Фармакокинетика

Фармакокинетиката е раздел от фармакологията (на гръцки pharmakon - медицина и kinetikos - отнасящ се до движение), който изучава моделите на абсорбция, разпределение, трансформация (биотрансформация) и екскреция (елиминиране) на лекарствени вещества при хора и животни.

Абсорбция - абсорбция на лекарство. Инжектираното лекарство преминава от мястото на инжектиране (например стомашно-чревния тракт, мускулите) в кръвта, която го пренася в тялото и го доставя до различни тъкани на органи и системи. Скоростта и пълнотата на абсорбция характеризират бионаличността на лекарството (фармакокинетичен параметър, показващ коя част от лекарството е достигнала в системната циркулация). Естествено, при интравенозно и интраартериално приложение лекарството навлиза в кръвния поток незабавно и напълно, а неговата бионаличност е 100%.

Когато се абсорбира, лекарството трябва да премине през клетъчните мембрани на кожата, лигавиците, стените на капилярите, клетъчните и субклетъчните структури.

В зависимост от свойствата на лекарството и бариерите, през които прониква, както и от начина на приложение, всички механизми на абсорбция могат да бъдат разделени на четири основни типа: дифузия (проникване на молекули поради термично движение), филтрация (преминаване на молекули през пори под въздействието на налягане), активен транспорт (пренос с разход на енергия) и осмоза, при която молекула на лекарството се изтласква през мембранната обвивка. Същите механизми на транспортиране през мембраните участват в разпределението на лекарствата в тялото и по време на тяхното отделяне.

Разпределение - проникването на лекарство в различни органи, тъкани и телесни течности. Скоростта на настъпване на фармакологичния ефект, неговата интензивност и продължителност зависят от разпределението на лекарството в тялото. За да започне да действа, лекарството трябва да бъде концентрирано на правилното място в достатъчно количество и да остане там за дълго време.

В повечето случаи лекарството се разпределя неравномерно в тялото, в различни тъкани неговите концентрации се различават с коефициент 10 или повече. Неравномерното разпределение на лекарството в тъканите се дължи на различията в пропускливостта на биологичните бариери, интензивността на кръвоснабдяването на тъканите и органите. Клетъчните мембрани са основната пречка по пътя на лекарствените молекули към мястото на действие. Различните човешки тъкани имат набор от мембрани с различна "пропускателна способност". Стените на капилярите са най-лесни за преодоляване, най-страшните бариери между кръвта и мозъчните тъкани са кръвно-мозъчната бариера и между кръвта на майката и плода - плацентарната бариера.

В съдовото легло лекарството се свързва в по-голяма или по-малка степен с плазмените протеини. Комплексите "протеин + лекарство" не са в състояние да "изстискат" през стената на капилярите. По правило свързването с протеините на кръвната плазма е обратимо и води до забавяне на началото на ефекта и увеличаване на продължителността на действието на лекарството.

Неравномерното разпределение на лекарството в тялото често причинява странични ефекти. Необходимо е да се научите как да управлявате разпределението на лекарствата в човешкото тяло. Намерете лекарствени вещества, които могат избирателно да се натрупват в определени тъкани. Създайте дозирани форми, които освобождават лекарството там, където е необходимо неговото действие.

Метаболизъм - биотрансформация на лекарство с образуване на един или повече метаболити.

Някои лекарства действат в организма и се екскретират непроменени, а някои се биотрансформират в тялото. В биотрансформацията на лечебните вещества при хора и животни участват различни органи и тъкани – черен дроб, бели дробове, кожа, бъбреци, плацента. Най-активните процеси на биотрансформация на лекарства протичат в черния дроб, което е свързано с изпълнението на детоксикационните, бариерните и отделителните функции на този орган.

Има две основни направления на биотрансформация на лекарствените вещества – метаболитна трансформация и конюгация.

Под метаболитна трансформация се разбира окисляване, редукция или хидролиза на постъпващото лекарствено вещество от микрозомални оксидази на черния дроб или други органи.

Конюгирането се разбира като биохимичен процес, придружен от прикрепване на различни химични групи или молекули от ендогенни съединения към лекарство или неговите метаболити.

По време на описаните процеси лекарствата, влизащи в тялото, се превръщат в по-водоразтворими съединения. Това, от една страна, може да доведе до промяна в дейността, а от друга - до елиминирането на тези вещества от тялото.

В резултат на метаболитна трансформация и конюгация лекарствата обикновено се променят или напълно губят своята фармакологична активност.

Метаболизмът или биотрансформацията на лекарството често води до превръщане на мастноразтворими вещества в полярни и накрая във водоразтворими вещества. Тези метаболити са по-малко биологично активни и биотрансформацията улеснява екскрецията им в урината или жлъчката.

Екскреция - елиминирането на лекарства от тялото, след като те се превърнат частично или напълно във водоразтворими метаболити (някои лекарства се екскретират непроменени); отделянето на лекарства се извършва с урина, жлъчка, издишван въздух, пот, мляко, изпражнения, слюнка.

Чревна екскреция на лекарства - елиминирането на лекарства първо с жлъчка, а след това с изпражнения.

Белодробна екскреция на лекарства - елиминирането на лекарства през белите дробове, главно за инхалационна анестезия.

Бъбречната екскреция на лекарствата е основният път на екскреция на лекарството; зависи от големината на бъбречния клирънс, концентрацията на лекарството в кръвта, степента на свързване на лекарството с протеините.

Екскреция на лекарства в кърмата - освобождаването на лекарства по време на кърмене с мляко (хипнотици, аналгетици, фенилин, амиодорон, ацетилсалицилова киселина, соталол, етилов алкохол).

Повечето лекарства или водоразтворими метаболити на мастноразтворими вещества се екскретират от бъбреците. Водоразтворимите вещества в кръвта могат да се екскретират с урината чрез пасивна гломерулна филтрация, активна тубулна секреция или чрез блокиране на активната или по-често пасивна тубулна реабсорбция.

Филтрирането е основният механизъм на бъбречна екскреция на лекарства, които не са свързани с протеини в кръвната плазма. В тази връзка във фармакокинетиката елиминиращата функция на бъбреците се оценява по скоростта на този процес.

Филтрирането на лекарства в гломерулите е пасивно. Молекулното тегло на веществата не трябва да бъде повече от 5-10 хиляди, те не трябва да се свързват с протеини на кръвната плазма.

Секрецията е активен процес (с изразходване на енергия с участието на специални транспортни системи), независим от свързването на лекарствата с протеините на кръвната плазма. Реабсорбцията на глюкоза, аминокиселини, катиони и аниони протича активно, а на мастноразтворимите вещества - пасивно.

Способността на бъбреците да отделят лекарства чрез филтриране се тества чрез екскреция на ендогенен креатинин, тъй като и двата процеса протичат паралелно с еднаква скорост.

При бъбречна недостатъчност режимът на дозиране се коригира чрез изчисляване на клирънса на ендогенния креатинин (C / cr). Клирънсът е хипотетичният обем на кръвната плазма, който се изчиства напълно от лекарството за единица време. Обикновено клирънсът на ендогенния креатинин е 80-120 ml / min. Освен това има специални номограми за определяне на клирънса на ендогенния креатинин. Те се съставят, като се вземат предвид нивото на серумния креатинин, телесното тегло и височината на пациента.

Елиминирането на ксенобиотик може да бъде количествено оценено с помощта на елиминационния коефициент. Той отразява онази част (в проценти) от лекарственото вещество, чрез която се наблюдава намаляване на концентрацията му в организма за единица време (по-често на ден).

Връзката между обема на разпределение и клирънса на дадено вещество се изразява чрез полуживота (T1/2). Полуживотът на дадено вещество е времето, през което концентрацията му в кръвната плазма се намалява наполовина.

Основната задача на фармакокинетиката е да идентифицира връзките между концентрацията на лекарството или неговия метаболит (метаболити) в биологичните течности и тъкани и фармакологичния ефект.

Всички количествени и качествени процеси са включени в понятието първична фармакологична реакция. Обикновено протича латентно и се проявява под формата на клинично диагностицирани реакции на тялото или, както обикновено се наричат, фармакологични ефекти, дължащи се на физиологичните свойства на клетките, органите и системите. По правило всеки лекарствен ефект може да бъде разделен във времето на латентен период, времето на максимален терапевтичен ефект и неговата продължителност. Всеки от етапите се дължи на редица биологични процеси. Така че латентният период се определя главно от въвеждането, скоростта на усвояване и разпределение на веществото в органите и тъканите, в по-малка степен - от скоростта на биотрансформация и екскреция. Продължителността на ефекта се дължи главно на скоростта на инактивиране и екскреция. Преразпределението на активното вещество между местата на действие и отлагане, фармакологичните реакции и развитието на толерантност са от определено значение. В повечето случаи с увеличаване на дозата на лекарството латентният период намалява, ефектът и продължителността му се увеличават. Удобно и практически важно е продължителността на терапевтичния ефект да се изрази с полупериода на намаляване на ефекта. Ако полупериодът съвпада с концентрацията на веществото в плазмата, се получава обективен критерий за наблюдение и насочено регулиране на терапевтичната активност. Фармакодинамиката и фармакокинетиката на лекарствата са сложни при различни патологични състояния. Всяко заболяване като че ли симулира фармакологичния ефект по свой начин, в случай на няколко заболявания картината става още по-сложна.

Разбира се, при увреждане на черния дроб се нарушава предимно биотрансформацията на лекарствата; бъбречно заболяване, като правило, се придружава от забавяне на екскрецията на ксенобиотик. Въпреки това, подобни недвусмислени фармакокинетични модулации се наблюдават рядко, по-често фармакокинетичните промени се преплитат със сложни фармакодинамични промени. Тогава не само при едно заболяване ефектът на лекарството се увеличава или намалява, но в хода на заболяването има значителни колебания, дължащи се както на динамиката на самия патологичен процес, така и на средствата, използвани в процеса на лечение.

Възрастови етапи на промени във функциите на сензорната, двигателната и висцералната системи. Сетивни особености на тялото

Изберете от изброените етапи на статистически изследвания.

Глава 1. Основните етапи от формирането и развитието на неврологията в Медико-хирургичната (Военномедицинска) академия.

Глава 13 Рационална употреба на наркотици. Етапи на рационалната фармакотерапия

I. Абсорбция (абсорбция)- процесът на доставяне на лекарството от мястото на неговото приложение в системното кръвообращение по време на интраваскуларно приложение.

Скоростта на засмукване зависи от:

1. Лекарствената форма на лекарството.

2. Относно степента на разтворимост в мазнини или вода.

3. От дозата или концентрацията.

4. От начина на приложение.

5. За интензивността на кръвоснабдяването на органи и тъкани.

Степента на усвояване при приложението per os зависи от:

1. pH на околната среда в различни части на стомашно-чревния тракт.

2. Естеството и обема на стомашното съдържимо.

3. От микробно замърсяване.

4. Дейности на хранителните ензими.

5. Състоянието на стомашно-чревния мотилитет.

6. Интервалът между приема на лекарства и храна.

Процесът на абсорбция се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. Бионаличност(f) - относителното количество на лекарството, което навлиза в кръвта от мястото на инжектиране (%).

2. Константа на скоростта на засмукване ( K 01) е параметър, който характеризира скоростта на навлизане на лекарства от мястото на инжектиране в кръвта (h -1, min -1).

3. Период на полуусвояване(t ½ α) - времето, необходимо за абсорбиране от мястото на инжектиране в кръвта на ½ от приложената доза (h, min).

4. Време за достигане на максимална концентрация ( t max) е времето, през което се достига максималната концентрация в кръвта (h, min).

Процесите на абсорбция при деца достигат състоянието на усвояване на лекарственото ниво на възрастни едва на възраст от три години. До три години абсорбцията на лекарства се намалява, главно поради липса на чревно замърсяване, както и поради липса на образуване на жлъчка. Капацитетът на абсорбция също е намален при хора над 55 години. Те трябва да дозират лекарства, като се вземат предвид възрастовите особености.

II. Биотранспорт - след усвояване на лекарствата в кръвта те влизат в обратно взаимодействие с т.нар. транспортни протеини, които включват серумни протеини.

По-голямата част от лекарството (90%) влиза в обратими взаимодействия с човешки серумен албумин. И също така взаимодейства с глобулини, липопротеини, гликопротеини. Концентрацията на протеин-свързаната фракция съответства на свободната, т.е.: [C връзка] = [C свободно].

Фармакологичната активност се притежава само от свободната, несвързана с протеини фракция, а свързаната фракция е вид резерв на лекарството в кръвта.

Свързаната част от лекарството от транспортния протеин определя:

1. Силата на фармакологичното действие на лекарството.

2. Продължителността на действието му.

Местата на свързване с протеини са общи за много вещества.

Процесът на обратимо лекарствено взаимодействие с транспортните протеини се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. K ass (LS + протеин) - характеризира степента на афинитет или силата на обратимото взаимодействие на лекарството със серумния протеин (mol -1).

2. N е индикатор, който показва броя на местата на фиксиране върху протеинова молекула за молекула на специфично лекарство.

III. Разпределение на лекарствата в тялото.

По правило лекарствата в тялото се разпределят неравномерно между органи и тъкани, като се има предвид техният тропизъм (афинитет).

Следните фактори влияят върху разпределението на лекарствата в тялото:

1. Степен на липидна разтворимост.

2. Интензитет на регионално или локално кръвоснабдяване.

3. Степен на афинитет към транспортните протеини.

4. Състояние на биологичните бариери (стени на капилярите, биомембрани, кръвно-мозъчни и плацентарни).

Основните места на разпространение на лекарствата в тялото са:

1. Извънклетъчна течност.

2. Вътреклетъчна течност.

3. Мастна тъкан.

Настроики:

1. Обем на разпределение (Vd) - степента на усвояване на лекарството от тъканите от кръвта (l, ml).

IV ... Биотрансформация.

Един от централните етапи на фармакокинетиката и основният начин за детоксикация (неутрализация) на лекарствата в организма.

Биотрансформацията се извършва от:

5. Плацента

Биотрансформацията се извършва в 2 фази.

Реакции от фаза 1:

Хидроксилиране, редокс реакции, дезаминиране, деалкилиране и др. По време на реакциите на тази фаза структурата на молекулата на лекарството се променя, така че тя става по-хидрофилна. Това позволява по-лесно отделяне от тялото с урината.

Реакциите от фаза I се извършват с помощта на ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомни или ензими на монооксигеназната система, основният от които е цитохром Р450). Лекарствата могат или да увеличат, или да намалят активността на този ензим. Лекарствата, преминали първата фаза, са структурно подготвени за реакциите на втората фаза.

В хода на реакциите от фаза II се образуват конюгати или сдвоени съединения на лекарството с едно от ендогенните вещества (например с глюкуронова киселина, глутатион, глицин). Образуването на конюгати се случва по време на каталитичната активност на един от едноименните ензими, например (лекарство + глюкуронова киселина - образува се от глюкуронид трансфераза). Получените конюгати са фармакологично неактивни вещества и лесно се отделят от тялото с една от екскрециите. Въпреки това, не цялата приложена доза лекарство претърпява биотрансформация, част от нея се екскретира непроменена.

Публикувана дата: 2014-11-24 | Преглеждания: 2937 | Нарушаване на авторски права

| | | 4 |

Историята на развитието

Основите на фармакокинетиката са създадени от учени от различни специалности в различни страни.

През 1913 г. немските биохимици Л. Михаелис и М. Ментен предлагат уравнение за кинетиката на ензимните процеси, което се използва широко в съвременната фармакокинетика за описване на метаболизма на лекарствата.

Когато поглъщането на основно лекарствено вещество (амини) обикновено се абсорбира в тънките черва (сублингвалните лекарствени форми се абсорбират от устната кухина, ректалните - от ректума), лекарствените вещества с неутрален или кисел характер започват да се абсорбират още в стомах.

Абсорбцията се характеризира със скоростта и степента на абсорбция (т.нар. бионаличност). Степента на абсорбция е количеството на лекарството (в проценти или фракции), което влиза в кръвния поток с различни начини на приложение. Скоростта и степента на абсорбция зависят от лекарствената форма, както и от други фактори. Когато се приемат перорално, много лекарствени вещества се биотрансформират в метаболити по време на абсорбция под действието на чернодробни ензими (или стомашна киселина), в резултат на което само част от лекарствените вещества достигат до кръвния поток. Степента на абсорбция на лекарството от стомашно-чревния тракт, като правило, намалява, когато лекарството се приема след хранене.

Разпределение по органи и тъкани

За количествена оценка на разпределението дозата на лекарството се разделя на първоначалната му концентрация в кръвта (плазма, серум), екстраполирана към момента на приложение или се използва методът на статистическите моменти. Получава се условна стойност на обема на разпределение (обемът течност, в който трябва да се разтвори дозата, за да се получи концентрация, равна на привидната първоначална концентрация). За някои водоразтворими лекарствени вещества обемът на разпределение може да приеме реални стойности, съответстващи на обема на кръвта, извънклетъчната течност или цялата водна фаза на тялото. За мастноразтворимите лекарства тези оценки могат да надвишават реалния обем на тялото с 1-2 порядъка поради селективното кумулиране на лекарството от мастните и други тъкани.

Метаболизъм

Лекарствените вещества се екскретират от тялото непроменени или под формата на продукти от техните биохимични трансформации (метаболити). В обмяната на веществата най-често срещаните процеси са окисляване, редукция, хидролиза, както и съединения с остатъци от глюкуронова, сярна, оцетна киселини, глутатион. Метаболитите, като правило, са по-полярни и по-разтворими във вода от изходното лекарство, така че се екскретират по-бързо с урината. Метаболизмът може да настъпи спонтанно, но най-често се катализира от ензими (например цитохроми), локализирани в мембраните на клетките и клетъчните органели на черния дроб, бъбреците, белите дробове, кожата, мозъка и други; някои ензими са локализирани в цитоплазмата. Биологичното значение на метаболитните трансформации е приготвянето на липоразтворими лекарства за екскреция от тялото.

Екскреция

Лечебните вещества се отделят от тялото с урина, изпражнения, пот, слюнка, мляко и издишания въздух. Екскрецията зависи от скоростта на доставяне на лекарството в екскреторния орган с кръв и от активността на самите отделителни системи. Водоразтворимите лекарства обикновено се екскретират през бъбреците. Този процес се определя от алгебричния сбор от три основни процеса: гломерулна (гломерулна) филтрация, тубулна секреция и реабсорбция. Скоростта на филтриране е право пропорционална на концентрацията на свободното лекарство в кръвната плазма; тубулната секреция се осъществява чрез наситени транспортни системи в нефрона и е характерна за някои органични аниони, катиони и амфотерни съединения; неутралните форми на лекарствени вещества могат да се реабсорбират. Полярните лекарства с молекулно тегло над 300 се екскретират главно с жлъчката и след това с изпражненията: скоростта на екскреция е право пропорционална на потока на жлъчката и съотношението на концентрациите на лекарството в кръвта и жлъчката.

Останалите пътища на екскреция са по-малко интензивни, но могат да бъдат изследвани при изследване на фармакокинетиката. По-специално, съдържанието на лекарствено вещество в слюнката често се анализира, тъй като концентрацията в слюнката за много лекарства е пропорционална на концентрацията им в кръвта, а също така се изследва концентрацията на лекарствени вещества в кърмата, което е важно за оценка безопасността на кърменето.

литература

• Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А., Фармакокинетика, М., 1980.
• Лакин К. М., Крилов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация на лекарствени вещества, М., 1981.
• Холодов Л.Е., Яковлев В.П., Клинична фармакокинетика... М., 1985г.
• Вагнер Дж. Г., Основи на клиничната фармакокинетика, Хамилтън, 1975 г.

Вижте също

Връзки

• Общи въпроси на клиничната фармакология. Глава 6. Основни въпроси на фармакокинетиката
• Разпределение на лекарствата в тялото. Биологични бариери. Ескроу (Лекции, на руски)
• Софтуер за анализ на данни от фармакокинетични/фармакодинамични изследвания
• Провеждане на качествени изследвания на биоеквивалентността на лекарствата. // Методически указания на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация от 10.08.2004 г.
• Лаборатория по клинична (приложна) фармакокинетика: стандартизация, акредитация и лицензиране

Фондация Уикимедия. 2010 г.

Вижте какво е "Фармакокинетика" в други речници:

Фармакокинетика... Правописен речник-справка

ФАРМАКОКИНЕТИКА- (от гръцки pharmakon medicine и kinetikos привеждане в движение), раздел от фармакологията, който изучава скоростите на процесите на навлизане, разпределение, биотрансформация и екскреция на лекарствени вещества от тялото. Фармакокинетика на токсични вещества ... ... Екологичен речник

Съществително, Брой синоними: 1 аптека (5) ASIS синоним речник. В.Н. Тришин. 2013 ... Синонимен речник

фармакокинетика- - раздел от фармацевтичната химия, чиято задача е да изучава моделите на абсорбция, разпределение и отделяне на лекарства от тялото ... Кратък речник на биохимичните термини

фармакокинетика- Раздел по фармакология, свързан с изследване на концентрацията и скоростта на преминаване на лекарство в тялото Теми на биотехнологията EN фармакокинетика ... Ръководство за технически преводач

I Фармакокинетика (на гръцки pharmakon medicine kinētikos се отнася за движение) раздел от фармакологията, който изучава моделите на абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция на лекарства. Изучаването на тези модели се основава на ... ... Медицинска енциклопедия

- (pharmaco + гръцки kinetikos, отнасящ се до движение) раздел от фармакологията, който изучава пътищата на навлизане, разпределение и метаболизъм на лекарствени вещества в тялото, както и тяхното отделяне ... Изчерпателен медицински речник

- (от гръцкото pharmakon medicine и kinetikos привеждане в движение), изучава кинетика. модели на процеси, протичащи с лек. Wed vom в тялото. Основен фармакокинетични. процеси: абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция (екскреция). ... ... Химическа енциклопедия

• 1) Въвеждане на лекарство в тялото;
• 2) Освобождаване на лекарствена субстанция от дозирана форма;
• 3) Действие и проникване на лекарственото вещество през биологични мембрани в съдовото легло и тъканите;
• 4) Разпределение на лекарственото вещество в биологични течности на органи и тъкани;
• 5) Бионаличност;
• 6) Биотрансформация;
• 7) Екскреция на лекарството и метаболитите.

Абсорбцията е процесът на получаване на лекарство от мястото на инжектиране в кръвния поток. Независимо от начина на приложение, скоростта на абсорбция на лекарството се определя от три фактора:

• а) лекарствена форма (таблетки, супозитории, аерозоли);
• б) разтворимост в тъканите;
• в) приток на кръв на мястото на инжектиране.

Има няколко последователни етапа на абсорбция на лекарството през биологични бариери:

• 1) Пасивна дифузия. По този начин проникват лекарства, които са лесно разтворими в липиди. Скоростта на абсорбция се определя от разликата в концентрацията му от външната и вътрешната страна на мембраната;
• 2) Активен транспорт. В този случай движението на веществата през мембраните става с помощта на транспортни системи, съдържащи се в самите мембрани;
• 3) Филтриране. Благодарение на филтрацията, лекарствата проникват през порите на мембраните (вода, някои йони и малки хидрофилни молекули на лекарствата). Скоростта на филтриране зависи от хидростатичното и осмотичното налягане;
• 4) Пиноцитоза. Транспортният процес се осъществява чрез образуването на специални мехурчета от структурите на клетъчните мембрани, в които са затворени частици от лекарствено вещество. Мехурчетата се придвижват към противоположната страна на мембраната и освобождават съдържанието си.

Разпределение. След като се въведе в кръвния поток, лекарството се разпределя във всички тъкани на тялото. Разпределението на лекарственото вещество се определя от неговата разтворимост в липиди, качеството на комуникация с протеините на кръвната плазма, интензивността на регионалния кръвен поток и други фактори.

Значителна част от лекарството за първи път след абсорбцията навлиза в онези органи и тъкани, които се снабдяват най-активно с кръв (сърце, черен дроб, бели дробове, бъбреци).

Много природни вещества циркулират в плазмата отчасти в свободна форма и отчасти в свързано състояние с плазмените протеини. Лекарствата също циркулират както свързани, така и свободни. Важно е само свободната, несвързана фракция на лекарството да е фармакологично активна, докато свързаната с протеин е биологично неактивно съединение. Комбинацията и разпадането на комплекса на лекарството с плазмения протеин обикновено са бързи.

Метаболизмът (биотрансформация) е комплекс от физикохимични и биохимични трансформации, през които преминават лечебните вещества в организма. В резултат на това се образуват метаболити (водоразтворими вещества), които лесно се отделят от тялото.

В резултат на биотрансформацията веществата придобиват голям заряд (стават по-полярни) и в резултат на това по-голяма хидрофилност, т.е. разтворимост във вода. Такава промяна в химическата структура води до промяна във фармакологичните свойства (като правило намаляване на активността), скоростта на екскреция от тялото.

Това се случва по два основни начина:

• а) намаляване на разтворимостта на лекарствата в мазнини и
• б) намаляване на тяхната биологична активност.

Метаболитни етапи:

• 1. Хидроксилиране.
• 2. Диметилиране.
• 3. Окисление.
• 4. Образуване на сулфоксиди.

Има два вида метаболизъм на лекарствата в тялото:

Несинтетиченреакции на лекарствения метаболизъм, осъществявани от ензими. Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Те се разделят на ензимно-катализирани клетъчни лизозоми (микрозомни) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомни).

Синтетиченреакции, които се осъществяват с помощта на ендогенни субстрати. Тези реакции се основават на конюгирането на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, глицин, сулфати, вода и др.).

Биотрансформацията на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но се извършва и в кръвната плазма и други тъкани. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат вече в чревната стена.

Биотрансформацията се влияе от чернодробно заболяване, диета, полови характеристики, възраст и редица други фактори. При увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарствени вещества върху централната нервна система се увеличава и честотата на развитие на енцефалопатия рязко се увеличава. В зависимост от тежестта на чернодробното заболяване, някои лекарства се използват с повишено внимание или са напълно противопоказани (барбитурати, наркотични аналгетици, фенотиазини, андрогенни стероиди и др.).

Клиничните наблюдения показват, че ефективността и поносимостта на едни и същи лекарства при различни животни не са еднакви. Тези различия се определят от генетични фактори, които определят процесите на метаболизъм, рецепция, имунен отговор и др. Изучаването на генетичната основа на чувствителността на организма към лекарствени вещества е предмет на фармакогенетиката. Това най-често се проявява с липсата на ензими, които катализират биотрансформацията на лекарствата. Атипични реакции могат да възникнат и при наследствени метаболитни нарушения.

Ензимният синтез е под строг генетичен контрол. При мутация на съответните гени възникват наследствени нарушения на структурата и свойствата на ензимите – ферментопатия. В зависимост от естеството на генната мутация се променя скоростта на ензимния синтез или се синтезира атипичен ензим.

Елиминиране. Има няколко начина за екскреция (извеждане) на лекарствени вещества и техните метаболити от тялото: с изпражнения, урина, издишван въздух, слюнка, пот, слъзни и млечни жлези.

Елиминиране от бъбреците. Екскрецията на лекарства и техните метаболити от бъбреците се извършва с участието на няколко физиологични процеса:

Гломерулна филтрация. Скоростта, с която веществото преминава в гломерулния филтрат, зависи от концентрацията му в плазмата, HMM и заряда. Веществата с ГММ над 50 000 не влизат в гломерулния филтрат, а с ГММ по-малък от 10 000 (тоест почти по-голямата част от лекарствените вещества) се филтрират в бъбречните гломерули.

Екскреция в бъбречните тубули. Важен механизъм на бъбречната екскреторна функция е способността на клетките на проксималните бъбречни тубули да пренасят активно заредени (катиони и аниони) молекули от плазмата в тубулната течност.

Бъбречна тубулна реабсорбция. В гломерулния филтрат концентрацията на лекарствените вещества е същата като в плазмата, но докато се движи по нефрона, тя се концентрира с увеличаване на градиента на концентрация, следователно концентрацията на лекарството във филтрата надвишава концентрацията му в кръвта, преминаваща през нефрона.

Елиминиране през червата.

След приемане на лекарството вътре за системно действие, част от него, без да се абсорбира, може да се отдели с изпражнения. Понякога се приемат през устата лекарства, които не са специално предназначени за абсорбция в червата (например неомицин). Под въздействието на ензими и бактериална микрофлора на стомашно-чревния тракт лекарствата могат да се превърнат в други съединения, които отново да се доставят в черния дроб, където се осъществява нов цикъл.

Най-важните механизми, допринасящи за активния транспорт на лекарството в червата, включват жлъчна екскреция (чрез черния дроб). От черния дроб, с помощта на активни транспортни системи, лекарствените вещества под формата на метаболити или, без да се променят, навлизат в жлъчката, след това в червата, където се екскретират с изпражненията.

Степента на екскреция на лекарствените вещества от черния дроб трябва да се има предвид при лечението на пациенти, страдащи от чернодробни заболявания и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Елиминиране през белите дробове. Белите дробове са основният път на приложение и елиминиране на летливите анестетици. В други случаи на лекарствена терапия ролята им за елиминиране е малка.

Елиминиране на лечебни вещества с мляко. Лекарствените вещества, съдържащи се в плазмата на кърмещи животни, се екскретират в млякото; количествата им в него са твърде малки, за да повлияят значително на тяхното елиминиране. Понякога обаче лекарствата, които влизат в тялото на бебето, могат да окажат значително влияние върху него (хипнотици, аналгетици и др.).

Клирънсът ви позволява да определите екскрецията на лекарство от тялото. Терминът "бъбречен креатининов клирънс" определя екскрецията на ендогенен креатинин от плазмата. Повечето лекарства се елиминират през бъбреците или черния дроб. В тази връзка общият телесен клирънс е сумата от чернодробния и бъбречния клирънс, а чернодробният клирънс се изчислява чрез изваждане на стойността на бъбречния клирънс от общия телесен клирънс (хипнотици, аналгетици и др.).

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Невъзможно е да се отговори на въпроса как лекарството ще действа върху човешкото тяло без информация за това как това лекарство се абсорбира от тялото, разпределя се в органи и тъкани и впоследствие се унищожава и отделя. Тежестта и продължителността на лекарствения ефект зависи от всеки един от тези процеси, освен това прекомерното му натрупване може да бъде причина за НЛР.

Има ясна връзка между концентрацията на лекарството в кръвта, други тъкани на тялото и неговия ефект. За повечето лекарства т.нар терапевтична концентрация,при които лекарството има оптимален терапевтичен ефект. В средата на ХХ век. стана възможно да се измери концентрацията на лекарства в кръвта на пациента. Това ви позволява да изберете оптималната индивидуална доза и да избегнете нежелани (токсични) ефекти, свързани с прекомерно натрупване на лекарството в тялото.

Изучаването на процесите, които протичат с лекарството в тялото на пациента е клинична фармакокинетика(от гръцки. фармакон- лекарствено вещество и кинеин- движение) - раздел от клиничната фармакология, който изучава пътищата на прием, биотрансформация, комуникация с протеини на плазмата и други тъкани на тялото, разпределение и екскреция на лекарства.

4.1. ОСНОВНИ ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ПАРАМЕТРИ

Обикновено е невъзможно да се измери концентрацията на лекарства директно в тъканта на органа (например антиаритмично лекарство в сърдечния мускул или диуретик в бъбречната тъкан) при хора. Въпреки това, знаейки концентрацията на лекарството в кръвта, е възможно да се предвиди с висока точност неговата концентрация директно в областта на рецепторите. Ето защо клиничната фармакокинетика изследва основно концентрацията на лекарства в кръвната плазма, въпреки че понякога се определя концентрацията на лекарства и в други течности на органите.

nizma, например, в урината или храчките. Възможно е да се определи концентрацията на лекарства в кръвната плазма с помощта на течна или газо-течна хроматография, радиоимунологичен, ензимен или спектрофотометричен анализ. След серия от измервания на концентрацията на лекарства в кръвната плазма на редовни интервали, можете да изградите графика "концентрация - време", наречена фармакокинетична крива.

Лекарствата, които влизат в човешкото тяло, са изложени на абсорбция(проникват от лумена на стомашно-чревния тракт в кръвта), след това се разпределят в тялото, попадайки в различни органи и тъкани, разрушават се под въздействието на специализирани ензими (метаболизъм)и се екскретират непроменени или като метаболити (екскреция).На тази основа се разграничават фазите на абсорбция, разпределение и екскреция, въпреки че обикновено тези три процеса протичат почти едновременно: веднага щом попадне в тялото, част от лекарството незабавно се метаболизира и екскретира.

В повечето случаи скоростта на всички тези процеси е пропорционална на концентрацията на лекарството, например колкото по-висока е дозата на приетото лекарство, толкова по-бързо се увеличава концентрацията му в кръвната плазма (фиг. 4-1). Скоростта на метаболизма и екскрецията също зависи от концентрацията на лекарството. Процесите на усвояване, разпределение и отделяне се подчиняват законът на действащите маси,според който скоростта на химична реакция или процес е пропорционална на масата на реагиращите вещества.

Ориз. 4-1.Форми на фармакокинетични криви при вътрешен прием на лекарството

КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Наричат ​​се процеси, чиято скорост е пропорционална на концентрацията процеси от първи ред.В този случай скоростта на елиминиране на лекарството е пропорционална на неговата концентрация и съответства на кинетика от първи порядък.Повечето лекарства се подчиняват на законите на кинетиката от първи ред. Скоростта на процесите (метаболизъм или елиминиране) не е постоянна във времето, а е пропорционална на концентрацията на лекарството, а графиката "концентрация - време" е крива: колкото по-висока е концентрацията на лекарството, толкова по-бърз е неговият метаболизъм и екскреция от тяло (фиг. 4-2).

Ориз. 4-2.Фармакокинетична крива (кинетика от първи ред)

Ако лекарството се подчинява на законите на кинетиката от първи ред, с увеличаване на дозата му (например 2 пъти), настъпва пропорционално увеличение на концентрацията на лекарството в плазмата и периодът от време, през който концентрацията на лекарството намалява наполовина (период на полуразпад) е постоянна стойност.

Ако скоростта на елиминиране не зависи от концентрацията на лекарството (например, скоростта на метаболизма на лекарството е ограничена от количеството на ензима, участващ в този процес), тогава елиминирането става в съответствие с кинетика от нулев порядък(кинетика на насищане). В този случай скоростта на екскреция на лекарството е постоянна, а графиката "концентрация - време" е права линия. Кинетиката от нулев порядък е характерна за алкохола, фенитоина и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) във високи дози. Така че етанол

(алкохолът) в човешкото тяло се трансформира в ацеталдехид с участието на дехидрогеназите. Този процес протича в съответствие с кинетиката от първи ред. Въпреки това, ако концентрацията на етанол в кръвта надвиши 100 mg / L, настъпва насищане на ензима и скоростта на метаболизма му вече не се променя с увеличаване на концентрацията в кръвта. По този начин, при високи концентрации на алкохол, неговото елиминиране подлежи на кинетика от нулев порядък.

Кинетичният ред е връзката между скоростта на елиминиране и концентрацията на лекарството. При кинетика от нулев порядък едно и също количество от лекарството се екскретира от тялото на равни интервали (например 20 mg на час), а при кинетика от първи порядък, същата пропорция от лекарството (например 20% всеки час).

След еднократно интравенозно инжектиране на лекарството концентрацията му в кръвта бързо (в рамките на няколко секунди) се увеличава. След това концентрацията бързо намалява чрез преразпределение на лекарствата в тъканите и телесните течности (фаза на разпределение), което се заменя с по-бавно намаляване на концентрацията по време на екскреция на лекарството (фаза на елиминиране) (фиг. 4-3).

Ориз. 4-3.Динамика на концентрацията на лекарството в кръвта след интравенозно приложение

За анализиране на характеристиките на фармакокинетиката се използва условен модел, в който организмът е представен като камера. Лекарството влиза в тази камера (равномерно разпределено по целия й обем) и след това постепенно се изтегля според законите на кинетиката

първа поръчка. Концепцията за камера е условна, тъй като зад нея няма анатомично ограничено пространство. В някои случаи за фармакокинетични изчисления се използват многокамерни модели. В същото време кръвната плазма и органите с добро кръвоснабдяване (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, жлези с вътрешна секреция) се вземат за централната (обикновено по-малка) камера, а органите и тъканите (мускулите, кожата, мастната тъкан) с ниска скорост на кръвния поток се вземат за периферната камера.

При еднокамерен модел, след въвеждането на лекарство, неговото елиминиране започва по законите на кинетиката от първи ред. Намаляване на концентрацията на лекарството с 50% се случва за равни периоди от време, т.нар полуживот на лекарствата в плазмата(T 1/2) (фиг. 4-4). Полуживотът на лекарството е най-важният от математическите параметри, използвани за описване на фармакокинетиката и изчисляване на концентрацията на лекарството.

Ориз. 4-4.Полуживот

Малко по-различна картина се наблюдава при продължителна интравенозна инфузия или след многократно предписване на лекарства (както интравенозно, така и вътрешно). В този случай концентрацията на лекарството нараства линейно при продължителна инфузия (фиг. 4-5) или рязко при многократни приложения (фиг. 4-6). Концентрацията на лекарствата се увеличава до достигане на равновесие между приема на лекарството и скоростта на неговото елиминиране. Това състояние (влизането на лекарството в тялото е равно на неговото елиминиране) се нарича равновесие. При предписване на лекарството под формата на отделни

Колебанията в концентрацията на дозата остават в равновесие, но средната концентрация остава непроменена.

Ориз. 4-5.Плазмена концентрация на лекарството по време на продължителна инфузия

Ориз. 4-6.Постигане на равновесна концентрация на лекарства с многократно приложение

Необходими са около пет полувремена на елиминиране, за да се достигне равновесна концентрация. Времето за достигане на равновесната концентрация зависи само от стойността на T 1/2 и не зависи нито от дозата на лекарството, нито от честотата на неговото приложение. Когато се използват различни дози от едно и също лекарство, балансът

се случва по едно и също време, въпреки че равновесните концентрации се различават.

Равновесната концентрация на лекарствата е от голямо практическо значение, тя осигурява постоянството на фармакологичния ефект на лекарствата. Познавайки стойността на T 1/2, е възможно не само да се изчисли времето за настъпване на равновесно състояние, но и да се предвиди намаляване на концентрацията на лекарството в плазмата след прекратяване на приложението му. Лекарствата с нисък T 1/2 (няколко минути) имат висока контролируемост: вече 10 минути след прекратяване на добутамин или лидокаин, тяхната плазмена концентрация става незначителна и ефектът спира. Очевидно тези лекарства могат да се предписват само под формата на непрекъснати интравенозни вливания. Лекарствата с дълъг полуживот (фенобарбитал - 85 часа, дигитоксин - 150 часа, амиодарон - 700 часа) запазват ефекта си дори няколко дни след спиране на приложението, което трябва да се има предвид при предписването им. По-специално, след отмяната на барбитурати или бензодиазепини, намаляването на вниманието и сънливостта продължават няколко дни, съответно през този период пациентите трябва да откажат да шофират и да извършват работа, която изисква повишено внимание.

Ако след достигане на равновесно състояние е необходимо да се увеличи или намали дозата на лекарствата, балансът се нарушава. Концентрацията на лекарството в плазмата се променя (намалява или се увеличава), докато се достигне отново равновесие, но при различно ниво на концентрация. Постигането на ново равновесие също изисква време, равно на пет полуживота на лекарството. Естествено, бърза реакция на тялото на пациента към увеличаване или намаляване на дозата е възможна само при кратък полуживот на лекарствата (добре контролирани лекарства).

Понякога равновесната концентрация може да се промени, дори ако режимът на дозиране на лекарството не е променен. По-специално, при употребата на аминогликозидни антибактериални лекарства може да се развие бъбречна недостатъчност (страничен ефект на лекарства от тази група), докато скоростта на елиминиране на лекарството намалява и концентрацията им в плазмата се увеличава (както и токсичният ефект). Известни са лекарства, които предизвикват индукция (повишена активност) или инхибиране (потискане на активността) на ензимите на микрозомното окисление в черния дроб. Например, на фона на употребата на циметидин или еритромицин (инхибитори на цитохром Р-450), концентрацията на теофилин в плазмата може да се увеличи значително.

Индикаторът T 1/2 е един от най-важните фармакокинетични параметри. Въз основа на стойността на T 1/2 е възможно да се изчисли времето на настъпване на равновесно състояние, времето на пълно елиминиране на лекарството или да се предвиди концентрацията на лекарството във всеки един момент (ако лекарството има кинетика от първи ред ).

Съществуват обаче и други фармакокинетични параметри, които ще бъдат разгледани по-долу.

Максимална концентрация (C max). Употребата на лекарството е безопасна само когато стойността на C max е в терапевтичния диапазон на даденото лекарство.

Времето на настъпване на максималната концентрация (Tmax) често (но не винаги) съвпада с максималното фармакологично действие на лекарството с еднократно назначаване.

Площта под фармакокинетичната крива (AUC) е стойност, пропорционална на общото количество на лекарството в системната циркулация.

Средно време на задържане на лекарството в тялото (MRT).

Бионаличността (F) е частта от лекарството (процент от общата доза), която е достигнала до системното кръвообращение.

Когато се прилага интравенозно, цялото лекарство достига до системното кръвообращение, бионаличност се казва само когато лекарството се предписва по друг начин (вътре, мускулно, ректално). Тази стойност се определя като съотношението на AUC след екстраваскуларно приложение към AUC след интравенозно приложение: F = (AUC вътре / AUC интравенозно)? 100%, където F е бионаличност, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Общият клирънс (C1) е обемът на плазмата или кръвта, който е напълно изчистен от лекарството за единица време. Този параметър отразява елиминирането на лекарството от тялото и се изразява в милилитри в минута или литри на час.

Клирънсът може да бъде изразен по следния начин: C1 = D / AUC, където D е дозата, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Лекарствата се екскретират главно чрез бъбреците и черния дроб, като общият клирънс е главно сумата от бъбречния и чернодробния клирънс (чернодробният клирънс означава метаболитен клирънс в черния дроб и екскреция на лекарството в жлъчката). И така, бъбречният клирънс на циметидин е приблизително 600 ml / min, метаболитен - 200 ml / min, жлъчка - 10 ml / min, следователно общият клирънс е 810 ml / min. Други пътища на екскреция или екстрахепатален метаболизъм

Те нямат значително практическо значение и обикновено не се вземат предвид при изчисляване на общия клирънс.

Размерът на клирънса се определя главно от функционалното състояние на важни системи на тялото, както и от обема и скоростта на притока на кръв в органа. Например, клирънсът на лидокаин, който е подложен на интензивно действие на чернодробните ензими, зависи преди всичко от скоростта на доставянето му в черния дроб (от обема на кръвта, която тече към черния дроб). С намаляване на чернодробния кръвоток на фона на сърдечна недостатъчност, клирънсът на лидокаин намалява. В същото време клирънсът на други лекарства може да зависи главно от функционалното състояние на метаболизиращите ензими. При увреждане на черния дроб клирънсът на много лекарства рязко намалява и концентрацията в кръвта се увеличава.

Обемът на разпределение (Vd) е хипотетичен обем телесна течност, необходим за равномерно разпределение на цялата приложена доза лекарство в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма.

Поради това:

където D е дозата, C около е началната концентрация.

Високите стойности на обема на разпределение показват, че лекарството прониква колкото е възможно повече в биологичните течности и тъкани. Ако лекарството е активно свързано (например с мастна тъкан), концентрацията му в кръвта може да бъде много ниска, а обемът на разпределение ще достигне няколко стотин литра, далеч надвишавайки реалния обем на човешкото тяло. Поради това Vd се нарича още привиден обем на разпределение. Въз основа на обема на разпределение е възможно да се изчисли натоварващата доза, необходима за създаване на ефективна концентрация на лекарството в кръвта (колкото по-висока е Vd, толкова по-голяма трябва да бъде натоварващата доза: D = Vd-C).

Обемът на разпределение зависи от много фактори (молекулно тегло на лекарството, неговата йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини). Възрастта, полът, бременността на пациентите и общото количество телесни мазнини също оказват влияние върху обема на разпределение. Обемът на разпределение се променя при някои патологични състояния, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците и сърдечно-съдовата система.

Съществува връзка между елиминационния полуживот, обема на разпределение и общия клирънс, който се изразява с формулата:

Равновесно ниво на концентрация(Css) може да се изчисли и математически. Тази стойност е право пропорционална на дозата на лекарството [или по-скоро на продукта на дозата по бионаличност (F) - действителното количество на погълнато лекарство], стойността на T 1/2 -Css и е обратно пропорционална на обема на разпространение:

където t е интервалът от време.

4.2. КОНТРОЛ НА КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВА В КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Идеята за фармакокинетичните параметри на лекарствата ни позволява да предвидим концентрацията на лекарства в плазмата по всяко време, но в някои случаи получените изчисления могат да се окажат неточни. Например пациентът е приел неточно предписаното лекарство (пропуснати дози, грешки в дозите) или има фактори, които влияят върху концентрацията на лекарства, чиято стойност не може да бъде математически моделирана (едновременно приложение на няколко лекарства, различни заболявания, които могат да променят фармакокинетични параметри). Поради това често е необходимо да се прибягва до експериментално изследване на концентрацията на лекарства в кръвта.

Необходимостта от експериментални изследвания възниква и при въвеждане в клиничната практика на нови лекарства или техни форми, както и при изследване на биоеквивалентността на лекарства от различни производители.

В клиничната практика концентрацията на лекарството се измерва само в някои случаи.

Когато плазмената концентрация ясно корелира с клиничния ефект на лекарството, но неговата ефективност е трудно да се оцени клинично. Например, ако лекарството е предписано за предотвратяване на редки прояви на заболяването (епилептичен припадък или пароксизъм на аритмия). В този случай е по-целесъобразно нивото на концентрацията на лекарството да се оцени еднократно, отколкото да се очаква клиничен ефект или неуспех на лечението за неопределено време

дълго време. Понякога оценката на клиничния ефект може да бъде трудна поради неадекватен контакт с пациента.

Когато е трудно да се разграничат клиничните и нежеланите ефекти на едно и също лекарство. Например, дигоксин, предписан за предотвратяване на аритмии, при превишаване на терапевтичната концентрация, сам по себе си може да причини аритмии у пациента. В този случай тактиката на по-нататъшно лечение (оттегляне на дигоксин или увеличаване на дозата му за постигане на по-голям антиаритмичен ефект) напълно зависи от концентрацията на лекарството в кръвта.

Ако лекарството има потенциално опасни странични ефекти (аминогликозиди, цитостатици).

В случай на отравяне и предозиране с лекарства (за оценка на тежестта и избора на тактика на лечение).

В случай на нарушения, свързани с метаболизма или елиминирането на лекарства (чернодробна или хронична бъбречна недостатъчност

(CRF)].

Не е необходимо да се изследва концентрацията на лекарства в следните ситуации:

В случаите, когато лекарството изглежда доста безопасно и има голям терапевтичен диапазон;

Ако ефектът на лекарството е лесно податлив на клинична оценка;

Ако ефектът на лекарството зависи малко от концентрацията и/или продължава дълго време след като лекарството се елиминира напълно от плазмата [хормонални лекарства, някои лекарства, използвани за лечение на рак, моноаминоксидаза (МАО) и инхибитори на ацетилхолинестеразата];

Ако действието на лекарствата се осъществява чрез образуването на активни метаболити;

В лекарства, за действието на които тяхната тъканна концентрация е по-важна (някои антибактериални лекарства).

Понастоящем е възможно да се оцени ефективността на лечението въз основа на концентрацията на лекарства в урината (антибактериални лекарства за уринарна инфекция), храчки, както и да се определи концентрацията на лекарства директно в човешките тъкани и органи чрез радионуклидни методи. Тези методи за изследване на фармакокинетиката обаче се използват само в научни изследвания и все още не са въведени в клиничната практика.

4.3. ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ НА СМУКАНЕ

РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ И РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

На средства

Общата скорост на абсорбция зависи от морфологичната структура на органа, в който се инжектира лекарството, и преди всичко от размера на абсорбиращата повърхност. Стомашно-чревният тракт има най-голяма абсорбираща повърхност поради въси (около 120 m 2), малко по-малка - белите дробове (70-100 m 2). Кожата има малка абсорбираща повърхност (средно 1,73 m 2), освен това абсорбцията на лекарства през кожата е затруднена поради особеностите на нейната анатомична структура.

За повечето лекарства проникването в рецепторната област е свързано с преминаването на няколко бариери:

Чревна лигавица (или устна кухина при сублингвално приложение), епител на кожата (при външна употреба на лекарството), бронхиален епител (при вдишване);

Капилярна стена 1;

Специфични капилярни бариери 2:

Между системния кръвен поток и кръвоснабдяването на мозъка (кръвно-мозъчна бариера);

Между майката и плода (плацента 3).

Някои лекарства взаимодействат със своите рецептори на клетъчната повърхност, докато други трябва да преминават през клетъчната мембрана (глюкокортикоиди), ядрената мембрана (флуорохинолони) или мембраните на клетъчните органели (макролиди).

Състоянието на сърдечно-съдовата система е определящ фактор при разпространението на лекарства. Така че, при шок или сърдечна недостатъчност, кръвоснабдяването на повечето органи намалява, което води

1 Капилярите са най-малките кръвоносни съдове, през които основно се осъществява метаболизмът и притока на лекарства в човешките тъкани и органи. Лекарствата навлизат в системната циркулация през капилярната мрежа на червата, бронхите (инхалационен път на приложение), устната кухина (за сублингвално приложение), кожата (трансдермален път на приложение) и подкожната мастна тъкан (интрамускулен път на приложение). За да достигне до целевия орган, лекарството трябва отново да преодолее капилярната стена.

2 Тези бариери се образуват от двойна система от капиляри, например кръвта, влизаща в мозъка, се разпределя през капилярите, от които кислородът и хранителните вещества не отиват директно в клетките, а се адсорбират в друга (вътрешна) капилярна система.

3 Способността на лекарствата да проникват през плацентата обикновено се свързва с нежелания ефект на лекарствата върху плода.

до намаляване на бъбречния и чернодробния клирънс на лекарства. В резултат на това концентрацията на лекарства в кръвната плазма, особено след интравенозно приложение, ще се увеличи.

Лекарствата са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, без да нарушават тяхната цялост, използвайки редица механизми.

Дифузията е пасивен транспорт на лекарства в тъканта под влияние на градиент на концентрация. Скоростта на дифузия винаги е пропорционална на разликата между концентрацията на лекарството извън и вътре в клетката и се подчинява на законите на кинетиката от първи ред. Процесът на дифузия не изисква консумация на енергия. Въпреки това, само мастноразтворимите лекарства са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, състоящи се от хидрофобни липиди.

Филтрацията позволява на лекарствата да влязат в тялото през специални водни канали в епителните мембрани. Само някои водоразтворими лекарства влизат в тялото чрез филтриране.

Активният транспорт е движението на някои лекарства в тялото, независимо от градиента на концентрацията (в този случай се използва АТФ енергия). Активният транспорт може да се случи по-бързо от дифузията, но това е потенциално насищащ механизъм: молекули с подобна химическа структура се конкурират помежду си за ограничен брой молекули носители. Използвайки този механизъм, в тялото влизат само онези лекарства, които са химически близки до естествените вещества (препарати на желязо, флуороурацил).

За усвояването и транспортирането на лекарствата в тялото са важни разтворимостта, химичната структура и молекулното тегло на лекарствата. Преходът на лекарството през клетъчната мембрана се определя основно от неговата разтворимост в липидите. Разтворимостта в мазнини е свойство на цялата молекула като цяло, въпреки че йонизацията на молекулата на лекарството може да намали нейната липофилност. Разтворимостта във вода се увеличава, когато лекарството съдържа алкохолна група (-OH), амидна група (-CO-NH 2), карбоксилна група (-COOH), конюгати с глюкуронов радикал и конюгати със сулфатен радикал. Разтворимостта в липидите се увеличава в присъствието на бензенов пръстен, стероидно ядро ​​и халогенни групи (-Br, -C1, -F) в молекулата на лекарството. Способността на молекулата да йонизира се характеризира с йонизационна константа (Ka), която се изразява като отрицателен логаритъм (pKa). При рН на разтвор, равно на pKa, 50% от веществото е в йонизирано състояние.

Особеностите на екскрецията на лекарството могат да бъдат свързани и със степента на йонизация: pH на урината може да варира значително

(от 4,6 до 8,2), реабсорбцията на лекарства от първичната урина 1 до голяма степен зависи от нейното pH. По-специално, ацетилсалициловата киселина става по-йонизирана при алкално рН на урината и в този случай почти не се подлага на реабсорбция. Това обстоятелство се използва при лечението на предозиране със салицилати: в този случай се предписват лекарства, които повишават pH на урината, което допринася за по-бързото освобождаване на салицилати.

Някои лекарства (например дигоксин и хлорамфеникол) изобщо нямат йонизиращи се групи и техният транспорт не зависи от pH на средата, други (натриев хепарин) имат химична структура с толкова изразена йонизация, че остават йонизирани при почти всяка стойност на pH. Някои патологични състояния могат да променят вътрешната среда на тялото, например средата в абсцесните кухини е кисела, което може да повлияе на ефективността на антибактериални лекарства с висока хидрофилност.

4.4. ПЪТИЦИ НА ПРИЛАГАНЕ НА ЛЕКАРСТВА

Желанието да се повлияе върху параметрите на кинетиката на лекарствата се отразява в разнообразието от начини на приложение на лекарството. Използвайки различни начини на приложение, можете:

Осигурете различна скорост на развитие на ефекта и различната му продължителност за едно и също лекарство;

Значително увеличаване на концентрацията на лекарства в целевия орган (например при използване на бронходилататорни лекарства при инхалация);

Увеличете системната концентрация на лекарства с интравенозно или ректално приложение в сравнение с перорално приложение (за лекарства с ефект на първо преминаване през черния дроб);

Намаляване на тежестта на НЛР (външно приложение на глюкокортикоиди, парентерално приложение на лекарства, които дразнят стомашната лигавица).

1 В структурната единица на бъбреците - нефрона - първоначално се образува голямо количество от така наречената първична урина (до 150 l / ден), чийто състав (с изключение на протеините) е близък до състава на кръвна плазма. По-голямата част от тази течност с разтворени в нея вещества претърпява реабсорбция (реабсорбция) в тубулите на нефрона.

Ентерално приложение на лекарства.Ентералният път на приложение на лекарството включва перорално приложение, букално и ректално приложение. В същото време обемът и скоростта на абсорбция на лекарства от стомашно-чревния тракт зависят, от една страна, от физикохимичните свойства на лекарствата (разтворимост във вода и мазнини, константа на дисоциация, молекулно тегло), характеристиките на лекарствената форма (лекарства с бавно освобождаване), а от друга, на функционалното състояние на стомашно-чревния тракт (рН и наличието на храносмилателни ензими в чревния лумен, скоростта на движение на храната, притока на кръв в чревната стена). В допълнение, някои лекарства се характеризират с метаболизъм в чревната стена или под влияние на чревната микрофлора. Някои лекарства, когато се прилагат едновременно, могат да взаимодействат в стомашно-чревния тракт помежду си (инактивиране на едно лекарство от друго или конкуренция за абсорбция).

Приемане на лекарства вътре.Предимствата на този начин на приложение са простотата и удобството за пациента. Обикновено антибактериалните лекарства се препоръчват да се приемат преди хранене (усвояването на много от тях зависи от храната), хипогликемичните средства се предписват преди хранене или по време на хранене, лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС) се предписват след хранене.

Недостатъци от приема на лекарства вътре:

Усвояването на много лекарства зависи от приема на храна, функционалното състояние на стомашно-чревния тракт и много други фактори, които трудно се отчитат на практика;

Не всички лекарства се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт;

Някои лекарства (инсулинови препарати, антибактериални лекарства от серия пеницилин) се унищожават в стомаха;

Някои от лекарствата имат нежелани ефекти върху стомашно-чревния тракт – причиняват язви (НСПВС, доксициклин, калиев хлорид) или влияят негативно върху подвижността на стомаха и червата (някои антиациди);

И накрая, лекарствата не трябва да се прилагат перорално на пациенти в безсъзнание и пациенти с нарушения в преглъщането.

На абсорбция (абсорбция) на лекарствакогато се приема през устата, влияят следните фактори.

Стомашно-чревна подвижност,от което зависи продължителността на престоя на лекарството в различните му отдели. Така че при пациенти с мигрена стомашната подвижност се забавя, изпразването му настъпва по-късно от нормалното. В резултат на това, когато приемате НСПВС при тези пациенти, абсорбцията намалява и ефектите на НСПВС се забавят.

Този проблем може да бъде преодолян чрез предписване на метоклопрамид, лекарство, което повишава стомашната подвижност, едновременно с НСПВС.

Киселинност в стомахае в състояние да се променя в доста широк диапазон, засягайки усвояването на лекарствата. Например, слабите органични основи (еритромицин, хинидин, теофилин) в кисела среда се подлагат на йонизация, което предотвратява тяхното усвояване. Такива лекарства се приемат най-добре на празен стомах и/или се измиват с леко алкални разтвори.

При пациенти с висока киселинност на стомашния сок изпразването на стомаха се забавя, което също се отразява на усвояването на лекарствата. В този случай, преди да вземете лекарства, можете да предпишете вещества, които неутрализират излишната киселинност (мляко, минерална вода). При състояние на антиацид (намалена киселинност) изпразването на стомаха настъпва бързо и лекарствата влизат по-бързо в тънките черва.

Ензими в чревния лумен.Червата съдържа голям брой ензими с висока липолитична и протеолитична активност. Редица лекарства с протеинова и полипептидна природа, хормонални лекарства (десмопресин, кортикотропин, инсулини, прогестерон, тестостерон) са почти напълно дезактивирани при тези условия. Жлъчните компоненти помагат за разтварянето на липофилните лекарства и разтварянето на покрити с ентерично покритие таблетки и капсулни обвивки.

Храна.При едновременен прием на храна и лекарства, адсорбцията на лекарства може да се забави или ускори. Например, яйцата намаляват усвояването на желязо; млякото, богато на калциеви йони, инактивира тетрациклин и флуорохинолони, образувайки хелатни комплекси с техните молекули. Абсорбцията на изониазид, леводопа и еритромицин намалява независимо от естеството на храната. Когато синтетичните пеницилини се приемат след хранене, тяхната абсорбция се забавя, докато абсорбцията на пропранолол, метопролол и хидралазин, напротив, се ускорява (но абсорбцията и бионаличността остават същите). Абсорбцията на гризеофулвин се увеличава няколко пъти, когато се приемат мазни храни.

Някои лекарства, особено при продължителна употреба, могат да попречат на усвояването на редица хранителни съставки и в резултат на това да причинят различни патологични състояния. Така че, хормоналните орални контрацептиви нарушават усвояването на фолиева и аскорбинова киселини, рибофлавин, индиректните антикоагуланти потискат

усвояване на витамин К, лаксативи - усвояване на мастноразтворими витамини и др.

Доза от.Скоростта и пълнотата на абсорбция на лекарства в стомашно-чревния тракт също зависят от лекарствената форма. Разтворите се абсорбират най-добре, последвани от суспензии, капсули, обикновени таблетки, покрити таблетки и накрая дозирани форми с продължително освобождаване. Лекарствата от всякаква форма се усвояват по-добре, ако се приемат 2-3 часа след хранене и се измиват с 200-250 ml вода.

Понякога се предписват лекарства вътре, които почти не се абсорбират в стомашно-чревния тракт (аминогликозидни антибиотици, антихелминтни лекарства). Това прави възможно лечението на определени чревни разстройства, като се избягват нежеланите системни ефекти на лекарствата.

Букално приложение на лекарства.Лигавицата на устата се изпомпва активно с кръв и когато лекарствата се използват букално (или сублингвално), действието на лекарството започва бързо. При този начин на приложение лекарството не взаимодейства със стомашния сок, скоростта на абсорбция не зависи от приема на храна или едновременното приложение на други лекарства, освен това лекарствата, абсорбирани в устната кухина, не са обект на пресистемен метаболизъм 1.

Обхватът на лекарствата, използвани букално, е малък и включва нитроглицерин и изосорбид динитрат (за ангина пекторис), нифедипин, каптоприл и клонидин (при хипертонична криза) и ерготамин (за мигрена). Действието на лекарството може да бъде прекъснато по всяко време.

Ректално приложение на лекарства.Кръвта от долната част на ректума също навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Този начин на приложение се използва за лекарства с висок метаболизъм на първо преминаване. В допълнение, някои лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС), се предписват ректално. Ректалното приложение на лекарства се използва при повръщане, морска болест, при кърмачета. Дозите на лекарствата за ректално приложение, като правило, са равни (или малко надвишават) дозите за перорално приложение. Ректално лекарствата се предписват и за локално лечение (за заболявания на ректума).

1 Кръвта, изтичаща от стомаха и червата (с изключение на ректума), се събира в порталната вена, в резултат на което целият обем лекарства, приети през устата, първоначално преминава през черния дроб, където може да се подложи на пресистемна (преди да попадне в системното кръвообращение) метаболизъм. Поради това лекарствата с преобладаващ метаболизъм в черния дроб не трябва да се прилагат перорално. От лигавицата на устата кръвта, заобикаляйки черния дроб, навлиза незабавно в системното кръвообращение (през горната куха вена).

Недостатъците на този начин на приложение са неприятни психологически моменти за пациента, освен това абсорбцията може да се забави, ако ректума съдържа изпражнения.

Парентерално приложение на лекарства.Парентералният път на приложение на лекарството включва интраваскуларно, интрамускулно, подкожно приложение на лекарства, в допълнение, инхалиране, ендотрахеално приложение, локално приложение на лекарства и трансдермални системи.

Интраваскуларно(обикновено интравенозно) въвеждане на лекарстваосигурява бързо навлизане на лекарства в кръвта, бързо създаване на висока системна концентрация и способност да се управлява. По този начин можете да предписвате лекарства, които се разрушават в стомашно-чревния тракт (пеницилини, инсулини), дразнят стомашно-чревния тракт или не се абсорбират в него (аминогликозидни антибиотици). Повечето лекарства се прилагат интраваскуларно за лечение на спешни състояния. Недостатъците на този начин на приложение включват технически затруднения при съдов достъп, риск от инфекция на мястото на инжектиране, бързо повишаване на концентрацията на лекарството, венозна тромбоза на мястото на инжектиране (еритромицин) и болка (калиев хлорид).

Лекарствата с дълъг период на елиминиране се инжектират струйно (болус), с кратък период на полуелиминиране (лидокаин, окситоцин) - под формата на продължителни инфузии. Някои лекарства могат да се адсорбират върху стените на трансфузионните системи (инсулин).

Интрамускулна инжекция.Когато се прилага интрамускулно, абсорбцията на лекарството в кръвния поток отнема около 10-30 минути. Този начин на приложение на лекарството няма основни предимства. Трябва да се помни за риска от развитие на локални усложнения (абсцеси), особено при използване на концентрирани разтвори на лекарства.

Подкожноприлагат се инсулинови препарати и натриев хепарин. След подходящо обучение пациентът може да инжектира самостоятелно. Повтарящите се инжекции на инсулин причиняват атрофия на мастната тъкан на мястото на инжектиране, което влияе върху скоростта на абсорбция на лекарството.

Вдишванепредписват лекарства за лечение на заболявания на белите дробове и бронхите. Инхалационният път осигурява бързо начало на действие на тези лекарства и тяхната висока концентрация в рецепторната област. Бионаличността на повечето лекарства при този метод на приложение не надвишава 15-40% (поради абсорбцията на лекарства в устната кухина и от лигавицата на големите бронхи). Това обстоятелство прави възможно отслабването на нежеланите системни ефекти на бронходилататори и глюкокортикоиди.

ЕндотрахеаленЛекарствата се предписват в реанимационната практика. Редица лекарства (епинефрин, атропин, налоксон) могат да се прилагат на пациент в критично състояние през ендотрахеална тръба, без да се чака вътресъдов достъп. Тези лекарства се абсорбират добре и много бързо в трахеята, а ендотрахеалното приложение не е по-ниско по отношение на скоростта на развитие на ефекта от интравенозното приложение.

В допълнение към горните методи на приложение, понякога се предписват лекарства локално(при лечение на кожни, очни, гинекологични заболявания). Някои лекарства (нитрати, лекарства за лечение на морска болест, полови хормони) се освобождават под формата на лепенки с бавно трансдермалноосвобождаване на активното вещество.

4.5. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВА

В ОРГАНИЗМА

Лекарствата циркулират в кръвната плазма частично в свободна форма и частично свързани с транспортни протеини 1. В този случай само фракцията, която не е свързана с протеини, е фармакологично активна. Свободните и свързаните фракции са в състояние на равновесие: молекулите на лекарството бързо (T 1/2 от връзката на лекарството с молекулата на албумина е около 20 ms) преминават от една фракция в друга.

Основният плазмен протеин, който свързва лекарствата (главно със свойствата на киселините) е албумин.Има отрицателен заряд. В плазмата има толкова много албумин, че пълното насищане на всички молекули албумин с което и да е лекарство е много рядко. Например, за да се насищат всички протеинови връзки с феноксиметилпеницилин, това лекарство трябва да се прилага в изключително високи дози - 50-100 милиона U / ден 2. Насищането на връзката с албумин може да бъде от значение при използване на clofibrate® и disopyramide®.

Освен албумина, те са отговорни за връзката с лекарствата. липопротеинии 1-киселинен гликопротеин(лекарства с базови свойства се свързват с тези вектори). Концентрацията на гликопротеин се увеличава при стрес, МИ и някои други заболявания. Някои лекарства се свързват с повърхността на еритроцитите и други кръвни клетки (хинидин, хлорпромазин).

1 Плазмените транспортни протеини носят кортизон, дигоксин, желязо, мед и много други вещества.

2 Стандартната доза феноксиметилпеницилин при лечение на тежки инфекции не надвишава 12 милиона единици.

Функцията на свързващи вещества могат да изпълняват почти всички протеини, както и кръвните телца. Наборът от свързващи компоненти в тъканите е още по-голям. Лекарствата могат да се свързват с един или повече протеини. Например, тетрациклинът се свързва с 14% с албумин, 38% с различни липопротеини и 8% с други серумни протеини. Обикновено, когато става въпрос за свързване на лекарства с плазмените протеини, имаме предвид общата връзка на дадено вещество с протеини и други серумни фракции.

Редица тъканни структури също активно свързват определени химикали. Например, тъканта на щитовидната жлеза натрупва съединения на йод и мед, костната тъкан - тетрациклини и т.н.

Най-често протеинът служи като депо и участва в регулирането на баланса между свързаното лекарство и неговата активна форма. Всяка молекула на активното лекарство, отстранена от циркулацията (връзка с рецептора, екскреция от тялото) се компенсира от дисоциацията на следващия протеинов комплекс. Въпреки това, ако афинитетът на лекарството към протеините и тъканните мазнини е по-висок, отколкото към плазмените протеини, тогава концентрацията му в плазмата е ниска, а в тъканите е висока. По-специално, някои антибактериални лекарства се натрупват в тъканите при по-висока (5-10 пъти или повече) концентрация, отколкото в плазмата (макролиди, флуорохинолони). Много НСПВС (диклофенак, фенилбутазон) имат висок афинитет към протеините на синовиалната течност и вече 12 часа след приложението те практически отсъстват в кръвната плазма и концентрацията им в ставната тъкан остава на високо ниво.

Свързването на лекарствата с кръвните протеини може да се промени с нарушена бъбречна функция, чернодробна недостатъчност, някои форми на анемия и с намаляване на концентрацията на плазмения албумин.

4.6. ЛЕКАРСТВЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Наркотиците, както и други чужди вещества, независимо от тяхната структура, могат да бъдат изложени биотрансформация.Биологичната цел на този процес е да се създаде субстрат, подходящ за последващо използване (като енергиен или пластичен материал), или да се ускори елиминирането на тези вещества от тялото.

Биотрансформацията се осъществява под въздействието на няколко ензимни системи, локализирани както в междуклетъчното пространство, така и вътре в клетките. Тези процеси са най-активни

в черния дроб, чревната стена, кръвната плазма и в областта на рецепторите (например отстраняване на излишния невротрансмитер от синаптичната цепнатина).

Всички метаболитни процеси в човешкото тяло са разделени на две фази. Реакциите на фаза I на биотрансформация на лекарството обикновено са несинтетични, фаза II - синтетични.

Фаза I метаболизъмвключва промяна в структурата на лекарството чрез окисление, редукция или хидролиза. Фаза I метаболизъм се подчинява на етанол (окислен до ацеталдехид), лидокаин (хидролизиран до моноетилглицилксилидид и глицилксилидид) и повечето други лекарства. Реакциите на окисление по време на метаболизма на фаза I се подразделят на реакции, катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомни ензими),и реакции, катализирани от ензими, разположени другаде (немикрозомни).

Фаза II метаболизъмвключва свързване на лекарствени молекули - сулфатиране, глюкурониране, метилиране или ацетилиране. Част от лекарството се подлага на метаболизъм във фаза II наведнъж, други лекарства предварително преминават през реакции от фаза I. Крайните продукти от фаза II реакции са по-добре разтворими във вода и следователно по-лесно се отстраняват от тялото.

Продуктите от фаза I реакции имат различна активност: най-често метаболитите на лекарството нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с изходното вещество. Въпреки това, в някои случаи метаболитите могат да запазят активността си или дори да надхвърлят активността на оригиналното лекарство: например кодеинът в човешкото тяло се трансформира в морфин. Процесите на биотрансформация могат да доведат до образуване на токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин, метронидазол и нитрофурани) или метаболити с противоположни фармакологични ефекти, например метаболитите на неселективни P2-адреномиметици имат свойствата на блокери на същите рецептори. За разлика от това, метаболитът на фенацетин® парацетамол няма присъщия токсичен ефект на фенацетин® върху бъбреците и постепенно го замества в клиничната практика.

Ако дадено лекарство има по-активни метаболити, те постепенно изместват предишните лекарства от употреба. Примери за лекарства, първоначално известни като метаболити на други лекарства, са оксазепам, парацетамол, амброксол. Има и пролекарства, които първоначално не дават полезни фармакологични ефекти, но в процеса на биотрансформация се превръщат в активни

нови метаболити. Например, леводопа, прониквайки през кръвно-мозъчната бариера, се превръща в човешкия мозък в активния метаболит допамин. Благодарение на това е възможно да се избегнат нежеланите ефекти на допамина, които се наблюдават при системната му употреба. Някои пролекарства се абсорбират по-добре в стомашно-чревния тракт (талампицилин * 3).

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, диетата, съпътстващите заболявания, факторите на околната среда. Тъй като метаболизмът на лекарствата се извършва главно в черния дроб, всяко нарушение на функционалното му състояние засяга фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробни заболявания клирънсът на лекарството обикновено намалява и полуживотът се увеличава.

Предсистемен метаболизъм (или метаболизъм на първо преминаване).Този термин се разбира като процесите на биотрансформация, преди лекарството да влезе в системното кръвообращение. Реакциите на пресистемния метаболизъм протичат в чревния лумен. Някои лекарства са изложени на действието на неспецифични ензими на чревния сок (феноксиметилпеницилин, хлорпромазин). Биотрансформацията на метотрексат, леводопа, допамин в червата се дължи на ензими, секретирани от чревната флора. В чревната стена моноамините (тирамин®) се метаболизират частично от моноаминоксидаза, докато хлоропромазинът се сулфатира в чревната стена. Тези реакции се проявяват и в белите дробове (когато се прилагат чрез вдишване) и в черния дроб (когато се приемат перорално).

Черният дроб има нисък капацитет за екстракция (метаболизъм + екскреция с жлъчка) на диазепам, дигитоксин, изониазид, парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, теофилин, толбутамид, варфарин, междинен продукт - ацетилсалицилова киселина, висок - лирандокодеин, високо - квитанол ®, нитроглицерин, ерготамин. Ако в резултат на активен метаболизъм при първо преминаване се образуват вещества с по-ниска фармакологична активност от първоначалното лекарство, парентералното приложение на такова лекарство е за предпочитане. Пример за лекарство с висок метаболизъм на първо преминаване е нитроглицеринът, който е силно активен, когато се приема сублингвално или интравенозно, но когато се приема перорално, напълно губи ефекта си. Пропранололът има същия фармакологичен ефект, когато се прилага интравенозно в доза от 5 mg или когато се приема перорално в доза от около 100 mg. Високият метаболизъм на първо преминаване напълно изключва поглъщането на натриев хепарин или инсулинови препарати.

Микрозомно окисление.Два микрозомални ензима са от голямо значение във фаза I реакции на биотрансформация: NADPH-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Има повече от 50 изоензима на цитохром Р-450, които са сходни по физикохимични и каталитични свойства. По-голямата част от цитохром Р-450 в човешкото тяло се намира в чернодробните клетки. Различни лекарства претърпяват биотрансформация с участието на различни изоензими на цитохром Р-450 (вижте подробности на CD в Таблица 4-1).

Активността на ензимите за микрозомално окисление може да се промени под въздействието на някои лекарства - индуктори и инхибитори на микрозомното окисление(вижте CD за подробности). Това обстоятелство трябва да се има предвид, когато се предписват няколко лекарства едновременно. Понякога има пълно насищане на определен изоензим на цитохром Р-450, което влияе върху фармакокинетиката на лекарството.

Цитохром Р-450 е способен да биотрансформира почти всички химични съединения, известни на човека и да свързва молекулния кислород. В резултат на реакциите на биотрансформация, като правило, се образуват неактивни или неактивни метаболити, които бързо се екскретират от тялото.

Пушенето насърчава индуцирането на ензимите на системата цитохром Р-450, в резултат на което се ускорява метаболизмът на лекарствата, които претърпяват окисляване с участието на изоензима CYP1A2 (за повече подробности вижте CD). Ефектът на тютюневия дим върху активността на хепатоцитите продължава до 12 месеца след спиране на тютюнопушенето. При вегетарианците биотрансформацията на лекарствата се забавя. При възрастни хора и деца под 6 месеца активността на микрозомалните ензими също може да бъде намалена.

С високо съдържание на протеини в храната и интензивна физическа активност метаболизмът се ускорява.

4.7. ОТТЕГЛЯНЕ НА ЛЕКАРСТВА

ОТ ТЯЛОТО

Лекарствата се екскретират от тялото както непроменени, така и под формата на метаболити. Повечето лекарства се екскретират от тялото чрез бъбреците, в по-малка степен от белите дробове, както и с майчиното мляко, чрез потните жлези, черния дроб (хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин се екскретират в жлъчката) и слюнчените жлези .

Екскрецията на лекарства от бъбреците се осъществява чрез следните механизми.

Гломерулна филтрация (в гломерулите на нефрони 1 всяка минута от кръвта се филтрира около 120 ml течност, съдържаща йони, метаболитни продукти и лекарства). Основно чрез гломерулна филтрация дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат се отстраняват от тялото. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се определя от количеството на креатининовия клирънс. Клирънсът на лекарства, екскретирани от тялото само чрез гломерулна филтрация, е равен на продукта на GFR от фракцията на лекарството, която е в плазмата в несвързана форма (f): C 1 = f-GFR.

Пасивна тубулна реабсорбция. От гломерулите първичната урина навлиза в тубулите на нефрона, където част от течността и разтворените в нея вещества могат да се абсорбират обратно в кръвта. В този случай клирънсът на лекарството е по-малък от GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активна секреция в бъбречните тубули (например феноксиметилпеницилин). В този случай клирънсът на лекарствата винаги е по-голям от GFR: С 1> f? SCF.

Нефронът е структурната единица на бъбреците, в която се произвежда урина.

Клинична фармакология и фармакотерапия: учеб. - 3-то изд., преп. и добавете. / изд. В. Г. Кукес, А. К. Стародубцева. - 2012 .-- 840 с .: ил.