Departamentul de Farmacologie Clinică, Academia Medicală din Volgograd
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt un grup mare și divers de medicamente cu structură chimică care sunt utilizate pe scară largă în practica clinică. Din punct de vedere istoric, acesta este cel mai vechi grup de medicamente antiinflamatoare (antiflogistice). Studiul său a început în prima jumătate a secolului trecut. În 1827, din scoarța de salcie a fost izolată salicina glicozidă, al cărei efect antipiretic era cunoscut de mult timp. În 1838, din acesta s-a obținut acidul salicilic, iar în 1860 a fost realizată sinteza completă a acestui acid și a sării sale de sodiu. În 1869, a fost sintetizat acidul acetilsalicilic. În prezent, există un arsenal mare de AINS (mai mult de 25 de nume), iar în medicina practică este folosit pentru a trata peste 1000 de medicamente create pe baza lor. Marea „popularitate” a AINS se explică prin faptul că au efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice și aduc alinare pacienților cu simptomele corespunzătoare (inflamație, durere, febră), care sunt remarcate în multe boli. O caracteristică a AINS moderne este o varietate de forme de dozare, inclusiv pentru utilizare locală sub formă de unguente, geluri, spray-uri, precum și supozitoare și medicamente pentru administrare parenterală. Majoritatea medicamentelor din grupa AINS aparțin, conform terminologiei moderne, antiinflamatoarelor „acide”, numite astfel deoarece sunt derivați ai acizilor organici și ei înșiși sunt acizi slabi cu pH = 4,0. Unii autori acordă o mare importanță acestei valori ale pH-ului, considerând că aceasta contribuie la acumularea acestor compuși în focarul de inflamație.
În ultimii 30 de ani, numărul de AINS a crescut semnificativ, iar în prezent acest grup include un număr mare de medicamente care diferă ca structură chimică, caracteristici de acțiune și aplicare (Tabelul 1).
Tabelul 1.
Clasificarea NPVS (după structura chimică și activitate).
eu grupa - AINS cu activitate antiinflamatoare pronunțată .
|
Salicilati |
a) acetilate: Acid acetilsalicilic (ASA) - (aspirina); Monoacetilsalicilat de lizină (aspizol, laspal); b) neacetilate: salicilat de sodiu; Colinesalicilat (sahol); salicilamidă; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
Pirazolidine |
azapropazonă (Reimox); Clofeson; Fenilbutazonă (butadionă); Oxifenilbutazonă. |
|
Derivați ai acidului indoleacetic |
indometacin (Metindol); Sulindak (clinoril); Etodalak (lodin); |
|
Derivați ai acidului fenilacetic |
Diclofenac sodic (ortofen, voltaren); Diclofenac potasic (voltaren - rapid); Fentiazak (donator); Lonazalak calciu (Irriten). |
|
Oxicame |
Piroxicam (roxicam); tenoxicam (tenoctin); Meloxicam (Movalis); Lornoxicam (xefocam). |
|
Alcanone |
Nabumeton (Relifex). |
|
Derivați ai acidului propionic |
Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); naproxen (naprosin); Naproxen sare de sodiu (apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Acid tiaprofenic (Surgam). |
Pentru citare: E.L. Nasonov Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene // BC. 1999. Nr. 8. p. 9
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt o clasă de agenți farmacologici a căror activitate terapeutică este asociată cu prevenirea dezvoltării sau reducerea intensității inflamației. În prezent, există peste 50 de forme de dozare care diferă ca structură chimică, clasificate ca AINS, care la rândul lor sunt subdivizate în mai multe subclase principale (Tabelul 1).
H
Medicamentele antiinflamatoare steroidiene (AINS) sunt o clasă de agenți farmacologici a căror activitate terapeutică este asociată cu prevenirea dezvoltării sau scăderea intensității inflamației. În prezent, există peste 50 de forme de dozare care diferă ca structură chimică, clasificate ca AINS, care la rândul lor sunt subdivizate în mai multe subclase principale ( ).
Tabelul 1. Clasificarea AINS
|
I. Derivaţi acizi |
||
|
1. Acizi arilcarboxilici |
||
| Acid salicilic: ... aspirină ... diflunisal ... trisalicilat ... benorilat ... salicilat de sodiu |
Acid antranilic (fenamati) ... acid flufenamic ... acid mefenamic ... acid meclofenamic |
|
|
2. Acizi arilalcanoici |
||
| Acid arilacetic ... diclofenac ... fenclofenac ... alklofenac .fentiazac Acidul heteroarilacetic Acizi indol / inden acetic |
Acid arilpropionic ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproxen ... oxaprozin ... fenoprofen ... fenbufen ... suprofen ... indoprofen ... acid tiaprofenic ... benoxaprofen ... pirprofen |
|
|
3. Acid enolic |
||
| Pirazolidinedione ... fenilbutazonă ... oxifenilbutazonă ... azapropazonă ... feprazonă |
Oxicame ... piroxicam ... izoxicam ... sudoxicam ... meloxicam |
|
|
II. Derivați neacizi |
||
| ... proquazonă ... tiaramidă ... bufet ... epirazol ... nabumetonă |
... fluorproquazonă ... flufizonă ... tinoridină ... colchicina |
|
|
III. Medicamente combinate |
||
| ... artrotec (diclofenac + misoprostol) | ||
AINS sunt printre cele mai frecvent utilizate medicamente în practica clinică. Sunt prescrise de aproximativ 20% dintre pacienții internați care suferă de diferite boli ale organelor interne.
Mecanism de acțiune
Cu excepția nabumetonei (un pro-medicament sub formă de bază), AINS sunt acizi organici cu un pH relativ scăzut. Datorită acestui fapt, se leagă activ de proteinele plasmatice și se acumulează în focarul inflamației, în care, spre deosebire de țesutul neinflamat, se observă o creștere a permeabilității vasculare și un pH relativ scăzut. AINS sunt similare ca proprietăți farmacologice, activitate biologică și mecanisme de acțiune.
În 1971, J. Vane a descoperit pentru prima dată că acidul acetilsalicilic și indometacina în concentrații scăzute își exercită efectele antiinflamatorii analgezice și antipiretice datorită suprimarea activității enzimei COX participând la biosinteza PG. De atunci, punctul de vedere conform căruia efectele antiinflamatorii și alte efecte ale AINS sunt asociate în primul rând cu suprimarea sintezei GES, este general acceptat. Într-adevăr, aproape toate AINS sintetizate în prezent blochează COX ca parte a complexului PG-endoperoxid sintetază, într-o măsură mai mică, fără a afecta activitatea altor enzime implicate în metabolismul acidului arahidonic (fosfolipaza A2). , lipoxigenază, izomerază). De asemenea, se presupune că suprimarea sintezei PG, la rândul său, poate duce la o varietate de efecte farmacologice secundare detectate la pacienții tratați cu AINS, inclusiv cele asociate cu modificări ale funcției neutrofilelor, limfocitelor T și B, sintezei LT, etc. În plus, activitatea antiprostaglandinelor AINS explică unele dintre efectele vasculare ale acestora (o scădere a intensității edemului și eritemului indus de PG), efectul analgezic și cauzele dezvoltării principalelor reacții secundare (ulcer peptic, afectare). funcția trombocitară, bronhospasm, hipertensiune arterială, tulburare de filtrare glomerulară).
Posibile puncte de aplicare a activității farmacologice a NVP
.Sinteza GES
.LT sinteza
.Formarea de superoxid Radiakl
.Eliberarea enzimelor lizozomale
.Activarea membranelor celulare:
-enzime
- oxidarea NAPDH
-fosfolipaza
-transportul transmembranar al anionilor
-captarea predecesorilor GES
.Agregarea si aderenta neutrofilelor
.Funcţia limfocitelor
.Sinteza RF
.Sinteza citokinelor
.Metabolismul cartilajului
Cu toate acestea, în ultimii ani, ideile despre punctele de aplicare a AINS în reglementarea sintezei PG s-au extins și rafinat semnificativ. Anterior, se credea că COX este singura enzimă, a cărei inhibare reduce sinteza PG implicate în dezvoltarea inflamației și PG „normale”, care reglează funcția stomacului, rinichilor și a altor organe. Dar recent, au fost descoperite două izoforme COX (COX-1 și COX-2) care joacă roluri diferite în reglarea sintezei PG. După cum sa menționat deja, COX-2 este cea care reglează sinteza PG-urilor induse de diverși stimuli pro-inflamatori, în timp ce activitatea COX-1 determină producerea de PG-uri implicate în reacții celulare fiziologice normale care nu sunt asociate cu dezvoltarea inflamației. Rezultatele preliminare, obținute până acum doar în experimente in vitro, au arătat că unele AINS inhibă în mod egal COX-1 și COX-2, în timp ce altele au suprimat COX-1 de 10-30 de ori mai mult decât COX-2.
Deși aceste rezultate sunt preliminare, ele sunt foarte importante, deoarece permit explicarea caracteristicilor activității farmacologice a AINS și motivele dezvoltării unora dintre efectele secundare care sunt cele mai inerente inhibitorilor puternici de COX. Într-adevăr, este bine cunoscut faptul că PGE 2 și PGI 2 au un efect protector asupra mucoasei gastrice, care este asociat cu capacitatea lor de a reduce secreția gastrică de acid clorhidric și de a crește sinteza substanțelor citoprotectoare. Se presupune că complicațiile gastrointestinale ale AINS sunt asociate cu suprimarea COX-1. Un alt produs ciclooxigenază este tromboxan A
2
, inhibarea sintezei căreia AINS perturbă agregarea trombocitelor și favorizează sângerarea. În plus, PG joacă un rol important în reglarea filtrării glomerulare, a secreției de renină și a menținerii echilibrului apei și electroliților. Evident, inhibarea PG poate duce la o varietate de disfuncții renale, în special la pacienții cu patologie renală concomitentă. Se crede că capacitatea HA de a inhiba selectiv COX-2 este cea care provoacă o incidență semnificativ mai mică a ulcerelor gastrice în timpul tratamentului cu aceste medicamente în comparație cu AINS, fără efect asupra coagularii sângelui și a funcției renale. În cele din urmă, suprimarea activității ciclooxigenazei poate promova potențial o schimbare în metabolismul arahidonicului acizi pe calea lipoxigenazei, determinând supraproducția de LT. Aceasta explică dezvoltarea la unii pacienți care primesc AINS, bronhospasm și alte reacții de hipersensibilitate imediată. Se crede că supraproducția de LTV4 în stomac poate fi unul dintre motivele dezvoltării componentei inflamatorii vasculare a leziunilor ulcerative ale tractului gastrointestinal. Se știe că LTV4 induce activarea și hipersecreția moleculei de adeziune a leucocitelor CD11b / CD18. În același timp, anticorpii la CD11b / CD18 sunt capabili să prevină dezvoltarea ulcerației gastrice induse de AINS. Din aceste poziții, putem explica bine efectul preventiv puternic al PG-urilor sintetice din seria E1 în gastropatiile induse de AINS. Se știe că PGE1 are capacitatea de a suprima activarea neutrofilelor, de a preveni aderarea neutrofilelor la EC, stimulate de AINS și de a inhiba sinteza LTV4 de către neutrofile.
În general, toate aceste rezultate creează o bază teoretică pentru dezvoltarea țintită a unor noi compuși chimici capabili să inhibe selectiv COX-2, ceea ce ne va permite să abordăm crearea de medicamente cu activitate antiinflamatoare mai mare și toxicitate scăzută.
Tabelul 2. Dozele recomandate de AINS pentru bolile reumatice
|
Un drog |
Interval de doză (mg/zi) |
Rata de frecvență a admiterii în timpul zilei |
| Acid acetilsalicilic: | ||
| aspirină |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| salicilat de colină magneziu |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| meclofenamat de sodiu |
200 - 400 |
|
| Acid arilalcanoic: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diclofenac |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproxen |
250 - 1500 |
|
| Indol/acid indenoacetic: | ||
| indometacina |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolac |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Acid heteroarilacetic: | ||
| tolmetină |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolac |
15 - 150 |
|
| Acid enolic: | ||
| fenilbutazonă |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroxicam |
20 - 40 |
|
| Naftilalcanone: | ||
| nabumetonă |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Acid propionic oxazol: | ||
| oxaprozin |
600 - 1200 |
|
Unul dintre primele AINS cu o selectivitate mai mare pentru COX-2 este nimesulida (mesulida). Aproape toți noii inhibitori selectivi ai COX-2 în curs de dezvoltare (NS-398, CGP-28238 sau flusulida, FK-3311, L-745337, MK-966 și T-614) sunt analogi chimici ai nimesulidei. Nimesulida are o activitate de aproximativ 1,3-2,512 ori mai mare împotriva COX-2 decât COX-1. Acest medicament are capacitatea de a inhiba activitatea COX-2 într-o manieră dependentă de timp, cu formarea unui complex secundar de enzimă-inhibitor stabil ("secundar") cu disociere lent, în timp ce împotriva COX-1 prezintă activitate competitivă. inhibitor reversibil al COX. În cele din urmă, această caracteristică unică a nimesulidei este un factor important care determină selectivitatea mai mare a medicamentului pentru COX-2 decât COX-1.
Doza optimă de medicament la pacienții cu osteoartrită, precum și leziuni ale țesuturilor moi este de 100 mg de 2 ori pe zi, la fel de eficient ca piroxicamul (20 mg / zi), naproxenul (500-10). 00 mg/zi), diclofenac (150 mg/zi), etodolac (600 mg/zi).
Incidența reacțiilor adverse ale nimesulidei este de 8,87%, în timp ce la pacienții cărora li se administrează alte AINS, aceasta ajunge la 16,7%.
Deci, la analiza a 22.939 de pacienți cu osteoartrită tratați cu nimesulid în doză de 100-400 mg/zi timp de 5-21 zile (în medie 12 zile), frecvența totală a reacțiilor adverse, în principal din tractul gastro-intestinal, a fost observată numai în 8,2% din cazuri. În același timp, dezvoltarea reacțiilor adverse a stat la baza întreruperii tratamentului în doar 0,2% și nu au existat reacții anafilactice grave sau complicații ale tractului gastrointestinal (ulcere, sângerări). Este de remarcat faptul că incidența reacțiilor adverse la pacienții cu vârsta peste 60 de ani nu a fost diferită de cea din populația generală de pacienți. La analiza rezultatelor a 151 de studii clinice cu nimesulid, incidența reacțiilor adverse a fost de 7,1% și nu a diferit de cea din grupul placebo. Medicamentul cauzează rareori o creștere a bronhospasmului la pacienții care primesc medicamente antiasmatice. În general, nimesulida este foarte bine tolerată de către pacienții cu astm bronșic și hipersensibilitate la aspirină sau alte AINS.
Tabelul 3. Timpul mediu de înjumătățire al diferitelor AINS
|
Un drog |
Timp de înjumătățire, h |
| De scurtă durată: | |
| aspirină |
0,25 (0,03) |
| diclofenac |
1,1 (0,2) |
| etodolac |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| acid flufenamic |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometacina |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| acid tiaprofenic |
3,0 (0,2) |
| tolmetină |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| longeviv: | |
| Azapropazona |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naproxen |
14 (2) |
| Oxaprozin |
58 (10) |
| Fenilbutazonă |
68 (25) |
| Piroxicam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| tenoxicam |
60 (11) |
| Salicilati |
2 - 15** |
| Notă. Abaterea standard este dată în paranteze; un asterisc - eliminare în două faze; două asteriscuri - eliminarea este dependentă de doză. | |
În ultimii ani, a devenit evident că ipoteza prostaglandinei se potrivește în mod satisfăcător cu efectele terapeutice doar ale dozelor mici de AINS, dar nu poate explica pe deplin mecanismele de acțiune ale dozelor mari de medicamente. S-a dovedit că activitatea antiinflamatoare și analgezică a AINS adesea nu se corelează cu capacitatea lor de a suprima sinteza PG. De exemplu, doza „antiinflamatoare” de aspirină este semnificativ mai mare decât cea necesară pentru suprimarea sintezei GHG, iar sodiul salicilic și alți salicilați neacetilați, care suprimă foarte slab activitatea COX, nu sunt inferioare ca activitate antiinflamatoare față de AINS. , care sunt inhibitori puternici ai sintezei GHG (grupul de studiu de comparație cu salicilateaspirina Multicencer, 1989). Se crede că aceste caracteristici determină toxicitatea mai scăzută a salicilaților neacetilați în raport cu tractul gastrointestinal, absența unui efect asupra trombocitelor și buna toleranță a acestor medicamente chiar și la pacienții cu hipersensibilitate la aspirină. Unele reacții toxice, cum ar fi hepatita, tulburările neurologice (tinitus, depresie, meningită, dezorientare), nefrita interstițială, probabil nu sunt asociate cu mecanismele de acțiune dependente de PG ale AINS.
Efectele AINS, despre care se crede că nu sunt direct legate de activitatea lor antiprostaglandică, includ următoarele:
1) suprimarea sintezei de prostateoglican de către celulele cartilajului articular;
2) suprimarea inflamației periferice datorită mecanismelor centrale;
3) îmbunătățirea proliferării celulelor T și sintezei IL-2 de către limfocite;
4) suprimarea activării neutrofilelor;
5) afectarea proprietăților adezive ale neutrofilelor mediată de CD11b/CD 18.
În special, s-a demonstrat că acidul acetilsalicilic și sodiul salicilic (dar nu indometacina) suprimă dezvoltarea edemului inflamator al extremităților atunci când medicamentele sunt injectate în ventriculul lateral al creierului. Acest lucru nu este asociat cu efecte antiprostaglandine sistemice, deoarece doze similare de salicilați și indometacină în fluxul sanguin nu au avut un efect antiinflamator. Aceste date sugerează că salicilații pot suprima mecanismele neurogenice (centrale) de dezvoltare a inflamației periferice... Potrivit lui K.K. Wu şi colab. (1991), salicilații suprimă expresia genei COX indusă de IL-1 în cultura EC. În plus, în anumite condiții experimentale, unele AINS au capacitatea de a îmbunătăți activitatea proliferativă a limfocitelor T și sinteza IL-2, care este combinată cu o creștere a nivelului de calciu intracelular și, de asemenea, de a suprima chemotaxia și agregarea neutrofilele, formarea de acid hipocloric și radicali superoxid de către leucocite, suprimă activitatea fosfolipazei C și sinteza IL-1 de către monocite. În același timp, analogul stabil al misoprostolului PGE1 sporește efectul inhibitor al AINS asupra activării neutrofilelor.
Mecanismele moleculare din spatele acestor efecte farmacologice ale AINS nu sunt pe deplin înțelese. Se presupune că, fiind anionic molecule lipofile, AINS pot pătrunde în stratul dublu fosfolipidic și pot modifica vâscozitatea biomembranelor. Aceasta, la rândul său, duce la întreruperea interacțiunilor normale dintre proteinele membranei și fosfolipide și previne activarea celulară a leucocitelor.în stadiile incipiente ale inflamației. Acest efect poate fi realizat datorită întreruperea transmiterii semnalelor de activare la nivelul proteinei de legare a guanozin trifosfat(proteina G). Se știe că proteina G joacă un rol important în reglarea procesului de activare a leucocitelor sub influența anafilotoxinei (C5a) și a peptidei chemotactice formil-metionină-leucină-fenilalanina (FMLF). Legarea acestor liganzi de receptorii membranari specifici ai leucocitelor duce la o modificare a conformației lor. Rearanjarea conformațională este transferată de-a lungul membranei la proteina G, în urma căreia aceasta dobândește capacitatea de a lega guanozin trifosfatul intracelular. Acest lucru duce la astfel de modificări în conformația proteinei G, care induc activarea fosfolipazei A 2 și C și generarea de mesageri secundari (diacilglicerol, acid arahidonic, inozitol trifosfat) necesari pentru implementarea activității funcționale a leucocitelor. Studiile experimentale au arătat că AINS sunt capabile să blocheze legarea trifosfatului de guanozină la proteina G, ceea ce duce la anularea efectelor chemotactice ale C5a și FMLF și la suprimarea activării celulare. La rândul său, acidul arahidonic, eliberat din fosfolipidele membranei în timpul activării celulare, îmbunătățește legarea trifosfatului de guanozină de proteina G, adică dă un efect opus celui al AINS.
Astfel, luând în considerare datele prezentate mai sus, se poate presupune că efectul antiinflamator al AINS este mediat de două mecanisme independente: concentrații scăzute de AINS, interacționând cu complexul arahidonat - COX, previne formarea de PG stabil, iar în concentrații mari (antiinflamatorii) - blochează asocierea arahidonatului cu proteina G și, astfel, suprimă activarea celulară.
Mai recent, E. Kopp și S. Ghosh (1994) au descoperit un nou mecanism molecular de acțiune al AINS, poate cel mai important în implementarea activității antiinflamatorii și imunomodulatoare a acestor medicamente. Sa dovedit că acidul salicilic și aspirina în concentrații terapeutice suprima activarea factorului de transcripție(NF-kB) în limfocitele T. Se știe că NF-kB este un factor de transcripție inductibil prezent în citoplasma celulelor eucariote, care este activat sub influența diverșilor stimuli proinflamatori (lipopolizaharidă bacteriană, IL-1, TNF etc.). Aceste semnale de activare duc la translocarea NF-kB din citoplasmă în nucleu, unde NF-kB se leagă de ADN și reglează transcripția mai multor gene, dintre care majoritatea codifică sinteza moleculelor implicate în dezvoltarea inflamației și a răspunsurilor imune. ; citokine (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) și molecule de adeziune celulară (molecule de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1), molecule de adeziune a leucocitelor endoteliale-1, molecule de adeziune vasculară-1 ( VCAM-1) Este de remarcat faptul că HA și CsA au mecanisme de acțiune similare, ceea ce ne permite să reevaluăm posibilitățile terapeutice ale utilizării AINS.
Aproape toate AINS au capacitatea de a reduce durerea la concentrații mai mici decât sunt necesare pentru a suprima inflamația. Se credea anterior,că, deoarece PH-urile sporesc răspunsul la durere indus de bradikinină, suprimarea sintezei lor este unul dintre principalele mecanisme ale efectelor analgezice ale AINS. Pe de altă parte, există dovezi ale efectului AINS asupra mecanismelor durerii centrale care nu sunt legate de cu inhibarea sintezei GES. De exemplu, acetomenofenul are activitate analgezică foarte mare, în ciuda lipsei capacității de a inhiba activitatea COX.
AINS suprimă în mod eficient febra la oameni și animalele de experiment. Se știe că multe citokine, inclusiv IL-1 a/b, TNF- a/b , IL-6, proteina inflamatorie a macrofagelor 1 și IF- a au activitate pirogenă endogenă, iar IL-2 și IF-g pot induce febră prin creșterea sintezei uneia sau mai multor citokine de mai sus. Deoarece dezvoltarea febrei este asociată cu sinteza PG indusă de citokine proinflamatorii, se presupune că efectul antipiretic al AINS se datorează activității lor anticitokine și antiprostaglandine.
Sub influența aspirinei și, într-o măsură mult mai mică, a altor AINS, răspunsul de agregare al trombocitelor la diverși stimuli trombogeni, inclusiv colagen, norepinefrină, ADP și arahidonat, este slăbit. Acest lucru se datorează faptului că în trombocite aspirina blochează sinteza tromboxanului A2. , care are activitate vasoconstrictoare și favorizează agregarea trombocitelor. Mecanismul de acțiune al aspirinei asupra sintezei tromboxanului A 2 determinată prin acetilarea ireversibilă a resturilor de serină (Ser 529) și suprimarea activității COX și hidroperoxid, care sunt necesare pentru sinteza tromboxanului A 2 ... Se crede că, pe lângă efectul antiagregator, aspirina poate avea alte puncte de aplicare în mecanismele de coagulare a sângelui: suprimarea sintezei factorilor de coagulare dependenți de vitamina K, stimularea fibrinolizei și suprimarea căii lipoxigenazei arahidonice. metabolismul în trombocite și leucocite. S-a constatat că trombocitele sunt deosebit de sensibile la aspirină: o singură doză de 100 mg de aspirină duce la scăderea concentrației serice de tromboxan B2 (produsul de hidroliză al tromboxanului A). 2)cu 98% în decurs de 1 oră și doar 30 mg pe zi inhibă eficient sinteza tromboxanului. În același timp, efectul antitrombogen al aspirinei este limitat de capacitatea de a suprima producția de prostaciclină (PGI2), care are un efect asupra tonusului vascular și a stării trombocitelor, opus celui al tromboxanului A. 2 ... Cu toate acestea, spre deosebire de trombocite, sinteza prostaciclinei EC după administrarea de aspirină este restabilită foarte rapid. Toate acestea luate împreună au creat premisele pentru utilizarea aspirinei pentru prevenirea tulburărilor trombotice în diferite boli.
Aplicație clinică
În reumatologie, AINS sunt cel mai frecvent utilizate pentru următoarele mărturie:
În plus, AINS sunt adesea folosite pentru a reduce severitatea spasticității menstruale; ele contribuie la o închidere mai rapidă a canalului arterios; AINS și-au găsit aplicație în bolile oftalmice inflamatorii, șoc, parodontită, leziuni sportive și tratamentul complicațiilor chimioterapiei pentru neoplasmele maligne. Există rapoarte despre efectul antiproliferativ al aspirinei și al AINS asupra mucoasei intestinale, ceea ce a făcut posibilă discutarea potențialului utilizării lor la pacienții cu neoplasme maligne ale colonului. Potrivit lui F.M. Giardello et al. (1993), sulindacul inhibă dezvoltarea polipozei intestinale adenomatoase. Recent a fost descoperită eficacitatea clinică a indometacinei în boala Alzheimer. AINS sunt utilizate pe scară largă în tratamentul migrenelor. Se crede că acestea sunt tratamentul de elecție la pacienții cu atacuri migrenoase moderate până la severe. De exemplu, într-un studiu dublu-orb, controlat, sa demonstrat că naproxenul reduce semnificativ severitatea și durata durerilor de cap și fotofobiei și că a fost mai eficient decât ergotamina în acest sens. Aspirina și alte AINS au un efect similar. Pentru a obține un efect mai pronunțat asupra greaței și vărsăturilor, se recomandă combinarea AINS cu metoclopramidă, care accelerează absorbția medicamentelor. Pentru ameliorarea rapidă a atacurilor de migrenă, se recomandă utilizarea ketorolac, care poate fi administrat parenteral. Se presupune că eficacitatea AINS în migrenă este asociată cu capacitatea lor, prin suprimarea sintezei PG, de a reduce intensitatea inflamației neurogene sau, interferând cu serotonina, de a reduce severitatea spasmului vascular.
În ciuda asemănării proprietăților chimice și a principalelor efecte farmacologice ale diferitelor AINS, la unii pacienți cu aceeași boală (de exemplu, RA) sau cu diferite boli reumatice, există fluctuații semnificative în „răspunsul” la unul sau altul medicament. Într-adevăr, la nivel de populație, nu au existat diferențe semnificative între aspirina și alte AINS în PR, dar acestea devin evidente atunci când se analizează eficacitatea diferitelor AINS la pacienți individuali. Acest lucru dictează nevoia selecție individuală AINS pentru fiecare pacient.
Alegerea AINS este, de obicei, empirică și se bazează în mare parte pe experiența personală a medicului și pe experiența trecută a pacientului. Există un punct de vedere că este recomandabil să se utilizeze cele mai puțin toxice medicamente la începutul tratamentului, care includ în principal derivați de acid propionic. Este necesar treptat titrate doza AINS la eficiență, dar fără a depăși maximul admis, în 1 - 2 săptămâni și în absența efectului, încercați să utilizați un alt sau alte medicamente. Prescrierea de analgezice simple (paracetamol) poate reduce nevoia de AINS. Dozele recomandate ale celor mai utilizate AINS în practica clinică sunt prezentate în .
Diferențele dintre AINS sunt deosebit de clare atunci când se compară eficacitatea lor clinică la pacienții cu diferite boli reumatice. De exemplu, în gută, toate AINS sunt mai eficiente decât tolmetina, iar în spondiloartrita anchilozantă, indometacina și alte AINS sunt mai eficiente decât aspriina.
Motivele posibile pentru eficacitatea clinică diferită a AINS și spectrul de reacții toxice la pacienții individuali cu diferite boli reumatice, precum și recomandări practice pentru utilizarea AINS, au fost recent rezumate în recenziile lui D.E. Furst (1994) și P.M. Brooks (1993).
O caracteristică importantă a AINS este timpul de înjumătățire plasmatică ( ).
În funcție de timpul de înjumătățire, AINS sunt împărțite în două categorii principale: de scurtă durată, cu un timp de înjumătățire de cel mult 4 ore și de lungă durată, în care acest indicator este de 12 ore sau mai mult. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că parametrii cinetici ai AINS în lichidul sinovial și țesutul pot diferi semnificativ de ser și, în acest caz, diferențele dintre AINS în timpul de înjumătățire în sinovială devin mai puțin semnificative decât în fluxul sanguin. În același timp, concentrația sinovială a medicamentelor de lungă durată se corelează cu nivelul din ser, iar atunci când se iau medicamente de scurtă durată, aceasta este inițial scăzută, dar apoi crește semnificativ și poate depăși concentrația serică. Aceasta explică eficacitatea clinică pe termen lung a medicamentelor de scurtă durată. De exemplu, există dovezi că în PR, administrarea ibuprofenului de 2 ori pe zi este la fel de eficientă ca și administrarea lui de 4 ori, în ciuda timpului de înjumătățire plasmatică foarte scurt al ibuprofenului.
Datele primite pe diverse proprietăți farmacologice ale izomerilor levogitori (S) și dextrogitori (R) ai AINS... De exemplu, ibuprofenul este un amestec recemic de izomeri stângi și dextrogitori, izomerul R determinând în principal potențialul analgezic al medicamentului. Forma S a flurbiprofenului prezintă activitate analgezică puternică, dar inhibă slab sinteza PG, în timp ce izomerul R, dimpotrivă, are o activitate antiinflamatoare mai mare. Aceste date pot fi în viitor un stimul pentru crearea unor AINS mai puternice și selective, cu toate acestea, în prezent, semnificația clinică a existenței diferitelor forme enantiomerice de AINS este neclară.
Mai important este capacitatea de legare a proteinelor AINS. Se știe că toate AINS (cu excepția piroxicamului și a salicilaților) se leagă de albumină cu mai mult de 98%. Semnificația clinică a acestei proprietăți a AINS este că dezvoltarea hipoalbuminemiei, insuficienței hepatice sau renale dictează necesitatea prescrierii unor doze mai mici de medicamente.
În procesul de tratament, este necesar să se țină cont fluctuatii zilnice severitatea simptomelor clinice și activitatea inflamatorie a bolii. De exemplu, în PR, intensitatea maximă a rigidității, durerile articulare și o scădere a forței de prindere a mâinii se observă dimineața, în timp ce în osteoartrită simptomele se intensifică seara. Există dovezi că în PR, administrarea de flurbiprofen noaptea dă un efect analgezic mai puternic decât dimineața, după-amiaza sau după-amiaza și seara. Pacienții cu osteoartrită, la care severitatea durerii este maximă seara și dimineața devreme, este de preferat să se prescrie indometacină prelungită înainte de culcare. Este de remarcat faptul că acest ritm de administrare a dus la o scădere semnificativă a frecvenței efectelor secundare. Astfel, sincronizarea prescripției AINS cu ritmul activității clinice face posibilă creșterea eficacității tratamentului, în special cu medicamente cu un timp de înjumătățire scurt.
În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintă pilonul de bază al terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul de AINS include câteva zeci de medicamente care diferă ca structură chimică, farmacocinetică, farmacodinamică, tolerabilitate și siguranță. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și tolerabilitatea acestuia sunt cele care astăzi ies în prim-plan printre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize în care au fost studiate efectele negative ale AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și rinichilor. O atenție deosebită este acordată mecanismului de dezvoltare a reacțiilor adverse identificate la medicamente.
Cuvinte cheie: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, siguranță, ciclooxigenază, sintetaza microzomală PGE2, gastrotoxicitate, cardiotoxicitate, oxicams, coxibs.
Pentru citare: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: un curs către siguranță // BC. 2017. Nr. 13. S. 979-985
Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: accent pe siguranță
Dovgan E.V.
Spitalul Clinic Regional Smolensk
În prezent, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) stau la baza terapiei pentru o serie de boli. Trebuie remarcat faptul că grupul AINS include o mulțime de medicamente cu structură chimică, farmacocinetică, farmacodinamică, tolerabilitate și siguranță diferite. Datorită faptului că multe AINS au o eficacitate clinică comparabilă, profilul de siguranță al medicamentului și tolerabilitatea acestuia sunt primele dintre cele mai semnificative caracteristici ale AINS. Această lucrare prezintă rezultatele celor mai mari studii clinice și meta-analize, în care a fost studiat efectul negativ al AINS asupra sistemului digestiv, cardiovascular și renal. De asemenea, se acordă o atenție deosebită mecanismului de dezvoltare a efectelor adverse ale medicamentelor.
Cuvinte cheie: antiinflamatoare nesteroidiene, siguranța, ciclooxigenază, PGE 2 sintetaza microzomală, gastro-toxicitate, cardiotoxicitate, oxicam, coxibi.
Pentru citare: Dovgan E.V. Farmacologia clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: accent pe siguranță // RMJ. 2017. Nr 13. P. 979–985.
Articolul este dedicat farmacologiei clinice a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene
În ciuda faptului că au trecut peste 100 de ani de la începutul utilizării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică, reprezentanții acestui grup de medicamente sunt încă solicitați pe scară largă de medicii de diferite specialități și stau la baza pentru tratamentul unei game largi de boli și afecțiuni patologice, cum ar fi durerea musculo-scheletică acută și cronică, durerea traumatică ușoară până la moderată, colici renale, dureri de cap și dismenoree.
Mecanismul de acțiune al AINS
AINS sunt un grup destul de eterogen de medicamente, care diferă în ceea ce privește structura chimică, activitatea antiinflamatoare și analgezică, profilul de siguranță și o serie de alte caracteristici. Cu toate acestea, în ciuda unui număr de diferențe semnificative, toate AINS au un mecanism de acțiune similar, descoperit în urmă cu mai bine de 40 de ani. S-a descoperit că AINS inhibă ciclooxigenazele (COX), care reglează formarea diferitelor prostanoide. După cum știți, COX este reprezentat de două izoforme - COX-1 și COX-2. COX-1 este constituțional, prezent în mod constant în țesuturi și reglează sinteza unor astfel de prostanoizi precum prostaglandine (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciclina PGI2 și tromboxan A2, care reglează homeostazia locală în organism. De remarcat faptul că efectele prostanoizilor se realizează prin acțiunea lor asupra anumitor receptori, în timp ce acțiunea asupra aceluiași receptor situat în celule diferite duce la efecte diferite. De exemplu, efectul PGE2 asupra receptorului EP3 al celulelor epiteliale gastrice este însoțit de o creștere a producției de mucus și bicarbonați, în timp ce activarea acestui receptor situat pe celulele parietale ale stomacului duce la o scădere a producției de acid clorhidric, care este însoțit de un efect gastroprotector. În acest sens, se crede că o parte semnificativă a reacțiilor adverse la medicamente (ADR) caracteristice AINS se datorează tocmai inhibării COX-1.Până de curând, COX-2 era considerată o enzimă inductibilă, care în mod normal este absentă și apare doar ca răspuns la inflamație, dar studiile recente indică faptul că COX-2 constituțional este prezent și în cantități mici în organism, ceea ce joacă un rol important în dezvoltarea și funcționarea creierului, timusului, rinichilor și tractului gastrointestinal (GIT). Prin urmare, inhibarea COX-2 constituțională, observată cu administrarea de inhibitori selectivi ai COX-2 (de exemplu, coxibs), poate fi însoțită de dezvoltarea unui număr de reacții adverse grave în sistemul cardiovascular (CVS) și rinichi.
Pe lângă o serie de funcții fiziologice, COX-2 joacă un rol important în dezvoltarea și menținerea inflamației, durerii și febrei. Sub influența COX-2 se formează activ PGE2 și o serie de alți prostanoizi, care sunt principalii mediatori ai inflamației. Formarea excesivă a PGE2, observată în timpul inflamației, este însoțită de o serie de reacții patologice. De exemplu, semnele de inflamație precum edem și roșeață sunt cauzate de vasodilatația locală și permeabilitatea vasculară crescută atunci când PGE2 interacționează cu receptorii EP2 și EP4; împreună cu aceasta, efectul acestui PG asupra neuronilor senzoriali periferici duce la apariția hiperalgeziei. După cum se știe, PGE2 este sintetizată din PGE2 utilizând PGE2 sintetaza 1 microzomală (m-PGE2S 1), sintetaza PGE2 citosolică (c-PGE2S) și sintetaza PGE2 microzomală 2 (m-PGE2S 2). S-a constatat că c-PGE2S funcționează în comun cu COX-1 și, sub influența acestei enzime (dar nu sub influența COX-2), transformă PHN2 în PGE2, adică această sintetază reglează producția de PGE2 în conditii normale. În contrast, m-PGE2C 1 este inductibil și funcționează împreună cu COX-2 (dar nu COX-1) și transformă PHN2 în PGE2 în prezența inflamației. Astfel, m-PGE2C 1 este una dintre enzimele cheie care reglează sinteza unui mediator inflamator atât de semnificativ precum PGE2.
S-a constatat că activitatea m-PGE2C 1 crește sub influența citokinelor proinflamatorii (de exemplu, interleukina-1b și factorul de necroză tumorală alfa), în același timp, studii recente indică faptul că reprezentanții grupului oxicam (pentru de exemplu, meloxicam) sunt capabili să inhibe m-PGE2S 1 și, prin urmare, să reducă producția de PGE2 în timpul inflamației. Datele obținute indică prezența a cel puțin două mecanisme de acțiune în oxicami: primul mecanism, caracteristic altor AINS, este efectul asupra COX, iar al doilea este asociat cu inhibarea m-PGE2C 1, ceea ce duce la prevenirea apariției excesive. formarea PGE2. Poate că prezența a două mecanisme de acțiune în oxicam explică profilul lor favorabil de siguranță și, mai ales, incidența scăzută a RAM din CVS și rinichi, menținând în același timp o eficacitate antiinflamatoare ridicată.
În continuare, prezentăm rezultatele meta-analizelor și ale studiilor clinice mari care au investigat siguranța AINS.
Efectul negativ al AINS asupra tractului gastrointestinal
GI ADR sunt cele mai frecvente și bine studiate complicații asociate cu terapia AINS. Sunt descrise două mecanisme principale ale efectului negativ al AINS asupra mucoasei gastrice: în primul rând, efectele locale datorate faptului că unele AINS sunt acizi și, dacă sunt ingerate, pot avea un efect dăunător direct asupra epiteliului stomacului; în al doilea rând, expunerea sistemică prin inhibarea sintezei PG prin inhibarea COX.După cum știți, PG-urile joacă un rol foarte important în protejarea mucoasei gastrice de efectele acidului clorhidric, în timp ce cele mai semnificative PG-uri sunt PGE2 și PGI2, a căror formare este în mod normal reglată de COX-1 și COX-2. S-a constatat că aceste PG reglează producția de acid clorhidric în stomac, secreția de bicarbonați și mucus, care protejează mucoasa gastrică de efectele negative ale acidului clorhidric (Tabelul 1).
În același timp, efectul negativ al AINS (în primul rând neselectiv) asupra stomacului este asociat cu o încălcare a producției de PGE2 din cauza inhibării COX-1, care este însoțită de o creștere a producției de acid clorhidric și o scădere a producției de substanțe care au efect gastroprotector (bicarbonați și mucus) (Fig. 1).
Trebuie remarcat faptul că COX-2 este implicată în menținerea funcției gastrice normale, joacă un rol important în vindecarea ulcerului gastric (prin reglarea producției de PGE2 care interacționează cu receptorii EP4) și utilizarea COX-2 superselectivă. inhibitorii pot încetini vindecarea ulcerelor gastrice, care în unele cazuri se termină cu complicații precum sângerare sau perforație. Unele studii arată că 1 din 600-2400 de pacienți care iau AINS sunt internați cu sângerare sau perforație gastro-intestinală și fiecare al 10-lea pacient spitalizat moare.
Datele dintr-un studiu pe scară largă realizat de oamenii de știință spanioli indică o incidență mai mare a ADR gastric atunci când se utilizează AINS non-COX-2 selectiv. S-a constatat că, în comparație cu neutilizarea AINS, utilizarea inhibitorilor COX-2 neselectivi a crescut semnificativ riscul de complicații grave din tractul gastrointestinal superior (risc relativ ajustat (RR) 3,7; interval de încredere 95% (IC). ): 3,1-4, 3). Împreună cu aceasta, inhibitorii selectivi ai COX-2 au determinat dezvoltarea unor astfel de complicații într-o măsură mai mică (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Trebuie remarcat faptul că cel mai mare risc de a dezvolta complicații grave a fost evidențiat la prescrierea unui inhibitor selectiv de COX-2, etoricoxib (RR 12), urmat de naproxen (RR 8,1) și indometacin (RR 7,2), dimpotrivă, ibuprofenul s-a dovedit. pentru a fi cele mai sigure AINS (RR 2), rofecoxib (RR 2,3) și meloxicam (RR 2,7) (Fig. 2). Riscul mai mare de afectare gravă a tractului gastrointestinal superior în timpul terapiei cu etoricoxib se datorează probabil faptului că acest medicament perturbă procesul de vindecare a ulcerului gastric prin întreruperea producției de PGE2 (asociat cu COX-2), care, prin legarea de EP4, favorizează vindecarea ulcerului. 
Într-un studiu realizat de Melero și colab. s-a demonstrat că AINS neselectivi au o probabilitate semnificativ mai mare decât inhibitorii selectivi ai COX-2 de a provoca leziuni gastrointestinale severe. Astfel, RR a sângerării gastrointestinale a fost minim în timpul tratamentului cu aceclofenac (medicament de referință, RR 1) și meloxicam (RR 1,3). În schimb, ketorolac a avut cel mai mare risc de sângerare (RR 14,9).
De interes sunt rezultatele unei meta-analize de rețea realizate de Yang M. și colab., care a evaluat efectul asupra tractului gastrointestinal al inhibitorilor COX-2 moderat selectivi (nabumetonă, etodolac și meloxicam) și al coxibilor (celecoxib, etoricoxib, parecoxib). și lumiracoxib). Meta-analiza a inclus rezultatele a 36 de studii cu un total de 112.351 de participanți, cu vârste cuprinse între 36 și 72 de ani (mediana 61,4 ani), cu durate de studiu variind de la 4 la 156 de săptămâni. (mediana 12 săptămâni). S-a constatat că probabilitatea de a dezvolta un ulcer gastric complicat în grupul coxib a fost de 0,15% (IC 95%: 0,05–0,34), iar în grupul inhibitorilor COX-2 moderat selectivi - 0,13% (IC 95%: 0,04-). 0,32), diferența este nesemnificativă statistic. Împreună cu aceasta, s-a arătat că probabilitatea apariției ulcerului gastric simptomatic în grupul coxib a fost de 0,18% (IC 95%: 0,01-0,74) față de 0,21% (IC 95%: 0,04-0,62) în grupul inhibitorilor moderat selectivi, diferența este nesemnificativă statistic. De asemenea, nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri de AINS în ceea ce privește probabilitatea apariției ulcerelor gastrice identificate prin gastroscopie. Trebuie remarcată o incidență comparabilă a evenimentelor adverse (EA) în ambele grupuri (Tabelul 2). 
Astfel, rezultatele acestei meta-analize demonstrează tolerabilitate și siguranță gastrointestinală comparabilă a AINS și a coxibilor moderat selectiv.
Pe lângă deteriorarea stomacului și a intestinelor, pe fondul utilizării AINS, este posibilă dezvoltarea reacțiilor hepatotoxice. Potrivit diverselor studii, incidența leziunilor hepatice cauzate de AINS este relativ scăzută și variază de la 1 la 9 cazuri la 100 de mii de oameni. Au fost descrise diferite tipuri de leziuni hepatice pentru aproape toate AINS, majoritatea reacțiilor fiind asimptomatice sau ușoare. Reacțiile hepatotoxice cauzate de AINS se pot manifesta în diferite moduri, de exemplu: ibuprofenul poate determina dezvoltarea hepatitei acute și a ductopeniei (dispărirea căilor biliare); pe fondul tratamentului cu nimesulid, este posibilă apariția hepatitei acute, colestază; oxicamii pot duce la hepatită acută, hepatonecroză, colestază și ductopenie.
Pentru unele AINS, s-a stabilit o relație directă între durata administrării și mărimea dozei și riscul de afectare a ficatului. Astfel, în lucrarea lui Donati M. et al. a analizat riscul de a dezvolta leziuni hepatice acute grave pe fondul utilizării diferitelor AINS. S-a constatat că, cu o durată a terapiei mai mică de 15 zile, cel mai mare risc de afectare a ficatului a fost cauzat de nimesulid și paracetamol (odds ratio ajustat (OR) 1,89 și, respectiv, 2,66). Riscul de a dezvolta reacții hepatotoxice în cazul administrării pe termen lung a AINS (mai mult de 30 de zile) a crescut la un număr de medicamente de peste 8 ori (Tabelul 3). 
Efectul negativ al AINS asupra CVS
După cum știți, acidul acetilsalicilic (ASA) în doze mici are un efect cardioprotector, reducând incidența complicațiilor ischemice de la CVS și sistemul nervos și, prin urmare, este utilizat pe scară largă pentru a preveni infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral și decesul cardiovascular. Spre deosebire de AAS, multe AINS pot avea un efect negativ asupra CVS, care se manifestă printr-o agravare a cursului insuficienței cardiace, destabilizarea tensiunii arteriale și complicații tromboembolice.Aceste efecte negative se datorează influenței AINS asupra funcției plachetare și endoteliale. În mod normal, raportul dintre prostaciclină (PGI2) și tromboxanul A2 joacă un rol important în reglarea agregării plachetare, în timp ce PGI2 este un agent antiagregant plachetar natural, în timp ce tromboxanul A2, dimpotrivă, stimulează agregarea trombocitară. Când sunt prescriși inhibitori selectivi ai COX-2, sinteza prostaciclinei scade, în timp ce tromboxanul A2 continuă să fie sintetizat (procesul controlează COX-1), ceea ce duce în cele din urmă la activare și la creșterea agregării plachetare (Fig. 3).
Trebuie subliniat faptul că semnificația clinică a acestui fenomen a fost confirmată într-un număr de studii și meta-analize. Astfel, într-o revizuire sistematică și meta-analiză a 42 de studii observaționale, s-a constatat că inhibitorii selectivi ai COX-2, cum ar fi etodolac și etoricoxib, au crescut cel mai mult riscul de a dezvolta infarct miocardic (RR 1,55 și, respectiv, 1,97). Dimpotrivă, naproxenul, celecoxibul, ibuprofenul și meloxicamul practic nu au crescut riscul de complicații trombotice din CVS.
Descoperiri similare au provenit dintr-o meta-analiză a 19 studii publicate în 2015. În munca lor, Asghar et al. a constatat că riscul de a dezvolta complicații trombotice din inimă (codurile de boală I20-25, I46-52 conform ICD-10) practic nu a crescut în timpul tratamentului cu ibuprofen (RR 1,03; IC 95%: 0,95-1,11) , naproxen ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23) și meloxicam (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) în comparație cu niciun tratament cu AINS. În același timp, rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) și indometacina (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) au crescut riscul unor astfel de complicații. În acest studiu, a fost studiat efectul dozării medicamentului asupra riscului relativ combinat de complicații (RRR), care a fost calculat ca suma riscurilor de complicații trombotice de la inimă, vasele de sânge și rinichi. S-a dovedit că ROR nu a crescut doar odată cu administrarea de doze mari de meloxicam (15 mg / zi) și indometacin (100-200 mg / zi) în comparație cu dozele mici. Dimpotrivă, odată cu administrarea de doze mari de rofecoxib (mai mult de 25 mg / zi), ORR a crescut de peste 4 ori (de la 1,63 la 6,63). Într-o măsură mai mică, o creștere a dozei a contribuit la o creștere a ORR în prezența ibuprofenului (1,03 [≤1200 mg / zi] față de 1,72) și a diclofenacului (1,17 față de 1,83). Rezumând rezultatele acestei meta-analize, putem concluziona că printre inhibitorii selectivi ai COX-2, meloxicamul este unul dintre cele mai sigure medicamente.
Odată cu dezvoltarea infarctului miocardic, AINS pot duce la dezvoltarea sau agravarea evoluției insuficienței cardiace cronice (ICC). Astfel, datele unei meta-analize la scară largă au arătat că numirea de inhibitori selectivi ai COX-2 și doze mari de AINS „tradiționale” (cum ar fi diclofenac, ibuprofen și naproxen) de 1,9-2,5 ori mai mari decât placebo a crescut probabilitatea spitalizare din cauza agravării cursului CHF.
De remarcat sunt rezultatele unui studiu amplu caz-control publicat în 2016 în British Medical Journal. Sa constatat că utilizarea AINS în ultimele 14 zile a crescut probabilitatea de spitalizare din cauza progresiei ICC cu 19%. Cel mai mare risc de spitalizare a fost observat în timpul tratamentului cu ketorolac (RR 1,83), etoricoxib (RR 1,51), indometacin (RR 1,51), în timp ce cu utilizarea etodolac, celecoxib, meloxicam și aceclofenac, riscul de progresie a ICC a fost aproape deloc redus. crește.
Trebuie remarcat faptul că efectul negativ al AINS asupra evoluției ICC se datorează creșterii rezistenței vasculare periferice (datorită vasoconstricției), retenției de sodiu și apă (ceea ce duce la creșterea volumului sanguin circulant și la creșterea tensiunii arteriale). ).
Utilizarea unui număr de AINS, în primul rând foarte selective, este însoțită de o creștere a riscului de accident vascular cerebral. Astfel, o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor observaționale publicate în 2011 au arătat un risc crescut de accident vascular cerebral cu tratamentul cu rofecoxib (RR 1,64; 95% CI: 1,15-2,33) și diclofenac (RR 1,27; 95% CI: 1,08-1,48). ). În același timp, tratamentul cu naproxen, ibuprofen și celecoxib nu a avut practic niciun efect asupra riscului de accident vascular cerebral.
Într-un studiu prospectiv bazat pe populație, Haag și colab. Au participat 7.636 de pacienți (vârsta medie 70,2 ani), care la momentul includerii în studiu nu aveau semne de ischemie cerebrală. Pe o perioadă de urmărire de 10 ani, 807 pacienți au suferit un accident vascular cerebral (460 ischemic, 74 hemoragic și 273 nespecificat), în timp ce cei care au primit AINS neselectivi și inhibitori selectivi ai COX-2 au avut un risc mai mare de accident vascular cerebral (RR 1,72 și 2, 75, respectiv) în comparație cu pacienții care au primit inhibitori selectivi ai COX-1 (indometacină, piroxicam, ketoprofen, flubiprofen și apazon). Trebuie subliniat faptul că cel mai mare risc de accident vascular cerebral în rândul AINS neselectivi a fost găsit în naproxen (RR 2,63; 95% CI: 1,47-4,72), iar dintre inhibitorii selectivi ai COX-2, rofecoxibul a fost cel mai nesigur pentru accident vascular cerebral (RR). 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Astfel, în acest studiu, s-a constatat că utilizarea inhibitorilor selectivi de COX-2 la pacienții vârstnici semnificativ mai des decât utilizarea altor AINS duce la dezvoltarea accidentului vascular cerebral.
Efectele negative ale AINS asupra funcției renale
Nefrotoxicitatea este una dintre cele mai frecvente reacții adverse care apar odată cu utilizarea AINS, în timp ce în Statele Unite în fiecare an 2,5 milioane de persoane suferă de insuficiență renală în timpul tratamentului cu medicamente din acest grup.Efectul toxic al AINS asupra rinichilor se poate manifesta sub formă de azotemie prerenală, hipoaldosteronism hiporenin, retenție de sodiu în organism, hipertensiune arterială, nefrită interstițială acută și sindrom nefrotic. Principala cauză a disfuncției renale este efectul AINS asupra sintezei unui număr de PG. Una dintre principalele funcții renale de reglare a PG este PGE2, care, interacționând cu receptorul EP1, inhibă reabsorbția Na + și a apei în canalul colector, adică are un efect natriuretic. S-a stabilit că receptorul EP3 este implicat în întârzierea absorbției apei și clorurii de sodiu în rinichi, iar EP4 reglează hemodinamica în glomeruli. Trebuie remarcat faptul că prostaciclina dilată arteriolele renale, în timp ce tromboxanul A2, dimpotrivă, are un efect vasoconstrictor pronunțat asupra capilarelor glomerulare, ceea ce duce la scăderea ratei de filtrare glomerulară. Astfel, scăderea producției de PGE2 și prostaciclină cauzată de utilizarea AINS este însoțită de o scădere a fluxului sanguin către rinichi, ducând la retenția de sodiu și apă.
O serie de studii au descoperit că atât AINS selective, cât și neselective pot provoca disfuncție renală acută, în plus, utilizarea AINS neselective este considerată unul dintre motivele dezvoltării insuficienței renale cronice (IRC). Rezultatele a 2 studii epidemiologice indică faptul că RR al insuficienței renale cronice în timpul tratamentului cu AINS variază de la 2 la 8.
Într-un studiu retrospectiv pe scară largă efectuat în SUA, cu participarea a peste 350 de mii de pacienți, a fost studiat efectul diferitelor AINS asupra dezvoltării disfuncției renale acute (determinat de o creștere a nivelului creatininei cu peste 50%). Sa constatat că utilizarea AINS a fost însoțită de un risc crescut de disfuncție renală acută (RR ajustat 1,82; IC 95%: 1,68-1,98) în comparație cu neutilizarea medicamentelor din acest grup. Riscul de afectare a rinichilor a variat semnificativ cu AINS, toxicitatea medicamentului crescând odată cu scăderea selectivității COX-2. De exemplu, rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96) și meloxicam (RR 1,13) nu au avut practic niciun efect negativ asupra funcției renale, în timp ce indometacina (RR 1,94), ketorolac (RR 2 , 07), ibuprofen (RR 2,25) , iar dozele mari de AAS (RR 3,64) au crescut semnificativ riscul de insuficiență renală. Astfel, acest studiu a demonstrat absența efectului inhibitorilor selectivi de COX-2 asupra dezvoltării disfuncției renale acute.
În acest sens, pacienții cu risc crescut de afectare a funcției renale ar trebui să evite prescrierea atât de AINS neselectivi în doze mari, cât și de inhibitori suprasectivi ai COX-2, care pot provoca și afectarea funcției renale.
Concluzie
În prezent, un medic are în arsenalul său un număr mare de diverse AINS, care diferă atât în eficacitate, cât și în spectrul NLR. Vorbind despre siguranța AINS, trebuie subliniat că selectivitatea unui medicament pentru izoformele COX determină în mare măsură din ce organe și sisteme apar reacțiile adverse. De exemplu, AINS neselectivi au efecte gastrotoxice și pot afecta funcția rinichilor, dimpotrivă, inhibitorii COX-2 extrem de selectivi mai moderni (în primul rând coxibii) provoacă mai des complicații trombotice - infarct miocardic și accidente vasculare cerebrale. Cum poate un medic să aleagă cel mai bun medicament dintre atât de multe AINS? Cum să găsești un echilibru între eficiență și siguranță? Datele din numeroase studii clinice și meta-analize arată că AINS cu un indice de selectivitate mediu pentru COX-2 (de exemplu, meloxicam) sunt în mare parte lipsite de reacții adverse inerente atât medicamentelor neselective, cât și medicamentelor superselective.Literatură
1. Conaghan P.G. Un deceniu turbulent pentru AINS: actualizare asupra conceptelor actuale de clasificare, epidemiologie, eficacitate comparativă și toxicitate // Reumatologie internațională. 2011. Vol. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Un scurt curs de istoria AINS // Reumatologie științifică și practică. 2012. Nr 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikov T.L. Eicosanoide și inflamație // Reumatologie modernă. 2016. Nr 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandine si Inflamatie // Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31 (5). p. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Studiu sistematic al expresiei ciclooxigenazei constitutive-2: rolul căilor transcripționale NF-κB și NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113 (2). P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, o clasă de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și nu numai // IUBMB Life. 2014. Vol. 66 (12). p. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Efectul meloxicamului selectiv COX-2 asupra riscurilor miocardice, vasculare și renale: o revizuire sistematică // Inflammofarmacologie. 2015. Vol. 23. P. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. și alte Orientări clinice „Utilizarea rațională a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în practica clinică” // Reumatologie modernă. 2015. Nr 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandine, AINS și protecția mucoasei gastrice: de ce stomacul nu se digeră singur? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Incidența comparativă a sângerării gastrointestinale superioare asociată cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene individuale // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94 (1). P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risc de complicații gastrointestinale superioare în rândul utilizatorilor de AINS și COXIB tradiționale în populația generală // Gastroenterologie. 2007. Vol. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. și colab. Meta-analiză de rețea care compară inhibitorii COX-2 relativ selectivi versus Coxibs pentru prevenirea leziunilor gastrointestinale induse de AINS // Medicină (Baltimore). 2015. Vol. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și toxicitate hepatică: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate la pacienții cu artrită // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Studiu de cohortă al hepatotoxicității asociate cu nimesulid și alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Tulburări hepatice la pacienții tratați cu inhibitori selectivi ai COX-2 sau AINS neselective: o analiză de caz / non-caz a rapoartelor spontane // Clin Ther. 2006. Vol. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Care este riscul real de afectare a ficatului? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (45). p. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Riscul de leziuni hepatice acute și grave asociate cu nimesulid și alte AINS: date din studiul caz-control al leziunilor hepatice induse de medicamente în Italia // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82 (1). P. 238–248.
18. Recomandări pentru utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective: o lucrare albă a Colegiului American de Reumatologie // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Infarctul miocardic și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene individuale meta-analiză a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22 (6). P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Efectele vasculare și gastrointestinale superioare ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene: meta-analize ale datelor individuale ale participanților din studiile randomizate // Lancet. 2013. Vol. 382 (9894). p. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și risc de insuficiență cardiacă în patru țări europene: studiu caz-control imbricat // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Riscul de accident vascular cerebral și AINS: o revizuire sistematică a studiilor observaționale // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Selectivitatea ciclooxigenază a antiinflamatoarelor nesteroidiene și riscul de accident vascular cerebral // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: efecte asupra funcției renale // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31 (7). p. 588-598.
25. Fisenko V. Diferite izoforme ale ciclooxigenazei, prostaglandinelor și activității renale // Doctor. 2008. Nr. 12. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Efectul inhibării ciclooxigenazei-2 asupra funcției renale la persoanele în vârstă care primesc o dietă săracă în sare. Un studiu randomizat, controlat // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Antiinflamatoare nesteroidiene și insuficiență renală acută la vârstnici // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Efectele renale ale inhibării selective a ciclooxigenazei 2 la subiecții normotensivi cu depleție de sare // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Riscul de insuficiență renală asociat cu utilizarea acetaminofenului, a aspirinei și a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene // N Engl J Med. 1994. Vol. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și riscul de boală renală cronică // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115 (3). P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene selective și neselective și riscul de leziune renală acută // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18 (10). p. 923-931.
Fără îndoială, cel mai important mecanism de acțiune al AINS este capacitatea de a inhiba COX, o enzimă care catalizează conversia acizilor grași polinesaturați liberi (de exemplu, arahidonic) în prostaglandine (PG), precum și a altor eicosanoizi - tromboxani (TrA2) și prostaciclină (PG-I2) (Fig. 1). S-a dovedit că prostaglandinele au o activitate biologică versatilă:
a) sunt mediatori inflamatori: se acumulează în focarul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);
b) sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și influențele mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;
v) crește sensibilitatea centrilor hipotalamici de termoreglare la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 etc.), formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E2);
G) joacă un rol fiziologic important în protejarea membranei mucoase a tractului gastrointestinal(creșterea secreției de mucus și alcalii; păstrarea integrității celulelor endoteliale în interiorul microvaselor membranei mucoase, contribuind la menținerea fluxului sanguin în membrana mucoasă; păstrarea integrității granulocitelor și, astfel, păstrarea integrității structurale a membranei mucoase);
e) afectează funcția rinichilor: provoacă vasedelație, menține fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară, crește eliberarea de renină, excreția de sodiu și apă, participă la homeostazia potasiului.
Fig. 1. „Cascada” de produse metabolice ai acidului arahidonic și principalele lor efecte.
Notă: * - LT-C 4, D 4, E 4 sunt principalele componente biologice ale substanței cu reacție lentă a anafilaxiei MRS-A (SRS-A).
În ultimii ani, s-a descoperit că există cel puțin două izoenzime ciclooxigenaze care sunt inhibate de AINS. Prima izoenzimă, COX-1, controlează producția de GES, care reglează integritatea mucoasei gastrointestinale, funcția trombocitelor și fluxul sanguin renal, iar a doua izoenzimă, COX-2, participă la sinteza GES în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența anumitor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1. Raportul activității AINS în ceea ce privește blocarea COX-1 / COX-2 face posibilă evaluarea potențialului lor toxicitate. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv în raport cu COX-2 și, prin urmare, mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacin - 107.
Cele mai recente date indică faptul că AINS nu numai că inhibă metabolismul ciclooxigenazei, dar afectează în mod activ sinteza PG-urilor asociate cu mobilizarea Ca în mușchii netezi. Deci, butadiona inhibă transformarea endoperoxizilor ciclici în prostaglandine E2 și F2, iar fenamații, în plus, pot bloca recepția acestor substanțe în țesuturi.
Un rol important în acțiunea antiinflamatoare a AINS îl joacă efectul acestora asupra metabolismului și bioefectele kininelor. În doze terapeutice, indometacina, ortofenul, naproxenul, ibuprofenul, acidul acetilsalicilic (ASA) reduc formarea bradikininei cu 70-80%. Acest efect se bazează pe capacitatea AINS de a asigura inhibarea nespecifică a interacțiunii kalikreinei cu kininogenul cu greutate moleculară mare. AINS provoacă modificarea chimică a componentelor reacției de kininogeneză, în urma căreia, din cauza obstacolelor sterice, interacțiunea complementară a moleculelor proteice este întreruptă și nu are loc hidroliza eficientă a kininogenului cu greutate moleculară mare de către kalikreină. O scădere a formării bradikininei duce la inhibarea activării β-fosforilazei, ceea ce duce la o scădere a sintezei acidului arahidonic și, în consecință, la manifestarea efectelor produselor sale metabolice, prezentate în Fig. 1.
La fel de importantă este și capacitatea AINS de a bloca interacțiunea bradikininei cu receptorii tisulari, ceea ce duce la restabilirea microcirculației afectate, o scădere a supraîntinderii capilare, o scădere a randamentului părții lichide a plasmei, proteinele sale, pro- factori inflamatori și corpusculi, care afectează indirect dezvoltarea altor faze ale procesului inflamator. Deoarece sistemul kalikreină-kinină joacă cel mai important rol în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii acute, cea mai mare eficacitate a AINS este observată în stadiile incipiente ale inflamației în prezența unei componente exudative pronunțate.
Inhibarea eliberării histaminei și serotoninei, blocarea reacțiilor tisulare la aceste amine biogene, care joacă un rol esențial în procesul inflamator, au o anumită importanță în mecanismul de acțiune antiinflamatoare a AINS. Distanța intramoleculară dintre centrii de reacție din molecula antiflogistică (compuși de tip butadionă) se apropie de cele din molecula de mediatori inflamatori (histamină, serotonina). Aceasta sugerează posibilitatea interacțiunii competitive a AINS menționate cu receptorii sau sistemele enzimatice implicate în procesele de sinteză, eliberare și conversie a acestor substanțe.
După cum sa menționat mai sus, AINS au un efect de stabilizare a membranei. Prin legarea de proteina G din membrana celulară, antiflogistica afectează transmiterea semnalelor membranei prin aceasta, suprimă transportul de anioni și afectează procesele biologice care depind de mobilitatea totală a lipidelor membranei. Își realizează efectul de stabilizare a membranei prin creșterea microvâscozității membranelor. Pătrunzând prin membrana citoplasmatică în celulă, AINS afectează, de asemenea, starea funcțională a membranelor structurilor celulare, în special lizozomii, și previn efectul proinflamator al hidrolazelor. Au fost obținute date despre caracteristicile cantitative și calitative ale afinității medicamentelor individuale față de componentele proteice și lipidice ale membranelor biologice, ceea ce poate explica efectul lor membranar.
Oxidarea radicalilor liberi este unul dintre mecanismele de deteriorare a membranelor celulare. Radicalii liberi din peroxidarea lipidelor joacă un rol important în dezvoltarea inflamației. Prin urmare, inhibarea peroxidării AINS în membrane poate fi considerată ca o manifestare a acțiunii lor antiinflamatorii. Trebuie avut în vedere că una dintre principalele surse de generare a radicalilor liberi este reacțiile metabolice ale acidului arahidonic. Anumiți metaboliți ai cascadei sale provoacă acumularea de neutrofile polimorfonucleare și macrofage în focarul de inflamație, a căror activare este, de asemenea, însoțită de formarea de radicali liberi. AINS, care funcționează ca capcane pentru acești compuși, deschid posibilitatea unei noi abordări pentru prevenirea și tratarea leziunilor tisulare cauzate de radicalii liberi.
În ultimii ani, studiile privind efectul AINS asupra mecanismelor celulare ale răspunsului inflamator au primit o dezvoltare semnificativă. AINS reduc migrarea celulelor către focarul inflamator și reduc activitatea lor flogogenă, iar efectul asupra neutrofilelor polimorfonucleare se corelează cu inhibarea căii lipoxigenazei de oxidare a acidului arahidonic. Această cale alternativă de conversie a acidului arahidonic duce la formarea de leucotriene (LT) (Fig. 1), care îndeplinesc toate criteriile pentru mediatorii inflamatori. Benoxaprofenul are capacitatea de a influența 5-LOG și de a bloca sinteza LT.
Mai puțin studiat este efectul AINS asupra elementelor celulare din stadiul târziu al inflamației - celulele mononucleare. Unele AINS reduc migrarea monocitelor, care produc radicali liberi și provoacă distrugerea țesuturilor. Deși rolul important al elementelor celulare în dezvoltarea răspunsului inflamator și efectul terapeutic al antiinflamatoarelor este de netăgăduit, mecanismul de acțiune al AINS asupra migrației și funcției acestor celule așteaptă clarificarea.
Există o presupunere despre eliberarea AINS de substanțe antiinflamatoare naturale din complexul cu proteinele plasmatice, care provine din capacitatea acestor medicamente de a înlocui lizina din legătura cu albumina.
Fără îndoială, cel mai important mecanism de acțiune al AINS este capacitatea de a inhiba COX, o enzimă care catalizează conversia acizilor grași polinesaturați liberi (de exemplu, arahidonic) în prostaglandine (PG), precum și a altor eicosanoizi - tromboxani (TrA2) și prostaciclină (PG-I2) (Fig. 1). S-a dovedit că prostaglandinele au o activitate biologică versatilă:
a) sunt mediatori inflamatori: se acumulează în focarul inflamației și provoacă vasodilatație locală, edem, exudație, migrarea leucocitelor și alte efecte (în principal PG-E2 și PG-I2);
b) sensibilizează receptorii la mediatorii durerii (histamină, bradikinină) și influențele mecanice, scăzând pragul de sensibilitate;
v) crește sensibilitatea centrilor hipotalamici de termoreglare la acțiunea pirogenilor endogeni (interleukina-1 etc.), formați în organism sub influența microbilor, virușilor, toxinelor (în principal PG-E2);
G) joacă un rol fiziologic important în protejarea membranei mucoase a tractului gastrointestinal(creșterea secreției de mucus și alcalii; păstrarea integrității celulelor endoteliale în interiorul microvaselor membranei mucoase, contribuind la menținerea fluxului sanguin în membrana mucoasă; păstrarea integrității granulocitelor și, astfel, păstrarea integrității structurale a membranei mucoase);
e) afectează funcția rinichilor: provoacă vasedelație, menține fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară, crește eliberarea de renină, excreția de sodiu și apă, participă la homeostazia potasiului.
Fig. 1. „Cascada” de produse metabolice ai acidului arahidonic și principalele lor efecte.
Notă: * - LT-C 4, D 4, E 4 sunt principalele componente biologice ale substanței cu reacție lentă a anafilaxiei MRS-A (SRS-A).
În ultimii ani, s-a descoperit că există cel puțin două izoenzime ciclooxigenaze care sunt inhibate de AINS. Prima izoenzimă, COX-1, controlează producția de GES, care reglează integritatea mucoasei gastrointestinale, funcția trombocitelor și fluxul sanguin renal, iar a doua izoenzimă, COX-2, participă la sinteza GES în timpul inflamației. Mai mult, COX-2 este absent în condiții normale, dar se formează sub influența anumitor factori tisulari care inițiază o reacție inflamatorie (citokine și altele). În acest sens, se presupune că efectul antiinflamator al AINS se datorează inhibării COX-2, iar reacțiile lor nedorite se datorează inhibării COX-1. Raportul activității AINS în ceea ce privește blocarea COX-1 / COX-2 face posibilă evaluarea potențialului lor toxicitate. Cu cât această valoare este mai mică, cu atât medicamentul este mai selectiv în raport cu COX-2 și, prin urmare, mai puțin toxic. De exemplu, pentru meloxicam este 0,33, diclofenac - 2,2, tenoxicam - 15, piroxicam - 33, indometacin - 107.
Cele mai recente date indică faptul că AINS nu numai că inhibă metabolismul ciclooxigenazei, dar afectează în mod activ sinteza PG-urilor asociate cu mobilizarea Ca în mușchii netezi. Deci, butadiona inhibă transformarea endoperoxizilor ciclici în prostaglandine E2 și F2, iar fenamații, în plus, pot bloca recepția acestor substanțe în țesuturi.
Un rol important în acțiunea antiinflamatoare a AINS îl joacă efectul acestora asupra metabolismului și bioefectele kininelor. În doze terapeutice, indometacina, ortofenul, naproxenul, ibuprofenul, acidul acetilsalicilic (ASA) reduc formarea bradikininei cu 70-80%. Acest efect se bazează pe capacitatea AINS de a asigura inhibarea nespecifică a interacțiunii kalikreinei cu kininogenul cu greutate moleculară mare. AINS provoacă modificarea chimică a componentelor reacției de kininogeneză, în urma căreia, din cauza obstacolelor sterice, interacțiunea complementară a moleculelor proteice este întreruptă și nu are loc hidroliza eficientă a kininogenului cu greutate moleculară mare de către kalikreină. O scădere a formării bradikininei duce la inhibarea activării β-fosforilazei, ceea ce duce la o scădere a sintezei acidului arahidonic și, în consecință, la manifestarea efectelor produselor sale metabolice, prezentate în Fig. 1.
La fel de importantă este și capacitatea AINS de a bloca interacțiunea bradikininei cu receptorii tisulari, ceea ce duce la restabilirea microcirculației afectate, o scădere a supraîntinderii capilare, o scădere a randamentului părții lichide a plasmei, proteinele sale, pro- factori inflamatori și corpusculi, care afectează indirect dezvoltarea altor faze ale procesului inflamator. Deoarece sistemul kalikreină-kinină joacă cel mai important rol în dezvoltarea reacțiilor inflamatorii acute, cea mai mare eficacitate a AINS este observată în stadiile incipiente ale inflamației în prezența unei componente exudative pronunțate.
Inhibarea eliberării histaminei și serotoninei, blocarea reacțiilor tisulare la aceste amine biogene, care joacă un rol esențial în procesul inflamator, au o anumită importanță în mecanismul de acțiune antiinflamatoare a AINS. Distanța intramoleculară dintre centrii de reacție din molecula antiflogistică (compuși de tip butadionă) se apropie de cele din molecula de mediatori inflamatori (histamină, serotonina). Aceasta sugerează posibilitatea interacțiunii competitive a AINS menționate cu receptorii sau sistemele enzimatice implicate în procesele de sinteză, eliberare și conversie a acestor substanțe.
După cum sa menționat mai sus, AINS au un efect de stabilizare a membranei. Prin legarea de proteina G din membrana celulară, antiflogistica afectează transmiterea semnalelor membranei prin aceasta, suprimă transportul de anioni și afectează procesele biologice care depind de mobilitatea totală a lipidelor membranei. Își realizează efectul de stabilizare a membranei prin creșterea microvâscozității membranelor. Pătrunzând prin membrana citoplasmatică în celulă, AINS afectează, de asemenea, starea funcțională a membranelor structurilor celulare, în special lizozomii, și previn efectul proinflamator al hidrolazelor. Au fost obținute date despre caracteristicile cantitative și calitative ale afinității medicamentelor individuale față de componentele proteice și lipidice ale membranelor biologice, ceea ce poate explica efectul lor membranar.
Oxidarea radicalilor liberi este unul dintre mecanismele de deteriorare a membranelor celulare. Radicalii liberi din peroxidarea lipidelor joacă un rol important în dezvoltarea inflamației. Prin urmare, inhibarea peroxidării AINS în membrane poate fi considerată ca o manifestare a acțiunii lor antiinflamatorii. Trebuie avut în vedere că una dintre principalele surse de generare a radicalilor liberi este reacțiile metabolice ale acidului arahidonic. Anumiți metaboliți ai cascadei sale provoacă acumularea de neutrofile polimorfonucleare și macrofage în focarul de inflamație, a căror activare este, de asemenea, însoțită de formarea de radicali liberi. AINS, care funcționează ca capcane pentru acești compuși, deschid posibilitatea unei noi abordări pentru prevenirea și tratarea leziunilor tisulare cauzate de radicalii liberi.
În ultimii ani, studiile privind efectul AINS asupra mecanismelor celulare ale răspunsului inflamator au primit o dezvoltare semnificativă. AINS reduc migrarea celulelor către focarul inflamator și reduc activitatea lor flogogenă, iar efectul asupra neutrofilelor polimorfonucleare se corelează cu inhibarea căii lipoxigenazei de oxidare a acidului arahidonic. Această cale alternativă de conversie a acidului arahidonic duce la formarea de leucotriene (LT) (Fig. 1), care îndeplinesc toate criteriile pentru mediatorii inflamatori. Benoxaprofenul are capacitatea de a influența 5-LOG și de a bloca sinteza LT.
Mai puțin studiat este efectul AINS asupra elementelor celulare din stadiul târziu al inflamației - celulele mononucleare. Unele AINS reduc migrarea monocitelor, care produc radicali liberi și provoacă distrugerea țesuturilor. Deși rolul important al elementelor celulare în dezvoltarea răspunsului inflamator și efectul terapeutic al antiinflamatoarelor este de netăgăduit, mecanismul de acțiune al AINS asupra migrației și funcției acestor celule așteaptă clarificarea.
Există o presupunere despre eliberarea AINS de substanțe antiinflamatoare naturale din complexul cu proteinele plasmatice, care provine din capacitatea acestor medicamente de a înlocui lizina din legătura cu albumina.
Se încarcă ...