Di antara faktor utama dalam perkembangan penyakit arteri koroner dan stroke sebagai penyebab utama kematian di Rusia adalah hipertensi, yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah di atas 140/80 mm Hg. Pengobatan hipertensi arteri adalah proses yang panjang, seringkali seumur hidup. Dalam situasi ini, diperlukan pendekatan yang kompeten untuk memilih terapi antihipertensi, yang ditandai dengan kemanjuran antihipertensi yang signifikan, efek positif pada organ yang terpapar efek berbahaya dari tekanan darah tinggi, efek samping minimal dan metode aplikasi yang nyaman. Menurut rekomendasi saat ini, salah satu kelompok utama obat yang digunakan dalam pengobatan hipertensi arteri adalah penghambat reseptor angiotensin 2 sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lain.

Tunjukkan semua

Mekanisme aksi dan efek farmakologis

Angiotensin II receptor blocker (sartans) adalah kelas obat antihipertensi, mekanisme kerjanya didasarkan pada penghambatan aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - pengatur hormon utama tekanan darah (BP) dan volume darah dalam tubuh.

ARB menghambat (menghambat) reseptor angiotensin tipe pertama, yang melaluinya efek negatif angiotensin II dilakukan, yaitu:

peningkatan tekanan darah karena vasokonstriksi;
peningkatan pengambilan kembali ion Na+ di tubulus ginjal;
peningkatan produksi aldosteron, adrenalin dan renin - hormon vasokonstriktor utama;
stimulasi perubahan struktural pada dinding pembuluh darah dan otot jantung;
aktivasi aktivitas sistem saraf simpatik (rangsang).

Aktivitas reseptor angiotensin 2 yang berlebihan menyebabkan munculnya perubahan yang berbahaya dan seringkali mengancam jiwa pada organ internal (Tabel 1).

Aktivitas reseptor angiotensin 2 tipe 1 dalam kaitannya dengan organ internal:

ARB, secara selektif bekerja pada reseptor tipe 1, mengurangi tonus vaskular, meningkatkan fungsi diastolik miokardium, merangsang penurunan hipertrofi otot jantung, dan mengurangi sekresi hormon aldosteron, norepinefrin, dan endotelin. Sifat-sifat ARB serupa dengan aktivitas kelas obat antihipertensi lain - inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE): kedua obat secara signifikan meningkatkan fungsi ginjal. Disarankan untuk beralih dari penghambat angiotensin II ke penghambat ACE jika yang pertama menyebabkan batuk.

Efek metabolik dan klasifikasi

Penghambat reseptor angiotensin, terutama Losartan, memiliki efek urikosurik (mempromosikan ekskresi asam urat dalam urin). Properti ini memberikan manfaat tambahan dari terapi kombinasi dengan diuretik thiazide. Sebagian besar ARB mampu meningkatkan sensitivitas insulin di jaringan perifer. Efek ini disebabkan oleh aksi simpatolitik, peningkatan fungsi endotel dan perluasan pembuluh darah perifer.

ARB juga telah terbukti bekerja pada reseptor PPRAγ spesifik, yang secara langsung meningkatkan sensitivitas insulin pada tingkat sel dan merangsang respons anti-inflamasi, mengurangi kadar trigliserida dan asam lemak bebas. Penelitian modern telah menunjukkan kemungkinan mencegah perkembangan diabetes mellitus tipe 2 ketika mengambil ARB.

Klasifikasi ARB:

Farmakologi klinis

Semua obat sangat aktif dalam darah, memiliki bioavailabilitas yang baik dan memiliki efek jangka panjang bila diminum secara oral, sehingga dianjurkan untuk meminumnya sekali sehari. ARB lebih disukai diekskresikan oleh hati dan pada tingkat yang lebih rendah oleh ginjal, yang memungkinkan untuk digunakan dengan hati-hati pada gagal ginjal. Karena aktivitas ARB serupa dengan ACE inhibitor, penghambat angiotensin II tidak boleh diresepkan untuk stenosis kedua arteri ginjal. Eprosartan dan Telmisartan relatif dikontraindikasikan pada penyakit hati dan saluran empedu, karena lebih dari 90% konsentrasinya dieliminasi oleh hati. Farmakologi klinis daftar induk obat disajikan pada Tabel 3.

Parameter farmakokinetik antagonis reseptor angiotensin II:

ARB mempengaruhi interaksi neurohumoral dalam tubuh, termasuk sistem regulasi utama: RAAS dan sistem simpatoadrenal (SAS), yang bertanggung jawab atas peningkatan tekanan darah, munculnya dan perkembangan patologi kardiovaskular.

Indikasi dan kontra indikasi

Indikasi utama untuk penunjukan penghambat reseptor angiotensin:

hipertensi arteri;
gagal jantung kronis (CHF kelas fungsional II – IV menurut klasifikasi New York Heart Association NYHA dalam kombinasi obat, jika tidak mungkin untuk menggunakan atau ACE inhibitor tidak efektif) dalam pengobatan kompleks;
peningkatan persentase pasien yang mengalami infark miokard akut dengan komplikasi gagal ventrikel kiri dan / atau disfungsi ventrikel kiri sistolik, dengan hemodinamik stabil;
mengurangi kemungkinan berkembangnya gangguan akut sirkulasi serebral (stroke) pada pasien dengan hipertensi arteri dan hipertrofi ventrikel kiri;
fungsi nefroprotektif pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan proteinuria untuk menguranginya, regresi patologi ginjal, mengurangi risiko perkembangan gagal ginjal kronis ke tahap terminal (pencegahan hemodialisis, kemungkinan peningkatan konsentrasi kreatinin serum) .

Kontraindikasi penggunaan ARB: intoleransi individu, stenosis bilateral arteri ginjal atau stenosis arteri ginjal tunggal, kehamilan, menyusui.

Efek samping

Penelitian telah menunjukkan bahwa ARB memiliki efek samping terendah yang dilaporkan. Tidak seperti kelas obat antihipertensi yang serupa, penghambat ACE, penghambat reseptor angiotensin II secara signifikan lebih kecil kemungkinannya menyebabkan batuk. Dengan peningkatan dosis dan dalam kombinasi dengan penggunaan diuretik, reaksi hipersensitivitas, hipotensi ortostatik dapat berkembang.

Dalam kasus pemberian ARB pada pasien dengan gagal ginjal kronis atau stenosis arteri ginjal yang tidak terdiagnosis, hiperkalemia, peningkatan kreatinin dan urea darah dapat terjadi, yang memerlukan penurunan dosis obat. Sejumlah penelitian belum mengungkapkan data tentang peningkatan risiko terkena kanker dengan penggunaan jangka panjang dari penghambat reseptor angiotensin.

Interaksi farmakologis

Penghambat reseptor angiotensin II dapat masuk ke dalam interaksi farmakodinamik, mengubah manifestasi efek hipotensi, meningkatkan konsentrasi kalium dalam serum darah bila dikombinasikan dengan diuretik hemat kalium dan obat hemat kalium. Interaksi farmakokinetik juga dimungkinkan dengan Warfarin dan Digoxin (Tabel 4).

Interaksi obat dengan penghambat reseptor angiotensin II:

Obat yang berinteraksi	Antagonis reseptor angiotensin II	Hasil interaksi
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Obat antihipertensi, diuretik	Semuanya	Memperkuat efek hipotensi
Obat antiinflamasi nonsteroid, estrogen, simpatomimetik	Semuanya	Melemahnya efek hipotensi
Diuretik hemat kalium, obat yang mengandung kalium	Semuanya	Hiperkalemia
Warfarin	Valsartan, Telmesartan	Penurunan konsentrasi darah maksimum, peningkatan waktu protrombin
Digoksin	Telmisartan	Peningkatan konsentrasi darah maksimum

Daftar obat dan nama dagangnya

Saat ini, dalam ekonomi pasar, ada sejumlah besar merek obat yang mengandung bahan aktif yang sama. Untuk memilih obat yang cocok, konsultasi spesialis sangat penting.

Daftar ARB yang paling banyak ditunjuk dan nama dagangnya:

zat aktif	Nama dagang (perusahaan manufaktur)	Fitur obat
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (Bintang Utara), Diovan (Novartis Pharma)	Ini digunakan pada pasien setelah gangguan akut aliran darah koroner (infark miokard). Ini harus digunakan dengan hati-hati jika perlu mengemudikan kendaraan, karena dapat mengganggu konsentrasi perhatian
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (produksi Kanonfarma CJSC)	Tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan hiperaldosteronisme primer, dalam kasus gagal ginjal kronis tahap tinggi, pada pasien yang baru saja menjalani transplantasi ginjal.
candesartan	Angiakand (produksi Kanonfarma CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Pusing dan peningkatan kelelahan dapat terjadi selama perawatan. Ini harus diperhitungkan sebelum mulai bekerja dengan peralatan atau mengemudikan kendaraan.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Paling sering diresepkan. Memiliki efek urikosurik tambahan. Mungkin direkomendasikan dalam terapi kompleks gout
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy "s), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Andal mencegah perkembangan gangguan akut sirkulasi serebral dan gangguan akut aliran darah koroner (infark miokard), memiliki efek nefroprotektif yang nyata

Sebelum memulai penggunaan obat-obatan tersebut, sangat penting untuk berkonsultasi dengan dokter.

Catad_tema Gagal jantung - artikel

Kemajuan dalam terapi obat untuk gagal jantung kronis. Bagian II

»» No. 1 "2000

TINJAUAN PUSTAKA Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Pusat Medis Departemen Administrasi Presiden Federasi Rusia, Moskow

Keinginan untuk meningkatkan efektivitas terapi obat untuk gagal jantung kronis (CHF) memaksa penggunaan obat lain dalam kombinasi dengan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE), diuretik, glikosida jantung, dan beta-blocker. Pada tahun 80-an, studi acak dilakukan untuk menilai kemanjuran dan keamanan obat yang termasuk dalam kelas penghambat reseptor aldosteron, obat antiaritmia, penghambat reseptor AT1-angiotensin, vasodilator dan obat inotropik non-glikosida pada pasien dengan CHF.

Penghambat reseptor aldosteron

Pendekatan baru untuk pengobatan CHF dikaitkan dengan penggunaan penghambat reseptor aldosteron (mineralokortikoid) - spironolakton dan eplerenon, yang di masa lalu dianggap hanya sebagai perwakilan dari salah satu subkelompok diuretik hemat kalium.

Sampai saat ini, penghambat reseptor aldosteron spironolokton (aldakton, veroshpiron, spironol) pada CHF hanya digunakan sebagai agen hemat kalium untuk koreksi hipokalemia yang disebabkan oleh diuretik loop dan thiazide. Pada tahun 90-an, dalam pengobatan CHF, ACE inhibitor mulai digunakan secara luas, yang secara efektif dapat mencegah perkembangan hipokalemia pada pasien yang menerima diuretik loop dan thiazide. Akibatnya, pada pasien dengan CHF, hiperkalemia sekarang jauh lebih umum daripada hipokalemia. Dan oleh karena itu, pada sebagian besar kasus pada pasien dengan CHF yang menerima ACE inhibitor, tidak ada alasan untuk takut akan perkembangan hipokalemia, dan oleh karena itu untuk meresepkan diuretik hemat kalium.

CHF ditandai dengan peningkatan konsentrasi aldosteron plasma. Menurut beberapa pengamatan, pada CHF, hiperaldosteronemia adalah tanda yang secara prognostik tidak menguntungkan.

Hiperaldosteronemia pada pasien dengan CHF tidak hanya dikaitkan dengan peningkatan sekresi aldosteron sebagai akibat dari sistem renin-angiogenesis (RAS) yang terlalu aktif, tetapi juga dengan penurunan inaktivasinya di hati. Pada gilirannya, gangguan inaktivasi aldosteron dapat terjadi akibat penurunan aliran darah hepatik dan gangguan penyerapannya oleh hepatosit. Diketahui bahwa pelanggaran degradasi aldosteron di hati, dengan sendirinya, dapat menyebabkan peningkatan 3-4 kali lipat dalam konsentrasi plasma karena perpanjangan yang signifikan dari waktu paruh aldosteron dalam plasma darah dari 30-35. menjadi 70-100 menit. Baru-baru ini ditemukan bahwa aldosteron memainkan peran penting dalam patogenesis CHF. Aldosteron tidak hanya mengatur homeostasis air dan elektrolit, meningkatkan retensi natrium dan meningkatkan ekskresi kalium dan magnesium oleh ginjal. Hiperaldosteronisme jangka panjang telah terbukti menginduksi perubahan struktural dalam sistem kardiovaskular. Secara khusus, hiperaldosteronisme berkontribusi pada perkembangan hipertrofi kardiomiosit, proliferasi fibroblas, dan peningkatan sintesis kolagen di jantung dan dinding arteri. Diasumsikan bahwa peningkatan konsentrasi aldosteron dalam plasma darah adalah salah satu alasan untuk pengembangan hipertrofi dan fibrosis interstisial difus miokard, serta penebalan lapisan tengah arteri dan fibrosis perivaskular pada pasien dengan CHF.

Mekanisme ganda hiperaldosteronemia pada pasien dengan CHF menjelaskan mengapa penekanan aktivitas RAS yang berlebihan dengan ACE inhibitor tidak mengarah pada normalisasi konsentrasi aldosteron plasma. Untuk melemahkan efek hiperaldosteronemia yang tidak diinginkan, penggunaan antagonis aldosteron spesifik diperlukan, di antaranya yang paling terkenal adalah spironolakton.

Spironolakton adalah penghambat spesifik reseptor aldosteron (mineralokortikoid), yang selain tubulus ginjal dan kelenjar adrenal, ditemukan di jantung dan dinding arteri. Spironolakton juga dapat menghambat aktivitas sintetase aldosteron dan dengan demikian menurunkan sintesis aldosteron. Selain itu, menghambat aktivitas 5alpha-reductase. Akibatnya, pembentukan isomer alfa aldosteron menurun, yang memiliki aktivitas mineralokortikoid lebih besar daripada isomer beta-nya.

Baru-baru ini, sebuah percobaan telah menunjukkan bahwa spironolakton mencegah remodeling kardiovaskular yang diinduksi aldosteron. Dengan penunjukan gabungan aldosteron dan spironolakton, baik hipertrofi ventrikel kiri maupun miokardiofibrosis tidak berkembang.

Mengingat antagonisme spironolakton dalam kaitannya dengan efek samping aldosteron pada pasien dengan CHF, Percobaan Mortalitas RALES terkontrol plasebo secara acak dilakukan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efek spironolakton dosis rendah terhadap mortalitas pada pasien dengan CHF III-IV FC dan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 35% yang menerima terapi standar termasuk ACE inhibitor, loop diuretik dan glikosida jantung. Setelah pengacakan, 822 pasien tambahan menerima spironolakton (25 mg / hari) dan 841 pasien menerima plasebo.

Pada bulan Agustus 1998, Percobaan Mortalitas RALES dihentikan lebih awal setelah tingkat kematian yang secara signifikan lebih rendah ditemukan pada kelompok yang diobati dengan spironolakton dibandingkan pada kelompok kontrol. Mortalitas dari semua penyebab pada kelompok pasien yang diobati dengan spironolakton adalah 27% lebih rendah daripada di antara pasien yang menerima plasebo (interval kepercayaan 95%, 14 hingga 37%; p = 0,0001). Kematian akibat penyebab jantung menurun sebesar 31%, jumlah total rawat inap - sekitar 17%, dan rawat inap karena gagal jantung dekompensasi - sekitar 36%. Jumlah total kematian dan rawat inap dengan penambahan spironolakton menurun sekitar 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Jadi, dalam RALES Mortality Trial ditunjukkan bahwa penggunaan penghambat reseptor aldosteron spironolakton dapat secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien dengan CHF berat.

Eplerenone lebih selektif daripada spironolakton, penghambat reseptor aldosteron (mineralokortikoid), sehingga kemungkinan mengembangkan ginekomastia dengan penggunaannya jauh lebih rendah daripada dengan spironolakton.

Amiodaron dan dofetilide

Selain beta-blocker, amiodarone pada dasarnya adalah satu-satunya obat antiaritmia yang dapat digunakan untuk terapi jangka panjang gangguan irama ventrikel, dan oleh karena itu untuk pencegahan kematian mendadak pada pasien dengan CHF. Penggunaan dofetilide, obat antiaritmia baru yang termasuk golongan III menurut klasifikasi E. Vaughan Williams-B, juga tampak menjanjikan. Singh-D. Harison.

Pada awal 90-an, dua studi besar terkontrol plasebo dilakukan yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan amiodaron pada pasien dengan CHF.

Dalam studi GESICA pada pasien dengan CHF II-IV FC, kematian pada kelompok pasien yang diobati dengan amiodaron secara signifikan lebih rendah (sebesar 28%) dibandingkan pada kelompok kontrol (p = 0,024). Ada penurunan yang tidak signifikan pada kematian mendadak (sebesar 27%) dan kematian akibat gagal jantung progresif (sebesar 23%). Amiodaron terutama efektif pada wanita (pengurangan mortalitas sebesar 48%) dan pada pasien dengan takikardia ventrikel yang tidak stabil (pengurangan mortalitas sebesar 34%).

Data yang agak berbeda mengenai efektivitas amiodaron pada pasien dengan CHF diperoleh dalam studi CHF-STAT acak terkontrol plasebo. Dalam penelitian ini, amiodaron tidak secara signifikan mempengaruhi prognosis hidup pada pasien dengan CHF II-IV FC. Pada saat yang sama, ketergantungan efektivitas terapi jangka panjang dengan amiodaron pada etiologi CHF dicatat. Dengan demikian, ada kecenderungan yang jelas untuk meningkatkan kelangsungan hidup dalam pengobatan amiodaron pada pasien dengan CHF etiologi non-iskemik, yang menyumbang sekitar 30% dari semua pasien yang termasuk dalam penelitian (p = 0,07).

Menurut ringkasan data dari lima percobaan acak, amiodarone secara signifikan mengurangi kematian pada pasien dengan CHF - dengan rata-rata 17%.

Alasan perbedaan antara hasil studi GESICA dan CHF-STAT tidak sepenuhnya jelas. Hal ini mungkin disebabkan oleh perbedaan komposisi pasien yang diikutsertakan dalam penelitian. Misalnya, dalam studi GESICA, pasien dengan CHF etiologi non-iskemik mendominasi (sekitar 60%), di antaranya, menurut studi CHF-STAT, amiodaron tampaknya meningkatkan kelangsungan hidup. Dalam studi GESICA, amiodarone secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup hanya pada wanita (pengurangan 48% dalam kematian), yang menyumbang sekitar 20% dari semua pasien. Itu jauh kurang efektif pada pria - mengurangi kematian rata-rata 26% (interval kepercayaan 5% dari -2 hingga + 46%). Sementara itu, dalam studi CHF-STAT, hanya ada 1% wanita di antara pasien.

Meskipun hasil studi GESICA dan CHF-STAT kontradiktif, jelas bahwa amiodaron dengan dosis hingga 300 mg / hari dapat meningkatkan prognosis jangka panjang pada pasien dengan CHF dengan etiologi non-iskemik, yaitu, terutama, di pasien dengan kardiomiopati dilatasi. Amiodarone tampaknya sangat efektif pada wanita, serta pada pasien dengan takikardia awal (denyut jantung> 90 denyut per menit) dan episode takikardia ventrikel yang tidak stabil pada pemantauan EKG 24 jam.

Jadi, saat ini, amiodaron tidak boleh digunakan secara luas untuk pengobatan aritmia ventrikel asimtomatik dan asimtomatik pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri untuk mencegah kematian mendadak.

Dalam studi terkontrol plasebo multisenter DIAMOND pada pasien dengan disfungsi sistolik pascainfark ventrikel kiri, dofetilide tidak secara signifikan mengurangi kematian dari semua penyebab dan penyebab jantung - rata-rata sebesar 6% dan 7%. Pada saat yang sama, dofetilide mengurangi kebutuhan rawat inap pasien sehubungan dengan gagal jantung, yang dijelaskan oleh kemampuan obat untuk mencegah perkembangan paroksismal fibrilasi atrium.

Oleh karena itu, bersama dengan beta-blocker, amiodaron dan dofetilide dapat digunakan untuk meningkatkan prognosis pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri sistolik pasca infark dan aritmia ventrikel.

Penghambat reseptor AT1-angiotensin

AT1-angiotensin receptor blocker adalah kelompok obat baru, yang penggunaannya dianggap menjanjikan dalam pengobatan CHF.

AT1-angiotensin receptor blocker memiliki keunggulan penting dibandingkan ACE inhibitor: (1) mereka lebih efektif daripada ACE inhibitor dalam menghambat aktivitas RAS, karena mereka bertindak pada tingkat yang lebih rendah - pada tingkat reseptor seluler; (2) aksinya lebih selektif, karena hanya menekan aktivitas RAS, tetapi tidak mempengaruhi kallikrein-kinin dan sistem neuro-humoral lainnya yang berperan dalam patogenesis CHF; dan (3) AT1-angiotensin receptor blocker jauh lebih baik ditoleransi daripada ACE inhibitor.

Dengan demikian, penghambat reseptor AT1-angiotensin memberikan pendekatan yang lebih efektif, lebih selektif (selektif) dan lebih spesifik untuk penghambatan aktivitas RAS yang berlebihan dibandingkan dengan penghambat ACE, dan, selain itu, dibedakan oleh tolerabilitas yang sangat baik.

Penghambat reseptor AT1-angiotensin pertama yang efektif bila diminum adalah losartan (cozaar), yang disintesis pada tahun 1988. Pada pertengahan tahun 90-an, uji klinis penghambat reseptor AT1-angiotensin lainnya, seperti valzargan, zolarzartan, irbesartan, candesartan, telah dilakukan. selesai. , losartan, tazosartan, telmisartan, dan eprosartan.

Hanya dalam dua percobaan acak jangka panjang, kemanjuran dan keamanan penghambat reseptor AT1-angiotensin dengan penggunaan jangka panjang pada pasien dengan CHF dipelajari.

Dalam studi ELITE multisenter, kematian pada kelompok pasien dengan CHF II-IV FC dan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri tidak lebih dari 40% yang diobati dengan losartan kira-kira dua kali lebih rendah (rata-rata 46%) dibandingkan pada kelompok pasien yang diobati dengan ACE inhibitor captopril. Jumlah total kematian dan (atau) rawat inap karena gagal jantung menurun secara signifikan di bawah pengaruh pengobatan losartan, rata-rata sebesar 32%.

Data yang diperoleh selama studi ELITE dapat berfungsi sebagai bukti tidak langsung dari efikasi yang tinggi, keamanan dan tolerabilitas yang sangat baik dari losartan pada pasien dengan CHF yang disebabkan oleh disfungsi sistolik ventrikel kiri. Namun demikian, hasil penelitian ini tidak memungkinkan merekomendasikan penggunaan yang luas dari AT1-angiotensin receptor blocker untuk pengobatan kolesterol daripada ACE inhibitor. Faktanya adalah bahwa uji coba terkontrol secara acak RESOLVD gagal menemukan keuntungan dari AT1-angiotensin receptor blocker (candesartan) lainnya dibandingkan ACE inhibitor enalapril pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri. Studi RESOLVD dihentikan lebih awal setelah angka kematian yang lebih tinggi ditemukan pada kelompok pasien yang diobati dengan candesartan (6,1%) dan kombinasi candesartan dan enalapril (8,7%), dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan enalapril (3,7%). Hasil studi ELITE-II, yang membandingkan efek terapi jangka panjang dengan losartan dan kaptopril pada kelangsungan hidup pasien CHF, tidak begitu menggembirakan. Dalam studi ELITE-II (berlawanan dengan studi ELITE-I), jumlah total kematian dan rawat inap karena dekompensasi CHF pada kelompok pasien yang diobati dengan losartan secara signifikan lebih sedikit daripada kelompok yang menerima kaptopril (sebesar 6%; p = 0, 21)

Dengan demikian, saat ini tidak ada bukti yang tak terbantahkan tentang efek menguntungkan dari AT1-angiotensin receptor blocker pada kematian dan (atau) kebutuhan untuk rawat inap (dibandingkan dengan ACE inhibitor) pada pasien dengan CHF. Oleh karena itu, AT1-angiotensin receptor blocker direkomendasikan untuk pengobatan CHF hanya dalam beberapa kasus ketika ACE inhibitor tidak dapat digunakan karena perkembangan angioedema atau batuk yang menyakitkan.

Antagonis kalsium

Antagonis kalsium sebagai vasodilator arteri kuat mungkin berguna dalam mengurangi beban ventrikel kiri pada pasien dengan CHF. Sayangnya, semua antagonis kalsium memiliki efek inotropik negatif, yang paling menonjol pada obat kardioselektif seperti verapamil dan dilgiazem. Untuk alasan ini, verapamil dan dilgiazem tidak cocok untuk terapi jangka panjang pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri.

Secara teoritis, pada CHF, antagonis kalsium tipe L vasoselektif dari kelompok turunan dihidropiridin, serta antagonis kalsium tipe T mibefradil, adalah yang paling aman. Harapan bahwa nifedipin akan berguna dalam pengobatan CHF tidak menjadi kenyataan. Penambahan nifedipin ke terapi CHF standar meningkatkan kemungkinan dekompensasi. Penggunaan antagonis kalsium dihidropiridin dengan vasoselektivitas lebih tinggi daripada nifedipin, amlodipin dan felodipin, serta mibefradil, ternyata lebih menjanjikan dalam pengobatan pasien dengan CHF.

Kemanjuran dan keamanan amlodipine dievaluasi dalam studi multisenter, acak, terkontrol plasebo PRAISE, yang melibatkan 1153 pasien dengan CHF III-IV FC dan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 30%. Mortalitas keseluruhan secara signifikan lebih rendah (rata-rata sebesar 16%) pada kelompok pasien yang diobati dengan amlodipine dibandingkan pada kelompok kontrol. Ketika menganalisis efektivitas amlodipine, tergantung pada etiologi CHF, ditemukan bahwa pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi, penambahan amlodipine menyebabkan penurunan angka kematian, rata-rata sebesar 46% (interval kepercayaan 95% dari 21 menjadi 63%). ; P<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Efek jangka panjang felodipine pada 450 pasien dengan CHF II-III FC dan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 45% dipelajari dalam studi terkontrol plasebo multisenter V-HeFT III. Tidak ada efek signifikan felodipine pada kematian atau rawat inap yang ditemukan, meskipun mencegah penurunan toleransi latihan pasien dan kualitas hidup.

Dalam studi terkontrol plasebo acak MACH-I, kematian pada kelompok pasien dengan CHF II-IV FC dan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 35%, diobati dengan antagonis kalsium tipe-T mibefradil, adalah 12% lebih tinggi daripada di kelompok kontrol, tetapi perbedaannya tidak mencapai nilai yang signifikan secara statistik. Pada saat yang sama, peningkatan mortalitas yang signifikan dicatat ketika meresepkan Mibefradil untuk wanita, pasien dengan fibrilasi atrium dan pasien yang menerima obat antiaritmia yang dapat menyebabkan perkembangan takikardia ventrikel tipe "pirouette" (torsades de pointes).

Jadi, sampai saat ini, amlodipine adalah satu-satunya antagonis kalsium yang diketahui dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi dengan CHF III-IV FC, yang menerima terapi kombinasi "tiga". Baik felodipine maupun mibefradil tidak meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien dengan CHF.

Vasodilator lainnya

Seiring dengan ACE inhibitor, AT1-angiotensin receptor blocker dan antagonis kalsium, obat lain dengan efek vasodilatasi sedang dicoba untuk mengurangi beban pasca pada ventrikel kiri pada pasien dengan CHF.

Pada tahun 1991, hasil penelitian acak V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II diterbitkan, di mana kemanjuran ACE inhibitor enalapril dan kombinasi hydralazine dan isosorbide dinitrat pada 804 pasien dengan CHF yang diobati dengan digoxin dan diuretik dibandingkan secara double-blind.

Follow-up pasien berlangsung dari 6 bulan sampai 5,7 tahun (rata-rata 2,5 tahun). Selama periode pengamatan, mortalitas keseluruhan sedikit lebih rendah di antara pasien yang diobati dengan enalapril dibandingkan dengan pasien yang menerima kombinasi hidralazin dan isosorbid dinitrat (32,8% berbanding 38,2%; p = 0,08).

Analisis efektivitas enalapril di berbagai subkelompok menunjukkan bahwa itu secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan terapi kombinasi pada pasien dengan CHF I-II FC, dengan ukuran jantung normal (indeks kardiotoraks kurang dari 0,50) dan dengan kadar renin dan norepinefrin yang tinggi dalam plasma darah. . Di sisi lain, kombinasi hidralazin (hingga 300 mg / hari) dan isosorbid dinitrat (hingga 160 mg / hari) tidak kalah dengan enalapril dalam hal efektivitas pada pasien dengan CHF III-IV FC dan dengan aktivasi yang tidak signifikan. sistem simpatis-adrenal atau renin-angiotensin.

Data studi V-HeFT II tentang efek menguntungkan dari kombinasi hidralazin dan isosorbid dinitrat pada kelangsungan hidup pasien dengan CHF bertepatan dengan hasil studi terkontrol plasebo V-HeFT I (1986), yang untuk pertama kalinya waktu menunjukkan bahwa dalam tiga tahun pertama setelah dimulainya terapi, kombinasi ini mengurangi kematian pasien dengan CHF, rata-rata, sebesar 36% (p<0,05).

Oleh karena itu, pada beberapa pasien CHF, kombinasi hidralazin dan isosorbid dinitrat dapat digunakan sebagai alternatif ACE inhibitor, terutama dalam kasus di mana ACE inhibitor dikontraindikasikan atau menyebabkan efek samping yang serius.

Obat inotropik non-glikosida

Obat inotropik non-glikosida memiliki efek kardiotonik yang lebih nyata daripada glikosida jantung, dan oleh karena itu pada suatu waktu mereka dianggap lebih menjanjikan untuk meningkatkan gangguan fungsi kontraktil ventrikel kiri pada pasien dengan CHF. Selain itu, mereka dapat mengurangi beban pasca pada ventrikel kiri, karena mereka memiliki efek vasodilatasi. Oleh karena itu, nama lain obat inotropik nonglikosida adalah inodilator.

Obat inotropik non-glikosida yang ditujukan untuk pemberian oral dibagi menjadi beberapa kelompok berikut, tergantung pada mekanisme kerjanya:

1. Agonis reseptor beta-adrenergik (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, dll.);

2. Penghambat fosfodiesterase III (amrinon, milrinon, enoksimon, dll.)

3. Agonis reseptor DA-dopaminergik (ibopamine, fenoldopam, dll); dan

4. Obat-obatan dengan mekanisme kerja inotropik positif yang kompleks atau tidak diketahui (springinone, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin, dll.).

Pada tahun 80-90-an, beberapa lusin studi terkontrol plasebo acak dilakukan, di mana kemanjuran dan keamanan terapi jangka panjang dengan obat inotropik non-glikosida dengan mekanisme aksi yang berbeda dipelajari pada pasien dengan CHF III-IV FC. Dalam semua penelitian, kematian pada kelompok pasien yang menerima obat ini lebih tinggi daripada kelompok kontrol. Beberapa studi dihentikan karena alasan ini.

Mengingat bahwa obat inotropik non-glikosida dapat meningkatkan mortalitas, obat ini tidak cocok untuk terapi jangka panjang pada pasien dengan CHF. Dalam sebuah editorial di Lancet, J. Niebauer dan A. Coats bahkan merekomendasikan moratorium uji coba obat inotropik non-haicoside pada manusia sampai ada bukti kuat dalam studi eksperimental bahwa obat ini dapat memperpanjang hidup. Saat ini, penggunaan obat inotropik non-glikosida untuk waktu yang lama tidak dianjurkan, bahkan dalam pengobatan pasien dengan gagal jantung kongestif berat. Hanya pada pasien dengan gejala refrakter CHF yang diizinkan untuk meresepkan obat inotropik non-glikosida dalam bentuk infus intravena terus menerus selama beberapa hari.

Jadi, berdasarkan hasil uji coba terkontrol secara acak, direkomendasikan untuk menggunakan empat kelompok obat untuk terapi jangka panjang pasien dengan CHF: ACE inhibitor, thiazide atau loop diuretik, glikosida jantung dan beta-blocker. Kemanjuran klinis dan keamanan obat ini sekarang tidak diragukan lagi. ACE inhibitor dan beta-blocker, bersama dengan perbaikan gejala, dapat mengurangi kebutuhan rawat inap dan meningkatkan kelangsungan hidup. Diuretik tiazid atau loop adalah satu-satunya kelompok obat yang dapat menghilangkan retensi cairan pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Glikosida jantung tidak meningkatkan kelangsungan hidup, tetapi mengurangi kebutuhan rawat inap karena dekompensasi gagal jantung kongestif dan mengontrol laju ventrikel pada fibrilasi atrium takisistolik.

Kelompok obat lain juga dapat berguna dalam situasi tertentu, tetapi obat tersebut hanya boleh digunakan selain obat "dasar" atau dalam kasus di mana obat "dasar" mana pun dikontraindikasikan atau menyebabkan efek samping yang serius.

LITERATUR

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Pengobatan dan pencegahan gagal jantung kronis. // Moskow, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Hipertrofi patologis dan interstitium jantung: fibrosis dan sistem renin-angiotensin-aldosteron. // Sirkulasi, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. dkk. Hipertrofi patologis dengan fibrosis: dasar struktural untuk kegagalan miokard. // Tekanan Darah, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Gagal jantung: Gangguan sensitif garam. // Columbia Missuri (AS), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J. G.F. Pembaruan uji klinis terbaru pada gagal jantung dan infark miokard. // Eropa. J. Gagal Jantung 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Rekomendasi konsensus untuk pengelolaan gagal jantung kronis. // Amer. J. Kardiol 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. dkk. Percobaan acak aittiodarone dosis rendah pada gagal jantung kongestif berat. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. dkk. Amiodaron pada pasien dengan gagal jantung kongestif dan aritmia ventrikel tanpa gejala. // Bahasa Inggris Baru. J. Med. 1995; 333 (2): 77-82.
9. Penyelidik Meta-Analisis Uji Coba Amiodarone. Pengaruh amiodaron profilaksis pada kematian setelah infark miokard dan gagal jantung kongestif: Meta-analisis data individu dari 6500 pasien dalam uji coba secara acak. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Kelompok Studi DIAMOND. Uji klinis dofetilide pada pasien dengan infark miokard akut dan disfungsi ventrikel kiri: studi DIAMOND MI. // Eropa. Hati J., 1998; 19 (lampiran): 90 (abstrak No P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fisiologi dan farmakologi sistem renin-angiotensin. // Kardiologi, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - AT1-angiotensin receptor blocker: arah baru dalam pengobatan gagal jantung kronis. // Kardiologi, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. dkk. Percobaan acak losartan versus kaptopril pada pasien di atas 65 tahun dengan gagal jantung (Evaluasi Losartan dalam Studi Lansia, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-reseptor blocker pada hipertensi dan gagal jantung: pengalaman klinis dan arah masa depan. // Eropa. Jantung J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Pengaruh amlodipin pada morbiditas dan mortalitas pada gagal jantung kronis yang parah. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Pengaruh antagonis kalsium felodipine sebagai terapi tambahan vasodilator pada pasien dengan gagal jantung kronis yang diobati dengan enalapril V-He-FT III. // Sirkulasi, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al Perbandingan enalapril dengan hydralazine-isosorbide dinitrat dalam pengobatan gagal jantung kongestif kronis. // Bahasa Inggris Baru. J. Med. 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats dan A.J.S. Mengobati gagal jantung kronis: waktu untuk mengambil stok. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998 menandai peringatan 100 tahun penemuan renin oleh ahli fisiologi Swedia R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan rekan penulis, menggunakan model hipertensi yang bergantung pada renin, pertama kali membuktikan peran kunci hormon ini dalam pengaturan tingkat tekanan darah. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) merupakan langkah lain menuju penilaian peran fisiologis sistem renin-angiotensin. Pengembangan inhibitor pertama dari sistem renin-angiotensin di tahun 70-an (teprotid, saralazin, dan kemudian kaptopril, enalapril, dll.) memungkinkan untuk pertama kalinya mempengaruhi fungsi sistem ini. Perkembangan selanjutnya adalah penciptaan senyawa yang secara selektif memblokir reseptor angiotensin II. Blokade selektif mereka adalah pendekatan fundamental baru untuk menghilangkan efek negatif dari aktivasi sistem renin-angiotensin. Penciptaan obat ini telah membuka perspektif baru dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung, nefropati diabetik.

Sesuai dengan konsep klasik, hormon efektor utama dari sistem renin-angiotensin, angiotensin II, dibentuk dalam sirkulasi sistemik sebagai hasil dari kaskade reaksi biokimia. Pada tahun 1954 L. Skeggs dan sekelompok spesialis dari Cleveland menetapkan bahwa angiotensin disajikan dalam darah yang bersirkulasi dalam dua bentuk: dalam bentuk dekapeptida dan oktapeptide, yang kemudian disebut angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk sebagai hasil pembelahannya dari angiotensinogen yang diproduksi oleh sel-sel hati. Reaksi dilakukan di bawah pengaruh renin. Selanjutnya, dekaptida tidak aktif ini terkena ACE dan, dalam proses transformasi kimia, diubah menjadi oktapeptide angiotensin II aktif, yang merupakan faktor vasokonstriktor kuat.

Selain angiotensin II, efek fisiologis sistem renin-angiotensin dimediasi oleh beberapa zat aktif biologis lainnya. Yang paling penting adalah angiotensin (1-7), yang dibentuk terutama dari angiotensin I, dan (pada tingkat lebih rendah) dari angiotensin II. Heptapeptide (1-7) memiliki efek vasodilatasi dan antiproliferatif. Ini tidak berpengaruh pada sekresi aldosteron, berbeda dengan angiotensin II.

Di bawah pengaruh proteinase, beberapa metabolit yang lebih aktif terbentuk dari angiotensin II - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Proses yang meningkatkan tekanan darah dikaitkan dengan angiotensin III - stimulasi reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Studi selama dua dekade terakhir menunjukkan bahwa angiotensin II terbentuk tidak hanya dalam sirkulasi sistemik, tetapi juga di berbagai jaringan, di mana semua komponen sistem renin-angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, reseptor angiotensin) ditemukan, dan ekspresi gen renin dan angiotensin II ... Pentingnya sistem jaringan adalah karena peran utamanya dalam mekanisme patogenetik pembentukan penyakit pada sistem kardiovaskular di tingkat organ.

Sesuai dengan konsep sifat dua komponen dari sistem renin-angiotensin, hubungan sistemik diberi peran utama dalam efek fisiologis jangka pendeknya. Tautan jaringan sistem renin-angiotensin memberikan efek jangka panjang pada fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai respons terhadap stimulasi angiotensin adalah reaksi langsung yang terjadi dalam hitungan detik, sesuai dengan peran fisiologisnya dalam mendukung sirkulasi setelah kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Efek lain - hipertrofi miokard, gagal jantung - berkembang dalam waktu lama. Untuk patogenesis penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, respons lambat pada tingkat jaringan lebih penting daripada respons cepat pada hubungan sistemik sistem renin-angiotensin.

Selain konversi angiotensin I yang bergantung pada ACE menjadi angiotensin II, jalur alternatif pembentukannya telah ditetapkan. Ditemukan bahwa akumulasi angiotensin II berlanjut, meskipun blokade ACE yang hampir lengkap dengan bantuan inhibitornya enalapril. Selanjutnya, ditemukan bahwa pada tingkat jaringan sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II terjadi tanpa partisipasi ACE. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan partisipasi enzim lain - tonin, chymases dan cathepsin. Proteinase spesifik ini tidak hanya mampu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga memecah angiotensin II secara langsung dari angiotensinogen tanpa melibatkan renin. Dalam organ dan jaringan, tempat utama ditempati oleh jalur pembentukan angiotensin II yang tidak bergantung pada ACE. Jadi, di miokardium manusia, sekitar 80% terbentuk tanpa partisipasi ACE.

Reseptor angiotensin II

Efek utama angiotensin II dimediasi melalui interaksinya dengan reseptor seluler spesifik. Saat ini, beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin telah diidentifikasi: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Pada manusia, hanya ditemukan reseptor AT1, - dan AT2. Jenis reseptor pertama dibagi menjadi dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelumnya, diyakini bahwa subtipe AT1A dan AT2B hanya ada pada hewan, tetapi sekarang mereka diidentifikasi pada manusia. Fungsi isoform ini tidak sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A berlaku di sel otot polos pembuluh darah, jantung, paru-paru, ovarium, dan hipotalamus. Dominasi reseptor AT1A pada otot polos vaskular menunjukkan perannya dalam proses vasokonstriksi. Karena kenyataan bahwa reseptor AT1B berlaku di kelenjar adrenal, rahim, kelenjar hipofisis anterior, dapat diasumsikan bahwa mereka terlibat dalam proses regulasi hormonal. Kehadiran AT1C, subtipe reseptor pada hewan pengerat, diasumsikan, tetapi lokalisasi yang tepat belum ditetapkan.

Diketahui bahwa semua kardiovaskular, serta efek ekstrakardiak dari angiotensin II dimediasi terutama melalui reseptor AT1.

Mereka ditemukan di jaringan jantung, hati, otak, ginjal, kelenjar adrenal, rahim, sel endotel dan otot polos, fibroblas, makrofag, saraf simpatik perifer, dan dalam sistem konduksi jantung.

Lebih sedikit yang diketahui tentang reseptor AT2 daripada tentang reseptor AT1. Reseptor AT2 pertama kali dikloning pada tahun 1993, dan lokalisasinya pada kromosom X ditetapkan. Dalam tubuh orang dewasa, reseptor AT2 hadir dalam konsentrasi tinggi di medula adrenal, di rahim dan ovarium; mereka juga ditemukan di endotel vaskular, jantung dan berbagai area otak. Dalam jaringan embrionik, reseptor AT2 diwakili jauh lebih luas daripada pada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Segera setelah lahir, reseptor AT2 "dimatikan" dan diaktifkan dalam kondisi patologis tertentu, seperti iskemia miokard, gagal jantung, dan kerusakan pembuluh darah. Fakta bahwa reseptor AT2 paling banyak terwakili dalam jaringan janin dan konsentrasinya menurun tajam pada minggu-minggu pertama setelah kelahiran menunjukkan peran mereka dalam proses yang terkait dengan pertumbuhan, diferensiasi, dan perkembangan sel.

Dipercayai bahwa reseptor AT2 memediasi apoptosis - kematian sel terprogram, yang merupakan konsekuensi alami dari proses diferensiasi dan perkembangannya. Karena itu, stimulasi reseptor AT2 memiliki efek antiproliferatif.

Reseptor AT2 dianggap sebagai penyeimbang fisiologis untuk reseptor AT1. Rupanya, mereka mengontrol pertumbuhan berlebih yang dimediasi melalui reseptor AT1 atau faktor pertumbuhan lainnya, dan juga mengimbangi efek vasokonstriktor dari stimulasi reseptor AT1.

Diyakini bahwa mekanisme utama vasodilatasi pada stimulasi reseptor AT2 adalah pembentukan oksida nitrat (NO) oleh endotel vaskular.

Efek dari angiotensin II

Jantung

Efek angiotensin II pada jantung dilakukan baik secara langsung maupun tidak langsung - melalui peningkatan aktivitas simpatis dan konsentrasi aldosteron dalam darah, peningkatan afterload karena vasokonstriksi. Efek langsung angiotensin II pada jantung terdiri dari efek inotropik, serta peningkatan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang berkontribusi terhadap hipertrofi miokard.

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan gagal jantung, menyebabkan efek samping seperti peningkatan pre- dan afterload pada miokardium sebagai akibat dari venokonstriksi dan penyempitan arteriol, diikuti oleh peningkatan aliran balik vena ke jantung dan peningkatan aliran darah ke jantung. resistensi vaskular sistemik; retensi cairan yang bergantung pada aldosteron dalam tubuh, yang menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi; aktivasi sistem simpatis-adrenal dan stimulasi proliferasi dan fibroelastosis di miokardium.

Pembuluh

Berinteraksi dengan AT, reseptor vaskular, angiotensin II memiliki efek vasokonstriktor, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos, hiperproduksi kolagen oleh dinding vaskular, stimulasi sintesis endotelin, dan inaktivasi relaksasi vaskular yang dimediasi NO juga berkontribusi pada peningkatan OPSS.

Efek vasokonstriksi angiotensin II di berbagai bagian dasar pembuluh darah tidak sama. Vasokonstriksi yang paling menonjol karena efeknya pada AT, -reseptor diamati pada pembuluh peritoneum, ginjal, dan kulit. Efek vasokonstriktor yang kurang signifikan dimanifestasikan dalam pembuluh otak, paru-paru, jantung, dan otot rangka.

Ginjal

Efek ginjal dari angiotensin II memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah. Aktivasi reseptor AT1 ginjal meningkatkan retensi natrium dan oleh karena itu retensi cairan dalam tubuh. Proses ini diwujudkan dengan meningkatkan sintesis aldosteron dan aksi langsung angiotensin II pada tubulus desendens proksimal nefron.

Pembuluh darah ginjal, terutama arteriol eferen, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan resistensi pembuluh darah aferen ginjal, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma ginjal dan penurunan laju filtrasi glomerulus, dan penyempitan arteriol eferen berkontribusi pada peningkatan tekanan glomerulus dan munculnya proteinuria.

Pembentukan lokal angiotensin II memiliki pengaruh yang menentukan pada pengaturan fungsi ginjal. Ini secara langsung bekerja pada tubulus ginjal, meningkatkan reabsorpsi Na +, berkontribusi pada kontraksi sel mesangial, yang mengurangi total luas permukaan glomeruli.

Sistem saraf

Efek akibat pengaruh angiotensin II pada sistem saraf pusat dimanifestasikan oleh reaksi pusat dan perifer. Efek angiotensin pada struktur sentral menyebabkan peningkatan tekanan darah, merangsang pelepasan vasopresin dan hormon adrenokortikotropik. Aktivasi reseptor angiotensin di bagian perifer sistem saraf menyebabkan peningkatan neurotransmisi simpatis dan penghambatan reuptake norepinefrin di ujung saraf.

Efek vital lain dari angiotensin II adalah stimulasi sintesis dan pelepasan aldosteron di zona glomerulus kelenjar adrenal, partisipasi dalam proses inflamasi, aterogenesis, dan regenerasi. Semua reaksi ini memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit pada sistem kardiovaskular.

Obat penghambat reseptor angiotensin II

Upaya untuk mencapai blokade sistem renin-angiotensin pada tingkat reseptor telah dilakukan sejak lama. Pada tahun 1972, saralazin antagonis peptida angiotensin II disintesis, tetapi tidak menemukan penggunaan terapeutik karena waktu paruhnya yang pendek, aktivitas agonis parsial, dan kebutuhan untuk pemberian intravena. Dasar untuk pembuatan penghambat reseptor angiotensin non-peptida pertama adalah penelitian para ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis losartan antagonis angiotensin II non-peptida, yang menjadi prototipe kelompok baru obat antihipertensi. Telah digunakan di klinik sejak tahun 1994.

Selanjutnya, sejumlah penghambat reseptor AT1 disintesis, tetapi saat ini hanya beberapa obat yang digunakan secara klinis. Mereka berbeda dalam bioavailabilitas, tingkat penyerapan, distribusi jaringan, tingkat eliminasi, ada atau tidak adanya metabolit aktif.

Efek utama dari penghambat reseptor AT1

Efek antagonis angiotensin II adalah karena kemampuannya untuk mengikat reseptor spesifik yang terakhir. Memiliki spesifisitas tinggi dan mencegah aksi angiotensin II pada tingkat jaringan, obat ini memberikan blokade sistem renin-angiotensin yang lebih lengkap dibandingkan dengan ACE inhibitor. Keuntungan AT1 receptor blocker dibandingkan ACE inhibitor juga adalah tidak adanya peningkatan kadar kinin selama penggunaannya. Ini menghindari reaksi samping yang tidak diinginkan karena akumulasi bradikinin, seperti batuk dan angioedema.

Blokade reseptor AT1 oleh antagonis angiotensin II menyebabkan penekanan efek fisiologis utamanya:

vasokonstriksi
sintesis aldosteron
pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran prasinaps
pelepasan vasopresin
memperlambat proses hipertrofi dan proliferasi di dinding pembuluh darah dan miokardium

Efek hemodinamik

Efek hemodinamik utama dari penghambat reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, oleh karena itu, penurunan tekanan darah.

Kemanjuran obat antihipertensi tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin: pada pasien dengan aktivitas renin tinggi, mereka bertindak lebih kuat.

Mekanisme di mana antagonis angiotensin II mengurangi resistensi vaskular adalah sebagai berikut:

penekanan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh angiotensin II
penurunan reabsorpsi Na+ karena aksi langsung angiotensin II pada tubulus ginjal dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
penghapusan stimulasi simpatis karena angiotensin II
regulasi refleks baroreseptor dengan menghambat struktur sistem renin-angiotensin di jaringan otak
peningkatan kandungan angiotensin, yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
penurunan pelepasan vasopresin
efek modulasi pada endotel vaskular
peningkatan produksi oksida nitrat oleh endotel karena aktivasi reseptor AT2 dan reseptor bradikinin oleh peningkatan kadar angiotensin II yang bersirkulasi

Semua penghambat reseptor AT1 memiliki efek antihipertensi jangka panjang yang berlangsung selama 24 jam, memanifestasikan dirinya setelah 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum 6-8 minggu pengobatan. Sebagian besar obat memiliki penurunan tekanan darah yang bergantung pada dosis. Mereka tidak mengganggu ritme normalnya sehari-hari. Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa pemberian penghambat reseptor angiotensin jangka panjang (selama 2 tahun atau lebih) tidak mengembangkan resistensi terhadap tindakannya. Pembatalan pengobatan tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah "rebound". Penghambat reseptor AT1 tidak menurunkan tekanan darah jika berada dalam kisaran normal.

Jika dibandingkan dengan obat antihipertensi kelas lain, tercatat bahwa penghambat reseptor AT1, memiliki efek antihipertensi yang serupa, menyebabkan lebih sedikit efek samping dan lebih ditoleransi oleh pasien.

Aksi pada miokardium

Penurunan tekanan darah saat menggunakan AT1 receptor blocker tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Ini mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas simpatis perifer dan aksi sentral obat-obatan karena penghambatan aktivitas tautan jaringan sistem renin-angiotensin pada tingkat struktur otak.

Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem ini langsung di miokardium dan dinding pembuluh darah, yang berkontribusi pada regresi hipertrofi dinding miokard dan pembuluh darah. Penghambat reseptor AT1 tidak hanya menghambat faktor pertumbuhan, yang aksinya dimediasi melalui aktivasi reseptor AT1, tetapi juga bekerja pada reseptor AT2. Penekanan reseptor AT1 meningkatkan stimulasi reseptor AT2 karena peningkatan kandungan angiotensin II dalam plasma darah. Stimulasi reseptor AT2 memperlambat pertumbuhan dan hiperplasia otot polos pembuluh darah dan sel endotel, dan juga menekan sintesis kolagen oleh fibroblas.

Efek penghambat reseptor AT1 pada proses hipertrofi dan remodeling miokard adalah kepentingan terapeutik dalam pengobatan kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa obat-obatan kelas ini meningkatkan cadangan koroner. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa fluktuasi aliran darah koroner bergantung pada tonus pembuluh darah koroner, tekanan perfusi diastolik, tekanan akhir diastolik pada faktor LV yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Penghambat reseptor AT1 juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangi kerusakan aterosklerotik pada pembuluh jantung.

Efek pada ginjal

Ginjal merupakan organ target pada hipertensi yang fungsinya sangat dipengaruhi oleh AT1 receptor blocker. Blokade reseptor AT1 di ginjal berkontribusi pada penurunan tonus arteriol eferen dan peningkatan aliran plasma ginjal. Dalam hal ini, laju filtrasi glomerulus tidak berubah atau meningkat.

Penghambat reseptor AT1, mempromosikan dilatasi arteriol ginjal eferen dan penurunan tekanan intraglomerular, serta menekan efek ginjal dari angiotensin II (peningkatan reabsorpsi natrium, gangguan fungsi sel mesangial, aktivasi proses sklerosis glomerulus), mencegah perkembangan gagal ginjal . Karena penurunan selektif dalam tonus arteriol eferen dan, akibatnya, penurunan tekanan intraglomerulus, obat-obatan mengurangi proteinuria pada pasien dengan hipertensi dan nefropati diabetik.

Namun, harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral, AT1 receptor blocker dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut.

Blokade reseptor AT, -memiliki efek natriuretik moderat dengan secara langsung menekan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta dengan menghambat sintesis dan pelepasan aldosteron. Penurunan reabsorpsi natrium yang dimediasi aldosteron di tubulus distal berkontribusi pada beberapa efek diuretik.

Losartan, satu-satunya penghambat reseptor AT1, memiliki efek urikosurik yang bergantung pada dosis. Efek ini tidak tergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin dan penggunaan natrium klorida. Mekanismenya belum sepenuhnya jelas.

Sistem saraf

Blocker reseptor AT, - memperlambat neurotransmisi, menghambat aktivitas simpatis perifer dengan memblokir reseptor adrenergik presinaptik. Dengan pemberian obat intraserebral eksperimental, respons simpatis sentral ditekan pada tingkat inti paraventrikular. Akibat kerja pada susunan saraf pusat, pelepasan vasopresin berkurang, dan rasa haus berkurang.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 dan efek sampingnya

Saat ini, satu-satunya indikasi penggunaan AT1 receptor blocker adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, nefropati diabetik sedang diklarifikasi selama uji klinis.

Ciri khas dari obat antihipertensi kelas baru adalah toleransi yang baik yang sebanding dengan plasebo. Efek samping saat menggunakannya jauh lebih jarang daripada saat menggunakannya. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan akumulasi bradikinin dan munculnya batuk yang disebabkan oleh ini. Edema angioneurotik juga jauh lebih jarang.

Seperti inhibitor ACE, obat ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup cepat pada bentuk hipertensi yang bergantung pada renin. Pada pasien dengan penyempitan bilateral arteri ginjal ginjal, gangguan fungsi ginjal mungkin terjadi. Pada pasien dengan CRF, ada risiko mengembangkan hiperkalemia karena penghambatan pelepasan aldosteron selama pengobatan.

Penggunaan AT1 receptor blocker selama kehamilan merupakan kontraindikasi karena kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian janin.

Terlepas dari efek yang tidak diinginkan yang disebutkan di atas, AT1 receptor blocker adalah kelompok obat antihipertensi yang paling dapat ditoleransi oleh pasien dengan insidensi efek samping yang paling rendah.

Antagonis reseptor AT1 dikombinasikan dengan baik dengan hampir semua kelompok obat antihipertensi. Kombinasi mereka dengan.

Losartan

Ini adalah penghambat reseptor AT1 non-peptida pertama, yang menjadi prototipe obat antihipertensi kelas ini. Ini adalah turunan dari benzylimidazole, tidak memiliki aktivitas agonis terhadap reseptor AT1, yang memblokir 30.000 kali lebih aktif daripada reseptor AT2. Waktu paruh losartan pendek - 1,5-2,5 jam Selama perjalanan pertama melalui hati, losartan dimetabolisme untuk membentuk metabolit aktif EPX3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh lebih lama - dari jam 6 sampai jam 9. Efek biologis losartan disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ia dicirikan oleh selektivitas yang tinggi untuk reseptor AT1 dan kurangnya aktivitas agonis.

Bioavailabilitas oral losartan hanya 33%. Ekskresinya dilakukan dengan empedu (65%) dan urin (35%). Gangguan fungsi ginjal secara signifikan mempengaruhi farmakokinetik obat, sedangkan dengan disfungsi hati, pembersihan kedua agen aktif menurun, dan konsentrasinya dalam darah meningkat.

Beberapa penulis percaya bahwa peningkatan dosis obat lebih dari 50 mg per hari tidak memberikan efek antihipertensi tambahan, sementara yang lain mengamati penurunan tekanan darah yang lebih signifikan ketika dosis ditingkatkan menjadi 100 mg / hari. Peningkatan dosis lebih lanjut tidak menyebabkan peningkatan efektivitas obat.

Harapan besar disematkan pada penggunaan losartan pada pasien dengan gagal jantung kronis. Dasarnya adalah data studi ELITE (1997), dimana terapi losartan (50 mg/hari) selama 48 minggu menurunkan risiko kematian sebesar 46% pada pasien gagal jantung kronis, dibandingkan dengan kaptopril yang diberikan 50 mg 3 kali. satu hari. Karena penelitian ini dilakukan pada pasien kontingen yang relatif kecil (722), penelitian yang lebih besar ELITE II (1992) dilakukan, termasuk 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mempelajari pengaruh losartan pada prognosis pasien dengan gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mengkonfirmasi prognosis yang optimis - kematian pasien yang diobati dengan kaptopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Irbesartan adalah penghambat reseptor AT1 yang sangat spesifik. Dalam hal struktur kimia, itu milik turunan imidazol. Ia memiliki afinitas tinggi untuk reseptor AT1, 10 kali lebih tinggi dari losartan dalam selektivitas.

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg / hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg / hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan mengurangi DBP lebih signifikan daripada losartan. Setelah 4 minggu terapi, tingkatkan dosis untuk mencapai tingkat target DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Dalam banyak penelitian, telah ditetapkan bahwa blokade aktivitas sistem renin-angiotensin memiliki efek perlindungan pada ginjal pada pasien dengan hipertensi, nefropati diabetik, dan proteinuria. Efek ini didasarkan pada efek inaktivasi obat pada aksi intrarenal dan sistemik angiotensin II. Seiring dengan penurunan tekanan darah sistemik, yang dengan sendirinya memiliki efek protektif, netralisasi efek angiotensin II pada tingkat organ membantu mengurangi resistensi arteriol eferen. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan intraglomerulus dengan penurunan proteinuria berikutnya. Dapat diharapkan bahwa efek renoprotektif dari AT1 receptor blocker mungkin lebih signifikan daripada efek ACE inhibitor. Penghambat reseptor AT1 secara selektif bertindak pada tingkat reseptor AT1, lebih lengkap memblokir sistem renin-angiotensin di jaringan ginjal, karena mereka mencegah efek angiotensin II dari sumber apa pun.

Beberapa penelitian telah mempelajari efek renoprotektif irbesartan pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus tipe II dengan proteinuria. Obat tersebut mengurangi proteinuria dan memperlambat proses glomerulosklerosis.

Saat ini, studi klinis sedang dilakukan untuk mempelajari efek renoprotektif irbesartan pada pasien dengan nefropati diabetik dan hipertensi. Salah satunya, IDNT, mempelajari perbandingan efikasi irbesartan dan amlodipine pada pasien hipertensi dan nefropati diabetik.

Telmisartan

Telmisartan memiliki efek penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih tinggi dari losartan. Ini adalah obat lipofilik, karena itu menembus dengan baik ke dalam jaringan.

Perbandingan khasiat antihipertensi telmisartan dengan obat modern lainnya menunjukkan bahwa itu tidak kalah dengan salah satu dari mereka.

Efek telmisartan bergantung pada dosis. Peningkatan dosis harian dari 20 mg menjadi 80 mg disertai dengan peningkatan dua kali lipat efeknya pada SBP, serta penurunan DBP yang lebih signifikan. Peningkatan dosis lebih dari 80 mg per hari tidak memberikan tambahan penurunan tekanan darah.

Valsartan

Penurunan SBP dan DBP yang terus-menerus terjadi setelah 2-4 minggu penggunaan reguler, seperti penghambat reseptor AT1 lainnya. Peningkatan efek diamati setelah 8 minggu. Pemantauan tekanan darah harian menunjukkan bahwa valsartan tidak melanggar ritme sirkadian normal, dan indeks T / P, menurut berbagai sumber, 60-68%. Efektivitas tidak tergantung pada jenis kelamin, usia dan ras. Valsartan tidak kalah dalam kemanjuran antihipertensi dengan amlodipine, hidroklorotiazid dan lisinopril, melebihi toleransi mereka.

Dalam studi VALUE, yang dimulai pada tahun 1999 dan mencakup 14.400 pasien dengan hipertensi dari 31 negara, penilaian komparatif dari efektivitas efek valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan memungkinkan untuk memutuskan apakah mereka memiliki keuntungan dalam mempengaruhi risiko, seperti pada obat yang relatif baru perkembangan komplikasi pada pasien dengan hipertensi dibandingkan dengan diuretik, dll.

Angiotensin receptor blocker (ARBs) adalah kelas obat baru yang mengatur dan menormalkan tekanan darah. Mereka tidak kalah efektivitasnya dengan obat-obatan dengan spektrum aksi yang sama, tetapi tidak seperti mereka, mereka memiliki satu nilai tambah yang tak terbantahkan - mereka praktis tidak memiliki efek samping.

Kelompok obat yang paling umum adalah:

sartan;
antagonis reseptor angiotensin;
penghambat reseptor angiotensin.

Penelitian terhadap obat-obatan tersebut saat ini masih dalam tahap awal dan akan berlanjut setidaknya selama 4 tahun ke depan. Ada beberapa kontraindikasi untuk penggunaan penghambat reseptor angiotensin 2.

Penggunaan obat-obatan tidak dapat diterima selama kehamilan dan selama menyusui, dengan hiperkalemia, serta pada pasien dengan gagal ginjal berat dan stenosis arteri ginjal bilateral. Jangan gunakan obat ini untuk anak-anak.

Klasifikasi obat

Menurut konstituen kimianya, penghambat reseptor angiotensin dapat dibagi menjadi 4 kelompok:

Telmisartan. Turunan non-bifenil dari tetrazol.
Eprosartan. Non-bifenil nettetrazole.
Valsartan. Senyawa non-siklik.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Kelompok ini termasuk dalam turunan bifenil dari tetrazole.

Upaya untuk mencapai blokade sistem renin-angiotensin pada tingkat reseptor telah dilakukan sejak lama. Pada tahun 1972, saralazin antagonis peptida angiotensin II disintesis, tetapi tidak menemukan penggunaan terapeutik karena waktu paruhnya yang pendek, aktivitas agonis parsial, dan kebutuhan untuk pemberian intravena.

Dasar untuk pembuatan penghambat reseptor angiotensin non-peptida pertama adalah penelitian para ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis losartan antagonis angiotensin II non-peptida, yang menjadi prototipe kelompok baru obat antihipertensi. Telah digunakan di klinik sejak tahun 1994.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 dan efek sampingnya

Penggunaan penghambat reseptor angiotensin 2 direkomendasikan untuk pasien dengan patologi berikut:

Hipertensi arteri. Hipertensi adalah indikasi utama untuk penggunaan sartans. Antagonis reseptor angiotensin ditoleransi dengan baik oleh pasien dan dapat dibandingkan dengan plasebo. Hampir tidak menyebabkan hipotensi yang tidak terkontrol. Juga, obat ini, tidak seperti beta-blocker, tidak mempengaruhi proses metabolisme dan fungsi seksual, tidak ada efek aritmogenik. Dibandingkan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin, ARB praktis tidak menyebabkan batuk dan angioedema, tidak meningkatkan konsentrasi kalium dalam darah. Penghambat reseptor angiotensin jarang menginduksi toleransi obat pada pasien. Efek maksimum dan tahan lama dari penggunaan obat diamati setelah dua hingga empat minggu.
Kerusakan ginjal (nefropati). Patologi ini merupakan komplikasi dari hipertensi dan/atau diabetes melitus. Peningkatan prognosis dipengaruhi oleh penurunan protein yang diekskresikan dalam urin, yang memperlambat perkembangan gagal ginjal. Studi terbaru menunjukkan bahwa ARA mengurangi proteinuria (ekskresi protein dalam urin) dengan melindungi ginjal, tetapi hasil ini belum sepenuhnya terbukti.
Gagal jantung. Perkembangan patologi ini disebabkan oleh aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron. Pada awal penyakit, ini meningkatkan aktivitas jantung, melakukan fungsi kompensasi. Selama perkembangan penyakit, remodeling miokardium terjadi, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsinya. Pengobatan dengan penghambat reseptor angiotensin pada gagal jantung disebabkan oleh fakta bahwa mereka mampu secara selektif menekan aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Selain itu, di antara indikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin adalah penyakit berikut:

infark miokard;
nefropati diabetik;
sindrom metabolik;
fibrilasi atrium;

Saat ini, satu-satunya indikasi penggunaan AT1 receptor blocker adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, nefropati diabetik sedang diklarifikasi selama uji klinis.

Ciri khas dari obat antihipertensi kelas baru adalah toleransi yang baik yang sebanding dengan plasebo. Efek samping dengan penggunaannya diamati jauh lebih jarang dibandingkan dengan penggunaan ACE inhibitor. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan akumulasi bradikinin dan munculnya batuk yang disebabkan oleh ini. Edema angioneurotik juga jauh lebih jarang.

Penggunaan AT1 receptor blocker selama kehamilan merupakan kontraindikasi karena kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian janin.

Antagonis reseptor AT1 dikombinasikan dengan baik dengan hampir semua kelompok obat antihipertensi. Kombinasi mereka dengan diuretik sangat efektif.

Losartan

Selama perjalanan pertama melalui hati, losartan mengalami metabolisme dengan pembentukan metabolit aktif EPX3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh lebih lama - dari 6 hingga 9 jam Efek biologis utama losartan disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ia dicirikan oleh selektivitas yang tinggi untuk reseptor AT1 dan kurangnya aktivitas agonis.

Karena penelitian ini dilakukan pada pasien kontingen yang relatif kecil (722), penelitian yang lebih besar ELITE II (1992) dilakukan, termasuk 3152 pasien. Tujuannya adalah untuk mempelajari pengaruh losartan pada prognosis pasien dengan gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mengkonfirmasi prognosis yang optimis - kematian pasien yang diobati dengan kaptopril dan losartan hampir sama.

Irbesartan

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg / hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg / hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan mengurangi DBP lebih signifikan daripada losartan. Setelah 4 minggu terapi, peningkatan dosis untuk mencapai tingkat target DBP ((amp) lt; 90 mm Hg) diperlukan pada 53% pasien yang menerima irbesartan dan pada 61% pasien yang menerima losartan. Penunjukan tambahan hidroklorotiazid lebih signifikan meningkatkan efek antihipertensi irbesartan daripada losartan.

Seiring dengan penurunan tekanan darah sistemik, yang dengan sendirinya memiliki efek protektif, netralisasi efek angiotensin II pada tingkat organ membantu mengurangi resistensi arteriol eferen. Hal ini menyebabkan penurunan tekanan intraglomerulus dengan penurunan proteinuria berikutnya. Dapat diharapkan bahwa efek renoprotektif dari AT1 receptor blocker mungkin lebih signifikan daripada efek ACE inhibitor.

Beberapa penelitian telah mempelajari efek renoprotektif irbesartan pada pasien dengan hipertensi dan diabetes mellitus tipe II dengan proteinuria. Obat tersebut mengurangi proteinuria dan memperlambat proses glomerulosklerosis.

Telmisartan memiliki efek penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih tinggi dari losartan. Ini adalah obat lipofilik, karena itu menembus dengan baik ke dalam jaringan.

Perbandingan khasiat antihipertensi telmisartan dengan obat modern lainnya menunjukkan bahwa itu tidak kalah dengan salah satu dari mereka.

Valsartan

Penurunan SBP dan DBP yang terus-menerus terjadi setelah 2-4 minggu penggunaan reguler, seperti penghambat reseptor AT1 lainnya. Peningkatan efek diamati setelah 8 minggu. Pemantauan tekanan darah harian menunjukkan bahwa valsartan tidak melanggar ritme sirkadian normal, dan indeks T / P, menurut berbagai sumber, 60-68%.

Dalam studi VALUE, yang diluncurkan pada tahun 1999 dan mencakup 14.400 pasien dengan hipertensi dari 31 negara, penilaian komparatif efektivitas efek valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan memungkinkan untuk memutuskan apakah mereka, seperti obat yang relatif baru, memiliki keuntungan dalam mempengaruhi risiko perkembangan komplikasi pada pasien hipertensi dibandingkan dengan diuretik dan beta-blocker.

Efek tambahan

Sartans memiliki efek klinis tambahan berikut:

efek aritmia;
perlindungan sel-sel sistem saraf;
efek metabolik.

Efek samping dari penggunaan blocker

Penghambat reseptor angiotensin 2 ditoleransi dengan baik oleh tubuh pasien. Pada prinsipnya, obat ini tidak memiliki efek samping yang spesifik, tidak seperti kelompok obat lain dengan efek serupa, tetapi dapat menyebabkan reaksi alergi, seperti obat lainnya.

Di antara beberapa efek samping, berikut ini dapat dicatat:

pusing;
sakit kepala;
insomnia;
sakit perut;
mual;
muntah;
sembelit.

Dalam kasus yang jarang terjadi, pasien dapat mengamati gangguan seperti itu:

sensasi nyeri pada otot;
nyeri sendi;
peningkatan suhu tubuh;
manifestasi gejala ARVI (pilek, batuk, sakit tenggorokan).

Terkadang ada efek samping dari sistem genitourinari dan kardiovaskular.

Fitur aplikasi

Sebagai aturan, obat yang memblokir reseptor angiotensin diproduksi dalam bentuk tablet, yang dapat diminum terlepas dari asupan makanan. Konsentrasi stabil maksimum obat dicapai setelah dua minggu pemberian reguler. Periode eliminasi dari tubuh setidaknya 9 jam.

Angiotensin 2 blocker mungkin berbeda dalam spektrum aksinya.

Kursus pengobatan untuk hipertensi adalah 3 minggu atau lebih, tergantung pada karakteristik individu.

Selain itu, obat ini menurunkan konsentrasi asam urat dalam darah dan mengeluarkan air natrium dari tubuh. Dosis disesuaikan oleh dokter yang hadir berdasarkan indikator berikut:

Perawatan kombinasi, yang mencakup penggunaan obat ini dengan diuretik, melibatkan penggunaan tidak lebih dari 25 mg. per hari.
Jika terjadi efek samping, seperti sakit kepala, pusing, menurunkan tekanan darah, maka dosis obat harus dikurangi.
Pada pasien dengan insufisiensi hati dan ginjal, obat ini diresepkan dengan hati-hati dan dalam dosis kecil.

Obat ini hanya bekerja pada reseptor AT-1, memblokirnya. Efek dari dosis tunggal dicapai setelah 2 jam. Ini hanya diresepkan oleh dokter yang hadir, karena ada risiko bahwa obat tersebut dapat membahayakan.

Perhatian harus dilakukan saat menggunakan obat pada pasien yang memiliki patologi berikut:

Obstruksi saluran bilier. Obat diekskresikan dari tubuh dengan empedu, oleh karena itu, penggunaan valsartan tidak dianjurkan untuk pasien yang memiliki gangguan pada kerja organ ini.
Hipertensi renovaskular. Pada pasien dengan diagnosis ini, pemantauan kadar urea dan kreatinin serum diperlukan.
Ketidakseimbangan metabolisme air-garam. Dalam hal ini, koreksi atas pelanggaran ini adalah wajib.

Penting! Saat menggunakan Valsartan, pasien mungkin mengalami gejala seperti batuk, bengkak, diare, insomnia, penurunan fungsi seksual. Saat mengambil obat, ada risiko mengembangkan berbagai infeksi virus.

Obat harus diminum dengan hati-hati selama pekerjaan yang membutuhkan konsentrasi perhatian maksimum.

Efek minum obat ini dicapai setelah 3 jam. Setelah menyelesaikan kursus mengambil Ibersartan, tekanan darah secara sistematis kembali ke nilai aslinya.

Ibersartan tidak mencegah perkembangan aterosklerosis, tidak seperti kebanyakan antagonis reseptor angiotensin, karena tidak mempengaruhi metabolisme lipid.

Penting! Obat mengasumsikan asupan harian pada waktu yang sama. Jika Anda melewatkan janji temu, menggandakan dosis sangat tidak disarankan.

Reaksi yang merugikan saat mengambil Ibersartan:

sakit kepala;
mual;
pusing;
kelemahan.

Dalam pengobatan hipertensi, ia memiliki efek ringan dan persisten sepanjang hari. Ketika Anda berhenti minum, tidak ada lonjakan tekanan tiba-tiba yang diamati. Eprosartan diresepkan bahkan untuk diabetes mellitus, karena tidak mempengaruhi kadar gula darah. Obat ini juga dapat dikonsumsi oleh pasien dengan gangguan ginjal.

Eprosartan memiliki efek samping sebagai berikut:

batuk;
pilek;
pusing;
sakit kepala;
diare;
sakit dada;
sesak napas.

Reaksi yang merugikan biasanya bersifat jangka pendek dan tidak memerlukan penyesuaian dosis atau penghentian obat secara total.

Obat ini tidak diresepkan untuk wanita hamil, selama menyusui dan anak-anak. Jangan meresepkan Eprosartan untuk pasien dengan stenosis arteri ginjal, serta dengan hiperaldosteronisme primer.

Obat paling kuat di antara para sartan. Menggantikan angiotensin 2 dari koneksi dengan reseptor AT-1. Ini dapat diresepkan untuk pasien dengan gangguan fungsi ginjal, sementara dosisnya tidak berubah. Namun, dalam beberapa kasus, dapat menyebabkan hipotensi bahkan dalam dosis kecil.

Telmisartan dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan berikut:

aldosteronisme primer;
pelanggaran berat pada fungsi hati dan ginjal.

Jangan meresepkan obat selama kehamilan dan menyusui, serta anak-anak dan remaja.

Di antara efek samping dari penggunaan Telmisartan adalah:

dispepsia;
diare;
angioedema;
sakit punggung;
nyeri otot;
perkembangan penyakit menular.

Telmisartan termasuk dalam kelompok obat yang bekerja dengan akumulasi. Efek maksimum dari aplikasi dapat dicapai setelah satu bulan asupan obat secara teratur. Karena itu, penting untuk tidak menyesuaikan dosis sendiri pada minggu-minggu pertama masuk.

Terlepas dari kenyataan bahwa obat yang memblokir reseptor angiotensin memiliki kontraindikasi dan efek samping yang minimal, mereka harus dikonsumsi dengan hati-hati karena fakta bahwa obat ini masih dalam penelitian. Dosis yang tepat untuk pengobatan tekanan darah tinggi pada pasien dapat diresepkan secara eksklusif oleh dokter yang hadir, karena pengobatan sendiri dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak diinginkan.

Pengobatan hipertensi dengan penghambat reseptor angiotensin II

Awalnya, sartan dikembangkan sebagai obat untuk hipertensi. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa mereka menurunkan tekanan darah dengan kekuatan yang hampir sama dengan kelas utama pil hipertensi lainnya. Penghambat reseptor angiotensin II, bila diminum 1 kali sehari, menurunkan tekanan darah secara merata selama 24 jam.

Baca tentang pengobatan penyakit yang berhubungan dengan hipertensi:

Iskemia jantung
Infark miokard
Gagal jantung
Diabetes

Efektivitas penurunan tekanan darah dengan obat-obatan dari kelompok ini tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin. Mereka bertindak paling kuat pada pasien dengan aktivitas renin tinggi dalam plasma darah. Anda dapat memeriksanya dengan melakukan tes darah. Semua penghambat reseptor angiotensin II memiliki efek penurunan tekanan darah jangka panjang yang berlangsung selama 24 jam.

Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa dengan penggunaan penghambat reseptor angiotensin yang berkepanjangan (selama dua tahun atau lebih), tidak ada kecanduan pada tindakan mereka. Pembatalan pengobatan tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah "rebound". Penghambat reseptor angiotensin II tidak menurunkan tingkat tekanan darah jika berada dalam kisaran normal.

Antagonis reseptor angiotensin tidak hanya menurunkan tekanan darah, tetapi juga meningkatkan fungsi ginjal pada nefropati diabetik, menyebabkan regresi hipertrofi ventrikel kiri, dan meningkatkan indikator pada gagal jantung. Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi perdebatan dalam literatur mengenai kemampuan tablet ini untuk meningkatkan risiko infark miokard yang fatal.

Jika pasien hanya diberi resep satu obat dari kelompok sartans, maka efektivitasnya akan menjadi 56-70%, dan jika dikombinasikan dengan obat lain, paling sering dengan diuretik diklotiazid (hidroklotiazid, hipotiazid) atau indapamida, maka efektivitasnya meningkat menjadi 80- 85%. Kami menunjukkan bahwa diuretik thiazide tidak hanya meningkatkan, tetapi juga memperpanjang efek penghambat reseptor angiotensin II untuk menurunkan tekanan darah.

Antagonis reseptor angiotensin terdaftar dan digunakan di Rusia (April 2010)

Sebuah obat	Nama dagang	Pabrikan	Dosis tablet, mg
Losartan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartan hipotiazid	Gizaar		50 12,5
Losartan hipotiazid	Kekuatan Gizaar		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hipotiazid	Lorista N		50 12,5
Losartan hipotiazid	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hipotiazid	Lozap plus	Zentiva	50 12,5
Losartan	Presartan	IPKA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hipotiazid	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipin valsartan	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipin valsartan hidroklorotiazid	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
candesartan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Candesartan hipotiazid	Atacand plus	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartan	Teveten	Farmasi Solvay	400, 600
Eprosartan hipotiazid	Teveten plus	Farmasi Solvay	600 12,5
Irbersartan	setuju	Sanofi	150, 300
Irbesartan hipotiazid	coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer ingelheim	40, 80
Telmisarnat hipotiazid	Boehringer ingelheim	Mikardis plus	40 12,5, 80 12,5

Sartans berbeda dalam struktur kimia dan efeknya pada tubuh pasien. Tergantung pada keberadaan metabolit aktif, mereka dibagi menjadi prodrugs (losartan, candesartan) dan zat aktif (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

	Pengaruh makanan	Ekskresi dari tubuh oleh ginjal/hati,%	Dosis, mg per tablet	Dosis awal, mg	Dosis pemeliharaan, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartan	Tidak	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
candesartan	Tidak	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	minimal	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Tidak	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartan	Tidak	30/70	200, 300, 400	60	600-800

gagal jantung;
infark miokard yang ditransfer;
nefropati diabetik;
proteinuria / mikroalbuminuria;
hipertrofi ventrikel kiri jantung;
fibrilasi atrium;
sindrom metabolik;
intoleransi terhadap ACE inhibitor.

Perbedaan antara sartans dan ACE inhibitor terletak pada kenyataan bahwa ketika mereka digunakan dalam darah, tingkat protein yang terkait dengan reaksi inflamasi tidak meningkat. Ini menghindari reaksi samping yang tidak diinginkan seperti batuk dan angioedema.

Pada tahun 2000-an, studi serius diselesaikan, yang menegaskan bahwa antagonis reseptor angiotensin memiliki efek yang kuat dalam melindungi organ dalam dari kerusakan akibat hipertensi. Dengan demikian, pasien memiliki prognosis kardiovaskular yang lebih baik. Pada pasien yang memiliki risiko tinggi terkena serangan jantung dan stroke, kemungkinan terjadinya kecelakaan kardiovaskular berkurang.

Dari tahun 2001 hingga 2008, indikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin II dalam pedoman klinis Eropa untuk pengobatan hipertensi arteri terus berkembang. Batuk kering dan intoleransi terhadap ACE inhibitor telah lama bukan satu-satunya indikasi untuk penunjukan mereka. Studi LIFE, SCOPE, dan VALUE mendukung penggunaan sartans untuk penyakit kardiovaskular, sedangkan studi IDNT dan RENAAL mendukung masalah ginjal.

Kombinasi sartans dengan diuretik

Penghambat reseptor angiotensin II sering diresepkan dengan diuretik, terutama diklotiazid (hidroklorotiazid). Secara resmi diakui bahwa kombinasi ini bagus untuk menurunkan tekanan, dan disarankan untuk menggunakannya. Sartans dalam kombinasi dengan diuretik bertindak secara merata dan untuk waktu yang lama. Target tingkat tekanan darah dapat dicapai pada 80-90% pasien.

Contoh tablet yang mengandung kombinasi tetap sartan dengan diuretik:

Atacand plus - candesartan 16 mg; hidroklorotiazid 12,5 mg;
Co-diovan - valsartan 80 mg, hidroklorotiazid 12,5 mg;
Lorista N / ND - losartan 50/100 mg hidroklorotiazid 12,5 mg;
Mikardis plus - telmisartan 80 mg hidroklorotiazid 12,5 mg;
Teveten plus - eprosartan 600 mg hidroklorotiazid 12,5 mg.

Praktek menunjukkan bahwa semua obat ini efektif menurunkan tekanan darah, dan juga melindungi organ dalam pasien, mengurangi kemungkinan serangan jantung, stroke, dan gagal ginjal. Selain itu, efek samping berkembang sangat jarang. Namun, harus diingat bahwa efek minum pil meningkat perlahan, bertahap.

Pada tahun 2000, hasil studi CARLOS (Candesartan / HCTZ versus Losartan / HCTZ) diterbitkan. Ini melibatkan 160 pasien dengan hipertensi derajat 2-3. 81 dari mereka menggunakan candesartant dichlothiazide, 79 - losartan dichlothiazide. Hasilnya, kombinasi dengan candesartan terbukti menurunkan tekanan darah lebih banyak dan bertahan lebih lama.

Bagaimana penghambat reseptor angiotensin II bekerja pada otot jantung

Penurunan tekanan darah dengan penggunaan penghambat reseptor angiotensin II tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron langsung di miokardium dan dinding pembuluh darah, yang berkontribusi pada regresi hipertrofi jantung dan pembuluh darah.

Efek penghambat reseptor angiotensin II pada proses hipertrofi dan remodeling miokard adalah kepentingan terapeutik dalam pengobatan kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Penghambat reseptor angiotensin II juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangi kerusakan aterosklerotik pada pembuluh jantung.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin II (2009)

Indeks	Losartan	Valsartan	candesartan	Irbesartan	Olmesartan	Eprosartan
Hipertensi arteri
Pasien dengan hipertensi dan hipertrofi miokardium ventrikel kiri
Nefropati (kerusakan ginjal) pada pasien dengan diabetes tipe 2.
Gagal jantung kronis
Pasien yang pernah mengalami infark miokard

Bagaimana pil ini bekerja pada ginjal

Ginjal merupakan organ target pada hipertensi yang fungsinya sangat dipengaruhi oleh penghambat reseptor angiotensin II. Mereka biasanya menurunkan ekskresi protein urin (proteinuria) pada orang dengan hipertensi dan nefropati diabetik (kerusakan ginjal). Namun, harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral, obat ini dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut.

Penghambat reseptor angiotensin II memiliki efek natriuretik moderat (memaksa tubuh untuk membuang garam dalam urin) dengan menekan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta dengan menghambat sintesis dan pelepasan aldosteron. Penurunan reabsorpsi natrium yang dimediasi aldosteron ke dalam aliran darah di tubulus distal berkontribusi pada beberapa efek diuretik.

Obat-obatan untuk hipertensi dari kelompok lain - ACE inhibitor - terbukti memiliki khasiat melindungi ginjal dan menghambat perkembangan gagal ginjal pada pasien. Namun, dengan akumulasi pengalaman dalam aplikasi, masalah yang terkait dengan tujuannya menjadi jelas. Pada 5-25% pasien, batuk kering berkembang, yang bisa sangat menyakitkan sehingga memerlukan penghentian pengobatan. Kadang-kadang terjadi angioedema.

Juga, ahli nefrologi sangat mementingkan komplikasi ginjal tertentu, yang terkadang berkembang saat menggunakan ACE inhibitor. Ini adalah penurunan tajam dalam laju filtrasi glomerulus, yang disertai dengan peningkatan kadar kreatinin dan kalium dalam darah. Risiko komplikasi tersebut meningkat untuk pasien yang telah didiagnosis dengan aterosklerosis arteri ginjal, gagal jantung kongestif, hipotensi, dan penurunan volume darah (hipovolemia).

Mengapa memilih penghambat reseptor angiotensin II?

Seperti yang Anda ketahui, untuk pengobatan hipertensi, ada 5 golongan obat utama yang menurunkan tekanan darah dengan cara yang kurang lebih sama. Baca lebih lanjut di artikel "Obat untuk hipertensi: apa adanya". Karena kekuatan obat sedikit berbeda, dokter memilih obat tergantung pada bagaimana obat itu mempengaruhi metabolisme, seberapa baik obat itu mengurangi risiko serangan jantung, stroke, gagal ginjal, dan komplikasi hipertensi lainnya.

Penghambat reseptor angiotensin II memiliki insiden efek samping yang unik dan rendah dibandingkan dengan plasebo. "Kerabat" mereka - ACE inhibitor - ditandai dengan efek yang tidak diinginkan seperti batuk kering, dan bahkan angioedema. Ketika sartan diresepkan, risiko masalah ini minimal. Kami juga menyebutkan bahwa kemampuan untuk mengurangi konsentrasi asam urat dalam darah membedakan losartan dari sartan lainnya.

Persiapan subgrup pengecualian... Menyalakan

Keterangan

Antagonis reseptor angiotensin II, atau penghambat reseptor AT1, adalah salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensin (dari angio- pembuluh darah dan ketegangan- ketegangan) - peptida yang terbentuk dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa 2 -globulin) plasma darah, yang disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang terbentuk di aparatus juxtaglomerular ginjal), polipeptida angiotensinogen, yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis, membentuk angiotensin I, dekapeptida yang tidak aktif secara biologis yang mudah mengalami transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim pengubah angiotensin (ACE), yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi oktapeptide - angiotensin II, yang merupakan senyawa penekan endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida efektor utama dari RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan OPSS, dan menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (meningkatkan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatik. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II dimetabolisme dengan cepat (waktu paruh - 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan kemudian di bawah pengaruh aminopeptidase N - angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV mungkin terlibat dalam regulasi hemostasis.

Diketahui bahwa selain RAAS aliran darah sistemik, aktivasi yang mengarah pada efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS lokal (jaringan) di berbagai organ dan tisu, termasuk di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas RAAS jaringan menentukan efek jangka panjang dari angiotensin II, yang dimanifestasikan oleh perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada pengembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, miofibrosis, lesi aterosklerotik pada pembuluh darah otak, kerusakan ginjal. , dll.

Sekarang telah ditunjukkan bahwa pada manusia, selain jalur yang bergantung pada ACE untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, ada jalur alternatif yang melibatkan chymases, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau chymotrypsin-like protease, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas yang tinggi untuk angiotensin I. Pada organ dan jaringan yang berbeda, jalur pembentukan angiotensin II bergantung pada ACE atau jalur alternatif. Dengan demikian, protease serin jantung, DNA dan mRNA-nya ditemukan di jaringan miokardium manusia. Selain itu, jumlah terbesar dari enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana jalur chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang bergantung pada kemoterapi berlaku di interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sedangkan yang bergantung pada ACE - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisis oleh aktivator plasminogen jaringan, tonin, cathepsin G, dll.

Dipercaya bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran penting dalam proses remodeling kardiovaskular.

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, diwujudkan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik.

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: AT 1, AT 2, AT 3 dan AT 4, dll.

Pada manusia, dua subtipe reseptor angiotensin II berpasangan protein-G yang terikat membran telah diidentifikasi dan paling banyak dipelajari - subtipe AT 1 dan AT 2.

AT1 -reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk yang tidak menguntungkan, dimediasi oleh reseptor AT1:

Vasokonstriksi arteri, termasuk. vasokonstriksi arteriol glomeruli ginjal (terutama eferen), peningkatan tekanan hidrolik di glomeruli ginjal,

Peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal,

Sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

Sekresi vasopresin, endotelin-1,

pelepasan renin

Peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis, aktivasi sistem simpatis-adrenal,

Proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intima, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi proses remodeling pembuluh darah dan jantung.

Pada hipertensi arteri dengan latar belakang aktivasi berlebihan RAAS, efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor AT 1 secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll.

Efek dari angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor AT2 telah ditemukan hanya dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar reseptor AT2 ditemukan di jaringan janin (termasuk otak). Pada periode postnatal, jumlah reseptor AT2 di jaringan manusia berkurang. Studi eksperimental, khususnya pada tikus, di mana gen yang mengkode reseptor AT2 terganggu, menunjukkan partisipasi mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, pengembangan jaringan embrionik, dan pembentukan perilaku eksplorasi.

Reseptor AT 2 ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenal, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk. di dalam rahim, folikel ovarium yang mengalami atresize, serta pada luka kulit. Telah ditunjukkan bahwa jumlah reseptor AT2 dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, dan gagal jantung. Diasumsikan bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis).

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor AT2 berlawanan dengan yang disebabkan oleh eksitasi reseptor AT1 dan relatif lemah. Stimulasi reseptor AT 2 disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk. penekanan proliferasi sel (sel endotel dan otot polos dinding pembuluh darah, fibroblas, dll.), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe II (AT 2) pada manusia dan hubungannya dengan homeostasis kardiovaskular saat ini tidak sepenuhnya dipahami.

Antagonis reseptor AT2 yang sangat selektif (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS, telah disintesis.

Reseptor angiotensin lain dan perannya pada manusia dan hewan kurang dipahami.

Subtipe reseptor AT 1 - AT 1a dan AT 1b, berbeda dalam afinitas untuk agonis peptida angiotensin II (subtipe ini tidak ditemukan pada manusia) diisolasi dari kultur sel mesangium tikus. Dari plasenta tikus, subtipe reseptor AT1c diisolasi, yang peran fisiologisnya belum jelas.

Reseptor AT3 dengan afinitas untuk angiotensin II ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. Reseptor AT4 ditemukan pada sel endotel. Dengan berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pelepasan inhibitor aktivator plasminogen tipe 1 dari endotelium. Reseptor AT 4 juga ditemukan pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Selain angiotensin IV, angiotensin III juga memiliki tropisme untuk reseptor AT4.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam pengaturan homeostasis, dalam pengembangan patologi kardiovaskular, efeknya pada fungsi organ target, di antaranya yang paling penting adalah jantung, pembuluh darah, ginjal. dan otak, tetapi juga mengarah pada penciptaan obat-obatan, yang dengan sengaja bertindak pada tautan individu RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bekerja dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang inhibitor angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II yang mampu memblokir pembentukan atau aksinya dan dengan demikian mengurangi aktivitas RAAS adalah penghambat pembentukan angiotensinogen, penghambat sintesis renin, penghambat pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa sintetis, non-peptida yang secara khusus memblokir reseptor AT 1, dll.

Penghambat pertama reseptor angiotensin II, yang diperkenalkan ke dalam praktik terapi pada tahun 1971, adalah saralazin, senyawa peptida yang strukturnya mirip dengan angiotensin II. Saralazin memblokir efek pressor dari angiotensin II dan menurunkan tonus pembuluh darah perifer, menurunkan kandungan aldosteron dalam plasma, dan menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan 70-an, pengalaman penggunaan saralazine menunjukkan bahwa ia memiliki sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek yang tidak dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi yang berlebihan). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang terkait dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat rendah angiotensin II atau dengan injeksi cepat tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonis, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan untuk pemberian parenteral, saralazine belum menerima penggunaan praktis yang luas.

Pada awal 90-an, antagonis selektif non-peptida pertama dari reseptor AT 1, efektif bila dikonsumsi secara oral, losartan, disintesis, yang telah menerima aplikasi praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, dalam praktik medis dunia, beberapa penghambat AT 1 selektif non-peptida sintetik digunakan atau sedang menjalani uji klinis - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan Russia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: berdasarkan struktur kimia, karakteristik farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll.

Menurut struktur kimianya, penghambat reseptor AT 1 non-peptida dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

Turunan bifenil dari tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Senyawa bifenil non-tetrazole - telmisartan;

Senyawa non-fenil non-tetrazole - eprosartan.

Dengan adanya aktivitas farmakologis, AT1 receptor blocker dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrugs. Jadi, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Selain itu, AT1-blocker berbeda tergantung pada ada tidaknya metabolit aktif. Metabolit aktif ditemukan di losartan dan tazosartan. Misalnya, metabolit aktif losartan, EXP-3174, memiliki efek yang lebih kuat dan tahan lama daripada losartan (dalam hal aktivitas farmakologis, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Dengan mekanisme pengikatan ke reseptor, penghambat reseptor AT 1 (serta metabolit aktifnya) dibagi menjadi antagonis angiotensin II kompetitif dan non-kompetitif. Dengan demikian, losartan dan eprosartan berikatan secara reversibel dengan reseptor AT1 dan merupakan antagonis kompetitif (yaitu, dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan kadar angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, mereka dapat dipindahkan dari tempat pengikatan. ), sedangkan valsartan, irbesartan , candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losartan EXP-3174 bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dan mengikat reseptor secara ireversibel.

Tindakan farmakologis obat dalam kelompok ini disebabkan oleh penghapusan efek kardiovaskular dari angiotensin II, termasuk. vasopresor.

Dipercaya bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa tidak langsung).

Mekanisme kerja utama obat dalam kelompok ini dikaitkan dengan blokade reseptor AT1. Semuanya adalah antagonis reseptor AT1 yang sangat selektif. Telah ditunjukkan bahwa afinitas mereka untuk AT 1 melebihi reseptor AT 2 dengan faktor 1000: untuk losartan dan eprosartan lebih dari seribu kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP-3174 dan candesartan - 10 ribu kali, olmesartan - 12,5 ribu kali, valsartan - 20 ribu kali.

Blokade reseptor AT1 mencegah perkembangan efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus vaskular dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang obat ini menyebabkan melemahnya efek proliferasi angiotensin II pada sel otot polos pembuluh darah, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll.

Diketahui bahwa reseptor AT 1 sel-sel aparatus jukstaglomerulus ginjal terlibat dalam proses regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). Blokade reseptor AT 1 menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dll.

Dalam kondisi peningkatan kandungan angiotensin II dengan latar belakang blokade reseptor AT 1, sifat pelindung peptida ini dimanifestasikan, yang diwujudkan melalui stimulasi reseptor AT 2 dan diekspresikan dalam vasodilatasi, memperlambat proses proliferasi, dll. .

Selain itu, dengan latar belakang peningkatan kadar angiotensin I dan II, pembentukan angiotensin- (1-7) terjadi. Angiotensin- (1-7) dibentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi prolyl endopeptidase dan merupakan peptida efektor RAAS lain yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang disebut, belum diidentifikasi, reseptor AT x.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari penghambat reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endotel dan efek pada produksi oksida nitrat (NO). Data eksperimen yang diperoleh dan hasil studi klinis individu agak kontradiktif. Mungkin, dengan latar belakang blokade reseptor AT 1, sintesis yang bergantung pada endotel dan pelepasan oksida nitrat meningkat, yang berkontribusi pada vasodilatasi, penurunan agregasi trombosit dan penurunan proliferasi sel.

Dengan demikian, blokade spesifik reseptor AT 1 memberikan efek antihipertensi dan organoprotektif yang nyata. Terhadap latar belakang blokade reseptor AT 1, efek samping angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas terhadap reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dihambat dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan merangsang AT 2 reseptor), dan aksi ini juga mengembangkan angiotensin- (1-7) melalui stimulasi reseptor AT x. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya aksi proliferasi angiotensin II dalam kaitannya dengan sel vaskular dan jantung.

Antagonis reseptor AT1 dapat menembus sawar darah otak dan menghambat aktivitas proses mediator pada sistem saraf simpatis. Dengan memblokir reseptor AT 1 presinaptik dari neuron simpatik di sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi stimulasi reseptor adrenergik otot polos pembuluh darah, yang menyebabkan vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan aksi vasodilatasi ini lebih merupakan karakteristik eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dll. pada sistem saraf simpatik (yang memanifestasikan dirinya pada dosis yang melebihi dosis terapeutik) sangat kontradiktif.

Semua penghambat reseptor AT 1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah mengambil dosis tunggal, dan bertahan hingga 24 jam. Dengan penggunaan teratur, efek terapeutik yang diucapkan biasanya dicapai setelah 2-4 minggu (hingga 6 minggu). minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik obat dari kelompok ini membuat penggunaannya oleh pasien nyaman. Obat-obatan ini dapat diminum dengan atau tanpa makanan. Dosis tunggal sudah cukup untuk memberikan efek hipotensi yang baik di siang hari. Mereka sama-sama efektif pada pasien dari berbagai jenis kelamin dan usia, termasuk pasien di atas 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua penghambat reseptor angiotensin memiliki efek antihipertensi yang tinggi dan organoprotektif, toleransi yang baik. Ini memungkinkan mereka untuk digunakan, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan patologi kardiovaskular.

Indikasi utama untuk penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi arteri dengan berbagai tingkat keparahan. Kemungkinan monoterapi (dengan hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lain (dengan bentuk sedang dan berat).

Saat ini, menurut rekomendasi WHO/IOG (International Society for Hypertension), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Antagonis reseptor angiotensin II yang paling rasional adalah kombinasinya dengan diuretik tiazid. Penambahan diuretik dosis rendah (misalnya, 12,5 mg hidroklorotiazid) dapat meningkatkan efektivitas terapi, sebagaimana dibuktikan oleh hasil uji coba multisenter acak. Persiapan telah dibuat yang mencakup kombinasi ini - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) (telicardis + hydrochlorothiazide), Micardis Plus ...

Sejumlah penelitian multisenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) telah menunjukkan efektivitas penggunaan beberapa antagonis reseptor AT1 pada CHF. Hasil penelitian ini tidak jelas, tetapi secara umum menunjukkan efikasi yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan ACE inhibitor).

Hasil studi eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa penghambat reseptor subtipe AT 1 tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan terbalik dari hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, ditunjukkan bahwa dengan terapi jangka panjang dengan losartan pada pasien, ada kecenderungan penurunan ukuran ventrikel kiri pada sistol dan diastol, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi LVH diamati dengan penggunaan valsartan dan eprosartan jangka panjang pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor dari subtipe AT 1 telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada CHF. Sementara pengamatan klinis mengenai efek agen ini pada organ target sedikit, tetapi penelitian di bidang ini terus berlanjut.

Kontraindikasi penggunaan penghambat reseptor angiotensin AT 1 adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh dalam percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada RAAS dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah efeknya pada janin pada trimester II dan III kehamilan, karena perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal dan kematian pada janin mungkin terjadi. Tidak ada indikasi langsung perkembangan cacat tersebut saat mengambil AT 1 receptor blocker, namun, obat-obatan dari kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan jika kehamilan terdeteksi selama masa pengobatan, mereka harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan penghambat reseptor AT 1 untuk menembus ke dalam ASI wanita. Namun, dalam percobaan pada hewan ditemukan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (konsentrasi signifikan tidak hanya zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktifnya ditemukan dalam susu tikus). Dalam hal ini, penghambat reseptor AT 1 tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika terapi diperlukan untuk ibu, menyusui dihentikan.

Anda harus menahan diri untuk tidak menggunakan obat ini dalam praktik pediatrik, karena keamanan dan kemanjuran penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan.

Ada sejumlah keterbatasan untuk terapi dengan antagonis reseptor angiotensin AT1. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan BCC berkurang dan / atau hiponatremia (selama pengobatan dengan diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien hemodialisis, karena perkembangan hipotensi simtomatik adalah mungkin. Penilaian rasio risiko / manfaat diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular karena stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal dari ginjal soliter. penghambatan berlebihan RAAS dalam kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Dengan adanya gangguan fungsi ginjal, pemantauan kadar kalium serum dan kreatinin diperlukan. Tidak dianjurkan untuk pasien dengan hiperaldosteronisme primer, karena dalam hal ini, obat yang menghambat RAAS tidak efektif. Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati yang parah (misalnya, dengan sirosis).

Sampai sekarang dilaporkan efek samping antagonis reseptor angiotensin II biasanya ringan, sementara, dan jarang memerlukan penghentian terapi. Insiden keseluruhan efek samping sebanding dengan plasebo, sebagaimana dibuktikan oleh hasil studi terkontrol plasebo. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, zat P, peptida lain dan, sebagai hasilnya, tidak menyebabkan batuk kering, yang sering terjadi selama pengobatan dengan ACE inhibitor.

Saat mengambil obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi dari dosis pertama, yang terjadi saat menggunakan ACE inhibitor, dan pembatalan mendadak tidak disertai dengan perkembangan hipertensi rebound.

Hasil studi terkontrol plasebo multisenter menunjukkan kemanjuran tinggi dan toleransi yang baik dari antagonis reseptor AT1 dari angiotensin II. Namun, sejauh ini penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data tentang efek jangka panjang dari penggunaannya. Menurut para ahli WHO / MTF, penggunaannya untuk pengobatan hipertensi arteri dianjurkan dalam kasus intoleransi terhadap ACE inhibitor, khususnya, dalam kasus indikasi riwayat batuk yang disebabkan oleh ACE inhibitor.

Saat ini, banyak studi klinis sedang berlangsung, termasuk. dan multicenter, dikhususkan untuk studi kemanjuran dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, efeknya terhadap mortalitas, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan obat lain dalam pengobatan hipertensi arteri, kronis gagal jantung, aterosklerosis, dll.

Narkoba

Persiapan - 4133 ; Nama dagang - 84 ; Bahan aktif - 9

zat aktif	Nama dagang
Informasi tidak ada