1 mutācija heterozigotā stāvoklī. Kas ir homozigota mutācija. Leidenes mutācija un ķirurģija

Ģenētika- zinātne, kas pēta gēnus, pazīmju pārmantošanas mehānismus un organismu mainīgumu. Reprodukcijas laikā pēcnācējiem tiek nodotas vairākas pazīmes. Jau deviņpadsmitajā gadsimtā tika pamanīts, ka dzīvie organismi pārmanto vecāku īpašības. Pirmais, kas aprakstīja šos modeļus, bija G. Mendels.

Iedzimtība- atsevišķu indivīdu īpašība nodot savas īpašības pēcnācējiem reprodukcijas ceļā (ar dzimumu un somatiskajām šūnām). Tādējādi organismu īpašības tiek saglabātas vairākās paaudzēs. Iedzimtas informācijas pārsūtīšanas laikā tās precīza kopēšana nenotiek, taču vienmēr pastāv mainīgums.

Mainīgums- privātpersonu jaunu īpašumu iegūšana vai veco īpašumu zaudēšana. Šī ir svarīga saikne dzīvo būtņu evolūcijas un adaptācijas procesā. Tas, ka pasaulē nav identisku indivīdu, ir mainīguma nopelns.

Pazīmju pārmantošana tiek veikta, izmantojot mantojuma elementārās vienības - gēni. Gēnu kopums nosaka organisma genotipu. Katrs gēns satur kodētu informāciju un atrodas noteiktā DNS vietā.

Gēniem ir vairākas specifiskas īpašības:

Dažādas pazīmes kodē dažādi gēni;
Noturība - ja nav mutācijas efekta, iedzimtais materiāls tiek pārnests nemainīgs;
Labība - spēja pakļauties mutācijām;
Specifiskums - gēns nes specifisku informāciju;
Pleiotropija – viens gēns kodē vairākas pazīmes;

Vides apstākļu ietekmē genotips dod dažādus fenotipus. Fenotips nosaka vides apstākļu ietekmes pakāpi uz ķermeni.

alēlie gēni

Mūsu ķermeņa šūnām ir diploīds hromosomu komplekts, tās, savukārt, sastāv no hromatīdu pāra, kas sadalīts sekcijās (gēnos). Tiek sauktas dažādas to pašu gēnu formas (piemēram, brūnas/zilas acis), kas atrodas tajos pašos homologo hromosomu lokos. alēlie gēni. Diploīdās šūnās gēnus attēlo divas alēles, viena no tēva, otra no mātes.

Alēles ir sadalītas dominējošās un recesīvās. Dominējošā alēle noteiks, kura iezīme tiks izteikta fenotipā, un recesīvā alēle ir iedzimta, bet neparādās heterozigotā organismā.

Pastāv alēles ar daļēju dominēšanu, šādu stāvokli sauc par kodominanci, un tādā gadījumā fenotipā parādīsies abas pazīmes. Piemēram, viņi krustoja ziedus ar sarkanām un baltām ziedkopām, kā rezultātā nākamajā paaudzē saņēma sarkanus, rozā un baltus ziedus (rozā ziedkopas ir kodominances izpausme). Visas alēles apzīmē ar latīņu alfabēta burtiem: lielie - dominējošie (AA, BB), mazie - recesīvie (aa, bb).

Homozigoti un heterozigoti

Homozigots Organisms, kurā alēles pārstāv tikai dominējošie vai recesīvie gēni.

Homozigozitāte nozīmē, ka abās hromosomās (AA, bb) ir vienādas alēles. Homozigotos organismos tie kodē vienas un tās pašas pazīmes (piemēram, rožu ziedlapu balto krāsu), un tādā gadījumā visi pēcnācēji saņems vienādu genotipu un fenotipiskās izpausmes.

heterozigota Organisms, kurā alēlēm ir gan dominējošie, gan recesīvie gēni.

Heterozigozitāte - dažādu alēļu gēnu klātbūtne homologos hromosomu reģionos (Aa, Bb). Heterozigotu organismu fenotips vienmēr būs vienāds, un to nosaka dominējošais gēns.

Piemēram, A - brūnas acis un - zilas acis, indivīdam ar Aa genotipu būs brūnas acis.

Heterozigotām formām raksturīga šķelšanās, kad, krustojot divus heterozigotus organismus pirmajā paaudzē, iegūstam šādu rezultātu: pēc fenotipa 3:1, pēc genotipa 1:2:1.

Piemērs varētu būt tumšu un gaišu matu pārmantošana, ja abiem vecākiem ir tumši mati. A - dominējošā alēle, kuras pamatā ir tumši mati, un - recesīvs (gaiši mati).

R: Aa x Aa

G: A, a, a, a

F: AA: 2Aa: aa

*Kur P - vecāki, G - gametas, F - pēcnācēji.

Saskaņā ar šo shēmu jūs varat redzēt, ka varbūtība mantot dominējošo pazīmi (tumši mati) no vecākiem ir trīs reizes lielāka nekā recesīvā.

Diheterozigots- heterozigots indivīds, kam ir divi alternatīvu pazīmju pāri. Piemēram, Mendela pētījums par pazīmju pārmantošanu, izmantojot zirņu sēklas. Dominējošās īpašības bija dzeltenā krāsa un gluda sēklu virsma, savukārt recesīvās īpašības bija zaļa krāsa un raupja virsma. Krustošanas rezultātā tika iegūti deviņi dažādi genotipi un četri fenotipi.

hemizigota- tas ir organisms ar vienu alēlisko gēnu, pat ja tas ir recesīvs, tas vienmēr parādīsies fenotipiski. Parasti tie atrodas dzimuma hromosomās.

Atšķirība starp homozigotiem un heterozigotiem (tabula)

Atšķirības starp homozigotiem un heterozigotiem organismiem
Raksturīgs	Homozigots	heterozigota
Homoloģisko hromosomu alēles	Tas pats	Savādāk
Genotips	AA, aa	aa
Fenotipu nosaka iezīme	recesīvs vai dominējošs	Dominējošais
Pirmās paaudzes monotonija	+	+
Sadalīt	Nenotiek	No otrās paaudzes
Recesīvā gēna izpausme	Raksturīgi	Apspiests

Homozigotu un heterozigotu vairošanās, krustošanās noved pie jaunu pazīmju veidošanās, kas nepieciešamas, lai dzīvie organismi pielāgotos mainīgajiem vides apstākļiem. To īpašības ir nepieciešamas, audzējot kultūras, šķirnes ar augstiem kvalitātes rādītājiem.

Patoloģiski simptomi var parādīties papildu apstākļos (uzturs, grūtniecība, medikamenti, dzīvesveids utt.). Šo papildu nosacījumu noskaidrošana palīdz efektīvi novērst slimību un to komplikāciju attīstību variantu gēnu nesējiem.

Trombofilija kā grūtniecības komplikāciju riska faktors

Trombofilija ir tendence veidot asins recekļus (asins recekļus). Trombofilija var būt dzīvībai bīstams stāvoklis, ja trombs bloķē asins plūsmu. Trombofilija var būt iedzimta, taču to var izraisīt arī ārēji cēloņi, piemēram, operācijas, aptaukošanās, grūtniecība, hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošana, antifosfolipīdu sindroms, paaugstināts homocisteīna līmenis vai ilgstoši nekustīgums. Ārstiem ir aizdomas par trombofīliju pacientiem, kuriem agrāk ir bijusi tromboze vai kuru radiniekiem jaunībā (līdz 40-50 gadiem) ir bijuši trombozes, insultu, sirdslēkmes gadījumi. Tomēr daudziem cilvēkiem ar trombofīliju nav nekādu simptomu, vai arī šie simptomi paliek nepamanīti, jo nosliece uz trombofīliju nav pietiekami spēcīga. Jaunākie pētījumi liecina, ka trombofīlijas klātbūtne ir saistīta ar paaugstinātu grūtniecības komplikāciju risku (atkārtots spontāns aborts, placentas nepietiekamība, augļa augšanas aizkavēšanās, vēlīna toksikoze (preeklampsija)). Iedzimtu trombofīliju gēnu marķieri ietver metilēntetrahidrofolāta reduktāzes mutāciju, Leidena mutāciju un.

Jaunākie pētījumi liecina, ka pacientiem ar atkārtotu abortu bieži ir viens vai vairāki trombofilijas ģenētiskie marķieri. Piemēram, vienā pētījumā Leidenas mutācijas klātbūtne tika konstatēta 19% pacientu ar spontāno abortu, savukārt kontroles grupā Leidenas mutācija tika konstatēta tikai 4% sieviešu.

Metilēntetrahidrofolāta reduktāzes mutācija

MTHFR izpēte sākās 1970. gados, kad Kutzbach un Stockstad izolēja fermentu. Pētījumi atklāja šī enzīma iedzimta deficīta saistību ar homocisteīna metabolisma traucējumiem. Apmēram tajos pašos gados tika pierādīts, ka homocisteīna līmeņa paaugstināšanās ir neatkarīgs riska faktors asinsvadu komplikāciju attīstībai. Ir sākušies centieni noskaidrot MTHFR deficīta ģenētisko raksturu. MTHFR gēna klonēšana 1993. gadā kļuva par pamatu mutāciju noteikšanai, kas saistītas ar dažāda līmeņa šī enzīma deficītu.

folātu cikls

Enzīms 5,10-metilēntetrahidrofolāta reduktāze pieder pie flavoproteīnu grupas un sastāv no divām identiskām apakšvienībām, kuru molekulmasa ir aptuveni 70 kDa. MTHFR ir galvenais enzīms folātu ciklā. Folāts un folijskābe (sintētisks vitamīns, kas nav sastopams dabīgos pārtikas produktos) ir divas pteroilglutamīnskābes (PteGlu) vielu grupas. Šī skābe ir kompleksa molekula, kas sastāv no pteroidskābes un viena (monoglutamāti) vai vairākiem (līdz 9, poliglutamāti) glutamīnskābes atlikumiem (skat. 1. att.). Pārtika, īpaši svaigi garšaugi, aknas, raugs un daži augļi, galvenokārt satur reducētus poliglutamātus, kas enzīmam pteroilpoliglutamāta hidrolāze ir jāhidrolizē par monoglutamātu, lai tie uzsūktos proksimālajā tievajās zarnās. Pēc uzsūkšanās folātu monoglutamāts ātri pārvēršas par tetrahidrofolātu, jo tikai reducētās folātu formas ir bioloģiski aktīvas. Pēc metilēšanas folāts nonāk asinsritē kā 5-metiltetrahidrofolāts. Papildus pārtikai pastāvīgu 5-metiltetrahidrofolāta piegādi nodrošina enterohepātiskais cikls: pterilmonoglutamāts tiek absorbēts no zarnām un nonāk aknās, kur tas tiek reducēts un metilēts līdz 5-metiltetrahidrofolātam. Iegūtais 5-metiltetrahidrofolāts ar žulti tiek izvadīts zarnās, kur tas uzsūcas un tiek pārnests ar asinīm pa visu ķermeni.

Audos 5-metiltetrahidrofolāts iekļūst šūnā ar endocitozes palīdzību, piedaloties specifiskiem folātu receptoriem. Ir aprakstītas trīs folātu receptoru izoformas. Šūnā 5-metiltetrahidrofolāts kalpo kā metilgrupas donors un galvenais tetrahidrofolāta avots. Pēdējais darbojas kā daudzu monooglekļa grupu akceptors, pārvēršoties par dažāda veida folātiem, kas savukārt kalpo kā specifiski koenzīmi vairākās intracelulārās reakcijās. Tajos ietilpst 5-formiltetrahidrofolāts (folinskābe, leikovorīns), 10-formiltetrahidrofolāts un 5,10-metilēntetrahidrofolāts.

Viena reakcija, kurai nepieciešams 5,10-metilēntetrahidrofolāts un 5-metiltetrahidrofolāts, ir metionīna sintēze no homocisteīna (remetilēšanas ceļš homocisteīna metabolismā). Šajā reakcijā MTHFR spēlē galveno lomu, reducējot 5,10-metilēntetrahidrofolātu līdz 5-metiltetrahidrofolātam, tādējādi katalizējot vienīgo reakciju šūnā, veidojot 5-metiltetrahidrofolātu. Lai gan serumā un citos audu šķidrumos ir atrodamas dažādas folātu formas, galvenā folātu forma plazmā ir 5-metiltetrahidrofolāts, kurā ir metilgrupa, kas nepieciešama, lai homocisteīnu pārvērstu par metionīnu. Šajā reakcijā metilgrupa vispirms tiek pārnesta uz cob(I)alamīnu (B 12 vitamīna forma), pārvēršot to par metilkobalamīnu, kas pēc tam nodod metilgrupu homocisteīnam, veidojot metionīnu ar enzīma metionīna sintāzes palīdzību. Tomēr dažos gadījumos cob(I)alamīns var tikt oksidēts par cob(II)alamīnu, kā rezultātā tiek nomākta metionīna sintāze. Lai uzturētu enzīmu aktivitāti, ir nepieciešama reducējoša metilēšana ar enzīmu metionīna sintāzes reduktāzi.

Tā kā kobalamīns (B 12 vitamīns) kalpo kā metilgrupu akceptors 5-metiltetrahidrofolātam, šī vitamīna deficīts izraisa "folskābes slazdu". Tas ir strupceļa vielmaiņas ceļš, jo metiltetrahidrofolātu nevar reducēt par tetrahidrofolātu un atgriezt folātu baseinā. Nespēja atjaunot metionīnu izraisa metionīna izsīkšanu un liekā homocisteīna izdalīšanos asinīs.

MTHFR gēns

MTHFR gēns cilvēkiem atrodas pirmās hromosomas īsajā rokā (1p36.3). Visa kodēšanas apgabala garums ir aptuveni 1980 bp. ar produkta aprēķināto molekulmasu 74,6 kDa. Aminoskābju secība ir evolucionāri konservēta, jo tai ir 90% homoloģija ar peles MTHFR polipeptīdu. Tika atšifrēta arī gēna genoma organizācija. Tas sastāv no 11 eksoniem, kuru garums ir no 102 līdz 432 bp. un introni no 250 līdz 1500 bp garumā, izņemot vienu 4200 bp garu intronu.

MTHFR gēnu polimorfisms

Ir aprakstītas divas MTHFR gēna šķirnes. Visvairāk pētītais ir variants, kurā citozīna (C) nukleotīds 677. pozīcijā, kas pieder 4. eksonam, tiek aizstāts ar timidīnu (T), kā rezultātā alanīna aminoskābes atlikums tiek aizstāts ar valīna atlikumu. folātu saistīšanās vieta. Šāds MTHR polimorfisms tiek saukts par C677T mutāciju. Indivīdiem, kas ir homozigoti šai mutācijai, tiek novērota MTHFR termolabilitāte un fermentu aktivitātes samazināšanās līdz aptuveni 35% no vidējās vērtības. Turklāt indivīdiem, kas ir homozigoti šai mutācijai, ir traucēta folātu izplatība eritrocītos, kas izpaužas kā tetraglutamāta formilpoliglutamātu un tetrahidrofolāta metilēto atvasinājumu uzkrāšanās. Šīs mutācijas klātbūtne ir saistīta ar homocisteīna līmeņa paaugstināšanos asinīs.

Vēl viens MTHFR gēna polimorfisma variants ir nukleotīda adenīna (A) aizstāšana ar citozīnu (C) 1298. pozīcijā. Tas noved pie glutamīna atlikuma aizstāšanas ar alanīna atlikumu fermenta regulēšanas domēnā, ko pavada. ar nelielu aktivitātes samazināšanos. Indivīdiem, kas ir homozigoti attiecībā uz A1298C mutāciju, MTHFR aktivitāte samazinās līdz aptuveni 60% no normas. Tiek pieņemts, ka enzīma aktivitātes samazināšanās ir saistīta ar izmaiņām fermenta regulēšanā, ko izraisa tā inhibitors S-adenozilmetionīns.

Atšķirībā no C677T polimorfisma, A1298C mutācijas heterozigotiskums un homozigotiskums nepavada ne kopējā homocisteīna koncentrācijas palielināšanos, ne folātu līmeņa pazemināšanos plazmā. Tomēr 677T un 1298C alēļu heterozigotiskuma kombināciju pavada ne tikai enzīmu aktivitātes samazināšanās, bet arī homocisteīna koncentrācijas palielināšanās plazmā un folātu līmeņa pazemināšanās, kā tas ir 677T homozigotitātes gadījumā.

677T un 1298C alēļu homo- un heterozigotitātes diagnostika tiek veikta ar polimerāzes ķēdes reakciju (PCR).

677T alēles izplatība

677T alēle ir plaši izplatīta populācijā. Homozigotiskuma biežums ir aptuveni 10-12%, bet heterozigotiskums - aptuveni 40% Eiropas rasē. Pastāv būtiskas starprasu un starpetniskās atšķirības. Visbiežāk gēns ir sastopams eiropiešiem, retāk melnajiem afrikāņiem un Austrālijas un Šrilankas aborigēniem.

Eiropā zemākā 677T alēles biežums ir skandināviem, bet visaugstākais - dienvidu (Vidusjūras) iedzīvotājiem. Neatkarīgi no reģiona 677T alēles klātbūtne ir saistīta ar plazmas homocisteīna līmeņa paaugstināšanos, homozigotiem šis pieaugums ir daudz izteiktāks nekā heterozigotiem.

677T mutācija un nervu caurules defekti auglim

Pašlaik tiek uzskatīts, ka ir pierādīta augļa nervu caurules defektu saistība ar mātes homozigotitāti attiecībā uz 677T alēli. Tomēr neirālo caurulīšu defektu attīstība grūtniecēm zemā folātu līmeņa dēļ ne vienmēr ir saistīta ar 677T alēli, kas norāda uz adekvātas folijskābes uzņemšanas nozīmi organismā grūtniecības laikā. 677T alēles kombinācija ar zemu folātu statusu ir saistīta ar lielāku nervu caurules defektu attīstības risku nekā jebkura no šiem diviem faktoriem atsevišķi.

677T mutācija un citas grūtniecības komplikācijas

Mutācija 677T un garīgi traucējumi

Personām ar smagiem MTHFR deficītiem bieži ir psihiski traucējumi, kas reaģē uz folijskābes terapiju. Tāpēc tiek izvirzīta hipotēze, ka 677T alēle ir saistīta ar paaugstinātu šizofrēnijas, smagu depresīvu traucējumu un citu psihožu attīstības risku. Tomēr vēl nav saņemti pārliecinoši pierādījumi, ka 677T alēle palielina garīgo slimību attīstības risku. Tomēr nav izslēgta 677T alēles līdzdalība garīgo traucējumu attīstībā kombinācijā ar citiem riska faktoriem.

Leidenes mutācija

Koagulācijas faktora V gēna Leiden mutācijai ir raksturīga guanīna nukleotīda aizstāšana ar adenīna nukleotīdu 1691. pozīcijā. Tas noved pie aminoskābes arginīna aizstāšanas ar aminoskābi glutamīnu proteīna ķēdes 506. pozīcijā, kas ir šī gēna produkts. Atcerieties, ka katru aminoskābi kodē trīs DNS nukleotīdi, ko sauc par kodonu. Tāpēc Leiden mutāciju var apzīmēt kā G1691A (guanīns uz adenīnu); Arg506Gln (arginīns pret glutamīnu) vai R506Q (R ir arginīna viena burta apzīmējums, Q ir glutamīna viena burta apzīmējums). Visi trīs apzīmējumi ir vienas un tās pašas mutācijas sinonīmi.

Koagulācijas faktora V gēns atrodas pirmajā hromosomā. Mutācija tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Tas nozīmē, ka paaugstināta trombozes tendence, kas rodas, aizstājot R506Q, izpaužas izmainīta gēna klātbūtnē tikai vienā pirmajā hromosomā (otrā pirmajā hromosomā V faktora gēns netiek mainīts). Šo stāvokli sauc par heterozigozitāti. Leidenes mutācija ir diezgan plaši izplatīta populācijā. Heterozigoti nēsātāji ir vidēji 4-6% no Eiropas iedzīvotājiem. Leidenas mutācijas (izmainīts gēns abās pirmajās hromosomās) homozigotas pārnēsāšanas gadījumi populācijā ir ārkārtīgi reti.

V faktora loma asins koagulācijas kaskādē.

Asins koagulācijas faktors V ir augstas molekulmasas proteīns, kas ir daļa no protrombināzes kompleksa. Protrombināzes komplekss rodas, kad asins koagulācija tiek aktivizēta, izmantojot ārēju vai iekšējo ceļu, un tas sastāv no aktivizēta faktora X (apzīmēts kā Xa), aktivētā faktora V (apzīmēts kā Va) un kalcija joniem, kas saistīti ar fosfolipīdu (PL) membrānām (parasti trombocītu membrānām). . ). Protrombināzes kompleksa funkcija ir atdalīt no protrombīna molekulas peptīdu fragmentus, kas pārvērš protrombīnu trombīnā (enzīmā, kas polimerizē fibrīnu no fibrinogēna). Fibrīns ir asins recēšanas galaprodukts. Enzīms, kas šķeļ protrombīnu protrombināzes kompleksā, ir faktors Xa, bet bez V faktora līdzdalības šī reakcija norit ļoti lēni. Aktivētais V faktors, kombinējoties ar Xa uz fosfolipīdu virsmas, paātrina trombīna veidošanās reakciju desmitiem tūkstošu reižu. (Skat. 3. att.).

Asins recēšanas ierobežošana, inaktivējot Va faktoru

Asins koagulācijas sistēmas iezīme ir liela skaita pozitīvu un negatīvu atgriezenisko reakciju klātbūtne. Harmoniska visa reakciju kompleksa kombinācija ļauj organismam efektīvi tikt galā ar asiņošanu un novērst asinsvadu trombozi tur, kur nav asiņošanas. Svarīga saikne antikoagulācijas kaskādē ir trombu veidošanās ierobežošana ar aktivētu proteīnu C (latīņu burts C).

Galvenais koagulācijas enzīms – trombīns – ir viens no noslēpumainākajiem un interesantākajiem organisma proteīniem. Tas veic fermentatīvu funkciju, taču tas var pildīt arī signalizācijas molekulas lomu, piedaloties vairākās ķermeņa reakcijās, kas saistītas ne tikai ar trombozi. Kā enzīms trombīns veic divas tieši pretējas funkcijas: fibrīna veidošanos un fibrīna veidošanās apturēšanu. Trombīns iegūst antikoagulanta īpašības, kombinējoties ar trombomodulīnu, endotēlija membrānas proteīnu (šūnām, kas pārklāj asinsvadus). Tajā pašā laikā trombīna molekula maina savu konfigurāciju tā, ka tā kļūst nespējīga piedalīties koagulācijas reakcijā, bet iegūst spēju sadalīt C proteīnu, vienu no K vitamīna atkarīgajiem proteīniem, kas tiek sintezēti aknās un pastāvīgi. asinsritē. [1970. gados pētnieki, kas pētīja no K vitamīna atkarīgās aknu olbaltumvielas, tos apzīmēja ar latīņu alfabēta burtiem. Vēl viens no K vitamīna atkarīgs antikoagulācijas kaskādes proteīns ir aktivētais proteīna C kofaktora proteīns S. Pēdējā laikā ir maz darba ar citiem šīs sērijas proteīniem (proteīns Z un proteīns M).]

Aktivētais proteīns C ir viens no galvenajiem fizioloģiskajiem antikoagulantiem, kas noārda aktivētos V un VIII koagulācijas faktorus. Viens no svarīgākajiem trombofilijas cēloņiem ir šo faktoru rezistence pret APC kaitīgo iedarbību. Šo stāvokli sauc par APC pretestību. Galvenais šīs rezistences iemesls ir Leidenas mutācija.

APC rezistences cēloņi Leidenas mutācijā

Normālos apstākļos APC inaktivē V faktoru, tādējādi novēršot tā iekļaušanos protrombināzes kompleksā. Va faktora inaktivācijai ar aktivētu proteīnu C ir nepieciešama arginīna klātbūtne 506. pozīcijā. Arginīna aizstāšana ar glutamīnu izraisa V faktora rezistenci pret APC šķelšanos. Turklāt inaktivēts V faktors ir nepieciešams, lai proteīna C/proteīna S komplekss inaktivētu VIII koagulācijas faktoru. Tāpēc nepietiekama inaktivētā V faktora veidošanās noved pie tā, ka veidojas aktivēts X faktors, kas ir daļa no protrombināzes. kompleksu, arī vairs nebloķē aktivētais proteīns C. Tādējādi organismā rodas apstākļi, kas veicina protrombināzes kompleksa hiperaktivāciju, kas var izraisīt trombozes attīstību.

Leidenes mutācija un grūtniecība

Leidenes mutācija un hormonālie kontracepcijas līdzekļi

Leidenes mutācija un ķirurģija

Nesen veikts pētījums (Lancet, 2001. gada 13. oktobris; 358(9289):1238-9) parādīja, ka Leidenas mutācijas nesējiem IVF embriju pārnešanas panākumu līmenis (krievu valodā "IVF") ir aptuveni 2 reizes lielāks nekā pacientiem, kuri nav šīs mutācijas nesēji. Šie interesantie dati liecina, ka, neskatoties uz palielināto komplikāciju iespējamību, pacientu ar Leidenes mutāciju (grūtniecības iespējamība katrā ciklā) auglība var būt augstāka. Tas var būt viens no izskaidrojumiem, kāpēc šī mutācija ir tik plaši izplatījusies populācijā pēc tās parādīšanās aptuveni pirms 20 000 gadu. Efektīva asinsvadu tromboze implantācijas vietā var būt svarīgs nosacījums veiksmīgai embrija un dzemdes gļotādas mijiedarbības pirmajos posmos. Starp citu, tādēļ pārmērīga hipokoagulācija nav ieteicama embriju pārnešanas dienās un paredzamajās implantācijas dienās, ārstējot ar trombofīliju saistītus reproduktīvos traucējumus.

Protrombīna gēna G20210A mutācija

Protrombīna G20210A gēna mutāciju raksturo guanīna nukleotīda aizstāšana ar adenīna nukleotīdu 20210. pozīcijā. Mutāciju atklāja Leidenes trombofīlijas pētniecības grupa 1996. gadā. Šīs mutācijas iezīme ir tāda, ka nukleotīda aizvietotājs atrodas 3. gēna secība, kas nav tulkota). Tas nozīmē, ka izmainītā reģiona nukleotīdu secība nav iesaistīta protrombīna gēna aminoskābju secības kodēšanā. Tāpēc šīs mutācijas klātbūtnē ķīmiskās izmaiņas pašā protrombīnā nenotiek. Šīs mutācijas klātbūtnē tiek konstatēts palielināts ķīmiski normāla protrombīna daudzums. Protrombīna līmenis var būt pusotru līdz divas reizes augstāks nekā parasti.

Protrombīna gēns atrodas vienpadsmitajā hromosomā. Heterozigoti gēna nesēji ir 2-3% no Eiropas rases pārstāvjiem. Mutācijas homozigotais variants ir ļoti rets atradums. Starp afrikāņiem un mongoloīdu rases pārstāvjiem šī mutācija ir ļoti reta. Mutācija tiek mantota autosomāli dominējošā veidā. Tas nozīmē, ka trombofīlija rodas pat izmainītā gēna heterozigotā nesēja gadījumā.

Trombofīli stāvokļi (antifosfolipīdu sindroms, hiperhomocisteinēmija, mutācijas MTHFR, V faktora un protrombīna gēnos) ir viens no svarīgākajiem spontāno abortu un fetoplacentas nepietiekamības cēloņiem. Ārpus grūtniecības šie stāvokļi var izraisīt hormonālo kontracepcijas līdzekļu un operāciju trombotiskas komplikācijas. Mēs iesakām molekulāro ģenētisko testēšanu šādos gadījumos:

ar vairākiem neveiksmīgiem IVF mēģinājumiem;

Mūsu ārsti

Mirošņičenko Irina Nikolajevna

Nimgirova Svetlana Valerievna

LOR ārsts (otorinolaringologs, otorinolaringologs)

Kaufmane Jekaterina Valerievna

Dzemdību speciālists-ginekologs, ginekologs-endokrinologs, ultraskaņas ārsts

Atsauksmes

Licence Nr.LO791, datēta ar 2017.gada 24.janvāri

Imunoloģijas un reprodukcijas centrs © CIR Laboratories LLC 2006–2017

SIEVIEŠU VESELĪBA

Trombofilija

Mūsdienu pētījumi liecina, ka iedzimta trombofilija var izraisīt atkārtotu spontāno abortu un tādas komplikācijas kā preeklampsija un placentas atdalīšanās.

Ģenētiskais polimorfisms ne vienmēr izraisa slimības stāvokli. Šīs izmaiņas DNS saglabājas populācijā. Ietekme uz olbaltumvielām, kuras tie kodē, var būt mainīga, dažos gadījumos pat labvēlīga. Dažādu polimorfisma variantu sastopamības biežums dažādās populācijās ir atšķirīgs, atspoguļojot seno pielāgošanos konkrētiem vides apstākļiem.

Ārstiem ir aizdomas par trombofīliju pacientiem, kuriem agrāk ir bijusi tromboze vai kuru radiniekiem jaunībā (līdz 40-50 gadiem) ir bijuši trombozes, insultu, sirdslēkmes gadījumi.

Tomēr daudziem cilvēkiem ar trombofīliju nav nekādu simptomu, vai arī šie simptomi paliek nepamanīti, jo nosliece uz trombofīliju nav pietiekami spēcīga.

Galvenie iedzimtas trombofilijas gēnu marķieri ir metilēntetrahidrofolāta reduktāzes mutācija, Leidena mutācija un G20210A, PAI-1 protrombīna gēna mutācija.

Nesenie pētījumi ir parādījuši, ka pacientiem ar atkārtotu spontānu abortu ir lielāka iespējamība, ka viņiem ir viens vai vairāki trombofīlijas ģenētiskie marķieri.

Piemēram, vienā pētījumā Leidenas mutācijas klātbūtne tika konstatēta 19% pacientu ar spontāno abortu, savukārt kontroles grupā Leidenas mutācija tika konstatēta tikai 4% sieviešu.

MTHFR izpēte sākās 1970. gados, kad Kutzbach un Stockstad izolēja fermentu. Pētījumi atklāja šī enzīma iedzimta deficīta saistību ar homocisteīna metabolisma traucējumiem. Apmēram tajos pašos gados tika pierādīts, ka homocisteīna līmeņa paaugstināšanās ir neatkarīgs riska faktors asinsvadu komplikāciju attīstībai. Ir sākušies centieni noskaidrot MTHFR deficīta ģenētisko raksturu. MTHFR gēna klonēšana 1993. gadā kļuva par pamatu, lai noteiktu mutācijas, kas saistītas ar dažāda līmeņa šī enzīma deficītu, kā rezultātā asinīs tika izdalīts liekā homocisteīna daudzums.

Homozigotiskuma biežums ir aptuveni 10-12%, bet heterozigotiskums - aptuveni 40% Eiropas rasē. Pastāv būtiskas starprasu un starpetniskās atšķirības. Visbiežāk gēns ir sastopams eiropiešiem, retāk melnajiem afrikāņiem un Austrālijas un Šrilankas aborigēniem.

Eiropā zemākais mutāciju līmenis ir skandināviem, bet augstākais - dienvidu (Vidusjūras) iedzīvotājiem. Neatkarīgi no reģiona 677T alēles klātbūtne ir saistīta ar plazmas homocisteīna līmeņa paaugstināšanos, homozigotiem šis pieaugums ir daudz izteiktāks nekā heterozigotiem.

677T alēles augstais biežums liecina, ka šīs mutācijas nesējiem varēja būt zināmas priekšrocības dabiskajā atlasē. Pastāv hipotēze, ka badošanās laikā MTHFR aktivitātes samazināšanās izraisa homocisteīna remetilēšanas samazināšanos un tādējādi saudzē tetrahidrofolāta metabolisma monooglekļa radikāļus dzīvībai svarīgai DNS un RNS sintēzei. Saskaņā ar citu hipotēzi, mutācijas alēles nesējiem ir mazāka iespēja saslimt ar resnās zarnas vēzi, kā rezultātā mutācijas biežums populācijā var pakāpeniski palielināties.

677T mutācija predisponē mērenas hiperhomocisteinēmijas attīstību, īpaši uz folātu līmeņa pazemināšanās fona. Šī ģenētiskās noslieces un uztura paradumu mijiedarbība palielina augļa nervu caurules defektu attīstības risku. Pētījumos konstatēts, ka mātēm, tēviem un bērniem biežāk tiek konstatēta 677T alēle, ja auglim tiek atklāts nervu caurules defekts. Tika konstatēta korelācija starp 677T alēles biežumu populācijā un nervu caurules defektu biežumu.

Sievietēm ar 677TT genotipu ir tendence attīstīties folijskābes vitamīna deficītam. Sievietēm, kas nav grūtnieces, kurām šī alēle ir homozigota, folātu deficītu var konstatēt tikai eritrocītos, un folātu līmenis plazmā var netikt ietekmēts. Tomēr grūtniecības laikā homozigotām sievietēm folātu koncentrācija samazinās ne tikai eritrocītos, bet arī asins plazmā.

Pētījumi liecina par paaugstinātu nefropātijas attīstības risku grūtniecēm ar asinsvadu slimībām. Tas labi saskan ar datiem par augstas homocisteīna koncentrācijas ietekmi asinīs ar nefropātijas attīstības risku grūtniecēm. Turklāt ir pierādīts, ka homocisteīna koncentrācija asinīs korelē ar fibronektīna koncentrāciju šūnās, kas norāda uz homocisteīna nozīmīgu lomu endotēlija disfunkcijas attīstībā grūtniecības laikā. 677T alēles biežuma palielināšanās tika novērota ne tikai vēlīnā toksikozē (preeklampsijā), bet arī citās grūtniecības komplikācijās (placentas atdalīšanās, augļa augšanas aizkavēšanās, pirmsdzemdību augļa nāve). 677T alēles kombinācija ar citiem riska faktoriem palielina agrīna spontāna aborta risku. Folijskābes pievienošana diētai ievērojami samazina grūtniecības komplikāciju risku. Folijskābes pievienošanas diētai profilaktiskā vērtība ir īpaši izteikta hiperhomocisteinēmijas klātbūtnē.

Mutācija nosaukta par Leidenu, jo Leidenas trombofīlijas izpētes grupa bija pirmā, kas atšifrēja šīs mutācijas izraisīto asinsreces traucējumu ģenētisko raksturu. Tas notika 1993. gadā.

Normālā stāvoklī Leidenes mutācijas nesējam var nebūt trombozes. Tromboze attīstās papildu riska faktoru klātbūtnē: grūtniecība, hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošana, paaugstināts homocisteīna līmenis, MTHFR un protrombīna gēna mutācijas un antifosfolipīdu antivielas. Ir svarīgi atzīmēt, ka homocisteinēmija pati par sevi izraisa rezistences veidošanos pret APC, tāpēc šī kombinācija kļūst īpaši bīstama. Turklāt Leiden mutācijas kombinācija ar G20210A protrombīna gēna mutāciju ir biežāka, nekā varētu sagaidīt no nejauša sadalījuma. Tas viss norāda uz pietiekami pilnīgas pacienta izmeklēšanas nozīmi, ja ir aizdomas par trombofīlo stāvokli.

Leidenas mutācijas klātbūtne palielina vairāku grūtniecības komplikāciju rašanās iespējamību: agrīns spontāns aborts (risks palielinās 3 reizes), aizkavēta augļa attīstība, vēlīna toksikoze (preeklampsija), placentas nepietiekamība. Visbiežāk tromboze placentā tiek konstatēta sievietēm ar Leidenas mutāciju, kas ir iemesls paaugstinātam visu iepriekšminēto komplikāciju attīstības riskam. Šo komplikāciju attīstības novēršana ir nelielu aspirīna devu iecelšana, kas sākas pat pirms grūtniecības iestāšanās, un nelielu heparīna preparātu (nefrakcionēta heparīna un zemas molekulmasas heparīnu) devu subkutānas injekcijas. Šāda ārstēšana ir droša auglim un var ievērojami samazināt nelabvēlīga grūtniecības iznākuma iespējamību.

Viena no bīstamākajām hormonālo kontracepcijas līdzekļu komplikācijām ir tromboze un trombembolija. Izrādījās, ka daudzas sievietes ar šādām komplikācijām ir heterozigotas Leidenes mutācijas nesējas. Ņemot vērā hormonālo kontracepcijas līdzekļu lietošanu, trombozes risks palielinās 6-9 reizes. Ja pacientam ir Leidenas mutācija, tad, lietojot kontracepcijas līdzekļus, trombozes attīstības risks palielinās 30-50 reizes. Tāpēc daži autori ierosina pārbaudīt Leidenas mutācijas klātbūtni visām sievietēm, kuras lieto hormonālos kontracepcijas līdzekļus vai gatavojas tos lietot.

Tromboze ir viena no briesmīgākajām pēcoperācijas perioda komplikācijām. Jaunās ģenētikas (genomikas) atbalstītāji ierosina pārbaudīt Leidenas mutācijas klātbūtni visiem pacientiem, kas gatavojas lielām operācijām (dzemdes fibroīdiem, ķeizargriezienam, olnīcu cistām utt.).

Leidenes mutācija un auglība

Nesenais pētījums parādīja, ka Leidenas mutācijas nesējiem bija aptuveni 2 reizes augstāks IVF embriju pārnešanas panākumu līmenis nekā tiem, kas nav Leidenas mutācijas nesēju. Šie interesantie dati liecina, ka, neskatoties uz palielināto komplikāciju iespējamību, pacientu ar Leidenes mutāciju (grūtniecības iespējamība katrā ciklā) auglība var būt augstāka. Tas var būt viens no izskaidrojumiem, kāpēc šī mutācija ir tik plaši izplatījusies populācijā pēc tās parādīšanās aptuveni pirms 20 000 gadu. Efektīva asinsvadu tromboze implantācijas vietā var būt svarīgs nosacījums veiksmīgai embrija un dzemdes gļotādas mijiedarbības pirmajos posmos. Starp citu, tādēļ pārmērīga hipokoagulācija nav ieteicama embriju pārnešanas dienās un paredzamajās implantācijas dienās, ārstējot ar trombofīliju saistītus reproduktīvos traucējumus.

Protrombīna gēna G20210A mutācija

G20210A protrombīna gēna mutāciju raksturo guanīna nukleotīda aizstāšana ar adenīna nukleotīdu pozīcijā 20210. Mutāciju atklāja Leidenes trombofīlijas izpētes grupa 1996. gadā. Šīs mutācijas klātbūtnē tiek konstatēts palielināts ķīmiski normāla protrombīna daudzums. . Protrombīna līmenis var būt pusotru līdz divas reizes augstāks nekā parasti.

Kad rodas tromboze, G20210A mutācija bieži notiek kombinācijā ar Leidenes mutāciju. Šī mutācija ir riska faktors visām ar Leidenas mutāciju saistītām komplikācijām (spontānais aborts, fetoplacentāra nepietiekamība, intrauterīna augļa nāve, preeklampsija, augļa augšanas aizkavēšanās, placentas atdalīšanās).

Plazmogēna aktivatora inhibitora-1 (PAI-1) gēna polimorfisms un dzemdību patoloģijas attīstības risks

Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) ir galvenais audu plazminogēna aktivatora (Tissue Plasminogen Activator, tPA) un urokināzes (uPA) antagonists, kas ir plazminogēna aktivatori, kas veicina fibrinolīzi (trombu izšķīšanu). Tas pieder serīna proteāzes inhibitoru grupai (serpināms), un to sauc arī par Serpin-1.

Vēl viens plazminogēna aktivatoru inhibitors ir PAI-2 (plazminogēna aktivatora inhibitors-2), ko izdala placenta un ievērojamā daudzumā atrodams tikai grūtnieču asinīs. Turklāt neksīna proteāze pieder pie plazminogēna aktivatora inhibitoriem. Tomēr tieši PAI-1 ir galvenais plazminogēna aktivatoru inhibitors organismā.

Ja PAI-1 koncentrācija asinīs palielinās, samazinās antikoagulantu sistēmas aktivitāte, kas izraisa paaugstinātu trombozes risku.

PAI-1 gēns, ko sauc par PLANH1, atrodas uz septītās hromosomas garās rokas (7q21.3-q22). Galvenais gēnu polimorfisms ir identificēts promotora (regulācijas) reģionā un ir pazīstams kā 4G/5G polimorfisms. 5G alēle ir saistīta ar mazāku aktivitāti nekā 4G alēle. Tāpēc 4G alēles nesējiem PAI-1 koncentrācija ir augstāka nekā 5G alēles nesējiem, kas izraisa paaugstinātu trombozes risku, bet grūtniecības laikā – placentas disfunkcijas un spontāna aborta risku.

4G/5G polimorfisma būtība ir šāda. Dawson et al. (1993) un Eriksson et al (1995) atklāja, ka PAI-1 gēna promotora reģionā ir reģions, kas var saturēt 4-guanīna (4G) vai 5-guanīna (5G) secību. Tā kā cilvēkam ir 2 katra gēna kopijas (viena no mātes, viena no tēva), populācijā ir iespējami 3 genotipu varianti: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. Izrādījās, ka cilvēku ar 4G / 4G variantu asinīs PAI-1 koncentrācija ir ievērojami augstāka nekā cilvēkiem ar 5G / 5G un 5G / 4G variantiem.

Tāpat izrādījās, ka 4G/4G variants predisponē ne tikai paaugstinātu trombozes risku, bet arī aptaukošanos un paaugstinātu holesterīna līmeni. Fibrinolīzes inhibīcija šādiem cilvēkiem rada ievērojamu mirstības risku no septiskām infekcijām, jo īpaši no meningokoku infekcijas bērniem. Tā kā daudzas grūtniecības komplikācijas, jo īpaši vēlīnā toksikoze (preeklampsija) ir saistītas ar placentu apgādājošo spirālveida artēriju trombozi, izrādījās, ka preeklampsijas risks sievietēm, kuras ir 5G/4G varianta nēsātājs, ir aptuveni 2 reizes lielāks. nekā sievietēm, kuras ir 5G/5G varianta nēsātājas, un sievietēm, kuras nēsā 4G/4G variantu, preeklampsijas risks bija 2 reizes lielāks nekā 5G/4G variantā. Tāpēc 5G / 4G polimorfisma izpēte ir kļuvusi par obligātu izmeklējuma sastāvdaļu grūtniecības komplikāciju anamnēzē (īslaicīgas attīstības apstāšanās, smaga gestoze, intrauterīna augļa nāve, nepietiekams uzturs un intrauterīna augšanas aizkavēšanās, hroniska intrauterīna augļa hipoksija, priekšlaicīga placentas nobriešana).

PAI-1 gēna polimorfisma izpēte ir svarīga arī, gatavojoties IVF, jo spēcīga hormonālā terapija un milzīgs estrogēna daudzums, ko pavada IVF shēmas, ir faktors, kas palielina trombozes risku implantācijas vietā un agrīnu placentu.

Smagu jaundzimušo infekciju gadījumā, gatavojoties nākamajai grūtniecībai, var būt nepieciešams noteikt vīra genotipu, lai prognozētu situācijas atkārtošanās risku un veiktu atbilstošus profilakses pasākumus.

Īpašas profilakses iecelšana grūtniecības laikā (mazas acetilsalicilskābes devas un mazas heparīna preparātu devas) ļauj gandrīz pilnībā novērst grūtniecības komplikāciju risku sievietēm ar genotipu 4G/4G un 5G/4G.

Ārpus grūtniecības šie stāvokļi var izraisīt hormonālo kontracepcijas līdzekļu un operāciju trombotiskas komplikācijas.

divu vai vairāku augļa attīstības pieturu klātbūtnē agrīnās grūtniecības stadijās;
smagu grūtniecības komplikāciju klātbūtnē pagātnē (smagas vēlīnās toksikozes formas, augļa intrauterīnā nāve, augļa augšanas aizkavēšanās);
radinieku klātbūtnē ar trombotiskām komplikācijām vecumā līdz 50 gadiem (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija, insults, miokarda infarkts, pēkšņa nāve);
ar vairākiem neveiksmīgiem IVF mēģinājumiem;
konstatējot antifosfolipīdu antivielu līmeņa paaugstināšanos un / vai homocisteīna līmeņa paaugstināšanos;
plānojot ginekoloģiskās operācijas;
plānojot hormonālo kontracepciju.

Kas ir homozigota mutācija

Homozigozitāte un heterozigotiskums, dominēšana un recesivitāte.

Homozigotitāte (no grieķu "homo" vienāds, "zigota" apaugļota olšūna) diploīds organisms (vai šūna), kas homologās hromosomās satur identiskas alēles.

Gregors Mendels bija pirmais, kurš konstatēja faktu, ka augi, kas pēc izskata ir līdzīgi, var krasi atšķirties pēc iedzimtajām īpašībām. Indivīdus, kas nesadalās nākamajā paaudzē, sauc par homozigotiem. Personas, kuru pēcnācējiem ir konstatēta īpašību šķelšanās, sauc par heterozigotām.

Homozigozitāte ir organisma iedzimta aparāta stāvoklis, kurā homologām hromosomām ir tāda pati noteiktā gēna forma. Gēna pāreja uz homozigotu stāvokli noved pie recesīvo alēļu izpausmes organisma struktūrā un funkcijās (fenotipa), kuru ietekmi, kad tas ir heterozigots, nomāc dominējošās alēles. Homozigotitātes pārbaude ir segregācijas neesamība noteiktos krustošanās veidos. Homozigots organisms šim gēnam ražo tikai viena veida gametas.

Heterozigozitāte ir stāvoklis, kas raksturīgs jebkuram hibrīdam organismam, kurā tā homologās hromosomas satur dažādas konkrēta gēna formas (alēles) vai atšķiras gēnu relatīvajā stāvoklī. Terminu "heterozigotiskums" pirmo reizi ieviesa angļu ģenētiķis V. Batsons 1902. gadā. Heterozigotitāte rodas, ja gēnu vai strukturālā sastāva ziņā dažādas kvalitātes gametas saplūst heterozigotā. Strukturālā heterozigotitāte rodas, kad notiek kādas homologās hromosomas hromosomu pārkārtošanās, to var konstatēt meiozē vai mitozē. Heterozigozitāte tiek noteikta, analizējot krustojumus. Heterozigotitāte, kā likums, ir seksuāla procesa sekas, bet var rasties mutācijas rezultātā. Ar heterozigotismu kaitīgo un letālo recesīvo alēļu iedarbību nomāc atbilstošās dominējošās alēles klātbūtne, un tā izpaužas tikai tad, kad šis gēns pāriet homozigotā stāvoklī. Tāpēc heterozigotiskums ir plaši izplatīts dabiskajās populācijās un acīmredzot ir viens no heterozigozes cēloņiem. Dominējošo alēļu maskēšanas efekts heterozigotitātē ir iemesls kaitīgo recesīvo alēļu saglabāšanai un izplatībai populācijā (tā sauktais heterozigotais pārvadātājs). To identificēšana (piemēram, pārbaudot ražotājus pēc pēcnācējiem) tiek veikta jebkurā audzēšanas un selekcijas darbā, kā arī medicīnisko ģenētisko prognožu sagatavošanā.

Ar saviem vārdiem varam teikt, ka selekcijas praksē gēnu homozigoto stāvokli sauc par “pareizo”. Ja abas alēles, kas kontrolē kādu īpašību, ir vienādas, tad dzīvnieku sauc par homozigotu, un audzēšanā pēc mantojuma tiks nodota tieši šī īpašība. Ja viena alēle ir dominējoša, bet otra ir recesīva, tad dzīvnieku sauc par heterozigotu, un ārēji tas demonstrēs dominējošu īpašību un pārmantos dominējošo vai recesīvo īpašību.

Jebkuram dzīvam organismam ir DNS (dezoksiribonukleīnskābes) molekulu daļa, ko sauc par hromosomām. Reprodukcijas laikā dzimumšūnas veic iedzimtās informācijas kopēšanu ar to nesējiem (gēniem), kas veido spirāles formas hromosomu daļu, kas atrodas šūnu iekšpusē. Gēnus, kas atrodas homologu hromosomu tajos pašos lokos (stingri noteiktās pozīcijās hromosomā) un nosaka jebkuras pazīmes attīstību, sauc par alēlēm. Diploīdā (dubultā, somatiskā) komplektā divas homologas (identiskas) hromosomas un attiecīgi divi gēni tikai veic šo atšķirīgo īpašību attīstību. Kad viena iezīme dominē pār citu, to sauc par dominējošo stāvokli, un dominējošie ir gēni. Iezīmi, kuras izpausme ir nomākta, sauc par recesīvu. Alēles homozigotiskums ir divu identisku gēnu (iedzimtas informācijas nesēju) klātbūtne tajā: vai nu divi dominējošie, vai divi recesīvi. Alēles heterozigotiskums ir divu dažādu gēnu klātbūtne tajā, t.i. viens ir dominējošs, bet otrs ir recesīvs. Alēles, kas heterozigotā sniedz tādu pašu jebkuras iedzimtas pazīmes izpausmi kā homozigotā, sauc par dominējošām. Alēles, kas parāda savu iedarbību tikai homozigotā, bet heterozigotā ir neredzamas vai tiek nomāktas ar citas dominējošās alēles darbību, sauc par recesīvām.

Homozigotiskuma, heterozigotiskuma un citu ģenētikas pamatu principus pirmo reizi formulēja ģenētikas pamatlicējs abats Gregors Mendels savu trīs mantojuma likumu veidā.

Mendela pirmais likums: "Pēcnācēji, kas iegūti, šķērsojot viena un tā paša gēna dažādām alēlēm homozigotām personām, ir vienādi pēc fenotipa un heterozigoti pēc genotipa."

Otrais Mendeļa likums: "Kad tiek krustotas heterozigotas formas, pēcnācējiem tiek novērota regulāra šķelšanās proporcijā 3: 1 pēc fenotipa un 1: 2: 1 pēc genotipa."

Trešais Mendeļa likums: “Katra gēna alēles tiek mantotas neatkarīgi no dzīvnieka ķermeņa lieluma.

No mūsdienu ģenētikas viedokļa viņa hipotēzes izskatās šādi:

1. Katru dotā organisma pazīmi kontrolē alēļu pāris. Indivīdu, kurš saņēmis vienas un tās pašas alēles no abiem vecākiem, sauc par homozigotu un apzīmē ar diviem identiskiem burtiem (piemēram, AA vai aa), un, ja tas saņem dažādus, tad heterozigotu (Aa).

2. Ja organisms satur divas dažādas dotās pazīmes alēles, tad viena no tām (dominējošā) var izpausties, pilnībā nomācot otras (recesīvās) izpausmi. (Pirmās paaudzes pēcnācēju dominēšanas jeb vienveidības princips). Kā piemēru ņemsim monohibrīdu (tikai pēc krāsas) krustojumu kokeros. Pieņemsim, ka abi vecāki ir homozigoti pēc krāsas, tāpēc melnam sunim būs genotips, ko mēs apzīmēsim, piemēram, kā AA, un brūns aa. Abi indivīdi radīs tikai viena veida gametas: tikai melnu A un brūnu tikai a. Neatkarīgi no tā, cik kucēnu piedzimst šādā metienā, tie visi būs melni, jo dominē melnā krāsa. No otras puses, viņi visi būs brūnā gēna nesēji, jo viņu genotips ir Aa. Tiem, kas to nav pārāk daudz sapratuši, mēs atzīmējam, ka recesīvā īpašība (šajā gadījumā brūnā krāsa) parādās tikai homozigotā stāvoklī!

3. Katra dzimumšūna (gamete) saņem vienu no katra alēļu pāra. (Sadalīšanas princips). Ja šķērsosim pirmās paaudzes pēcnācējus vai jebkurus divus kokerus ar Aa genotipu, otrās paaudzes pēcnācējiem tiks novērota šķelšanās: Aa + aa \u003d AA, 2Aa, aa. Tādējādi sadalīšana pēc fenotipa izskatīsies kā 3:1 un pēc genotipa kā 1:2:1. Tas nozīmē, ka, pārojot divus melnus heterozigotus kokerus, mēs varam iegūt 1/4 iespējamību radīt melnus homozigotus suņus (AA), 2/4 iespējamību radīt melnus heterozigotus (Aa) un 1/4 varbūtību veidoties dzeltenbrūnai (aa). ). Dzīvē viss nav tik vienkārši. Dažreiz divi melni heterozigoti kokeri var radīt 6 brūnganus kucēnus, vai arī tie visi var būt melni. Mēs vienkārši aprēķinām šīs pazīmes parādīšanās varbūtību kucēnos, un tas, vai tā izpaudīsies, ir atkarīgs no tā, kuras alēles nokļuva apaugļotajās olās.

4. Gametu veidošanās laikā jebkura alēle no viena pāra var iekļūt katrā no tām kopā ar jebkuru citu no cita pāra. (Neatkarīgas izplatīšanas princips). Daudzas īpašības tiek pārmantotas neatkarīgi, piemēram, ja acu krāsa var būt atkarīga no suņa vispārējās krāsas, tad tas praktiski nav saistīts ar ausu garumu. Ja ņemam dihibrīda krustojumu (pēc divām dažādām pazīmēm), tad mēs varam redzēt šādu attiecību: 9: 3: 3: 1

5. Katra alēle tiek nodota no paaudzes paaudzē kā diskrēta nemainīga vienība.

b. Katrs organisms manto vienu alēli (katrai pazīmei) no katra vecāka.

Ja konkrētam gēnam abas indivīda nēsātās alēles ir vienādas, kura no tām dominēs? Tā kā alēļu mutācijas rezultātā bieži tiek zaudēta funkcija (null alēles), indivīdam, kuram ir tikai viena šāda alēle, tam pašam gēnam būs arī "normāla" (savvaļas tipa) alēle; ar vienu parastu kopiju bieži vien pietiks, lai uzturētu normālu darbību. Analoģijai iedomāsimies, ka mēs būvējam ķieģeļu sienu, bet viens no diviem mūsu pastāvīgajiem darbuzņēmējiem streiko. Kamēr atlikušais piegādātājs var mums piegādāt pietiekami daudz ķieģeļu, mēs varam turpināt būvēt savu sienu. Ģenētiķi šo parādību, kad viens no diviem gēniem vēl spēj nodrošināt normālu darbību, sauc par dominanci. Tiek noteikts, ka normālā alēle dominē pār neparasto alēli. (Citiem vārdiem sakot, var teikt, ka nepareizā alēle ir recesīva pret parasto.)

Ja runā par ģenētisku anomāliju, ko "nes" indivīds vai līnija, tas nozīmē, ka ir mutēts gēns, kas ir recesīvs. Ja mums nav sarežģītas pārbaudes, lai tieši noteiktu šo gēnu, tad mēs nevarēsim vizuāli noteikt kurjeru (nesēju) no indivīda ar divām normālām gēna kopijām (alēlēm). Diemžēl, ja šādas pārbaudes nav, kurjers netiks laikus atklāts un neizbēgami nodos mutācijas alēli kādam no saviem pēcnācējiem. Katrs indivīds var būt līdzīgi "personāls" un savā ģenētiskajā bagāžā (genotips) nēsāt vairākus no šiem tumšajiem noslēpumiem. Tomēr mums visiem ir tūkstošiem dažādu gēnu daudzām dažādām funkcijām, un, kamēr šīs novirzes ir reti sastopamas, iespējamība, ka divi nesaistīti indivīdi, kuriem ir tāda pati "anomālija", tiksies, lai vairotos, ir ļoti maza.

Dažreiz indivīdiem ar vienu normālu alēli var būt "starpposma" fenotips. Piemēram, Basenji, kurā ir viena alēle piruvāta kināzes deficītam (enzīmu deficīts, kas izraisa vieglu anēmiju), sarkano asinsķermenīšu vidējais dzīves ilgums ir 12 dienas. Tas ir starpposma tips starp parastu 16 dienu ciklu un 6,5 dienu ciklu sunim ar divām nepareizām alēlēm. Lai gan to bieži sauc par nepilnīgu dominēšanu, šajā gadījumā būtu vēlams teikt, ka dominējošā stāvokļa nav vispār.

Apskatīsim mūsu ķieģeļu sienas analoģiju nedaudz tālāk. Ko darīt, ja ar vienu ķieģeļu piegādi nepietiek? Mums paliks siena, kas ir zemāka (vai īsāka) par paredzēto. Vai tam būs nozīme? Tas ir atkarīgs no tā, ko mēs vēlamies darīt ar "sienu" un, iespējams, no ģenētiskajiem faktoriem. Rezultāts var nebūt vienāds diviem cilvēkiem, kuri uzcēla šo sienu. (Zema siena var novērst plūdus, bet ne plūdus!) Ja pastāv iespēja, ka indivīds, kuram ir tikai viena nepareizās alēles kopija, parādīs to ar nepareizu fenotipu, tad šī alēle ir jāuzskata par dominējošo. Viņas atteikšanos vienmēr to darīt ir definēta ar terminu penetrance.

Trešā iespēja ir tāda, ka viens no darbuzņēmējiem piegādā mums pasūtījuma ķieģeļus. To neapzinoties, turpinām strādāt – rezultātā krīt siena. Varētu teikt, ka dominējošais faktors ir bojāti ķieģeļi. Panākumi izprast vairākas dominējošās ģenētiskās slimības cilvēkiem liecina, ka tā ir saprātīga līdzība. Lielākā daļa dominējošo mutāciju ietekmē proteīnus, kas ir lielu makromolekulāro kompleksu sastāvdaļas. Šo mutāciju rezultātā rodas olbaltumvielas, kas nevar pareizi mijiedarboties ar citiem komponentiem, izraisot visa kompleksa atteici (bojāti ķieģeļi – nokritusi siena). Citi ir atrodami regulējošās sekvencēs blakus gēniem un izraisa gēna transkribēšanu nepareizā laikā un vietā.

Dominējošās mutācijas var saglabāties populācijās, ja to radītās problēmas ir smalkas un ne vienmēr izteiktas, vai parādās nobriedušā dzīves posmā pēc tam, kad skartais indivīds ir piedalījies reprodukcijā.

Recesīvais gēns (t.i., tā noteikta pazīme) var neparādīties vienā vai vairākās paaudzēs, kamēr nesatiekas divi identiski recesīvie gēni no katra vecāka (šādas pazīmes pēkšņu izpausmi pēcnācējos nevajadzētu jaukt ar mutāciju).

Suņiem, kuriem ir tikai viens recesīvais gēns - jebkuras pazīmes noteicējs, šī īpašība netiks parādīta, jo recesīvā gēna darbību maskēs ar to saistītā dominējošā gēna ietekmes izpausme. Šādi suņi (recesīvā gēna nēsātāji) var būt bīstami šķirnei, ja šis gēns nosaka nevēlamas pazīmes parādīšanos, jo tas nodos to pēcnācējiem, un viņi turpinās to darīt arī šķirnē. Ja jūs nejauši vai neapdomāti savienosiet divus šāda gēna nesējus, viņi daļu pēcnācēju piešķirs ar nevēlamām iezīmēm.

Dominējošā gēna klātbūtne vienmēr skaidri un ārēji izpaužas ar atbilstošo pazīmi. Tāpēc dominējošie gēni, kuriem ir nevēlama iezīme, ir daudz mazāk bīstami selekcionāram nekā recesīvie, jo to klātbūtne parādās vienmēr, pat ja dominējošais gēns "darbojas" bez partnera (Aa).

Bet acīmredzot, lai visu sarežģītu, ne visi gēni ir absolūti dominējoši vai recesīvi. Citiem vārdiem sakot, daži ir dominējošāki nekā citi un otrādi. Piemēram, daži faktori, kas nosaka apmatojuma krāsu, var būt dominējoši, bet tomēr ārēji neizpausties, ja vien tos neatbalsta citi gēni, dažreiz pat recesīvi.

Pārošanās ne vienmēr rada tieši tādas attiecības, kā vidēji gaidīts, un, lai iegūtu ticamu rezultātu no konkrētā pārošanās, ir jārada liels metiens vai liels skaits pēcnācēju vairākos metienos.

Dažas ārējās pazīmes dažās šķirnēs var būt "dominējošas", bet citās - "recesīvas". Citas pazīmes var būt saistītas ar vairākiem gēniem vai daļēji gēniem, kas nav vienkārši dominējošie vai Mendeļa recesīvie.

Ģenētisko traucējumu diagnostika

Ģenētisko traucējumu diagnostika kā ģenētisko slimību atpazīšanas un noteikšanas doktrīna sastāv galvenokārt no divām daļām

patoloģisku pazīmju, tas ir, fenotipisku anomāliju noteikšana atsevišķām personām; konstatēto noviržu pārmantojamības pierādījums. Jēdziens “ģenētiskais veselības novērtējums” nozīmē fenotipiski normāla indivīda pārbaudi, lai identificētu nelabvēlīgas recesīvās alēles (heterozigotitātes tests). Līdzās ģenētiskajām metodēm tiek izmantotas arī metodes, kas izslēdz vides ietekmi. Rutīnas pētījumu metodes: novērtēšana, laboratoriskā diagnostika, patoloģiskās anatomijas, histoloģijas un patofizioloģijas metodes. Īpašas metodes, kurām ir liela nozīme, ir citoģenētiskās un imunoģenētiskās metodes. Šūnu kultūras metode ir veicinājusi ievērojamu progresu iedzimtu slimību diagnostikā un ģenētiskajā analīzē. Īsā laikā šī metode ļāva izpētīt aptuveni 20 cilvēkiem konstatētus ģenētiskus defektus (Rerabek and Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) ar tās palīdzību daudzos gadījumos ir iespējams atšķirt homozigotus no heterozigotiem ar recesīvs mantojuma veids

Imunoģenētiskās metodes tiek izmantotas, lai pētītu asins grupas, asins serumu un piena proteīnus, sēklu šķidruma proteīnus, hemoglobīna veidus utt. Atklājot lielu skaitu proteīna lokusu ar vairākām alēlēm, Mendeļa ģenētikā notika "renesanse". Proteīna lokusus izmanto:

noteikt atsevišķu dzīvnieku genotipu

pārbaudot dažus specifiskus defektus (imūnparēzi)

pētīt saikni (gēnu marķieri)

ģenētiskās nesaderības analīzei

lai atklātu mozaīcismu un himerismu

Defekta klātbūtne no dzimšanas brīža, defekti, kas parādās noteiktās līnijās un audzētavās, kopīga senča klātbūtne katrā anomālā gadījumā - nenozīmē šī stāvokļa iedzimtību un ģenētisko raksturu. Atklājot patoloģiju, ir jāiegūst pierādījumi par tās ģenētisko nosacītību un jānosaka mantojuma veids. Nepieciešama arī materiāla statistiskā apstrāde. Ģenētiski statistiskā analīze tiek pakļauta divām datu grupām:

Populācijas dati - iedzimtu anomāliju biežums kumulatīvā populācijā, iedzimtu anomāliju biežums apakšpopulācijā

Ģimenes dati - ģenētiskās kondicionēšanas pierādījums un mantojuma veida, radniecības koeficientu un senču koncentrācijas pakāpes noteikšana.

Pētot ģenētisko kondicionēšanu un mantojuma veidu, novērotās normālo un defektīvo fenotipu skaitliskās attiecības viena (teorētiski) genotipa vecāku grupas pēcnācējos tiek salīdzinātas ar sadalīšanās koeficientiem, kas aprēķināti, pamatojoties uz binomiālām varbūtībām saskaņā ar Mendeļa likumiem. Statistikas materiāla iegūšanai nepieciešams aprēķināt skarto un veselo indivīdu biežumu starp probandas asinsradiniekiem vairākās paaudzēs, noteikt skaitlisko attiecību, apvienojot individuālos datus, apvienot datus par mazajām ģimenēm ar attiecīgi identiskiem vecāku genotipiem. Svarīga ir arī informācija par metiena lielumu un kucēnu dzimumu (lai novērtētu ar dzimumu saistītas vai ar dzimumu ierobežotas iedzimtības iespējamību).

Šajā gadījumā atlasei ir jāapkopo dati:

Sarežģīta atlase - nejauša vecāku izlase (izmanto, pārbaudot dominējošo pazīmi)

Mērķtiecīga atlase - visi suņi ar "slikto" zīmi populācijā pēc rūpīgas tās pārbaudes

Individuālā atlase - anomālijas iespējamība ir tik maza, ka tā rodas vienam kucēnam no metiena

Daudzkārtēja atlase – starpposms starp mērķtiecīgo un individuālo, kad metienā ir vairāk nekā viens skartais kucēns, bet ne visi ir probandi.

Visas metodes, izņemot pirmo, izslēdz suņu pārošanos ar Nn genotipu, kas nedod anomālijas metienos. Ir dažādi veidi, kā labot datus: N.T.J. Beilija (79), L. L. Kavaii-Sforca un V. F. Bodme un K. Stērs.

Populācijas ģenētiskais raksturojums sākas ar pētāmās slimības vai pazīmes izplatības aplēsi. Šos datus izmanto, lai noteiktu gēnu biežumu un atbilstošos genotipus populācijā. Populācijas metode ļauj pētīt atsevišķu gēnu izplatību vai hromosomu anomālijas populācijās. Lai analizētu populācijas ģenētisko struktūru, ir jāizpēta liela indivīdu grupa, kurai jābūt reprezentatīvai, ļaujot spriest par populāciju kopumā. Šī metode ir informatīva, pētot dažādas iedzimtas patoloģijas formas. Galvenā iedzimto anomāliju veida noteikšanas metode ir radurakstu analīze saistīto personu grupās, kurās tika reģistrēti pētāmās slimības gadījumi pēc šāda algoritma:

Anomālo dzīvnieku izcelsmes noteikšana pēc vaislas kartēm;

ciltsrakstu sastādīšana anomāliem indivīdiem, lai meklētu kopīgos senčus;

Anomālijas mantojuma veida analīze;

Ģenētisku un statistisku aprēķinu veikšana par anomālijas rašanās nejaušības pakāpi un sastopamības biežumu populācijā.

Ģenealoģiskā metode ciltsrakstu analīzei ieņem vadošo vietu lēni vaislas dzīvnieku un cilvēku ģenētiskajos pētījumos. Pētot vairāku radinieku paaudžu fenotipus, iespējams noteikt pazīmes pārmantojamības raksturu un atsevišķu ģimenes locekļu genotipus, noteikt izpausmes iespējamību un pēcnācēju riska pakāpi konkrētai slimībai.

Nosakot iedzimtu slimību, uzmanība tiek pievērsta tipiskām ģenētiskās noslieces pazīmēm. Patoloģija biežāk sastopama radniecīgu dzīvnieku grupā nekā visā populācijā. Tas palīdz atšķirt iedzimtu slimību no šķirnes noslieces. Tomēr ciltsrakstu analīze liecina, ka ir ģimenes slimības gadījumi, kas liecina par konkrēta gēna vai gēnu grupas klātbūtni, kas par to ir atbildīga. Otrkārt, iedzimts defekts bieži vien ietekmē vienu un to pašu anatomisko reģionu radniecīgu dzīvnieku grupā. Treškārt, ar inbrīdingu ir vairāk slimības gadījumu. Ceturtkārt, iedzimtas slimības bieži parādās agri, un tām bieži ir nemainīgs sākums.

Ģenētiskās slimības parasti skar dažus dzīvniekus metienā, atšķirībā no intoksikācijas un infekcijas slimībām, kas skar visu metienu. Iedzimtas slimības ir ļoti dažādas, no salīdzinoši labdabīgām līdz vienmēr letālām. Diagnoze parasti balstās uz anamnēzes ievākšanu, klīniskajām pazīmēm, saistīto dzīvnieku slimības vēsturi, pārbaužu krustojuma rezultātiem un noteiktiem diagnostikas testiem.

Ievērojams skaits monogēno slimību tiek mantotas recesīvā veidā. Tas nozīmē, ka ar atbilstošā gēna autosomālu lokalizāciju tiek ietekmēti tikai homozigotu mutāciju nesēji. Mutācijas visbiežāk ir recesīvas un parādās tikai homozigotā stāvoklī. Heterozigoti ir klīniski veselīgi, taču tikpat liela iespēja nodot saviem bērniem gēna mutantu vai normālu versiju. Tādējādi ilgu laiku latentā mutācija var tikt nodota no paaudzes paaudzē. Ar autosomāli recesīvo mantojuma veidu smagi slimu pacientu ciltsrakstos, kuri vai nu nenodzīvo līdz reproduktīvajam vecumam, vai kuriem ir krasi samazināta reproduktīvā spēja, reti ir iespējams identificēt slimos radiniekus, īpaši augošā līnijā. Izņēmums ir ģimenes ar augstu radniecības līmeni.

Suņiem, kuriem ir tikai viens recesīvais gēns - jebkuras pazīmes noteicējs, šī īpašība netiks parādīta, jo recesīvā gēna darbību maskēs ar to saistītā dominējošā gēna ietekmes izpausme. Šādi suņi (recesīvā gēna nēsātāji) var būt bīstami šķirnei, ja šis gēns nosaka nevēlamas pazīmes parādīšanos, jo tas nodos to pēcnācējiem. Ja jūs nejauši vai apzināti sapārojat divus šāda gēna nesējus, tie piešķirs daļu pēcnācēju ar nevēlamām iezīmēm.

Paredzamā pēcnācēju sadalīšanas attiecība pēc vienas vai otras pazīmes ir aptuveni pamatota ar vismaz 16 kucēnu metienu. Normāla izmēra kucēnu metienam var runāt tikai par lielāku vai mazāku recesīvā gēna noteiktas pazīmes iespējamību noteikta tēvu pāra pēcnācējiem ar zināmu genotipu.

Recesīvo anomāliju atlasi var veikt divos veidos. Pirmais no tiem ir izslēgt no audzēšanas suņus ar anomāliju izpausmēm, t.i., homozigotus. Anomālijas rašanās ar šādu atlasi pirmajās paaudzēs strauji samazinās, un pēc tam lēnāk, paliekot salīdzinoši zemā līmenī. Iemesls dažu anomāliju nepilnīgai likvidēšanai pat ilgstošas un spītīgas selekcijas laikā ir, pirmkārt, daudz lēnāka recesīvo gēnu nesēju samazināšanās nekā homozigotiem. Otrkārt, ar mutācijām, kas nedaudz atšķiras no normas, audzētāji ne vienmēr izmet neparastus suņus un nēsātājus.

Ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu:

Iezīmi var nodot no paaudzes paaudzē pat ar pietiekamu pēcnācēju skaitu

Pazīme var parādīties bērniem, ja (šķietami) tās nav vecākiem. Konstatēts tad 25% gadījumu bērniem

Iezīmi pārmanto visi bērni, ja abi vecāki ir slimi

Pazīme 50% attīstās bērniem, ja viens no vecākiem ir slims

Vīriešu un sieviešu pēcnācēji šo īpašību manto vienādi.

Tādējādi principā ir iespējama absolūti pilnīga anomālijas novēršana, ja tiek identificēti visi nesēji. Šādas noteikšanas shēma: heterozigotus recesīvām mutācijām dažos gadījumos var noteikt ar laboratorijas pētījumu metodēm. Tomēr heterozigotu pārnēsātāju ģenētiskai identificēšanai ir nepieciešams analizēt krustojumus - pārošanos, par kurām ir aizdomas, ka tas ir suņu nesējs ar homozigotu anomāliju (ja anomālija nedaudz ietekmē ķermeni) vai ar iepriekš noteiktu nesēju. Ja, cita starpā, šādu krustojumu rezultātā piedzimst neparasti kucēni, pārbaudītais tēvs ir skaidri identificēts kā nēsātājs. Tomēr, ja šādi kucēni netika identificēti, tad nevar izdarīt nepārprotamu secinājumu par ierobežotu iegūto kucēnu paraugu. Varbūtība, ka šāds tēvs ir pārnēsātājs, samazinās līdz ar parauga paplašināšanos - pieaug normālu kucēnu skaits, kas dzimuši no pārošanās ar viņu.

Sanktpēterburgas Veterinārās akadēmijas katedrā tika veikta suņu ģenētiskās slodzes struktūras analīze un konstatēts, ka lielākā daļa - 46,7% ir anomālijas, kas pārmantotas pēc monogēna autosomāli recesīvā tipa; anomālijas ar pilnīgu dominanci sastādīja 14,5%; 2,7% anomāliju parādījās kā ne-pilnīgi dominējošas pazīmes; 6,5% no anomālijām tiek mantotas kā ar dzimumu saistītas, 11,3% no iedzimtajām pazīmēm ar poligēnu mantojuma veidu un 18%3% no visa iedzimto anomāliju spektra, mantojuma veids nav noskaidrots. Kopējais anomāliju un slimību ar iedzimtību skaits suņiem bija 186 vienības.

Līdzās tradicionālajām selekcijas un ģenētiskās profilakses metodēm aktuāla ir arī mutāciju fenotipisko marķieru izmantošana.

Ģenētisko slimību monitorings ir tieša metode neskartu vecāku pēcnācēju iedzimto slimību novērtēšanai. "Sentinel" fenotipi var būt: aukslēju šķeltne, lūpu šķeltne, cirkšņa un nabas trūces, jaundzimušo ūdens pilieni, krampji jaundzimušiem kucēniem. Monogēnu fiksētu slimību gadījumā ir iespējams identificēt faktisko nesēju, izmantojot ar to saistīto marķiera gēnu.

Esošā suņu šķirņu daudzveidība sniedz unikālu iespēju pētīt daudzu morfoloģisko pazīmju ģenētisko kontroli, kuru dažādās kombinācijas nosaka šķirnes standartus. Šīs situācijas ilustrācija var kalpot kā divas no šobrīd esošajām mājas suņu šķirnēm, kas kontrastējoši atšķiras viena no otras vismaz tādās morfoloģiskās pazīmēs kā augums un svars. No vienas puses, šī ir angļu mastifu šķirne, kuras pārstāvju skaustā augstums ir līdz 80 cm un ķermeņa svars pārsniedz 100 kg, un Chi Hua Hua šķirne - 30 cm un 2,5 kg.

Pieradināšanas process ietver dzīvnieku atlasi pēc to izcilākajām īpašībām no cilvēka viedokļa. Laika gaitā, kad suni sāka turēt kā pavadoni un tā estētiskā izskata dēļ, selekcijas virziens mainījās uz tādu šķirņu iegūšanu, kas ir slikti pielāgotas izdzīvošanai dabā, bet labi pielāgojušās cilvēka videi. Pastāv viedoklis, ka "jauktiņi" ir veselīgāki par tīršķirnes suņiem. Patiešām, iedzimtas slimības, iespējams, biežāk sastopamas mājdzīvniekiem nekā savvaļas dzīvniekiem.

“Viens no svarīgākajiem mērķiem ir izstrādāt metodes, kā apvienot uzdevumus uzlabot dzīvnieku pēc vaislas pazīmēm un uzturēt to piemērotību vajadzīgajā līmenī – pretstatā vienpusējai selekcijai, kas ir bīstama pieradināto organismu bioloģiskajai labklājībai. specifisku šķirnes pazīmju maksimālai (dažkārt pārspīlētai, pārmērīgai) attīstībai” - (Lerner, 1958).

Atlases efektivitātei, mūsuprāt, vajadzētu būt slimo dzīvnieku anomāliju diagnosticēšanai un nesēju identificēšanai ar iedzimtu defektu, bet ar normālu fenotipu. Slimo dzīvnieku ārstēšanu, lai koriģētu to fenotipus, var uzskatīt ne tikai par pasākumu dzīvnieku estētiskā izskata uzlabošanai (oligodontija), bet arī vēža profilaksei (kriptorhidisms), bioloģiskās, pilnvērtīgas aktivitātes uzturēšanai (gūžas displāzija) un stabilizē veselību kopumā. Šajā sakarā atlase pret anomālijām ir nepieciešama kinoloģijas un veterinārmedicīnas kopīgajās aktivitātēs.

Spēja pārbaudīt DNS dažādām suņu slimībām ir ļoti jauna lieta suņu zinātnē, jo, zinot to, audzētāji var brīdināt par to, kurām ģenētiskajām slimībām jāpievērš uzmanība, saskaņojot tēvu pārus. Laba ģenētiskā veselība ir ļoti svarīga, jo tā nosaka suņa bioloģiski pilnvērtīgu dzīvi. Dr. Pedžeta grāmatā “Iedzimto slimību kontrole suņiem” ir parādīts, kā nolasīt ģenētisko izcelsmi jebkurai novirzei. Ģenētiskie ciltsraksti parādīs, vai slimība ir saistīta ar dzimumu, pārmantota ar vienkāršu dominējošu gēnu vai recesīvu, vai arī slimība ir poligēna. Ik pa laikam var rasties netīšas ģenētiskas kļūdas neatkarīgi no tā, cik uzmanīgs ir selekcionārs. Izmantojot ģenētiskās līnijas kā zināšanu apmaiņas līdzekli, ir iespējams atšķaidīt "sliktos" gēnus līdz tādam līmenim, lai tie neparādās, līdz tiek atrasts DNS marķieris, lai pārbaudītu to pārnešanu. Tā kā vairošanās process ietver populācijas uzlabošanu nākamajā paaudzē, tiek ņemtas vērā nevis tiešo vairošanās stratēģijas elementu (indivīdi vai krustoto īpatņu pāru) fenotipiskās īpašības, bet gan to pēcnācēju fenotipiskās īpašības. . Tieši saistībā ar šo apstākli rodas nepieciešamība raksturot selekcijas problēmu pazīmes pārmantojamību. Krustojumu īpatņu pāris atšķiras no pārējiem tiem pašiem indivīdiem ar savu izcelsmi un pazīmes fenotipiskajām īpašībām gan pašiem, gan saviem radiniekiem. Pamatojoties uz šiem datiem, ja ir gatavs mantojuma apraksts, ir iespējams iegūt sagaidāmās pēcnācēju īpašības un līdz ar to arī katra vaislas stratēģijas elementa vaislas vērtību aplēses. Jebkurā darbībā, kas tiek veikta pret jebkuru ģenētisku anomāliju, pirmais solis ir noteikt "sliktās" pazīmes relatīvo nozīmi salīdzinājumā ar citām pazīmēm. Ja nevēlamajai pazīmei ir augsta pārmantojamība un tā rada nopietnu kaitējumu sunim, jārīkojas citādi nekā tad, ja pazīme ir reta vai maznozīmīga. Izcilas šķirnes suns, kas pārraida nepareizu krāsu, paliek daudz vērtīgāks tēvs nekā viduvējs ar pareizu krāsu.

(no lat. recessus - atkāpšanās, noņemšana)

viena no gēnu fenotipiskās izpausmes formām. Krustojot indivīdus, kas atšķiras pēc noteiktas pazīmes, G. Mendels konstatēja, ka pirmās paaudzes hibrīdos viena no vecāku pazīmēm izzūd (recesīvā), bet parādās otra (dominējošā) (sk. Mendelisms, Mendeļa likumi). Gēna (A) dominējošā forma (alēle (skatīt alēles)) izpaužas homo- un heterozigotos stāvokļos (AA, Aa), savukārt recesīvā alēle (a) var parādīties tikai tad, ja nav dominējošā (-a). ) (sk. Heterozigotiskums, homozigotiskums). Tas. , recesīvā alēle ir alēliskā gēnu pāra represēts loceklis. Dominēšana jeb R. alēles atklājas tikai konkrēta alēlo gēnu pāra mijiedarbības laikā. To var izsekot, analizējot gēnu, kas sastopams vairākos stāvokļos (tā sauktā vairāku alēļu sērija). Trusim, piemēram, ir 4 gēnu sērija, kas nosaka apmatojuma krāsu (C — vienkrāsains jeb agouti; cch — šinšila; ch — Himalaju krāsa; c — albīns). Ja trusis ir Ccch genotips, tad šajā kombinācijā cch ir recesīvā alēle, un kombinācijās cchch un cchc tā dominē, izraisot šinšillas krāsu.

Recesīvās pazīmes izpausmes raksturs var mainīties ārējo apstākļu ietekmē. Tātad, Drosophila ir recesīvā mutācija (sk. Mutācijas) - “rudimentāri spārni”, kas homozigotā stāvoklī optimālā temperatūrā (25 ° C) izraisa strauju spārnu izmēra samazināšanos. Kad temperatūra paaugstinās līdz 30 ° C, spārnu izmērs palielinās un var sasniegt normu, t.i., parādās kā dominējoša iezīme.

Gēnu recesīvā iedarbība var būt saistīta ar jebkuras bioķīmiskās funkcijas palēnināšanos vai izmaiņām. Ievērojama daļa iedzimtu vielmaiņas traucējumu cilvēkam tiek pārmantota recesīvā veidā, t.i., slimības klīniskā aina vērojama tikai homozigotiem. Heterozigotiem slimība neizpaužas normālas (dominējošās) alēles funkcionēšanas dēļ (sk. "Molekulārās slimības", Iedzimtas slimības). Lielākā daļa recesīvo letālo mutāciju ir saistītas ar svarīgu bioķīmisko procesu pārkāpumu, kas izraisa šī gēna homozigotu indivīdu nāvi. Tāpēc lopkopības un augkopības praksē ir svarīgi identificēt indivīdus, kuriem ir recesīvi letālas un pusletālas mutācijas, lai selekcijas procesā netiktu iesaistīti kaitīgi gēni. Inbrīdinga depresijas ietekme radniecības laikā (sk. Inbrīdings) ir saistīta ar kaitīgo recesīvo gēnu pāreju uz homozigotu stāvokli un to darbības izpausmi. Tajā pašā laikā selekcijas praksē recesīvās mutācijas bieži vien kalpo kā vērtīgs izejmateriāls. Tādējādi to izmantošana ūdeļu audzēšanā ļāva iegūt dzīvniekus ar platīna, safīra un citu krāsu ādām, kuras bieži vien tiek vērtētas augstāk nekā savvaļas tumši brūnās ūdeles.

Veicot ģenētisko analīzi, hibrīds tiek krustots ar vecāku formu, kas ir homozigota recesīvām alēlēm. Tātad analizētajiem gēnu pāriem ir iespējams noskaidrot hetero- vai homozigotiskumu. Recesīvajām mutācijām ir svarīga loma evolūcijas procesā. Padomju ģenētiķis S. S. Četverikovs parādīja (1926), ka dabiskās populācijas satur milzīgu skaitu dažādu recesīvu mutāciju heterozigotā stāvoklī. Trešd Dominēšana, līdzdominance.

Ko tur teikt? ? Tikai homozigotā tas izpaužas, kad satiekas abas hromosomas ar šo recesīvo pazīmi ... Viņa paaudžu heterozigotos dominējošais "žņaug", līdz satiekas abi recesīvie.

Homozigotā mutācija MTHFR (C677 T) (piezīme sev)

677T mutācija un citas grūtniecības komplikācijas

Paldies! Man vienkārši ir mutācija MTHFR (C677 T) - TT

Homocisteīns bija ievērojami paaugstināts. Gadu viņa lietoja angiovit, Omega-3, zvani. Gadu vēlāk homocisteīns ir normāls.

Izcils raksts! Ļoti labi uzrakstīts!

Nodeva mutācijai? Un homocisteīns?

gads? Oho! Man uz mēnesi izrakstīja angiovit - mans homocisteīns ir 9,776 (4,6 - 8,1). Tātad man ir tāda mutācija.. es daudz lasu. šausmas..

jā, es rakstīju iepriekš homocisteīnu un mutācijas - man ir tikai šis gadījums: (kad T / T, t.i., homozigota mutācija (((

Un man homocisteīns bija 17. Es devos uz OTTO pie hematologa. Viņa man teica, lai es to lietoju visu laiku pirms grūtniecības. Un kā viņai nekavējoties palikt stāvoklī. Kopumā visu mūžu jums ir jāuzrauga homocisteīna līmenis un laiku pa laikam jālieto šīs zāles. Šeit.

vai viņi kaut ko teica par audzēšanu? Man tikko jau bija viens ZB

Man ir arī citu gēnu mutācija. Ārste teica, ka viņa domā, ka tāpēc es nevaru iestāties grūtniecība, un šķiet, ka tas ietekmē grūtniecību. Viņa teica, ka asinis kļūst pakļautas trombozei. Un, ja veidojas mikrotrombs, tas sabojās grūtniecību. Lai gan tad mana ginekoloģe izmeklējumus parādīja citam hematologam vai pat ginekologam. Un tas cits ārsts teica, ka neuztraucieties, viss ir kārtībā, galvenais ir kontrolēt homocisteīnu grūtniecības laikā.

Es nezinu par asins recekļiem, vai tas ir saistīts ar homocisteīnu vai kaut ko citu.

Oho. un diemžēl tas man nav viss .. ((Es joprojām esmu tas mutants!

GE4) Plazminogēna aktivatora inhibitora gēns PAI-1 (5G/4G) - 4G/5G

GE6) Alfa-2 integrīna gēns GPIa (C807T) - C/T

(GE10) Gēnu metionīna sintāzes reduktāze MTRR (A66G) — A/G

(GE8) MTHFR metilēntetrahidrofolāta reduktāzes gēns (C677 T) — T/T

GE19) Angiotenzīnu konvertējošā faktora gēns ACE(Ins/Del) - D/D

(GE18) G-proteīna beta 3 gēns GNB3 (C825T) — C/T

GE39) N-acetiltransferāzes gēns (NAT2-4,5,6,7,12 alēles) — *5B/*6

(GE36) Mu-glutationa S-transferāzes gēns (GSTM1 gēna dzēšana) — Del/Del

GE38) Gēnu pi-glutationa S-transferāze (GSTP1) — Ile/Val

(GE43) Citohroma P450 enzīma gēns (CYP1A2*1C,*1F) — *1F/*1F

Jūs esat ģenētika!

Es saprotu, ka jums ir jāredz Šablis.

Dēles, hiperbariskā kamera, skābekļa kokteiļi, fizioterapija - tie ir mūsu labākie draugi.

Chablis. Kas tas ir? Sanktpēterburgā? Es vispār nesaprotu, vai tādam mutantam kā es ir iespējams dzemdēt bērnu? Pārāk daudz mutāciju

Es esmu tāds mutants!!

homozigots attiecībā uz MTHFR, F7, PLAT

heterozigots attiecībā uz MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

bija 2 ZB, un otrajā zāģis un angoivīts un zvani un nekas nepalīdzēja

Šobrīd man tiek veikta hidroterapija.

Visu laiku dzeru angiovit, tiklīdz atmetu, uzreiz paaugstinās homocisteīns, maijā paņēmu nedēļas pārtraukumu, un uz angiovit 8-11 homocisteīns uzreiz paaugstinājās līdz 18.

Bieži krītu izmisumā, bet kaut kur dvēseles dziļumos joprojām ticu, ka būšu mamma!! un novēlu veiksmi!!

Pastāsti.

Komunālo pakalpojumu veikals

Raksti vietnē

Tiešraides pavedieni forumā

[aizsargāts ar e-pastu]@@@@ es pirms došanās pie ārsta ņemtu hCG, lai redzētu dinamiku vai otrādi. Re paši upes.

Vai es varu uzticēties rezultātam, jo paskatījos tikai pēc 40 minūtēm? Sasodīts, nervi nervi)

i_sh, no rīta darbā piezvani un pasaki temperatūru, klepu. Un tad kaut kādas ieilgušas bruņas.

Populāri emuāra ieraksti

Stāsts tāds, šodien 11. kavēšanās diena, testi strīpaini, ar dinamiku, asinis devu 5. martā 3870 hcg.

Mans plānošanas stāsts Meitenes, vēlējos padalīties ar jums!Precējusies ar vīru kopš 2013. gada. Šajā m.

Šodien ir 12 dpo, redziet ko?Pārbaudiet mammas čeku vai dāmu pārbaudi, īsi sakot, lētākais

Tas ir redzams? Es nezinu dpo

8 vai 9 DPO. Vakara tests Vera. Sveiki no bērna vai reaģenta?

Labākie raksti bibliotēkā

Atbilstība temperatūras mērīšanas noteikumiem ir svarīga, lai izveidotu uzticamu grafiku. Bet uzcēlis gra.

Vietnes materiālu pavairošana ir iespējama tikai ar aktīvu tiešo saiti uz www.babyplan.ru

Heterozigotu mutāciju stāvoklis

Lūdzu palīdzi man.

Notch 3 gēna mutāciju analīze (Cadasil sindroms) tika veikta ar tiešu automātisku sekvencēšanu

Mutācija c.268C T, Arg90Cys tika atrasta heterozigotā stāvoklī, kas aprakstīta HGMD mutāciju datubāzē.

Pateicos jau iepriekš!

Tāpat neaizmirstiet pateikties ārstiem.

ģenētiķis7 22:07

jums jāzina, kas izraisīja ekspertīzi, kas viņam to nosūtīja un redzēt slēdzienu.

Pārbaudes iemesls bija mans stāvoklis, kurā es nokļuvu klīnikā. Man pēkšņi parādījās vājums, bija runas zudums. Kazaņā es izgāju visas iespējamās pārbaudes un izmeklējumus. Atrasts: Progresējoša leikoencefalopātija, iespējams, izolēta smadzeņu vaskulīta dēļ, vidēji smagu kognitīvo traucējumu, bulbar sindroma, piramīdas mazspējas veidā. Hiperhomocisteinēmija. Hiperholesterinēmija. Profesors ieteica veikt Notch-3 gēna mutācijas molekulāri ģenētisko diagnostiku.

Molekulārās ģenētiskās laboratorijas slēdzienu es jau nosūtīju savā iepriekšējā vēstulē.

Dakter, palīdziet man, lūdzu! Atšifrējiet šo secinājumu.

ģenētiķis0 20:31

Analīze apstiprināja sindromu, par kuru ārstam bija aizdomas.

Liels paldies par atbildi. Tagad es zinu, ka esmu slims. Līdz slimība mani pilnībā pārņēma. Acīmredzot tas būs vēlāk. Nu tāds ir mans liktenis.

Tomēr es gribētu zināt, kas ir heterozigota mutācija. Acīmredzot tas kaut kādā veidā ietekmē slimības pārmantošanas principu. Man ir divi bērni, puikas. Manai māsai ir divas meitenes. Viņa ir jaunāka par mani, viņai ir 38 gadi. Man ir 44 gadi. Es slimību mantoju no sava tēva. Viņš nomira 61 gadu vecumā. Nāves cēlonis bija insults. Viņa jaunākais brālis un vecākā māsa ir dzīvi un salīdzinoši veseli. Arī viņu bērni ir veseli. Patiešām, es esmu vienīgais, kurš ieguva mutāciju.

Ja atbildēsiet uz vismaz dažiem no šiem jautājumiem, būšu jums ļoti pateicīgs.

Veiksmi tev.

ģenētiķis3 10:35

Tāda pati varbūtība bija jums un jūsu māsai. Tā kā viņa ir jaunāka par tevi, vēl nav zināms, vai viņa ir mantojusi.

Jūsu māsai un jūsu bērniem var būt tāda pati ģenētiskā analīze, kas tika veikta jums. Ja viņi tagad vēlas zināt, vai viņi ir mantojuši mutāciju vai nē.

kas ir homozigota mutācija