Група специалисти от Училището по медицина във Вашингтонския университет (Saint Luis, Missouri) за пръв път описва молекулярния механизъм на хиперсекреция на трахекомкриклиална слуз с такива тежки респираторни заболявания, като хронична обструктивна светлина (ХОББ), астма или кистозна фиброза. Въз основа на получените резултати, авторите на работата разработиха серия от наркотици, които блокират този процес. Работата е публикувана на 26 ноември в списанието Вестник на клиничното изследване.
Както е установено по-рано, в началото на сигналната верига, което води до хипер експресията на MUC5AC гена, която е отговорна за секрецията на слуз с епителни клетки на дихателните пътища, е свръхпроизводство на имунни клетки, в отговор на. \\ T алерген или вирус, интерлевкин 13 (IL-13) в отговор на дихателните пътища. Въпреки това все още не е ясно как този начин IL-13 индуцира хиперекция на MUC5Ac.
Екипът под ръководството на професор Майкъл Холцман (Майкъл Дж. Холцман) установи, че CLCA1 гена се играе в този механизъм, който се активира от IL-13. Този ген е отговорен за производството на същата сигнална молекула, която от своя страна прониква през клетъчните мембрани и активира MAPK13 гена. Има селекция от ензима със същото име, пряко стимулирайки изразяването на MUC5Ac.
Цялата работа върху създаването на верижните връзки се извършва върху изолирани човешки епителни клетки, тъй като често се използват лабораторни животни, механизмът за производството на трахеобронхиална слуз се оказа различно от човек. Потвърждението на получените резултати е изследването на проби от белодробни местни пациенти с тежка форма на ХОББ. В допълнение към смяна на слуз, е открито повишено ниво на CLCA1 молекули и ензим MAPK13.
Авторите стигнаха до заключението, че основната цел на потенциалното лекарство, предназначено да спре хиперсекрецията на храчките, трябва да бъде MAPK13 ген, продуктът на изразяването на това регулира разпределението му. Инхибиторите на MAPK13 са разработени от авторите на работата, базирана на Birb-796 - вече известната MAPK14 Gene Blocker, която MAPK13 е 60% хомоложна. За повишаване на ефективността на това вещество по отношение на MAPK13 се извършва подходяща корекция на молекулярно ниво.
Тестване на серия от нови инхибитори на MAPK13 инвитро. Той показа, че те почти стократно намаляват производството на епител клетъчна слуз. Според авторите такава висока ефективност на тези вещества също косвено доказва верността на определянето на основния процес на секреция на механизма.
В допълнение към ХОББ, астма и кистозна фиброза - болести, при които хиперсекрестрацията на ликутата блокира дихателните пътища е основният рисков фактор, развитите лекарства могат да се прилагат и при вирусни респираторни инфекции и алергии, смята Холцман. "Нашите проучвания показват, че в тези случаи е валиден подобен механизъм. Тъй като инхибиторите на MAPK13 са активни в горната част, и в долните дихателни пътища, те са подходящи за терапия на широк диапазон от респираторни заболявания", каза той.
Хронични респираторни заболявания, придружени от изобилие MOCOCROTY, особено ХОББ, стоят на трето място сред причините за преждевременната смърт в САЩ и други страни по света. Понастоящем ефективните лекарства имат за цел да намалят секрецията на трахеобронхиалната слуз, няма физическа практика.
През 1963 г. Лаурел и Ериксон доведоха до наблюдение, че лицата с дефицит на а1-антитрипсин, инхибиращи редица серумни протеинази, като неутрофилен еластаза, имат повишен риск от емфизем, тъй като неутрофил еластаза разрушава еластин, който е основният компонент на стената на алвеоло. В допълнение, еластинови фрагменти, засягащи макрофаги и неутрофили, поддържат възпаление. Въпреки че днес дефицитът на α1-Antitripsein се счита за с концепцията за ХОББ, дисбалансът на ензимната система се извършва, когато COPD в настоящото разбиране на този термин. Известно е, че макрофагите, неутрофилите и епителилоцитите разпределят комбинация от протеази. Дейността на системата Antiprotea се намалява поради оксидативния стрес, последиците от тютюневия дим и други фактори. Вероятно неутрофилната еластаза няма значение, когато ХОББ, в патогенезата, на която неутрофилен катепсин g, неутрофилна протеиназа-3, макрофаги (особено устойчивост b, l и s), играят от протеази (особено устойчивост b, 1 и s) и различни металопротеинази на матрица .
Оксидативен стрес
Ролята на оксидативния стрес е показана от маркерите, открити в течността на повърхността на епитела, издишан въздух и урината на пушачите и пациенти с водороден пероксид (Н20 2) и азотен оксид (№), който се образува По време на пушенето или освобождаването от левкоцити и епителилоцити по време на възпаление. H 2O 2 се появява в увеличено количество при издишани въздух при пациенти както при ремисия, така и в обостряне, а съдържанието не се увеличава при издишания въздух по време на обостряне. Концентрацията на изоместеростаглин изопростан F2a-III - биомарк на оксидативен стрес в белите дробове in vivo, образуван с свободно радикално окисление на арахидонова киселина, увеличава кондензата на издишан въздух и урина при пациенти с чеки в сравнение със здрави хора и се увеличава дори със здрави хора и се увеличава повече, когато влошават.
Оксидните унищожават биологични молекули: протеини, мазнини, нуклеинови киселини, което води до дисфункция и смърт на клетки, разрушаването на извънклетъчната матрица. Също така, поради окислителния стрес, дисбалансът на протеиназните антипротеинази се утежнява поради инактивирането на антипротеиназа и чрез активиране на протеинази, такива като металопротеинази. Оксиддите повишават възпалението поради активирането на NF-kg фактора, който допринася за експресията на възпалителни гени, като IL-8 и FNO-a. Накрая, окислителният стрес може да причини обратимо обструкция на бронхите: Н202 води до намаляване на гладките мускулни клетки in vitro, а изопростан F2a-III при хора е агент, който причинява изразена бронхиална обструкция.
Хода на патологичния процес
Патофизиологичните промени в ХОББ включват следните патологични промени:
ликува хиперкреция,
cilia дисфункция
бронхиална обструкция
унищожаване на паренхим и белодробен емфизем,
нарушения на газовете
белодробна хипертония
белодробно сърце
системни прояви.
Свръхчувствителност на слузта
Свръхсцензънието на слуз се причинява от стимулиране на секретиращи жлези и очила с левкотриени, протеинази и невропептиди.
Дисфункция на циляри
Основният епител е подложен на метаплазия на плоско шевове, което води до нарушаване на мукиилиарния клирънс (нарушение на евакуацията на храчките на белите дробове). Тези първоначални прояви на ХОББ могат да бъдат поддържани в продължение на много години, без да напредват.
Патофизиологичните промени в ХОББ включват следните патологични промени:- Ликува хиперкреция,
- Cilia дисфункция
- бронхиална обструкция
- Унищожаване на паренхим и белодробен емфизем,
- Нарушения на газовете
- Белодробна хипертония
- Белодробно сърце
- Системни прояви.
Свръхчувствителност на слузта
Свръхсцензънието на слуз се причинява от стимулиране на секретиращи жлези и очила с левкотриени, протеинази и невропептиди.Дисфункция на циляри
Основният епител е подложен на метаплазия на плоско шевове, което води до нарушаване на мукиилиарния клирънс (нарушение на евакуацията на храчките на белите дробове). Тези първоначални прояви на ХОББ могат да бъдат поддържани в продължение на много години, без да напредват.Бронхиална обструкция
Разграничават се следните причини за бронхиална обструкция:- Необратим:
- Ремоделиране и фиброза на дихателните пътища,
- Загуба на еластична тяга на белия дроб в резултат на унищожаването на алвеол
- Унищожаване на алвеоларна подкрепа за лумена от малки дихателни пътища;
- Обратима:
- Натрупване на възпалителни клетки, слуз и плазмен ексудат в бронхите,
- Намаляване на гладките мускули на бронхите,
- Динамична хиперинфлация по време на тренировка.
Светла хиперинфлация
Easy Hyperinflation (LGI) - повишена летателност на леката тъкан, образование и увеличаване на "въздушната възглавница" в белите дробове. В зависимост от причината за възникването, тя е разделена на два вида:Статичен LGI: Поради непълно изпразване на алвеолите при издишване поради намаляване на еластичната тяга на белите дробове
Dynamic LGI: поради намаление на времето на издишване в изразено ограничение на изтичащия въздушен поток от гледна точка на патофизиологията, LGI е механизъм за адаптация, тъй като води до намаляване на съпротивлението на дихателните пътища, подобряване на разпределението на въздуха и увеличаване на разпределението на въздуха минута вентилация в покой. Въпреки това, LGI води до следните неблагоприятни последици:
Слабост на дихателните мускули. Съкращаването и изравняването на диафрагмата се случва, което прави неефективното му намаляване.
Ограничаване на увеличаването на респираторния обем по време на тренировка. При здрави хора има увеличение на минута на дишане чрез увеличаване на честотата и дълбочината на дишането. При пациенти с ХОБЕН по време на натоварването увеличава белодробната хиперинфлация, тъй като увеличението на CHDD, когато ХОББ води до скъсяване на издишването и по-голямата част от въздуха се забавя в алвеоли. Увеличаването на "въздушната възглавница" не позволява значително да се увеличи дълбочината на дишането.
Hypercapnia по време на тренировка. Поради намаляването на отношенията на OOL K, увеличаването на намаляването на спада е увеличението на PACO2 в артериалната кръв.
Увеличаване на еластичното натоварване на белите дробове.
Белодробна хипертония. В крайна сметка LGI води до светлина хипертония.
Емфизем бели дробове
Унищожаването на паренхима води до намаляване на еластичната тяга на белите дробове и следователно е пряко свързана с ограничаването на дебита на въздуха и увеличаване на въздушната устойчивост в белите дробове. Малък брончи, губещ допир с алвеоли, преди това, разположен в изправено състояние, пада и престава да бъде проходим.Нарушения на газовете
Обструждането на дихателните пътища, унищожаването на паренхим и белодробни нарушения намаляват белодробната способност за газовете, който води първо до хипоксемия, а след това на хиперкоп. Съотношението между стойностите на функцията на белите дробове и нивото на артериални кръвни газове е слабо определено, но с FEV1 повече от 1 литър, значителни промени в състава на кръвния газ са рядкост. При първоначалните етапи хипоксемията се среща само по време на тренировка и като прогресира болестта - и в покой.Светлина хипертония
Лесно хипертония се развива на IV етапа - изключително труден поток на Химисия, с хипоксемия (RAO2 по-малко от 8 kPa или 60 mm Hg. Art.) И често също хиперкуи. Това е основното сърдечно-съдово усложнение на ХОББ, свързан с лоша прогноза. Обикновено при пациенти с тежка форма на ХОББ, налягането в светлината самостоятелно се увеличава умерено, въпреки че може да се увеличи при натоварването. Усложнението напредва бавно, дори без лечение. Развитието на белодробна хипертония е свързано със стесняване на съдовете на белите дробове и сгъстяване на съдовата стена поради ремоделиране на леките артерии, унищожаването на светлите капиляри в емфизем, което допълнително увеличава налягането, необходимо за преминаване на кръвта през белите дробове . Слакът на съдовете може да възникне поради хипоксия, което причинява намаляване на гладките мускули на леките артерии, нарушения на механизмите на ендотелий-зависимата вазодилатация (намаление на не продуктите), патологичната секреция на вазоконстрикторните пептиди. Съдовата ремоделиране е една от основните причини за развитието на лека хипертония от своя страна поради разпределението на растежни фактори или поради механичния стрес в хипоксични вазоконстрикции.Светло сърце
Лесната хипертония се дефинира като "хипертрофията на дясната камера в резултат на заболявания, засягащи функцията и / или структурата на белите дробове, с изключение на тези белодробни заболявания, които са резултат от болести, които основно засягат левите сърца на сърцата, както при вродени сърдечни заболявания. " Светла хипертония и намаляване на съдовите легла, дължащи се на емфизем, водят до хипертрофията на дясната камера и нейната недостатъчност само при пациенти.Системни прояви
Когато се наблюдават COPD, системно възпаление и дисфункция на скелетните мускули. Системното възпаление се проявява чрез наличието на системно окислително напрежение, повишена концентрация на цитокини и активиране на възпаления клетки. Проявата на скелетната мускулна дисфункция е загубата на мускулна маса и различни биоенергични нарушения. Тези прояви водят до ограничаване на физическите способности на пациента, намаляват нивото на здравето, влошаването на прогнозата на заболяването.Група специалисти от Училището по медицина във Вашингтонския университет (Saint Luis, Missouri) първо описа молекулярния механизъм на хиперсекреция на трахеобронхиална слуз с такива тежки респираторни заболявания като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), астма или кистозна фиброза. Въз основа на получените резултати, авторите на работата разработиха серия от наркотици, които блокират този процес. Работата е публикувана на 26 ноември в списанието Вестник на клиничното изследване.
Както е установено по-рано, в началото на сигналната верига, което води до хипер експресията на MUC5AC гена, която е отговорна за секрецията на слуз с епителни клетки на дихателните пътища, е свръхпроизводство на имунни клетки, в отговор на. \\ T алерген или вирус, интерлевкин 13 (IL-13) в отговор на дихателните пътища. Въпреки това все още не е ясно как този начин IL-13 индуцира хиперекция на MUC5Ac.
Екипът под ръководството на професор Майкъл Холцман (Майкъл Дж. Холцман) установи, че CLCA1 гена се играе в този механизъм, който се активира от IL-13. Този ген е отговорен за производството на същата сигнална молекула, която от своя страна прониква през клетъчните мембрани и активира MAPK13 гена. Има селекция от ензима със същото име, пряко стимулирайки изразяването на MUC5Ac.
Цялата работа върху създаването на верижните връзки се извършва върху изолирани човешки епителни клетки, тъй като често се използват лабораторни животни, механизмът за производството на трахеобронхиална слуз се оказа различно от човек. Потвърждението на получените резултати е изследването на проби от белодробна тъкан пациенти с тежка ХОББ. В допълнение към смяна на слуз, е открито повишено ниво на CLCA1 молекули и ензим MAPK13.
Авторите стигнаха до заключението, че основната цел на потенциалното лекарство, предназначено да спре хиперсекрецията на храчките, трябва да бъде MAPK13 ген, продуктът на изразяването на това регулира разпределението му. Инхибиторите на MAPK13 са разработени от авторите на работата, базирана на Birb-796 - вече известната MAPK14 Gene Blocker, която MAPK13 е 60% хомоложна. За повишаване на ефективността на това вещество по отношение на MAPK13 се извършва подходяща корекция на молекулярно ниво.
Тестването на серия от нови лекарства-инхибитори MAPK13 in vitro показват, че те почти сто пъти намаляват производството на слуз от клетки на епитела. Според авторите такава висока ефективност на тези вещества също косвено доказва верността на определянето на основния процес на секреция на механизма.
В допълнение към ХОББ, астма и кистозна фиброза - болести, при които хиперсекрестрацията на ликутата блокира дихателните пътища е основният рисков фактор, развитите лекарства могат да се прилагат и при вирусни респираторни инфекции и алергии, смята Холцман. "Нашите проучвания показват, че в тези случаи е валиден подобен механизъм. Тъй като инхибиторите на MAPK13 са активни в горната част, и в долните дихателни пътища, те са подходящи за терапия на широк диапазон от респираторни заболявания", каза той.
Хронични респираторни заболявания, придружени от изобилие MOCOCROTY, особено ХОББ, стоят на трето място сред причините за преждевременната смърт в САЩ и други страни по света. Понастоящем ефективните лекарства имат за цел да намалят секрецията на трахеобронхиалната слуз, няма физическа практика.
Зареждане ...