmonellosis.
  • Kolera.
  • Disentri, serta penyakit menular lainnya, yang disertai dengan muntah dan diare parah.
  • Luka bakar.
  • Paparan suhu tinggi, yang disertai dengan peningkatan keringat.

Selain penyebab langsung perkembangan penyakit Wakez, ada juga faktor risiko yang, dalam kondisi tertentu, dapat memicu proses patologis:

• Situasi stres, paparan stres yang berkepanjangan.
• Aktivitas yang terkait dengan paparan karbon dioksida yang konstan, yang mengarah pada perubahan komposisi gas darah.
• Tinggal di dataran tinggi untuk waktu yang lama.

Bagaimana penyakit ini berkembang?

Mekanisme patogenetik untuk pengembangan polisitemia didasarkan pada mutasi pada sel induk hematopoietik pluripoten, dari mana perkembangan proses patologis dimulai:

• Mutasi titik V617F terjadi pada gen Jak2, yang menyebabkan gangguan pada struktur gen itu sendiri.
• Akibatnya, aktivitas tirosin kinase meningkat secara signifikan, yang ditransformasikan menjadi peningkatan proliferasi sel dewasa kuman myeloid. Dalam hal ini, blokade lengkap apoptosis (kematian sel alami) terjadi.
• Selain itu, peningkatan sensitivitas sel prekursor patologis terhadap eritropoietin, bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah, menyebabkan peningkatan sintesis elemen yang terbentuk, khususnya eritrosit. Selain itu, ada juga jenis sel kedua - prekursor eritrosit, yang berperilaku benar-benar mandiri dan otonom, pembelahannya tidak bergantung pada eritropoietin. Populasi ini adalah mutan dan merupakan salah satu substrat utama eritremia.
• Sebagai hasil dari reaksi seperti itu, hiperplasia kuman hematopoietik terjadi dengan peningkatan yang signifikan dalam produksi sel darah merah di sumsum tulang, serta trombosit dan granulosit. Pada saat yang sama, eritrositosis absolut berkembang, sifat reologi darah terganggu.
• Organ dan jaringan meluap dengan darah, yang viskositasnya meningkat secara signifikan, yang mengarah pada perkembangan pembekuan darah di dalam pembuluh darah, perubahan hati, limpa dengan berbagai tingkat keparahan (metaplasia myeloid pada limpa dan hati), hipoksia dan hipervolemia.
• Pada tahap akhir, hematopoiesis habis, myelofibrosis berkembang.

Penting! Kloning sel abnormal dapat berubah menjadi sel darah apa pun - eritrosit, leukosit, dan / atau trombosit.

Hasil dari semua reaksi patogenetik adalah munculnya dua jenis sel - prekursor:

• Normal.
• Mutan.

Karena proses pembentukan sel mutan tidak terkendali, jumlah eritrosit secara signifikan melebihi kebutuhan tubuh akan mereka. Hal ini menyebabkan penghambatan sintesis eritropoietin di ginjal, yang selanjutnya memperburuk proses patologis, karena eritropoietin kehilangan efeknya pada eritropoiesis normal, dan tidak berpengaruh pada sel tumor.

Selain itu, pertumbuhan sel mutan yang konstan menyebabkan perpindahan sel normal, yang pada titik waktu tertentu mengarah pada fakta bahwa semua eritrosit diproduksi dari sel prekursor mutan.

Klasifikasi penyakit

Seperti disebutkan di atas, tergantung pada alasan yang menyebabkan perkembangan polisitemia, itu dibagi menjadi dua jenis:

• Polisitemia sejati.
• Relatif.

Eritremia sejati, pada gilirannya, dapat berupa:

• Primer - dasar dari proses ini adalah kekalahan kuman myeloid hematopoiesis.
• Sekunder - dasar dari varietas ini - peningkatan aktivitas eritropoietin.

Penyakit ini melewati tiga tahap perkembangan:

• Tahap 1 - oligosimtomatik, awal, tinggi - selama periode ini, praktis tidak ada manifestasi klinis eritremia. Tahap ini berlangsung lama, hingga 5 tahun atau lebih. Selama periode ini, proses berikut berkembang:
  • hipervolemia sedang.
  • eritrositosis sedang.
  • Perubahan ukuran limpa tidak terdeteksi.
• Tahap 2 - dikerahkan, eritema - pada tahap ini, semua tanda klinis yang relevan diekspresikan. Periode penyakit ini dibagi menjadi 2 tahap:
  • IA - tidak ada degenerasi myeloid pada limpa. Eritrositosis, trombositosis, dan dalam beberapa kasus pansitosis berkembang. Myelogram menunjukkan hiperplasia semua garis keturunan hematopoietik dan megakariositosis parah. Tahap ini bisa bertahan hingga 20 tahun.
  • IIB - di sini limpa sudah terlibat secara aktif, yang mengalami metaplasia myeloid. Hipervolemia parah berkembang, limpa dan hati bertambah besar, dan pansitosis dicatat dalam plasma darah.
• Tahap 3 - terminal, anemia, posterythremic - tahap akhir penyakit. Ini berkembang:
  • Anemia.
  • trombositopenia.
  • Leukopenia.
  • Transformasi myeloid dari hati, limpa.
  • mielofibrosis sekunder.
  • Hal ini dimungkinkan untuk berubah menjadi hemoblastosis lain, jauh lebih berbahaya daripada polisitemia itu sendiri.

Penting! Pada tahap terakhir penyakit, sel-sel kehilangan kemampuannya untuk berdiferensiasi, yang dalam banyak kasus mengarah pada perkembangan leukemia akut.

Polisitemia. Gejala

Manifestasi klinis utama eritremia adalah dua sindrom utama:

• Pletorik (kebanyakan) Gejala utama dari sindrom ini adalah:
  • Perubahan volume eritrosit dalam sirkulasi darah ke arah peningkatan.
  • Terjadinya pusing, sakit kepala.
  • Gangguan penglihatan.
  • Perkembangan kulit gatal.
  • Kejang jantung.
  • Munculnya warna kebiruan pada kulit dan selaput lendir yang terlihat, yang disebut gejala positif Cooperman.
  • Trombosis dari setiap tingkat lokalisasi.
  • Kemerahan pada jari-jari ekstremitas atas dan bawah, yang disertai dengan serangan yang sangat menyakitkan dan sensasi terbakar, yang disebut eritromelalgia.
• mieloproliferatif- terjadi karena hiperplasia ketiga kecambah hematopoietik, yang dengannya ada:
  • Berkeringat.
  • Kulit gatal.
  • Kelemahan yang ditandai.
  • Peningkatan suhu tubuh.
  • Pelanggaran metabolisme purin, yang menyebabkan diatesis asam urat, terjadinya batu ginjal, asam urat dan artritis gout.
  • Perkembangan hematopoiesis ekstrameduler (fokus pembentukan sel darah patologis tidak lagi muncul di sumsum tulang, tetapi di luarnya).
  • Pembesaran limpa.
  • Infeksi yang sering.

Jika kita berbicara tentang setiap tahap polisitemia, maka mereka dicirikan oleh tanda-tanda klinis khusus mereka sendiri, yang merupakan tanda-tanda stadium penyakit:

• tahap awal- praktis tidak ada manifestasi di sini, mereka tidak spesifik dan dapat dikaitkan dengan banyak penyakit lain dari berbagai organ dan sistem:
  • Kemerahan pada selaput lendir dan kulit - gejala ini terjadi karena peningkatan konsentrasi sel darah merah. Itu muncul di semua bagian tubuh manusia. pada awal penyakit mungkin ringan.
  • Sakit kepala - berkembang melanggar proses mikrosirkulasi di pembuluh otak kaliber kecil.
  • Nyeri di jari kaki, tangan - karena selama periode ini aliran darah melalui pembuluh kecil sudah terganggu, ini menyebabkan peningkatan viskositas darah, yang menyebabkan penurunan pengiriman oksigen ke organ. Ini mengarah pada perkembangan iskemia dan munculnya nyeri iskemik.
• Tahap yang diperluas- pada tahap penyakit ini, polisitemia menyebabkan peningkatan jumlah sel darah yang signifikan, yang mengarah pada peningkatan viskositasnya, peningkatan penghancurannya di limpa dan gangguan aktivitas sistem pembekuan darah. Secara klinis, ini dimanifestasikan oleh tanda-tanda seperti:
  • Kemerahan pada kulit dan selaput lendir meningkat hingga munculnya warna ungu dan biru.
  • Teleaniectasias (bercak perdarahan pada kulit).
  • Eritromelalgia bilateral meningkat, yang diperumit oleh nekrosis jari-jari ekstremitas atas dan bawah. Proses seperti itu dengan perkembangan polisitemia dapat sepenuhnya menutupi seluruh tangan dan kaki. Serangan nyeri akut dapat berlangsung hingga beberapa jam, dan paparan air dingin dapat memberikan sedikit kelegaan.
  • Peningkatan hati (kadang-kadang hingga 10 kg) diekspresikan oleh perkembangan rasa sakit di hipokondrium kanan, gangguan dalam tindakan pernapasan dan gangguan pada proses pencernaan.
  • Pembesaran limpa - pengisian limpa yang berlebihan dengan darah tidak hanya menyebabkan pembesarannya, tetapi juga penebalan limpa.
  • Hipertensi arteri muncul karena peningkatan volume darah yang bersirkulasi, viskositas darah yang tinggi. Hal ini menyebabkan perkembangan resistensi vaskular terhadap aliran darah.
  • Tingkat keparahan gatal kulit menjadi lebih kuat - ini karena peningkatan pembentukan elemen darah, khususnya leukosit, menyebabkan konsentrasinya yang tinggi. Ini mengarah pada kehancuran besar-besaran mereka, akibatnya histamin dilepaskan secara aktif dari mereka, yang merupakan penyebab gatal-gatal pada kulit, yang semakin meningkat dengan kontak dengan air.
  • Peningkatan perdarahan - bahkan luka kecil dan cedera dapat menyebabkan perdarahan karena tekanan darah tinggi, peningkatan volume darah dan aktivitas trombosit yang berlebihan.
  • Lesi ulseratif pada saluran pencernaan, yang disertai dengan gejala dispepsia dengan tingkat keparahan yang bervariasi.
  • Nyeri pada persendian di setiap lokalisasi.
  • Stroke iskemik akibat trombosis masif.
  • Infark miokard.
  • Tanda-tanda kekurangan zat besi - pengelupasan kuku, kulit kering dan selaput lendir, retakan di sudut mulut, nafsu makan yang buruk, gangguan penciuman, rasa, peningkatan kerentanan terhadap perkembangan penyakit menular.
  • Kardiomiopati dilatasi - secara bertahap semua bilik jantung semakin terisi. Hati terbentang. Ini terjadi sebagai reaksi perlindungan dan kompensasi tubuh untuk mempertahankan tingkat sirkulasi darah yang cukup. Secara bertahap, peregangan jantung yang konstan menyebabkan hilangnya kemampuannya untuk berkontraksi secara normal. Secara klinis, hal ini diekspresikan oleh gangguan ritme dan konduksi, sindrom edema, nyeri pada jantung, kelelahan dan kelemahan umum yang parah.
• tahap anemia- gejala utama tahap ini adalah penurunan produksi semua sel darah, yang berubah menjadi gejala berikut:
  • Anemia defisiensi besi aplastik - berkembang sebagai akibat penghambatan proses hematopoietik di sumsum tulang karena myelofibrosis - perpindahan sel hematopoietik dari sumsum tulang oleh jaringan ikat. Kulit pucat, kelelahan meningkat, kelemahan umum yang diucapkan, pingsan, perasaan kekurangan udara muncul.
  • Pendarahan - terjadi dengan luka terkecil pada kulit dan selaput lendir karena berkurangnya produksi trombosit dan sintesis trombosit yang kehilangan fungsinya.

Penting! Dengan tidak adanya pengobatan, tahap terminal terjadi sangat cepat dengan perkembangan hasil yang mematikan.

Eritremia pada anak-anak, fitur

Polisitemia sejati pada bayi baru lahir dan anak kecil tidak khas. Jika anak memiliki gejala penyakit, itu menunjukkan perkembangan proses sekunder yang mungkin terjadi karena:

• Hipoksia.
• Dispepsia toksik.
• Feto - insufisiensi plasenta.

Penting! Kembar memiliki polisitemia bawaan karena cacat genetik, yang memanifestasikan dirinya sejak lahir.

Pada dasarnya, penyakit ini memanifestasikan dirinya pada 2 minggu kehidupan seorang anak.

Stadium penyakit pada anak-anak benar-benar identik dengan orang dewasa, tetapi pada anak-anak penyakitnya jauh lebih parah, dengan perkembangan infeksi bakteri yang parah, cacat jantung, sklerosis sumsum tulang, yang menyebabkan kematian dini. Perawatan untuk polisitemia sama seperti untuk orang dewasa, seperti yang dibahas di bawah ini.

Diagnosis penyakit Wakez

Saat mendiagnosis polisitemia, rencana diagnostik yang terdefinisi dengan baik digunakan, yang mencakup langkah-langkah berikut:

• Pengumpulan data anamnestik.
• Inspeksi visual.
• Tes darah, yang harus mencakup:
  • Jumlah sel darah merah dan sel darah lainnya.
  • hematokrit.
  • Rata-rata volume eritrosit - MCV.
  • Kandungan rata-rata hemoglobin dalam eritrosit - KIA.
  • Konsentrasi rata-rata hemoglobin dalam eritrosit adalah MCHC.
  • Lebar distribusi eritrosit berdasarkan volume adalah RDW.
  • Eritropoietin dalam serum darah.
  • Tes genetik molekuler darah untuk mendeteksi mutasi.
• Pemeriksaan ultrasonografi organ perut.
• Tes darah biokimia, terutama untuk asam urat, peningkatan kadar yang menunjukkan perkembangan asam urat.
• Fibrogastroduodenoskopi.
• CT scan perut dalam mode vaskular.
• Biopsi sumsum tulang.
• Penilaian fungsi pernapasan eksternal.
• Penentuan kandungan oksigen dan karbon dioksida dalam darah.
• arteri besar.
• EchoCG.
• Analisis urin umum.

Untuk membuat diagnosis polisitemia sejati, setelah semua manipulasi, kriteria tertentu diterapkan, yang menurutnya diagnosis polisitemia dibuat:

• Kriteria Besar:
  • Kadar hemoglobin di atas 185 g/l untuk pria dan 165 g/l untuk wanita, serta tanda-tanda lain dari peningkatan massa sel darah merah - hematokrit > 52% pada pria, > 48% pada wanita.
  • Deteksi mutasi pada gen JAK2V617F.
• Kriteria Kecil:
  • Panmielosis pada biopsi sumsum tulang adalah peningkatan proliferasi kecambah hematopoietik eritroid, granulositik, dan megakariositik.
  • Nilai eritropoietin rendah.
  • Pembentukan koloni eritrosit endogen tanpa partisipasi eritropoietin dalam studi biopsi kultur sumsum tulang.

Penting! Diagnosis sepenuhnya dikonfirmasi dengan adanya dua kriteria mayor dan satu kriteria minor.

Perlakuan

Perawatan pasien dengan polisitemia terjadi dalam kondisi departemen hematologi. Untuk pengobatan kondisi ini, langkah-langkah berikut digunakan:

• Bloodletting - dilakukan untuk mengurangi jumlah sel darah merah dan hemoglobin. Prosedur ini dilakukan setiap 1-2 hari sekali dengan pengumpulan hingga 500 ml darah.
• Cytopheresis adalah perjalanan darah melalui filter khusus, dengan bantuan beberapa sel darah merah dihilangkan.
• Penerimaan sitostatika - siklofosan, siklofosfamid, hidroksiurea, dll.
• Terapi antiplatelet dengan aspirin, dipiridamol.
• Interferon.
• pengobatan simtomatik.

Penting! Dilarang keras mengobati penyakit secara mandiri tanpa intervensi medis, serta menggunakan metode dan jenis perawatan yang meragukan.

Penting dalam pengobatan polisitemia adalah diet yang sepenuhnya mengecualikan asupan makanan yang meningkatkan pembentukan darah. Dengan tambahan asam urat, daging dan ikan secara umum dapat dikeluarkan dari diet pasien dan diganti dengan makanan nabati.

Secara umum, dasar pengobatan adalah perbedaan antara proses primer dan sekunder, karena pada polisitemia sekunder, kondisi yang menyebabkan perkembangan eritremia terutama diobati.

Komplikasi

Polisitemia ditandai dengan kemungkinan tinggi komplikasi yang hebat seperti:

• Hipertensi arteri dalam bentuk parah.
• Stroke hemoragik.
• Infark miokard.
• Leukemia mieloid akut.
• Leukemia mieloid kronis.
• Eritromielosis.

Dalam beberapa kasus, bahkan perawatan tepat waktu mengarah pada perkembangan situasi berbahaya yang dapat berakhir dengan kematian kapan saja.

Ramalan

Prognosis polisitemia secara langsung tergantung pada jenisnya, perjalanannya, ketepatan waktu dan ketepatan pengobatannya.

Penting! Tanpa pengobatan yang tepat, sekitar 50% pasien meninggal dalam waktu satu setengah tahun dari saat diagnosis.

Dengan terapi tepat waktu, prognosis pada pasien dengan eritremia cukup baik dan menunjukkan tingkat kelangsungan hidup 10 tahun pada lebih dari 75% kasus.

Isi

Ahli hematologi tahu bahwa penyakit ini sulit diobati dan memiliki komplikasi yang berbahaya. Polisitemia ditandai dengan perubahan komposisi darah yang mempengaruhi kesehatan pasien. Bagaimana patologi berkembang, apa gejalanya? Cari tahu metode diagnostik, metode pengobatan, obat-obatan, ramalan hidup untuk pasien.

Apa itu polisitemia?

Pria lebih rentan terhadap penyakit daripada wanita, orang paruh baya lebih mungkin untuk sakit. Polisitemia adalah patologi resesif autosomal di mana, karena berbagai alasan, jumlah sel darah merah, atau sel darah, meningkat dalam darah. Penyakit ini memiliki nama lain - erythrocytosis, polyhemorrhage, penyakit Wakez, erythremia, kode ICD-10-nya adalah D45. Penyakit ini ditandai dengan:

• splenomegali - peningkatan ukuran limpa yang signifikan;
• peningkatan viskositas darah;
• produksi leukosit, trombosit yang signifikan;
• peningkatan volume darah yang bersirkulasi (CBV).

Polisitemia termasuk dalam kelompok leukemia kronis dan dianggap sebagai bentuk leukemia yang langka. Eritremia sejati (polycythemia vera) dibagi menjadi beberapa jenis:

• Primer - penyakit ganas dengan bentuk progresif yang terkait dengan hiperplasia komponen seluler sumsum tulang - mieloproliferasi. Patologi mempengaruhi kuman eritroblastik, yang menyebabkan peningkatan jumlah sel darah merah.
• Polisitemia sekunder adalah reaksi kompensasi terhadap hipoksia yang disebabkan oleh merokok, pendakian gunung, tumor adrenal, dan patologi paru.

Penyakit Wakez berbahaya dengan komplikasi. Karena viskositas tinggi, sirkulasi darah di pembuluh perifer terganggu. Asam urat diekskresikan dalam jumlah besar. Semua ini penuh dengan:

• berdarah;
• trombosis;
• kelaparan oksigen jaringan;
• perdarahan;
• hiperemia;
• pendarahan;
• borok trofik;
• kolik ginjal;
• borok di saluran pencernaan;
• batu ginjal;
• splenomegali;
• encok;
• mielofibrosis;
• anemia defisiensi besi;
• infark miokard;
• stroke
• hasil yang mematikan.

Jenis penyakit

Penyakit Wakez, tergantung pada faktor perkembangan, dibagi menjadi beberapa jenis. Masing-masing memiliki gejala dan pilihan pengobatannya sendiri. Dokter membedakan:

• polisitemia sejati, yang disebabkan oleh munculnya substrat tumor di sumsum tulang merah, yang menyebabkan peningkatan produksi sel darah merah;
• eritremia sekunder - penyebabnya adalah kelaparan oksigen, proses patologis yang terjadi di tubuh pasien dan menyebabkan reaksi kompensasi.

Utama

Penyakit ini ditandai dengan asal tumor. Polisitemia primer adalah kanker darah mieloproliferatif yang terjadi ketika sel induk pluripoten di sumsum tulang rusak. Ketika suatu penyakit terjadi dalam tubuh pasien:

• meningkatkan aktivitas eritropoietin, yang mengatur produksi sel darah;
• jumlah eritrosit, leukosit, trombosit meningkat;
• ada sintesis sel-sel otak yang bermutasi;
• proliferasi jaringan yang terinfeksi terbentuk;
• ada reaksi kompensasi terhadap hipoksia - ada peningkatan tambahan dalam jumlah eritrosit.

Dengan jenis patologi ini, sulit untuk mempengaruhi sel-sel bermutasi yang memiliki kemampuan tinggi untuk membelah. Trombotik, lesi hemoragik muncul. Penyakit Wakez memiliki ciri-ciri perkembangan:

• perubahan terjadi di hati, limpa;
• jaringan diisi dengan darah kental, rentan terhadap pembentukan bekuan darah;
• sindrom pletorik berkembang - warna kulit merah ceri;
• gatal parah terjadi;
• peningkatan tekanan darah (BP);
• hipoksia berkembang.

Polisitemia sejati berbahaya untuk perkembangan ganasnya, menyebabkan komplikasi parah. Untuk bentuk patologi ini, tahapan berikut adalah karakteristik:

• Awal - berlangsung sekitar lima tahun, tidak menunjukkan gejala, ukuran limpa tidak berubah. BCC sedikit meningkat.
• Tahap diperpanjang - durasi hingga 20 tahun. Ini ditandai dengan peningkatan kandungan eritrosit, trombosit, leukosit. Ini memiliki dua subtahap - tanpa perubahan pada limpa dan dengan adanya metaplasia myeloid.

Tahap terakhir penyakit ini - posterythremic (anemia) - ditandai dengan komplikasi:

• mielofibrosis sekunder;
• leukopenia;
• trombositopenia;
• transformasi myeloid dari hati, limpa;
• kolelitiasis, urolitiasis;
• serangan iskemik sementara;
• anemia - akibat penipisan sumsum tulang;
• emboli paru;
• infark miokard;
• nefrosklerosis;
• leukemia dalam bentuk akut dan kronis;
• perdarahan di otak.

Polisitemia sekunder (kerabat)

Bentuk penyakit Wakez ini dipicu oleh faktor eksternal dan internal. Dengan perkembangan polisitemia sekunder, darah kental, yang volumenya meningkat, mengisi pembuluh darah, memicu pembentukan gumpalan darah. Dengan kekurangan oksigen jaringan, proses kompensasi berkembang:

• ginjal mulai memproduksi hormon eritropoietin secara intensif;
• sintesis aktif eritrosit di sumsum tulang diluncurkan.

Polisitemia sekunder terjadi dalam dua bentuk. Masing-masing memiliki fitur. Varietas berikut dibedakan:

• stres - disebabkan oleh gaya hidup yang tidak sehat, tegangan berlebih yang berkepanjangan, gangguan saraf, kondisi kerja yang tidak menguntungkan;
• salah, di mana jumlah total eritrosit, leukosit, trombosit dalam analisis berada dalam kisaran normal, peningkatan ESR menyebabkan penurunan volume plasma.

Penyebab

Faktor yang memprovokasi perkembangan penyakit tergantung pada bentuk penyakitnya. Polisitemia primer terjadi sebagai akibat dari neoplasma sumsum tulang merah. Penyebab eritrositosis sejati yang telah ditentukan sebelumnya adalah:

• kegagalan genetik dalam tubuh - mutasi enzim tirosin kinase, ketika asam amino valin digantikan oleh fenilalanin;
• kecenderungan turun-temurun;
• tumor kanker sumsum tulang;
• kekurangan oksigen - hipoksia.

Bentuk sekunder eritrositosis disebabkan oleh penyebab eksternal. Penyakit penyerta memainkan peran yang sama pentingnya dalam pembangunan. Faktor yang memprovokasi adalah:

• kondisi iklim;
• tinggal di dataran tinggi;
• gagal jantung kongestif;
• tumor kanker organ dalam;
• hipertensi paru;
• aksi zat beracun;
• ketegangan tubuh yang berlebihan;
• radiasi sinar-x;
• pasokan oksigen yang tidak mencukupi ke ginjal;
• infeksi yang menyebabkan keracunan tubuh;
• merokok;
• ekologi yang buruk;
• fitur genetika - Orang Eropa lebih cenderung sakit.

Bentuk sekunder penyakit Wakez disebabkan oleh penyebab bawaan - produksi eritropoietin secara otonom, afinitas hemoglobin yang tinggi terhadap oksigen. Ada juga faktor yang didapat untuk perkembangan penyakit:

• hipoksemia arteri;
• patologi ginjal - lesi kistik, tumor, hidronefrosis, stenosis arteri ginjal;
• karsinoma bronkial;
• tumor adrenal;
• hemangioblastoma otak kecil;
• hepatitis;
• sirosis hati;
• tuberkulosis.

Gejala penyakit Wakez

Penyakit yang disebabkan oleh peningkatan jumlah sel darah merah dan volume darah dibedakan oleh tanda-tanda yang khas. Mereka memiliki karakteristik sendiri tergantung pada stadium penyakit Wakez. Gejala umum patologi diamati:

• pusing;
• gangguan penglihatan;
• Gejala Cooperman - rona kebiruan pada selaput lendir dan kulit;
• serangan angina;
• kemerahan pada jari-jari ekstremitas bawah dan atas, disertai rasa sakit, terbakar;
• trombosis berbagai lokalisasi;
• gatal parah pada kulit, diperburuk oleh kontak dengan air.

Seiring perkembangan patologi, pasien mengembangkan sindrom nyeri dari berbagai lokalisasi. Ada gangguan pada sistem saraf. Untuk penyakitnya adalah karakteristik:

• kelemahan;
• kelelahan;
• kenaikan suhu;
• pembesaran limpa;
• kebisingan di telinga;
• sesak napas;
• perasaan kehilangan kesadaran;
• sindrom pletorik - warna kulit merah anggur;
• sakit kepala;
• muntah;
• peningkatan tekanan darah;
• rasa sakit di tangan karena sentuhan;
• kedinginan anggota badan;
• mata merah;
• insomnia;
• rasa sakit di hipokondrium, tulang;
• emboli paru.

tahap awal

Penyakit ini sulit didiagnosis pada awal perkembangan. Gejalanya ringan, mirip dengan pilek atau kondisi orang tua, sesuai dengan usia lanjut. Patologi terdeteksi secara kebetulan selama tes. Gejala tahap awal eritrositosis adalah:

• pusing;
• penurunan ketajaman visual;
• serangan sakit kepala;
• insomnia;
• kebisingan di telinga;
• jari-jari sakit karena sentuhan;
• ekstremitas dingin;
• nyeri iskemik;
• kemerahan pada permukaan mukosa, kulit.

Diperluas (erythremic)

Perkembangan penyakit ini ditandai dengan munculnya tanda-tanda kekentalan darah yang tinggi. Pansitosis dicatat - peningkatan jumlah komponen dalam analisis - eritrosit, leukosit, trombosit. Stadium lanjut ditandai dengan adanya:

• kemerahan pada kulit menjadi warna ungu;
• telangiectasia - perdarahan tepat;
• serangan nyeri akut;
• gatal, diperburuk oleh kontak dengan air.

Pada tahap penyakit ini, tanda-tanda kekurangan zat besi diamati - stratifikasi kuku, kulit kering. Gejala khas adalah peningkatan yang kuat dalam ukuran hati, limpa. Pasien memiliki:

• gangguan pencernaan;
• gangguan pernapasan;
• hipertensi arteri;
• nyeri pada persendian;
• sindrom hemoragik;
• mikrotrombosis;
• tukak lambung, tukak duodenum;
• berdarah;
• kardialgia - nyeri di dada kiri;
• migrain.

Dengan eritrositosis stadium lanjut, pasien mengeluh kurang nafsu makan. Investigasi mengungkapkan batu di kantong empedu. Penyakitnya berbeda

• peningkatan perdarahan dari luka kecil;
• pelanggaran ritme, konduksi jantung;
• keadaan bengkak;
• tanda-tanda asam urat;
• rasa sakit di hati;
• mikrositosis;
• gejala urolitiasis;
• perubahan rasa, bau;
• memar pada kulit;
• borok trofik;
• kolik ginjal.

tahap anemia

Pada tahap perkembangan ini, penyakit masuk ke tahap terminal. Tubuh tidak memiliki cukup hemoglobin untuk berfungsi dengan baik. Pasien memiliki:

• peningkatan yang signifikan pada hati;
• perkembangan splenomegali;
• pemadatan jaringan limpa;
• dengan penelitian perangkat keras - perubahan sikatrik pada sumsum tulang;
• trombosis vaskular vena dalam, arteri koroner, arteri serebral.

Pada tahap anemia, perkembangan leukemia merupakan bahaya bagi kehidupan pasien. Tahap penyakit Wakez ini ditandai dengan terjadinya anemia defisiensi besi aplastik, yang penyebabnya adalah perpindahan sel hematopoietik dari sumsum tulang oleh jaringan ikat. Dalam hal ini, gejala diamati:

• kelemahan umum;
• pingsan;
• perasaan kekurangan udara.

Pada tahap ini, jika tidak diobati, pasien cepat meninggal. Komplikasi trombotik dan hemoragik menyebabkannya:

• bentuk stroke iskemik;
• tromboemboli arteri pulmonalis;
• infark miokard;
• perdarahan spontan - gastrointestinal, vena kerongkongan;
• kardiosklerosis;
• hipertensi arteri;
• gagal jantung.

Gejala penyakit pada bayi baru lahir

Jika janin menderita hipoksia selama perkembangan janin, tubuhnya, sebagai tanggapan, mulai meningkatkan produksi sel darah merah. Faktor yang memprovokasi munculnya eritrositosis pada bayi adalah penyakit jantung bawaan, patologi paru. Penyakit ini menyebabkan konsekuensi berikut:

• pembentukan sklerosis sumsum tulang;
• pelanggaran produksi leukosit yang bertanggung jawab atas sistem kekebalan bayi baru lahir;
• perkembangan infeksi yang menyebabkan kematian.

Pada tahap awal, penyakit ini terdeteksi oleh hasil tes - tingkat hemoglobin, hematokrit, sel darah merah. Dengan perkembangan patologi, gejala yang diucapkan sudah diamati pada minggu kedua setelah kelahiran:

• bayi menangis karena disentuh;
• kulit menjadi merah;
• ukuran hati, limpa meningkat;
• trombosis muncul;
• berat badan menurun;
• analisis mengungkapkan peningkatan jumlah eritrosit, leukosit, trombosit.

Diagnosis polisitemia

Komunikasi pasien dengan ahli hematologi dimulai dengan percakapan, pemeriksaan luar, dan anamnesa. Dokter menemukan faktor keturunan, ciri-ciri perjalanan penyakit, adanya rasa sakit, sering berdarah, tanda-tanda trombosis. Selama resepsi, pasien didiagnosis dengan sindrom polisitemia:

• perona merah ungu;
• pewarnaan intens pada selaput lendir mulut, hidung;
• warna langit-langit mulut sianotik (sianosis);
• perubahan bentuk jari;
• mata merah;
• palpasi ditentukan oleh peningkatan ukuran limpa, hati.

Tahap diagnosis selanjutnya adalah penelitian laboratorium. Indikator yang menunjukkan perkembangan penyakit:

• peningkatan massa total eritrosit dalam darah;
• peningkatan jumlah trombosit, leukosit;
• tingkat yang signifikan dari alkaline phosphatase;
• sejumlah besar vitamin B 12 dalam serum darah;
• peningkatan eritropoietin dalam bentuk polisitemia sekunder;
• penurunan situasi (saturasi oksigen darah) - kurang dari 92%;
• penurunan ESR;
• peningkatan hemoglobin menjadi 240 g / l.

Untuk diagnosis banding patologi, jenis studi dan analisis khusus digunakan. Ahli urologi, ahli jantung, ahli gastroenterologi dikonsultasikan. Dokter meresepkan:

• tes darah biokimia - menentukan tingkat asam urat, alkaline phosphatase;
• pemeriksaan radiologis - menunjukkan peningkatan sel darah merah yang bersirkulasi;
• tusukan sternum - pengambilan sampel untuk analisis sitologi sumsum tulang dari tulang dada;
• trepanobiopsi - histologi jaringan dari ilium, mengungkapkan hiperplasia tiga pertumbuhan;
• analisis genetik molekuler.

Penelitian laboratorium

Penyakit polisitemia dikonfirmasi oleh perubahan hematologis dalam parameter darah. Ada parameter yang menjadi ciri perkembangan patologi. Data laboratorium yang menunjukkan adanya polisitemia:

Indikator	Satuan	Berarti
Hemoglobin
Massa sel darah merah yang bersirkulasi
Eritrositosis	sel/ liter
Leukositosis		lebih dari 12x109
trombositosis		lebih dari 400x109
hematokrit
Serum vitamin B level 12
alkali fosfatase		lebih dari 100
Indikator warna

Diagnostik perangkat keras

Setelah melakukan tes laboratorium, ahli hematologi meresepkan tes tambahan. Untuk menilai risiko pengembangan metabolik, gangguan trombohemoragik, diagnostik perangkat keras digunakan. Pasien menjalani penelitian tergantung pada karakteristik perjalanan penyakit. Seorang pasien dengan polisitemia diberikan:

• Ultrasonografi limpa, ginjal;
• pemeriksaan jantung - ekokardiografi.

Metode diagnostik perangkat keras membantu menilai kondisi pembuluh darah, mengidentifikasi adanya perdarahan, bisul. Diangkat:

• fibrogastroduodenoscopy (FGDS) - studi instrumental selaput lendir lambung, duodenum;
• ultrasound dopplerography (USDG) dari pembuluh leher, kepala, vena ekstremitas;
• tomografi komputer organ dalam.

Pengobatan polisitemia

Sebelum melanjutkan dengan tindakan terapeutik, perlu untuk mengetahui jenis penyakit dan penyebabnya - rejimen pengobatan tergantung pada ini. Tantangan bagi ahli hematologi adalah untuk:

• pada polisitemia primer, mencegah aktivitas tumor dengan mempengaruhi neoplasma di sumsum tulang;
• dalam bentuk sekunder - untuk mengidentifikasi penyakit yang memicu patologi dan menghilangkannya.

Perawatan polisitemia termasuk menyusun rencana rehabilitasi dan pencegahan untuk pasien tertentu. Terapi meliputi:

• pertumpahan darah, yang mengurangi jumlah sel darah merah menjadi normal - 500 ml darah diambil dari pasien setiap dua hari;
• mempertahankan aktivitas fisik;
• erythocytophoresis - pengambilan sampel darah dari vena, diikuti dengan penyaringan dan kembali ke pasien;
• diet;
• transfusi darah dan komponennya;
• kemoterapi untuk mencegah leukemia.

Dalam situasi sulit yang mengancam kehidupan pasien, transplantasi sumsum tulang dilakukan, splenektomi adalah pengangkatan limpa. Dalam pengobatan polisitemia, banyak perhatian diberikan pada penggunaan obat-obatan. Rejimen pengobatan termasuk penggunaan:

• hormon kortikosteroid - dengan perjalanan penyakit yang parah;
• agen sitostatik - Hydroxyurea, Imiphos, yang mengurangi pertumbuhan sel ganas;
• agen antiplatelet yang mengencerkan darah - Dipyridamole, Aspirin;
• Interferon, yang meningkatkan pertahanan, meningkatkan efektivitas sitostatika.

Pengobatan simtomatik melibatkan penggunaan obat-obatan yang mengurangi kekentalan darah, mencegah trombosis, dan perkembangan perdarahan. Ahli hematologi meresepkan:

• untuk mengecualikan trombosis vaskular - Heparin;
• dengan perdarahan hebat - Asam aminocaproic;
• dalam kasus eritromelalgia - nyeri di ujung jari - obat antiinflamasi nonsteroid - Voltaren, Indometasin;
• dengan gatal-gatal kulit - antihistamin - Suprastin, Loratadin;
• dengan asal infeksi penyakit - antibiotik;
• untuk penyebab hipoksia - terapi oksigen.

Pertumpahan darah atau eritrositoferesis

Cara yang efektif untuk mengobati polisitemia adalah proses mengeluarkan darah. Ketika pertumpahan darah dilakukan, volume darah yang bersirkulasi berkurang, jumlah sel darah merah (hematokrit) berkurang, dan gatal-gatal kulit dihilangkan. Fitur dari proses:

• sebelum mengeluarkan darah, pasien diberikan Heparin atau Reopoliglyukin untuk meningkatkan mikrosirkulasi, aliran darah;
• kelebihan dihilangkan dengan lintah atau sayatan dibuat, tusukan vena;
• hingga 500 ml darah dikeluarkan sekaligus;
• prosedur dilakukan dengan interval 2 hingga 4 hari;
• hemoglobin dikurangi menjadi 150 g/l;
• hematokrit diatur menjadi 45%.

Metode lain untuk mengobati polisitemia, eritrositoferesis, efektif. Dengan hemokoreksi ekstrakorporeal, kelebihan sel darah merah dikeluarkan dari darah pasien. Ini meningkatkan proses hematopoiesis, meningkatkan konsumsi zat besi oleh sumsum tulang. Skema untuk melakukan cytopheresis:

1. Mereka membuat lingkaran setan - pembuluh darah pasien di kedua tangan terhubung melalui alat khusus.
2. Darah diambil dari one.P
3. Itu dilewatkan melalui alat dengan centrifuge, pemisah, filter, di mana beberapa sel darah merah dihilangkan.
4. Plasma yang dimurnikan dikembalikan ke pasien - disuntikkan ke pembuluh darah di lengan lainnya.

Terapi mielosupresif dengan sitostatika

Dalam kasus polisitemia yang parah, ketika pertumpahan darah tidak memberikan hasil positif, dokter meresepkan obat yang menekan pembentukan dan reproduksi sel-sel otak. Pengobatan dengan sitostatika memerlukan tes darah berkelanjutan untuk memantau efektivitas terapi. Indikasi adalah faktor yang berhubungan dengan sindrom polisitemia:

• komplikasi viseral, vaskular;
• kulit gatal;
• splenomegali;
• trombositosis;
• leukositosis.

Ahli hematologi meresepkan obat berdasarkan hasil tes, gambaran klinis penyakitnya. Kontraindikasi untuk terapi sitostatik adalah usia anak-anak. Obat-obatan yang digunakan untuk mengobati polisitemia:

• mielobramol;
• imifo;
• Siklofosfamid;
• Alkeran;
• Mielosan;
• Hidroksiurea;
• Siklofosfamid;
• Mitobronitol;
• Busulfan.

Persiapan untuk normalisasi keadaan agregat darah

Tujuan pengobatan polisitemia: normalisasi hematopoiesis, yang meliputi memastikan keadaan cair darah, koagulasi selama perdarahan, pemulihan dinding pembuluh darah. Dokter memiliki pilihan obat yang serius agar tidak merugikan pasien. Resep obat yang membantu menghentikan pendarahan - hemostatik:

• koagulan - Trombin, Vikasol;
• penghambat fibrinolisis - Kontrykal, Amben;
• stimulan agregasi vaskular - kalsium klorida;
• obat yang mengurangi permeabilitas - Rutin, Adroxon.

Sangat penting dalam pengobatan polisitemia untuk mengembalikan keadaan agregat darah adalah penggunaan agen antitrombotik:

• antikoagulan - Heparin, Hirudin, Fenilin;
• fibrolitik - Streptoliasis, Fibrinolysin;
• agen antiplatelet: trombosit - Aspirin (asam asetilsalisilat), Dipyridamole, Indobrufen; eritrosit - Reogluman, Reopoliglyukin, Pentoxifylline.

prognosis pemulihan

Apa yang menanti seorang pasien yang didiagnosis dengan polisitemia? Perkiraan tergantung pada jenis penyakit, diagnosis dan pengobatan yang tepat waktu, penyebab, dan komplikasi. Penyakit Wakez dalam bentuk utamanya memiliki skenario perkembangan yang tidak menguntungkan. Harapan hidup hingga dua tahun, yang terkait dengan kompleksitas terapi, risiko tinggi stroke, serangan jantung, dan konsekuensi tromboemboli. Kelangsungan hidup dapat ditingkatkan dengan menggunakan perawatan berikut:

• iradiasi lokal limpa dengan fosfor radioaktif;
• prosedur pertumpahan darah seumur hidup;
• kemoterapi.

Prognosis yang lebih baik untuk bentuk polisitemia sekunder, meskipun penyakit ini dapat menyebabkan nefrosklerosis, mielofibrosis, eritrosianosis. Meskipun penyembuhan total tidak mungkin, hidup pasien diperpanjang untuk periode yang signifikan - lebih dari lima belas tahun - asalkan:

• pemantauan konstan oleh ahli hematologi;
• pengobatan sitostatik;
• hemokoreksi teratur;
• menjalani kemoterapi;
• penghapusan faktor-faktor yang memicu perkembangan penyakit;
• pengobatan patologi yang menyebabkan penyakit.

Video

Apakah Anda menemukan kesalahan dalam teks?
Pilih, tekan Ctrl + Enter dan kami akan memperbaikinya!

- hemoblastosis kronis, yang didasarkan pada proliferasi tak terbatas dari semua kecambah myelopoiesis, terutama eritrosit. Secara klinis, polisitemia dimanifestasikan oleh gejala serebral (berat di kepala, pusing, tinitus), sindrom trombohemorrhagic (trombosis arteri dan vena, perdarahan), gangguan mikrosirkulasi (kedinginan ekstremitas, eritromelalgia, hiperemia kulit dan selaput lendir). Informasi diagnostik utama diperoleh dari studi darah tepi dan sumsum tulang. Bloodletting, erythrocytapheresis, dan kemoterapi digunakan untuk mengobati polisitemia.

Informasi Umum

Penyebab polisitemia

Perkembangan polisitemia didahului oleh perubahan mutasi pada sel punca hematopoietik pluripoten, yang memunculkan ketiga garis sel sumsum tulang. Mutasi gen tirosin kinase JAK2 yang paling sering terdeteksi dengan penggantian valin oleh fenilalanin pada posisi 617. Kadang-kadang ada kejadian eritremia dalam keluarga, misalnya, di antara orang Yahudi, yang mungkin menunjukkan adanya korelasi genetik.

Dengan polisitemia di sumsum tulang, ada 2 jenis sel prekursor hematopoiesis eritroid: beberapa di antaranya berperilaku mandiri, proliferasinya tidak diatur oleh eritropoietin; yang lain, seperti yang diharapkan, bergantung pada eritropoietin. Diyakini bahwa populasi sel otonom tidak lebih dari klon mutan - substrat utama polisitemia.

Patogenesis

Dalam patogenesis eritremia, peran utama adalah peningkatan eritropoiesis, yang menghasilkan eritrositosis absolut, gangguan reologi dan sifat koagulasi darah, dan metaplasia mieloid pada limpa dan hati. Viskositas darah yang tinggi menyebabkan kecenderungan terjadinya trombosis vaskular dan kerusakan jaringan hipoksia, dan hipervolemia menyebabkan peningkatan pengisian darah pada organ dalam. Pada akhir polisitemia, penipisan hematopoiesis dan mielofibrosis dicatat.

Klasifikasi

Dalam hematologi, ada 2 bentuk polisitemia - benar dan relatif. Polisitemia relatif berkembang dengan tingkat eritrosit normal dan penurunan volume plasma. Kondisi ini disebut stres atau polisitemia palsu dan tidak termasuk dalam cakupan artikel ini.

Polisitemia sejati (eritremia) berdasarkan asalnya bisa primer dan sekunder. Bentuk utamanya adalah penyakit mieloproliferatif independen, yang didasarkan pada kekalahan kuman myeloid hematopoiesis.

Polisitemia sekunder biasanya berkembang dengan peningkatan aktivitas eritropoietin; kondisi ini merupakan reaksi kompensasi terhadap hipoksia umum dan dapat terjadi dengan patologi paru kronis, cacat jantung "biru", tumor adrenal, hemoglobinopati, saat mendaki ke ketinggian atau merokok, dll. Polisitemia sejati dalam perkembangannya melewati 3 tahap: awal, lanjutan dan terminal.

saya panggung(awal, oligosimtomatik) - berlangsung sekitar 5 tahun; asimtomatik atau dengan manifestasi klinis minimal. Hal ini ditandai dengan hipervolemia sedang, eritrositosis ringan; ukuran limpa adalah normal.

tahap II(erythremic, diperluas) dibagi menjadi dua substages:

• IA - tanpa transformasi myeloid limpa. Ada eritrositosis, trombositosis, terkadang pansitosis; menurut myelogram - hiperplasia semua kecambah hematopoietik, diucapkan megakariositosis. Durasi stadium lanjut eritremia adalah 10-20 tahun.
• IIB - dengan adanya metaplasia myeloid pada limpa. Hipervolemia, hepato- dan splenomegali diekspresikan; dalam darah tepi - pansitosis.

tahap III(anemia, posteritremia, terminal). Ditandai dengan anemia, trombositopenia, leukopenia, transformasi myeloid hati dan limpa, myelofibrosis sekunder. Kemungkinan hasil polisitemia pada hemoblastosis lain.

Gejala polisitemia

Eritremia berkembang untuk waktu yang lama, secara bertahap dan dapat dideteksi secara kebetulan selama tes darah. Gejala awal, seperti berat di kepala, tinitus, pusing, penglihatan kabur, ekstremitas dingin, gangguan tidur, dll., sering "dihapus" untuk usia lanjut atau penyakit penyerta.

Gambaran yang paling khas dari polisitemia adalah perkembangan sindrom pletorik yang disebabkan oleh pansitosis dan peningkatan BCC. Telangiectasia, warna merah ceri pada kulit (terutama wajah, leher, tangan dan area terbuka lainnya) dan selaput lendir (bibir, lidah), hiperemia sklera berfungsi sebagai bukti kebanyakan. Tanda diagnostik yang khas adalah gejala Cooperman - warna langit-langit keras tetap normal, dan langit-langit lunak memperoleh rona sianotik yang stagnan.

Gejala lain yang membedakan polisitemia adalah pruritus, diperburuk setelah prosedur air dan kadang-kadang tak tertahankan. Di antara manifestasi spesifik polisitemia juga eritromelalgia - sensasi terbakar yang menyakitkan di ujung jari, yang disertai dengan hiperemia mereka.

Pada eritremia stadium lanjut, migrain yang menyiksa, nyeri tulang, kardialgia, hipertensi arteri dapat terjadi. 80% pasien mengalami splenomegali sedang atau berat; hati meningkat sedikit lebih jarang. Banyak pasien dengan polisitemia mengalami peningkatan perdarahan pada gusi, memar pada kulit, perdarahan berkepanjangan setelah pencabutan gigi.

Konsekuensi dari eritropoiesis yang tidak efektif pada polisitemia adalah peningkatan sintesis asam urat dan pelanggaran metabolisme purin. Ini menemukan ekspresi klinis dalam pengembangan apa yang disebut diatesis urat - asam urat, urolitiasis, kolik ginjal.

Komplikasi

Hasil mikrotrombosis dan pelanggaran trofisme kulit dan selaput lendir adalah ulkus trofik pada tungkai bawah, tukak lambung dan duodenum. Komplikasi yang paling sering terjadi di klinik polisitemia adalah trombosis vaskular vena dalam, pembuluh mesenterika, vena portal, arteri serebral dan koroner. Komplikasi trombotik (PE, stroke iskemik, infark miokard) adalah penyebab utama kematian pada pasien dengan polisitemia. Pada saat yang sama, bersama dengan trombosis, pasien dengan polisitemia rentan terhadap sindrom hemoragik dengan perkembangan perdarahan spontan dari berbagai lokalisasi (gingiva, hidung, dari vena kerongkongan, gastrointestinal, dll.).

Diagnostik

Perubahan hematologi yang menjadi ciri polisitemia sangat menentukan dalam diagnosis. Tes darah menunjukkan eritrositosis (hingga 6,5-7,5x10 12 / l), peningkatan hemoglobin (hingga 180-240 g / l), leukositosis (lebih dari 12x10 9 / l), trombositosis (lebih dari 400x10 9 / l). Morfologi eritrosit, sebagai suatu peraturan, tidak berubah; dengan peningkatan perdarahan, mikrositosis dapat dideteksi. Konfirmasi eritrosit yang andal adalah peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi lebih dari 32-36 ml / kg.

Untuk studi sumsum tulang di polisitemia, lebih informatif untuk melakukan bukan tusukan sternum, tetapi trepanobiopsi. Pemeriksaan histologis biopsi mengungkapkan panmyelosis (hiperplasia semua kecambah hematopoietik), pada tahap selanjutnya dari polisitemia - myelofibrosis sekunder.

Untuk menilai risiko mengembangkan komplikasi eritremia, tes laboratorium tambahan (tes hati fungsional, urinalisis umum) dan studi instrumental (USG ginjal, ultrasound vena ekstremitas, ekokardiografi, ultrasound pembuluh kepala dan leher, FGDS, dll.) dilakukan. Dengan ancaman trombohemorrhagic dan gangguan metabolisme, konsultasi dengan spesialis sempit yang relevan diperlukan: ahli saraf, ahli jantung, ahli gastroenterologi, dan ahli urologi.

Pengobatan polisitemia

Untuk menormalkan volume BCC dan mengurangi risiko komplikasi trombotik, pertumpahan darah adalah tindakan pertama. Eksfusi darah dilakukan dalam volume 200-500 ml 2-3 kali seminggu, diikuti dengan pengisian kembali volume darah yang dikeluarkan dengan saline atau rheopolyglucin. Konsekuensi dari pertumpahan darah yang sering mungkin berkembang menjadi anemia defisiensi besi. Pertumpahan darah di polisitemia dapat berhasil digantikan oleh eritrositferesis, yang memungkinkan Anda untuk menghapus hanya massa sel darah merah dari aliran darah, mengembalikan plasma.

Dalam kasus perubahan klinis dan hematologi yang nyata, perkembangan komplikasi vaskular dan viseral, terapi myelosupresif dengan sitostatika (busulfan, mitobronitol, siklofosfamid, dll.) digunakan. Kadang-kadang terapi fosfor radioaktif dilakukan. Untuk menormalkan keadaan agregat darah, heparin, asam asetilsalisilat, dipyridamole diresepkan di bawah kendali koagulogram; pada perdarahan, transfusi trombosit ditunjukkan; dengan diatesis urat - allopurinol.

Ramalan

Perjalanan eritremia bersifat progresif; penyakit ini tidak rentan terhadap remisi spontan dan penyembuhan spontan. Pasien dipaksa untuk berada di bawah pengawasan ahli hematologi seumur hidup, menjalani kursus terapi hemoeksfusi. Dengan polisitemia, risiko komplikasi tromboemboli dan hemoragik tinggi. Insiden transformasi polisitemia menjadi leukemia adalah 1% pada pasien yang belum menerima kemoterapi, dan 11-15% pada mereka yang menerima terapi sitostatik.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Lembaga Anggaran Negara Federal "Institut Penelitian Rusia untuk Hematologi dan Transfusiologi dari Badan Medis dan Biologi Federal", St. Petersburg

KONSEP MODERN TENTANG DIAGNOSIS DAN PENGOBATAN POLYCYTHEMIA VERA

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Lembaga Penelitian Hematologi dan Transfusiologi Rusia, St-Petersburg, Federasi Rusia

KONSEP MODERN DIAGNOSIS DAN PENGOBATAN POLYCYTHEMIA VERA

Polisitemia vera (PV) adalah penyakit langka, jumlah kasus baru yang didiagnosis per tahun adalah sekitar 1 per 100.000 penduduk. Sinonim yang sebelumnya digunakan untuk menggambarkan penyakit ini: eritremia sejati, eritremia merah, penyakit Wakez, dll.

Patogenesis PV didasarkan pada defek pada sel punca hematopoietik, diikuti oleh mutasi somatik pada gen reseptor sitokin janus kinase, yang menyebabkan proliferasi kuman hematopoietik myeloid, lebih banyak eritrosit dengan risiko pengembangan trombosis vaskular dan tromboemboli. Proliferasi sel hematopoietik yang berkepanjangan menyebabkan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat kolagen - pengembangan myelofibrosis postpolycythemic sekunder. Pada beberapa pasien, perkembangan penyakit lebih lanjut ke fase transformasi blast dapat terjadi.

Berkat keberhasilan yang dicapai dalam beberapa tahun terakhir dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler PV, diagnostik telah ditingkatkan secara signifikan dan kelas obat baru dengan efek patogenetik telah dibuat.

Artikel ini menyajikan algoritma sistematis untuk pengelolaan pasien polisitemia vera, dengan mempertimbangkan informasi terkini tentang kemajuan diagnosis dan pengobatan, dengan deskripsi semua tahap diagnosis dan terapi.

KATA KUNCI: polisitemia vera, algoritma, skala prediksi risiko trombosis, ruxolitinib.

Polisitemia vera (PV) - penyakit langka dengan kejadian sekitar 1 per 100.000 penduduk setiap tahun. Sinonim yang pernah digunakan untuk PV sebelumnya adalah Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez disease dll.

Patogenesis PV berdasarkan defek sel punca dengan mutasi somatik berikutnya pada gen Janus kinase reseptor sitokin yang menyebabkan proliferasi sel myeloid, terutama eritroid, dengan risiko komplikasi trombotik vaskular dan tromboemboli. Ptoliferasi sel induk jangka panjang menyebabkan fibrosis dan substitusi sumsum tulang dengan serat kolagen - myelofibrosis postpolycythemic. Beberapa pasien bisa mendapatkan perkembangan penyakit dengan transformasi blastik.

Melalui keberhasilan baru-baru ini dalam dekripsi mekanisme PV molekuler-genetik, diagnostik PV telah ditingkatkan secara signifikan; juga kelas baru obat dengan aksi patogen telah dikembangkan.

Artikel tersebut berisi algoritme manajemen PV menyeluruh yang telah disistematisasikan dengan informasi kemajuan terbaru dalam diagnostik dan perawatan PV.

KATA KUNCI: polisitemia vera, algoritma, skala risiko trombosis, ruxolitinib.

PENGANTAR

Polisitemia vera (PV) adalah neoplasma mieloproliferatif kronis yang ditandai dengan kerusakan sel induk. Penyakit ini disertai dengan mutasi somatik pada gen Janus kinase (JAK2) dari reseptor sitokin dan dimanifestasikan oleh proliferasi kuman hematopoietik myeloid dengan kemungkinan pengembangan hematopoiesis ekstrameduler, komplikasi trombotik dan hasil pada myelofibrosis postpolycythemic atau transformasi blast.

Sinonim yang sebelumnya digunakan untuk menggambarkan penyakit ini: eritremia sejati, eritremia merah, penyakit Wakez, dll. Nama yang paling umum adalah polisitemia vera (PV), yang menunjukkan perlunya diagnosis banding dengan eritrositosis sekunder.

Untuk pertama kalinya, sebagai penyakit independen, PV dijelaskan oleh Louis Henri Vaquez pada tahun 1892, yang, saat mempelajari penyakit jantung, menggambarkan bentuk sianosis dengan eritrositosis konstan. Pada tahun 1903, William Osler menyarankan bahwa penyebab penyakit pada kelompok pasien yang dijelaskan olehnya adalah peningkatan aktivitas sumsum tulang. Pada tahun 1951, William Dameshek memilih sekelompok penyakit mieloproliferatif dengan patogenesis yang sama, termasuk PV, dan mengkarakterisasi perjalanan klasik PV dengan hasil pada mielofibrosis. Sejak 1967, Polycythemia Vera Research Group (PVSG) telah diselenggarakan, yang merupakan pusat metodologis internasional untuk pengembangan kriteria diagnostik dan sistematisasi hasil pengobatan. Akumulasi data menyebabkan penyempurnaan kriteria diagnosis PV oleh kelompok ahli Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pada tahun 2000 dan 2008. Penemuan pada tahun 2005 tentang peran mutasi JAK2V617F dalam patogenesis neoplasma mieloproliferatif telah menyebabkan kemajuan yang signifikan dalam memahami mekanisme perkembangan penyakit dan pembuatan obat yang ditargetkan yang telah terbukti efektivitas dan keamanannya dalam uji klinis.

PV adalah penyakit langka (yatim piatu). Data epidemiologi populasi domestik tentang insiden dan prevalensi tidak tersedia. Data literatur tentang

morbiditas menurut pendaftar asing adalah sekitar 1-1,9: 100.000 penduduk. Gagasan klasik tentang usia rata-rata pada permulaan penyakit 60-70 tahun saat ini sedang direvisi. Penemuan keterlibatan kerusakan genetik molekuler (mutasi pada gen JAK2) dalam patogenesis penyakit telah secara signifikan meningkatkan kualitas diagnosis dan memungkinkan untuk mendeteksi penyakit pada pasien muda.

Secara tradisional, gagasan kejadian PV lebih sering di antara pria dibandingkan dengan wanita (1,5-2,0: 1).

Ketika menganalisis dinamika kejadian sepuluh tahun, kejadian primer tahunan PV di St. Petersburg berkisar antara 0,5 hingga 1,15 dan rata-rata 0,83 per 100.000 penduduk per tahun; usia rata-rata saat diagnosis adalah 59 tahun (20 hingga 86 tahun); rasio jenis kelamin adalah 145 perempuan dan 107 laki-laki (1,4:1).

Secara patogenetik, PV adalah proses mieloproliferatif klonal yang berkembang sebagai hasil transformasi maligna pada progenitor hematopoietik awal yang diikuti oleh mutasi somatik pada gen reseptor sitokin janus kinase. Peningkatan proliferasi kecambah myeloid hematopoiesis, sebagian besar eritrosit, secara bertahap mengarah pada pengembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler (splenomegali), risiko trombosis vaskular dan tromboemboli. Proliferasi yang berkepanjangan dari sel-sel hematopoietik patologis disertai dengan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat kolagen - perkembangan myelofibrosis pasca polisitemia sekunder. Pada beberapa pasien, akumulasi kerusakan pada genom dan perkembangan penyakit lebih lanjut berakhir dengan fase transformasi blast.

Faktor penentu dalam PV adalah deteksi mutasi titik pada gen Januskinase dari reseptor eritropoietin JAK2V617F atau kelainan genetik lainnya pada jalur pensinyalan 1AK-8TAT (ekson 12 dari gen JAK2, gen LIK, gen BOS, dll. ).

Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan untuk PV rata-rata sekitar 20 tahun, sehingga tidak menyebabkan batasan yang signifikan dalam harapan hidup pada kebanyakan pasien. Pada pasien muda (dengan timbulnya penyakit)

berusia kurang dari 50 tahun) dengan rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan 23 tahun, harapan hidup secara keseluruhan berkurang karena perkembangan trombosis, perkembangan menjadi mielofibrosis dan transformasi ledakan. Alasan utama yang menyebabkan kecacatan dan penurunan harapan hidup pasien dengan PV adalah kecenderungan trombosis dan tromboemboli. Probabilitas pengembangan trombosis yang signifikan secara klinis terjadi pada 1,8% - 10,9% pasien per tahun, tergantung pada faktor risiko. Selain itu, bahkan pada pasien muda, risiko kumulatif mengembangkan trombosis adalah 14% dengan durasi IP sepuluh tahun. Dengan perjalanan penyakit yang panjang, mielofibrosis sekunder pasca polisitemia berkembang sekitar 0,5% per tahun. Probabilitas perkembangan penyakit ke fase transformasi blast adalah 0,34% per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, meningkat menjadi 1,1% per tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun.

Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler pengembangan PV, yang memungkinkan untuk membuat kelas obat baru - inhibitor Janus kinase, yang memiliki efek patogenetik yang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang baik dalam klinis. uji coba.

Tujuan terapi PV modern saat ini adalah pencegahan kecelakaan vaskular, penahanan perkembangan penyakit dan menghilangkan gejalanya dengan peningkatan kualitas hidup pasien.

Diagnosis yang akurat dan tepat waktu serta pemantauan pengobatan secara teratur menggunakan metode penelitian genetik klinis, morfologis dan molekuler adalah syarat untuk prediksi yang benar dari perjalanan penyakit dan pencapaian efisiensi terapi maksimum.

Saat menulis karya ini, digunakan hasil penelitian oleh penulis dalam dan luar negeri. Kami merangkum pengalaman kami sendiri dalam diagnosis dan pengobatan 252 pasien dengan polisitemia vera yang diamati di Institut Penelitian Hematologi dan Transfusiologi Rusia.

Karya ini menyajikan algoritme untuk diagnosis dan pengobatan pasien dengan PV, berdasarkan pengalaman kami selama bertahun-tahun dalam mengelola pasien dengan PV, rekomendasi terbaru dari WHO dan Organisasi Eropa untuk Pengobatan Leukemia (ELN) . Hal ini juga menyoroti isu-isu yang berkaitan dengan penggunaan yang memadai dari berbagai metode pengobatan PV untuk meningkatkan kualitas hidup pasien, meningkatkan harapan hidup, dan rehabilitasi sosial dan tenaga kerja mereka.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Penyebab PI saat ini tidak diketahui. Yang paling mungkin adalah asal usul penyakit yang kompleks, ketika kecenderungan penyakit diwujudkan di bawah pengaruh faktor eksternal yang mempengaruhi genom utuh dan menyebabkan keganasan sel. Predisposisi herediter terhadap penyakit ini dapat terjadi di hadapan kerabat pasien dengan neoplasma mieloproliferatif kronis (CMN). Risiko relatif berkembangnya PV pada kerabat pasien dengan CKD adalah 5,7 (95% CI 3,5-9,1) dan mungkin terkait dengan pembawa 46/1 ha-plotipe gen JAK2. Salah satu momen kunci dalam patogenesis PV dianggap sebagai aktivasi jalur pensinyalan 1AK-8TAT, karena adanya mutasi pada gen reseptor sitokin JAK2 janus kinase pada posisi 617, yang menyebabkan penggantian fenilalanin oleh valin - JAK2V617F

Atau, lebih jarang, di ekson 12 JAK2, bahkan lebih jarang, aktivasi jalur pensinyalan JAKSTAT diamati, terkait dengan hilangnya penghambatan fosforilasi janus kinase karena mutasi pada gen LNK dari protein SH2B3, antara kodon 208 dan 234, atau mutasi pada gen dari keluarga penekan sinyal sitokin SOC, paling sering SOC3 atau hipermetilasi daerah CpG pada gen SOC1 dan SOC3. Selanjutnya, mutasi pada gen lain juga dapat bergabung: EZH2 dan TET2, yang mencakup mekanisme epigenetik.

Saat ini, tidak ada penjelasan yang jelas untuk perkembangan berbagai bentuk nosologis pada aktivasi jalur pensinyalan JAK-STAT yang sama: polisitemia vera (PV), mielofibrosis primer (PMF), atau trombositemia esensial (ET). Untuk menjelaskan fenomena ini, beberapa hipotesis patogenetik telah diajukan:

Pembawa mutasi - berbagai sel induk pada berbagai penyakit;

Tingkat aktivitas yang berbeda dari mutan JAK2V617F menentukan fenotipe penyakit khusus - teori beban mutasi;

Genotipe spesifik pasien adalah kecenderungan turun-temurun;

Peristiwa molekuler sebelum terjadinya mutasi pada gen 1AK2;

Kontribusi faktor non-mutasi - mekanisme epigenetik, ekspresi miRNA patologis, dll. .

Kerusakan genomik primer yang mengarah ke keganasan pada PV tidak diketahui, meskipun sebagian besar (95%) pasien dengan PV memiliki mutasi titik JAK2V617F pada gen signal transducer kinase (JAK2) dari reseptor sitokin atau lebih jarang pada ekson 12 JAK2 (4 %) . Mutasi ini, meskipun spesifik untuk PV, memiliki genesis sekunder dalam rantai peristiwa genetik.

Nam-kinase adalah anggota dari keluarga tirosin kinase non-reseptor. Mutasi tersebut menyebabkan substitusi 1849 nukleotida O^T, yang

Untuk pertama kalinya dalam istilah evolusi, kinase muncul dalam chordata primitif. Pada mamalia, keluarga kinase kinase diwakili oleh empat protein: 1AK1, 1AK2, 1AK3, dan TYK2. Saat ini, mutasi JAK2V617F telah dijelaskan tidak hanya pada PV, tetapi juga pada neoplasma myeloid lainnya. Namun, dia tidak pernah

pada gilirannya, mengarah pada penggantian fenilalanin di ekson 14 gen JAK2 dengan valin pada kodon 617. Molekulnya mengandung sekitar 1100 asam amino dengan massa total 120-140 kDa (Gbr. 1). Secara struktural, mereka terdiri dari tujuh wilayah homolog yang membentuk empat domain: kinase (JH1), pseudokinase (JH2), domain homologi Sarc oncoprotein (SH2), domain FERM. Domain pertama (JH1) dari ujung karbohidrat molekul adalah tipikal tirosin kinase dengan aktivitas katalitik dan sangat mirip dengan domain katalitik faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase, domain berikutnya (JH2) secara struktural mirip dengan domain tirosin kinase , tetapi tidak memiliki aktivitas katalitik dan melakukan fungsi regulasi aktivitas. Fitur dalam bentuk dua bagian yang mirip ini memberi nama untuk seluruh keluarga, yang didedikasikan untuk dewa Romawi kuno Janus, yang memiliki dua wajah. Domain SH2 memfasilitasi pengikatan protein lain ke JAK, domain FERM, yang terletak di ujung asam amino molekul, berinteraksi dengan protein reseptor transmembran untuk beberapa sitokin, mengatur aktivitas JAK kinase.

Terminal karboksil

tidak ditentukan pada pasien dengan tumor jaringan limfatik, tumor epitel dan sarkoma. Lokalisasi gen yang mengkode protein yang sesuai dan partisipasi dalam jalur pensinyalan sitokin spesifik ditunjukkan pada Tabel. satu.

Gambar 1. Struktur JAK2 dan lokasi mutasi titik yang menyebabkan aktivasi gen independennya.

Tabel 1.

Lokalisasi gen dan jalur pensinyalan sitokin yang melibatkan Janus kinase

Nama Janus kinase Lokalisasi gen (kromosom/lengan/situs) Sitokin berinteraksi dengan Janus kinase

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatin M, faktor penghambat leukemia (LIF), faktor neutrotrofik silia ( CNF), G-CSF, interferon

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, oncostatin M, leukemia inhibitory factor (LIF), ciliary neutrotrophic factor (CNF), interferon-gamma hormone-like cytokines (erythropoietin, growth hormone, prolactin, thrombopoietin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, lipopolisakarida bakteri

Pada tingkat sel, kinase kinase terletak di sitosol dan terlokalisasi di dekat endosom dan membran sel di dekat reseptor sitokin. Protein dari keluarga linn-kinase terlibat dalam pengaturan banyak proses. Salah satu yang paling signifikan adalah transmisi sinyal sitokin ke nukleus untuk merangsang proliferasi melalui jalur pensinyalan 1AK-8TAT, yang secara skematis ditunjukkan pada Gambar. 2. Ketika reseptor sitokin diaktifkan, struktur konformasinya berubah, yang menyebabkan auto- dan/atau transfosforilasi dua kinase 1AK. Pada gilirannya, kinase kinase memfosforilasi bagian intraseluler dari reseptor sitokin. Protein 8TAT mengikat bagian reseptor sitokin yang terfosforilasi dan juga difosforilasi oleh lindkinase. Pengikatan protein 8TAT ke fosfor memungkinkan mereka untuk membentuk dimer aktif, yang menembus ke dalam nukleus, mengatur ekspresi gen. Diasumsikan bahwa jalur inilah yang mendasari transduksi sinyal dari reseptor sitokin melalui 1AK2 kinase dalam sel prekursor mielopoiesis dan menentukan patogenesis umum neoplasma mieloproliferatif kronis. Salah satu momen kunci patogenesis adalah sering terjadinya mutasi titik pada posisi 1849 gen JAK2 berupa penggantian guanin dengan timin, sehingga terjadi transformasi fenilalanin menjadi valin pada kodon 617 dari domain regulasi III2. -pseudokinase dari protein IAK2. Hal ini menyebabkan aktivasi independen Janus kinase dan fosforilasi second messenger tanpa adanya stimulasi reseptor. Perubahan ini mengarah pada aktivasi

Jalur pensinyalan 1AK-8TAT dan peningkatan proliferasi myeloid.

Mutasi JAK2V617F ditemukan pada sel punca pluripoten, yang merupakan prekursor umum mielo- dan limfopoiesis; namun, aktivasi proliferasi melalui jalur pensinyalan 1AK-8TAT memerlukan ekspresi bersama dengan reseptor sitokin tipe I: eritropoietin, faktor perangsang koloni granulosit, dan trombopoietin. Fakta ini menjelaskan fakta bahwa dengan adanya JAK2V617F, hiperplasia myeloid terisolasi terjadi tanpa adanya perubahan pada limfopoiesis, meskipun terdapat mutasi gen JAK2 yang sama pada sel limfoid.

Ketika membandingkan karakteristik klon mutan JAK2V617F pada pasien dengan polisitemia vera (PV), myelofibrosis primer (PMF) dan ET, ditemukan bahwa frekuensi pembawa homozigot mutasi JAK2V617F adalah 30% pada PV dan PMF dibandingkan dengan 2-4 % di ET. Pada saat yang sama, frekuensi heterozigot untuk JAK2V617F, menurut penelitian lain, adalah 67,8% di IP dan 57,6% di ET. Saat mempelajari beban alelik JAK2V617F secara real-time kuantitatif PCR pada kelompok pasien dengan neoplasma mieloproliferatif kronis (CMN), ternyata beban tertinggi pada pasien dengan PV (48±26%), menengah di PMF (72± 24%), terendah di ET (26 ±15%) . Hasil yang diperoleh membentuk dasar teori "beban mutasi" dalam perkembangan CKD: perbedaan fenotipe varian nosologis CKD: PI, PMF atau ET disebabkan oleh tingkat alelik yang berbeda.

memuat JAK2V617F dan, sebagai hasilnya, aktivasi berbeda dari jalur pensinyalan 1AK-8TAT.

Mutasi pada gen EZH2 (gen untuk unit katalitik histone methyltransferase) dan TET2 (enzim TET terlibat dalam konversi 5-methylcytosine menjadi 5-hydroxymethylcytosine), menyertai mutasi JAK2 pada PV pada 3% dan 16% kasus , masing-masing, memperkenalkan gangguan epigenetik dalam regulasi transkripsi . Penambahan mutasi ini dan mutasi lainnya (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, dll.) yang mengubah perjalanan penyakit dapat menyebabkan transformasi blast (Gbr. 5). Substrat morfologi penyakit (blas) dalam berbagai varian krisis ledakan setelah transformasi mungkin atau mungkin tidak mengandung mutasi gen JAK2. Hiperplasia hematopoiesis pada PV dapat disertai dengan produksi sitokin yang abnormal, yang menyebabkan inflamasi sekunder dan perubahan pada stroma tulang.

otak kaki. Sitokin yang terlibat dalam mekanisme ini adalah transforming growth factor myeloid progenitor beta (TGF-P), platelet-derived growth factor (PDGFR), dan endothelial vascular growth factor (VEGF), yang dapat menyebabkan perkembangan myelofibrosis sekunder, osteosklerosis, dan angiogenesis. Produksi patologis dari sitokin, kemokin, dan metaloproteinase mungkin terlibat dalam interaksi interseluler yang merugikan dari neutrofil, monosit, dan megakariosit, yang menyebabkan pelepasan prekursor myeloid CD34+ dan sel endotel ke dalam darah perifer dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler, terutama metaplasia myeloid limpa. Hasil dari pengaruh jangka panjang dari perubahan ini mungkin merupakan transisi penyakit ke fase myelofibrosis pasca polisitemia.

Gambar 2. Skema jalur pensinyalan JAK-STAT.

Gambar 3. Patogenesis genetik molekuler CKD (disesuaikan dengan PI).

Peristiwa genetik molekuler dalam IP menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan JAK-STAT, terlepas dari pengaruh rangsangan eksternal, dimanifestasikan oleh proliferasi garis keturunan myeloid (eritrosit, granulositik, megakariositik). Hasilnya adalah peningkatan jumlah eritrosit, granulosit, trombosit, kadar hemoglobin dalam darah tepi, yang menyebabkan penebalan darah dan meningkatkan risiko trombosis dan perdarahan. Faktor paling signifikan dalam patogenesis trombosis pada PV adalah sebagai berikut: eritrositosis, trombositosis, pelanggaran struktur dan fungsi trombosit, aktivasi leukosit.

Hubungan antara eritrositosis dan peningkatan hematokrit dengan risiko trombosis tidak begitu jelas. Dalam kondisi in vitro, hematokrit telah terbukti menjadi penentu utama viskositas darah. Namun, in vivo, kecepatan aliran darah dan saturasi oksigen arteri sangat penting. Dengan peningkatan hematokrit, seperti yang diharapkan, kecepatan aliran darah di pembuluh otak berkurang; dengan IP, ini terkait tidak hanya dengan peningkatan viskositas darah, tetapi juga dengan penurunan kecepatan aliran darah pembuluh otak, sesuai dengan peningkatan ketegangan oksigen. Misalnya, pada penyakit paru dan hipoksia, pembuluh darah melebar karena hiperkapnia dan, akibatnya, aliran darah otak kurang berkurang dibandingkan dengan PI. bergerak

eritrosit di pembuluh darah terjadi di sepanjang sumbu aliran darah dengan perpindahan trombosit ke zona parietal plasma dengan efek maksimum tekanan hemodinamik lateral. Dengan peningkatan hematokrit, zona aliran darah plasma menyempit, yang menyebabkan lebih banyak interaksi trombosit dengan endotelium dan sel darah lainnya. Tekanan hemodinamik lateral terbesar, sebanding dengan tekanan aksial, diamati pada arteriol dan kapiler, sedangkan pada sistem vena jauh lebih rendah. Pada tekanan lateral yang tinggi, reseptor trombosit berubah, yang menyebabkan peningkatan pengikatan reseptor glikoprotein Ib ke faktor von Willebrand dan, setelah aktivasi trombosit, ke reseptor glikoprotein IIb / IIIA. Dengan hematokrit tinggi dan ukuran kecil dari zona plasma, peningkatan interaksi trombosit teraktivasi satu sama lain menyebabkan trombosis dengan latar belakang patologi vaskular sebelumnya.

Jumlah trombosit itu sendiri tidak memiliki korelasi langsung yang signifikan secara statistik dengan kejadian trombosis.

Namun, pada pasien dengan risiko tinggi, penurunan kadar trombosit di bawah 400 x 109/L dengan terapi obat dapat menyebabkan penurunan kejadian trombosis. Namun, masih belum jelas apakah ini hanya karena penurunan kadar trombosit atau myelosupresi.

Untuk menilai perubahan kualitatif dan struktural trombosit di PV, studi agregasi trombosit paling sering dilakukan dalam praktek klinis rutin. Sayangnya, meskipun sering terjadi penyimpangan dari hasil penelitian ini (penurunan atau peningkatan agregasi), korelasi klinis dari hasil ini dengan risiko trombosis atau perdarahan tidak signifikan. Paling sering, ada penurunan agregasi primer atau sekunder dengan adrenalin dan / atau ADP, respons yang berkurang terhadap kolagen, meskipun agregasi dengan asam arakidonat tetap utuh. Agregasi trombosit spontan juga dapat diamati. Defisiensi granula akumulasi merupakan ciri khas trombosit pada semua CKD. Perbedaan defisiensi herediter adalah bahwa penyebab defisiensi bukan karena penurunan produksi, tetapi karena peningkatan konsumsi - degranulasi akibat aktivasi trombosit yang konstan. Tanda-tanda aktivasi trombosit pada PGK adalah peningkatan konsentrasi metabolit asam arakidonat dalam plasma dan urin, protein alfa-granula dan penanda aktivasi pada membran trombosit (p-selectin, thrombospondin, reseptor untuk fibrinogen, glikoprotein IIb/IIIa). Gangguan metabolisme asam arakidonat pada CKD menyebabkan peningkatan konstan konsentrasi tromboksan A2, yang merupakan vasokonstriktor kuat dan stimulator agregasi trombosit. Ini dikonfirmasi oleh efektivitas penggunaan asam asetilsalisilat dosis kecil, yang mengurangi manifestasi klinis gangguan mikrosirkulasi dan risiko trombosis pada PV. Dengan MPN kronis, beberapa gangguan dalam ekspresi protein dan reseptor pada membran trombosit juga diamati: penurunan jumlah reseptor adrenergik, glikoprotein Ib dan IIb / IIIa, sedangkan ekspresi glikoprotein IV meningkat, terutama pada pasien yang telah mengalami trombosis.

Peran aktivasi klon leukosit abnormal dalam patogenesis trombosis pada PV telah terbukti secara empiris dapat menurunkan risiko trombosis.

ketika menggunakan agen mielosupresif. Penelitian telah menunjukkan seringnya aktivasi neutrofil pada PV, dibuktikan dengan tingginya tingkat penanda cedera endotel dan aktivasi pembekuan. Juga, dengan IP, ditemukan lebih banyak agregat sirkulasi leukosit dan trombosit dibandingkan dengan kontrol. Jumlah agregat ini berkorelasi dengan tingkat trombosit, persentase trombosit positif p-selektin dan trombospondin, dan ekspresi glikoprotein IV. Adanya gangguan mikrosirkulasi atau trombosis juga dikaitkan dengan jumlah agregat leukosit-trombosit yang lebih tinggi.

Dalam patogenesis perdarahan pada PV, ada kombinasi penyebab: pelanggaran struktur dan fungsi trombosit dan sindrom von Willebrand sekunder yang didapat. Gangguan dalam struktur dan fungsi trombosit, yang disebabkan oleh proliferasi klon patologis sel yang ditransformasikan dalam PV, paling sering memanifestasikan dirinya dalam perubahan jumlah absolut dan rasio relatif ekspresi protein dan reseptor pada membran, serta sebagai defisiensi granula akumulasi yang terkait dengan penipisannya dengan latar belakang aktivasi trombosit permanen. Penyebab sindrom von Willebrand sekunder adalah penurunan konsentrasi faktor von Willebrand, karena ikatannya dengan jumlah trombosit yang berlebihan. Hubungan telah dibuat antara kadar trombosit dan penurunan multimer faktor von Willebrand besar, yang merupakan indikator yang lebih akurat daripada pengukuran antigennya atau tingkat faktor kedelapan.

Meskipun penyebabnya berbeda, manifestasi klinis sindrom sekunder serupa dengan penyakit von Willebrand. Sindrom von Willebrand sekunder juga terlihat pada hipertrombositosis reaktif.

Peran utama hipertrombositosis dalam patogenesis sindrom von Willebrand sekunder, baik pada CKD maupun dalam keadaan reaktif, dikonfirmasi oleh hilangnya manifestasinya selama terapi sitoreduktif.

MANIFESTASI KLINIS

Beberapa pasien, terutama pada tahap awal penyakit, mungkin tidak memiliki keluhan. Gejala utama PV berhubungan dengan manifestasi kebanyakan (kebanyakan) dan gangguan

sirkulasi darah (gangguan mikrosirkulasi dan trombosis). Keluhan paling umum dari 252 pasien yang diamati di RosNI-IGT diberikan pada Tabel. 2.

Meja 2

Manifestasi klinis polisitemia vera pada saat diagnosis penyakit

Frekuensi Gejala, % dari total jumlah pasien (n) (n=252)

Sebagian besar 85% (215)

Sakit kepala 60% (151)

Kelemahan 27%(68)

Kulit gatal 21% (55)

Nyeri sendi 7% (18)

Eritromelalgia 5% (13)

Trombosis 11%(28)

Tanpa gejala 3% (8)

Gejala penyakit yang paling umum:

Perluasan vena safena dan perubahan warna kulit. Warna khas kulit dan selaput lendir terjadi karena meluapnya pembuluh superfisial dengan darah dan perlambatan laju alirannya. Akibatnya, sebagian besar hemoglobin memiliki waktu untuk berubah menjadi bentuk tereduksi. Pada kulit pasien, terutama di leher, vena bengkak yang menonjol dan melebar terlihat jelas. Dengan polisitemia, kulit memiliki warna merah-ceri, terutama diucapkan pada bagian tubuh yang terbuka - di wajah, leher, tangan. Lidah dan bibir berwarna merah kebiruan, mata seperti merah darah (konjungtiva mata hiperemis). Mengubah warna langit-langit lunak dengan tetap mempertahankan warna normal dari langit-langit keras (gejala Kuperman).

Sakit kepala, gangguan konsentrasi, pusing, lemas merupakan manifestasi dari gangguan mikrosirkulasi pada pembuluh darah serebrovaskular. Memburuknya peredaran darah pada organ-organ menyebabkan keluhan pasien tentang kelelahan, sakit kepala, pusing, tinitus, pembilasan darah ke kepala, kelelahan, sesak napas, lalat di depan mata, penglihatan kabur. Pasien mungkin melihat peningkatan mereka dalam cuaca panas, selama aktivitas fisik - kondisi yang menyebabkan dehidrasi. Efek positif dicatat ketika minum air (yang sering dibawa oleh pasien), asam asetilsalisilat.

Peningkatan tekanan darah merupakan reaksi kompensasi dari vascular bed

untuk meningkatkan kekentalan darah. Ada manifestasi atau perburukan perjalanan patologi jantung sebelumnya (hipertensi, penyakit jantung koroner). Tingkat perkembangan gagal jantung dan kardiosklerosis meningkat.

Kulit gatal. Gatal pada kulit diamati pada sebagian besar pasien dan merupakan ciri khas PV. Gatal lebih parah setelah mandi air hangat, yang diduga terkait dengan pelepasan histamin, serotonin, dan prostaglandin.

Erythromelalgia - nyeri terbakar yang tak tertahankan di ujung jari tangan dan kaki, disertai dengan kemerahan pada kulit dan munculnya bintik-bintik sianotik ungu. Terjadinya erythromelagia dijelaskan oleh pelanggaran mikrosirkulasi dengan latar belakang peningkatan hematokrit dan jumlah trombosit dan, sebagai akibatnya, munculnya mikrotrombus di kapiler. Asumsi ini dikonfirmasi oleh efek yang baik dari penggunaan asam asetilsalisilat.

Arthralgia - hingga 20% pasien mengeluh nyeri yang terus-menerus pada persendian. Nyeri sendi mungkin karena gangguan mikrosirkulasi karena peningkatan kekentalan darah, tetapi juga bisa menjadi gejala asam urat sekunder. Peningkatan kadar asam urat dalam IP terjadi sebagai akibat dari penghancuran jumlah massa sel yang berlebihan, dan sebagai akibatnya, peningkatan pertukaran basa purin - produk degradasi DNA.

Hiperurisemia yang dihasilkan dapat memanifestasikan gambaran klinis khas gout - nyeri sendi dengan radang sendi, urolitiasis, pengendapan asam urat ekstra-artikular (tophi).

Nyeri pada tungkai bawah. Pasien dengan PV mungkin mengeluhkan rasa sakit yang persisten di kaki, yang penyebabnya adalah insufisiensi vaskular dengan latar belakang peningkatan viskositas darah dan penurunan kecepatan aliran darah, memperburuk perjalanan penyakit vaskular bersamaan pada ekstremitas bawah (varises vena, endarteritis yang melenyapkan, dll.) dengan latar belakang PV.

Splenomegali dan hepatomegali, dimanifestasikan oleh berat di hipokondrium, cepat kenyang setelah makan, adalah gejala umum PV. Berbeda dengan penyakit hati, limpa pada PV secara signifikan lebih membesar daripada hati. Pada fase awal penyakit, peningkatan hati dan limpa disebabkan oleh suplai darah yang berlebihan. Selanjutnya, dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstrameduler (metaplasia myeloid), keparahan splenomegali semakin meningkat.

Perkembangan borok di duodenum dan lambung. Pada 10-15% pasien, ulkus duodenum, lebih jarang pada lambung, dapat diamati, yang berhubungan dengan trombosis pembuluh darah kecil dan gangguan trofik pada selaput lendir, yang menyebabkan penurunan kekuatan penghalang lendir. dan penetrasi Helicobacter pylori.

Terjadinya pembekuan darah pada pembuluh darah. Selama tahun-tahun pertama penyakit, risiko utama PV adalah trombosis dan tromboemboli dengan latar belakang patologi kardiovaskular dan aterosklerosis yang ada. Sebelumnya, trombosis vaskular dan emboli adalah penyebab utama kematian pada PV. Pasien memiliki kecenderungan untuk membentuk bekuan darah karena peningkatan

viskositas darah, trombositosis dan perubahan dinding pembuluh darah. Hal ini menyebabkan gangguan peredaran darah di pembuluh darah ekstremitas bawah, pembuluh darah otak, koroner dan limpa. Leukositosis dan trombositosis dapat menyebabkan gangguan mikrosirkulasi dan perkembangan trombosis. Terjadinya trombosis pada PV selalu merupakan hasil interaksi manifestasi penyakit dan berbagai faktor risiko trombosis (Gbr. 4). Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan trombosis dapat dibagi menjadi dua kelompok:

Faktor penyebab penyakit: trombositosis, leukositosis, aktivasi leukosit dan trombosit, interaksi antara leukosit dan trombosit, kelainan biokimia dan fungsional trombosit, aktivasi faktor pembekuan darah, adanya mutasi JAK2V617F dan beban alelik yang tinggi;

Faktor individu pasien: usia, riwayat trombosis, risiko komplikasi kardiovaskular, faktor genetik herediter (trombofilia).

Meskipun penurunan aktivitas agregasi trombosit terstimulasi dalam IP, ada peningkatan yang signifikan dalam jumlah mereka, yang menyebabkan interaksi ganda mereka satu sama lain dan leukosit, yang mengarah pada agregasi spontan. Ketika diagnosis ditegakkan, adanya trombosis dicatat pada 12-39% pasien dengan PV. Selanjutnya, dengan latar belakang perjalanan PV, trombosis berkembang pada 10,3% -25% pasien lainnya. Probabilitas pengembangan trombosis yang signifikan secara klinis berkisar antara 1,8% hingga 10,9% pasien per tahun, tergantung pada faktor risiko. Selain itu, bahkan pada pasien muda, risiko kumulatif trombosis adalah 14% dengan durasi IP sepuluh tahun. Pada saat yang sama, proporsi kematian pada pasien dengan PV dengan trombosis berkisar antara 11% hingga 70%.

Gambar 4. Faktor risiko trombosis pada PV.

Pada PV, trombosis arteri terjadi lebih sering daripada trombosis vena. Dibandingkan dengan trombositemia esensial (ET), trombosis pada PV lebih sering terjadi pada sistem serebrovaskular, pembuluh koroner atau perut, sedangkan gangguan mikrosirkulasi lebih sering terjadi pada ET. Trombosis pembuluh darah besar, yang merupakan penyebab utama kecacatan dan kematian, didistribusikan menurut penurunan frekuensi kejadian sebagai berikut: gangguan yang paling umum terjadi pada sistem serebrovaskular (stroke dan serangan iskemik transien), kemudian infark miokard dan oklusi arteri perifer. Sebagian besar trombosis vena pada PV terjadi pada sistem vena ekstremitas bawah atau paru-paru. Juga, dibandingkan dengan populasi dengan PV, dalam struktur trombosis vena, trombosis pembuluh darah perut (portal dan vena hepatik) terjadi lebih sering (hingga 10%), gejalanya sulit didiagnosis, terutama ketika ini trombosis adalah manifestasi klinis pertama dari PV yang tidak terdiagnosis.

Pada kelompok pasien dengan trombosis portal dan vena hepatik tanpa penyebab sebelumnya yang jelas, CKD sebagai penyebab trombosis terdeteksi pada 31-53% pasien, sedangkan ini lebih sering terjadi pada pasien muda. Dengan tidak adanya penyebab yang jelas (karsinoma atau sirosis hati) dari trombosis vena perut, tes skrining untuk mutasi JAK2V617F diperlukan.

Usia merupakan faktor risiko yang terbukti untuk trombosis. Frekuensi waktu

trombosis pada pasien dengan PV yang lebih muda dari 40 tahun adalah 1,8% per tahun, pada usia di atas 70 tahun meningkat menjadi 5,1% per tahun, 6 kali lebih tinggi dibandingkan pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun. Adanya riwayat trombosis merupakan faktor prognostik independen untuk perkembangan kekambuhan trombosis dan, bersama dengan usia, menentukan indikasi untuk memulai terapi sitoreduktif. Pada pasien dengan PV yang memiliki riwayat trombosis, kekambuhan terjadi pada 26,5% kasus, sedangkan untuk pertama kali trombosis hanya terjadi pada 17,3% pasien. Kombinasi riwayat trombosis dan usia di atas 60 tahun meningkatkan risiko terjadinya trombosis menjadi 17,3.

Kehadiran faktor risiko penyakit kardiovaskular (merokok, diabetes, tanda-tanda gagal jantung) juga memiliki efek yang signifikan secara statistik pada kemungkinan trombosis pada PV. Kondisi trombofilik herediter dan didapat sebagai faktor risiko trombosis pada PV telah dipelajari secara ekstensif dalam beberapa tahun terakhir. Pengaruh antikoagulan alami (antitrombin, protein C, protein 8) dipelajari; polimorfisme dalam gen faktor V, protrombin, metilenatetrahidrofolat reduktase; kondisi yang didapat (antibodi anti-kardiolipin (antikoagulan lupus), homosistein, dll.). Ditunjukkan bahwa pada pasien dengan trombosis vena, mutasi faktor V Leiden terdeteksi secara signifikan lebih sering (pada 16%) dibandingkan pada pasien tanpa trombosis (pada 3%). Frekuensi membawa mutasi ini juga berkorelasi dengan jumlah trombosis: 3,6% pada pasien tanpa trombosis, 6,9% pada pasien dengan satu episode trombosis, dan 18,1% pada pasien dengan trombosis berulang. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pasien dengan CKD memiliki peningkatan kadar homosistein. Namun, hubungan antara trombosis arteri dan peningkatan homosistein hanya ditunjukkan dalam satu penelitian.

Berdarah. Seiring dengan peningkatan pembekuan darah dan trombosis pada PV, 1,7-20% pasien mungkin mengalami pendarahan dari gusi dan pelebaran pembuluh darah di esofagus. Sindrom hemoragik dapat menjadi penyebab kematian dari 3,1 hingga 11% kematian pada PV. Pada saat yang sama, jika selama beberapa tahun terakhir, karena perluasan pilihan terapi, kematian pada PV dari trombosis telah secara bertahap

tetapi menurun, maka mortalitas yang berhubungan dengan perdarahan tetap stabil. Probabilitas perdarahan masif dan kematian masing-masing adalah 0,8% dan 0,15% per tahun. Sindrom hemoragik pada IP terutama mempengaruhi kulit dan selaput lendir dan dapat memanifestasikan dirinya dalam bentuk ekimosis, perdarahan hidung dan gingiva, menoragia. Pendarahan gastrointestinal sering dikaitkan dengan asupan asam asetilsalisilat, terjadi lebih jarang, tetapi masif dan memerlukan rawat inap dan transfusi komponen darah. Jenis perdarahan ini dikaitkan dengan cacat kuantitatif atau kualitatif pada trombosit sebagai akibat dari proliferasi klon yang rusak dan / atau sindrom von Willebrand sekunder. Meskipun sindrom hemoragik pada PV diamati dengan hipertrombositosis yang signifikan, korelasi langsung

antara jumlah trombosit dan risiko perdarahan tidak ada. Dalam beberapa kasus, perdarahan pada PV dikaitkan dengan komplikasi trombotik, varises pada hipertensi portal. Selain itu, sindrom hemoragik juga dapat disebabkan oleh penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan.

Manifestasi klinis yang paling umum pada 252 pasien dengan PV yang didiagnosis di RosNIIGT adalah: kebanyakan (85%), sakit kepala dan pusing (60%), kelemahan (27%), pruritus (21%), nyeri sendi (7%), eritromelalgia ( 5%) (Tabel 2). Komplikasi trombotik pada kelompok studi pasien tercatat pada 11,1% pasien (16 arteri dan 13 trombosis vena). Infark miokard diamati pada 3,6% pasien dan kecelakaan serebrovaskular akut pada 5,2% pasien. Pendarahan dari berbagai intensitas diamati pada 2,4% pasien.

MANIFESTASI MORFOLOGI DAN LABORATORIUM

Pada awal penyakit dalam analisis klinis darah, jumlah eritrosit dan kadar hemoglobin meningkat secara moderat dengan kadar leukosit dan trombosit yang normal. Ketika menganalisis pengalaman kami sendiri, eritrositosis terisolasi diamati pada 19,0% pasien dengan PV. Tingkat hemoglobin pada permulaan PI, lebih sering pada wanita, mungkin tetap dalam kisaran normal, ditutupi oleh defisiensi besi yang menyertainya. Kami mengamati situasi ini pada 3,2% pasien dengan PV.

Di masa depan, massa eritrosit yang bersirkulasi semakin meningkat (jumlah eritrosit, kadar hemoglobin dan hematokrit meningkat). Dalam darah, karena peningkatan jumlah leukosit, konsentrasi transcobalamin-1 yang terkandung di dalamnya, terkait dengan vitamin B12, meningkat. Di sumsum tulang, terjadi perubahan rasio sumsum tulang aktif dan lemak terhadap perluasan semua kecambah hematopoiesis myeloid. Saat mempelajari kemampuan pembentukan koloni myelokariosit, pertumbuhan spontan koloni sel dalam medium tanpa penambahan faktor pertumbuhan diamati - implementasi aktivasi independen jalur pensinyalan JAK-STAT dari proliferasi sel. Pada pemeriksaan sitokimia, tingkat aktivitas alkaline phosphatase neutrofil normal. Parameter fase akut (fibrinogen,

Protein C-reaktif, dll.) dan LDH, sebagai aturan, tetap dalam nilai normal. Indikator koagulogram sering dapat menunjukkan hipokoagulasi plasma - penurunan fibrinogen, tingkat faktor von Willebrand, yang dapat bersifat kompensasi dan disebabkan oleh penyerapan faktor koagulasi plasma pada trombosit di tempat tidur vaskular. Metode penelitian instrumental (USG doppler, pencitraan resonansi magnetik dan komputasi, skintigrafi) dapat menunjukkan konsekuensi dari trombosis dan tromboemboli masa lalu, beberapa di antaranya mungkin terjadi secara subklinis. Dengan perkembangan penyakit selanjutnya dalam darah tepi, jumlah leukosit meningkat karena neutrofil dengan pergeseran yang meningkat secara bertahap ke kiri, trombositosis meningkat, ESR melambat. Di sumsum tulang, hiperplasia tiga pertumbuhan total adalah panmyelosis. Ukuran limpa dan hati meningkat, awalnya karena akumulasi massa sel berlebih, dan kemudian karena metaplasia myeloid mereka.

Dengan perkembangan fokus hematopoiesis ekstramedullary, sel-sel imatur dari seri granulositik, eritroblas muncul dalam darah perifer; sel-sel CD34-positif terdeteksi selama imunofenotipe.

Perkembangan fibrosis retikulin dan kolagen sumsum tulang mengarah pada transisi penyakit ke tahap myelofibrosis postpolycythemic. Dalam tes darah, kadar hemoglobin turun menjadi normal, dan kemudian anemia berkembang. Kadar leukosit dapat meningkat atau sebaliknya menurun, sedangkan pada rumus leukosit, pergeseran ke kiri meningkat hingga muncul bentuk blas. Jumlah trombosit juga dapat meningkat, tetapi kemudian menurun seiring dengan perkembangan trombositopenia dan risiko komplikasi hemoragik. Tingkat LDH meningkat sebagai penanda perkembangan tumor. Perubahan profil sekresi sitokin menyebabkan peningkatan fraksi pro-inflamasi mereka (faktor nekrosis tumor alfa, interleukin-6, dll.) Dengan munculnya gejala keracunan tumor. Tingkat keparahan hepatosplenomegali meningkat dengan pembentukan hipertensi portal dengan manifestasi klinis dan laboratoriumnya - insufisiensi hepatorenal.

Pada PV, tidak ditemukan penanda sitogenetik spesifik, kelainan kromosom terdeteksi pada sebagian kecil pasien. Penghapusan paling sering terdeteksi dari lengan panjang kromosom 20, trisomi 9 kromosom. Dengan transisi IP ke tahap myelofibrosis postpolycythemic, frekuensi penyimpangan kariotipe meningkat - trisomi parsial atau lengkap dari lengan panjang kromosom 1 terdeteksi pada 70% pasien, sementara materi genetik dapat membentuknya 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 dan kromosom Y. Diasumsikan bahwa perubahan ini terkait dengan efek leukemia dari paparan sitostatika jangka panjang.

Penanda genetik molekuler sangat spesifik untuk PV: mutasi JAK2V617F terdeteksi pada 95% pasien dengan PV, lebih jarang (4%) ada mutasi pada ekson 12

gen JAK2. Dalam kasus yang jarang terjadi, mutasi pada gen LNK dari protein 8H2B3, antara kodon 208 dan 234, atau mutasi pada gen dari keluarga penekan sinyal sitokin BOS, paling sering BOS3 atau hipermetilasi daerah CpG pada gen BOS1 dan BOS3, diamati . Dengan perkembangan penyakit dan pembentukan myelofibrosis postpolycythemic, mutasi pada gen lain mungkin muncul: EZH2 pada 3% dan TET2 pada 16% pasien, termasuk mekanisme epigenetik.

Gambaran histologis khas sumsum tulang pada PV adalah proliferasi ketiga garis myeloid dengan peningkatan jumlah megakariosit yang signifikan. Pewarnaan imunohistokimia mengungkapkan sel-sel neutropoiesis yang diwarnai asidofilik, prekursor eritropoiesis berinti basofilik, dan kelompok megakariosit yang tersebar dengan berbagai ukuran. Dengan perkembangan myelofibrosis postpolycythemic, terjadi penurunan seluleritas dengan beberapa pulau eritropoiesis yang tersebar, megakariosit patologis, dan perluasan struktur stroma sumsum tulang yang signifikan. Pewarnaan spesifik menunjukkan pembentukan berkas kolagen dan retikulin dengan pembentukan osteosklerosis dan megakariosit tersebar tunggal (Gbr. 5).

Salah satu metode utama untuk mendiagnosis CKD adalah penilaian histologis derajat fibrosis di sumsum tulang menurut skala standar Konsensus Ahli Patologi Eropa untuk menilai seluleritas dan fibrosis sumsum tulang. Mikrograf sumsum tulang yang sesuai dengan derajat skala yang berbeda ditunjukkan pada Gambar. 6. Pada fase kronis PV, berbeda dengan postpolycythemic myelofibrosis dan PMF, derajat fibrosis tidak boleh melebihi MB-1.

Gambar 5 Mikrograf sumsum tulang pada polisitemia vera (A, B—fase kronis PV; C, D—myelofibrosis pasca polisitemia).

Serat retikulin jarang MF-0 tanpa persimpangan, sesuai dengan sumsum tulang normal;

Jaringan retikulin longgar MF-1 dengan banyak persimpangan, terutama di zona perivaskular;

Peningkatan difus MF-2 dalam kepadatan retikulin dengan persimpangan yang berlebihan

Gambar 6. Mikrograf sumsum tulang, konsensus Eropa (A - N¥-0; B

kadang-kadang dengan formasi kolagen fokal dan / atau osteosklerosis fokal;

MF-3 Peningkatan kepadatan retikulin difus dengan persilangan berlebihan dengan bundel kolagen, sering dikaitkan dengan osteosklerosis yang signifikan.

sesuai dengan berbagai derajat skala > - W-1; B - Sh-2; G - W-3).

KLASIFIKASI POLYCYTHEMIA VERIS

Dalam hematologi domestik, ada empat tahap klinis perkembangan PV yang terkait dengan patogenesis penyakit.

Saya tahap - inisial. Pada tahap ini, hiperplasia sumsum tulang terjadi tanpa adanya tanda-tanda fibrosis, di darah tepi terutama terjadi peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi. Manifestasi klinis - kebanyakan, akrosianosis, eritromelalgia, gatal-gatal pada kulit setelah prosedur air (mencuci tangan, mandi, mandi). Peningkatan viskositas darah menyebabkan peningkatan tekanan darah - memburuknya perjalanan hipertensi dengan penurunan efektivitas obat antihipertensi atau terjadinya hipertensi arteri simtomatik. Perjalanan penyakit jantung koroner, penyakit serebrovaskular dan kondisi patologis lainnya yang terkait dengan gangguan mikrosirkulasi juga diperparah. Alasan pemeriksaan oleh ahli hematologi pada tahap ini seringkali adalah peningkatan kadar hemoglobin dan jumlah sel darah merah dalam tes darah klinis yang dilakukan untuk penyakit lain, atau pemeriksaan pencegahan.

Tahap 11A - erythremic (dikerahkan) tanpa metaplasia myeloid pada limpa. Dalam darah perifer, selain eritrositosis, neutrofilia yang signifikan diamati, kadang-kadang dengan pergeseran leukoformula menjadi mielosit tunggal, basofilia, dan trombositosis. Di sumsum tulang, ada hiperplasia total dari ketiga kecambah myeloid dengan megakariositosis yang jelas; mungkin ada fibrosis retikulin awal. Pada tahap ini, tidak ada fokus hematopoiesis ekstrameduler, dan hepatosplenomegali disebabkan oleh sekuestrasi massa sel yang berlebihan. Karena penyimpangan parameter darah yang lebih jelas, frekuensi trombosis lebih besar, dan sifatnya lebih parah dibandingkan dengan tahap sebelumnya. Seringkali, diagnosis PV pada tahap ini ditegakkan setelah komplikasi trombotik terjadi.

Tahap II B - erythremic (dikerahkan) dengan metaplasia myeloid limpa. Pada tahap ini, fokus hematopoiesis ekstrameduler muncul di hati dan limpa, peningkatan progresif mereka terjadi dengan latar belakang parameter darah perifer yang stabil atau bahkan sedikit penurunan jumlah.

eritrosit dan trombosit akibat hipersplenisme sekunder. Dalam formula leukosit, pergeseran ke kiri secara bertahap meningkat dan proporsi sel imatur dari seri granulosit meningkat. Di sumsum tulang, fibrosis tumbuh menjadi retikulin dan fokus fibrosis kolagen. Penurunan jumlah darah secara bertahap, terlepas dari pengaruh obat-obatan, menunjukkan transisi ke tahap III PV.

Tahap III - myelofibrosis postpolycythemic (anemia). Di sumsum tulang, fibrosis kolagen meningkat seiring dengan perkembangan osteosklerosis. Depresi myelopoiesis menyebabkan penurunan progresif hemoglobin, leukopenia, dan trombositopenia. Gambaran klinis didominasi oleh anemia, sindrom hemoragik, komplikasi infeksi, gejala keracunan tumor ditambahkan.

Pilihan lain untuk hasil PV adalah transformasi ledakan penyakit dan pengembangan krisis ledakan. Penggunaan obat kemoterapi sebagai terapi penahan, menurut beberapa penulis, dapat meningkatkan risiko transformasi ini. Krisis ledakan pada PV dapat berkembang secara de novo atau setelah perkembangan sindrom myelodysplastic sekunder.

Dengan perjalanan penyakit yang panjang, hasil dapat terjadi pada mielofibrosis sekunder pasca polisitemia. Probabilitas perkembangan penyakit ke fase transformasi blast adalah 0,34% per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, meningkat menjadi 1,1% per tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun. Pada pasien dengan PV yang diamati di RosNIIGT, kejadian myelofibrosis postpolycythemic adalah 5,7% selama 10 tahun.

DIAGNOSA POLISITEMIA VERA

Diagnosis PV didasarkan pada adanya:

Keluhan perubahan warna kulit dan selaput lendir, pelebaran vena saphena, rasa terbakar, parestesia pada jari tangan dan kaki, kulit gatal setelah minum air, sakit kepala, peningkatan tekanan darah, nyeri pada persendian dan ekstremitas bawah, perasaan berat di hipokondria kiri dan kanan , perdarahan dengan trauma minimal, pencabutan gigi;

Data anamnesis: peningkatan bertahap tingkat eritrosit dan hemoglobin, leukosit, trombosit dalam tes darah selama beberapa tahun, trombosis masa lalu, terutama lokalisasi yang tidak biasa pada orang muda, tukak lambung berulang, sindrom hemoragik dengan intervensi bedah minimal atau ekstraksi gigi;

Hasil studi klinis dan laboratorium: eritrositosis persisten, leukositosis, trombositosis, perluasan kuman myeloid dengan hiperplasia megakariosit pada myelogram dan pemeriksaan histologis sumsum tulang, deteksi mutasi titik JAK2V617F atau 12 ex-zone Janus kinase gen reseptor

etin, tidak adanya penyebab eritrositosis sekunder.

Diagnosis penyakit yang andal hanya dapat ditegakkan dengan pemeriksaan lengkap, yang parameternya disajikan di bawah ini. Kesulitan khusus adalah diagnosis banding antara polisitemia sejati dan tahap prefibrotik mielofibrosis primer, eritrositosis sekunder pada penyakit lain dan kondisi herediter (keluarga).

Penelitian yang diperlukan:

Penunjukan primer-pemeriksaan hematologis dengan pengumpulan keluhan, anamnesis (gejala keracunan tumor), pemeriksaan status objektif pasien dengan penentuan wajib ukuran hati dan limpa;

Tes darah umum (klinis), diperluas dengan pemeriksaan visual apusan untuk karakteristik morfologi kuman myeloid (gangguan pematangan neutrofil dengan pergeseran formula ke kiri, patologi ukuran dan bentuk trombosit, eritrosit, adanya inklusi intraseluler, normoblas);

Penanda darah biokimia: bilirubin total, AST, ALT, LDH, asam urat

lota, urea, kreatinin, protein total, albumin, LDH, alkaline phosphatase, elektrolit (kalium, natrium, kalsium, fosfor), besi serum, feritin, trans-ferin, vitamin B12, eritropoietin;

Saturasi oksigen darah arteri (pada oksimeter denyut atau dengan mengukur tegangan parsial oksigen pada penganalisis gas);

Pungsi sternum dengan jumlah myelogram, penentuan rasio kuman myeloid dan eritroid, karakteristik kuantitatif dan kualitatif myelokariosit;

Studi sitogenetik sel sumsum tulang;

Studi genetik molekuler darah tepi: PCR kualitatif untuk keberadaan mutasi JAK2V617F; dengan hasil positif, penentuan beban alelik tipe JAK2V617F mutan dan "liar" gen JAK2 dengan PCR waktu nyata;

Trepanobiopsi sumsum tulang dengan penentuan seluleritas, pewarnaan tiga warna (van Gieson, impregnasi perak, Perls), penilaian tingkat fibrosis sesuai dengan skala standar;

Ultrasonografi organ perut (ukuran dan kepadatan hati dan limpa, diameter vena portal);

Penelitian indikasi:

Penentuan mutasi pada ekson 12 gen JAK2, LNK, CALR, MPL gen (W515L; W515K) pada pasien negatif JAK2V617F;

Penentuan mutasi pada gen CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - dengan PV pada tahap myelofibrosis postpolycythemic;

Koagulogram (waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), waktu trombin (TV), rasio normalisasi internasional (INR), fibrinogen) pada risiko komplikasi trombotik atau hemoragik;

Skrining genetik molekuler dari penanda trombofilia herediter, homosistein, konsultasi ahli bedah vaskular dengan adanya trombosis dan tromboemboli sebelumnya untuk menentukan indikasi dan volume terapi antikoagulan;

Penentuan aktivitas alkaline phosphatase neutrofil;

Sitokimia (mieloperoksidase, lipid, reaksi PA8, alpha-naphthylesterase) dan studi imunofenotipik sel blas (dalam fase krisis blas);

Penentuan golongan darah (AB0, faktor Rh) jika perlu, terapi hemokomponen (dalam fase myelofibrosis postpolycythemic dan blast crisis);

Tes darah untuk HBsAg, antibodi terhadap NSU ^b, HIV 1 dan 2 jenis reaksi Wasserman;

Tes Rehberg dengan tanda-tanda patologi ginjal;

Fibrogastroduodenoscopy untuk mengecualikan trombositosis sekunder dengan latar belakang patologi saluran pencernaan dan dengan tanda-tanda hipertensi portal untuk mengecualikan varises kerongkongan dan perut pada fase myelofibrosis pasca-trombosit;

Standar EKG dalam 12 sadapan dengan adanya patologi jantung;

X-ray tulang tubular untuk penilaian tidak langsung osteosklerosis ketika pasien menolak trepanobiopsi (pada myelofibrosis fase-pasca polisitemia);

X-ray organ dada untuk mengecualikan trombositosis sekunder dengan latar belakang penyakit kronis dan neoplasma paru-paru;

Konsultasi dokter spesialis (ahli saraf, ahli jantung, dokter mata, ahli endokrin, ginekolog, gastroenterologi, dll) dengan adanya komplikasi dan penyakit penyerta untuk mengoptimalkan terapi.

KRITERIA DIAGNOSTIK DAN DIAGNOSTIK BANDING POLYCYTHEMIA VERA

Untuk memverifikasi diagnosis, kelompok kerja internasional untuk diagnosis dan pengobatan PV mengembangkan kriteria diagnostik, yang kemudian diadopsi oleh WHO pada tahun 2001. Karena akumulasi data pada dasar genetik molekuler dari patogenesis PV, terutama informasi tentang peran mutasi JAK2V617F, kriteria diagnostik direvisi pada tahun 2007. Mereka secara signifikan disederhanakan dengan peningkatan sensitivitas dan spesifisitas, yang memungkinkan dalam 2008 untuk merekomendasikannya kepada WHO untuk digunakan dalam praktik klinis.

Kriteria dibagi menjadi dua kelompok: besar dan kecil.

Kriteria Besar:

Kadar hemoglobin lebih dari 185 g/l pada pria dan 165 g/l pada wanita atau tanda lain dari peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi1;

Penentuan mutasi JAK2V617F atau mutasi lain yang serupa secara fungsional, misalnya pada ekson ke-12 gen JAK2.

Kriteria Kecil:

Trilinear (eritroid, granulositik, kecambah megakariositik) hiperplasia sumsum tulang menurut data trepanobiopsi;

Tingkat eritropoietin di bawah batas atas normal;

Pertumbuhan spontan koloni eritroid sel hemopoietik dalam media tanpa penambahan faktor pertumbuhan.

Diagnosis PV dapat diandalkan jika terdapat dua kriteria mayor dan satu kriteria minor, atau kriteria mayor pertama dan dua kriteria minor.

Versi baru dari kriteria tersebut, yang dikembangkan pada tahun 2014, kini telah dikirim ke WHO untuk dipertimbangkan. Juga, seperti pada versi sebelumnya, kriteria dibagi menjadi besar dan kecil.

Kriteria Besar:

Kadar hemoglobin lebih dari 165 g/l pada pria dan 160 g/l pada wanita atau hematokrit lebih dari 49% pada pria dan lebih dari 48% pada wanita;

Deteksi mutasi JAK2V617F atau mutasi lain yang serupa secara fungsional, misalnya, pada ekson ke-12 gen JAK2^;

Trilinear (eritroid, granulositik, kecambah megakariositik) hiperplasia sumsum tulang dengan megakariosit pleomorfik menurut biopsi trephine.

Kriteria Kecil:

Tingkat eritropoietin di bawah batas atas normal.

Perbedaan dari edisi sebelumnya adalah: pemindahan fitur histologis ke kelompok kriteria besar dan pengecualian dari daftar pertumbuhan koloni spontan. Diagnosis PV dalam varian ini diverifikasi dengan adanya tiga kriteria mayor atau dua kriteria mayor dan minor pertama.

Dalam diagnosis PV, seringkali perlu membuat diagnosis banding dengan banyak kondisi yang ditandai dengan eritrositosis, baik yang diturunkan maupun yang didapat. Beberapa bantuan dalam hal ini dapat diberikan dengan menggunakan algoritma diagnostik yang ditunjukkan pada Gambar. 7. Penyebab paling umum dari eritrositosis sekunder tercantum dalam Tabel. 3 .

Hemoglobin atau hematokrit lebih besar dari persentil ke-99 atau lebih besar dari normal untuk usia, jenis kelamin, ketinggian atau lebih dari 25% peningkatan jumlah sel darah merah atau hemoglobin lebih besar dari 170 g/l pada pria dan 150 g/l pada wanita jika disertai dengan peningkatan kadar hemoglobin lebih dari 20 g/l dibandingkan dengan data anamnestik dan tidak terkait dengan koreksi defisiensi besi.

Gambar 7. Algoritma untuk diagnosis banding dengan peningkatan jumlah eritrosit dan/atau kadar hemoglobin.

Penyebab eritrositosis sekunder

Tabel 3

Penurunan volume plasma (eritrositosis relatif) Akut - Muntah atau diare berkepanjangan - Luka bakar parah - Demam berkepanjangan - Ketoasidosis diabetik kronis - Penggunaan diuretik yang tidak memadai dalam waktu lama - Sindrom Geisbeck (hematokrit yang cukup tinggi tanpa eritrositosis pada perokok pria gemuk setengah baya dengan hipertensi)

PENENTUAN PREDIKSI KOMPLIKASI TROMBOTIK (GROUP RISIKO THROMBOSIS)

Mekanisme terjadinya Negara

Peningkatan reaktif kadar eritropoietin Penyakit paru obstruktif kronis Penyakit kardiovaskular dengan kegagalan peredaran darah Merokok Tinggal di tempat yang tinggi Sleep apnea Obesitas dikombinasikan dengan sleep apnea Efek samping obat (androgen dan kortikosteroid) Doping (pemberian obat erythropoietin) Aktivitas profesional atau aktivitas olahraga pada hipoksia kondisi (personel penerbangan, penyelam, penyelam scuba, penyelam, pendaki, pemain ski, stoker, personel cryobank, dll.)

Peningkatan patologis kadar eritropoietin Karsinoma ginjal Penyakit non-neoplastik pada ginjal (kista, hidronefrosis, stenosis arteri ginjal berat) Karsinoma hepatoseluler Fibromioma uteri Meningioma Hemangioblastoma serebelum Tumor lain (tumor Wilms, kanker ovarium, karsinoid, adenoma hipofisis)

Secara tradisional, usia dan riwayat trombosis diidentifikasi sebagai faktor risiko perkembangan trombosis pada PV. Juga, informasi kini telah terakumulasi tentang dampak pada kejadian trombosis pada pasien dengan PV nilai beban alel JAK2V617F, leukositosis lebih dari 15 x 109/l, jenis kelamin perempuan, faktor risiko penyakit kardiovaskular (diabetes mellitus, arteri hipertensi, merokok), dan peningkatan inflamasi penanda fase akut, aktivasi leukosit dan trombosit,

resistensi terhadap protein C, mikropartikel yang bersirkulasi.

Dalam praktik klinis, skala prediksi risiko trombosis yang dikembangkan oleh Marchioli R. et al sederhana dan mudah digunakan. dalam studi prospektif multisenter internasional tentang kejadian kardiovaskular pada 1638 pasien dengan PV. Skala tersebut mencakup dua faktor yang signifikan secara statistik: usia di atas 65 tahun dan riwayat trombosis, yang menentukan risiko trombosis dari 2,5% menjadi 10,9% per tahun (Tabel 4).

Tabel 4

Skala Prediktif Risiko Trombosis di PV

Faktor Risiko perkembangan trombosis Frekuensi perkembangan trombosis, % per tahun

Usia lebih muda dari 65 Tidak ada riwayat trombosis Rendah 2,S %

Usia 65 tahun ke atas Tidak ada riwayat trombosis sedang 4,9%

Usia di bawah 65 tahun Riwayat trombosis S,0 %

Usia 65 tahun ke atas Riwayat trombosis tinggi 10,9%

Penggunaan skala ini memungkinkan untuk memilih strategi yang memadai untuk pencegahan komplikasi trombotik, yang merupakan risiko utama kecacatan dan kematian pada PV.

Menurut hasil pemeriksaan 252 pasien dengan PV selama pemeriksaan awal, semua pasien mengalami peningkatan hematokrit dan eritrositosis secara simultan, tingkat leukosit lebih dari 9,0 x 109/l terdaftar pada 66% (166) pasien, trombositosis di atas 400 x 109/l terdeteksi pada 61,1% (154) pasien. Pemeriksaan histologis sumsum tulang tidak menunjukkan tanda-tanda fibrosis (MF-0) pada 91,4% pasien, reticulin fibrosis derajat pertama (MF-1) ditentukan pada saat diagnosis pada 2,9% pasien dan derajat kedua dari reticulin fibrosis (MF-2) pada 5,7% pasien.

Studi sitogenetik sel sumsum tulang dilakukan pada 18 pasien. Penyimpangan kromosom tidak terdeteksi pada pasien mana pun.

Mutasi JAK2V617F terdeteksi pada 97,7% pasien, mutasi JAK2 pada ekson 12 ditemukan pada 2,3% pasien.

Proporsi pasien yang menjalani trombosis adalah 11,1%, termasuk infark miokard 3,6%, kecelakaan serebrovaskular akut 5,2%. Frekuensi trombosis secara statistik signifikan (p=0,0004) berbeda pada kelompok risiko menurut skala prognosis trombosis pada PV: pada kelompok risiko rendah 2,6% (2/78), risiko menengah 7,8% (6/77) dan 20, 6 % (20/97) dengan risiko tinggi trombosis (Tabel 5).

Tabel 5

Insiden trombosis pada polisitemia vera

Frekuensi Trombosis Kelompok Risiko (p = 0,0004)

rendah menengah tinggi

Trombosis, insiden keseluruhan 2,6% 7,8% 20,6%

Tingkat kelangsungan hidup sepuluh tahun keseluruhan untuk pasien dengan PV adalah 77,7%, perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata adalah 20,2 tahun (Gbr. 8). Pada kelompok yang dianalisis, 56 pasien telah terdaftar

kami memiliki hasil yang mematikan. Perkembangan ke fase myelofibrosis sekunder terjadi pada 12 (5,0%) pasien.

Kelangsungan hidup keseluruhan - 77,7% Perkiraan kelangsungan hidup keseluruhan rata-rata - 20,2 tahun

% Perkembangan ke fase mielofibrosis sekunder 5,0%

HIDUP mati

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

durasi pengamatan, pet

Gambar 8. Kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan PV.

TERAPI POLYCYTHEMIA BENAR

Tujuan terapi PI saat ini adalah pencegahan komplikasi trombotik penyakit dan menghilangkan gejalanya untuk meningkatkan kualitas hidup. Kemungkinan membatasi perkembangan penyakit dengan terapi standar belum terbukti. Hasil penggunaan obat yang ditargetkan untuk tujuan ini - penghambat Janus kinase akan menjadi jelas setelah uji klinis selesai.

Terapi IP terutama bertujuan untuk mengurangi risiko gangguan mikrosirkulasi, di mana agen angioplatelet dan obat vaskular digunakan. Komponen penting lainnya dari pencegahan trombosis adalah pengendalian faktor risiko: perjalanan penyakit penyerta (hipertensi, diabetes), normalisasi berat badan, berhenti merokok.

Terapi sitoreduktif diresepkan untuk penyimpangan indikator yang signifikan secara klinis

darah, menyebabkan risiko komplikasi trombotik. Tidak ada level pasti yang harus dikoreksi. Biasanya, disarankan untuk mengoreksi jumlah darah dengan peningkatan hematokrit lebih dari 50% (telah terbukti penurunan risiko komplikasi kardiovaskular dengan tingkat hematokrit kurang dari 45%), leukosit lebih dari 15 x 109 / l , trombosit lebih dari 1000 x 109 / l. Sitoreduksi obat pada PV dilakukan dalam bentuk monokemoterapi, terapi interferon, atau penggunaan gabungannya. Pada beberapa pasien, paling sering pada usia muda dengan risiko komplikasi vaskular yang rendah, koreksi parameter darah dapat dilakukan dengan bantuan pengangkatan fisik kelebihan massa sel (hemoeksfusi, eritrositferesis). Pada fase blast transformation (BC), pengobatan dapat dilakukan sesuai dengan program pengobatan leukemia akut, dengan mempertimbangkan usia dan penyakit penyerta pasien.

PENGERTIAN TAKTIK TERAPI

Untuk menentukan taktik terapeutik, disarankan untuk mengumpulkan informasi berikut tentang berbagai faktor yang menentukan ri-

ski dan memungkinkan untuk mengindividualisasikan taktik terapi, yang disajikan dalam Tabel. 6.

Tabel 6

Faktor individu menentukan taktik pengobatan

Gejala penyakit Gejala intoksikasi tumor (konstitusional) Keringat malam yang banyak Penurunan berat badan lebih dari 10% Demam demam tanpa sebab Gatal pada kulit (lokasi, lama kejadian, hasil pengobatan) Gejala vasomotor (sakit kepala, pusing, telinga berdenging, integumen dan selaput lendir, masalah perhatian) Mialgia, artralgia, nyeri tulang Ketidaknyamanan perut, cepat kenyang Kelelahan, kelemahan, dampaknya pada aktivitas sehari-hari

Riwayat hidup Patologi penyerta (hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, hiperurisemia / asam urat) Penyakit sebelumnya Intervensi bedah Episode kardiovaskular sebelumnya dan perdarahan Adanya dan ciri siklus menstruasi pada wanita Ketinggian tempat tinggal di atas permukaan laut

Riwayat hidup Merokok Kebiasaan makan Sleep apnea Aktivitas fisik Bahaya pekerjaan Kesediaan untuk melakukan perubahan gaya hidup sesuai anjuran

Obat-obatan Obat antihipertensi, termasuk diuretik Androgen Hormon glukokortikoid Agen antiplatelet atau antikoagulan Kontrasepsi Kepatuhan terhadap terapi yang ditentukan

Kehamilan Kehamilan sebelumnya, aborsi dan/atau keguguran Rencana kehamilan di masa depan

Riwayat keluarga Kerabat dengan diagnosis neoplasma mieloproliferatif, dengan penyakit lain pada sistem darah Kerabat dengan eritrositosis etiologi yang tidak diketahui Kerabat dengan trombosis pada lokasi yang tidak biasa dan / atau pada usia muda

Selama periode pemeriksaan, hingga diagnosis akhir ditegakkan, pasien menjalani terapi simtomatik yang bertujuan untuk mengendalikan gejala yang paling menonjol, mencegah trombosis dengan bantuan angioagregan dan menghentikan manifestasi penyakit penyerta (normalisasi tekanan darah, kadar glukosa darah, dll. .). Di hadapan tanda-tanda klinis gangguan mikrosirkulasi (ensefalopati, penurunan penglihatan, gagal ginjal, kegagalan peredaran darah pada ekstremitas), untuk tujuan simtomatik, penghapusan mekanis kelebihan massa eritrosit (hemoexfusion, erythrocytapheresis) dapat dilakukan sampai tingkat hematokrit menjadi normal.

Untuk mengoreksi eritrositosis tinggi, leukositosis dan trombositosis selama periode pemeriksaan sampai konfirmasi akhir diagnosis PV, Hydroxyurea (Hydroxycarbamide) dapat diresepkan.

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) pada dosis awal 15 mg/kg/hari dengan penyesuaian selanjutnya tergantung pada dinamika kadar hemoglobin, leukosit dan trombosit.

Setelah memastikan diagnosis, taktik terapi lebih lanjut harus ditentukan dan pertanyaan tentang kebutuhan dan jenis terapi sitoreduktif harus diselesaikan. Penggunaan taktik terapeutik yang disesuaikan dengan risiko tampaknya masuk akal.

Faktor utama yang mempengaruhi pilihan pilihan pengobatan adalah sebagai berikut:

Kehadiran dan keparahan gejala penyakit;

usia pasien;

Risiko mengembangkan trombosis;

Penyakit penyerta dan kebutuhan untuk terapi berkelanjutan mereka;

Gaya hidup dll.

KARAKTERISTIK DAN PRINSIP MEMILIH METODE PENGOBATAN

Metode Terapi PI

Terlepas dari berbagai metode yang saat ini digunakan untuk pengobatan PV, semuanya dapat dibagi menjadi beberapa kelompok:

Pencegahan komplikasi trombotik;

Pengangkatan massa sel berlebih secara mekanis (hemoeksfusi, feresis eritrosit);

terapi obat sitoreduktif;

Terapi yang ditargetkan;

Pengobatan komplikasi penyakit (trombosis, tromboemboli);

Pencegahan komplikasi trombotik

Upaya untuk mencegah trombosis dan tromboemboli pada PV harus ditujukan terutama untuk mengurangi signifikansi risiko kardiovaskular: hipertensi arteri, diabetes mellitus, merokok, hiperkolesterolemia.

lesterolemia, obesitas, normalisasi gaya hidup, aktivitas fisik, dll. Penggunaan obat hipokolesterolemia yang sangat efektif dapat secara signifikan mengurangi manifestasi aterosklerosis, yang merupakan salah satu faktor utama trombosis.

Penurunan aktivitas agregasi trombosit pada kebanyakan pasien secara tradisional dilakukan dengan bantuan asupan terus menerus dari kaskade asam arakidonat - obat antiinflamasi nonsteroid. Obat yang paling umum digunakan untuk tujuan ini adalah asam asetilsalisilat dalam dosis kecil. Saat ini, banyak obat-obatan di pasaran farmasi dengan berbagai nama dagang dan dalam berbagai bentuk, termasuk enterik, untuk meminimalkan efek samping penggunaan jangka panjang. Dosis obat yang optimal untuk mencapai efek antiplatelet berada pada kisaran 75-100 mg/hari. Dosis yang lebih rendah tidak cukup efektif, dan dosis yang lebih tinggi disertai dengan efek samping yang signifikan (perkembangan tukak lambung dan duodenum, penghambatan sintesis prostasiklin, dll.). Penggunaan asam asetilsalisilat dalam PV telah terbukti efektif dalam uji klinis acak multisenter, terkontrol plasebo, (ECLAP), baik secara signifikan mengurangi kejadian trombosis (rasio bahaya 0,4 dibandingkan dengan plasebo) dan mengurangi kematian secara keseluruhan (sebesar 46 % ) dan kematian akibat penyakit kardiovaskular (59%), juga penggunaan asam asetilsalisilat menyebabkan pengurangan gejala eritromelalgia dan vasomotor. Dengan adanya kontraindikasi atau intoleransi terhadap asam asetilsalisilat, terapi antiplatelet dapat dilakukan dengan menggunakan penggantinya - clopidogrel (75 mg / hari) dan tiklopidin (500-750 mg / hari). Masalah tertentu, terutama dengan hipertrombositosis lebih dari 1000 x 109 / l, dapat menjadi risiko perdarahan karena sindrom von Willebrand yang didapat. Dalam prakteknya, risiko perdarahan dapat dinilai dengan mempelajari aktivitas ristocetin, dengan nilai lebih dari 30%, penggunaan asam asetilsalisilat aman.

Penghapusan mekanis kelebihan massa sel

Pengurangan dan pemeliharaan hematokrit dalam kisaran normal mudah dicapai melalui penggunaan hemoeksfusi dan eritrositferesis. Prosedur-prosedur ini dapat digunakan sebagai metode pengobatan utama pada pasien dengan PV risiko rendah, terutama pada usia muda, atau dalam kombinasi dengan terapi sitoreduktif pada semua pasien dengan PV. Penurunan hematokrit dari 60% menjadi normal mengurangi insiden komplikasi kardiovaskular hingga 38 kali. Dalam studi Cy1;o-RU, terbukti bahwa pada pasien dengan PV, yang hematokritnya dipertahankan dalam kisaran normal, frekuensi trombosis secara signifikan lebih rendah. Keuntungan utama hemoeksfusi dan eritrositferesis adalah penurunan hematokrit yang cepat dan menghilangkan gangguan mikrosirkulasi. Kerugiannya adalah stimulasi sistem koagulasi selama prosedur, yang meningkatkan risiko komplikasi dan kehilangan vaskular bersama dengan massa eritrosit plasma darah dengan protein dan komponen lainnya. Apalagi sisi negatif ini diekspresikan selama manual, dan bahkan lebih banyak eritrositferesis perangkat keras, yang memungkinkannya digunakan secara luas pada pasien rawat jalan.

Teknik yang paling umum untuk hemoeksfusi adalah sebagai berikut: dengan latar belakang penggunaan obat antiplatelet (asam asetilsalisilat, clopidogrel), segera sebelum pertumpahan darah, 400 ml larutan rheopolyglucin atau saline disuntikkan, serta 5000 U heparin secara intravena, setelah yang hingga 500 ml dikeluarkan (250 ml selama prosedur pertama) darah. Volume pertumpahan darah dan frekuensinya dipilih secara individual tergantung pada usia pasien, komorbiditas dan tolerabilitas prosedur. Dalam kasus erythrocytapheresis, aturan yang sama diikuti. Paling sering, 2-3 sesi per minggu dilakukan. Setelah satu prosedur, hematokrit berkurang 3-5%. Tingkat target penurunan hematokrit adalah normal (di bawah 45% untuk pria dan 42% untuk wanita). Sebagai aturan, satu kali hemoexfusion atau erythrocytapheresis cukup untuk menormalkan hematokrit selama 2-3 bulan. Hemoexfusions dan erythrocytapheresis yang sering menyebabkan hipertrombositosis refleks, untuk memperbaikinya, mungkin berguna untuk meresepkan

anagrelide atau hidroksiurea. Efek samping lain adalah keadaan kekurangan zat besi, koreksi yang dengan bantuan preparat besi diperlukan hanya dengan adanya sindrom sideropenic - defisiensi zat besi jaringan, dimanifestasikan dalam bentuk kelemahan otot, trofisme kulit, rambut, selaput lendir , penyimpangan rasa, gangguan menelan.

Terapi sitoreduktif

Obat-obatan saat ini merupakan cara utama untuk mengurangi kelebihan massa sel pada PV. Terapi ini tidak mengarah pada kesembuhan, tetapi dengan pendekatan yang tepat dapat menghentikan gejala dan menjaga kualitas hidup pasien. Obat tradisional yang digunakan untuk tujuan sitoreduksi adalah sebagai berikut:

Sitostatika: Hydroxyurea (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); Sitarabin (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Mercaptopurine (Mercaptopurine, Puri-Netol®) digunakan, sebagai aturan, sebagai monokemoterapi dalam dosis rendah (Hydroxyurea 10-30 mg / kg / hari; Mercaptopurine 1-2 mg / kg / hari; Cytarabine 10-20 mg / m2 / hari 10-14 hari setiap bulan). Tujuan penggunaan sitostatika adalah untuk menahan proliferasi tumor dan mengontrol parameter darah untuk mencegah komplikasi. Tidak ada skema standar aplikasi yang diterima secara umum. Lebih disukai adalah pemberian harian konstan atau intermiten (dalam kasus sitarabin) dalam dosis yang dipilih dengan mempertimbangkan toleransi individu, yang memungkinkan pemantauan jumlah darah. Perawatan yang paling umum digunakan untuk PV adalah hidroksikarbamid (hidroksiurea, hydrea). Hidroksiurea adalah obat yang sangat efektif untuk pencegahan trombosis pada semua pasien dengan PV, terutama pada kelompok risiko tinggi. Efek antitrombotik hydrea dikaitkan dengan normalisasi tidak hanya hematokrit, tetapi juga tingkat leukosit dan trombosit. Ketika membandingkan monoterapi hidroksiurea dengan pengobatan hemoeksfusi selama 15 tahun (studi RU8v-01), efektivitas pencegahan trombosis kira-kira sama. Perbedaan diamati pada frekuensi yang lebih tinggi dari transformasi ledakan (9,8% untuk hydrea dan 3,7% untuk hemoexfusions), frekuensi yang lebih rendah

myelofibrosis pasca polisitemia (7,8% untuk pengobatan hidrea dan 12,7% untuk hemoeksfusi) dan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih baik (60,8% untuk hidrea dan 44,8% untuk hemoeksfusi). Sebuah studi komparatif acak dari pipobroman dan hidroksiurea selama 17 tahun juga menunjukkan bahwa hydrea sangat efektif dalam mencegah trombosis dan mempertahankan tingkat kelangsungan hidup yang tidak kalah dengan pipobroman. Dosis awal hidroksiurea adalah 15-20 mg / kg / hari (1000-1500 mg / hari) dengan peningkatan bertahap ke dosis yang memungkinkan Anda mencapai tingkat hematokrit normal dan tingkat leukosit lebih dari 3,0 x 109 / l atau maksimum yang ditoleransi. Kontrol jumlah leukosit dan indikator hemogram lainnya (hemoglobin + trombosit + hitung darah) saat menggunakan hidroksikarbamid harus dilakukan setiap minggu selama 1-2 bulan pertama pengobatan, kemudian setiap bulan. Untuk mencegah komplikasi yang terkait dengan sindrom lisis tumor selama sitoreduksi, wajib untuk meresepkan volume cairan yang memadai (hingga 2-2,5 l / m2 per hari tanpa adanya gagal jantung), allopurinol dengan dosis 300-600 mg / hari karena cukup sering berkembang pada awal terapi dengan hiperurisemia, maka disarankan juga untuk memantau kadar asam urat dalam darah secara berkala. Efek samping yang paling umum dari hidroksiurea adalah leukopenia dan trombositopenia, kontrol mereka dicapai dengan pemilihan dosis individu di bawah kendali parameter darah. Lebih jarang, tetapi lebih sulit untuk memperbaiki efek samping - borok pada kaki dan mulut, perubahan kulit, pulmonitis.

Interferon-alpha (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) menghambat proliferasi sel progenitor myeloid di IP, juga memiliki efek penghambatan langsung pada fibroblas sumsum tulang dan merupakan antagonis sitokin (faktor pertumbuhan yang diproduksi oleh trombosit; mengubah faktor pertumbuhan B, dll) yang terlibat dalam pembentukan mielofibrosis. Penggunaan IFN-a dalam PV memiliki sejarah lebih dari dua puluh tahun dan telah dipelajari dengan baik di beberapa studi klinis. IFN-a memungkinkan untuk mencapai kontrol parameter darah tanpa menggunakan hemoeksfusi pada 50% pasien, pada 77% pasien terjadi penurunan ukuran limpa

dan 75% mengalami penurunan keparahan pruritus. Pada beberapa pasien dengan PV, penggunaan IFN-a menyebabkan penurunan beban alel JAK2V617F. Penggunaan IFN-a paling dibenarkan pada pasien yang lebih muda dari 40-50 tahun, di mana kemungkinan efek leukemogenik dari penggunaan hidroksiurea jangka panjang harus diperhitungkan. Juga, penggunaan IFN-a relevan, terutama pada wanita usia subur yang merencanakan kehamilan atau yang tidak ingin menggunakan metode kontrasepsi yang memadai. Interferon dikontraindikasikan pada penyakit kelenjar tiroid dan penyakit mental. Dosis awal adalah 1 juta IU 3 kali seminggu dengan peningkatan dengan toleransi yang memuaskan menjadi 3 juta IU 3 kali seminggu atau setiap hari. Ketika kontrol hematokrit tercapai dalam batas normal, dosis dapat dikurangi secara bertahap ke dosis terendah yang memungkinkan Anda untuk mempertahankan kontrol atas hematokrit. Interferon PEGylated jauh lebih baik ditoleransi daripada IFN-a biasa dan belum menerima persetujuan resmi untuk digunakan dalam PV. Namun, tindakan mereka telah dipelajari dalam uji klinis. Dosis awal pasak-IFN adalah 0,5 mcg/kg per minggu, jika perlu ditingkatkan menjadi 0,5 mcg/kg per minggu. Respon hematologis lengkap menggunakan pegIFN diamati pada 76% pasien, dan 13% juga mencapai respons molekuler lengkap (tidak ada mutasi JAK2Y617F). Keuntungan IFN-a adalah tidak adanya efek leukemogenik dan teratogenik dan kemungkinan mendapatkan respon molekuler. Kerugian terbesar adalah efek samping penggunaannya: sindrom seperti flu, kelemahan, nyeri otot, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi, gangguan gastrointestinal dan kardiovaskular, yang penampilannya terpaksa membatalkan terapi pada sepertiga pasien. Dengan kemanjuran yang tidak mencukupi atau tolerabilitas yang buruk, penunjukan gabungan IFN-a dengan hidroksiurea dimungkinkan. Kombinasi ini dapat meningkatkan kemanjuran dan memungkinkan pengurangan dosis setiap obat dengan tolerabilitas yang lebih baik.

Anagrelide adalah obat spesifik yang menyebabkan penurunan jumlah trombosit yang bergantung pada dosis dan reversibel dalam darah perifer. Mekanisme aksinya tidak sepenuhnya dipahami. Studi-studi ini menunjukkan bahwa anagrelide menghambat hipermaturasi megakariosit dengan cara yang bergantung pada dosis. Aplikasi

anagrelide tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam parameter seperti waktu pembekuan darah dan harapan hidup trombosit, sementara morfologi sumsum tulang tidak berubah. Obat ini tidak secara signifikan mempengaruhi tingkat hemoglobin dan leukosit, tetapi secara signifikan mengurangi trombosit. Pada PV, anagrelide adalah pilihan yang baik untuk pengobatan kombinasi dengan hemoeksfusi atau hidroksiurea ketika kontrol trombositosis tidak dapat dicapai dengan monoterapi. Dosis awal anagrelide yang direkomendasikan adalah 0,5 mg 4 kali sehari atau 1,0 mg 2 kali sehari. Dosis tunggal maksimum adalah 2,5 mg, dosis harian adalah 10 mg. Pada dosis optimal, jumlah trombosit mulai menurun setelah 7-14 hari. Dosis efektif terendah harus digunakan yang cukup untuk mempertahankan jumlah trombosit di bawah 600.000/mcL dan idealnya ke tingkat normal. Pada kebanyakan pasien, respons yang memadai dicapai dengan penggunaan anagrelide dengan dosis 1,5-5,0 mg / hari. Sebagian besar efek samping bergantung pada dosis, ringan dan sementara dan tidak memerlukan tindakan terapeutik untuk menghilangkannya. Efek samping yang paling umum adalah vasodilatasi dan efek inotropik positif, sakit kepala, diare, retensi cairan, gagal jantung, aritmia. Frekuensi dan keparahan reaksi merugikan berkurang dengan terapi lanjutan.

Inhibitor januskinase adalah obat yang memblokir aktivitas 1AK2-kinase, obat pertama dengan tindakan yang ditargetkan yang ditujukan pada tautan kunci dalam patogenesis PV - jalur pensinyalan 1AK-8TAT. Harus diperhitungkan bahwa obat ini mempengaruhi kinase 1AK mutan (JAK2V617F) dan tipe liar, oleh karena itu, obat ini dapat efektif dalam pengobatan pasien yang negatif terhadap adanya mutasi JAK2Y617F. Obat-obatan berikut saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 dan LY2784544. Nama dagang dan persetujuan untuk digunakan dalam PV saat ini hanya diterima oleh obat SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), pabrikan No-vartis pharma AG, Swiss) . Saat ini, ruxolitinib diindikasikan pada pasien dengan PV yang gagal merespons atau tidak toleran terhadap hidroksiurea. Maksimum ditoleransi

dosis obat adalah 25 mg dua kali sehari, dosis terapeutik untuk PV adalah 10 hingga 25 mg dua kali sehari. Dalam studi RESPON yang membandingkan ruxolitinib dengan terapi standar pada 222 pasien yang resisten terhadap pengobatan atau tidak toleran terhadap hidroksiurea, ruxolitinib menunjukkan keunggulan yang signifikan baik dalam efikasi maupun tolerabilitas. Kontrol hematokrit dengan pengobatan ruxolitinib dicapai pada 97% pasien pada 48 minggu dan pada 86% pada 80 minggu. Juga, pada kebanyakan pasien, pengurangan limpa tercapai. Akibatnya, 84% pasien dalam kelompok terapi standar dialihkan ke ruxolitinib. Tingkat keparahan gejala PV, terutama pruritus, kelemahan dan berkeringat, menurun 49%-100% dengan pengobatan ruxolitinib, sementara tidak ada perubahan gejala dengan terapi standar (-2%-4%). Efek samping ruxolitinib pada PI dapat ditoleransi dengan baik dan mudah dikendalikan dengan modifikasi dosis. Ruxolitinib menghasilkan penurunan yang signifikan dalam beban alel JAK2V617F sebesar 8% pada 48 minggu, 14% pada 96 minggu, dan 22% pada 144 minggu pengobatan. Untuk mencapai respons molekuler yang lebih dalam, tampaknya menarik untuk menyelidiki efektivitas terapi kombinasi dengan ruxolitinib dan interferon.

Inhibitor telomerase adalah obat yang menjanjikan yang memblokir aktivitas enzim yang memperpendek panjang telomer - bagian akhir kromosom, sehingga menormalkan proliferasi prekursor myeloid. Saat ini, hanya ada satu perwakilan dari kelas baru ini - obat Imetelstat (GRN163L), yang sedang menjalani studi fase II untuk digunakan dalam PV. Karena hepatotoksisitas, penelitian dihentikan sementara, tetapi pada November 2014, pembatasan dicabut.

Sebagian besar dari 252 pasien dengan PV yang diperiksa dan dirawat di lembaga kami diobati dengan hidroksiurea dan analognya - 205 pasien (81,8%), dosis rata-rata adalah 0,7 g/hari. Preparat interferon digunakan pada 43 pasien (17,1%), dosis rata-rata adalah 8,5 juta/minggu; merkaptopurin dalam 25 (10,1%). Erythrocytapheresis dilakukan pada 221 pasien (88,9%) pasien, dengan frekuensi rata-rata 1 hingga 8 prosedur per tahun (rata-rata - 2,84). Perawatan bedah digunakan

1 pasien menjalani splenektomi karena infark limpa. Sebagai hasil terapi, 7,5% mencapai respons lengkap; 72,6% memiliki respons parsial dan 19,8% tidak memiliki respons terhadap pengobatan.

Prinsip untuk memilih metode pengobatan

Dasar untuk memilih metode pengobatan adalah usia pasien dan adanya penyakit kardiovaskular, yang menentukan risiko pengembangan trombosis, harapan hidup pasien dan kemungkinan kecacatan.

Pasien di bawah usia 50 tahun. Paling sering, pasien ini memiliki risiko trombosis yang rendah. Seringkali pasien tersebut tidak memiliki gejala klinis yang parah dan dirujuk ke ahli hematologi berdasarkan hasil analisis klinis yang dilakukan selama pemeriksaan medis atau pemeriksaan penyakit lain. Pasien dengan PV dalam kelompok ini paling mungkin untuk mempertahankan harapan hidup, mencegah perkembangan trombosis dan mempertahankan kualitas hidup. Penggunaan terapi sitoreduktif pada pasien tersebut dikaitkan dengan risiko lebih besar mengembangkan efek samping jangka panjang daripada risiko perkembangan penyakit. Pada kelompok ini, terutama pada pasien di bawah usia 40 tahun, sering dibenarkan untuk hanya menggunakan metode penghilangan massa sel berlebih secara mekanis (hemoeksfusi, eritrositferesis) dan pencegahan komplikasi vaskular dengan menggunakan agen antiplatelet. Terapi sitoreduktif harus dimulai jika pasien memiliki riwayat patologi kardiovaskular atau trombosis, serta dengan efek yang tidak mencukupi atau toleransi yang buruk terhadap hemoeksfusi / eritrositferesis, dengan munculnya gejala komplikasi vaskular (iskemia sementara, tromboflebitis vena ekstremitas bawah). , dll.), peningkatan kadar trombosit yang signifikan (sampai tingkat lebih dari 1.000 x 109/l atau lebih dari 300 x 109/l selama tiga bulan). Jika perlu untuk meresepkan terapi sitoreduktif pada usia hingga 50 tahun sebagai terapi lini pertama, dengan mempertimbangkan kemungkinan efek leukemia sitostatika selama penggunaan jangka panjang, disarankan untuk menggunakan preparat IFN-a. Untuk memperbaiki hipertrombositosis pada pasien tersebut, penunjukan anagrelide diindikasikan, yang jarang disertai dengan efek samping yang parah pada pasien muda. Pada kelompok pasien ini, pertanyaan tentang perencanaan kehamilan sering muncul, yang juga

membuat pilihan obat IFN-a lebih masuk akal. Dalam kasus resistensi dan/atau intoleransi terhadap preparat IFN-a, disarankan untuk menggunakan hidroksiurea sebagai terapi lini kedua. Dalam kasus kemanjuran yang tidak mencukupi dan / atau tolerabilitas hidroksiurea yang buruk, terapi dengan inhibitor Januskinase (ruxolitinib) tampaknya memadai. Prospek untuk penelitian klinis, dengan mempertimbangkan harapan hidup dan perjalanan panjang PV, pencegahan perkembangan transformasi blast dan myelofibrosis postpolycythemic, mungkin menggunakan obat terapi yang ditargetkan, terutama inhibitor Januskinase (ruxolitinib, dll.).

Pasien berusia 50-70 tahun. Pasien dalam kelompok ini paling sering memiliki risiko menengah atau tinggi untuk mengembangkan trombosis, yang karenanya menentukan pilihan untuk meresepkan terapi sitoreduktif permanen, paling sering hidroksiurea, yang ditoleransi lebih baik dibandingkan dengan obat IFN-a. Dengan tidak adanya patologi kardiovaskular dan riwayat trombosis, terapi obat dapat dikombinasikan dengan hemoeksfusi/tapheresis eritrosit. Pada pasien dengan patologi jantung dan/atau yang telah mengalami trombosis, pengangkatan massa sel berlebih secara mekanis dapat dikaitkan dengan risiko komplikasi trombotik. Dengan perlawanan dan /

atau intoleransi terhadap hidroksiurea, obat IFN-a atau inhibitor Januskinase (ruxolitinib) dapat digunakan.

Pasien berusia di atas 70 tahun. Pasien dalam kelompok ini paling sering memiliki risiko tinggi terkena trombosis. Harapan hidup pasien dalam kelompok ini dapat dibatasi baik oleh adanya PV dan frekuensi tinggi trombosis berulang yang terkait dengannya, dan oleh konsekuensi residual dari trombosis masa lalu (gagal jantung kronis setelah serangan jantung, ensefalopati setelah stroke, dll. .). Sangat penting, dengan mempertimbangkan aterosklerosis pembuluh darah pada usia ini, adalah kontrol parameter darah (hematokrit, leukosit, trombosit) dalam kisaran normal (kurang dari 400 x 109/l) dengan bantuan obat sitoreduktif. Pilihan pengobatan yang paling disukai adalah penggunaan hidroksiurea. Dengan efek yang tidak mencukupi atau toleransi yang buruk, obat yang ditargetkan (ruxolitinib) dapat diresepkan. Hidroksiurea juga dapat dikombinasikan atau diganti dengan sitostatika lain (mercaptopurine, busulfan, cytosar). Pada pasien tertentu, kemungkinan memasukkan fosfor radioaktif atau penggunaan preparat IFN-a dosis rendah dapat dipertimbangkan. Dalam bentuk grafik, algoritma yang direkomendasikan untuk pengobatan pasien dengan PV, tergantung pada usia dan komorbiditas, ditunjukkan pada Gambar. 9.

Gambar 9. Algoritma taktik pengobatan pada PV.

PEMANTAUAN DAN EVALUASI EFEKTIFITAS PENGOBATAN

Untuk koreksi terapi yang memadai dan tepat waktu untuk mencapai efisiensi maksimum dan mengendalikan toksisitas, perlu dilakukan pemantauan tepat waktu terhadap parameter hematologi dan biokimia, dan, jika perlu, parameter genetik sitogenetik dan molekuler.

Evaluasi tepat waktu terhadap efektivitas terapi menggunakan metode standar memungkinkan Anda untuk memperoleh data yang akurat tentang hasil penggunaan berbagai metode pengobatan dan mensistematisasikan taktik terapi untuk mengindividualisasikannya.

adanya komplikasi, dll), frekuensi pemantauan klinis dan laboratorium mungkin lebih intensif. Hasil terapi pada pasien dengan PV dievaluasi berdasarkan penilaian klinis, studi hematologi dan genetik molekuler. Saat ini, metode yang menjanjikan sedang diusulkan untuk mengevaluasi efek pengobatan PV dalam uji klinis, termasuk penilaian gejala pasien dan metode histologis. Bergantung pada metode penilaian dan tingkat penekanan klon tumor, berbagai jenis respons dibedakan: klinis-hematologis, sitogenetik, dan histologis.

Tabel 7

Frekuensi pemeriksaan dinamis pasien dengan PV

Studi Frekuensi pemantauan

Tes darah umum (klinis) rinci Pada saat diagnosis, maka setidaknya 1 kali dalam tiga bulan atau lebih sering, tergantung pada jumlah darah

Parameter biokimia (bilirubin, AST, ALT, LDH, asam urat) Pada saat diagnosis, maka setidaknya setiap tiga bulan sekali dengan terapi sitoreduktif

Koagulogram (APTT, TT, INR, fibrinogen) Pada saat diagnosis, adanya trombosis dan terapi antikoagulan setidaknya 1 kali dalam tiga bulan

Ultrasonografi rongga perut dengan penentuan ukuran hati, limpa, penilaian aliran darah portal Pada saat diagnosis, maka setidaknya 1 kali per tahun

Pungsi sternum dengan jumlah myelogram dan pemeriksaan sitogenetik Biopsi trephine sumsum tulang dengan pemeriksaan histologis dan penilaian derajat fibrosis Saat membuat diagnosis, maka dengan perkembangan leukositosis, pergeseran leukoformula, sitopenia

Respon klinis dan hematologi dinilai dari tingkat hematokrit, ada tidaknya gejala gagal sirkulasi, iskemia, splenomegali, dan hitung darah. Ini mungkin lengkap atau sebagian, atau tidak ada. Kriteria untuk menentukan respon klinis dan hematologi diberikan dalam tabel. 8. Respons klinis dan hematologis lengkap ditentukan dengan normalisasi lengkap parameter darah (hematokrit, leukosit, trombosit), ukuran limpa normal dan tidak adanya gejala klinis penyakit.

niya. Respon parsial ditetapkan ketika kriteria untuk respons lengkap tidak sepenuhnya terpenuhi, tetapi baik normalisasi hematokrit tanpa memerlukan hemoeksfusi (eritrositoferesis) atau adanya tiga atau lebih kriteria (normalisasi leukosit, trombosit), tidak adanya splenomegali dan gejala PV lainnya diperlukan. Kurangnya respons terhadap pengobatan dinyatakan ketika penilaian tidak sesuai dengan respons klinis dan hematologis yang lengkap atau sebagian.

BULETIN HEMATOLOGI, jilid XI, No. 1, 2015

Tabel 8

Kriteria respons klinis dan hematologis dalam pengobatan PV

Definisi Jenis Tanggapan

Jawaban lengkap Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Respon parsial Tidak memenuhi kriteria respons lengkap Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Tidak ada tanggapan Setiap tanggapan yang tidak cocok dengan tanggapan sebagian

*Gangguan mikrosirkulasi, pruritus, sakit kepala

Respon molekuler dinilai selama studi genetik molekuler darah perifer dalam dinamika. Tingkat respons bisa

menjadi besar dan kecil. Kriteria untuk respon molekuler diberikan dalam tabel. 9 .

Tabel 9

Evaluasi respon molekuler dalam pengobatan PV

Definisi Jenis Tanggapan

Respons lengkap Penurunan muatan alelik penanda molekuler (JAK2V617F dll.) ke tingkat yang tidak terdeteksi

Respon parsial* >50% pengurangan dari baseline pada pasien dengan beban alelik< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% dari tingkat dasar pada pasien dengan >50% beban alel pada awal

Tidak ada tanggapan Setiap tanggapan yang tidak sesuai dengan tanggapan penuh atau sebagian

*hanya dapat digunakan untuk pasien dengan tingkat beban alel > 10% pada studi awal

Trepanobiopsi dengan pemeriksaan histologis sumsum tulang memungkinkan untuk mengevaluasi respons histologis, yang pencapaiannya dimungkinkan dengan penggunaan metode pengobatan baru dengan obat bertarget IP. Adanya respon histologis dinyatakan dengan tidak adanya hiperplasia sumsum tulang trilinear dan selularitas sesuai dengan usia pasien.

Hidroksiurea adalah obat yang paling banyak digunakan untuk pengobatan PV. Pada saat yang sama, seperti yang ditunjukkan oleh data literatur dan pengalaman kami sendiri, terapi hidroksiurea yang jarang (7-10%) memungkinkan untuk mencapai hasil klinis dan hematologis yang lengkap.

veta. Alternatif yang efektif dalam kasus kemanjuran yang tidak mencukupi dan / atau intoleransi terhadap hidroksiurea adalah inhibitor Januskinase (ruxolitinib), yang memungkinkan pencapaian kemandirian dari hemoeksfusi pada sebagian besar pasien. Untuk menentukan indikasi kebutuhan untuk mentransfer pasien dengan PV dari hidroksiurea ke terapi dengan inhibitor Januskinase, Organisasi Eropa untuk Diagnosis dan Pengobatan Leukemia (ELN) mengembangkan kriteria untuk menentukan ketidakefektifan (resistensi) dan intoleransi hidroksiurea pada pasien. dengan PV, disajikan pada Tabel. 10 .

Tabel 10

Kriteria ketidakefektifan (resistensi) dan intoleransi terhadap hidroksiurea pada pasien dengan PV

Tidak. Definisi

1. Perlunya hemoeksfusi (eritrositferesis) untuk mempertahankan kadar hematokrit< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Mieloproliferasi yang tidak terkontrol (trombosit > 400 x 109/l, leukosit > 10 x 109/l) setelah 3 bulan terapi dengan hidroksiurea dengan dosis minimal 2 g/hari ATAU

3. Kegagalan untuk mengurangi splenomegali masif lebih dari 50% pada palpasi ATAU kegagalan untuk sepenuhnya mengatasi gejala yang berhubungan dengan splenomegali setelah 3 bulan terapi dengan hidroksiurea dengan dosis minimal 2 g/hari ATAU

4. Jumlah neutrofil absolut< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Adanya ulkus kaki atau toksisitas non-hematologis lain yang tidak dapat diterima yang terkait dengan hidroksiurea, seperti lesi kulit dan mukosa, gejala gastrointestinal, pneumonitis, atau demam pada dosis hidroksiurea berapa pun

KOMPLIKASI PADA POLYCYTHEMIA VERA DAN TAKTIK TERAPINYA

Perjalanan PV dapat diperumit oleh: perkembangan trombosis dan tromboemboli, perdarahan, mielofibrosis pasca polisitemia sekunder,

TROMBOS DAN TROMBOEMBOLIAS

Risiko utama PV terkait dengan akumulasi massa sel darah berlebih, yang mengarah pada peningkatan risiko trombosis dan manifestasi patologi jantung yang signifikan. Trombosis yang signifikan secara klinis berkembang pada 1,8% -10,9% pasien dengan PV setiap tahun. Faktor risiko yang signifikan secara statistik untuk trombosis pada PV adalah peningkatan kadar hematokrit dan leukosit, usia di atas 60 tahun, dan riwayat trombosis. Pencegahan trombosis dengan meresepkan agen antiplatelet - asam asetilsalisilat atau analognya diindikasikan untuk semua pasien dengan PV dengan adanya setidaknya satu faktor risiko. Cara efektif untuk mengurangi risiko trombosis pada PV adalah penggunaan inhibitor Januskinase, khususnya ruxolitinib. Dalam studi RESPONSE, ruxolitinib mengurangi kemungkinan trombosis besar dan kematian akibat kejadian kardiovaskular sebesar 45% dibandingkan dengan praktik klinis biasa. Pencegahan sekunder setelah trombosis telah terjadi dikurangi menjadi normalisasi jumlah darah dengan bantuan

terapi sitoreduktif dan peresepan, sesuai indikasi, terapi antikoagulan dengan antikoagulan langsung dan tidak langsung dengan pencapaian indikator target sistem koagulasi. Sebagai aturan, pada periode akut komplikasi trombotik, heparin dengan berat molekul rendah diresepkan, yang selanjutnya dapat digantikan oleh warfarin dalam kombinasi dengan agen antiplatelet sambil mempertahankan tingkat terapeutik INR dalam 2,0-3,0.

Trombosis vena perut. Perkembangan trombosis di tempat yang tidak biasa, khususnya vena perut, seringkali dapat menjadi manifestasi pertama dari PV, yang memerlukan studi skrining untuk menyingkirkan CKD pada pasien tersebut. Trombosis ini dapat menyebabkan konsekuensi serius, termasuk perkembangan oklusi vena hepatik dengan sindrom Bud-Chiari dan ikterus subhepatik. Terapi darurat mungkin termasuk penerapan shunt vaskular portosistemik transjugular, angioplasti dengan stenting, penerapan anastomosis vaskular porto-caval, dalam kasus luar biasa transplantasi

tasi hati. Di hadapan trombosis perut pada fase akut, penunjukan heparin atau analog dengan berat molekul rendah diperlukan. Selanjutnya, terapi seumur hidup diindikasikan

antikoagulan dalam kombinasi dengan sitoreduksi dengan hidroksiurea sambil mempertahankan tingkat hematokrit target dalam kisaran normal dan trombosit kurang dari 400 x 109/l.

BERDARAH

Sindrom hemoragik dapat mempersulit perjalanan PV dengan trombositosis berat, lebih sering dengan lebih dari 1500 x 109/l, dan mungkin disebabkan oleh sindrom von Willebrand sekunder. Fenomena ini disebabkan oleh konsumsi multimer faktor von Willebrand karena penyerapannya pada jumlah trombosit yang berlebihan. Ketika tingkat trombosit dinormalisasi, konsentrasi faktor bebas dipulihkan dan sindrom hemoragik berkurang. Pendarahan pada pasien dengan PV dengan hipertrombositosis mungkin lebih jelas saat menggunakan antiagregan dan/atau antikoagulan. Jika pasien dengan PV memiliki riwayat perdarahan atau kondisi dengan risiko sindrom hemoragik (tukak peptik pada lambung dan duodenum, varises esofagus) untuk pencegahan hemoragik

sindrom, disarankan untuk menahan diri dari meresepkan agen antiplatelet dan antikoagulan dengan latar belakang trombositosis dan untuk mencapai pengurangan risiko trombosis dan perdarahan dengan menormalkan parameter darah menggunakan terapi sitoreduktif. Pengobatan episode hemoragik pada PV terutama terdiri dari menghentikan obat antiplatelet dan antikoagulan dan menurunkan trombosit, paling sering dengan hidroksiurea. Sebagai hemostatik, dimungkinkan untuk meresepkan asam traneksamat (1 g setiap 6-8 jam) dan desmopresin (0,3 g / kg / hari). Untuk mengkompensasi defisiensi fungsional faktor von Willebrand, transfusi hemokomponen dengan isinya (kriopresipitat, plasma beku segar) atau faktor koagulasi sintetis (faktor von Willebrand dalam kombinasi dengan faktor VII, dll.) dilakukan.

GATAL KULIT

Kulit gatal yang memburuk setelah kontak kulit dengan air adalah gejala khas PV. Pada beberapa pasien, keparahan gatal sangat menyiksa, menyebabkan kekhawatiran serius, mengurangi kualitas hidup. Patogenesis pruritus tidak sepenuhnya jelas, diyakini bahwa kejadiannya terkait dengan aktivasi dan pelepasan mediator inflamasi oleh basofil jaringan kulit. Penatalaksanaan pruritus pada PV sering kali menantang. Untuk tujuan simtomatik, antihistamin digunakan.

obat penenang seperti siproheptadin (Peritol®) atau hidroksizin (Atarax®), antidepresan (paroxetine-Rexetin®) atau psoralen dengan penyinaran ultraviolet pada kulit. Sediaan IFN-a, termasuk yang pegilasi, dapat memiliki efek patogenetik pada pruritus. Penurunan yang signifikan dalam keparahan pruritus di hampir semua (97%) pasien diamati dengan penggunaan ruk-solitinib dalam studi RESPONSE.

MYLOFIBROSIS PASCAPOLISITEMI SEKUNDER

Proliferasi sel hematopoietik yang berkepanjangan pada PV setelah hiperplasia sumsum tulang total menyebabkan fibrosis dan penggantian sumsum tulang aktif dengan serat retikulin dan kolagen, dan selanjutnya menjadi osteosklerosis - perkembangan mielofibrosis pasca polisitemia sekunder. Probabilitas hasil pada myelofibrosis pasca polisitemia adalah sekitar 0,5% per tahun. Dengan perkembangan

myelofibrosis sekunder, penambahan sindrom baru dapat diamati: keracunan tumor, proliferasi ekstrameduler, anemia, komplikasi infeksi, sindrom hemoragik.

Intoksikasi tumor. Gejala keracunan tumor (demam, keringat berat dan penurunan berat badan) menyebabkan pembatasan dalam kehidupan sehari-hari dan memburuk

meningkatkan kualitas hidup pasien. Terapi tradisional, dalam bentuk hidroksiurea, sebagai suatu peraturan, menyebabkan beberapa penurunan keparahan keracunan tumor, tetapi tidak sepenuhnya menghentikannya. Penggunaan glukokortikoid dan imunomodulator, serta kombinasinya, yang pada sebagian besar pasien menyebabkan penurunan gangguan sekresi sitokin dan peningkatan kondisi mereka, memiliki efek yang besar. Saat ini, obat yang paling efektif yang mempengaruhi tingkat sitokin pro-inflamasi adalah inhibitor Januskinase, yang dikonfirmasi oleh studi COMFORT-II, yang membandingkan efek pengobatan dengan ruxolitinib dan terapi standar. Pada kelompok ruxolitinib, penurunan yang signifikan secara statistik dalam keparahan gejala keracunan dan peningkatan kualitas hidup indikator diperoleh, sedangkan terapi standar tidak secara signifikan mempengaruhi indikator ini.

proliferasi ekstrameduler. Dengan myelofibrosis, fokus hematopoiesis dapat berkembang di luar organ hematopoiesis. Selain hati dan limpa, fokus hematopoiesis ekstrameduler dapat muncul di peritoneum dengan perkembangan asites, paru-paru dengan pembentukan hipertensi pulmonal dan pleuritis eksudatif, kelenjar getah bening dengan pembesaran dan kompresi organ dan pembuluh di bawahnya, toraks dan lumbar tulang belakang dengan kemungkinan kompresi sumsum tulang belakang, anggota badan dengan batang saraf kompresi dan nyeri neuropatik. Munculnya area hematopoiesis ekstra-meduler disertai dengan kerusakan struktur organ dan pelanggaran aliran darah vaskular (hipertensi portal, pleuritis eksudatif, dan asites). Kehadiran fokus asimtomatik hematopoiesis ekstrameduler tidak memerlukan penambahan terapi sistemik. Cara yang paling efektif untuk pencegahan dan terapi patogenetik dari komplikasi ini mungkin imunomodulator dalam kombinasi dengan glukokortikoid dan inhibitor Januskinase. Adanya gejala klinis lokal yang berhubungan dengan lesi ekstrameduler merupakan indikasi untuk terapi radiasi lokal pada dosis rendah (dalam dosis tunggal 1 Gy, dosis kursus 10 Gy). Dengan akumulasi cairan di rongga, dimungkinkan untuk menggunakan tusukan pleura dan parasentesis dengan pleurodesis. Pembesaran limpa karena hematopoiesis ekstrameduler

merupakan salah satu manifestasi mielofibrosis yang paling sering dan dapat menjadi masalah yang signifikan dalam pengobatan pasien. Selain gejala fisik berupa peningkatan dan kembung, cepat kenyang, dan sakit perut, splenomegali dapat menyebabkan perkembangan infark limpa, kompresi organ perut, dan hipertensi portal. Sindrom hipersplenisme karena penyerapan sejumlah besar darah, perkembangan autoimunisasi menyebabkan peningkatan keparahan sitopenia. Splenomegali dapat diobati dengan obat-obatan atau pembedahan. Hidroksiurea yang paling umum digunakan, yang dapat menyebabkan penurunan ukuran limpa, namun, penggunaan penghambat Januskinase (ruxolitinib), yang mengarah pada penurunan splenomegali yang signifikan dan persisten di hampir semua pasien, jauh lebih efektif. Splenektomi adalah alternatif pengobatan medis ketika terapi obat tidak efektif atau ditoleransi dengan buruk. Indikasi pengangkatan limpa adalah splenomegali masif, cachexia, hipertensi portal dengan adanya varises kerongkongan dan lambung, anemia dengan ketergantungan transfusi. Namun, limpa yang membesar, adanya hipertensi portal, sitopenia bersamaan dan gangguan hemostasis menyebabkan kesulitan yang signifikan dalam melakukan operasi dan pada 3050% pasien menyebabkan komplikasi pasca operasi, dan pada 5-10% kematian. Terapi radiasi pada area limpa dapat secara moderat mengurangi gejala klinis dan ukuran limpa pada pasien dan digunakan ketika terapi obat tidak efektif dan splenektomi tidak mungkin atau ditolak. Efek terapeutik dari terapi radiasi tidak mengarah pada penghapusan lengkap gejala patologis, tidak stabil dan hanya berlangsung beberapa bulan. Iradiasi, sebagai suatu peraturan, menyebabkan peningkatan sitopenia, yang menyebabkan kematian pada sekitar 10-15% pasien. Pada saat yang sama, terapi radiasi mengarah pada pengembangan fibrosis lokal dan pembentukan perlengketan dengan peritoneum dan organ yang berdekatan, yang kemudian membuat splenektomi menjadi sangat sulit secara teknis.

Anemia. Salah satu komplikasi mielofibrosis yang paling sering adalah anemia, yang sering diamati pada awal penyakit dan menjadi alasan bagi pasien untuk mengunjungi ahli hematologi dan mendiagnosis PMF. Untuk memperbaiki anemia

untuk menggantikan defisiensi dan mencegah kondisi yang mengancam jiwa, seringkali perlu dilakukan transfusi sel darah merah. Anemia pada PMF dapat bersifat polietiologis dan, antara lain, akibat kekurangan vitamin dan elemen mikro, serta patologi yang menyertainya. Untuk memperbaiki anemia, perlu dilakukan pemeriksaan komprehensif dan koreksi defisiensi zat besi, vitamin, pengenalan preparat eritropoietin jika produksinya tidak mencukupi. Di hadapan splenomegali dan sindrom hipersplenisme, peningkatan moderat hemoglobin dapat diamati setelah splenektomi.

komplikasi infeksi. Leukopenia dan neutropenia, yang terkadang merupakan manifestasi dari mielofibrosis sekunder, menyebabkan peningkatan insiden komplikasi infeksi. Proses infeksi pada pasien dengan myelofibrosis disebabkan oleh defisiensi imun sekunder dan sering berlangsung secara atipikal. Diagnosis komplikasi infeksi didasarkan pada anamnesis menyeluruh dengan identifikasi kemungkinan fokus infeksi dengan studi topikal menyeluruh, termasuk visualisasi (metode diagnosis radiasi dan endoskopi) struktur organ dan pengumpulan bahan untuk mengidentifikasi patogen (pencucian, pemeriksaan cairan biologis, dll.). Sebelum identifikasi patogen, pasien, karena seringnya terjadi defisiensi imun gabungan, harus diberi resep terapi antibiotik empiris menggunakan antibiotik yang mencakup seluruh spektrum patogen infeksi pada dosis maksimum. Jika efeknya tidak mencukupi, perlu meresepkan antibiotik lain atau kombinasinya, dengan mempertimbangkan data klinis dan hasil studi mikroflora tentang sensitivitas terhadap antibiotik. Setelah mengidentifikasi patogen dan menentukan sensitivitas individu, terapi antibiotik harus dirasionalisasikan dengan memilih obat yang paling efektif.

Dengan komplikasi infeksi yang muncul dengan latar belakang neutropenia, dimungkinkan untuk menggunakan

pemberian G-CSF 5 mcg/kg/hari, serta human immunoglobulin dengan dosis 0,2-0,5 g/kg selama 3-5 hari, dan plasmapheresis untuk detoksifikasi dan meningkatkan sensitivitas obat.

Trombositopenia dan sindrom hemoragik. Trombositopenia pada mielofibrosis pasca-trombosit dapat terjadi dengan adanya fibrosis sumsum tulang yang parah dan penipisan hematopoiesis. Kontribusi tertentu untuk perkembangan perdarahan juga dibuat oleh koagulopati sekunder yang terkait dengan gangguan produksi faktor koagulasi oleh hati karena kerusakan parenkim oleh fokus hematopoiesis ekstrameduler dan hipertensi portal. Taktik terapeutik untuk trombositopenia harus ditujukan untuk menghilangkan penyebab trombositopenia dan mencegah sindrom hemoragik. Penyebab trombositopenia mungkin adalah penurunan produksi trombosit dan peningkatan penghancurannya. Pencegahan komplikasi harus ditujukan untuk memperbaiki kondisi dinding pembuluh darah dengan meresepkan vitamin C, rutin, natrium etamsilat dan menghilangkan faktor risiko - menormalkan tekanan vena (mengurangi hipertensi portal dengan beta-blocker, calcium channel blocker, bypass vaskular), mencegah mukosa kerusakan (melembabkan mukosa hidung, secretolytics untuk pencegahan pembentukan ulkus, terapi lokal nodus vena hemoroid). Transfusi konsentrat trombosit memiliki efek jangka pendek dan dianjurkan hanya dengan adanya sindrom hemoragik atau pada risiko tinggi perdarahan, apalagi, dengan beberapa transfusi, resistensi terhadap transfusi dapat berkembang karena autoimunisasi. Untuk mengoreksi DIC dan gangguan hubungan plasma hemostasis, transfusi plasma beku segar dalam dosis yang memadai dan pengenalan faktor koagulasi rekombinan juga digunakan.

TRANSFORMASI CEPAT

Proliferasi jangka panjang dari klon tumor IP dengan ketidakstabilan genetik dapat menyebabkan akumulasi mutasi tambahan dan pengembangan tahap terminal penyakit - transformasi ledakan. Progresif

Perkembangan penyakit ke fase transformasi blast diamati dengan probabilitas 0,34% dari total jumlah pasien per tahun selama 5 tahun pertama penyakit, dengan peningkatan hingga 1,1% setiap tahun dengan durasi penyakit lebih dari 10 tahun.

Waktu dari awal penyakit hingga perkembangan transformasi menjadi krisis ledakan dapat bervariasi secara signifikan dari beberapa hingga beberapa dekade. Perbedaan waktu perkembangan transformasi blas disebabkan oleh heterogenitas penyakit, serta ketidaktepatan dalam menetapkan waktu timbulnya penyakit. Cara yang terbukti untuk mencegah krisis ledakan penyakit, karena kurangnya pengetahuan tentang mekanisme terjadinya, belum dikembangkan. Ruxolitinib, yang telah menunjukkan efek ini dalam studi dalam pengobatan PMF, mungkin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengurangi laju transformasi ledakan.

Dengan perkembangan transformasi ledakan, prognosisnya tidak baik, kelangsungan hidup rata-rata adalah beberapa bulan. Taktik terapi ditentukan oleh usia pasien dan seiring

patologi yang ada. Pada pasien dengan status somatik umum yang dipertahankan, upaya dapat dilakukan untuk melakukan kemoterapi kursus sesuai dengan rejimen pengobatan untuk leukemia akut, yang membawa efek sementara pada sebagian kecil pasien. Ketika efek kemoterapi induksi tercapai untuk meningkatkan harapan hidup, dimungkinkan untuk melakukan allo-TKM. Untuk pasien usia lanjut dengan komorbiditas yang signifikan dan komplikasi trombotik PV, disarankan untuk melakukan monokemoterapi paliatif yang menahan dan meresepkan glukokortikoid dosis rendah. Langkah-langkah ini ditujukan untuk menghambat pertumbuhan tumor dan menghilangkan komplikasi (transfusi hemokomponen, pengobatan komplikasi infeksi, dll.), untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.

SITUASI KLINIS TERPILIH DI IP

KEHAMILAN

Pengenalan penentuan penanda genetik molekuler (JAK2V611F) ke dalam praktek luas telah memungkinkan untuk mengidentifikasi proporsi yang signifikan dari pasien muda dengan PV. Pelanggaran reologi darah pada PV menyebabkan patologi mikrosirkulasi aliran darah plasenta dan mempersulit jalannya kehamilan. Kehamilan pada pasien PV sering diperumit dengan keguguran, keguguran dini, insufisiensi plasenta, keterlambatan perkembangan, preeklamsia, dan trombosis vena juga dapat diamati, terutama pada periode postpartum, lebih sering pada pasien dengan riwayat trombosis. Risiko mengembangkan trombosis selama kehamilan adalah 3-5%. Selama kehamilan pada pasien dengan PV, pertama-tama perlu untuk menentukan risiko komplikasi kehamilan, berdasarkan ada tidaknya riwayat trombosis, keguguran pada kehamilan sebelumnya.

Penggunaan asam asetilsalisilat pada wanita hamil dengan risiko preeklamsia dianalisis dalam studi multisenter besar dan terbukti aman dan direkomendasikan untuk pencegahannya. Penggunaan heparin dalam bentuk tidak terfraksi dan berat molekul rendah

log memiliki pengalaman penggunaan yang positif dan sangat direkomendasikan selama minggu-minggu terakhir kehamilan dan dalam 4-6 minggu setelah melahirkan. Untuk mencegah peningkatan kehilangan darah selama persalinan, dianjurkan untuk menghentikan pemberian heparin 12 jam sebelum kelahiran yang diharapkan dan dilanjutkan keesokan harinya setelah kelahiran.

Hemoexfusion (erythrocytapheresis) dan terapi cytoreductive direkomendasikan jika ada riwayat trombosis, serta pada keguguran berulang dan retardasi pertumbuhan janin. Penggunaan hidroksiurea selama kehamilan tidak dianjurkan karena adanya efek teratogenik yang terbukti. Anagrelide dapat melewati plasenta, pengaruhnya terhadap perkembangan janin tidak diketahui, sehingga penggunaannya selama kehamilan tidak dapat direkomendasikan. Pilihan obat teraman untuk sitoreduksi pada PI hamil adalah preparat IFN-a. Penggunaannya telah dilaporkan dalam sejumlah kecil kasus untuk mengurangi risiko komplikasi PV dan komplikasi kehamilan. Secara umum, rekomendasi manajemen kehamilan pada pasien dengan CKD diberikan pada Tabel. sebelas .

Tabel 11

Strategi manajemen kehamilan pada pasien dengan CKD

Risiko Terapi Kehamilan

Risiko rendah Mempertahankan hematokrit kurang dari 45% atau pada hematokrit trimester ke-2; agen antiplatelet (asam asetilsalisilat dosis rendah atau obat lain untuk intoleransi); heparin dengan berat molekul rendah setelah melahirkan selama 6 minggu

Risiko tinggi* Intervensi risiko rendah, dilengkapi: Jika ada riwayat trombosis serius atau komplikasi kehamilan yang parah: heparin dengan berat molekul rendah selama kehamilan. Jika kadar trombosit lebih dari 1500 x 109/l, penunjukan interferon alfa. Jika ada riwayat perdarahan: gunakan interferon, hindari meresepkan asam asetilsalisilat.

*tanda-tanda kehamilan berisiko tinggi: riwayat trombosis vena atau arteri, perdarahan yang berhubungan dengan CKD, komplikasi kehamilan sebelumnya (keguguran dini berulang, retardasi pertumbuhan intrauterin, disfungsi plasenta, keguguran, kelahiran prematur, preeklamsia berat, kelahiran berat atau darah postpartum kehilangan), hipertrombositosis lebih dari 1500 x 109/l

INTERVENSI BEDAH PADA PASIEN DENGAN PV

Kehadiran PV meningkatkan risiko komplikasi selama intervensi bedah: kematian akibat trombosis adalah 7,7%, kematian karena perdarahan 7,3% dan kematian bedah 1,6%. Saat merencanakan intervensi bedah pada semua pasien dengan PV, disarankan untuk melakukan pranormalisasi hematokrit dan jumlah trombosit menggunakan hemoeksfusi (eritrositoferesis dan trombositpheresis) dan/atau terapi sitoreduktif. 7-10 hari sebelum operasi, direncanakan pembatalan agen antiplatelet dan obat sitoreduktif. Untuk semua pasien dengan PV lebih dari 12

jam sebelum operasi dan pada periode pasca operasi, pemberian profilaksis heparin berat molekul rendah dianjurkan. Mengingat peningkatan risiko komplikasi trombotik dan hemoragik pada PV, agen antiplatelet dan terapi sitoreduktif dilanjutkan sesegera mungkin dengan hemostasis stabil dan setelah luka bedah sembuh. Untuk menghilangkan risiko dan koreksi tepat waktu komplikasi pada periode pasca operasi, disarankan untuk mengamati pasien rawat inap dengan pemantauan harian jumlah darah.

KESIMPULAN

Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam menguraikan mekanisme genetik molekuler patogenesis PV, dan peran jalur pensinyalan JAK-STAT telah ditetapkan. Kualitas diagnostik telah meningkat secara signifikan, kriteria diagnostik baru untuk penyakit, pemantauan dan evaluasi respons terhadap pengobatan telah dibuat. Saat ini, target molekuler untuk terapi patogenetik terarah telah diidentifikasi dan bukti telah diperoleh.

Bukti kemanjuran dan keamanan kelas baru obat yang ditargetkan untuk pengobatan PV.

Perjalanan penyakit yang khas dikaitkan dengan timbulnya gejala gangguan mikrosirkulasi. Identifikasi penyakit terjadi ketika merujuk ke ahli hematologi tentang penyimpangan dalam analisis klinis darah selama pemeriksaan pencegahan atau setelah trombosis dan tromboemboli.

Diagnosis PV ditegakkan berdasarkan kombinasi data klinis dan hasil studi laboratorium dan instrumental. Menguraikan patogenesis genetik molekuler penyakit dan menerapkan penentuan mutasi pada gen JAK2 telah meningkatkan akurasi diagnosis secara signifikan. Untuk memverifikasi diagnosis, kelompok kerja internasional untuk diagnosis dan pengobatan PV telah mengembangkan kriteria diagnostik baru untuk persetujuan WHO.

Dengan diagnosis tepat waktu dan perawatan yang memadai dengan pencegahan komplikasi vaskular dan hematokrit, manifestasi penyakit ini mungkin tidak mengganggu pasien selama bertahun-tahun. Faktor risiko utama trombosis adalah usia dan riwayat trombosis. Dengan perjalanan penyakit yang panjang, beberapa pasien mungkin mengalami hasil akhir berupa mielofibrosis pasca polisitemia sekunder atau perkembangan ke fase transformasi blas.

Tujuan terapi PI saat ini adalah untuk menahan perkembangan penyakit dan meredakan gejalanya untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Dengan pendekatan yang tepat untuk pengobatan dan pemantauan hasilnya, harapan hidup pasien dengan PV tidak boleh berbeda dari populasi. Perawatan pasien dengan PV harus dilakukan di bawah pengawasan ahli hematologi dengan pemantauan hasilnya sesuai dengan kriteria standar untuk mengevaluasi respons. Pilihan metode pengobatan harus didasarkan pada penilaian kemungkinan manfaat dan risiko efek samping terapi untuk pasien tertentu.

Data baru yang diperoleh tentang patogenesis PV berfungsi sebagai dasar untuk pengembangan dan pengenalan ke dalam praktik pengobatan kelas obat baru (inhibitor Janus kinase), yang telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang tinggi bahkan dengan resistensi terhadap pengobatan sebelumnya.

LITERATUR

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Kriteria diagnostik dan metode modern pengobatan myelofibrosis primer.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Pengaruh erythrocytapheresis pada keadaan jantung kiri pada pasien dengan polisitemia vera menurut ekokardiografi // Kedokteran Klinis.- 1995.- No. 4.- P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurov V. I. Eritremia dan eritrositosis sekunder - St. Petersburg: Rumah penerbitan SPbMAPO, 2001. - 228 hal.

5. Rekomendasi Pedoman Praktik ASCO 2006 Pembaruan untuk Penggunaan Faktor Pertumbuhan Sel Darah Putih: Ringkasan Pedoman // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, No. 4.- Hal. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [sumber daya elektronik] (diakses 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. dkk. Genotipe trombofilik, antikoagulan alami, dan homosistein plasma pada gangguan mieloproliferatif: Hubungan dengan trombosis vena splanknikus dan penyakit arteri // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, No. 2.- Hal. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Kelainan kariotipik pada mielofibrosis setelah polisitemia vera // Genetika Kanker dan Sitogenetika.- Vol. 140, N 2.- Hal. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotipe dan studi sitogenetik molekuler pada polisitemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- Hal. 224-229.

10. Kemarahan B., Haug U., Seidler R. et al. Polisitemia vera. Sebuah studi klinis dari 141 pasien // Blut.- 1989.- Vol. 59, No. 6.- Hal. 493-500.

11. Kemarahan B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Sindrom Budd-chiari dan trombosis pembuluh darah perut lainnya pada penyakit mieloproliferatif kronis // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, No. 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Tren kejadian polisitemia vera di antara olmsted county, penduduk Minnesota, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, No. 2.- Hal. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. dkk. Agen antiplatelet untuk pencegahan pre-eklampsia: meta-analisis data pasien individu // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- Hal. 1791-1798.

14. Agen Antimikroba Profilaksis Baden L. R. dan Pentingnya Kebugaran // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat Dengan Cepat Menginduksi dan Mempertahankan Respons Hematologi dan Molekuler Substansial pada Pasien dengan Thrombocythemia Esensial (ET) yang Refrakter atau Tidak Toleran terhadap Terapi Sebelumnya: Hasil Fase II Awal // Abstrak Pertemuan Tahunan ASH.- 2012.- Vol. 120, No. 21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia-Negatif Neoplasma Myeloproliferatif Klasik: Konsep Kritis dan Rekomendasi Manajemen Dari European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, No. 6.- Hal. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. dkk. Peradangan dan trombosis pada trombositemia esensial dan polisitemia vera: peran berbeda dari protein C-reaktif dan pentraxin 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- Hal. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Komplikasi trombohemoragik pada 101 kasus kelainan mieloproliferatif: Hubungan dengan jumlah dan fungsi trombosit // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, No. 11.- Hal. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikasi untuk terapi sitoreduktif pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // Hematologi.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. dkk. Kriteria respons untuk trombositemia esensial dan polisitemia vera: hasil konferensi konsensus European LeukemiaNet // Blood.- 2009.- Vol. 113, No. 20.- Hal. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. dkk. Kriteria respons yang direvisi untuk polisitemia vera dan trombositemia esensial: proyek konsensus ELN dan IWG-MRT // Blood.- 2013.- Vol. 121, No. 23.- Hal. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Mutasi didapat dari tirosin kinase JAK2 pada gangguan mieloproliferatif manusia // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- Hal. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. dkk. Trombositemia esensial. Data evolusioner dan biologis klinis // Cancer.- 1986.- Vol. 58, No. 11.- Hal. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Peningkatan Insiden Leukemia Akut pada Polisitemia Vera Terkait dengan Terapi Klorambusil // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, No. 8.- Hal. 441-447.

25. Berlin N. Diagnosis dan klasifikasi polisitemia // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- Hal. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Komplikasi vaskular utama pada trombositemia esensial: studi faktor prediktif dalam serangkaian 148 pasien // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- Hal. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Pembersihan Cepat Beban Alel JAK2 V617F Pada Pasien Dengan Polisitemia Vera Lanjut (PV) Selama Terapi Kombinasi Dengan Ruxolitinib dan Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Terapi kombinasi dengan interferon dan inhibitor JAK1-2 layak dilakukan: Bukti konsep dengan pengurangan cepat beban alel JAK2V617F pada polisitemia vera // Laporan Penelitian Leukemia.- 2014.- Vol. 3, N 2.- Hal. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Penyakit von Willebrand yang Didapat pada Pasien dengan Jumlah Trombosit Tinggi // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 05.- Hal. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Peningkatan jumlah trombosit sebagai penyebab distribusi multimer faktor von Willebrand abnormal dalam plasma // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- Hal. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. dkk. Trombosis vena ekstrahepatik "idiopatik" dewasa // Penyakit dan Ilmu Pencernaan.- 1992.- Vol. 37, N 3.- Hal. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Harapan hidup dan faktor prognostik dalam gangguan mieloproliferatif BCR// ABL-negatif klasik // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, No. 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. et al. Temuan khasiat, keamanan, dan kelangsungan hidup tiga tahun dari COMFORT-II, studi fase 3 yang membandingkan ruxolitinib dengan terapi terbaik yang tersedia untuk myelofibrosis // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 25.- Hal. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Pembaruan pada inhibitor JAK2 pada neoplasma myeloproliferatif // Kemajuan Terapi dalam Hematologi.- 2011.- Vol. 2, N2.-P.61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. dkk. Pengaruh Pemrosesan CXCL12 pada Migrasi Sel CD34+ pada Neoplasma Myeloproliferatif // Penelitian Kanker.- 2010.- Vol. 70, N 8.- Hal. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Komplikasi trombotik dan hemoragik pada trombositemia esensial. Sebuah studi retrospektif dari 103 pasien // Cancer.- 1991.- Vol. 67, No. 11.- Hal. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Organisasi genom JAK2 manusia dan analisis mutasi domain JH2-nya pada leukemia // Penelitian Sitogenetik dan Genom.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- Hal. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroksiurea untuk Pasien dengan Trombositemia Esensial dan Risiko Tinggi Trombosis // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, No. 17.- Hal. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Beberapa Spekulasi tentang Sindrom Myeloproliferative // ​​Blood.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutasi pada TET2 pada Kanker Myeloid // Jurnal Kedokteran New England.- 2009.- Vol. 360, N22.-P.2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Penyebab trombosis vena portal atau hepatik pada orang dewasa: Peran beberapa faktor bersamaan // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- Hal. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Trombosis dan perdarahan pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // British Journal of Hematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- Hal. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Skor J. et al. Menonaktifkan mutasi gen histone methyltransferase EZH2 pada gangguan myeloid // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, No. 8.- Hal. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. dkk. Aktivasi leukosit polimorfonuklear dan hemostasis pada pasien dengan trombositemia esensial dan polisitemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- Hal. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Prevalensi tinggi hiperhomosisteinemia akibat defisiensi marginal kobalamin atau folat pada gangguan mieloproliferatif kronis // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- Hal. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Fosforilasi Tirosin Jak2 di Domain JH2 Menghambat Sinyal Sitokin // Biologi Molekuler dan Seluler.- 2004.- Vol. 24, No. 11.- Hal. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Bagaimana saya merawat pasien dengan polisitemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, No. 12.- Hal. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. Dari kemanjuran hingga keamanan: laporan kelompok Studi Polisitemia Vera tentang hidroksiurea pada pasien dengan polisitemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- Hal. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelide: analisis kemanjuran jangka panjang, keamanan dan potensi leukemogenik pada gangguan mieloproliferatif // Penelitian Leukemia.- Vol. 29, No. 5.- Hal. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Kadar homosistein pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // British Journal of Hematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- Hal. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Heparin dengan berat molekul rendah untuk tromboprofilaksis dan pengobatan tromboemboli vena pada kehamilan: tinjauan sistematis keamanan dan kemanjuran // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- Hal. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Manajemen gangguan mieloproliferatif kronis negatif Philadelphia pada kehamilan // Ulasan Darah.- Vol. 22, No. 5.- Hal. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: Sejarah Alam dari 1213 Pasien Diikuti Selama 20 Tahun // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, No. 9.- Hal. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. dkk. Ekspresi Disregulasi MicroRNA-16 Berkontribusi pada Eritropoiesis Abnormal pada Pasien dengan Polisitemia Vera // Abstrak Pertemuan Tahunan ASH ke-50.- 2010.- P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematologi. Prinsip dan Praktek Dasar, dalam Hematologi. Prinsip dan Praktik Dasar / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editor // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Kinetika agregasi dan disagregasi trombosit darah manusia: Bagian III. Disagregasi di bawah tegangan geser agregat trombosit // Jurnal Biofisika.- Vol. 65, N 1.- Hal. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofilaksis dengan heparin berat molekul rendah dosis menengah yang tidak dipantau pada kehamilan dengan kejadian trombotik arteri atau vena sebelumnya // Koagulasi Darah & Fibrinolisis.- 2003.- Vol. 14, No. 8.- Hal. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Pengaruh Clopidogrel pada Agregasi Trombosit dan Konsentrasi Plasma Fibrinogen pada Subyek dengan Penyakit Aterosklerotik Serebral atau Koroner // Trombosis/Hemostasis Klinis dan Terapan.- 2002.- Vol. 8, No. 2.- Hal. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Trombositosis yang tidak terkontrol pada gangguan mieloproliferatif kronis // Jurnal hematologi Inggris.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Sel mast kulit pada polisitemia vera hubungannya dengan patogenesis dan pengobatan pruritus // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Sebuah mutasi klonal JAK2 unik yang mengarah ke sinyal konstitutif menyebabkan polisitemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, No. 7037.- Hal. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Peningkatan agregat trombosit-leukosit yang bersirkulasi pada gangguan mieloproliferatif berkorelasi dengan trombosis sebelumnya, aktivasi trombosit dan jumlah trombosit // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- Hal. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Peningkatan aktivasi trombosit dan kandungan glikoprotein membran abnormal dan redistribusi pada gangguan mieloproliferatif // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. Haplotipe JAK2 merupakan faktor risiko utama untuk perkembangan neoplasma mieloproliferatif // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.-P.446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. dkk. Terjadinya mutasi JAK2 V617F secara luas pada gangguan mieloproliferatif kronis // Blood.- 2005.- Vol. 106, No. 6.- P. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Perubahan epigenetik melengkapi mutasi tirosin kinase JAK2 pada pasien dengan gangguan mieloproliferatif BCR//ABL-negatif. // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N3.-P.505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditas dan mortalitas splenektomi insidental // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- Hal. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. dkk. Insiden Jangka Panjang Evolusi Hematologi dalam Tiga Studi Prospektif Prancis Hydroxyurea dan Pipobroman di Polycythemia Vera dan Essential Thrombocythemia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, No. 04.- Hal. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. dkk. Hematopoiesis Extramedullary Nonhepatosplenic: Penyakit Terkait, Patologi, Perjalanan Klinis, dan Pengobatan // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, No. 10.- Hal. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Ekspresi gen yang berubah pada gangguan mieloproliferatif berkorelasi dengan aktivasi pensinyalan oleh mutasi V617F dari Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- Hal. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Peningkatan risiko polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis di antara 24.577 kerabat tingkat pertama dari 11.039 pasien dengan neoplasma mieloproliferatif di Swedia // Blood.- 2008.- Vol. 112, No. 6.- Hal. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Trombosis dan perdarahan pada polisitemia vera dan trombositemia esensial: Mekanisme dan pencegahan patogenetik // Praktik Terbaik & Penelitian Hematologi Klinis.- Vol. 19, N 3.- Hal. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukositosis sebagai faktor risiko trombotik utama pada pasien dengan polisitemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- Hal. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Kolaborasi Eropa pada Aspirin Dosis Rendah di Polycythemia Vera (ECLAP): Percobaan Acak // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05.-P.473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Khasiat dan Keamanan Aspirin Dosis Rendah di Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Pendarahan dan trombosis pada gangguan mieloproliferatif:

mekanisme dan pengobatan // Tinjauan Kritis dalam Onkologi / Hematologi.- Vol. 20, No. 3.- Hal. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Peningkatan biosintesis tromboksan pada pasien dengan polisitemia vera: bukti aktivasi trombosit yang dapat disupresi aspirin in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, No. 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutasi pada JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, No. 12.- Hal. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a dalam pengobatan polisitemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- Hal. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Mengaktifkan mutasi pada tirosin kinase JAK2 pada polisitemia vera, trombositemia esensial, dan metaplasia mieloid dengan mielofibrosis // Sel Kanker.- Vol. 7, No. 4.- Hal. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Laporan Panel Pakar NTP-CERHR tentang toksisitas reproduksi dan perkembangan hidroksiurea. Penelitian Cacat Lahir Bagian B // Perkembangan dan Reproduksi.- Toksikologi.- 2007.- Vol. 80, No. 4.- Hal. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Ekspresi reseptor sitokin tipe I homodimer diperlukan untuk transformasi yang dimediasi JAK2V617F // Prosiding National Academy of Sciences Amerika Serikat.- 2005.- Vol. 102, No. 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombosis dan perdarahan dalam trombositosis: evaluasi kohort besar pasien (357 kasus) // Journal of medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- Hal. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Risiko Vaskular dan Neoplastik dalam Kelompok Besar Pasien Dengan Polisitemia Vera // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, No. 10.- Hal. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kejadian Kardiovaskular dan Intensitas Perawatan di Polycythemia Vera // Jurnal Kedokteran New England.- 2013.- Vol. 368, N 1.- Hal. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. dkk. CD34+, CD133+, dan Reseptor Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular yang Beredar Sel Progenitor Endotel Positif 2-Positif pada Myelofibrosis Dengan Metaplasia Myeloid // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, N24.-P.5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. dkk. Risiko leukemogenik terapi hidroksiurea sebagai agen tunggal pada polisitemia vera dan trombositemia esensial: Mutasi N- dan K-ras dan ketidakstabilan mikrosatelit pada kromosom 5 dan 7 pada 69 pasien // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- Hal. 394-400.

88. Martyre M. C. Tinjauan kritis mekanisme patogenetik pada mielofibrosis dengan metaplasia mieloid // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- Hal. 257-263.

89. Mesa R. A. Bagaimana saya mengobati splenomegali simtomatik pada pasien dengan myelofibrosis // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- Hal. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Acquired von Willebrand syndromes: gambaran klinis, etiologi, patofisiologi, klasifikasi dan manajemen // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- Hal. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Pengobatan Polisitemia Vera: Penggunaan Hidroksiurea dan Pipobroman pada 292 Pasien Di Bawah Usia 65 Tahun // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Leukemia akut dan mielodisplasia pada pasien dengan kelainan mieloproliferatif kronis negatif kromosom Philadelphia yang diobati dengan hidroksiurea saja atau dengan hidroksiurea setelah busulphan // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- Hal. 26-31.

93. Osler W. Sianosis kronis, dengan polisitemia dan pembesaran limpa: entitas klinis baru // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Bagaimana cara mengobati polisitemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120.- Hal. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Gambaran molekuler dan klinis neoplasma mieloproliferatif terkait dengan mutasi JAK2 ekson 12 // Blood.- 2011.- Vol. 117.- Hal. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polisitemia vera pada pasien muda: studi tentang risiko jangka panjang trombosis, mielofibrosis, dan leukemia // Blood.- 2003.- Vol. 88.- Hal. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman adalah pengobatan yang aman dan efektif untuk pasien dengan trombositemia esensial dengan risiko tinggi trombosis // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, No. 4.- Hal. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. dkk. Harapan hidup dan faktor prognostik untuk bertahan hidup pada pasien dengan polisitemia vera dan trombositemia esensial // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, No. 10.- P. 755-761.

99. Pertimbangan Hemorheologi Pearson T. C. dalam Patogenesis Kejadian Oklusi Vaskular di Polisitemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 05.- Hal. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. Mutasi JAK2V617 menginduksi aktivasi konstitutif dan hipersensitivitas agonis pada basofil dari pasien dengan polisitemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, No. 11.- Hal. 1537-1545.

101. Pengobatan Polisitemia. Diskusi Panel // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- Hal. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Analisis molekuler pasien dengan polisitemia vera atau trombositemia esensial yang menerima interferon pegilasi a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, No. 6.- Hal. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Terapi Interferon Pegilasi untuk Pasien dengan Gangguan Mieloproliferatif Kromosom-Negatif Philadelphia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, No. 04.- Hal. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Deflasi limpa dan seterusnya: Pro dan kontra terapi inhibitor Janus kinase 2 untuk pasien dengan neoplasma mieloproliferatif // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- Hal. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Faktor risiko trombosis vena: prevalensi, risiko, dan interaksi // Seminar dalam hematologi.- 1997.- Vol. 34, N 3.- Hal. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Efek samping terapi trombosit anti agregasi dalam pengobatan polisitemia vera // Seminar dalam hematologi.- 1986.- Vol. 23, N 3.- Hal. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktor V Pembawa mutasi Leiden dan tromboemboli vena pada polisitemia vera dan trombositemia esensial // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- Hal. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. dkk. Hasil pascaoperasi pada pasien dengan polisitemia vera dan trombositemia esensial: survei retrospektif // Blood.- 2007.- Vol. 111, No. 2. Hal. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera terkait pruritus dan manajemennya // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, No. 9.- Hal. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 Inhibitor: Apakah Mereka Solusinya? // Limfoma Klinis Myeloma dan Leukemia.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Pendarahan dan trombosis pada gangguan mieloproliferatif // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- Hal. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Interaksi patologis antara megakariosit dan leukosit polimorfonuklear pada mielofibrosis // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutasi pada Polisitemia Vera dan Eritrositosis Idiopatik // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, No. 5.- Hal. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Analisis Hasil Diagnostik dan Pengobatan Tingkat Populasi // Pertemuan ELN Frontiers 16-19 Oktober 2014, Berlin, Jerman.- 2014.- Hal. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Pensinyalan nuklir yang diinduksi interferon oleh protein tirosin kinase Jak // Nature.- 1993.- Vol. 366, No. 6455. Hal. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Efek anagrelide pada megakariositopoiesis manusia // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Komplikasi Gender dan Pembuluh Darah pada Neoplasma Mieloproliferatif Positif JAK2 V617F // Trombosis.- 2011.- Hal. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polisitemia rubra vera dan pruritus yang diinduksi air: kadar histamin darah dan aktivitas fibrinolitik kulit sebelum dan sesudah tantangan air // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- Hal. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Penggunaan anagrelide jangka panjang pada pasien muda dengan trombositemia esensial // Blood.- 2001.- Vol. 97, No. 4.- Hal. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. Sebuah mutan SOCS3 SH2 (SOCS3F136L) terkait polisitemia vera baru tidak dapat mengatur respons eritropoietin // British Journal of Hematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- Hal. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. dkk. Peran eritrosit dan trombosit dalam status hiperkoagulasi pada polisitemia vera melalui paparan fosfatidilserin dan pembentukan mikropartikel // Trombosis dan Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- Hal. 1025-1032.

122. Tefferi A. Mutasi baru dan relevansi fungsional dan klinisnya pada neoplasma mieloproliferatif: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH dan IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, No. 6.- Hal. 11281138.

123. Tefferi A. Patogenesis Myelofibrosis Dengan Metaplasia Myeloid // Jurnal Onkologi Klinis.- 2005.- Vol. 23, No. 33.- Hal. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polisitemia vera dan trombositemia esensial: Pembaruan 2013 tentang diagnosis, stratifikasi risiko, dan manajemen // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, No. 6.- Hal. 507-516.

125. Tefferi A. Myelofibrosis primer: Pembaruan 2013 tentang diagnosis, stratifikasi risiko, dan manajemen // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- Hal. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. Mutasi TET2 dan korelasi klinisnya pada polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, No. 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposal dan alasan untuk revisi kriteria diagnostik Organisasi Kesehatan Dunia untuk polisitemia vera, trombositemia esensial, dan mielofibrosis primer: rekomendasi dari panel pakar internasional ad hoc // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- Hal. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Tinjauan tentang mutasi CALR dan CSF3R dan proposal untuk revisi kriteria diagnostik WHO untuk neoplasma myeloproliferatif // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, No. 7.- Hal. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Klasifikasi dan diagnosis neoplasma mieloproliferatif: Kriteria Organisasi Kesehatan Dunia 2008 dan algoritme diagnostik titik perawatan // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- Hal. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Penilaian ulang kritis terhadap klasifikasi WHO untuk gangguan mieloproliferatif kronis // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Konsensus Eropa dalam menilai fibrosis sumsum tulang dan penilaian seluleritas // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, No. 8.- Hal. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Neoplasma mieloproliferatif 5 tahun setelah penemuan JAK2V617F: apa dampak terapi inhibitor JAK2? // Leukemia & Limfoma.- 2011.- Vol. 52, No. 7.- Hal. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Lesi gastroduodenal pada polisitemia vera: frekuensi dan peran Helicobacter pylori // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 117, N1.-P.198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Keterlibatan trombosit dan sel darah merah dalam trombogenesis mural // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Vol. 416, N 1.- Hal. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Evaluasi Laboratorium Hiperkoagulabilitas Dengan Trombosis Vena atau Arteri // Arsip Patologi & Kedokteran Laboratorium.-2002.- Vol. 126, No. 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: Komplikasi Trombotik Mikrovaskuler Patognomonik pada Trombositemia Esensial dan Polisitemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, No. 04.- Hal. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Bagaimana saya mengobati polisitemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, No. 22.- Hal. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Manajemen Myelofibrosis // Buku Program Pendidikan ASH 2011.- 2011.- Hal. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Identifikasi calon pasien polisitemia vera risiko tinggi berdasarkan beban alel JAK2V617F // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, No. 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Korelasi klinis dari kehadiran JAK2V617F atau beban alel pada neoplasma mieloproliferatif: penilaian ulang kritis // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, No. 7.- Hal. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Patofisiologi molekuler gangguan mieloproliferatif negatif Philadelphia: di luar mutasi JAK2 dan MPL // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, No. 7.- Hal. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Terapi epigenetik pada neoplasma mieloproliferatif: bukti dan perspektif // Jurnal Kedokteran Seluler dan Molekuler.- 2009.- Vol. 13, No.8a.- H.1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Profil klinis mutasi JAK2V617F homozigot pada pasien dengan polisitemia vera atau trombositemia esensial // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- Hal. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie berlebihan et persisten // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) klasifikasi neoplasma myeloid.- 2002.- Vol. 100.- Hal. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Revisi 2008 klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) neoplasma myeloid dan leukemia akut: alasan dan perubahan penting // Blood.- 2009.- Vol. 114, No. 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Khasiat Ruxolitinib Dengan Kontrol Hematokrit pada Pasien Polisitemia Vera: Analisis Uji Coba RESPON // Blood.- 2014.- Vol. 124, No. 21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Studi fase 2 ruxolitinib, inhibitor JAK1 dan JAK2 oral, pada pasien dengan polisitemia vera lanjut yang refrakter atau tidak toleran terhadap hidroksiurea // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- Hal. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Hasil studi prospektif, acak, label terbuka fase 3 ruxolitinib (RUX) pada pasien polisitemia vera (PV) yang resisten atau tidak toleran terhadap hydroxyurea (HU): percobaan RESPON // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstrak. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Aliran darah serebral dan viskositas darah pada pasien dengan polisitemia sekunder akibat penyakit paru hipoksia // BMJ - 1981.- Vol. 283, No. 6293.- Hal. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. et al. Sebuah studi prospektif parameter hemostatik dalam kaitannya dengan perjalanan klinis gangguan mieloproliferatif // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, No. 4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogenitas dalam defisiensi kolam penyimpanan: studi tentang zat terikat granula pada 18 pasien termasuk varian yang kekurangan granula alfa, faktor trombosit 4, beta-tromboglobulin, dan faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit // Blood.-1979.- Vol. 54.- Hal. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Manajemen Jangka Panjang Pasien dengan Myelofibrosis dan Arah Masa Depan dalam Pengobatan Neoplasma Myeloproliferatif // Laporan Keganasan Hematologi Saat Ini.- 2014.- Vol. 9, No. 4.- Hal. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. Janus kinase (Jaks) // Biologi Genom.- 2004.- Vol. 5, No. 12.- Hal. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et al. Efek Tak Terduga Mutasi Domain FERM pada Aktivitas Katalitik Jak3 // Sel Molekuler.- 2002.- Vol. 8, No. 5.- Hal. 959-969.

Polisitemia vera (eritremia, penyakit Wakez, polisitemia eritema) - PV - penyakit mieloproliferatif neoplastik kronis dengan kerusakan sel induk, proliferasi tiga garis keturunan hematopoietik, peningkatan produksi sel darah merah dan, pada tingkat lebih rendah, sel darah putih dan trombosit. Pada tahap penyakit tertentu, metaplasia myeloid limpa bergabung.

Insiden polisitemia vera adalah sekitar 1 acak per 100.000 penduduk per tahun dan memiliki tren peningkatan yang jelas dalam beberapa tahun terakhir. Pria lebih sering sakit daripada wanita (1,2: 1). Rata-rata usia pasien adalah 60 tahun, pasien di bawah 40 tahun hanya 5%.

Etiopatogenesis. Polisitemia vera adalah penyakit neoplastik klonal, yang didasarkan pada transformasi sel induk hematopoietik. Karena transformasi ganas terjadi pada tingkat sel induk berpotensi majemuk, ketiga garis keturunan hematopoietik terlibat dalam proses tersebut. Pada pasien yang menderita PV, ada peningkatan kandungan CFU-GEMM (unit pembentuk koloni - granulositik, eritroid, makrofag, dan megakariositik) - sel prekursor yang dekat dengan sel induk berpotensi majemuk. Dalam kultur sel, sel-sel ini secara aktif berproliferasi tanpa adanya eritropoietin. Tingkat eritropoietin serum yang rendah adalah fitur spesifik dari PV. Di sumsum tulang, hiperplasia diamati terutama pada sel-sel eritroid, serta kecambah granulositik dan megakariositik. Ciri khasnya adalah adanya kelompok megakariosit polimorfik (dari kecil hingga raksasa). Myelofibrosis jarang diamati pada saat diagnosis, tetapi memanifestasikan dirinya secara jelas dengan perjalanan penyakit yang panjang. Secara bertahap ada peningkatan jumlah serat retikulin dan kolagen, myelofibrosis berkembang dan myelopoiesis berkurang. Massa eritrosit yang bersirkulasi (MCE) meningkat, hematokrit meningkat, viskositas darah meningkat (ada peningkatan yang signifikan dalam kandungan hemoglobin dalam darah (dari 180 g / l ke atas), eritrosit (dari 6,6 x 10 12 / l) dan indeks hematokrit (dari 55% ke atas). Faktor-faktor ini, bersama dengan trombositosis, menyebabkan gangguan mikrosirkulasi dan komplikasi tromboemboli. Secara paralel, metaplasia myeloid dari limpa bergabung. Pada PV, tidak ada penanda sitogenetik spesifik; anomali.

Gambaran klinis berubah dengan perjalanan penyakit dan ditentukan terutama oleh stadium penyakit. Dalam literatur domestik, merupakan kebiasaan untuk membedakan empat tahap PV, yang mencerminkan proses patologis yang terjadi di sumsum tulang dan limpa pasien.

Tahapan:

I - awal, tanpa gejala (5 tahun atau lebih):

limpa tidak teraba

eritrositosis sedang

kebanyakan sedang

panmyelosis di sumsum tulang

Komplikasi vaskular dan trombotik mungkin terjadi tetapi tidak umum

Manifestasi eksternal penyakit - kebanyakan, akrosianosis, eritromelalgia (nyeri terbakar, parestesia di ujung jari) dan gatal-gatal pada kulit setelah dicuci. Peningkatan MCE dan, akibatnya, volume darah yang bersirkulasi menyebabkan hipertensi arteri. Jika pasien sebelumnya pernah menderita hipertensi, kemudian terjadi peningkatan tekanan darah, terapi antihipertensi menjadi tidak efektif. Manifestasi penyakit jantung koroner, aterosklerosis serebral diperparah. Sejak MCE meningkat secara bertahap, kebanyakan, peningkatan jumlah eritrosit dan hemoglobin, tanda-tanda gangguan mikrosirkulasi pada sejumlah pasien muncul 2-4 tahun sebelum diagnosis dibuat.

II - erythremic, dikerahkan (10-15 tahun):

A. Tanpa metaplasia myeloid pada limpa

keadaan umum terganggu

kebanyakan parah (Hb 200 g/l atau lebih)

komplikasi trombotik (stroke, infark miokard, nekrosis ujung jari)

panmielosis

eritromelalgia (nyeri pada tungkai dan tulang)

Pada gambaran darah tepi, selain eritrositosis, sering dijumpai neutrofilia dengan pergeseran rumus leukosit ke kiri menjadi mielosit tunggal, serta basofilia dan trombositosis. Di sumsum tulang, hiperplasia tiga pertumbuhan total dengan megakariositosis yang jelas terdeteksi, dan mielofibrosis retikulin dimungkinkan. Tetapi pada tahap penyakit ini, metaplasia myeloid limpa (MMS) masih belum ada, dan splenomegali yang diamati disebabkan oleh peningkatan sekuestrasi eritrosit dan trombosit. Komplikasi vaskular lebih sering dan parah daripada pada tahap pertama penyakit. Dalam patogenesis trombosis, peran penting dimainkan oleh peningkatan MCE, yang mengarah pada peningkatan viskositas darah dan perlambatan aliran darah, trombositosis, dan disfungsi endotel. Iskemia yang berhubungan dengan gangguan aliran darah arteri terjadi pada 24-43% pasien. Trombosis pembuluh darah otak, koroner dan organ pemasok darah dari arteri rongga perut mendominasi. Trombosis vena terjadi pada 25-30% pasien dan merupakan penyebab kematian pada sekitar sepertiga pasien PV. Trombosis yang sering terjadi pada vena sistem portal dan vena mesenterika. Pada sejumlah pasien, komplikasi trombotik yang menjadi manifestasi PV. Polisitemia vera dapat disertai dengan sindrom hemoragik: sering mimisan dan pendarahan setelah pencabutan gigi. Hipokoagulasi didasarkan pada perlambatan konversi fibrinogen menjadi fibrin, yang terjadi secara proporsional dengan peningkatan hematokrit, dan pelanggaran retraksi bekuan darah. Erosi dan tukak lambung dan duodenum dianggap sebagai komplikasi viseral PV.

B. Dengan metaplasia myeloid limpa (MMS).

hepatosplenomegali

kebanyakan diekspresikan secara moderat

panmielosis

peningkatan perdarahan

komplikasi trombotik

Splenomegali meningkat, jumlah leukosit meningkat, pergeseran formula leukosit ke kiri menjadi lebih jelas. Di sumsum tulang - panmyelosis; secara bertahap mengembangkan retikulin dan myelofibrosis kolagen fokal. Jumlah eritrosit dan trombosit agak berkurang karena peningkatan penghancurannya di limpa, serta penggantian bertahap jaringan hematopoietik dengan jaringan fibrosa. Pada tahap ini, stabilisasi kondisi pasien dapat diamati, tingkat hemoglobin, eritrosit, dan trombosit mendekati norma tanpa tindakan terapeutik.

III - anemia:

anemia s-m (bahkan pansitopenia)

mielofibrosis yang diucapkan

hati, limpa membesar

Di sumsum tulang, kolagen myelofibrosis meningkat dan myelopoiesis berkurang. Hemogram menunjukkan anemia, trombositopenia, pansitopenia. Dalam gambaran klinis penyakit, sindrom anemia dan hemoragik mungkin ada, splenomegali dan cachexia meningkat. Hasil dari penyakit ini dapat berubah menjadi leukemia akut dan sindrom myelodysplastic (MDS).

Diagnostik. Saat ini, kriteria yang dikembangkan oleh American Polycythemia Vera Study Group (PVSG) digunakan untuk menegakkan diagnosis polisitemia vera. Anda-

1) peningkatan massa eritrosit yang bersirkulasi (lebih dari 36 ml / kg untuk pria dan lebih dari 32 ml / kg untuk wanita);

2) saturasi normal darah arteri dengan oksigen (pO2 lebih dari 92%);

3) splenomegali.

1) trombositosis (jumlah trombosit lebih dari 400 x 10 9 /l);

2) leukositosis (jumlah leukosit lebih dari 12 x 10 9 / tanpa tanda-tanda infeksi);

3) aktivitas alkaline phosphatase (neutrofil di atas 100 unit tanpa adanya demam atau infeksi);

4) kandungan vitamin B12 yang tinggi (lebih dari 900 pg/ml).

Diagnosis PV dianggap dapat diandalkan jika pasien memiliki ketiga tanda kategori A, atau jika tanda pertama dan kedua kategori A dan dua tanda kategori B ada.

Saat ini, gambaran histologis yang khas dari sumsum tulang dianggap sebagai tanda diagnostik yang paling penting; hiperplasia sel kecambah eritroid, granulositik dan megakariositik dengan dominasi eritroid, akumulasi megakariosit polimorfik (dari kecil hingga raksasa). Myelofibrosis jarang diamati pada saat diagnosis, tetapi menjadi berbeda dengan perjalanan penyakit yang panjang.

Pada tahap I, polisitemia sejati, yang ditandai dengan eritrositosis terisolasi, harus dibedakan dari eritrositosis sekunder, yang merupakan respons terhadap setiap proses patologis dalam tubuh dan dapat benar dan relatif.

Eritrositosis relatif adalah konsekuensi dari hemokonsentrasi, yaitu MCE normal, tetapi volume plasma berkurang, yang diamati ketika tubuh mengalami dehidrasi (misalnya, mengambil diuretik, poliuria pada pasien dengan diabetes mellitus, muntah dan diare), kehilangan plasma dalam jumlah besar selama luka bakar.

Eritrositosis sekunder sejati (MCE meningkat, hematokrit meningkat) disebabkan oleh peningkatan produksi eritropoietin. Yang terakhir ini bersifat kompensasi dan disebabkan oleh hipoksia jaringan pada orang yang tinggal di ketinggian yang cukup tinggi di atas permukaan laut, pada pasien dengan patologi sistem kardiovaskular dan pernapasan, dan pada perokok. Kategori ini juga mencakup pasien dengan hemoglobinopati herediter, yang ditandai dengan peningkatan afinitas hemoglobin terhadap oksigen, yang dilepaskan ke jaringan tubuh dalam jumlah yang lebih kecil. Produksi eritropoietin yang tidak memadai diamati pada penyakit ginjal (hidronefrosis, patologi vaskular, kista, tumor, anomali kongenital), karsinoma hepatoseluler, mioma uteri besar. Tanda diagnostik diferensial yang penting adalah tingkat eritropoietin dalam serum darah.

Perlakuan. Pada tahap awal penyakit, dianjurkan untuk menggunakan pertumpahan darah, yang sangat mengurangi manifestasi sindrom pletorik. Metode pilihan untuk menurunkan hematokrit (dan hemoglobin ke nilai normal) adalah proses mengeluarkan darah (exfusion), yang direkomendasikan jika hematokrit melebihi 0,54. Tujuan pengobatan adalah hematokrit kurang dari 0,42 untuk wanita dan 0,45 untuk pria.Dalam kondisi modern, pertumpahan darah dapat digantikan oleh eritrositoferesis. Selain itu, untuk memfasilitasi pengeluaran darah dan mencegah komplikasi trombotik, pasien diberikan terapi antiplatelet (aspirin, reopoliglyukin, dll.). Pilihan metode pengobatan pada stadium II PV lanjut mungkin merupakan tugas yang paling sulit. Selain eritrositosis, pasien memiliki leukositosis dan trombositosis, dan yang terakhir dapat mencapai jumlah yang sangat tinggi. Beberapa pasien telah mengalami komplikasi trombotik, dan eksfusi meningkatkan risiko trombosis.

Saat melakukan terapi individual, usia pasien harus diperhitungkan. Jadi pengobatan pasien yang lebih muda dari 50 tahun, tanpa riwayat komplikasi trombotik dan hipertrombositosis berat (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Pasien di atas 70 tahun dengan riwayat komplikasi trombotik dan hipertrombositosis berat diobati dengan obat myelosupresif. Pasien berusia 50-70 tahun tanpa komplikasi trombotik dan hipertrombositosis berat dapat diobati dengan agen mielosupresif atau flebotomi, meskipun yang terakhir dapat meningkatkan risiko komplikasi trombotik.

Saat ini, selain agen pertumpahan darah dan antiplatelet, hidroksiurea dan interferon alfa terutama digunakan untuk pengobatan PV, lebih jarang busulfan, dan anagrelide digunakan di luar negeri. Hidroksiurea mungkin merupakan obat pilihan jika pasien dengan PV memiliki leukositosis dan trombositosis yang parah. Tetapi untuk pasien muda, penggunaan hidroksiurea dibatasi oleh efek mutagenik dan leukosogeniknya. Selain hidroksiurea, interferon-alfa banyak digunakan dalam pengobatan PV. Pertama, IF-a menekan proliferasi patologis dengan baik dan tidak memiliki efek leukemogenik. Kedua, seperti hidroksiurea, secara signifikan mengurangi produksi trombosit dan leukosit. Kemampuan IF-a untuk menghilangkan rasa gatal akibat prosedur pengambilan air perlu mendapat perhatian khusus.

Aspirin dalam dosis harian 50-250 mg, sebagai aturan, menghilangkan gangguan mikrosirkulasi. Penggunaan obat ini atau agen antiplatelet lainnya untuk tujuan terapeutik atau profilaksis dianjurkan untuk semua pasien dengan PV.

Sayangnya, saat ini tidak ada pengobatan yang efektif untuk PV anemia stadium III. Terapi terbatas pada perawatan paliatif. Sindrom anemia dan hemoragik dikoreksi dengan transfusi komponen darah. Efektivitas transplantasi sel induk hematopoietik pada pasien dengan PV pada tahap myelofibrosis dengan splenomegali dan pansitopenia dan transformasi menjadi leukemia akut atau MDS telah dilaporkan. Kelangsungan hidup tiga tahun pasien setelah transplantasi adalah 64%.

Ramalan. Meskipun perjalanan panjang dan dalam beberapa kasus menguntungkan, PV adalah penyakit serius dan penuh dengan komplikasi fatal yang mengurangi harapan hidup pasien. Penyebab kematian tersering pada pasien adalah trombosis dan emboli (30-40%). Pada 20-50% pasien pada tahap myelofibrosis pasca polisitemia (PV stadium III), terjadi transformasi menjadi leukemia akut, yang memiliki prognosis yang tidak menguntungkan - tingkat kelangsungan hidup tiga tahun hanya 30%.