Vašingtono universiteto medicinos mokyklos specialistų grupė (Saint Luis, Misūris) pirmą kartą apibūdino trachecomkrellial gleivių molekulinį mechanizmą su tokiomis sunkių kvėpavimo takų ligomis, pvz., Lėtine obstrukcine šviesos ligomis (LOPL), astma arba cistine fibroze. Remiantis gautais rezultatais, darbo autoriai sukūrė keletą narkotikų, blokuojančių šį procesą. Darbas buvo paskelbtas lapkričio 26 d. Žurnale Klinikinio tyrimo žurnalas.
Kaip buvo įsteigta anksčiau, signalo grandinės pradžioje, vedančia į MUC5AC geno, kuris yra atsakingas už gleivių sekreciją su epitelio ląstelių sekrecija kvėpavimo takų, yra perprodukcija imuninės ląstelių, atsakant į Alergenas arba virusas, interleukin 13 (IL-13) reaguojant į kvėpavimo takus. Tačiau dar nebuvo aišku, kaip tokiu būdu IL-13 sukelia MUC5AC hiperoksprogravimą.
Komanda, vadovaujant profesoriui Michael Holtzman (Michael J. Holtzman) nustatė, kad šiame mechanizme žaidžiamas CLCA1 genas, kurį aktyvuoja IL-13. Šis genas yra atsakingas už tos pačios signalo molekulės gamybą, o tai savo ruožtu įsiskverbia per ląstelių membranas ir suaktyvina MAPK13 geną. Yra to paties pavadinimo fermento pasirinkimas, tiesiogiai skatinantis MUC5AC išraišką.
Visi darbai, susiję su grandinės nuorodų sukūrimo buvo atlikta izoliuotomis žmogaus epitelio ląstelėmis, nes dažniausiai naudojami laboratoriniai gyvūnai, tracheobronchial gleivių gamybos mechanizmas pasirodė esąs kitoks nei asmuo. Gautų rezultatų patvirtinimas buvo plaučių audinio pacientų mėginių tyrimas, turintis didelę LOPD formą. Be gleivių peršalimo, buvo aptiktas padidėjęs CLCA1 molekulių ir MAPK13 fermento lygis.
Autoriai padarė išvadą, kad pagrindinis potencialo narkotiko tikslas, skirtas sustabdyti skreplių hipersekretavimą, turėtų būti MAPK13 genas, kurio išraiškos produktas reglamentuoja jo paskirstymą. MAPK13 inhibitoriai buvo sukūrė BIRB-796 autoriai - jau žinomas MAGK14 genų blokatorius, kurį MAPK13 yra 60 proc. Homologo. Siekiant padidinti šios medžiagos efektyvumą, atsižvelgiant į MAPK13, buvo atliktas tinkamas koregavimas molekuliniu lygiu.
Bandymas naujų MAPK13 inhibitorių serijos in vitro. Jis parodė, kad jie beveik šimtą kartų sumažina epitelio ląstelių gleivių gamybą. Pasak autorių, toks didelis šių medžiagų efektyvumas taip pat netiesiogiai įrodo pagrindinio mechanizmo sekrecijos proceso nustatymo teisingumą.
Be LOPL, astmos ir cistinės fibrozės - ligų, kuriose gleivių užblokavimas yra kvėpavimo takų blokavimas yra pagrindinis rizikos veiksnys, išsivysčiusi vaistai taip pat gali būti taikomi virusų kvėpavimo takų infekcijos ir alergijos, Holzmano. "Mūsų tyrimai rodo, kad tokiais atvejais panašus mechanizmas galioja. Kadangi MAPK13 inhibitoriai yra aktyvūs viršutinėje ir apatiniuose kvėpavimo takuose, jie tinka įvairiems kvėpavimo takų ligų gydymui", - sakė jis.
Lėtinės kvėpavimo takų ligos kartu su gausiu moocroty, ypač LOPL, stovėkite trečiojoje vietoje tarp ankstyvos mirties priežasčių Jungtinėse Valstijose ir kitose pasaulio šalyse. Šiuo metu veiksmingi vaistai, kuriais siekiama sumažinti tracheobronchial gleivių sekreciją, nėra fizinės praktikos.
1963 m. Laurell ir Eriksson paskatino stebėti, kad asmenys, turintys α1-antitrypsino trūkumą, slopina daugybę serumo proteinazių, pvz., Neutrofilinių elastasio, turi didesnę emfizemos riziką, nes neutrofilas elastazės sunaikina elastiną, kuris yra pagrindinis komponentas alveolo siena. Be to, elastino fragmentai, turintys įtakos makrofagams ir neutrofilams, paramos uždegimui. Nors šiandien, α1-antitreino trūkumas yra laikoma LOPL koncepcija, fermentų sistemos disbalansas vyksta, kai LOPL šiame kadencijoje. Yra žinoma, kad makrofagai, neutrofilai ir epitelocitai skiria proteazių derinį. Antiprotea sistemos veikla sumažinama dėl oksidacinio streso, tabako dūmų ir kitų veiksnių poveikis. Tikriausiai neutrofilinis elastas nesvarbu, kada LOPL, kurio patogenezė, kurios neutrofilinės katepsino g, neutrofilinės proteinazės-3, makrofagai (ypač Cate B, L ir S) žaisti nuo proteazių (ypač Cate B, L ir S) ir įvairios matricos metaloproteinazės .
Oksidacinis stresas
Oksidacinio streso vaidmuo nurodomas skysčiams, esančiuose skystyje ant epitelio, iškvėpto oro ir rūkalių ir pacientų, sergančių COPL vandenilio peroksidu (H2 O 2) ir azoto oksido (NO), kurie yra suformuoti Rūkymo metu arba išleidžiami iš leukocitų ir epitelocitų uždegimo metu. H 2 O 2 pasirodo padidėjusią sumą išgalvotai ore pacientams tiek remia ir paūmėjimu, o nesukurtas oras padidėja. Izometroostaglandin Isoprostano F2α-III koncentracija - oksidacinio streso biomarkeris in vivo plaučiuose, susidarė su laisvu radikalaus oksidacijos arachidono rūgštimi, padidėja iškvėpto oro ir šlapimo pacientams, sergantiems palyginti su sveikais žmonėmis ir padidėja daugiau, kai pablogina.
Oksidantai sunaikina biologines molekules: baltymus, riebalus, nukleino rūgštis, kurios lemia ląstelių disfunkciją ir mirtį, ekstraląstelinės matricos sunaikinimą. Be to, dėl oksidacinio streso, proteinazės antiproteinazių disbalansas yra pabloginti dėl antiprotezeinazės inaktyvavimo ir aktyvuojant baltymus, pvz., Metalloproteinazes. Oksidažai didina uždegimą dėl NF-kg veiksnio aktyvavimo, kuris prisideda prie uždegiminių genų, pvz., IL-8 ir FNO-α, išraišką. Galiausiai, oksidacinis stresas gali sukelti grįžtamąjį obstrukciją bronchai: H 2 O 2 veda į lygių raumenų ląsteles in vitro, o izoprostanas F2α-III žmonėms yra agentas, kuris sukelia ryškią bronchų kliūtį.
Patologinio proceso eiga
Pathysiologiniai pokyčiai LOPL apima šiuos patologinius pakeitimus:
gleivių hipersekreterija,
cilia disfunkcija
bronchinis obstrukcija
parenchimos ir plaučių emfizemos sunaikinimas,
dujų keitimo sutrikimai
plaučių hipertenzija
plaučių širdis
sistemos apraiškos.
Multiekcija gleivių
Mažų gleivių padidėjimas sukelia liaukų ir akinių su leukotrienėmis, baltyiniais ir neuropeptidais stimuliacija.
Ciliaro disfunkcija
Spalvotas epitelis patenka į plokščią siuvimo metaplaziją, kuri lemia mukikliškumo klirensą (pažeidžiant plaučių skreplių evakuaciją). Šie pradiniai COPL apraiškos gali būti išlaikytos daugelį metų, o ne progresuoja.
Pathysiologiniai pokyčiai LOPL apima šiuos patologinius pakeitimus:- gleivių hipersekreterija,
- Cilia disfunkcija
- Bronchinis obstrukcija
- Parenchimos ir plaučių emfizemos sunaikinimas,
- Dujų keitimo sutrikimai
- Plaučių hipertenzija
- Plaučių širdis
- Sistemos apraiškos.
Multiekcija gleivių
Mažų gleivių padidėjimas sukelia liaukų ir akinių su leukotrienėmis, baltyiniais ir neuropeptidais stimuliacija.Ciliaro disfunkcija
Spalvotas epitelis patenka į plokščią siuvimo metaplaziją, kuri lemia mukikliškumo klirensą (pažeidžiant plaučių skreplių evakuaciją). Šie pradiniai COPL apraiškos gali būti išlaikytos daugelį metų, o ne progresuoja.Bronchinis obstrukcija
Atskiriamos šios bronchų obstrukcijos priežastys:- Negrįžtamas:
- Kvėpavimo takų rekonstrukcija ir fibrozė, \\ t
- Dėl alveolio sunaikinimo plaučių elastingo traukos praradimas
- Alveolinės paramos sunaikinimas mažų kvėpavimo takų liumenui;
- Grįžtamasis:
- Uždegimų ląstelių kaupimas, gleivės ir plazmos eksudatas bronchuose,
- Sumažinti lygius bronchų raumenis,
- Dinamiška hiperinfliacija pratybų metu.
Šviesos hiperinfliacija
Lengvas hiperinfliacija (LGI) - padidėjęs šviesos audinio, švietimo ir "oro pagalvės" padidėjimo plaučiuose. Priklausomai nuo atsiradimo priežasties, jis yra padalintas į dviejų tipų:Statinis LGI: Dėl neišsamio alveolio išvalymo iškvėpimas dėl plaučių elastingo traukos mažinimo
Dinaminis LGI: dėl to, kad iškvėpimo metu buvo sumažėjęs ekspresorinio oro srauto apribojimas nuo patofiziologijos požiūriu, LGI yra prisitaikymo mechanizmas, nes jis sukelia kvėpavimo takų atsparumą, gerinant oro paskirstymą ir padidinimą minutės ventiliacija poilsiui. Tačiau LGI lemia šias neigiamas pasekmes:
Kvėpavimo raumenų silpnumas. Sutrumpinimas ir plokščias diafragma atsiranda, todėl jo sumažinimas neveiksmingas.
Kvėpavimo tūrio padidėjimo apribojimas pratybų metu. Sveikiems žmonėms padidėja kvėpavimo minutė didinant kvėpavimo dažnumą ir gylį. Pacientams, sergantiems LOPL apkrovos metu padidina plaučių hiperinflaciją, nes CHDD padidėjimas, kai LOPL sukelia iškvėpimo sutrumpinimą, o dauguma oro yra atidėtas alveoliu. "Oro pagalvės" padidėjimas neleidžia žymiai padidinti kvėpavimo gylį.
Hipercapnija pratybų metu. Atsižvelgiant į OOL KO santykių sumažėjimą, sumažėjo sumažėjimo padidėjimas buvo padidėjęs PACO2 padidėjimas arterijos kraujyje.
Didėja elastinga apkrova plaučiuose.
Plaučių hipertenzija. Galiausiai LGI sukelia šviesos hipertenziją.
Emfizemos plaučiai
"Parenchyma" sunaikinimas lemia elastingų plaučių srauto sumažėjimą, todėl yra tiesiogiai susijęs su oro srauto kiekio ribojimu ir atsparumo oro padidėjimui plaučiuose. Mažos bronchai, prarasti ryšį su alveoliu, prieš tai, esančią ištiesintoje būsenoje, nukristi ir nustoja būti priimtini.Dujų keitimo sutrikimai
Kvėpavimo takų obstrukcija, parenchimos ir plaučių sutrikimų sunaikinimas mažina plaučių gebėjimą dujų mainams, kurie pirmiausia veda į hipoksemiją, o tada į hipercap. Iš plaučių funkcijos vertybių ir arterinių kraujo dujų lygio koreliacija yra silpnai nustatyta, tačiau su FEV1 daugiau nei 1 litrą, reikšmingų pokyčių kraujo dujų sudėtį yra reti. Pradiniais etapais hipoksemija atsiranda tik pratybų metu, ir kaip liga progresuoja - ir poilsio.Šviesos hipertenzija
Lengva hipertenzija vystosi IV etape - labai sudėtinga LOPL srautas su hipoksemija (RAO2 mažiau nei 8 kPa arba 60 mm hg. Menas.) Ir dažnai taip pat hipercaps. Tai yra pagrindinis CopL širdies ir kraujagyslių komplikacija, susijusi su bloga prognoze. Paprastai pacientams, sergantiems sunkia LOPL forma, vienintelės šviesos arterijos slėgis yra vidutiniškai padidinamas, nors jis gali padidėti, kai pakraunama. Komplikacija progresuoja lėtai, net be gydymo. Plaučių hipertenzijos kūrimas yra susijęs su plaučių laivų susiaurėjimu ir kraujagyslių sienelės sutirštinimu dėl šviesos arterijų šalinimo, šviesos kapiliarų sunaikinimo emfizema, kuris dar labiau padidina slėgį, reikalingą kraujui perduoti per plaučius . Laivų susiaurėjimas gali kilti dėl hipoksijos, o tai sukelia lygių lengvųjų arterijų raumenis, priklausomo vazodilijos endothelium priklausomo vazodilijos mechanizmų pažeidimus (sumažėjimas be produktų), vazokontracinių peptidų patologinio sekrecijos. Kraujagyslių rekonstrukcija yra viena iš pagrindinių šviesos hipertenzijos raidos savo ruožtu dėl augimo veiksnių paskirstymo arba dėl mechaninio streso hipoksinėmis vazokonstrikcijomis.Šviesos širdis
Lengva hipertenzija apibrėžiama kaip "dešiniojo skilvelio hipertrofija dėl ligų, turinčių įtakos plaučių funkcijai ir (arba) struktūrai, išskyrus tuos plaučių sutrikimus, kurie yra ligų, kurios pirmiausia veikia kairiąsias širdis, rezultatas širdyse kaip įgimtos širdies ligos. " Šviesos hipertenzija ir kraujagyslių lovos sumažinimas dėl emfizemos lemia dešiniojo skilvelio hipertrofiją ir jo nepakankamumą tik pacientams.Sistemos apraiškos
Kai stebimas LOPL, sisteminis uždegimas ir skeleto raumenų disfunkcija. Sisteminis uždegimas pasireiškia sisteminio oksidacinio streso buvimu, padidėjusi cirkuliacinių citokinų koncentracija ir uždegimo ląstelių aktyvavimas. Skeleto raumenų disfunkcijos pasireiškimas yra raumenų masės ir įvairių bioenergijos sutrikimų praradimas. Šie pasireiškimai lemia paciento fizinių gebėjimų apribojimą, sumažinti sveikatos lygį, ligos prognozės pablogėjimą.Vašingtono universiteto medicinos mokyklos specialistų grupė (Saint Luis, Misūris) pirmiausia apibūdino tracheobronchial gleivių molekulinį mechanizmą su tokiomis sunkių kvėpavimo takų ligomis kaip lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), astma arba cistine fibroze. Remiantis gautais rezultatais, darbo autoriai sukūrė keletą narkotikų, blokuojančių šį procesą. Darbas buvo paskelbtas lapkričio 26 d. Žurnale Klinikinio tyrimo žurnalas.
Kaip buvo įsteigta anksčiau, signalo grandinės pradžioje, vedančia į MUC5AC geno, kuris yra atsakingas už gleivių sekreciją su epitelio ląstelių sekrecija kvėpavimo takų, yra perprodukcija imuninės ląstelių, atsakant į Alergenas arba virusas, interleukin 13 (IL-13) reaguojant į kvėpavimo takus. Tačiau dar nebuvo aišku, kaip tokiu būdu IL-13 sukelia MUC5AC hiperoksprogravimą.
Komanda, vadovaujant profesoriui Michael Holtzman (Michael J. Holtzman) nustatė, kad šiame mechanizme žaidžiamas CLCA1 genas, kurį aktyvuoja IL-13. Šis genas yra atsakingas už tos pačios signalo molekulės gamybą, o tai savo ruožtu įsiskverbia per ląstelių membranas ir suaktyvina MAPK13 geną. Yra to paties pavadinimo fermento pasirinkimas, tiesiogiai skatinantis MUC5AC išraišką.
Visi darbai, susiję su grandinės nuorodų sukūrimo buvo atlikta izoliuotomis žmogaus epitelio ląstelėmis, nes dažniausiai naudojami laboratoriniai gyvūnai, tracheobronchial gleivių gamybos mechanizmas pasirodė esąs kitoks nei asmuo. Gautų rezultatų patvirtinimas buvo plaučių audinio sergančių pacientų, sergančių sunkia LOPD, pavyzdžiai. Be gleivių peršalimo, buvo aptiktas padidėjęs CLCA1 molekulių ir MAPK13 fermento lygis.
Autoriai padarė išvadą, kad pagrindinis potencialo narkotiko tikslas, skirtas sustabdyti skreplių hipersekretavimą, turėtų būti MAPK13 genas, kurio išraiškos produktas reglamentuoja jo paskirstymą. MAPK13 inhibitoriai buvo sukūrė BIRB-796 autoriai - jau žinomas MAGK14 genų blokatorius, kurį MAPK13 yra 60 proc. Homologo. Siekiant padidinti šios medžiagos efektyvumą, atsižvelgiant į MAPK13, buvo atliktas tinkamas koregavimas molekuliniu lygiu.
Testavimas naujų narkotikų inhibitorių Mapk13 in vitro serija parodė, kad jie beveik šimtą kartų sumažina gleivių gamybą epitelio ląstelių. Pasak autorių, toks didelis šių medžiagų efektyvumas taip pat netiesiogiai įrodo pagrindinio mechanizmo sekrecijos proceso nustatymo teisingumą.
Be LOPL, astmos ir cistinės fibrozės - ligų, kuriose gleivių užblokavimas yra kvėpavimo takų blokavimas yra pagrindinis rizikos veiksnys, išsivysčiusi vaistai taip pat gali būti taikomi virusų kvėpavimo takų infekcijos ir alergijos, Holzmano. "Mūsų tyrimai rodo, kad tokiais atvejais panašus mechanizmas galioja. Kadangi MAPK13 inhibitoriai yra aktyvūs viršutinėje ir apatiniuose kvėpavimo takuose, jie tinka įvairiems kvėpavimo takų ligų gydymui", - sakė jis.
Lėtinės kvėpavimo takų ligos kartu su gausiu moocroty, ypač LOPL, stovėkite trečiojoje vietoje tarp ankstyvos mirties priežasčių Jungtinėse Valstijose ir kitose pasaulio šalyse. Šiuo metu veiksmingi vaistai, kuriais siekiama sumažinti tracheobronchial gleivių sekreciją, nėra fizinės praktikos.
Įkeliama ...