Gunakan obat antihipertensi dosis rendah pada tahap awal pengobatan, dimulai dengan dosis obat terendah, untuk mengurangi efek samping yang merugikan. Jika ada respon yang baik terhadap dosis rendah obat ini, tetapi kontrol tekanan darah masih belum mencukupi, disarankan untuk meningkatkan dosis obat ini, asalkan dapat ditoleransi dengan baik.
Gunakan kombinasi obat antihipertensi dosis rendah dan sedang yang efektif untuk memaksimalkan penurunan tekanan darah dan toleransi yang baik. Jika efektivitas obat pertama tidak mencukupi, lebih baik menambahkan dosis kecil obat kedua daripada meningkatkan dosis obat awal. Penggunaan kombinasi obat tetap dalam dosis rendah cukup menjanjikan.
Untuk melakukan penggantian lengkap satu kelas obat untuk yang lain dengan efek rendah atau toleransi yang buruk tanpa meningkatkan dosis atau menambahkan obat lain. Jika memungkinkan, gunakan obat long-acting yang memberikan penurunan tekanan darah yang efektif dalam waktu 24 jam dengan asupan harian tunggal.
Kombinasikan obat antihipertensi dengan obat yang memperbaiki faktor risiko, terutama dengan agen antiplatelet, obat hipolipidemik, hipoglikemik.
Perlu dicatat bahwa saat ini, apotek menawarkan berbagai macam obat yang berbeda untuk pengobatan hipertensi arteri, baik yang baru maupun yang sudah dikenal selama bertahun-tahun. Persiapan dengan bahan aktif yang sama dapat diproduksi dengan nama dagang yang berbeda. Agak sulit bagi non-spesialis untuk memahaminya, tetapi, terlepas dari banyaknya obat, kelompok utama mereka dapat dibedakan, tergantung pada mekanisme kerjanya:
Diuretik merupakan obat pilihan untuk pengobatan hipertensi, terutama pada usia lanjut. Yang paling umum adalah tiazid (indapamide 1,5 atau 2,5 mg per hari, hipotiazid dari 12,5 hingga 100 mg per hari dalam satu dosis di pagi hari)
ACE inhibitor telah digunakan selama bertahun-tahun dan dipelajari dengan baik dan efektif. Ini adalah obat-obatan populer seperti enalapril (nama dagang Enap, Renipril, Renitek), fosinopril (Fosinap, Fozikard), perindopril (Prestarium, Perineva), dll.
Sartans (atau penghambat reseptor angiotensin II) memiliki mekanisme kerja yang mirip dengan ACE inhibitor:
losartan (Lazap, Lorista),
valsartan (Valz),
irbesartan (April),
eprosartan (Teveten).
Obat baru dari kelompok ini, azilsartan, diproduksi dengan nama dagang Edarbi, telah digunakan dalam praktik klinis di Rusia sejak 2011, sangat efektif dan dapat ditoleransi dengan baik.
Pemblokir beta. Saat ini, obat yang sangat selektif dengan efek samping minimal digunakan:
bisoprolol (Concor, Niperten),
metoprolol (Egilok, Betalok),
nebivolol (Nebilet, dianggap yang paling selektif dari beta-blocker modern), dll.
Menurut mekanisme kerjanya, antagonis kalsium dibagi menjadi 2 kelompok utama, yang sangat penting secara praktis: dihydropyridine (amlodipine, felodipine, nifedipine, nitrendipine, dll.), nondihydropyridine (verapamil, diltiazem).
Obat lain untuk pengobatan hipertensi arteri: moxonidine (nama dagang Physiotens, Tenzotran), agen antiplatelet (misalnya, Cardiomagnyl) digunakan tanpa adanya kontraindikasi, statin dengan adanya aterosklerosis - juga tanpa adanya kontraindikasi.
Jika efeknya tidak mencukupi, penambahan obat kedua atau ketiga mungkin diperlukan. Kombinasi rasional:
diuretik + beta bloker,
diuretik + iAPV (atau sartan),
diuretik + antagonis kalsium,
Antagonis kalsium dihidropiridin + beta-blocker,
Antagonis kalsium + iAPV (atau sartan).
B Ol melakukan berbagai fungsi dan memiliki beberapa bentuk, yang sangat penting untuk dibedakan:
1. gejala (penyerta);
2. (utama) bagian dari sindrom;
3. penyakit (kronis);
4. prekursor penyakit tertentu/manifestasi penyakit ini.
Rasa sakit adalah "teman dan pelindung" seseorang dan tidak boleh diabaikan. Ini berarti bahwa manajemen nyeri tidak boleh dimulai tanpa mencari tahu penyebabnya. Namun, kekhasan rasa sakit adalah bahwa itu bisa menjadi penyakit independen.
Dalam hal ini, kita berbicara tentang "penyakit nyeri", "spiral nyeri" (ini berarti rasa sakit dapat tumbuh dengan sendirinya). Gambar 1 menunjukkan "segitiga nyeri" - kompleks psikofisik sensasi nyeri.
Beras. 1. "Segitiga rasa sakit"
Seperti yang telah Anda perhatikan, kami mulai dengan mengidentifikasi dua aspek kutub (komponen) nyeri, yaitu: nyeri sebagai panduan untuk substrat yang dapat disembuhkan secara etiologis, dan nyeri sebagai kompleks kondisi psikofisik. Ada sejumlah besar bentuk campuran dan transisi di antara mereka. Bentuk-bentuk ini ditemukan di sejumlah besar pasien di rumah sakit, serta di sebagian besar yang disebut "pasien bermasalah". Mereka termasuk dalam kelompok kasus di mana rasa sakit telah penyebab multifaktorial, seringkali somatik dan mental yang tidak dapat dihilangkan selama perawatan, yang mengarah pada kekambuhan rasa sakit yang konstan. Hal ini terutama berlaku untuk pasien yang menderita dari sakit kepala dan dari radiculopathy .
Dalam hal ini, substrat patomorfologinya adalah perubahan degeneratif pada vertebra. Dan, seperti yang Anda ketahui, perubahan ini tidak dapat dihilangkan selama terapi. Namun demikian, setiap dokter harus membantu pasien, membuatnya lega, meskipun ini mungkin memakan banyak waktu. Dalam hal ini, konsep "penyembuhan" harus dianggap relatif. Pada saat yang sama, jika kita berhasil mencapai peningkatan kesejahteraan pasien, ini sudah merupakan pencapaian yang signifikan. Dalam hal ini, konsep "rehabilitasi nyeri" diciptakan.
Saat menganalisis penyebab nyeri yang timbul dari perubahan degeneratif pada tulang belakang, komponen berikut dibedakan:
1) iritasi mekanis pada akar saraf;
2) iritasi reseptor nyeri pada permukaan artikular;
3) ketegangan otot yang menyakitkan, menyebabkan postur yang buruk, iritasi, dll. (ini dapat langsung dideteksi dengan palpasi dalam bentuk yang disebut "myogelosis");
4) komponen ini disertai gejala vaskular berupa iritasi vaskular lokal dengan gangguan transpor metabolik;
5) komponen mental tambahan.
"Segitiga rasa sakit" kami (Gbr. 1) adalah representasi grafis dari seluruh proses secara keseluruhan. Gambar 2 memberikan gambaran nyeri yang lebih visual dalam bentuk “lingkaran setan nyeri” atau “spiral nyeri”.
Beras. 2. "Lingkaran setan rasa sakit". Pembentukan sakit kepala tegang
Rencana terapiPengobatan nyeri, tidak peduli seberapa efektifnya, tidak boleh mengesampingkan penjelasan etiologi nyeri. Hanya dalam hal ini fungsi rasa sakit sebagai "teman dan pelindung" dapat memanifestasikan sifat positifnya. Oleh karena itu, penting untuk mencegah kronisitas penyakit di bawah pengaruh penggunaan analgesik dan obat penenang yang berkepanjangan, serta pengembangan "kecanduan diam" dengan sakit kepala iatrogenik berikutnya dan komplikasi somatik.
Pengobatan nyeri, tidak peduli seberapa efektifnya, tidak boleh mengesampingkan penjelasan etiologi nyeri. Hanya dalam hal ini fungsi rasa sakit sebagai "teman dan pelindung" dapat memanifestasikan sifat positifnya. Oleh karena itu, penting untuk mencegah kronisitas penyakit di bawah pengaruh penggunaan analgesik dan obat penenang yang berkepanjangan, serta pengembangan "kecanduan diam" dengan sakit kepala iatrogenik berikutnya dan komplikasi somatik.Dengan asumsi bahwa proses nyeri memiliki banyak faktor penentu, metode berikut dapat direkomendasikan untuk terapi nyeri.
1. Obat pereda nyeri dalam dosis tinggi untuk terapi denyut nadi jangka pendek, tetapi bukan sebagai pengobatan jangka panjang (karena risiko kecanduan yang tinggi, biasanya dalam bentuk apa yang disebut "kecanduan diam", dan efek samping yang mungkin tidak diperhatikan untuk waktu yang lama. lama oleh pasien dan dokter).
Selain anestesi, disarankan untuk meresepkan obat vasoaktif ... Ini menjadi lebih relevan ketika seseorang menganggap bahwa mayoritas pasien menderita hipotensi vasolabile, yang telah terbukti berkontribusi pada pembentukan sakit kepala. Karena terapi suportif dapat digunakan obat miotonolitik .
2. Obat psikotropika dapat memiliki dampak positif tambahan pada keadaan emosional pasien. Ini termasuk antipsikotik dan / atau antidepresan. Kami sangat memperingatkan terhadap penggunaan obat penenang pada pasien dengan nyeri kronis, karena kelompok obat ini sering "diam-diam membuat ketagihan" (Barolin, 1988).
3. Psikoterapi dapat memberikan kontribusi mental yang positif, dan relaksasi serta hipnosis dapat secara langsung mempengaruhi sistem vaskular dan otot (jangan pernah lupakan ini!) (Barolin, 1987).
Selain itu, ada sedikit efek psikotropika, yang diekspresikan dalam aktivasi, motivasi, dll.
4. Akhirnya, kami ingin menyebutkan jangka panjang perawatan obat dengan titik etiologis aplikasi (misalnya obat kardiovaskular). Dalam hal ini, terapi infus kami dapat dilanjutkan dengan pemberian jangka panjang Beraktivitas dalam bentuk tablet salut.
Setelah tinjauan singkat katalog terapi, penekanannya harus pada fakta bahwa pilihan pengobatan yang berbeda tidak boleh diterapkan hanya dalam "bola", tetapi harus dipilih sesuai dengan gejala kunci dalam kombinasi dan urutan yang wajar. Kami menyebutnya polifarmasi , menargetkan gejala utama (Untuk informasi lebih lanjut lihat Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Dalam kompleks terapi ini, tempat penting ditempati oleh terapi infus awal dengan obat yang dibahas di bawah ini. Dengan pemberian obat parenteral dosis besar, penghilang rasa sakit dicapai dalam waktu yang sangat singkat. Hal ini menyebabkan terputusnya "spiral nyeri" di beberapa area sekaligus. Tentu saja, pendekatan seperti itu dibenarkan jika digunakan baik sebagai yang utama atau sebagai tambahan dari program perawatan utama yang mengandung semua komponen yang dijelaskan di atas. Oleh karena itu, sebelum melanjutkan langsung ke pembahasan terapi infus dengan obat tertentu, kami ingin menekankan bahwa itu digunakan sebagai tahap awal terapi kompleks, dan bukan sebagai pendekatan independen. Perawatan persiapan ini juga memiliki keuntungan lain, karena selama pelaksanaannya dapat diperoleh informasi yang lebih lengkap dan diagnosis yang lebih lengkap dan akurat (lihat juga Barolin, 1986).
Sebagai terapi infus awal, siap pakai Solusi Dolpass dalam kombinasi dengan zat vasoaktif.
Dolpass mengandung analgesik (metamizole), antispasmodik (orphenadrine), vitamin B6, sorbitol, dan potasium dan magnesium aspartat. Prinsip kerja komponen analgesik dan antispasmodik sudah diketahui dengan baik. Vitamin B telah lama digunakan sebagai adjuvant dalam terapi nyeri. Sorbitol memiliki beberapa sifat anti-edema, dan kalium dan magnesium aspartat meningkatkan metabolisme.
Keefektifan yang cukup dari infus semacam itu sudah diketahui dengan baik dan ada dokumentasi ekstensif tentang penggunaannya, termasuk karya Saurugg & Hodkewitsch. Obat vasoaktif telah digunakan sejak lama, dan yang paling berhasil harus disebutkan di sini.
Untuk jangka waktu yang lama, kami telah menggunakan berbagai obat dalam kombinasi dengan infus Dolpass. Masalah dapat dikaitkan dengan penurunan tekanan darah secara tiba-tiba, disertai dengan gangguan sensorik, atau dengan vasodilatasi berlebihan, yang dimanifestasikan oleh perasaan "berat" di kepala dan telinga berdenging. Dalam hal ini, obat itu ternyata sangat berhasil. Beraktivitas , karena tidak menyebabkan efek samping seperti itu (satu pasien menderita eksantema alergi, yang kemungkinan besar terkait dengan penggunaan pirazolon). Insiden efek samping saat mengambil Actovegin dapat diperkirakan seminimal mungkin.
Actovegin (hemoderivat) mengandung komponen vasoaktif yang meningkatkan sirkulasi darah dan komponen lain yang mengaktifkan metabolisme sel.
Gaspar telah menunjukkan hasil klinis yang mengesankan di lebih dari 50 kasus bedah saraf dengan cedera tulang belakang, serta dalam karya Letzel & Schlichtiger di lebih dari 1.500 pasien lanjut usia dengan sindrom organik. Pada kelompok terakhir, perbaikan dicatat baik dalam tes psikologis dan skor gejala standar.
Bahan aktif yang tercantum di atas telah memenuhi harapan teoretis dalam aplikasi praktisnya. Di klinik kami, infus Dolpass biasanya dikombinasikan dengan infus Actovegin. Pada hari-hari pertama terapi (5, maksimum 10 hari), 8-12 infus intravena diresepkan (1 botol 250 ml larutan Actovegin 10% dan 1 botol 250 ml Dolpass), biasanya sekali di pagi hari. Terkadang infus dibagi menjadi dua 250 ml di pagi hari dan di malam hari. Kedua terapi ini tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan di antara mereka sendiri. Kami mematuhi rejimen obat resep ini dan mengubahnya hanya jika diperlukan dalam kasus individu.
Infus kecil dua kali sehari lebih disukai pada pasien lanjut usia di mana infus cairan besar tunggal dapat menyebabkan gangguan peredaran darah. Infus pagi tunggal biasanya diberikan kepada pasien yang menerima fisioterapi di sore hari.
Sehubungan dengan kemungkinan kontraindikasi relatif, serta berdasarkan pengalaman kami sendiri, kami percaya bahwa Actovegin tidak boleh digunakan di hadapan kegembiraan, yang dapat meningkat, dan dalam kombinasi dengan obat-obatan yang dapat menyebabkan eksitasi sistem saraf. Ini berlaku untuk gambaran klinis dengan agitasi atau kecemasan mental yang parah, depresi otonom, dan obat antiparkinson pada pasien usia lanjut.
Diskusi hasil umum Hasilnya ditunjukkan pada Tabel 1.
Usia pasien bervariasi dari 17 hingga 77 tahun dan rata-rata 42 tahun. Hasil diperoleh dengan wawancara jangka panjang dengan pasien selama dua atau tiga kunjungan setiap hari.
Dalam hal ini, kami ingin menambahkan bahwa terapi vasoaktif analgesik semacam itu dapat memiliki efek positif sementara pada nyeri yang disebabkan oleh kerusakan organ (misalnya, nyeri pada karsinoma). Tetapi pada pasien seperti itu, efeknya hanya berlangsung beberapa jam. Pada pasien dengan nyeri kronis tanpa substrat organik - seperti yang dijelaskan secara rinci di atas - efeknya sering meningkat dalam durasi, dan dalam kombinasi dengan efek tambahan dari tindakan terapeutik lainnya, dapat berlangsung selama berbulan-bulan dan kadang-kadang bahkan bertahun-tahun (ini adalah hasil yang optimal yang harus ditujukan dalam arti memutus lingkaran patologis rasa sakit).
Karena efeknya yang baik bahkan dengan lesi organik yang parah, terapi infus ini telah menerima aplikasi tertentu di klinik kami.
Dalam kasus simulasi, "kegagalan pengobatan total" sering dinyatakan dari awal hingga akhir terapi. Sejumlah kriteria lain diperlukan untuk menyimpulkan simulasi, seperti kemampuan fungsional penuh dengan pola suasana hati non-fisiologis, identifikasi faktor predisposisi dalam eksploitasi psikodinamik, dll.
Penting untuk dicatat bahwa di antara pasien bermasalah, seringkali ada yang memalsukan kondisinya untuk mendapatkan pendapat medis. Pasien-pasien ini sering menggunakan kunjungan dokter dan kegagalan terapi reguler untuk mendapatkan pendapat medis tentang pensiun dini. Jadi harus diingat bahwa jumlah pasien yang terapinya tidak efektif termasuk kelompok orang seperti itu.
Di antara pasien kami, 7 memiliki simulasi keadaan. Tiga dari mereka berada di kelompok gagal pengobatan, dan empat di kelompok pengobatan tertunda. Inilah sebabnya, setelah mengecualikan pasien ini, materi kami hanya mengandung persentase yang relatif kecil dari terapi yang gagal: hanya pada setiap pasien kedua belas (atau 8%).
Ketika pasien simulasi dipertimbangkan, jumlah kasus terapi yang gagal meningkat menjadi satu dari enam pasien (atau hingga 16%).
Efek pada sakit kepala Skema diagnostik sakit kepala berdasarkan gejala membagi pasien menjadi dua kelompok utama, yaitu sakit kepala "paroksismal" dan "non-paroksismal". Pembagian ini hanya tahap pertama dalam diagnosis multi-tahap, termasuk fenomena gejala dan etiologi. Tabel 2 tidak merinci proses ini, tetapi menunjukkan bahwa kelompok sakit kepala utama memiliki banyak gejala umum serta kesamaan genetik. Dengan demikian, pembagian ke dalam kelompok-kelompok seperti itu tampaknya masuk akal. Pembahasan materi dalam artikel diberikan dengan mempertimbangkan pembagian ke dalam kelompok-kelompok sesuai dengan skema ini.
Pertanyaan tentang bagaimana pasien dengan berbagai jenis sakit kepala merespon terapi dapat dijawab sebagai berikut (lihat Barolin 1986):
1. Istilah sakit kepala tegang digunakan untuk sakit kepala yang ditunjukkan pada Gambar 2. Ini merupakan kelompok terbesar - lebih dari setengah dari semua kasus (dalam kelompok kami dan dalam sampel umum pasien dengan sakit kepala). Pada pasien ini, hasilnya adalah yang paling lemah, yaitu, sedikit lebih dari separuh pasien memiliki respons yang cepat dan memadai terhadap pengobatan. Namun, wajah pura-pura ("hasil miring") juga ditemui di antara pasien dengan sakit kepala tegang.
2. Migrain sakit kepala diamati pada 25% pasien kami. Keunikannya terletak pada kenyataan bahwa terapi yang dibahas di sini tidak cocok untuk pengobatan menengah dan untuk menghilangkan serangan migrain tipikal dengan interval interiktal yang panjang. Jenis migrain yang cocok adalah:
a) migrain neuralgoid (sakit kepala cluster dalam literatur Anglo-Amerika);
b) migrain berkepanjangan pada kasus kronis dengan akumulasi serangan dan / atau sakit kepala berkepanjangan bersamaan. Menurut klasifikasi kami, beberapa kasus ini dapat digabungkan ke dalam kelompok "migrain cephaly".
3. Bagian terkecil dari pasien yang tersisa sakit kepala akut , berkembang dalam beberapa kasus dengan sinusitis atau sebagai akibat dari pilek, atau setelah biopsi.
Pada kelompok 2 dan 3 tidak ada kasus ketidakefektifan terapi sama sekali. Sekitar 75% dari pasien ini memiliki respons yang cepat dan baik terhadap pengobatan.
Penilaian hasil secara keseluruhan Kita dapat dengan aman mengatakan bahwa terapi infus dengan komponen analgesik dan antispasmodik dan stimulan metabolik (termasuk yang memiliki efek vasoaktif) adalah alat penting dalam praktik klinis kami. Beraktivitas,
digunakan dalam komposisinya, terbukti efektif karena efek samping yang jarang dan memenuhi harapan dari tindakan suportifnya.
Kesimpulan Dalam konsep multifaset diagnosis dan pengobatan nyeri, terapi parenteral vasoaktif dengan efek analgesiknya menempati tempat yang penting. Untuk tujuan ini, kombinasi Dolpass dan Actovegin dapat berhasil digunakan.
Namun, ini tidak berarti penggunaan monoterapi. Pasien dengan nyeri memiliki keadaan psikofisik yang sangat sulit, dan terapi yang efektif dengan efek jangka panjang memerlukan pencantuman semua aspek nyeri dalam konsep terapeutik.
Diadaptasi dari Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Dianjurkan untuk memulai pengobatan dengan dosis obat yang rendah untuk menghindari perkembangan efek samping yang merugikan dan penurunan tekanan darah yang tajam. Jika, saat mengambil dosis rendah obat ini, tekanan darah menurun, tetapi masih belum cukup, maka, asalkan dapat ditoleransi dengan baik, disarankan untuk meningkatkan dosis obat ini. Biasanya diperlukan waktu sekitar 3-4 minggu agar obat menunjukkan kemanjuran maksimal. Jadi, sebelum meningkatkan dosis obat, Anda harus menunggu beberapa saat. Sebelum meningkatkan dosis, Anda harus berkonsultasi dengan dokter Anda.
Jika Anda tidak mentoleransi obat dengan baik atau tidak melihat efek khusus darinya, maka Anda perlu berkonsultasi dengan dokter. Dalam situasi seperti itu, obat tersebut dibatalkan dan diganti dengan yang lain, atau yang kedua ditambahkan ke obat pertama.
Sangat penting untuk dipahami bahwa pemilihan terapi antihipertensi adalah proses yang bertahap, panjang dan sulit. Anda perlu mendengarkannya dan bekerja sama dengan dokter Anda. Dalam hal ini, lebih baik tidak terburu-buru untuk memastikan penurunan tekanan darah yang lancar, menghindari perubahan mendadak. Tidak selalu mungkin untuk segera menemukan obat yang Anda butuhkan dalam dosis yang tepat. Dibutuhkan waktu dan pengamatan Anda. Reaksi individu pada pasien hipertensi yang berbeda terhadap obat yang sama sangat beragam dan terkadang tidak dapat diprediksi. Sebelum Anda berhasil menurunkan tekanan darah, dokter Anda mungkin mengubah dosis, obat, dan jumlah. Bersabarlah, ikuti semua rekomendasi, ini akan membantu dokter dan diri Anda sendiri lebih efektif mengatasi hipertensi.
Sampai saat ini, untuk menurunkan tekanan darah, ada obat yang mengandung dua obat sekaligus. Karena itu, jika dokter meresepkan dua obat untuk Anda, maka obat tersebut dapat dikonsumsi secara terpisah atau sebagian dalam bentuk kombinasi tetap dalam satu tablet. Jika lebih nyaman bagi Anda untuk minum satu tablet daripada dua, maka tanyakan kepada dokter Anda apakah Anda dapat beralih ke bentuk obat ini.
Dianjurkan untuk menggunakan obat long-acting yang memberikan penurunan tekanan darah yang efektif dalam waktu 24 jam dengan asupan harian tunggal. Ini mengurangi variabilitas tekanan darah di siang hari karena efek yang lebih ringan dan lebih lama. Selain itu, rejimen dosis tunggal jauh lebih mudah diikuti daripada rejimen dua atau tiga dosis.
Perawatan obat meningkatkan prognosis pasien hipertensi hanya dalam kasus di mana obat yang diminum secara teratur memberikan penurunan tekanan darah yang seragam sepanjang hari. Frekuensi tertinggi komplikasi kardiovaskular akut (stroke, infark miokard) diamati pada pagi hari - "kenaikan tekanan darah pagi". Selama jam-jam ini, peningkatan tajam tekanan darah terjadi, yang dianggap sebagai pemicu perkembangan komplikasi ini. Selama jam-jam ini, pembekuan darah dan tonus arteri, termasuk arteri serebral dan jantung, meningkat. Mengingat hal ini, salah satu prinsip terapi antihipertensi harus berdampak pada kenaikan tekanan darah di pagi hari untuk mencegah komplikasi di pagi hari. Pencegahan yang berhasil dari kenaikan tekanan darah di pagi hari adalah terapi antihipertensi yang dipilih dengan baik yang mengurangi tekanan darah rata-rata harian, tetapi jika peningkatan tekanan darah di pagi hari berlanjut, perlu untuk memilih obat sedemikian rupa untuk mengurangi keparahan. kenaikan tekanan darah di pagi hari, yang berbahaya bagi perkembangan komplikasi, dan terutama stroke.
Setelah mencapai target tingkat tekanan darah, disarankan untuk melanjutkan pemantauan rutin oleh dokter dan menjalani pemeriksaan tahunan.
Pengobatan hipertensi dilakukan terus menerus atau, pada kenyataannya, seumur hidup, karena penarikannya disertai dengan peningkatan tekanan darah. Namun, dengan normalisasi tekanan darah yang stabil selama 1 tahun dan kepatuhan terhadap langkah-langkah untuk mengubah gaya hidup pada beberapa pasien, penurunan bertahap dalam jumlah dan / atau penurunan dosis obat antihipertensi dimungkinkan. Keputusan ini seharusnya hanya datang dari dokter. Pengurangan dosis dan/atau pengurangan jumlah obat yang digunakan memerlukan peningkatan frekuensi kunjungan ke dokter dan pemantauan tekanan darah sendiri di rumah untuk memastikan tidak terjadi peningkatan tekanan darah yang berulang.
Tekanan darah tinggi sering diremehkan karena tidak adanya sensasi nyeri. Pasien berhenti datang ke dokter dan minum obat yang diresepkan. Nasihat bermanfaat dari dokter dengan cepat dilupakan. Harus diingat bahwa hipertensi arteri, terlepas dari ada atau tidak adanya manifestasi klinis, penuh dengan komplikasi yang hebat. Oleh karena itu, penting untuk menjaga asupan obat yang konsisten dan pemantauan tekanan darah secara teratur. Anda perlu melacak berapa banyak obat yang tersisa untuk membeli obat tepat waktu dan menghindari melewatkannya.
John L. Oh itu. Hibah R. Wilkinson
Faktor kuantitatif yang menentukan efek obat
Penggunaan obat yang aman dan efektif menyediakan pengirimannya ke jaringan target dalam konsentrasi dalam kisaran yang cukup sempit yang akan memastikan efektivitas tindakan tanpa toksisitas. Ini dipastikan dengan kepatuhan terhadap rejimen pemberiannya, berdasarkan sifat kinetik obat yang diberikan dan mekanisme pengirimannya ke target. Bab ini menguraikan prinsip-prinsip ekskresi dari tubuh dan distribusi obat dalam organ dan jaringan, yang mendasari rejimen optimal untuk pemberian dosis pemuatan dan pemeliharaan obat ini kepada pasien, dan mempertimbangkan kasus gangguan ekskresi obat dari tubuh (misalnya, pada gagal ginjal). Perhatian juga diberikan pada fondasi kinetik dari penggunaan data yang optimal pada tingkat kandungan obat dalam plasma darah.
Kandungan obat dalam plasma darah setelah pemberian dosis tunggal. Penurunan tingkat lidokain dalam plasma darah setelah pemberian intravena, seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 64-1 adalah bifasik; penurunan konsentrasi seperti itu khas untuk banyak obat. Segera setelah pengenalan yang cepat ke dalam tubuh, pada dasarnya semua obat berada dalam plasma darah dan kemudian ditransfer ke jaringan, dan lamanya waktu transfer ini terjadi disebut fase distribusi. Untuk lidokain, itu adalah 30 menit, setelah itu terjadi penurunan lambat dalam tingkat obat, yang disebut fase ekuilibrasi, atau ekskresi, di mana tingkat obat dalam plasma darah dan jaringan berada dalam keseimbangan semu.
Fase distribusi. Proses yang terjadi selama fase distribusi tergantung pada apakah tingkat obat di lokasi lokalisasi reseptornya akan mendekati tingkat kandungannya dalam plasma darah. Jika kondisi ini terpenuhi, maka tindakan farmakologis obat selama periode ini (menguntungkan atau tidak menguntungkan) mungkin berlebihan. Sebagai contoh, setelah pengenalan dosis kecil (50 mg) lidokain, efek antiaritmianya akan muncul pada periode awal fase distribusi, tetapi akan berhenti segera setelah kadar lidokain turun di bawah batas minimum jaringan efektif. tidak tercapai. Jadi, untuk mencapai efek yang dipertahankan selama fase ekuilibrasi, dosis tunggal yang besar atau beberapa dosis kecil harus diberikan. Namun, toksisitas konsentrasi tinggi dari beberapa obat, yang memanifestasikan dirinya selama fase distribusi, menghalangi pemberian intravena dosis pemuatan tunggal yang akan memberikan tingkat terapeutik kandungan obat selama fase ekuilibrasi. Misalnya, pemberian dosis pemuatan fenitoin sebagai injeksi intravena tunggal dapat menyebabkan kolaps kardiovaskular karena tingginya kadar fenitoin selama fase distribusi. Jika dosis pemuatan fenitoin diberikan secara intravena, ini harus dilakukan dalam dosis terbagi, pada interval yang cukup untuk mendistribusikan dosis obat sebelumnya sebelum dosis berikutnya diberikan (misalnya, 100 mg setiap 3-5 menit). Untuk alasan yang sama, dosis pemuatan untuk pemberian intravena dari banyak obat kuat yang dengan cepat mencapai konsentrasi keseimbangan di lokasi lokalisasi reseptornya diberikan dalam beberapa bagian.
Beras. 64-1. Konsentrasi plasma lidokain setelah pemberian intravena 50 mg obat.
Waktu paruh eliminasi (108 menit) adalah waktu yang diperlukan untuk mengurangi tingkat lidokain yang diberikan selama fase kesetimbangan (Avg) menjadi setengah dari nilai aslinya. Cp0 adalah nilai hipotetis konsentrasi lidokain dalam plasma darah pada titik waktu 0 jika keadaan kesetimbangan tercapai seketika.
Dengan pemberian oral dosis tunggal obat, memberikan jalan masuk ke sistem peredaran darah
i dari jumlah obat yang setara, kadar plasma selama fase distribusi tidak meningkat tajam seperti setelah pemberian intravena. Karena absorpsi obat setelah pemberian oral terjadi secara bertahap dan memasuki sistem peredaran darah agak lambat, distribusi sebagian besar obat akan selesai pada saat absorpsinya selesai. Jadi, novocainamide, yang hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral, dapat diberikan secara oral sebagai dosis pemuatan tunggal yang sama dengan 750 mg, hampir tanpa risiko menyebabkan perkembangan hipotensi; sementara secara intravena, dosis obat ini lebih aman untuk diberikan dalam beberapa bagian, sekitar 100 mg masing-masing, dengan interval 5 menit, untuk mencegah perkembangan hipotensi selama fase distribusi dalam kasus pemberian satu kali. seluruh dosis pemuatan.
Obat lain mencapai tempat kerja farmakologinya secara perlahan selama fase distribusi. Misalnya, tingkat digoksin di lokasi lokalisasi reseptornya (dan tindakan farmakologisnya) tidak sesuai dengan tingkat kandungannya dalam plasma darah selama fase distribusi. Digoxin diangkut ke (atau berikatan dengan) reseptor jantungnya selama fase distribusi. Dengan demikian, tingkat kandungannya dalam plasma darah menurun selama fase distribusi yang berlangsung beberapa jam, sedangkan tingkat kandungannya di tempat kerja dan efek farmakologisnya meningkat. Hanya menjelang akhir fase distribusi, ketika keseimbangan kadar kandungan digoksin dalam plasma darah dan di tempat lokalisasi reseptor tercapai, konsentrasi obat dalam plasma darah benar-benar mencerminkan efek farmakologisnya. Diperlukan waktu kurang dari 6-8 jam sampai fase distribusi selesai dan konsentrasi digoxin dalam plasma darah dapat digunakan sebagai indikator nyata untuk menilai efek terapeutik.
Fase ekuilibrasi. Setelah distribusi selesai dengan mencapai keseimbangan dalam plasma dan konsentrasi jaringan obat, tingkat obat mulai menurun pada tingkat yang sama seperti obat dieliminasi dari tubuh. Oleh karena itu, fase ekuilibrasi kadang disebut juga sebagai fase eliminasi.
Eliminasi sebagian besar obat terjadi sebagai proses orde pertama. Proses orde pertama selama fase ekuilibrasi dicirikan oleh fakta bahwa waktu yang diperlukan untuk mengurangi kadar obat dalam plasma darah menjadi setengah dari nilai awalnya (waktu paruh, ti /,) adalah sama terlepas dari yang mana. titik pada kurva perubahan konsentrasi obat dalam plasma darah akan dipilih sebagai titik awal untuk pengukuran. Ciri khas lain dari proses orde pertama selama fase ekuilibrasi adalah ketergantungan linier konsentrasi obat dalam plasma darah tepat waktu pada grafik semi-logaritmik. Dari grafik yang menunjukkan penurunan konsentrasi lidokain (lihat Gambar 64-1), dapat dilihat bahwa waktu paruhnya adalah 108 menit.
Secara teori, proses penetasan tidak pernah sepenuhnya selesai. Namun, dari sudut pandang klinis, eliminasi dapat dianggap selesai setelah 90% dari dosis yang diberikan telah dieliminasi. Oleh karena itu, dalam praktiknya, proses eliminasi orde pertama dianggap selesai setelah waktu paruh 3-4.
Akumulasi obat - dosis pemuatan dan pemeliharaan. Dengan pemberian obat yang berulang, jumlahnya dalam tubuh akan menumpuk jika penarikan dosis pertama tidak selesai sebelum pemberian yang kedua, dan jumlah obat dalam tubuh dan tindakan farmakologisnya akan meningkat dalam kasus ini. administrasi lanjutan sampai nilai-nilai mereka mencapai dataran tinggi ... Akumulasi digoksin dalam tubuh yang diberikan dalam dosis pemeliharaan berulang (tanpa dosis muatan) diilustrasikan pada Gambar. 64-2. Karena waktu paruh digoksin adalah sekitar 1,6 hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal, pada akhir hari pertama, 65% dari dosis obat yang diberikan akan tetap berada di dalam tubuh. Dengan demikian, dosis kedua akan meningkatkan jumlah digoksin dalam tubuh (dan tingkat rata-rata kandungannya dalam plasma darah) menjadi 165% dari jumlah yang tersisa di tubuh setelah dosis pertama. Setiap dosis berikutnya akan menyebabkan akumulasi lebih banyak dan lebih banyak obat di dalam tubuh sampai mencapai dataran tinggi. Setelah mencapai dataran tinggi, kondisi mapan, per unit waktu ke dalam tubuh
Beras. 64-2. Akumulasi digoksin dari waktu ke waktu dengan dosis pemeliharaan harian tunggal tanpa adanya dosis pemuatan.
Terlepas dari besarnya dosis pemuatan setelah terapi pemeliharaan untuk waktu yang sesuai dengan waktu paruh 3-4, jumlah obat dalam tubuh ditentukan oleh besarnya dosis pemeliharaan. Ketergantungan kadar obat dalam plasma darah pada keadaan tunak dari dosis pemuatannya diilustrasikan pada Gambar. 64-3, dari mana dapat dilihat bahwa eliminasi obat apa pun praktis selesai setelah 3-4 periode waktu paruh.
Faktor-faktor yang Menentukan Tingkat Plasma Obat Selama Fase Ekuilibrasi. Faktor penting yang menentukan tingkat kandungan obat dalam plasma darah selama fase ekuilibrasi setelah pemberian dosis tunggal adalah tingkat distribusinya dalam tubuh. Misalnya, jika distribusi dosis 3 mg obat dengan berat molekul besar dibatasi oleh volume plasma 3 L, maka konsentrasi plasmanya akan menjadi 1 mg / L. Namun, jika obat didistribusikan sedemikian rupa sehingga 90% dari jumlahnya meninggalkan plasma, maka hanya 0,3 mg yang tersisa dalam 3 liter volumenya, dan konsentrasi obat ini dalam plasma darah adalah 0,1 mg / L . Derajat distribusi ekstravaskular pada fase ekuilibrasi dapat dinyatakan dengan volume distribusi semu, atau Vd, yang menyatakan hubungan antara jumlah obat dalam tubuh dan konsentrasinya dalam plasma darah pada fase ekuilibrasi:
Jumlah obat dalam tubuh dinyatakan dalam satuan massa (misalnya, dalam miligram), dan konsentrasinya dalam plasma darah dinyatakan dalam satuan massa per satuan volume (misalnya, dalam miligram per liter). Jadi, Vd adalah volume hipotetis di mana sejumlah obat akan didistribusikan jika konsentrasinya dalam semua volume ini sama dengan konsentrasinya dalam plasma darah. Meskipun nilai ini tidak mencerminkan volume sebenarnya, tampaknya penting, karena menentukan fraksi dari jumlah total obat yang terkandung dalam plasma darah, dan karena itu juga fraksi yang akan dikeluarkan dari tubuh. Perkiraan nilai Vd dalam fase ekuilibrasi dapat diperoleh dengan menentukan konsentrasi plasma obat pada titik waktu 0 (Cp0) dengan mengekstrapolasi kembali kurva fase ekuilibrasi ke titik waktu 0 (lihat Gambar 64-1). Segera setelah pemberian obat secara intravena, ketika jumlahnya dalam tubuh pada titik waktu sama dengan dosis yang diberikan:
Ketika obat molekul besar yang disebutkan di atas diberikan, nilai Cp0 1 mg / L setelah dosis 3 mg, menurut rumus, menunjukkan bahwa Vd adalah volume nyata yang sama dengan plasma darah. Namun, kasus ini merupakan pengecualian, karena untuk sebagian besar obat, nilai Vd akan lebih besar daripada volume plasma darah; penyerapan banyak obat oleh sel sangat signifikan sehingga kadar kandungannya dalam jaringan melebihi nilai yang sesuai dalam plasma darah. Untuk obat tersebut, nilai Vd hipotetis besar dan melebihi volume semua cairan tubuh. Misalnya, nilai Cp0, yang diperoleh dengan ekstrapolasi setelah pemberian 50 mg lidoxin, adalah 0,42 mg / l, yang berarti bahwa nilai Vd adalah 119 l (lihat Gambar 64-1).
Karena eliminasi obat dari tubuh dilakukan terutama oleh ginjal dan hati, disarankan untuk mempertimbangkan masalah ini sesuai dengan konsep pembersihan. Misalnya, di ginjal, terlepas dari sejauh mana ekskresi obat dimediasi oleh filtrasi, sekresi, atau reabsorpsi, hasil akhirnya adalah penurunan konsentrasi obat plasma saat melewati organ. Derajat penurunan konsentrasi obat dinyatakan sebagai rasio ekstraksi, atau E, yang konstan sepanjang waktu eliminasi terjadi sebagai proses orde pertama:
Dimana Ca adalah konsentrasi dalam plasma darah arteri; Sv - konsentrasi dalam plasma darah vena.
Jika ekstraksi selesai, maka E = 1. Jika total aliran melalui ginjal per unit waktu sama dengan Q (ml / menit), maka total volume plasma dari mana obat dikeluarkan sepenuhnya per unit waktu (klirens dari tubuh, C1) didefinisikan sebagai Spocheck = QE.
Jika rasio ekstraksi penisilin ginjal adalah 0,5 dan aliran plasma melalui ginjal adalah 680 ml / menit, maka pembersihan ginjal penisilin akan menjadi 340 ml / menit. Jika rasio ekstraksi tinggi, seperti dalam kasus ekstraksi ginjal amino hippurate atau ekstraksi propranolol hati, maka pembersihan akan menjadi fungsi aliran darah di organ itu.
Pembersihan obat dari tubuh - jumlah pembersihan dari semua organ ekskresi - adalah ukuran terbaik dari efisiensi proses ekskresi. Jika obat diekskresikan oleh ginjal dan hati, maka:
Cl = Cl ginjal + Cl hati
Jadi, jika pada orang sehat, penisilin dieliminasi melalui klirens ginjal sebesar 340 ml / menit dan klirens hati sama dengan 36 ml / menit, maka total klirens akan menjadi 376 ml / menit. Jika pembersihan ginjal berkurang setengahnya, maka nilai pembersihan total akan menjadi 170-1-36, atau -206 ml / menit. Pada anuria, klirens total akan sama dengan klirens hepatik.
Selama setiap aliran darah melalui organ ekskresi, hanya sebagian kecil obat yang ada dalam plasma darah yang dapat dikeluarkan dari tubuh. Untuk menetapkan efek pembersihan plasma oleh satu atau lebih organ pada laju eliminasi obat dari tubuh, perlu untuk menghubungkan pembersihan dengan volume "setara plasma" yang akan dimurnikan, yaitu dengan volume distribusi. Jika volume distribusi 10.000 ml, dan clearance 1000 ml / menit, maka 1/10 dari jumlah total obat dalam tubuh akan dikeluarkan dalam 1 menit. Nilai ini, Cl / Vd, disebut konstanta laju ekskresi fraksional dan dilambangkan dengan simbol k:
Dengan mengalikan nilai k dengan jumlah total obat dalam tubuh, Anda dapat menentukan laju ekskresi aktual pada waktu tertentu:
Persamaan ini, umum untuk semua proses orde pertama, menyatakan bahwa laju ekskresi suatu zat sebanding dengan penurunan jumlahnya.
Karena waktu paruh t1 / 2 adalah ekspresi sementara dari proses eksponensial orde pertama, ini terkait dengan konstanta laju pecahan k sebagai berikut:
Jika obat ada dalam sel darah, perhitungan ekstraksi dan pembersihannya dari darah lebih fisiologis daripada dari plasma; sejauh
Hubungan linier antara k dan klirens kreatinin memungkinkan penggunaan k untuk menghitung perubahan ekskresi obat dengan penurunan klirens kreatinin pada kasus gagal ginjal. Waktu paruh terkait dengan nilai izin oleh hubungan non-linear. Kecanduan
Mencerminkan efek pembersihan dan volume distribusi pada waktu paruh. Dengan demikian, waktu paruh dipersingkat ketika fenobarbital merangsang aktivitas enzim yang bertanggung jawab atas klirens obat di hati, dan memanjang jika klirens obat di ginjal menurun karena gagal ginjal. Selain itu, penurunan volume distribusi berkontribusi pada pemendekan waktu paruh beberapa obat. Jadi, misalnya, jika pada gagal jantung volume distribusi menurun secara paralel dengan penurunan klirens, penurunan klirens hanya akan menyebabkan perubahan yang sangat kecil pada waktu paruh obat, tetapi kadarnya dalam plasma darah akan meningkat, seperti halnya lidokain. Saat merawat pasien setelah overdosis obat, efek hemodialisis pada ekskresi mereka akan tergantung pada volume distribusi. Jika volume difusi besar, seperti dalam kasus antidepresan trisiklik, eliminasi obat semacam itu, bahkan dengan dialyzer klirens tinggi, akan lambat.
Nilai fraksi obat, yang ekstraksinya disediakan oleh organ ekskresi, juga ditentukan oleh tingkat pengikatan obat ke protein plasma darah. Namun, perubahan derajat pengikatan protein akan secara signifikan mempengaruhi laju ekstraksi hanya dalam kasus di mana ekskresi terbatas pada fraksi obat yang tidak terikat protein (bebas) dalam plasma. Sejauh mana obat terikat pada protein pada ekskresi tergantung pada afinitas relatifnya untuk proses pengikatan protein plasma dan untuk proses ekskresi. Jadi, tingkat afinitas yang tinggi dari sistem anionik transportasi tubulus ginjal dengan banyak obat menentukan ekskresi fraksi terikat dan tidak terikat dari plasma darah, dan efisiensi proses menghilangkan sebagian besar propranolol dari darah dengan hati disediakan oleh tingkat tinggi pengikatan obat ke protein plasma.
Stabil. Dengan pemberian obat secara terus menerus dalam kondisi mapan, laju pemberian akan sama dengan laju eliminasinya. Karenanya,
Dengan dimensi yang sesuai satuan kuantitas, volume dan waktu.
Jadi, setelah klirens (C1) diketahui, laju pemberian yang diperlukan untuk mencapai tingkat obat plasma tertentu dapat dihitung. Penentuan klirens obat dibahas pada bagian penyakit ginjal.
Jika obat diberikan secara fraksional, hubungan di atas antara konsentrasinya dalam plasma darah dan jumlah yang diberikan dalam satu interval interdosis dapat dinyatakan sebagai berikut:
Konsentrasi obat rata-rata dalam plasma darah (Rata-rata) mencerminkan kemungkinan fluktuasi tingkat kandungan obat dalam plasma darah (di atas atau di bawah nilai rata-rata) selama interval interlobar (lihat Gambar 64-2).
Dengan pemberian obat secara oral, hanya sebagian kecil (F) dari dosis yang diberikan yang dapat memasuki sistem peredaran darah. Bioavailabilitasnya yang rendah mungkin disebabkan oleh kegagalan pembuatan bentuk sediaan yang tidak hancur atau larut dalam cairan saluran pencernaan. Standar yang ada untuk pengendalian pembuatan bentuk sediaan telah mengurangi keparahan masalah ini. Penyerapan obat setelah pemberian oral dapat ditekan oleh interaksi obat. Bioavailabilitas juga berkurang sebagai akibat dari metabolisme obat di saluran pencernaan dan / atau di hati selama proses penyerapan, yang disebut efek asal primer dan merupakan masalah yang sangat penting bagi obat-obatan yang banyak diekstraksi oleh organ-organ ini. Hal ini sering menyebabkan perbedaan yang signifikan dalam tingkat bioavailabilitas obat tersebut pada pasien yang berbeda. Lidokain, yang digunakan untuk meredakan aritmia, tidak diberikan secara oral karena efek pasase primernya yang tinggi. Obat-obatan yang diberikan secara intramuskular juga dapat memiliki bioavailabilitas yang rendah (misalnya fenitoin). Jika terjadi reaksi tak terduga terhadap pemberian obat, pertanyaan tentang ketersediaan hayatinya harus dipertimbangkan sebagai kemungkinan alasan untuk ini. Ini juga harus diperhitungkan saat menghitung rejimen dosis:
Eliminasi obat yang tidak mengikuti kinetika proses orde pertama. Eliminasi beberapa obat, seperti fenitoin, salisilat, dan teofilin, tidak mengikuti hukum kinetik proses orde pertama ketika jumlahnya dalam tubuh berada dalam kisaran terapeutik. Klirens obat-obatan tersebut berubah ketika kadarnya dalam tubuh menurun selama proses eliminasi atau setelah perubahan dosis yang diberikan. Proses eliminasi ini disebut tergantung dosis. Sesuai dengan ini, lamanya waktu di mana konsentrasi obat berkurang setengahnya karena tingkat kandungannya dalam plasma darah berkurang; waktu paruh ini bukanlah waktu paruh yang sebenarnya, karena istilah "waktu paruh" mengacu pada hukum kinetik dari proses orde pertama dan merupakan nilai konstan. Eliminasi fenitoin adalah proses yang bergantung pada dosis, dan pada kadar yang sangat tinggi (dalam kisaran toksik), separuh waktu eliminasi dapat melebihi 72 jam.Jika ekskresi obat mengikuti hukum kinetik proses orde pertama, ada hubungan langsung antara tingkat kandungannya dalam plasma darah pada keadaan tunak dan nilai dosis pemeliharaan, dan penggandaan dosis obat harus mengarah pada penggandaan kadarnya dalam plasma darah. Namun, jika eliminasi obat terjadi sesuai dengan hukum kinetik dari proses yang bergantung pada dosis, peningkatan dosis yang diberikan dapat disertai dengan peningkatan kadar kandungannya dalam plasma darah yang tidak proporsional. Jadi, dengan peningkatan dosis harian fenitoin dari 300 menjadi 400 mg, tingkat kandungannya dalam plasma meningkat lebih dari 33%. Tingkat peningkatan ini tidak dapat diprediksi, karena tingkat penyimpangan pembersihan dari keteraturan proses orde pertama berbeda pada pasien yang berbeda. Penghapusan salisilat pada kadar tinggi dalam plasma darah juga mengikuti hukum kinetik dari proses yang bergantung pada dosis, oleh karena itu, harus berhati-hati saat memasukkannya dalam dosis besar, terutama untuk anak-anak. Metabolisme etanol juga merupakan proses yang bergantung pada dosis dengan konsekuensi yang jelas. Mekanisme yang bertanggung jawab atas keteraturan kinetik dari proses yang bergantung pada dosis dapat mencakup saturasi, yang membatasi laju metabolisme, atau penghambatan terbalik oleh produk reaksi enzim yang membatasi laju metabolisme.
Individualisasi terapi obat
Untuk pengobatan yang berhasil, sangat penting untuk mengetahui faktor-faktor yang mengubah efek obat tertentu, karena ini sebagian besar dapat memberikan manfaat maksimum dan risiko minimum untuk setiap pasien.
Mengubah dosis obat untuk penyakit ginjal. Jika rute utama eliminasi obat dari tubuh adalah ekskresi urin, maka gagal ginjal dapat menyebabkan penurunan pembersihannya dan, oleh karena itu, memperlambat ekskresi dari tubuh. Dalam kasus seperti itu, pengenalan dosis obat yang biasa akan menyebabkan akumulasi yang lebih besar dan kemungkinan peningkatan reaksi toksik. Untuk mencegah hal ini, dosis harus diubah sehingga konsentrasi rata-rata obat dalam plasma darah pasien yang menderita gagal ginjal sama dengan pasien dengan fungsi ginjal normal, dan keadaan stabil terjadi setelah periode yang sama. waktu. Ini sangat penting dalam kasus obat dengan waktu paruh yang panjang dan kisaran dosis terapeutik yang sempit (misalnya, digoksin).
Salah satu pendekatan adalah menghitung fraksi dosis normal yang harus diberikan pada interval interdosis biasa. Nilai fraksi ini dapat ditentukan baik berdasarkan klirens obat tertentu (Cl), atau dari konstanta (k) laju ekskresi fraksi dosisnya, berdasarkan fakta bahwa klirens ginjal dan nilai k sebanding dengan klirens kreatinin (Clcr). Klirens kreatinin paling baik diukur secara langsung, tetapi kreatinin serum (Ccr) juga dapat digunakan. Tentukan besar jarak bebas menggunakan persamaan berikut (untuk laki-laki):
Saat menghitung nilai izin untuk wanita, yang diperoleh dengan menggunakan persamaan ini, nilainya harus dikalikan dengan 0,85. Metode penghitungan C1cr ini tidak cocok untuk pasien dengan gagal ginjal berat (Cp> 5 mg/dL), atau dalam kasus fungsi ginjal yang berubah dengan cepat.
Perhitungan dosis berdasarkan nilai clearance. Perhitungan dosis obat paling akurat dilakukan berdasarkan pembersihan zat ini yang diketahui. Menurut data yang tersedia tentang pembersihan obat apa pun, dosisnya pada gagal ginjal (Dozapn) dapat dihitung dari rasio berikut:
C1 = C1renal + C1non-ginjal; di mana mon adalah gagal ginjal,
Dosis - dosis pemeliharaan jika fungsi ginjal normal
(Clcp kira-kira 100 ml / menit),
l - pembersihan dari seluruh tubuh dengan fungsi ginjal normal, lпн - pembersihan dari seluruh tubuh jika terjadi gagal ginjal. Nilai klirens dalam norma dan klirens pada gagal ginjal dapat ditentukan dengan menggunakan nilai yang diberikan dalam tabel. 64-1 data, dari rasio berikut:
Tabel 64-1. Pembersihan obat
Nilai klirens ginjal normal bukanlah nilai yang sesuai dengan klirens kreatinin 100 ml/menit.
Fraksi digoksin yang diserap setelah pemberian oral (F) adalah sekitar 0,75, dan F ampisilin adalah 0,5. Satu mikrogram penisilin G = 1,6 U
Nilai Cl ginjal, diberikan dalam tabel. 64-1, ditentukan pada Clcr = 100 ml / menit, dan nilai klirens ginjal obat pada gagal ginjal diperoleh dengan mengalikan Clrenal dengan hasil bagi Clcr yang diukur (dalam ml / menit) dibagi 100 ml / menit
Untuk gentamisin, normal pada nilai Cl ginjal 78 ml / menit dan Cl nonrenal 3 ml / menit, total klirens (Cl) adalah 81 ml / menit. Oleh karena itu, pada lкр 12 ml / menit, lпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / menit. Jika dosis gentamisin sulfat dalam kasus penyakit dengan fungsi ginjal normal yang dipertahankan adalah 1,5 mg / kg per 8 jam, maka
Untuk pasien dengan gangguan ginjal, dosis yang dihitung ini akan memberikan tingkat obat plasma rata-rata yang sama selama interval interdosis seperti pada fungsi ginjal normal; namun, perbedaan nilai konsentrasi antara nilai puncak dan nilai yang lebih rendah akan kurang terlihat.
Dalam beberapa kasus, diinginkan untuk menghitung jumlah dosis yang akan memberikan tingkat obat tertentu dalam plasma darah pada keadaan tunak. Pendekatan ini paling tepat dalam kasus infus obat intravena terus menerus, di mana 100% dari dosis yang diberikan memasuki sistem peredaran darah. Setelah klirens obat yang diberikan pada pasien gagal ginjal dihitung dengan cara di atas, dosis yang diperlukan akan ditentukan dari rasio:
Dimana waktu, kuantitas dan volume obat disajikan dalam satuan seragam:
Jika tugas yang ditetapkan selama perawatan adalah untuk mempertahankan konsentrasi garam karbenisilin dinatrium dalam plasma darah pada tingkat 100 g / ml pada pasien dengan bersihan kreatinin 25 ml / menit, maka laju pemberian (berdasarkan data pada Tabel 64-1) dihitung sebagai berikut :
Tabel 64-2. Nilai yang dihitung dari fraksi dosis biasa obat yang diperlukan untuk pasien dengan bersihan kreatinin sama dengan 0 (dosis fraksional 0) dan nilai rata-rata konstanta laju ekskresi fraksional total untuk pasien dengan ginjal normal fungsi (k)
Beras. 64-4. Nomogram untuk menentukan nilai dosis fraksional pada pasien yang menderita insufisiensi ginjal (metode penggunaan nomogram dijelaskan dalam teks).
Oleh karena itu, garam karbenisilin dinatrium harus diberikan dengan kecepatan 2700 g / menit.
Jika metode penghitungan dosis berdasarkan pencapaian kadar obat plasma yang diinginkan akan digunakan untuk pemberian obat intermiten, perhatian khusus harus diberikan agar penghitungan didasarkan pada kadar obat plasma rata-rata dan kadar obat puncak akan lebih tinggi. ... Selain itu, jika obat yang diberikan secara oral tidak sepenuhnya diserap, maka dosis yang dihitung harus dibagi dengan fraksi (F) yang memasuki sistem peredaran darah (lihat di atas).
Perhitungan dosis berdasarkan nilai konstanta laju ekskresi fraksional (k). Untuk banyak obat, tidak ada data tentang pembersihannya pada gagal ginjal. Dalam kasus ini, proporsi dosis normal yang diperlukan untuk pasien tersebut dapat dihitung secara kira-kira berdasarkan rasio konstanta laju fraksional ekskresi dari tubuh pada gagal ginjal (kpn) dengan konstanta serupa dalam kasus normal. fungsi ginjal (k). Pendekatan ini mengasumsikan bahwa penyakit ginjal tidak mempengaruhi distribusi obat (Vd), dan dosisnya dapat dihitung berdasarkan nilai klirens:
Karena rasio kpn / k adalah sebagian kecil dari dosis biasa yang digunakan untuk tingkat keparahan gagal ginjal tertentu, ini disebut dosis fraksional; itu ditentukan berdasarkan data yang diberikan dalam tabel. 64-2, dan pada nomogram yang sesuai (Gbr. 64-4). Meja 64-2 menunjukkan nilai fraksi dosis biasa obat yang diperlukan untuk pembersihan kreatinin sama dengan 0 (dosis fraksional). Pada nomogram, dosis fraksional disajikan sebagai fungsi klirens kreatinin.
Untuk menghitung dosis saham dalam tabel. 64-2 temukan nilai yang sesuai dari dosis fraksional 0, plot nilainya pada sumbu ordinat kiri nomogram yang ditunjukkan pada Gambar. 64-4, dan hubungkan titik ini dengan garis lurus dengan sudut kanan atas nomogram. Garis yang dihasilkan menunjukkan nilai dosis fraksional dalam kisaran nilai bersihan kreatinin dari 0 hingga 100 ml / menit. Titik perpotongan tegak lurus yang dipulihkan dari titik perubahan klirens kreatinin (pada absis) dan garis dosis fraksional adalah koordinat dosis fraksional (pada ordinat) yang sesuai dengan nilai klirens kreatinin tertentu. Misalnya, jika pasien dengan bersihan kreatinin 20 ml / menit memerlukan pemberian penisilin G untuk mengobati infeksi, yang pada pasien dengan fungsi ginjal normal diobati dengan 10.000.000 U per hari, maka dosis yang sesuai adalah 2.800.000 U. per hari. Dosis ini diperoleh dengan memplot dosis pecahan0 penisilin G (0,1) pada ordinat dan menghubungkannya dengan garis lurus ke sudut kanan atas nomogram (lihat Gambar 64-4). Pada baris dosis fraksional penisilin ini, koordinat G untuk nilai bersihan kreatinin sama dengan 20 ml / menit sesuai dengan nilai dosis fraksional yang sama dengan 0,28 pada sumbu ordinat. Oleh karena itu, dosis yang dibutuhkan akan sama dengan 0,28 10.000.000 U per hari.
memuat dosis. Selain menyesuaikan dosis pemeliharaan untuk gagal ginjal, perhatian juga harus diberikan pada dosis muatan. Karena dosis ini dimaksudkan untuk secara cepat membawa konsentrasi obat dalam plasma, atau khususnya kadarnya di dalam tubuh, ke tingkat keadaan tunak, tidak perlu mengubah dosis pemuatan yang biasa jika digunakan secara normal. Banyak obat dibersihkan dengan cukup cepat sehingga waktu yang diperlukan untuk mencapai keadaan tunak menjadi singkat dan tidak perlu menerapkan dosis muatan. Di sisi lain, pada gagal ginjal, ketika waktu paruh eliminasi dapat meningkat secara signifikan, periode akumulasi dapat menjadi sangat lama. Dalam hal ini, dosis muatan dapat dihitung seperti dijelaskan di atas (lihat sub-bagian "Akumulasi Obat") sehubungan dengan pemberian fraksional obat. Nilai perkiraan dosis pemuatan untuk pemberian berkelanjutan dapat ditentukan (bila semua unit konsisten satu sama lain) sebagai berikut:
Pertimbangan umum mengenai penentuan dosis pada gagal ginjal. Karena perbedaan dalam volume distribusi dan laju metabolisme, nilai dosis obat yang dihitung pada gagal ginjal memiliki beberapa nilai yang memungkinkan untuk mencegah penggunaan dosis obat yang terlalu tinggi atau terlalu rendah untuk sebagian besar pasien. Namun, nilai dosis pemeliharaan yang paling tepat adalah jika, jika perlu, penyesuaian dosis memperhitungkan kadar obat yang sebenarnya dalam plasma darah.
Saat melakukan semua perhitungan di atas, diasumsikan bahwa klirens non-ginjal dan nilai k non-ginjal pada gagal ginjal adalah nilai konstan. Faktanya, jika gagal ginjal disertai dengan gagal jantung, pembersihan metabolik banyak obat akan berkurang. Oleh karena itu, jika obat dengan indeks terapeutik sempit, seperti digoxin, digunakan pada gagal jantung, akan menjadi tindakan pencegahan yang bijaksana dalam menghitung dosis hingga kira-kira setengah dari klirens non-ginjal (atau k).
Pada gagal ginjal, akumulasi metabolit obat aktif atau toksik juga dapat terjadi. Misalnya, meperidin (lidol) diekskresikan dari tubuh terutama melalui metabolisme, dan konsentrasinya dalam plasma darah sedikit berubah pada gagal ginjal. Namun, konsentrasi salah satu metabolitnya (normeperidine) dalam plasma darah meningkat tajam ketika ekskresi ginjalnya terganggu. Karena normeperidine memiliki aktivitas kejang yang lebih besar daripada meperidine, akumulasinya dalam tubuh pasien dengan insufisiensi ginjal dapat menjadi penyebab munculnya tanda-tanda eksitasi sistem saraf pusat, seperti iritabilitas, kedutan dan kejang yang berkembang sebagai akibatnya. dari pemberian dosis besar meperidin.
Metabolit novocainamide M-acetylnovocainamide bekerja pada jantung dengan cara yang mirip dengan obat induknya. Karena M-acetylprocainamide diekskresikan hampir seluruhnya oleh ginjal, konsentrasinya dalam plasma darah meningkat pada gagal ginjal. Dengan demikian, tidak mungkin untuk menilai efek toksik procainamide pada gagal ginjal tanpa memperhitungkan aksi metabolitnya.
Penyakit hati. Berbeda dengan penurunan klirens obat yang dapat diprediksi dalam kasus penurunan filtrasi glomerulus, tidak mungkin membuat perkiraan umum tentang efek kerusakan hati pada biotransformasi obat (Bab 243). Misalnya, pada hepatitis dan sirosis, kisaran perubahan klirens obat dapat menurun atau meningkat. Bahkan dengan insufisiensi hepatoseluler lanjut, pembersihan obat biasanya berkurang 2-5 kali dibandingkan dengan norma. Namun, tingkat perubahan ini tidak dapat diprediksi dari tes fungsi hati rutin. Akibatnya, bahkan dalam kasus di mana ada kecurigaan pelanggaran pembersihan hati obat, tidak ada alasan untuk menyesuaikan rejimen dosis pemberiannya, kecuali untuk menilai respons klinis dan menentukan konsentrasinya dalam plasma darah.
Situasi khusus muncul dengan pirau portocaval, karena dalam kasus ini aliran darah hepatik yang efektif menurun. Untuk tingkat yang lebih besar, ini mempengaruhi obat-obatan yang biasanya memiliki indeks ekstraksi hati yang tinggi, karena pembersihannya terutama merupakan fungsi dari aliran darah dan penurunannya menyebabkan penurunan pembersihan obat tersebut (misalnya, propranolol dan lidokain). Selain itu, fraksi dosis obat yang diberikan secara oral yang mencapai sistem peredaran darah meningkat saat obat melewati hati selama proses penyerapan, sehingga menghindari metabolisme lintasan utama di organ itu (misalnya, meperidine, pentazocine).
Gangguan peredaran darah - gagal jantung dan syok. Di bawah kondisi perfusi jaringan yang berkurang, curah jantung didistribusikan kembali sedemikian rupa untuk mempertahankan aliran darah ke jantung dan otak dengan mengorbankan jaringan lain (Bab 29). Akibatnya, obat dilokalisasi dalam volume distribusi yang lebih kecil, konsentrasinya dalam plasma darah meningkat, dan sebagai akibatnya, jaringan terpapar pada konsentrasi yang lebih tinggi ini. Jika otak atau jantung sensitif terhadap obat ini, respons mereka terhadap obat berubah.
Selain itu, penurunan perfusi ginjal dan hati secara langsung atau tidak langsung mengganggu ekskresi obat oleh organ-organ ini. Jadi, pada gagal jantung kongestif yang parah, syok hemoragik atau kardiogenik, respons terhadap dosis obat yang biasa mungkin berlebihan, yang memerlukan perubahan dosis. Misalnya, pada gagal jantung, pembersihan lidokain berkurang sekitar 50% dan kadar plasma terapeutik dicapai pada tingkat pemberian sekitar setengah yang diperlukan dalam kondisi normal. Ada juga penurunan yang signifikan dalam volume distribusi lidokain, yang mengarah pada kebutuhan untuk mengurangi dosis pemuatan. Diyakini bahwa situasi serupa adalah karakteristik procainamide, teofilin dan, mungkin, quinidine. Sayangnya, tidak ada tanda-tanda prognostik perubahan farmakokinetik jenis ini. Oleh karena itu, dosis muatan harus dikurangi dan pengobatan jangka panjang harus dilakukan dengan pemantauan ketat terhadap tanda-tanda klinis toksisitas dan kadar obat dalam plasma darah.
Pelanggaran proses pengikatan obat dengan protein plasma. Banyak obat beredar dalam plasma darah, sebagian terikat pada protein plasma. Karena hanya obat yang tidak terikat atau bebas yang dapat dihantarkan dalam fase distribusi ke tempat kerja farmakologinya, efek terapeutik tidak akan ditentukan oleh konsentrasi total obat yang bersirkulasi dalam darah, tetapi oleh konsentrasi fraksi bebasnya. . Dalam kebanyakan kasus, tingkat pengikatan protein obat adalah konstan di seluruh rentang konsentrasi terapeutik, sehingga terapi individual berdasarkan kadar obat plasma total tidak akan menyebabkan kesalahan yang signifikan. Namun, dalam kasus kondisi seperti hipoalbuminemia, penyakit hati dan ginjal, tingkat pengikatan, terutama obat asam atau netral, menurun, dan oleh karena itu, pada setiap nilai tingkat obat dalam plasma darah, konsentrasi fraksi bebasnya. meningkat dan risiko efek toksik meningkat. Dalam kondisi lain, seperti infark miokard, operasi bedah, penyakit ganas, rheumatoid arthritis dan luka bakar, menyebabkan peningkatan konsentrasi reaktan fase akut dalam plasma darah, 1-asam glikoprotein, efek berlawanan dari obat utama yang terkait dengan makromolekul ini akan terjadi. Obat-obatan yang perubahannya memainkan peran penting termasuk obat-obatan yang sebagian besar (> 90%) biasanya terkait dengan protein plasma, karena fluktuasi kecil dalam tingkat pengikatan menyebabkan perubahan signifikan dalam jumlah obat dalam kondisi bebas.
Konsekuensi dari perubahan derajat pengikatan protein ini, terutama dalam hubungannya dengan kadar plasma total, ditentukan oleh apakah klirens dan distribusi obat bergantung pada konsentrasi fraksi yang tidak terikat atau pada konsentrasi plasma total. Untuk banyak obat, ekskresi dan distribusi dibatasi terutama oleh fraksi tidak terikatnya, dan oleh karena itu penurunan derajat pengikatan menyebabkan peningkatan klirens dan distribusi. Sebagai hasil dari perubahan ini, waktu paruh berkurang. Mengubah rejimen dosis dalam kondisi penurunan tingkat pengikatan obat ke protein plasma dikurangi menjadi fakta bahwa dosis harian tidak boleh diberikan sekali, tetapi dengan membaginya menjadi beberapa bagian, secara berkala. Individualisasi terapi dalam kasus tersebut harus didasarkan pada klinis, respon pasien atau konsentrasi fraksi obat yang tidak terikat dalam plasma darah. Pada saat yang sama, penting bahwa pasien tidak diberikan obat dalam jumlah yang dihitung berdasarkan kisaran dosis terapeutik yang biasa, ditentukan oleh konsentrasi total obat dalam plasma darah, karena ini akan menyebabkan reaksi berlebihan dari obat. tubuh terhadap obat dan kemungkinan efek toksik.
Jika obat mengikat glikoprotein asam ai, peningkatan derajat pengikatan yang disebabkan oleh penyakit akan menyebabkan efek sebaliknya - penurunan pembersihan obat dan distribusinya. Sesuai dengan ini, pengenalan lidokain dengan kecepatan konstan untuk menghentikan aritmia setelah infark miokard menyebabkan akumulasinya di dalam tubuh. Namun, pembersihan fraksi obat yang bebas dan aktif secara farmakologis pada dasarnya tetap tidak berubah. Sangat penting bahwa dosis yang diperlukan untuk pasien tidak ditentukan berdasarkan konsentrasi total obat dalam plasma darah, karena ini akan dikaitkan dengan tingkat subterapeutik dari fraksi tidak terikatnya.
Interaksi antara produk obat yang berbeda
Efek beberapa obat dapat diubah secara signifikan dengan pengenalan zat lain. Interaksi ini dapat mengganggu pencapaian tujuan yang ditetapkan untuk pengobatan, menyebabkan peningkatan efek obat (dengan konsekuensi yang merugikan) atau, sebaliknya, mengurangi efektivitasnya. Interaksi obat harus diperhitungkan dalam diagnosis banding reaksi tak terduga pasien terhadap pemberiannya, mengingat pasien sering datang ke dokter, sudah memiliki pengalaman yang cukup dalam mengonsumsi berbagai obat untuk penyakit sebelumnya. Kenalan terperinci dengan riwayat penggunaan berbagai obat oleh pasien akan meminimalkan unsur-unsur ketidakpastian selama pengobatan; obat-obatan yang digunakan oleh pasien harus diperiksa, dan jika perlu, hubungi apoteker untuk memperjelas riwayat medis.
Ada dua jenis utama interaksi obat. interaksi farmakokinetik - yang dihasilkan dari perubahan penghantaran obat ke tempat kerjanya dan farmakodinamik - di mana kemampuan organ atau sistem target untuk merespon obat yang diberikan diubah oleh paparan zat lain.
Indeks interaksi obat yang dibahas dalam bab ini diberikan dalam tabel. 64-3. Ini termasuk jenis interaksi, yang efeknya pada pasien telah dikonfirmasi dan diuji, serta beberapa jenis yang berpotensi berbahaya, informasi yang diambil dari data eksperimental atau laporan kasus individu, memungkinkan untuk mengasumsikan kemungkinan keberadaan mereka.
I. Interaksi farmakokinetik menyebabkan berkurangnya penghantaran obat ke tempat kerja. A. Gangguan penyerapan di saluran pencernaan. Cholestyramine (resin penukar ion) mengikat tiroksin, triiodothyronine dan glikosida jantung dengan tingkat afinitas yang cukup tinggi, sehingga mengganggu proses penyerapannya dari saluran pencernaan. Ada kemungkinan bahwa efek serupa dari cholestyramine meluas ke obat lain, dan oleh karena itu tidak dianjurkan untuk menggunakannya untuk pasien dalam waktu 2 jam setelah pemberian obat. Ion aluminium hadir dalam antasida membentuk kompleks yang tidak larut dengan tetrasiklin, sehingga mencegah penyerapannya. Ion besi memblokir penyerapan tetrasiklin dengan cara yang sama. Suspensi kaolin-pektin mengikat digoxin, dan bila obat ini diberikan secara bersamaan, penyerapan digoxin hampir setengahnya. Namun, jika kaolin-pektin diberikan 2 jam setelah penggunaan digoksin, penyerapannya tidak akan berubah.
Ketoconazole sebagai basa lemah mudah larut hanya pada pH asam. Dengan demikian, antagonis 2-histamin, misalnya simetidin, menetralkan pH isi lambung, mengganggu proses pembubaran dan selanjutnya penyerapan ketoconazole. Aminosalicylate, bila diberikan secara oral, mengganggu penyerapan rifampisin, mekanisme interaksi ini tidak diketahui.
Malabsorpsi menyebabkan penurunan jumlah total obat yang diserap, mengurangi area di bawah kurva levelnya dalam plasma darah, konsentrasi plasma puncak, dan juga mengurangi konsentrasi obat pada keadaan tunak.
B. Induksi enzim hati yang memetabolisme obat. Dalam kasus di mana eliminasi obat dari tubuh terutama karena metabolismenya, peningkatan laju metabolisme mengurangi jumlah obat yang mencapai tempat kerjanya. Transformasi sebagian besar obat, karena massa organ yang agak besar, aliran darah yang melimpah dan konsentrasi enzim metabolisme, dilakukan di hati. Tahap awal metabolisme banyak obat terjadi di retikulum endoplasma karena adanya kelompok isoenzim oksidase aksi campuran. Sistem enzim ini, yang mengandung sitokrom P450, mengoksidasi molekul obat melalui berbagai reaksi termasuk hidroksilasi aromatik, N-demetilasi, O-demetilasi dan sulfooksidasi. Produk dari reaksi ini umumnya lebih polar dan, sebagai hasilnya, lebih mudah diekskresikan oleh ginjal.
Biosintesis beberapa isoenzim oksidase aksi campuran berada di bawah kendali regulasi pada tingkat transkripsi, dan kandungannya di hati dapat diinduksi oleh beberapa obat. Fenobarbital adalah prototipe penginduksi tersebut, dan semua barbiturat yang digunakan dalam praktik klinis meningkatkan jumlah isoenzim aksi oksidase campuran. Induksi fenobarbital terjadi bila digunakan pada dosis serendah 60 mg per hari. Rifampisin, karbamazepin, fenitoin dan noxiron juga dapat menginduksi oksidase aksi campuran sebagai akibat dari paparan insektisida organoklorin (misalnya, DDT) dan konsumsi alkohol kronis pada manusia.
Di bawah aksi fenobarbital dan penginduksi lainnya, kadar plasma obat-obatan seperti warfarin, digitoxin, quinidine, cyclosporine, deksametason, prednisolon (metabolit aktif prednison), steroid kontrasepsi oral, metadon, metronidazol dan metyrapone berkurang. Semua interaksi ini tidak diragukan lagi memiliki signifikansi klinis. Pengenalan antikoagulan kumarin kepada pasien cukup berisiko dalam kasus di mana pencapaian tingkat aktivitas sistem antikoagulan darah yang sesuai dipastikan dengan aksi gabungan obat kumarin dan obat apa pun yang menginduksi enzim hati. Jika Anda menghentikan pengenalan penginduksi semacam itu, maka konsentrasi antikoagulan kumarin dalam plasma darah meningkat, dan ini akan menyebabkan penurunan pembekuan darah yang berlebihan. Barbiturat menurunkan kadar fenitoin plasma pada beberapa pasien, tetapi secara klinis efek dari konsentrasi yang lebih rendah dari obat ini mungkin tidak muncul dengan sendirinya, mungkin karena aktivitas antikonvulsan dari fenobarbital itu sendiri.
Derajat induksi metabolisme suatu obat tertentu tidak sama pada individu yang berbeda. Jadi, pada beberapa pasien, fenobarbital menyebabkan percepatan metabolisme yang nyata, sementara pada yang lain sangat tidak signifikan.
Selain menginduksi isoenzim tertentu dari aksi campuran oksidase, fenobarbital meningkatkan aliran darah ke hati dan aliran empedu, mengaktifkan transportasi hepatoseluler anion organik. Zat penginduksi juga dapat meningkatkan konjugasi obat dan bilirubin.
B. Penghambatan penyerapan seluler obat atau pengikatannya. Obat antihipertensi dari seri guanidine - octadine dan -nidine - diangkut ke tempat aksinya di neuron adrenergik melalui sistem transportasi membran amina biogenik, fungsi fisiologis utamanya adalah menyerap kembali neurotransmitter adrenergik. Pengangkutan ini memerlukan biaya energi tertentu dan dilakukan tergantung pada gradien konsentrasi. Inhibitor penyerapan norepinefrin mencegah masuknya agen antihipertensi dari seri guanidin ke dalam neuron adrenergik, sehingga menghalangi tindakan farmakologis mereka. Karena antidepresan trisiklik adalah penghambat kuat penyerapan norepinefrin, pemberian dosis klinis obat ini secara bersamaan, termasuk desipramine, protriptyline, nortriptyline, dan amitriptyline, hampir sepenuhnya memblokir efek antihipertensi oktadin dan -nidine. Meskipun doxepin dan klorpromazin tidak menghambat penyerapan norepinefrin sebagai antidepresan trisiklik yang poten, ketika diberikan pada dosis yang sama atau lebih besar dari 100 mg / hari, mereka mulai bertindak sebagai antagonis obat antihipertensi guanidin, dan efek ini tergantung pada dosis. Pada pasien dengan hipertensi berat, kehilangan kontrol tekanan darah sebagai akibat dari interaksi obat ini dapat menyebabkan stroke dan perkembangan hipertensi maligna.
Phenamine juga melawan efek antihipertensi oktadin, menggantikan oktadin dari tempat kerjanya di neuron adrenergik (Bab 196). Efedrin, komponen dari banyak kombinasi obat yang digunakan dalam pengobatan asma bronkial, juga melawan efek farmakologis oktadin, mungkin baik dengan menghambat penyerapannya maupun dengan memindahkannya dari neuron.
Efek antihipertensi klonidin, yang menurunkan tekanan darah dengan mengurangi pelepasan obat simpatolitik dari pusat yang terletak di otak belakang yang mengatur tekanan darah (Bab 196), juga sebagian dilemahkan oleh antidepresan trisiklik.
II. Interaksi farmakokinetik menyebabkan peningkatan asupan obat. A. Penghambatan metabolisme obat. Jika bentuk aktif obat diekskresikan terutama sebagai hasil biotransformasi, penghambatan metabolismenya akan menyebabkan penurunan klirens, peningkatan waktu paruh dan akumulasi dalam tubuh selama terapi pemeliharaan, yang akan menyebabkan perkembangan efek samping yang serius.
Simetidin adalah inhibitor kuat dari metabolisme oksidatif warfarin, quinidine, nifedipine, lidokain, teofilin, fenitoin, dan anaprilin. Penggunaan obat-obatan ini dalam kombinasi dengan simetidin menyebabkan perkembangan banyak reaksi merugikan, seringkali parah. Simetidin adalah inhibitor yang lebih poten dari oksidase aksi campuran daripada ranitidine, antagonis 2-histamin. Oleh karena itu, pengenalan ranitidine dalam dosis 150 mg dua kali sehari "tidak menghambat metabolisme oksidatif sebagian besar obat; dalam kasus-kasus ketika eliminasi obat menurun, efek ranitidin kurang menonjol daripada efek simetidin dan tidak tidak memerlukan konsekuensi farmakodinamik yang nyata.Namun, jika dosis ranitidine melebihi 150 mg, penghambatan oksidasi obat yang signifikan terjadi.
Metabolisme fenitosit terganggu di bawah pengaruh sejumlah obat. Clofibrate, phenylbutazone, chloramphenicol, dicumarin, dan isoniazid lebih dari dua kali lipat tingkat plasma pada kondisi mapan. Gangguan metabolisme butamida dengan perkembangan hipoglikemia berat dapat terjadi akibat pemberian kombinasi clofibrate, butadione dan chloramphenicol. Gangguan pembekuan darah di bawah pengaruh warfarin dapat terjadi sebagai akibat dari penghambatan metabolismenya dengan teturam, metronidazol atau butadion, atau sebagai akibat dari konsumsi alkohol. Warfarin diberikan sebagai campuran rasemat, dan isomer S (-)-nya memiliki efek antikoagulan lima kali lipat dari isomer R (+). Butadione secara selektif menghambat metabolisme isomer S (-), dan hanya penelitian khusus yang dapat mengungkapkan penurunan signifikan dalam metabolismenya yang disebabkan oleh fenilbutazon.
Azathioprine mudah diubah dalam tubuh menjadi metabolit aktif - 6-mercaptopurine, yang pada gilirannya dioksidasi oleh xanthine oxidase menjadi asam 6-thiouric. Pemberian bersama allopurinol (inhibitor xanthine oxidase poten) dengan azathioprine atau 6-mercaptopurine dalam dosis standar mengarah pada perkembangan pasien yang mengancam jiwa, toksisitas (penekanan sumsum tulang).
B. Penekanan ekskresi obat oleh ginjal. Ekskresi sejumlah obat dari tubuh dilakukan oleh sistem transportasi tubulus ginjal untuk anion organik. Penekanan sistem transportasi tubular ini dapat menyebabkan akumulasi obat yang berlebihan di dalam tubuh. Butadion, probenesid, salisilat dan dikumarin secara kompetitif menghambat sistem transportasi ini. Misalnya, salisilat mengurangi pembersihan ginjal dari metotreksat, sehingga menyebabkan efek toksiknya. Ekskresi penisilin sebagian besar disediakan oleh aktivitas tubulus ginjal; probenesid dapat menghambat proses ini.
Penghambatan sistem transpor tubular untuk kation oleh simetidin mengganggu pembersihan ginjal novocainamide dan metabolit aktifnya M-acetylnovocainamide.
B. Penurunan clearance karena aksi simultan dari beberapa mekanisme. Konsentrasi plasma digoxin dan digitoksin ditingkatkan oleh quinidine. Hal ini terutama disebabkan oleh penghambatan ekskresi ginjal dan, sebagian, penghambatan pembersihan non-ginjal. Amiodarone dan verapamil juga meningkatkan konsentrasi digoxin dalam plasma darah. Pemberian quinidine yang disarankan dengan glikosida jantung menyebabkan peningkatan aritmia jantung.
AKU AKU AKU. Farmakodinamik dan interaksi obat lainnya. Dalam kasus di mana hasil aksi gabungan dua obat melebihi tingkat aksi masing-masing obat yang diberikan secara terpisah, ada alasan untuk berbicara tentang efek terapeutik positif dari interaksi obat. Kombinasi obat yang bermanfaat seperti itu dijelaskan dalam bagian terapeutik tertentu dari buku ini, dan bab ini berfokus pada interaksi yang meningkatkan efek yang tidak diinginkan. Dua obat dapat bekerja sama pada komponen yang berbeda dari keseluruhan proses dengan efek yang lebih besar daripada salah satu dari mereka sendiri. Misalnya, dosis kecil asam asetilsalisilat (aspirin) (kurang dari 1 g per hari) tidak secara nyata mengubah waktu protrombin pada pasien yang menerima pengobatan warfarin. Namun, penambahan aspirin pada pasien tersebut meningkatkan risiko perdarahan karena aspirin menghambat agregasi trombosit. Dengan demikian, kombinasi gangguan fungsi trombosit dan penghambatan sistem pembekuan darah meningkatkan kemungkinan komplikasi hemoragik pada pasien yang diobati dengan warfarin.
Indometasin, piroksikam dan mungkin obat antiinflamasi nonsteroid lainnya mencegah efek antihipertensi dari penghambat reseptor -adrenergik, diuretik, penghambat enzim pengubah dan obat lain, sehingga menyebabkan peningkatan tekanan darah, paling sering signifikan. Namun, aspirin dan sulindac (Sulindac) tidak meningkatkan tekanan darah pada pasien yang memakai obat antihipertensi.
Pengenalan kalium dalam jumlah besar ke dalam tubuh menyebabkan perkembangan hiperkalemia yang lebih sering dan lebih parah, terutama dalam kasus di mana ekskresi kalium berkurang di bawah pengaruh pengobatan bersamaan dengan spironolakton atau triamteren.
Variabilitas kerja obat tergantung pada perbedaan genetik dalam metabolismenya
Asetilasi. Isoniazid, apresin, novokainamida dan sejumlah obat lain dimetabolisme melalui asetilasi gugus hidrazino atau amino. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim N-asetiltransferase yang terkandung dalam sitosol hati dan mentransfer gugus asetil dari asetil koenzim A ke obat. Tingkat asetilasi obat pada orang yang berbeda berbeda (ada distribusi bimodal populasi orang pada "asetilasi cepat" dan "asetilasi lambat") dan berada di bawah kendali genetik; asetilasi cepat adalah sifat dominan autosomal.
Fenotip asetilasi menentukan respons terhadap pengobatan dengan apresin. Efek hipotensi dari apresin lebih menonjol pada pasien yang secara perlahan mengasetilasi obat ini, dan pasien tersebut juga mengembangkan sindrom yang disebabkan oleh apresin, mirip dengan lupus eritematosus. Dengan demikian, pengetahuan tentang fenotipe asetilasi berfungsi sebagai indikator prognostik yang berharga, dengan bantuan yang memungkinkan untuk memprediksi konsekuensi merawat pasien dengan hipertensi dengan peningkatan dosis apresin (dosis yang dapat digunakan dengan aman untuk sebagian besar populasi adalah dianggap 200 mg per hari).
Fenotip asetilasi dapat ditentukan dengan menggunakan dosis verifikasi diafenilsulfon (dapson) dan sulfadimezin dengan mengukur rasio dalam plasma darah dan urin jumlah asetat dan non-asetat obat ini. Rasio konsentrasi monoasetildapson dengan konsentrasi dapson dalam plasma darah 6 jam setelah pemberian obat kurang dari 0,35 khas untuk orang dengan jenis asetilasi lambat, dan lebih dari 0,35 untuk "asetilasi cepat". Kehadiran kurang dari 25% sulfadimezin dalam plasma setelah 6 jam dan kurang dari 70% dalam urin dikumpulkan 5-6 jam setelah pemberian obat dalam bentuk asetilasi khas untuk orang dengan jenis asetilasi lambat, dan lebih dari 25% dan 70%, masing-masing, untuk "asetilasi cepat".
Metabolisme dengan aksi campuran oksidase. Pada orang yang praktis sehat, faktor utama yang menentukan laju metabolisme obat oleh aksi campuran oksidase di hati adalah faktor genetik. Retikulum endoplasma hati mengandung keluarga isoenzim sitokrom P45o yang spesifik untuk berbagai substrat. Banyak obat dimetabolisme melalui oksidasi oleh lebih dari satu isoenzim, dan konsentrasi plasma dari obat tersebut adalah fungsi dari jumlah aktivitas katalitik dari ini dan enzim metabolisme lainnya. Ketika suatu obat dimetabolisme dalam beberapa cara, aktivitas katalitik dari enzim yang terlibat dalam proses ini diatur oleh sejumlah gen sedemikian rupa sehingga prevalensi nilai-nilai tertentu dari tingkat pembersihan dan konsentrasi obat ini dalam keadaan stabil. negara cenderung distribusi unimodal dalam populasi. Tingkat aktivitas katalitik pada individu yang berbeda dapat berbeda sepuluh kali lipat atau lebih, seperti halnya dengan klorpromazin. Tidak ada cara untuk membuat prediksi awal tingkat metabolisme.
Jalur metabolisme tertentu dicirikan oleh distribusi aktivitas katalitik bimodal, yang menunjukkan adanya kontrol oleh satu gen; mengidentifikasi beberapa jenis polimorfisme. Mirip dengan situasi dengan N-asetilasi (lihat di atas), ada dua subpopulasi fenotipik. Sebagian besar anggota populasi termasuk tipe dengan tingkat metabolisme aktif (AM), dan yang lebih kecil dari fenotipe dengan tingkat metabolisme rendah (LM) dan memiliki gangguan (jika tidak sama sekali tidak ada) kemampuan untuk biotransformasi obat. .
Misalnya, sekitar 8-10% orang bule tidak dapat membentuk metabolit 4-hidroksi pada uji Debrisoquin, dan sifat ini diturunkan sebagai sifat resesif autosomal. Penting untuk dicatat bahwa isoenzim sitokrom P45o, yang diduga terlibat dalam hal ini, juga terlibat dalam biotransformasi obat lain, produk metabolisme yang, oleh karena itu, akan dicirikan oleh fitur yang sama dengan produk metabolisme derisokuin. Hal ini juga berlaku untuk jenis polimorfisme oksidatif lain yang mencirikan metabolisme butamida, mefenitoin (Mefenitoin) dan nifedipin. Situasi ini sangat rumit oleh perbedaan antaretnis dalam prevalensi polimorfisme spesies yang berbeda. Misalnya, pelanggaran hidroksilasi mefenitoin hanya dicatat pada 3-5% ras kulit putih, dan pada orang dengan leluhur Jepang, frekuensi pelanggaran ini sekitar 20%; Demikian pula, frekuensi kemunculan fenotipe NM dalam kelompok populasi dalam kaitannya dengan hidroksilasi debrisokuin tampaknya menurun ketika seseorang bergerak dari barat (8-10%) ke timur (0-1%).
Polimorfisme dalam kemampuan untuk memetabolisme obat adalah karena perbedaan kecenderungan individu untuk obat tertentu; untuk tingkat yang lebih besar, ini dimanifestasikan jika jalur metabolisme ini berkontribusi pada keseluruhan proses eliminasi zat obat ini. Misalnya, pembersihan mefenitoin yang dicerna secara oral berbeda dengan faktor 100-200 antara individu dengan fenotipe AM dan NM. Akibatnya, konsentrasi plasma puncak mefenitoin dan bioavailabilitasnya setelah pemberian oral dapat meningkat secara signifikan, dan laju ekskresi dapat dikurangi pada individu dengan fenotipe PM. Ini, pada gilirannya, mengarah pada akumulasi obat dalam tubuh dan reaksi farmakologis yang berlebihan, termasuk yang beracun, dalam kasus penggunaan dosis biasa obat ini pada pasien dengan fenotipe PM. Individualisasi terapi obat yang efektif bahkan lebih penting jika obat digunakan yang polimorfisme metaboliknya melekat.
Konsentrasi obat dalam plasma darah adalah pedoman untuk terapi
Individualisasi pengobatan yang optimal dibantu dengan mengukur konsentrasi plasma obat-obatan tertentu. Efek gabungan dari karakteristik ekskresi yang ditentukan secara genetik, interaksi obat satu sama lain, gangguan proses ekskresi dan distribusi, serta faktor-faktor lain menentukan adanya berbagai tingkat obat dalam plasma darah pada pasien yang berbeda ketika mereka diberikan dosis yang sama. Kegagalan untuk mematuhi rejimen dosis yang ditentukan selama pengobatan jangka panjang adalah penyebab endemik dan sulit dipahami dari kegagalan pengobatan (lihat di bawah). Dosis obat-obatan tertentu dalam kisaran yang diinginkan membantu menentukan tanda-tanda klinis, dan tidak ada penelitian kimia yang dapat menggantikan pengamatan yang cermat terhadap respons pasien terhadap pengobatan. Namun, efek terapeutik dan efek samping yang tidak diinginkan tidak dapat diukur secara akurat untuk semua obat, dan dalam situasi klinis yang sulit, efek obat dapat salah dinilai. Misalnya, gangguan neurologis yang sudah ada sebelumnya dapat menutupi efek neurologis dari keracunan fenitoin. Karena klirens, waktu paruh eliminasi, akumulasi dan kadar obat dalam tubuh sulit diprediksi, pengukuran konsentrasi plasma sering menjadi panduan yang berguna untuk menentukan dosis obat yang optimal. Hal ini terutama berlaku dalam kasus di mana kisaran nilai untuk tingkat obat yang memberikan efek terapeutik dan tingkat yang menyebabkan efek samping cukup sempit. Untuk obat-obatan yang memiliki karakteristik persis seperti digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikosida dan antikonvulsan, banyak metode dosis telah dikembangkan untuk meningkatkan rasio antara dosis obat, konsentrasi plasma dan respon. Beberapa dari metode ini akurat dan berguna, seperti metode umpan balik Bayesian, sementara yang lain tidak akurat atau cukup baik. Penelitian lebih lanjut diperlukan pada efektivitas metode ini untuk membangun tempat mereka dalam praktek sehari-hari perawatan pasien.
Penting untuk menentukan variabilitas respons terhadap kadar obat tertentu dalam plasma darah pada orang yang berbeda. Hal ini diilustrasikan oleh kurva dosis-respons untuk populasi hipotetis (Gambar 64-5) dan hubungannya dengan kisaran dosis terapeutik, atau jendela terapeutik, dari konsentrasi obat yang diinginkan. Jendela terapeutik yang ditentukan harus mencakup kadar obat dalam plasma darah yang akan memberikan efek farmakologis yang diinginkan pada sebagian besar pasien. Kesulitannya terletak pada kenyataan bahwa beberapa orang sangat sensitif terhadap efek terapeutik dari sebagian besar obat sehingga mereka bereaksi terhadap kadar yang rendah dari kandungannya dalam tubuh, sementara yang lain sangat tidak responsif sehingga efek terapeutik yang diinginkan diberikan oleh dosis yang terlalu tinggi dari obat tersebut. obat, yang menciptakan kemungkinan dampak yang merugikan. Sebagai contoh, beberapa pasien dengan fokus kejang yang luas memerlukan konsentrasi fenitoin plasma lebih dari 20 g / ml untuk mengontrol kejang, yang dicapai dengan menggunakan dosis obat yang tepat dan cukup besar.
Beras. 64-5. Variabilitas respon terhadap tingkat obat tertentu dalam plasma darah pada orang yang berbeda.
Ditampilkan adalah persentase kumulatif pasien di mana peningkatan kadar obat plasma memiliki efek terapeutik dan efek samping. Jendela terapeutik mendefinisikan kisaran konsentrasi obat yang akan mencapai efek terapeutik pada sebagian besar pasien dan menyebabkan efek samping pada sebagian kecil.
Meja 64-4 menunjukkan konsentrasi beberapa obat dalam plasma darah, memberikan efek terapeutik dan mengarah pada kemungkinan pengembangan efek samping pada sebagian besar pasien. Penggunaan tabel ini berdasarkan pedoman yang dibahas di atas seharusnya berkontribusi pada pengobatan yang lebih efektif dan aman bagi pasien yang berada di luar kategori "rata-rata".
Partisipasi pasien dalam program pengobatan. Pengukuran konsentrasi obat dalam plasma darah adalah cara paling efektif untuk memantau kepatuhan pasien terhadap rejimen obat. Masalah serupa paling sering muncul dalam kasus pengobatan penyakit jangka panjang seperti hipertensi dan epilepsi, dan dicatat pada lebih dari 25% pasien tanpa adanya upaya yang ditargetkan untuk mengembangkan rasa tanggung jawab seseorang terhadap kesehatan mereka. Kadang-kadang ketidakpatuhan terhadap rejimen terapi obat dapat dideteksi dengan pertanyaan simpatik dan tidak menuduh pasien, tetapi lebih sering terdeteksi hanya setelah ditetapkan bahwa konsentrasi obat dalam plasma darah sangat rendah. atau sama dengan nol. Dalam kasus seperti itu, disarankan untuk membandingkan tingkat zat obat pada saat penelitian dengan yang diperoleh dari pasien ini selama tinggal di rumah sakit untuk memastikan bahwa ketidakpatuhan terhadap rejimen terapi obat benar-benar terjadi. Setelah dokter yakin akan pelanggaran rejimen pengobatan yang ditentukan oleh pasien, melakukan diskusi yang ramah dan tenang tentang masalah ini dengan pasien akan membantu mengklarifikasi alasan perilaku ini dan menjadi dasar untuk partisipasi pasien yang lebih aktif. dalam perawatan lebih lanjut. Banyak pendekatan yang berbeda telah dicoba untuk meningkatkan rasa tanggung jawab pasien terhadap kesehatan mereka; kebanyakan dari mereka didasarkan pada pemberian informasi yang lebih rinci kepada pasien tentang sifat penyakitnya dan hasil yang diharapkan baik dalam kasus pengobatan yang berhasil dan dalam kasus kegagalan yang terkait dengan penghentiannya. Pasien harus dididik tentang berbagai masalah yang terkait dengan pengobatan dan hasilnya. Disarankan untuk menyederhanakan sebanyak mungkin rejimen terapi obat, baik dari segi jumlah obat yang diresepkan maupun frekuensi pemberiannya. Mengajar pasien untuk menerima begitu saja pentingnya peran mereka sendiri dalam merawat kesehatan mereka membutuhkan menggabungkan seni medis dengan ilmu kedokteran.
Tabel 64-4. Konsentrasi obat plasma: hubungan dengan efek terapeutik dan efek samping
"Efek terapeutik pada level di bawah level ini jarang atau sangat lemah.
Insiden efek samping meningkat tajam ketika konsentrasi ini terlampaui.
Konsentrasi hambat minimum (MIC) untuk sebagian besar galur Pseudomonas aeruginosa. MIC untuk mikroorganisme lain yang lebih sensitif akan kurang dari yang diberikan.
Tergantung PPInya. Konsentrasi yang lebih tinggi (hingga 8 g / ml) mungkin diinginkan dalam kasus mekanisme pertahanan inang yang terganggu. Ada berbagai macam MIC penisilin untuk berbagai mikroorganisme, dan MIC untuk semua mikroorganisme yang digunakan penisilin adalah
Memuat ...