КОИ ВИДОВИ РАНДОМИЗИРАНИ КЛИНИЧКИ ИСПИТУВАЊА СЕ ТАМУ? ПРЕДНОСТИ И НЕДОСТАТОЦИ НА РАНДОМИЗИРАНИ КЛИНИЧКИ ИСПИТУВАЊА
Рандомизираните испитувања може да бидат отворени или слепи (маскирани). Рандомизирано испитување се смета за отворено ако и пациентот и лекарот веднаш по рандомизацијата дознаат каков тип на третман ќе се користи кај овој пациент. На практичната настава, студентите лесно и брзо го меморираат дизајнот на „слепа“ студија. Во слепа студија, пациентот не е информиран за видот на користениот третман, и овој момент се дискутира со пациентот однапред кога се добива информирана согласност за студијата. Лекарот ќе знае која опција за третман ќе ја добие пациентот по процедурата за рандомизација. Во двојно слепа студија, ниту лекарот ниту пациентот не знаат која интервенција се користи кај одреден пациент. Во тројно слепа студија, пациентот, лекарот и истражувачот (статистичар) кој ги обработува резултатите од студијата не се свесни за видот на интервенцијата. Во моментов, во светската практика, рандомизираните контролирани (проспективни) испитувања со двојно или тројно слепа контрола се сметаат за „златен стандард“.
Студиите можат да бидат единечни или мултицентрични. При спроведување на мултицентрични РЦТ, во испитувањата учествуваат повеќе институции, со што се обезбедува формирање на голем примерок кој е хомоген во однос на сите прогностички знаци за кратко време.
Предности и недостатоци на рандомизирани контролирани испитувања
Предности:
- · Резултатите од студиите не зависат од мислењето на истражувачите, систематската грешка нема големо влијание. осигурува дека нема разлики меѓу групите.
- Најубедлив начин на однесување
- Контролирајте ги познатите и непознатите фактори на мешање
- Можност за последователна мета-анализа
Недостатоци:
- · Висока цена.
- · Методологијата е комплицирана, изборот на пациенти е тежок (обично, студиите, колку и да се големи, може да опфатат само 4-8% од пациентите од целата популација со оваа болест), што доведува до намалување на генерализираноста на резултатите кон населението, т.е. резултатите докажани во студијата може да се прошират само на пациенти идентични на оние вклучени во рандомизирани испитувања.
- · Етички прашања.
), ќе ги разгледаме важните процедури за организирање и спроведување клинички испитувања како рандомизација и откривање код.
Терминот " рандомизација„доаѓа од англиски. зборовите случаен (направени или избрани по случаен избор, по случаен избор) и во контекст на клиничкото истражување ја означува случајната природа на процесот на дистрибуција на субјектите во главните (и) и контролните (и) групи. Употребата на постапка за рандомизација обезбедува посигурна статистичка основа за квантифицирање на разликите помеѓу испитуваниот лек(и) и контролата и промовира порамномерна распределба на прогностичките фактори (познати и непознати). Во комбинација со процедурата за заслепување, рандомизацијата ја минимизира пристрасноста (неслучајно, еднонасочно отстапување на резултатите од студијата од вистинските вредности) поврзано со распределбата на субјектите во групите за третман (бидејќи ја осигурува неможноста за пристрасна распределба). Затоа, рандомизираните испитувања се сметаат за повеќе засновани на докази и поинформативни од оние без процедура за рандомизација, а рандомизираните двојно слепи контролирани испитувања се златен стандард на докази (класа I). Постапката за рандомизација во секоја специфична клиничка студија е однапред фиксирана со протоколот, мора строго да се следи и сите отстапувања од неа мора да бидат вклучени во извештајот на студијата (како фактори кои влијаат на конечниот заклучок).
Главните одговорности на одговорниот истражувач и овластените соистражувачи поврзани со рандомизацијата се наведени во соодветната клаузула од ICH GCP:
4.7. Истражувачот треба да се придржува до методологијата за рандомизација за време на студијата, доколку ја има, и да се осигура дека откривањето на кодот се случува само во согласност со протоколот. Ако студијата е заслепена, истражувачот мора веднаш да го сними и објасни на спонзорот секое предвремено откривање на испитуваниот лек (на пр., случајно откривање или откривање поради сериозен несакан настан).
Главната цел на воведувањето на овие барања (како и самата рандомизација) е да се бори против системската грешка на ниво на истражувач. Очигледно, постапката за рандомизација опишана во протоколот мора строго да се следи, како и сите други процедури. Бидејќи резултатите од целата студија може да бидат доведени во прашање доколку постапката за рандомизација е прекршена на едно клиничко место, тешко е да се прецени важноста од следење на пропишаните упатства за секој поединечен истражувач. Како што знаете, сите активности во текот на клиничкото испитување мора внимателно да се документираат. Предвременото откривање на шифра за рандомизација во слепа студија (т.е. добивање информации за тоа каков третман добива одреден субјект) е настан кој влијае на собирањето и евалуацијата на податоците, па затоа истражувачот мора веднаш да го извести спонзорот (или неговиот претставници), дајте му исцрпни објаснувања, а потоа следете ги дадените упатства. Доколку дојде до прекршување на кодот поради неусогласеност со договорените процедури од страна на еден од соистражувачите, одговорниот истражувач треба да спроведе дополнителна обука на персоналот (и да го документира овој факт во досието на студијата) за да спречи повторување на таква ситуација.
Прашање одговор
Кои се видовите на рандомизација? Кои се нивните предности и недостатоци?
Додели фиксна рандомизација(едноставен, блок и стратификуван), динамична распределба(метод на „асиметрична монета“ и адаптивна рандомизација). Со фиксна рандомизација, пациентот се доделува на една или друга група врз основа на случајни броеви добиени од посебни табели или генерирани со помош на компјутерска програма. ЕдноставноРандомизацијата подразбира изедначена распределба на субјектите во групи. Значи, ако има две групи - главната и контролната, односно веројатноста да падне во групата за третман е еднаква на веројатноста да падне во контролната група и е еднаква на 50%. Во овој случај, во одредена фаза од студијата, може да се појави значителна разлика во бројот на групи, нерамнотежа на групи по возраст, пол, сериозност на болеста и други знаци. Метод блок рандомизацијапомага да се постигне поголема рамнотежа меѓу групите во однос на бројот на субјекти во секој момент од студијата - низата на рандомизација во овој случај е формирана од блокови со дадена должина, во рамките на кои се врши случајна дистрибуција.
Примерзавршената низа на рандомизација за блок рандомизација на 16 субјекти (големината на блокот е фиксна) е прикажана на сликата. „А“ значи дистрибуција до групата А, „Б“ - до групата Б, должина на блок 4, веројатноста за дистрибуција на една или друга група во согласност со протоколот е 50%. Во овој пример, првиот рандомизиран пациент ќе биде доделен во групата А, вториот и третиот во групата Б и така натаму до 16 пациенти кои спаѓаат во групата А. Истражувачот нема пристап до секвенцата на рандомизација и не знае во која група ќе спаѓа секој следен предмет.
Меѓутоа, со блок рандомизација, истражувачот може да предвиди на која група ќе и биде доделен следниот субјект (ако е позната големината на блокот, претходните распределби во блокот и една од двете групи во блокот е целосно опремена) - на пример , очигледно е дека пациентите 7 и 8 од сликата ќе бидат распределени на групата А ако се знае дека должината на блокот е 4, а пациентите 5 и 6 се распределени на групата Б. За да ја избегнете оваа можност, можете да користите случајна големина на блокот определување (со користење на генератор на случаен број) или не откривање информации за големината на блокот ако е фиксна.
ВАЖНО!
Иако протоколот на клиничкото испитување го опишува принципот на рандомизација, веројатноста за спаѓање во една или друга група, техничкиот метод што се користи за спроведување на постапката, протоколот не треба да содржи конкретни детали што му дозволуваат на истражувачот да го предвиди исходот од рандомизацијата за одреден предмет (на пример, должина на блок при рандомизација на блокови). Ова барање е содржано во документот ICH E9.
На стратификувана (слојна) рандомизацијасе земаат предвид секој еден или повеќе (обично не повеќе од два) важни знаци кои можат значително да влијаат на резултатите од третманот и, според тоа, треба да бидат рамномерно распоредени помеѓу групите. Такви карактеристики може да бидат полот, возраста, главната дијагноза, главниот лек на основната (неистражувачка) терапија, тежината на состојбата при прием итн. Ова е направено така што поединечните примероци (третмански групи) формирани на овој начин се репрезентативни за општата популација (сите субјекти вклучени во клиничката студија) во однос на главните прогностички фактори, со други зборови, така што секоја група на третман е како колку што е можно слични во составот на општата испитувана популација во оваа студија.
Метод „асиметрична монета“ќе овозможи да се постигне поголема рамнотежа помеѓу групите на кој било индикатор со динамично менување на веројатноста за вклучување на предмети во една или друга група, во зависност од моменталната рамнотежа на групите на даден индикатор. Така, за да се постигне моменталната рамнотежа на групите во однос на бројот на предмети, се користи следниов алгоритам: кога предметот е вклучен во студијата, веројатноста да се додели во група со помал број учесници ќе биде повеќе од 50% (по правило се користи веројатност од 66,6%), а ако бројот на групи во одредена фаза е еднаков, тогаш веројатноста за распределба на една од двете групи за следниот предмет е 50%.
Методи адаптивна рандомизацијасе користи во адаптивниот дизајн на клиничките испитувања, во кои дистрибуцијата на испитаниците во групи се врши на таков начин што до крајот на студијата, најголемиот број од испитаниците го добиле најефективниот (или најбезбедниот) лек или доза од лек за проучување.
Во такви случаи, веројатноста за доделување на пациентите во една или друга група третман се менува динамично врз основа на резултатите од привремените анализи на податоците. Постојат многу методи на рандомизација приспособлива за одговор - на пример, методот рандомизиран-игра-победник, моделот за искористување-поместување, максималниот корисен модел.
Предноста на играњето победник е што повеќе пациенти ќе добијат поефективен третман. Недостатоците на овој метод ја вклучуваат тешкотијата за пресметување на големината на примерокот; потребата за исходите за секој претходен предмет да се утврдат пред следниот предмет да биде вклучен во студијата; периодично или континуирано откривање на податоци во слепи клинички испитувања. За борба против овие недостатоци, се користи автоматизација на процесот на доделување на пациенти во групи преку развој на софтвер и истражување фаза по фаза.
Кога се користи модел пристрасен кон користа како метод на адаптивна рандомизација, веројатноста за доделување на пациент во една или друга група се пресметува врз основа на фреквенцијата на позитивен одговор на секоја од опциите за третман и процентот на субјекти кои се веќе доделени во оваа група .
Во случај на адаптивна рандомизација користејќи го максималниот корисен модел, следниот пациент секогаш се доделува во групата во која е забележана поголема ефикасност на третманот (или, врз основа на моделот, се претпоставува).
Сепак, постојат одредени тешкотии и особености во примената на методите на адаптивна рандомизација. Слепиот дизајн бара, на пример, периодично или континуирано објавување на податоци (често за ова е вклучена посебна група на „незаслепени“ статистичари); брзината на анализа на податоците зависи од брзината на нивното пристигнување, така што следниот пациент може да се рандомизира пред да се земе предвид реакцијата на претходниот субјект итн.
Прашање одговор
Кои се главните практични начини за спроведување на рандомизација во клиничките испитувања?
Рандомизацијата може да се изврши директно на клиничкото место или централно. Во првиот случај, често се користи методот на плико. Во овој случај, спонзорот (одделот за статистика или изведувачот одговорен за постапката за рандомизација) му дава на истражувачот серија нумерирани и запечатени пликови, од кои секој содржи еден од споредените третмани. Кога пациентот е вклучен во студијата, истражувачот, според протоколот, му доделува едно од овие пликови на пациентот и, без да го отвори (во случај на двојно слеп дизајн), го издава испитуваниот лек што одговара на бројот на ковертот. Во случај на итна потреба (на пример, сериозен несакан ефект опасен по живот), истражувачот има можност да го испечати соодветниот плик и да открие кој лек го прима субјектот.
ВАЖНО!
Во случај на случајно или намерно откривање на шифрата за рандомизација, истражувачот мора веднаш да го извести спонзорот за тоа, писмено да ја наведе суштината и причината за таквата одлука/инцидент.
Како предност на методот на обвивка, треба да се истакне релативната автономија на истражувачот во рандомизацијата на пациентот, што ја исклучува зависноста од техничката состојба на комуникациските линии. Сепак, истата автономија е исто така недостаток - бројот на потенцијални рандомизирани субјекти е ограничен со бројот на достапни пликови, истражувачот мора да се погрижи пликовите да се чуваат безбедно за да се спречат неовластени лица да пристапат до нив, спонзорот мора редовно да го следи складирањето режим и состојба на пликовите.
Неодамна, централизираната рандомизација по некој метод стана широко распространета. Во овој случај, со цел да се распредели субјектот на која било група за третман, истражувачот обезбедува (по телефон, факс или преку Интернет) идентификациони и значајни информации за него (обично иницијалите и возраста/годината на раѓање се однесуваат на информации за идентификација; значајни информации зависи од применетата стратификација - на пример, главната дијагноза или сериозноста на состојбата на соодветна скала) до одделот одговорен за постапката за рандомизација. Како одговор, истражувачот добива порака за групата за третман или бројот на пакетот на лекот (двојно слепа студија) за овој пациент, со цел да се избегнат грешки, вербалните информации се дуплираат преку факс или е-пошта. Доколку е потребно откривање на кодот, истражувачот поднесува барање до одделот за рандомизација во согласност со упатствата добиени пред почетокот на студијата. Честопати, целосно автоматизирани телефонски комуникациски системи - Интерактивен гласовен одговор (IVRS) или Интернет комуникации - Интерактивен веб-систем за одговор (IWRS) се користат за спроведување на централизирана рандомизација. Предностите на централизираните методи на рандомизација вклучуваат поголема заштита од неовластен пристап, брзо примање информации за нови пациенти во базата на податоци на студијата, условен неограничен број на потенцијални рандомизирани пациенти во истражувачкиот центар и порационализирана процедура за отворање на кодот. Недостаток е зависноста од техничката состојба на комуникациите и опремата.
ВАЖНО!
Вообичаено, кога се користат системите IVRS и IWRS, на секој овластен член на истражувачкиот тим му се доделува единствен код за пристап до системот. Овој код мора да се чува во тајност и да не се споделува со вашите колеги. Ако вашиот колега од истражувачкиот тим го заборавил пликото дома и побара помош, можете сами да ја направите рандомизацијата, но никогаш не му ја давајте вашата шифра за пристап. Ова е важно за соодветна документација и, доколку е потребно, за репродукција на процедурите подоцна (ревизорска патека).
Прашање одговор
Кои се видовите на рандомизирано пробно заслепување?
Отворена рандомизирана студија - и пациентот и лекарот веднаш по рандомизацијата дознаваат кој тип на третман ќе се користи. Овој тип на студија обично се користи во случаи кога е многу тешко или етички непрактично да се создаде целосна имитација на студијата интервенција (на пример, споредување на конзервативен третман на церебрален едем со хируршка декомпресија).
Едно слепа рандомизирана студија - пациентот не е информиран за видот на користениот третман и оваа точка се преговара со пациентот однапред кога се добива информирана согласност за студијата. Лекарот ќе знае која опција за третман ќе ја добие пациентот по процедурата за рандомизација.
Двојно слепа, рандомизирана студија - ниту клиничарот ниту пациентот не знаат која интервенција ќе се користи. Во случаи кога треба да се подготви лек за испитување за ex tempore администрација на клиничкото место (на пример, разреден со малку физиолошки раствор), барем едно лице од истражниот тим (директно вклучено во подготовката на растворот) ќе знае точно што пациентот прима. Како по правило, во такви случаи, на клиничкото место се делегираат два независни монитори на клиничките испитувања, од кои едниот ја проверува документацијата само на „заслепените“ истражувачи, а вториот само на „неслепите“. Исклучително е важно да се разбере дека тајноста на распределбата на пациентите во групите за третман е од суштинско значење за непристрасна проценка и на самиот пациент и на „заслепениот“ истражувач кој ги набљудува резултатите од третманот, затоа, „незаслепениот“ персонал треба да ги никакви околности не ги споделуваат своите информации со своите.колеги.
Тројно слепа, рандомизирана студија - ниту пациентот, ниту лекарот, ниту статистичарот што ги обработува резултатите од студијата не знае за типот на интервенција во секоја од споредените групи. Во клучните студии, често се формира независен комитет за преглед на податоци за да спроведе привремени анализи на ефикасноста и безбедноста додека базата не биде комплетирана и затворена. Секако, важно е членовите на комисијата да ги добијат податоците веќе дешифрирани, односно да знаат каков третман добил секој од пациентите. Во случај на тројно слепа студија, посебен независен „незаслепен“ статистичар или група статистичари се користи за да поднесе извештај до комисијата. n
Александар Александрук, Павел Бабич
|
Библиографија |
|
|
Рандомизацијата е клучен концепт во анализата на медицинските податоци.
Терминот „рандомизација“ не се однесува на примерокот, туку на начинот на кој е генериран.
Со тоа што велиме дека група со дадена големина е едноставен случаен примерок од поголема група, мислиме дека сите можни примероци од оваа големина се извлечени со еднакви веројатности.
Со тоа што велиме дека третманот е доделен на предмети по случаен избор, мислиме дека веројатноста за доделување на секој тип третман е иста за сите објекти.
Потребата од рандомизација прв ја посочи R. Fisher.
Рандомизацијата има три цели:
осигурува дека нашите преференции не влијаат врз формирањето на групи со различни видови на обработка
ја спречува опасноста поврзана со изборот заснован на лични проценки
конечно, со случајна (рандомизирана) распределба на третмани, најтешкиот критичар нема да може да каже дека групите на пациенти биле третирани поинаку поради нашите преференции.
Рандомизација во клиничките испитувања
Да претпоставиме дека лекот треба да се тестира во клинички испитувања за да се утврди неговата ефикасност.
За ова, на пример, на 50 пациенти им се препишува лек, а на други 50 пациенти им е препишан неутрален лек („кукла“).
Дозволете ни да претпоставиме дека пациентите се примаат на испитувања во серија, во одреден временски период, а не истовремено.
Да разгледаме два методи на рандомизација.
Во првиот метод, потребно е да се изберат 50 различни броеви помеѓу 1 и 100, активниот лек мора да се препише на оние од 100 пациенти чии бројки спаѓаат во оваа група. Останатите 50 пациенти ќе добијат неутрален лек.
Овој метод има два недостатоци. Прво, ако студијата треба да се прекине предвреме, тогаш вкупниот број на пациенти кои го земаат активниот лек најверојатно нема да биде еднаков на бројот на пациенти кои земаат неутрален лек.
Во меѓувреме, методите на статистичка споредба ја губат чувствителноста ако големината на примерокот се разликува.
Второ, ако клиничкиот статус на пациентите запишани во еден момент во времето се разликува од оној на пациентите запишани во друг момент во времето, или ако режимите на лекови се менуваат, и покрај рандомизацијата, двете групи може да се разликуваат во типот на пациентот или според правилата за земање лекови (види).
Вториот можен метод на рандомизација ги нема недостатоците на првиот.
Овој метод независно ги рандомизира пациентите примени во кратки временски интервали последователно во групите за третман.
Претпоставете дека десет пациенти влегуваат во испитувањето секој месец.
Разумно е по случаен избор на пет пациенти да им се додели еден вид третман и на други пет пациенти друг, повторувајќи ја случајната задача секој месец кога пристигнуваат нови групи пациенти.
Спроведувањето на оваа постапка може да се изврши, на пример, со користење на табела со случајни броеви генерирани во СТАТИСТИКА.
Ќе прелистуваме со десет цифри од 0 до 9, бидејќи изборот е направен од 10 пациенти. Десеттиот пациент го означуваме со нула.
Ако тргнеме од петтата колона, тогаш првите пет различни броеви ќе бидат 2, 5, 4, 8, 6. Значи, од десет пациенти, на вториот, петтиот, четвртиот, осмиот и шестиот пациенти ќе им се додели активниот лек , а остатокот - неутралниот лек.
Продолжувајќи да ја разгледуваме табелата, ќе видиме дека од следните десет пациенти, првиот, третиот, петтиот, осмиот и десеттиот ќе го земаат активниот лек, а останатите ќе го земаат неутралниот лек. Со користење на првите цифри во колона, можете да продолжите со прелистување низ вторите цифри во таа колона.
За секоја наредна група пациенти, треба да се добие нов сет на случајни броеви за да се избегнат предрасуди што може да се појават поради скриената периодичност на типот на пациенти или поради тоа што типот на лекот наскоро ќе му биде јасен на персоналот на клиниката (не треба да бидат познати на персоналот во контакт со пациентите).
Посебен случај на оваа метода е тестирањето на парови пациенти, кога еден од двајцата пациенти прима активен лек, а другиот неутрален лек.
Во овој случај, рандомизацијата е многу лесно да се спроведе.
Прво, на некој начин, на пример, по азбучен редослед на презимињата, еден од двајцата пациенти се издвојува како прв.
Овој избор мора да се направи пред рандомизацијата. Потоа, почнувајќи од кое било погодно место, едноцифрените броеви се бараат во табелата со случајни броеви.
Ако бројот е непарен - 1, 3, 5, 7 или 9, тогаш првиот пациент зема активен, а вториот - неутрален лек. Ако бројот е парен - 0, 2, 4, b или 8, активниот лек се препишува на вториот пациент.
Рандомизирани контролирани клинички испитувања (RCTs) се спроведуваат од средината на минатиот век. Нивниот хуманистички фокус беше одговорот на научната заедница на човечките експерименти за време на Втората светска војна во нацистичките концентрациони логори. РЦТ се основата на медицината базирана на докази, бидејќи тие се основа за донесување одлуки засновани на докази и спроведување мета-анализа. Затоа, препорачливо е подетално да се задржиме на карактеристиките на нивното планирање и спроведување. RCT вклучува употреба на суптилни и чувствителни оперативни и статистички методи за време на проспективна студија во која соодветните групи добиваат различни видови интервенции кои се анализираат, додека поединците во контролната група добиваат стандарден третман според современите концепти.
Карактеристична карактеристика на современите RCT е строгото почитување на етичките стандарди. Пред да започнете каков било RCT, неговиот протокол мора да биде одобрен од националниот или регионалниот етички комитет (често и двата). Во иднина, од етичкиот комитет се бара да биде информиран за сериозните несакани ефекти кои се појавија за време на RCT и какви било промени во протоколот. Пред да се вклучи во студијата, потенцијалниот учесник мора да потпише формулар за информирана согласност на доброволна основа, кој треба да ја наведе во достапна форма целта на студијата, можните компликации или непријатности, придобивките поврзани со учеството на пациентот во студијата и алтернативните методи на лекување. Пациентот треба да биде информиран дека одлуката за неговото учество или неучество во ова клиничко испитување во која било фаза од спроведувањето нема да влијае на понатамошната тактика на неговото управување и тој може да го прекине учеството во РЦТ во секое време. Само по добивање на информирана согласност пациентот може да учествува во студијата. Ако RCT вклучува под-студија
случаи кои бараат дополнителен преглед, тогаш тие исто така треба да добијат информирана согласност од пациентот. Во некои случаи, на пример, кога се спроведуваат РЦТ кај деца, информираната согласност е потпишана од родителите или старателите.
ЦЕЛИ И ЦЕЛИ НА ИСТРАЖУВАЊЕТО
Два главни типа на истражување може да се користат за евалуација на новите методи на лекување и дијагноза - контролирано и неконтролирано. Неконтролирано клиничко испитување (без споредба со веќе постоечка терапија или плацебо) на нови третмани е прифатливо само во исклучителни случаи кога новиот метод може да спаси живот или радикално да ја подобри прогнозата кај пациенти кои страдаат од неизлечива болест (во моментов, повеќето од овие студиите се поврзани со ХИВ-инфекција). Мора да се нагласи дека и во овој случај, очекуваната корист од новиот метод треба да биде убедлива и споредлива, на пример, со ефектот на инсулинот кај дијабетес тип I.
Неконтролираните клинички испитувања се издвојуваат во проучувањето на новите лекови во фазата на I и II фаза од нивното клиничко испитување, кога фармакокинетичките и фармакодинамските карактеристики на новиот метод на лекување се одредуваат кај здрави волонтери и ограничен број пациенти.
Релевантноста на спроведување контролирани клинички испитувања сега е значително зголемена, бидејќи тие се неопходни не само за медицината заснована на докази, туку и за извршување на рутинска научна работа, вклучително и истражување на клиничката дисертација.
Планирањето на RCT започнува со формулирање на целта и целите на студијата, кои се одликуваат со новина и практично значење. Целта на истражувањето треба да се одликува и по научна новина и по практично значење. На пример, SYST-EUR беше таква студија, чии резултати во голема мера ги рехабилитираа антагонистите на калциум во третманот на артериска хипертензија, кога на нив падна бран критики поради резултатите од не сосема точната мета-анализа.
Затоа, по правило, големи мултицентрични RCT се планираат од специјалисти познати во нивната област. Секој нов RCT е оригинален во дизајнот и во популацијата на пациенти кои учествуваат во него (утврдени со критериуми за вклучување и исклучување), затоа постоечките протоколи не можат целосно да се репродуцираат повторно, иако тие можат да послужат како основа за адаптација. Како пример за решавање на сличен проблем, можеме да наведеме два истражувачки протоколи ALLHAT и ASCOT кои многу се разликуваат и во дизајнот и во конечните резултати. Од клучно значење е точната формулација на главната цел. На пример, студијата ELITE I, која ги спореди АКЕ инхибиторот каптоприл и антагонистот на рецепторот на ангиотензин II лосартан, кај пациенти со хронична срцева слабост, може да се наведе како пример. Немаше значителни разлики помеѓу двата режима, но целта на студијата беше да се „докажат придобивките од лосартан“ и не беше постигната. Сепак, новата класа на лекови, која се покажа дека не е полоша од референтните АКЕ инхибитори, стана важен настан за кардиолозите. Ако целта на студијата беше да се докаже еквивалентната ефикасност на лосартан и каптоприл кај хронична срцева слабост, едноставно не се појавија последователни контроверзии.
Задачите што треба да се решат во RCT не треба да бидат многубројни, бидејќи тоа може да доведе до лажни позитивни резултати и да го отежне толкувањето на добиените податоци за пракса.
КРАЈНИ ТОЧКИ
Постојат „тврди“ и „меки“ (сурогат) крајни точки оценети во RCTs. Тешките крајни точки вклучуваат, на пример, вкупна и кардиоваскуларна смртност, мозочен удар, миокарден инфаркт. Примери за сурогат крајни точки се хипертрофија на левата комора, фракција на исфрлање, нивоа на липиди, гликоза во крвта итн. Р.Ј. Темпл ги дефинира сурогатните крајни точки како „...индиректна мерка во клиничкото испитување - лабораториски параметар или симптом кој заменува клинички значаен исход кој директно ја карактеризира благосостојбата, функционалниот статус и преживувањето на пациентот. Индиректни промени
Критериумите за евалуација предизвикани од третманот треба да ги одразуваат промените во клинички значаен критериум (исход). Потребата од употреба на сурогат крајни точки се должи на фактот дека за да се добие статистички значаен ефект од интервенцијата на тврдите точки, потребно е да се прегледаат голем број пациенти и да се набљудуваат долго време. Сурогат крајните точки (типични за секоја нозологија) може значително да го намалат времетраењето на студијата и бројот на пациенти кои учествуваат во неа. Сепак, мора да се запомни дека избраните сурогат точки мора да имаат докажан ефект врз прогнозата на болеста што се проучува. Се разбира, избраните крајни точки треба да имаат не само научно, туку и клиничко значење. Предност се дава на објективни (на пример, мозочен удар потврден со компјутерска томографија), стандардизирани критериуми (индекс на маса на левата комора според ехокардиографија) и дискретни индикатори на перформанси (да/не, жив/мртов, хоспитализација/нема хоспитализација, подобрување/лошување) според кои се пресметуваат апсолутниот и релативниот ефект на интервенцијата и лесно се толкуваат за лекарот.
Многу RCT прават разлика помеѓу примарни крајни точки, кои ја мерат ефективноста на интервенцијата, и секундарни крајни точки, кои ги земаат предвид другите аспекти на интервенцијата (на пример, несакани ефекти, квалитет на живот, когнитивно оштетување, лабораториски параметри итн.). Иако во некои случаи второто може да стане главната крајна точка (на пример, когнитивни промени во студијата SCOPE, холестерол во студиите за атеросклероза, нивоа на креатинин во студии за бубрежна инсуфициенција, артериска хипертензија и дијабетес мелитус).
Неодамна, таканаречените комбинирани крајни точки, комбинирајќи неколку индикатори одеднаш, станаа широко користени во RCT. На пример, во студијата PREAMI, крајната точка беше смрт + хоспитализација со срцева слабост + срцево ремоделирање. Како што можете да видите, овде се користат и тврди и сурогат крајни точки.
Употребата на постојните бази на податоци за клиничките резултати (Табела 7.1) може значително да ја олесни задачата за избор на оптимални крајни точки во планирањето на истражувањето.
Табела 7.1.Извори на информации препорачани за проценка на клиничките индикатори во истражувањето
Друга карактеристика на современите RCT е спроведувањето на под-студии (под-протоколи) во рамките на главниот RCT, кои користат дополнителни методи на испитување и овозможуваат одговарање на дополнителни прашања кои останале надвор од главниот RCT.
Времетраењето на студијата (временскиот интервал од моментот на рандомизација на пациентот и спроведувањето на интервенцијата до моментот
проценка на исходот) се одредува според целта и целите на студијата, зависи од природата на патологијата, карактеристиките на природниот тек на болеста, ризикот од развој на компликации што се испитуваат и времето потребно за интервенцијата да има потенцијално влијание на избраните крајни точки.
ИЗБОР НА ПАЦИЕНТИ
Вториот најважен дел од RCT (по формулирањето на целта и целите на студијата) е дефиницијата на критериумите за вклучување и исклучување од студијата. Критериумите за вклучување се предодредени според целта на студијата, пошироките го олеснуваат регрутирањето пациенти и овозможуваат екстраполирање на резултатите на поголема популација на пациенти. Меѓутоа, во овој случај, постои ризик од формирање на хетерогени студиски групи на пациенти, како во однос на почетните клинички и демографски показатели, така и во однос на ефективноста на интервенцијата што се тестира. Типично, RCTs вклучуваат пациенти со умерена сериозност на болеста, иако кај пациенти со повисок ризик од компликации на почетокот, ефектот на интервенцијата на тврдите крајни точки може да се процени побрзо. Групата со низок ризик и лесна болест бара долгорочно следење и е потенцијално опасна за добивање на статистички значаен ефект од интервенцијата, кога всушност таа може да биде ефикасна.
Критериумите за исклучување треба да ја минимизираат можноста за грешки во студијата (на пример, исклучување на пациенти со краен стадиум на болеста, намалена функција на црниот дроб и бубрезите). Ако оваа популација на пациенти не е предмет на RCT, таа обично не вклучува малолетници, жени кои се бремени или дојат или не користат контрацепција, рак или психијатриски пациенти. Важна цел на критериумите за исклучување е да се обезбеди ист третман и управување со пациентите во испитуваните и контролните групи, како и исклучување на употребата на лекови слични на предметот за време на студијата.
Генерално, колку е поголем RCT и колку побрзо се планира да се заврши, толку треба да бидат пошироки критериумите за вклучување и помали критериумите за исклучување.
ГОЛЕМИНА НА СТУДИЈАТА
Нема други упатства освен добивање на потребната статистичка сигурност во одредувањето на бројот на пациенти кои учествуваат во студијата. Мал број пациенти не дозволува постигнување на хомогеност на споредените групи и статистички значаен ефект од интервенцијата. Големината на RCT зависи од очекуваниот клинички значаен ефект на интервенцијата.
Типична основна линија потребна за пресметување на големината на RCT е очекуваниот исход на болеста со стандардниот конвенционален третман во времето кога студијата била планирана. Дополнително, многу корисни се податоците од завршените РЦТ на слични теми.
Општо е прифатено дека 20% намалување на релативниот ризик од исходот на болеста е клинички значајно. Во овој случај, степенот на веродостојност за добивање на лажна позитива обично се поставува на ниво од 0,05 („а“ или „грешка од тип I“). За возврат, степенот на доверливост на лажно негативен резултат обично се поставува на ниво од 0,1 („б“ или „тип на грешка II“).
Големината на RCT што користи дискретни мерки за исходот на болеста како мерки за ефективноста на интервенцијата е секогаш поголема од големината на истиот RCT, но каде што мерката за ефективноста на интервенцијата е континуирани мерки на исходот на болеста (средни резултати или функционални исходи) .
Доволноста на групите за набљудување зависи од степенот на очекуваните разлики во ефектот на интервенцијата во експерименталната и контролната група, видот на статистичкиот показател за ефектот на интервенцијата (фреквенција, просечни вредности). Секако, колку е поголема очекуваната разлика во ефектот меѓу нив, толку помал ќе биде потребниот број на набљудувања.
За ист степен на прецизност, бројот на потребни набљудувања ќе биде значително помал кога се користат просеци наместо фреквентни мерки за да се процени ефектот од интервенцијата.
При спроведување на студија, многу е важно што поскоро да се добијат веродостојни информации за ефективноста на интервенцијата. За ова се користат мултицентрични РЦТ. Тие соработуваат (често на меѓународно ниво) и ги стандардизираат истражувачките центри според единствена програма и методи на набљудување, што овозможува да се добијат споредливи податоци од различни институции.
РАНДОМИЗАЦИЈА
Веродостојноста на податоците од RCT директно зависи од споредливоста на споредените групи. Категорично е невозможно да се споредат групите, од кои едната вклучува пациенти со анализираната интервенција, а другата вклучува пациенти кои одбиле да учествуваат во RCT и примале „традиционална“ терапија. Исто така, невозможно е да се споредат резултатите од новиот метод на лекување во различни клиники, ако тие не го оцениле според еден општ протокол (разлики во техничката опрема, квалификациите на персоналот и прифатените стандарди за третман). Слични недостатоци има и методот на „историска контрола“.
Еден од предусловите за веродостојноста на студијата е споредливоста на споредените групи. Многу често објавените студии го прекршуваат овој важен принцип. На пример, групите не се споредливи ако едната од нив вклучува пациенти третирани со нов метод, а другата - оние кои ја одбиле. Согласноста на пациентот да се подложи на третман со нов метод зависи од видот на нервната активност, тежината на болеста, општата состојба, возраста и други фактори кои можат да имаат прогностичка вредност. Понекогаш резултатите од новиот метод на лекување спроведен во една клиника се споредуваат со ефективноста на стандардниот метод на лекување што се користи во други медицински установи. Во овој случај, хетерогеноста на групите се зголемува уште повеќе поради разликите во техничката опрема и квалификациите на персоналот, употребата на различни методи на помошен третман итн. Приближно истите недостатоци го карактеризираат методот на таканаречената „историска контрола“, кога резултатите од третманот пред воведувањето на нов метод се споредуваат со ефективноста на современиот третман, т.е. група пациенти специјално избрани за примена на нов метод на лекување се споредуваат со неизбрана група од „минатото“. Рандомизацијата исто така не вклучува методи во кои пациентите се распоредуваат во експерименталните и контролните групи по редослед на прием, според почетните букви од нивните имиња и презимиња, во непарни и парни денови на вклучување во студијата, датум на раѓање. Со таквата селекција, лекарот може да биде пристрасен да вклучи пациент со добар, според него, ефект од интервенцијата во „правилната“ група и обратно.
Рандомизацијата е клучот за RCTs. Треба да обезбеди случајна распределба на пациентите,
без оглед на желбата на лекарот или кои било други фактори, и споредливоста на споредените групи според клиничките и демографските карактеристики на пациентите, сериозноста на основната болест што се испитува, коморбидитетот и тековната терапија.
Со мал број пациенти во групи, дури и правилно извршената рандомизација не може да обезбеди нивна хомогеност. Во овој случај, се користи прелиминарна стратификација (слој- слој, слој), во кој распределбата на опциите за интервенција се јавува кај повеќе хомогени групи на пациенти, првично формирани според една или повеќе важни карактеристики. Разликите на пациентите во овие клучни карактеристики треба да бидат минимални. Овој пристап практично гарантира сигурни резултати и без систематска грешка. Отсуството на пристрасност во RCT се нарекува валидност.
Најчеста причина за неспоредливост на споредените групи по рандомизација може да биде вклучувањето на не сите пациенти кои учествуваат во студијата во анализата.
Постојат голем број методи за рандомизација: метод на непроѕирни запечатени и секвенцијално нумерирани пликови, метод на компјутер (постапката за рандомизација заснована на методот на генерирање случаен број ја спроведува специјалист кој не е директно вклучен во третманот), методот на нумерирани идентични контејнери подготвени од фармацевтска компанија (шифрата и вистинската содржина на контејнерите не им се познати ниту на пациентите ниту на лекарите кои учествуваат во студијата), телефонска централизирана рандомизација (IVRS) од специјалист за фармацевтска компанија. Последниот од нив се смета за најобјективен, а методот на обвивка се смета за најмалку објективен.
При рандомизирање, мора да се почитува еден важен услов - непредвидливата природа на распределбата на пациентите во групи (невозможно е да се предвиди дали пациентот ќе падне во интервентната или контролната група). Ниту пациентот, ниту истражувачот не треба да знаат во кои групи спаѓаат пациентите. Ова се постигнува со користење на селекција „слепа“, „двојно слепа“ па дури и „тројно слепа“. Ако само лекарот знае за интервенцијата што се препишува, таквата организација на RCT се нарекува „едноставно слепо испитување“ (еднослепо испитување). Доколку сите лица од истражувачкиот центар,
работа со пациенти кои не знаат кој од нив каков третман добива, тогаш ова е „двојно слепо испитување“ (двојно слепо испитување). Таквата организација на RCT е апсолутно неопходна во случаи кога улогата на истовремениот третман е голема, на пример, кај антибиотици и хемотерапија.
Честопати процесот на „заслепување“ е доста комплициран, на пример, традиционалната терапија вклучува употреба на форми на таблети, а новата интервенција користи инекции. Во овој случај, во првата група, третманот ќе треба да се надополни со воведување физиолошки раствор, а во втората - со плацебо. per os.Вреди да се напомене дека видот, органолептичките својства и зачестеноста на администрацијата на споредените лекови треба да бидат исти.
Во моментов, постојат неколку причини зошто рандомизацијата не се користи во научните истражувања:
Непознавање од страна на лекарите-истражувачи на основите на медицината базирана на докази;
Слепо следење на традиционалните практики и страв од добивање резултати кои се разликуваат од општоприфатените и мислењата на властите;
Страв од користење на помалку ефикасен метод на интервенција кај пациент, но токму заради откривање на неговата вистинска ефективност се спроведува RCT;
Постоечко негативно јавно мислење кое ги поистоветува RCT со испитувања на луѓе.
Во исто време, во последниве години, терминот „рандомизација“ се користи од страна на авторите на публикациите како „волшебна магија“ што им гарантира на авторите отсуство на критика и го зголемува нивниот научен рејтинг на самодоверба. Вистинската рандомизација се заменува со нејзино декларирање, што се манифестира со неспоредливост на споредените групи и „информативен шум“ од заклучоците од неквалитетни студии. Да, К.Ф. Шулц и сор. сметаат дека само 9-15% од статиите во медицинските списанија имале вистинска рандомизација.
ДИЗАЈН НА ИСТРАЖУВАЊЕ
Денес, оптимални типови (Табела 7.2) и дизајни (сл. 7.1) на студии се идентификувани за решавање на одредено клиничко прашање. Секој тип на истражување има свои предности и недостатоци (Табела 7.4).
Табела 7.2.Клинички прашања и најдобри видови на истражување за нивно решавање
Важно е да се разбере дека дизајнот на студијата, кој во голема мера е определен од поставеното клиничко прашање, директно влијае на степенот на докази на добиените податоци (Табела 7.3).
Ориз. 7.1.Најчесто користени дизајни за клинички испитувања
Табела 7.3.Нивото на докази на студиите во зависност од нивниот дизајн при проценката на ефективноста на интервенцијата
Табела 7.4.Предности и недостатоци на студиите со различни структури
АНАЛИЗА И ТОЛКУВАЊЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ
Главната задача на статистичката анализа на RCT е да се утврди разликата и степенот на нејзината веродостојност според исходите (конечно
поени) помеѓу интервентната група и контролната група. Во моментов, постојат многу статични софтверски пакети за анализа на добиените резултати (BMDP, SOLO, Statistica и други). За да се добијат објективни информации за ефективноста на интервенцијата, неопходно е да се вклучат во анализата сите првично рандомизирани пациенти (анализа со намера за лекување), а не само оние кои биле третирани во строга согласност со протоколот на студијата (на протоколарна анализа ). Ова е еден од главните начини да се минимизираат можните грешки кога анализата со намера за лекување се заснова на претпоставката дека сите пациенти го добиле третманот пропишан по рандомизација.
Повлекувањето на пациентот од студијата поради различни причини (одбивање да се продолжи со учество, несакани ефекти и слаба толеранција на третман, прекршување на протоколот од страна на пациентите или истражувачите) не треба да надминува 15% од почетниот број на рандомизирани пациенти. Ако процентот е поголем, резултатите од студијата се неточни. Овој пристап значително ја намалува веројатноста за добивање лажно позитивен резултат кога всушност нема. Се верува дека ако повеќе од 80% од вклучените пациенти биле следени до крајот на студијата, нејзините резултати можат да бидат доста сигурни.
За статистичка анализа на голема низа на дискретни крајни точки, се пресметува c-squared. Со мал примерок (бројот на пациенти е помал од 30 во секоја од интервентните групи), се користат непараметриски статистички методи (Фишер или Јејтс тестови).
Резултатите од студијата се претставени со користење на следните показатели: број на пациенти кои треба да се лекуваат за да се спречи еден несакан исход на болеста, апсолутен/релативен ризик од непожелен исход и нивно намалување, што укажува на статистичка значајност.
ОБЈАВУВАЊЕ НА РЕЗУЛТАТИТЕ
Често напис со резултатите од RCT му претходи на објавувањето на неговите најзначајни резултати и заклучоци во зборникот на големи меѓународни конференции и конгреси. Структурата на статијата има вообичаен карактер. Задолжителен услов е најшироката можна презентација на дизајнот и статистичките аспекти на RCT. Од особен интерес може да биде дискусијата за резултатите, бидејќи тие
може да обезбеди дополнителни информации за контроверзни прашања при неговото спроведување.
Во моментов, развиени се етички и методолошки стандарди за спроведување на RCT. Мора да се запомни дека плацебо-контролираните студии се оправдани кога не постои алтернативен третман, чија ефикасност не е доведена во прашање.
Денес, лекарите, истражувачите и организаторите на истражување треба континуирано да го подобруваат не само нивниот професионализам, туку и нивото на знаење во областа на медицината заснована на докази, јуриспруденцијата и GCP. Во исто време, самиот RCT не е само наука, туку е и посебен (и доста профитабилен) медицински бизнис, кој наметнува уште повисоки етички барања за сите негови учесници.
Литература
1. Покок С.Ј.клинички испитувања. Практичен пристап. - Џон Вајли и синови
2. Гајат Г.Х. et al. Корисници" водичи за медицинската литература. II. Како да се користи статија за терапија или превенција. А. Дали резултатите од студијата се валидни // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - P. 2598-2601.
3. Гајат Г.Х. et al. Корисници" водичи за медицинската литература. II. Како да се користи статија за терапија или превенција. Б. Кои беа резултатите и дали ќе ми помогнат во грижата за моите пациенти // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.
4. Бег Ц. et al. Подобрување на квалитетот на известувањето за рандомизирани контролирани испитувања. Изјавата CONSORT // JAMA. - 1996. - Ред. 276-
5. Џадад А.Рандомизирани контролирани испитувања. Водич за корисници BMJ Publishing Group. - Лондон, 1998 година.
Додели фиксна рандомизација(едноставен, блок и стратификуван), динамична распределба(метод на „асиметрична монета“ и адаптивна рандомизација). Со фиксна рандомизација, пациентот се доделува на една или друга група врз основа на случајни броеви добиени од посебни табели или генерирани со помош на компјутерска програма. ЕдноставноРандомизацијата подразбира изедначена распределба на субјектите во групи. Значи, ако има две групи - главната и контролната, односно веројатноста да падне во групата за третман е еднаква на веројатноста да падне во контролната група и е еднаква на 50%. Во овој случај, во одредена фаза од студијата, може да се појави значителна разлика во бројот на групи, нерамнотежа на групи по возраст, пол, сериозност на болеста и други знаци. Метод блок рандомизацијапомага да се постигне поголема рамнотежа меѓу групите во однос на бројот на субјекти во секој момент од студијата - низата на рандомизација во овој случај е формирана од блокови со дадена должина, во рамките на кои се врши случајна дистрибуција.
|
Слика. Пример за рандомизациска секвенца за блок рандомизација.
Пример за завршена низа на рандомизација за блок рандомизација на 16 субјекти (големината на блокот е фиксна) е прикажан на сликата. „А“ значи дистрибуција до групата А, „Б“ - до групата Б, должина на блок 4, веројатноста за дистрибуција на една или друга група во согласност со протоколот е 50%. Во овој пример, првиот рандомизиран пациент ќе биде доделен во групата А, вториот и третиот во групата Б и така натаму до 16 пациенти кои спаѓаат во групата А. Истражувачот нема пристап до секвенцата на рандомизација и не знае во која група ќе спаѓа секој следен предмет.
Меѓутоа, со блок рандомизација, истражувачот може да предвиди на која група ќе и биде доделен следниот субјект (ако е позната големината на блокот, претходните распределби во блокот и една од двете групи во блокот е целосно опремена) - на пример , очигледно е дека пациентите 7 и 8 од сликата ќе бидат распределени на групата А ако се знае дека должината на блокот е 4, а пациентите 5 и 6 се распределени на групата Б. За да ја избегнете оваа можност, можете да користите случајна големина на блокот определување (со користење на генератор на случаен број) или не откривање информации за големината на блокот ако е фиксна.
Иако протоколот на клиничкото испитување го опишува принципот на рандомизација, веројатноста за спаѓање во една или друга група, техничкиот метод што се користи за спроведување на постапката, протоколот не треба да содржи конкретни детали што му дозволуваат на истражувачот да го предвиди исходот од рандомизацијата за одреден предмет (на пример, должина на блок при рандомизација на блокови). Ова барање е содржано во документот ICH E9.
На стратификувана (слојна) рандомизацијасе земаат предвид секој еден или повеќе (обично не повеќе од два) важни знаци кои можат значително да влијаат на резултатите од третманот и, според тоа, треба да бидат рамномерно распоредени помеѓу групите. Такви карактеристики може да бидат полот, возраста, главната дијагноза, главниот лек на основната (неистражувачка) терапија, тежината на состојбата при прием итн. Ова е направено така што поединечните примероци (третмански групи) формирани на овој начин се репрезентативни за општата популација (сите субјекти вклучени во клиничката студија) во однос на главните прогностички фактори, со други зборови, така што секоја група на третман е како колку што е можно слични во составот на општата испитувана популација во оваа студија.
Метод „асиметрична монета“ќе овозможи да се постигне поголема рамнотежа помеѓу групите на кој било индикатор со динамично менување на веројатноста за вклучување на предмети во една или друга група, во зависност од моменталната рамнотежа на групите на даден индикатор. Така, за да се постигне моменталната рамнотежа на групите во однос на бројот на предмети, се користи следниов алгоритам: кога предметот е вклучен во студијата, веројатноста да се додели во група со помал број учесници ќе биде повеќе од 50% (по правило се користи веројатност од 66,6%), а ако бројот на групи во одредена фаза е еднаков, тогаш веројатноста за распределба на една од двете групи за следниот предмет е 50%.
Методи адаптивна рандомизацијасе користи во адаптивниот дизајн на клиничките испитувања, во кои дистрибуцијата на испитаниците во групи се врши на таков начин што до крајот на студијата, најголемиот број од испитаниците го добиле најефективниот (или најбезбедниот) лек или доза од лек за проучување.
Во такви случаи, веројатноста за доделување на пациентите во една или друга група третман се менува динамично врз основа на резултатите од привремените анализи на податоците. Постојат многу методи на рандомизација приспособлива за одговор - на пример, методот рандомизиран-игра-победник, моделот за искористување-поместување, максималниот корисен модел.
Предноста на играњето победник е што повеќе пациенти ќе добијат поефективен третман. Недостатоците на овој метод ја вклучуваат тешкотијата за пресметување на големината на примерокот; потребата за исходите за секој претходен предмет да се утврдат пред следниот предмет да биде вклучен во студијата; периодично или континуирано откривање на податоци во слепи клинички испитувања. За борба против овие недостатоци, се користи автоматизација на процесот на доделување на пациенти во групи преку развој на софтвер и истражување фаза по фаза.
Кога се користи модел пристрасен кон користа како метод на адаптивна рандомизација, веројатноста за доделување на пациент во една или друга група се пресметува врз основа на фреквенцијата на позитивен одговор на секоја од опциите за третман и процентот на субјекти кои се веќе доделени во оваа група .
Во случај на адаптивна рандомизација користејќи го максималниот корисен модел, следниот пациент секогаш се доделува во групата во која е забележана поголема ефикасност на третманот (или, врз основа на моделот, се претпоставува).
Сепак, постојат одредени тешкотии и особености во примената на методите на адаптивна рандомизација. Слепиот дизајн бара, на пример, периодично или континуирано објавување на податоци (често за ова е вклучена посебна група на „незаслепени“ статистичари); брзината на анализа на податоците зависи од брзината на нивното пристигнување, така што следниот пациент може да се рандомизира пред да се земе предвид реакцијата на претходниот субјект итн.
Се вчитува...