Фармакокинетиката е раздел от клиничната фармакология, който изучава пътищата на приложение, биотрансформацията, свързването с кръвните протеини, разпределението и екскрецията на лекарства (JIC).
Един от основните показатели, които определят фармакологичния ефект, е концентрацията на лекарства в рецепторната област, но тя не може да бъде установена в условията на цял организъм. Експериментално е доказано, че в повечето случаи има връзка между концентрацията на лекарството в кръвта и съдържанието му в други биологични течности и тъкани (Фиг. 1-1).
Следователно, за да се определят фармакокинетичните параметри на лекарството, се изследва съдържанието му в кръвта. За да се получи подходяща представа за приема на лекарството в кръвта и екскрецията му от тялото, съдържанието на лекарството в кръвната плазма се определя дълго време с помощта на течна или газо-течна хроматография, радиоимуноанализ и ензимно-свързани имуносорбентни анализи, и спектрофотометричен метод. Въз основа на получените данни се начертава графика (фармакокинетична крива), отбелязваща времето на изследване по оста на абсцисата и концентрацията на лекарството в кръвната плазма по оста на ординатите.
Поради сложността на описанието на детайлите на процеса на разпределение на лекарството във всички органи и тъкани, тялото условно е представено като една или няколко части (камери), изолирани от пропусклива мембрана, в която се разпределя лекарството. Този тип моделиране се нарича камерно моделиране. За централната камера обикновено се вземат кръв и добре снабдени органи (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, жлези с вътрешна секреция), за периферната - по -слабо доставени органи и тъкани (мускули, кожа, мастна тъкан). В тези камери лекарството се разпределя с различна скорост: по -бързо - в централната, по -бавно - в периферната. Най-простият е еднокамерният модел, когато се приема, че след прилагане на лекарството, концентрацията му намалява според моно-експоненциалния закон. В съответствие със законите на линейната кинетика, скоростта на промяна в количеството на лекарството в камера е пропорционална на количеството му в тази камера.
Явният обем на разпределение (V d) е хипотетичен обем телесна течност, необходим за равномерно разпределение на цялото количество лекарства (инжектирана доза) в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма. Този показател се измерва в l / kg. Когато се прилага интравенозно, обемът на разпределение е равен на съотношението на дозата на лекарството към първоначалната му концентрация в кръвта.
Високите стойности на обема на разпределение показват, че JIC активно прониква в биологични течности и тъкани. Нещо повече, ако JIC е активно свързан, например, от мастна тъкан, концентрацията му в кръвта може почти мигновено да стане много ниска, а обемът на разпределение ще достигне няколкостотин литра, надхвърляйки реалния обем телесни течности. Следователно този показател се нарича привиден обем на разпределение.
Обемът на разпределение зависи от различни фактори.
· Физико -химичните свойства на лекарствата (молекулно тегло, степен на йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини) влияят върху преминаването му през мембраните.
· Физиологични фактори (възраст, пол, общо количество мастна тъкан в тялото). Например при възрастни хора и новородени V d е намален.
· Патологични състояния, особено заболявания на черния дроб, бъбреците, сърдечно -съдовата система (CVS).
Максимална концентрация (C max) и времето на настъпване на максималната концентрация (T max). Когато лекарството влезе в системната циркулация (в случай на екстраваскуларна инжекция), концентрацията му постепенно се увеличава, достигайки стойността (C max) в момента T max, след което започва да намалява.
Ако процесът на абсорбция е линеен (скоростта на процеса е пряко пропорционална на количеството лекарства в системата), скоростта на този процес се характеризира с константа на абсорбция (k abs), измерена в часове и се изчислява през половината -абсорбционен период (T 1/2) - времето, през което 1/2 приложена доза от лекарството.
Бионаличността (F) е частта от дозата на лекарството (в%), достигнала системната циркулация след екстраваскуларно приложение (в този случай не цялото лекарство достига системното кръвообращение).
Абсолютната бионаличност се определя от съотношението на стойностите на площта под кривата (AUC) за екстраваскуларно и интравенозно приложение на лекарства.
Биоеквивалентност (относителна бионаличност) е съотношението на количеството лекарства, които са влезли в системната циркулация, когато се използват в различни лекарствени форми или лекарства, произведени от различни компании. Ако сравнените лекарства са сходни (активно вещество, доза, лекарствена форма), но произведени от различни производители, те се наричат генерични и в този случай е необходимо проучване на тяхната биоеквивалентност. Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват една и съща бионаличност на лекарството.
Константата на скоростта на елиминиране (k e) е процентът на намаляване на концентрацията на вещество в кръвта за единица време (отразява фракцията на лекарството, отделяно от тялото за единица време). Елиминирането се състои от процесите на биотрансформация и екскреция. Константата на елиминиране характеризира елиминирането в рамките на еднокамерен модел с линеен характер на процеса на елиминиране.
Полуживотът (T 1/2) е времето, необходимо за намаляване на концентрацията на лекарството в кръвта с 50% в резултат на елиминирането. В рамките на линейния модел T 1/2 се изчислява по формулата:
G 1/2 = 0,693 / *.
Почти в един Т 1/2, 50%от JIC се екскретират от тялото, в два периода - 75%, в 3 периода - приблизително 90%и т.н.
Връзката между T 1/2 и k e1 е важна за избора на режима на дозиране и особено за определяне на интервала между дозите.
Клирънс (CI) - обемът на плазмата или кръвта, напълно изчистен от J1C за единица време. Този показател количествено характеризира елиминирането на лекарството и се изразява в ml / min или l / h. В рамките на линейния модел клирънсът се изчислява по формулата:
Cl = V d -k el = D / AUC,
където C / е клирънсът, V d е обемът на разпределение, K e1 е константата на скоростта на елиминиране, D е дозата, AUC е площта под кинетичната крива.
Общият клирънс е сумата от бъбречния и чернодробния клирънс (тъй като тези органи служат като основни пътища за екскреция на лекарството). (Други начини на елиминиране или екстрахепатален метаболизъм обикновено не се вземат предвид при изчисляване на общия клирънс.)
Чернодробният клирънс характеризира биотрансформацията на лекарствата в черния дроб (метаболитен клирънс) и екскрецията в жлъчката (жлъчен клирънс).
Бъбречният клирънс отразява елиминирането на лекарството в урината. Например, бъбречният клирънс на циметидин е приблизително 600 ml / min, метаболитният клирънс е 200 ml / min, а жлъчният клирънс е 10 ml / min, така че общият клирънс е 810 ml / min.
Основните физиологични фактори, които определят клирънса, са функционалното състояние на основните физиологични системи на тялото, обемът на притока на кръв и скоростта на кръвния поток в органа. Чернодробният клирънс зависи от скоростта на чернодробния кръвен поток или функционалния капацитет на метаболизиращите ензими. Например, клирънсът на лидокаин, който се метаболизира в голяма степен от чернодробните ензими, зависи преди всичко от скоростта на доставянето му в черния дроб (т.е. от обема на притока на кръв и скоростта на кръвния поток), следователно, например при застойна сърдечна недостатъчност повреда, тя се намалява. Клирънсът на фенотиазините зависи главно от активността на метаболизиращите ензими, поради което при увреждане на хепатоцитите клирънсът на лекарствата от тази група рязко намалява, в резултат на което концентрацията им в кръвта се увеличава значително.
Равновесна (или стационарна) концентрация (C ss) е концентрацията, постигната в състояние, когато на всеки интервал между приемането на последователни дози количеството на абсорбираното лекарство е равно на количеството на елиминираното лекарство [т.е. т.е. в стационарно или равновесно състояние]. Тоест, ако лекарството се прилага в постоянна доза на фиксирани времеви интервали, чиято продължителност е по -малка от времето за елиминиране, концентрацията му в кръвта се увеличава и след това се колебае в рамките на средната стойност между максималните и минималните стойности.
При достигане на C ss клиничният ефект на лекарствата се проявява изцяло. Колкото по -малко е T 1/2 LS, толкова по -скоро се достига C и толкова по -изразени ще бъдат неговите колебания. Например, T 1/2 на новокаинамид е 2-3 часа и когато се прилага на всеки 6 часа, неговият C ss се характеризира с голямо разсейване на стойностите. Следователно, за предотвратяване и намаляване на колебанията в C ss в кръвта, лекарствените форми с продължително освобождаване на активното вещество стават все по -разпространени.
На практика Cs на веществото може да се изчисли от концентрацията му в кръвта след еднократна инжекция:
s _ 1, 44 F D -T и 2 V d -t
където F е бионаличността, D е дозата, Т 1/2 е полуживотът, V d е обемът на разпределение, t е интервалът от време между дозите.
В клиничната практика се използват фармакокинетични параметри, по -специално за изчисляване на предписаните дози лекарства.
Обемът на разпределение се използва за изчисляване на натоварващата доза, необходима за постигане на необходимата ефективна кръвна концентрация на JIC:
C, където D Haep е натоварващата доза, V D е обемът на разпределение, C е концентрацията на JIC в кръвната плазма.
За изчисляване на поддържащата доза, т.е.дозата, необходима за поддържане на необходимата концентрация на J1C в кръвта, се използва стойността на клирънса:
При ss, където D nod е поддържащата доза, C е общият клирънс, C m е равновесната концентрация.
| Таблица 1-1. Клинично значение на основните фармакокинетични параметри |
Клиничното значение на основните фармакокинетични параметри е дадено в табл. 1-1.
Основните фармакокинетични процеси включват абсорбция, метаболизъм (биотрансформация), разпределение и екскреция на JIC.
Абсорбция на лекарства
Всмукване (абсорбция) - процесът на прием на лекарство от мястото на инжектиране в кръвоносната и / или лимфната система. Абсорбцията зависи от начина на приложение, разтворимостта на лекарството в тъканите на мястото на инжектиране и кръвния поток в тези тъкани, лекарствената форма и физико -химичните свойства на лекарството.
Скоростта на развитие, тежестта и продължителността на ефекта, а в някои случаи и естеството на действието на лекарството, зависят от начина на приложение на лекарството. Разпределете ентерален [през стомашно-чревния тракт (GIT)] и парентерален (заобикаляйки GIT) начин на приложение, чиято абсорбция е различна (с интравенозно и интраартериално приложение на лекарства незабавно и напълно навлиза в общия кръвен поток).
Перорална абсорбция
Най -често срещаният и достъпен начин на приложение на лекарството е през устата (перорално).
Всмукателни механизми
При ентерално приложение абсорбцията се осъществява чрез пасивна дифузия, активен транспорт, филтрация през порите и пиноцитоза (фиг. 1-2). Когато лекарството се абсорбира, един от изброените механизми обикновено преобладава в зависимост от начина на приложение и физико -химичните свойства на лекарството. И така, в устата, стомаха,
в дебелото черво и ректума, както и от повърхността на кожата, абсорбцията се осъществява главно чрез пасивна дифузия и в по -малка степен чрез филтриране.
Пасивната дифузия е най -често срещаният механизъм за абсорбция на лекарството. Не изисква консумация на енергия, количеството абсорбирано вещество е правопропорционално на градиента на концентрацията и коефициента на разпределение в средата "липид-вода". Мастноразтворимите лекарства се абсорбират по-бързо от водоразтворимите; няма конкуренция за абсорбция между два JIC с подобен химичен състав. Когато се абсорбира, лекарството първо прониква в течността на повърхността на клетъчната мембрана, след това се разтваря в липидния си слой и накрая прониква във водната фаза от вътрешната страна на мембраната. Абсорбцията на лекарства зависи от неговите физико -химични свойства, особено от степента на йонизация в лумена на стомашно -чревния тракт. Електролитите, които са в недисоциирано състояние, подлежат на дифузия. Разтворимостта и степента на йонизация на лекарствата се определят от рН на съдържанието на стомаха и червата. С намаляване на рН слабите киселини се абсорбират по -добре (в кисела среда те са в по -малко йонизирано състояние), а повишаването на рН улеснява усвояването на слабите основи и забавя усвояването на слабите киселини. На теория киселините се абсорбират по -добре в стомаха (при ниско рН на стомашното съдържание, те са в по -малко йонизирано състояние), отколкото в червата, но краткото им пребиваване в стомаха и абсорбиращата повърхност са ограничени в сравнение с червата на практика елиминира стойността на рН. Трябва да се подчертае, че лекарствата се абсорбират добре чрез пасивна дифузия не само в тънките черва, но и в дебелото черво и ректума, което служи като основа за развитието на много JIC със забавено освобождаване на активното вещество, както и прилагане на лекарства по ректален път.
Активният транспорт предполага енергийни разходи за движение на лекарства през клетъчната мембрана, често срещу градиент на концентрация. Този механизъм е силно специфичен и характерен за усвояването на естествени вещества (например аминокиселини, захари и някои витамини), както и лекарства, които имат структурни сходства с тях (например метилдопа). Степента на абсорбция на лекарства зависи от дозата на лекарството, тъй като е възможно явлението "насищане на протеини носители".
Филтриране през порите. Преди се смяташе, че само лекарства с молекулно тегло по -малко от 100 Da могат да се абсорбират по този начин, но последните проучвания показват по -голямото му значение.
Пиноцитоза - абсорбция, която се състои в абсорбиране на частици от веществото от клетъчната мембрана. Този механизъм е от малко значение за абсорбцията на лекарството.
Фактори, влияещи върху абсорбцията
Абсорбцията на лекарства зависи от физико -химичните свойства на лекарството и лекарствената форма, състоянието на стомашно -чревния тракт на пациента, взаимодействието на лекарството със съдържанието на стомаха и червата и параметрите на фармакокинетиката на лекарството.
Физико -химични свойства на лекарства и лекарствени форми:
Продължителност на разпадане на таблетката или капсулата;
Време за разтваряне в съдържанието на стомаха и червата;
Наличието на помощни вещества (изсушаващи вещества) в таблетка или капсула;
Стабилност в стомашно -чревния тракт;
Физико -химични свойства на лекарствата (разтворимост в мазнини, хидрофилност, рК а).
Състоянието на стомашно -чревния тракт на пациента:
PH на съдържанието на стомашно -чревния тракт;
Скорост на изпразване на стомаха;
Време на преминаване на лекарството през тънките черва;
Наличието на стомашно -чревни заболявания;
Интензивността на кръвоснабдяването на стомашно -чревния тракт;
Ензимна активност.
Взаимодействие на лекарства със съдържанието на стомаха и червата:
Взаимодействие с други лекарства;
Взаимодействие с храната.
Фармакокинетични характеристики на лекарството:
Метаболизъм на чревната стена;
Метаболизъм под въздействието на чревната микрофлора.
Формата на освобождаване на лекарството може да определи неговата разтворимост и по -нататъшна абсорбция. Наличието на помощни вещества (изсушаващи агенти), които преди това се считаха за инертни, също може да промени абсорбцията на лекарството. Например бентонитът, компонент на някои гранулирани форми на пара-аминосалицилова киселина, може да адсорбира рифампицин и да наруши абсорбцията му, когато се използва в комбинация.
Скоростта на изпразване на стомаха определя скоростта, с която лекарствата навлизат в тънките черва, където повечето лекарства се абсорбират. Обикновено лекарствата, които забавят изпразването на стомаха, помагат да се намали скоростта на усвояване на повечето лекарства. Абсорбцията на някои лекарства, например, слабо разтворими или неравномерно абсорбирани, може да се увеличи с забавяне на изпразването на стомаха или перисталтиката на тънките черва.
Влошаването на абсорбцията на някои лекарства може да бъде резултат от синдром на недостатъчна абсорбция (малабсорбция), причинен от нарушена абсорбция през лигавицата на тънките черва на един или повече хранителни вещества, последвани от нарушени метаболитни процеси. Има първични (наследствени) и вторични (придобити) синдроми на малабсорбция. Ефектът на патологията на стомашно -чревния тракт върху абсорбцията на JIC е показан в таблица. 1-2.
Таблица 1-2. Влиянието на заболявания и патологични състояния на стомашно -чревния тракт върху усвояването на лекарства
|
Абсорбцията на лекарства може да бъде повлияна от други лекарства, както и от храната (вижте главата "Лекарствени взаимодействия").
Ефектът на лекарствата върху усвояването на хранителни вещества (хранителни вещества)
Много лекарства могат да нарушат усвояването на хранителни вещества (протеини, мазнини, въглехидрати, витамини, микроелементи и т.н.) и при продължителна употреба да доведат до техния дефицит (Таблици 1-3).
Някои лекарства (например бигуаниди, акарбоза) намаляват усвояването на въглехидратите. Бигуанидите също увеличават използването на глюкоза в периферните тъкани, инхибират глюконеогенезата в черния дроб и намаляват повишеното съдържание на инсулин при пациенти със захарен диабет тип II и пациенти със затлъстяване. Акарбозата инхибира чревните а-глюкозидази и намалява ензимното разграждане на ди
Таблица 1-3. Ефектът на лекарствата върху усвояването на хранителни вещества (хранителни вещества)
|
олиго- и полизахариди до монозахариди, като по този начин намалява абсорбцията на глюкоза от червата и следобедната хипергликемия. Акарбозата намалява усвояването на повечето въглехидрати, като нишесте, малтоза, захароза, докато самото лекарство не се абсорбира.
Има лекарства, които намаляват усвояването на мазнините, например орлистат, специфичен инхибитор на стомашно -чревните липази. Той образува ковалентна връзка с активното сериново място на стомашни и панкреатични липази. Инактивираният ензим губи способността си да разгражда хранителните мазнини под формата на триглицериди (TG). Неразделените ТГ не се абсорбират.
Системи за орално доставяне на лекарства с контролирано освобождаване
Някои лекарства с кратък Т2 (например прокаинамид) трябва да се приемат на кратки интервали, за да се поддържа стабилна концентрация в кръвта. Когато други J1Cs се приемат перорално (например индометацин, карбамазепин), активното вещество се освобождава бързо в стомашно -чревния тракт и следователно бързо се достига неговата висока плазмена концентрация, което може да предизвика нежелани лекарствени реакции. Основното решение на тези проблеми е разработването на лекарствени форми с продължително освобождаване на активното вещество.
Системата се основава на полупропусклива мембрана, която обгражда осмотично активната сърцевина на лекарството. Във всяка капсула се пробива по един отвор, използвайки лазерна технология. След като капсулата влезе в стомашно -чревния тракт, водата от тънките черва през полупропусклива мембрана влиза в ядрото на капсулата, разтваряйки лекарството на повърхността му. Така вътре в устройството се създава стабилно осмотично налягане, което изтласква лекарствения разтвор през отвора. Скоростта на доставка на лекарства се контролира главно от размера на отвора. Скоростта на освобождаване остава постоянна, докато съдържанието на капсулата се разтвори напълно, а след това, когато концентрацията на лекарства в сърцевината намалява, тя постепенно ще намалява. За първи път тази система започва да се използва широко в удължени лекарствени форми на индометацин, след това - (3 -блокери.
Разработени са различни системи за контролирано освобождаване на лекарства. Тяхната цел е следната:
прием на оптимално количество лекарства в организма;
осигуряване на добър контрол на приемлива за пациента лекарствена терапия.
Разработени са системи за контролирано освобождаване на хормонални контрацептиви (подкожни импланти), от които необходимото количество хормон се освобождава с относително постоянна скорост в продължение на няколко години.
Изсмукване от устата и носа
Букалното и сублингвалното приложение на лекарства насърчава бързото му усвояване, докато няма ефект на „първо преминаване“ (наблюдава се, когато редица лекарства се абсорбират от тънките черва). Недостатъците на тези начини на приложение включват неприятния вкус на лекарството и необходимостта да се държи в устата, без да се дъвче или поглъща. Традиционно се използват сублингвални нитрати, но често се използват и други лекарства, например каптоприл, пентазоцин. При сублингвална употреба на бупренорфин и морфин аналгетичният ефект се развива по -бързо, отколкото при перорално приложение в същата доза.
Крива - зависимост на концентрацията на лекарството в кръвната плазма от времето след приложението на лекарството.
Максимална концентрация - характеризира ефективността и безопасността на лекарствата, нейната стойност не трябва да надхвърля терапевтичния диапазон.
Кинетика от първа линия - скоростта на елиминиране на лекарството е пропорционална на неговата концентрация (колкото по -висока е концентрацията, толкова по -бързо се отделя)
Кинетика на втората линия - скоростта на елиминиране не зависи от концентрацията (НСПВС във високи дози)
Необходим е контрол на концентрацията на лекарството:
Когато ефективността на лекарствата е трудна за клинична оценка (превенция на епилепсия)
Когато е трудно да се преценят клиничните и нежеланите ефекти на едно и също лекарство (дигоксин, предписан за аритмии, сам по себе си може да причини аритмии)
Ако лекарството има потенциално опасни странични ефекти
В случай на отравяне и предозиране
За метаболитни или елиминационни нарушения (CRF)
144 - 147. Избройте основните фармакокинетични параметри. Общ клирънс: определяне на фактори, влияещи върху параметъра, стойност за оптимизиране на фармакотерапията.
Общият клирънс е обемът на плазмата или кръвта, които са напълно изчистени от лекарството за единица време.
Обемът на разпределение е хипотетичен обем на течността на организма за равномерно разпределение на цялата приложена доза лекарства в концентрация, подобна на концентрацията в кръвната плазма. Ако стойностите са високи, тогава лекарството прониква максимално в биологични течности и тъкани. Молекулното тегло на лекарството, неговата разтворимост във вода, възраст, пол, бременност влияят върху обема на разпределение.
Периодът на полуразпад е времето, през което концентрацията на лекарствата в организма се намалява наполовина.
Равновесната концентрация е състояние, при което навлизането на лекарство в тялото е равно на елиминирането му. За достигането му са необходими приблизително 5 полуживота.
Бионаличност - показва каква част (%) от лекарството достига системното кръвообращение.
Биоеквивалентността е степента на сходство на аналог на лекарството (родово) с оригиналното лекарство.
Фаза I метаболизъм е промяна в структурата на лекарството чрез неговото окисляване, хидролиза и др. Насочени към постигане на лекарствена активност
Начини на прилагане на лекарства. Фактори, влияещи върху избора на начини на приложение. Примери.
I. Ентерално приложение
Предимствата са простота и удобство. AB се предписва преди хранене, тъй като усвояването на много от тях зависи от храната. НСПВС след хранене, тъй като дразнят стомашната лигавица. Недостатъците са, че усвояването на много лекарства зависи от състоянието на стомашно -чревния тракт, някои лекарства (инсулин) се разрушават в стомаха, някои лекарства (НСПВС) оказват негативно влияние върху стомаха и червата.
2. Сублингвално
Лекарството започва да действа бързо. Скоростта на усвояване не зависи от приема на храна. Например нитроглицерин.
3. Ректално
Използва се за лекарства с висок метаболизъм. Предписвайте лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС).
II. Парентерално приложение
1. Интраваскуларно (обикновено IV)
Осигурява бързо създаване на висока концентрация. По този начин можете да предписвате лекарства, които се разрушават в стомашно -чревния тракт (инсулин), дразнят стомашно -чревния тракт или не се абсорбират в него (аминогликозиди). Недостатъците включват различни технически трудности, риск от развитие на инфекции на мястото на инжектиране.
2. Интрамускулна инжекция
Абсорбцията в кръвта отнема 10-30 минути. Няма основни предимства
3. Подкожно
Може да се прилага инсулин или хепарин.
4. Вдишване
Лекарства за лечение на белите дробове и бронхите
5. Ендотрахеален
В практиката на интензивно лечение.
Абсорбция на лекарства: определение, механизми. Фактори, влияещи върху абсорбцията на парентерални лекарства. Примери.
Абсорбция (абсорбция) - процесът на приемане на лекарството от мястото на инжектиране в кръвта и / или лимфната система. Лекарствата са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, без да нарушават тяхната цялост, като използват редица механизми: пасивна дифузия, активен транспорт, филтрация, пиноцитоза.
За усвояването на лекарства в организма са важни разтворимостта, химичната структура и молекулното тегло на лекарствата. Разтворимостта във вода се увеличава с присъствието на алкохолна група в лекарството. Скоростта на абсорбция на лекарства след i / m инжекция също зависи от интензивността на кръвообращението на мястото на инжектиране.
Фактори, влияещи върху усвояването на лекарствата, когато се приемат през устата. Примери.
Стомашно -чревна подвижност. PH на стомашното съдържание.
Прием на храна. Например, усвояването на пеницилини след хранене се забавя, докато абсорбцията на метопролол, напротив, се ускорява.
Доза от. Разтвори, суспензии, капсули, прости таблетки се абсорбират по -добре.
Разпределение на лекарства в тялото. Фактори, влияещи върху разпределението. Примери.
Разтворимост в липиди
Степента на свързване с протеините на кръвната плазма
Регионален интензитет на кръвния поток
Наличието на биологични бариери (кръвно-енфална бариера, хистохематологични, плазмени мембрани, капилярна стена)
Свързване на лекарства с кръвни протеини. Фактори, влияещи върху свързването. Примери.
Протеини: албумини, липопроетини, кисел а-гликопротеин, y-глобулини.
По -възрастна възраст, висок прием на мазнини, бъбречни и чернодробни заболявания.
Метаболизъм на лекарства. Реакции на биотрансформация. Фактори, влияещи върху метаболизма. Примери.
Биологичната роля на този процес е да създаде субстрат, който е удобен за по -нататъшно използване или за ускоряване на елиминирането от тялото.
Фаза I метаболизъм - промяна в структурата на лекарството чрез окисление, редукция или хидролиза и др. Насочени към постигане на лекарствена активност
Фаза II метаболизъм - свързване на лекарствени молекули. Например метилиране, ацетилиране. Насочени към премахване на наркотици.
Биотрансформацията се влияе от: възраст, пол, диета, съпътстващи заболявания, фактори на околната среда. Най -важните органи за биотрансформация са черният дроб и червата.
Пресистемно елиминиране на лекарства. Примери, последици за оптимизиране на фармакотерапията.
Това са процесите на биотрансформация преди лекарството да влезе в системната циркулация. Ако в резултат на активен метаболизъм при първо преминаване се образуват вещества с по-малка фармакологична активност от първоначалното лекарство, тогава е за предпочитане парентералното приложение.
Пример за лекарство с висок метаболизъм при първо преминаване е нитроглицеринът, който е активен, когато се приема сублингвално и интравенозно, но когато се приема перорално, напълно губи ефекта си.
Екскреция на лекарства от тялото: основни пътища, механизми. Фактори, влияещи върху отделянето на лекарства от бъбреците. Примери, последици за оптимизиране на фармакотерапията.
Повечето лекарства се екскретират от тялото чрез бъбреците, в по -малка степен чрез белите дробове през потните жлези, слюнчените жлези, с кърмата и черния дроб.
Елиминирането на лекарствата става чрез: гломерулна филтрация, пасивна реабсорбция в тубулите.
Фармакологични ефекти на лекарствата. Концепция за афинитет. Агонисти, антагонисти, частични рецепторни агонисти, антагонисти със собствена активност. Лекарства, които имат неспецифичен, специфичен, селективен ефект. Примери.
1. Физиологични ефекти - промени в кръвното налягане, сърдечната честота.
2. Биохимичен - повишаване нивото на ензимите в кръвта
Афинитет - силата на свързване на веществото с рецепторите.
Вътрешната активност е способността на веществото след взаимодействието им с рецепторите да предизвика физиологични или биохимични реакции, съответстващи на функционалното значение на тези рецептори.
Агонистите са вещества с афинитет и присъща активност. Лекарствата с изразена присъща активност са пълни агонисти, а тези с по -слабо изразена активност са частични.
Антагонистите са вещества, които имат афинитет и нямат вътрешна активност.
Осигуряване на лекарства неспецифичендействието предизвиква широк спектър от фармакологични ефекти. Тази група включва например витамини, глюкоза, аминокиселини. Те имат широки индикации за употреба.
Ако лекарството действа като агонист или антагонист върху рецепторите на определени системи, тогава неговото действие се нарича специфично.
Избирателността се проявява в случай, че лекарствата променят активността на един от компонентите на системите. Например, пропранолол блокира всички В-адренергични рецептори, докато атенолол блокира само В1.
157. Минимална терапевтична концентрация, терапевтичен диапазон, терапевтична ширина, средна терапевтична концентрация, терапевтичен индекс на лекарството: дефиниции, стойност за оптимизиране на фармакотерапията.
Минималната терапевтична концентрация е концентрацията на лекарството в кръвта, предизвикваща ефект, равен на 50% от максималния.
Терапевтичен диапазон - диапазонът от концентрации от минималната терапевтична до причиняване на първите признаци на странични ефекти.
Терапевтична ширина - съотношението на горната граница на терапевтичния диапазон към долната
Средната терапевтична концентрация е междинна концентрация в терапевтичния диапазон.
Терапевтичният индекс е показател, отразяващ съотношението на средната летална доза към средната терапевтична доза.
Подробности
Обща фармакология. Фармакокинетика
Фармакокинетика- раздел фармакология, посветен на изучаването на кинетичните закони на разпределението на лекарствените вещества. Изучава отделянето на лекарствени вещества, абсорбцията, разпределението, отлагането, трансформацията и екскрецията на лекарствени вещества.
Начини на прилагане на лекарства
Скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест и продължителност зависят от начина на приложение. В някои случаи начинът на приложение определя естеството на действието на веществата.
Разграничете:
1) ентерални пътища на приложение (през храносмилателния тракт)
При тези начини на приложение веществата се абсорбират добре, главно чрез пасивна дифузия през мембраната. Следователно липофилните неполярни съединения се абсорбират добре, а хидрофилните полярни съединения се абсорбират слабо.
Под езика (сублингвален)
Абсорбцията настъпва много бързо, веществата навлизат в кръвта, заобикаляйки черния дроб. Абсорбционната повърхност обаче е малка и по този начин могат да се прилагат само високо активни вещества, прилагани в малки дози.
Пример: нитроглицеринови таблетки, съдържащи 0,0005 g нитроглицерин. Действието се случва за 1-2 минути.
През устата (per os)
Лечебните вещества просто се поглъщат. Абсорбцията се осъществява частично от стомаха, но най -вече от тънките черва (това се улеснява от значителната абсорбираща повърхност на червата и интензивното й кръвоснабдяване). Основният механизъм на чревна абсорбция е пасивна дифузия. Абсорбцията от тънките черва е сравнително бавна. Зависи от чревната подвижност, рН на околната среда, количеството и качеството на чревното съдържание.
От тънките черва веществото през порталната вена на черния дроб навлиза в черния дроб и едва след това в общия кръвен поток.
Абсорбцията на вещества също се регулира от специален мембранен транспортер - Р -гликопротеин. Той насърчава отстраняването на веществата в чревния лумен и предотвратява тяхното усвояване. Има известни инхибитори на това вещество - циклоспорин А, хинидин, верапамил, итракназол и др.
Трябва да се помни, че е непрактично да се предписват някои лекарствени вещества вътре, тъй като те се разрушават в стомашно -чревния тракт под действието на стомашния сок и ензимите. В този случай (или ако лекарството има дразнещ ефект върху стомашната лигавица), се предписва в капсули или хапчета, които се разтварят само в тънките черва.
Ректално (на ректум)
Значителна част от веществото (около 50%) навлиза в кръвта, заобикаляйки черния дроб. Освен това при този начин на приложение веществото не се влияе от ензимите на стомашно -чревния тракт. Абсорбцията се осъществява чрез проста дифузия. Ректално веществата се предписват под формата на супозитории или клизми.
Лечебните вещества със структурата на протеини, мазнини и полизахариди не се абсорбират в дебелото черво.
Подобен начин на приложение се използва и за локално излагане.
2) парентерални пътища на приложение
Въвеждането на вещества, заобикалящи храносмилателния тракт.
Подкожно
Веществата могат да се абсорбират чрез пасивна дифузия и филтрация през междуклетъчните пространства. По този начин както липофилни неполярни, така и хидрофилни полярни вещества могат да се инжектират под кожата.
Обикновено разтвори на лекарствени вещества се инжектират подкожно. Понякога - маслени разтвори или суспензии.
Интрамускулно
Веществата се абсорбират по същия начин, както при подкожно приложение, но по -бързо, тъй като васкуларизацията на скелетните мускули е по -изразена в сравнение с подкожните мазнини.
Хипертонични разтвори, дразнещи вещества не трябва да се инжектират в мускулите.
В същото време в мускулите се инжектират маслени разтвори, суспензии, за да се създаде депо за лекарства, в което лекарството може да се абсорбира в кръвта за дълго време.
Интравенозно
Лекарството незабавно навлиза в кръвния поток, така че действието му се развива много бързо - за 1-2 минути. За да не се създаде твърде висока концентрация на веществото в кръвта, обикновено се разрежда в 10-20 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид и се инжектира бавно в продължение на няколко минути.
Не инжектирайте маслени разтвори или суспензии във вена поради опасност от съдово запушване!
Вътреартериално
Позволява ви да създадете висока концентрация на веществото в областта, която се доставя с кръв от тази артерия. По този начин понякога се прилагат противоракови лекарства. За да се намали общия токсичен ефект, изтичането на кръв може да бъде изкуствено възпрепятствано чрез нанасяне на турникет.
Вътрешно вътрешно
Обикновено се използва, когато интравенозното приложение е технически невъзможно. Лекарството се инжектира в гъбестото вещество на гръдната кост. Методът се използва за деца и възрастни хора.
Интраперитонеално
По правило рядко се използва в операциите. Действието се случва много бързо, тъй като повечето лекарства се абсорбират добре през листата на перитонеума.
Вдишване
Прилагане на лекарства чрез вдишване. Така се въвеждат газообразни вещества, пари от летливи течности, аерозоли.
Белите дробове са добре снабдени с кръв, така че усвояването е много бързо.
Трансдермално
Ако е необходимо, дългодействащи силно липофилни лекарствени вещества, които лесно проникват през непокътната кожа.
Интраназално
За въвеждане в носната кухина под формата на капки или спрей въз основа на локално или резорбтивно действие.
Проникване на лекарствени вещества през мембраната. Липофилни неполярни вещества. Хидрофилни полярни вещества.
Основните методи за проникване са пасивна дифузия, активен транспорт, улеснена дифузия, пиноцитоза.
Плазмената мембрана се състои главно от липиди, което означава, че само липофилни неполярни вещества могат да проникнат чрез пасивна дифузия през мембраната. Напротив, хидрофилните полярни вещества (HPV) практически не проникват през мембраната по този начин.
Много лекарства са слаби електролити. В разтвор някои от тези вещества са в нейонизирана форма, т.е. в неполярни, а някои - под формата на йони, носещи електрически заряди.
Нейонизираната част на слабия електролит прониква през мембраната чрез пасивна дифузия
За да оцените йонизацията, използвайте стойността на pK a - отрицателния логаритъм на йонизационната константа. Числено pK a е равно на рН, при което половината от молекулите на съединението са йонизирани.
За да определите степента на йонизация, използвайте формулата на Хендерсън-Хаселбах:
рН = pKa + - за основи
Основната йонизация се осъществява чрез протониране
Степента на йонизация се определя, както следва
рН = pK a + - за киселини
Йонизацията на киселините става чрез протониране.
HA = H + + A -
За ацетилсалицилова киселина рКа = 3,5. При рН = 4,5:
Следователно, при рН = 4,5, ацетилсалициловата киселина ще бъде почти напълно дисоциирана.
Механизми за абсорбция на вещества
Лечебните вещества могат да влязат в клетката чрез:
Пасивна дифузия
Мембраната съдържа аквапорини, през които водата навлиза в клетката и може да премине чрез пасивна дифузия по градиента на концентрацията хидрофилни полярни вещества с много малки молекулни размери, разтворени във вода (тези аквапорини са много тесни). Този вид прием на лекарство в клетката обаче е много рядък, тъй като повечето от лекарствените молекули са по -големи от диаметъра на аквапорините.
Липофилните неполярни вещества също проникват чрез проста дифузия.
Активен транспорт
Транспортиране на лекарствено хидрофилно полярно вещество през мембраната срещу градиент на концентрация с помощта на специален носител. Такъв транспорт е избирателен, наситен и енергоемък.
Лекарството, което има афинитет към транспортния протеин, се свързва със свързващите места на този носител от едната страна на мембраната, след което настъпва конформационна промяна на носителя и накрая веществото се освобождава от другата страна на мембрана.
Улеснена дифузия
Транспортиране на хидрофилно полярно вещество през мембрана чрез специална транспортна система по градиент на концентрация, без консумация на енергия.
Пиноцитоза
Инвагинациите на клетъчната мембрана, които обграждат молекулите на веществото и образуват везикули, които преминават през цитоплазмата на клетката и освобождават веществото от другата страна на клетката.
Филтрация
През порите на мембраните.
Също има значение филтрация на лекарствени вещества през междуклетъчните пространства.
Филтрирането на HPV през междуклетъчните пространства е важно за абсорбцията, разпределението и екскрецията и зависи от:
а) размера на междуклетъчните пространства
б) размера на молекулите на веществата
1) през пролуките между ендотелните клетки в капилярите на бъбречните гломерули, повечето от лекарствените вещества в кръвната плазма преминават лесно чрез филтрация, ако не са свързани с плазмените протеини.
2) в капилярите и венулите на подкожната мазнина, скелетните мускули, пролуките между ендотелните клетки са достатъчни за преминаването на повечето лекарствени вещества. Следователно, когато се инжектират под кожата или в мускулите, както липофилните неполярни вещества (чрез пасивна дифузия в липидната фаза), така и хидрофилните полярни вещества (чрез филтрация и пасивна дифузия във водната фаза през пролуките между ендотелните клетки) са добре абсорбира и прониква в кръвта.
3) с въвеждането на HPV в кръвта, веществата бързо проникват в повечето тъкани през пролуките между ендотелните клетки на капилярите. Изключение правят веществата, за които има активни транспортни системи (антипаркинсоново лекарство левадопа) и тъкани, отделени от кръвта чрез хистохематогенни бариери. Хидрофилните полярни вещества могат да проникнат през такива бариери само на някои места, където бариерата е слабо изразена (в областта след пострема на продълговатия мозък, HPV прониква в задействащата зона на центъра за повръщане).
Липофилните неполярни вещества лесно проникват в централната нервна система през кръвно-мозъчната бариера чрез пасивна дифузия.
4) В епитела на стомашно -чревния тракт междуклетъчните пространства са малки, поради което HPV се абсорбира доста слабо в него. По този начин хидрофилното полярно вещество неостигмин се предписва под кожата в доза от 0,0005 g, а за постигане на подобен ефект при перорално приложение е необходима доза от 0,015 g.
Липофилните неполярни вещества лесно се абсорбират в стомашно-чревния тракт чрез пасивна дифузия.
Бионаличност. Предсистемно елиминиране.
Поради факта, че системният ефект на дадено вещество се развива едва когато попадне в кръвния поток, откъдето навлиза в тъканите, е предложен терминът „бионаличност“.
В черния дроб много вещества претърпяват биотрансформация. Част от веществото може да се екскретира в червата с жлъчка. Ето защо само част от инжектираното вещество може да влезе в кръвта, останалата част е изложена елиминиране по време на първото преминаване през черния дроб.
Елиминиране- биотрансформация + екскреция
В допълнение, лекарствата може да не се абсорбират напълно в червата, да се метаболизират в чревната стена и частично да се екскретират от нея. Всичко това, заедно с елиминирането при първото преминаване през черния дроб, се нарича пресистемно елиминиране.
Бионаличност- количеството непроменено вещество, постъпило в общия кръвен поток, като процент от инжектираното количество.
По правило в справочниците се посочват стойностите на бионаличността, когато се прилагат перорално. Например бионаличността на пропранолол е 30%. Това означава, че когато се прилага перорално в доза 0,01 (10 mg), само 0,003 (3 mg) непроменен пропранолол навлиза в кръвния поток.
За да се определи бионаличността, лекарството се инжектира във вена (с интравенозен път на приложение, бионаличността на веществото е 100%). На определени интервали от време се определя концентрацията на веществото в кръвната плазма, след това се нанася крива на промяната в концентрацията на веществото във времето. След това същата доза от веществото се прилага перорално, определя се концентрацията на веществото в кръвта и също се изгражда крива. Измерете площта под кривите - AUC. Бионаличността - F - се дефинира като съотношение на AUC при перорално приложение към AUC, когато се прилага интравенозно и се изразява като процент.
Биоеквивалентност
При една и съща бионаличност на две вещества скоростта на навлизането им в общия кръвен поток може да бъде различна! Съответно, различните ще бъдат:
Време за пикова концентрация
Максимална плазмена концентрация
Степента на фармакологичния ефект
Ето защо се въвежда понятието биоеквивалентност.
Биоеквивалентността означава сходна бионаличност, пиково действие, характер и степен на фармакологичния ефект.
Разпределение на лекарствени вещества.
Когато липофилните вещества навлизат в кръвта, те обикновено се разпределят сравнително равномерно в тялото, докато хидрофилните полярни вещества са разпределени неравномерно.
Значително влияние върху естеството на разпределението на веществата оказват биологичните бариери, които се срещат по пътя им: капилярни стени, клетъчни и плазмени мембрани, хемато-енцефални и плацентарни бариери (уместно е да видите раздела „Филтрация през междуклетъчната пространства ").
Ендотелът на капилярите на мозъка няма пори, практически няма пиноцитоза. Също така, астроглията играе роля, която увеличава якостта на бариерата.
Кръвно-офталмологична бариера
Предотвратява проникването на хидрофилни полярни вещества от кръвта в очната тъкан.
Плацентарно
Предотвратява проникването на хидрофилни полярни вещества от тялото на майката в плода.
За да се характеризира разпределението на лекарството в системата на еднокамерен фармакокинетичен модел (тялото е конвенционално представено като едно пространство, изпълнено с течност. Когато се прилага, лекарството се разпределя незабавно и равномерно) използвайте такъв индикатор като видимия обем на разпределение - V d
Привиден обем на разпространениеотразява прогнозния обем течност, в която се разпределя веществото.
Ако за лекарствено вещество V d = 3 l (обем на кръвната плазма), това означава, че веществото е в кръвната плазма, не прониква в кръвните клетки и не напуска кръвния поток. Може би това е вещество с високо молекулно тегло (V d за хепарин = 4 l).
V d = 15 L означава, че веществото е в кръвната плазма (3 L), в междуклетъчната течност (12 L) и не прониква в тъканните клетки. Това вероятно е хидрофилно полярно вещество.
V d = 400 - 600 - 1000 l означава, че веществото все още се отлага в периферните тъкани и концентрацията му в кръвта е ниска. Например, за имипрамин - трицикличен антидепресант - V d = 23 l / kg, тоест приблизително 1600 l. Това означава, че концентрацията на имипрамин в кръвта е много ниска и хемодиализата е неефективна в случай на отравяне с имипрамин.
Ескроу
Когато лекарството се разпределя в тялото, част може да се задържи (отложи) в различни тъкани. От депото веществото се освобождава в кръвта и има фармакологичен ефект.
1) Липофилните вещества могат да се отлагат в мастната тъкан. Анестезиогенът тиопентал натрий причинява анестезия за 15-20 минути, тъй като 90% от тиопентал натрий се депозира в мастната тъкан. След прекратяване на анестезията, след анестетичен сън настъпва 2-3 часа поради отделянето на натриев тиопентал.
2) Тетрациклините се отлагат в костната тъкан за дълго време. Затова не се предписва на деца под 8 -годишна възраст, тъй като може да наруши развитието на костите.
3) Отлагане, свързано с кръвната плазма. В комбинация с плазмени протеини, веществата не проявяват фармакологична активност.
Биотрансформация
Само силно хидрофилни йонизирани съединения, средства за инхалационна анестезия, се освобождават непроменени.
Биотрансформацията на повечето вещества се случва в черния дроб, където обикновено се създават високи концентрации на вещества. В допълнение, биотрансформацията може да настъпи в белите дробове, бъбреците, чревната стена, кожата и т.н.
Разграничете два основни типабиотрансформация:
1) метаболитна трансформация
Трансформация на вещества чрез окисляване, редукция и хидролиза. Окисляването възниква главно поради смесени микрозомни оксидази с участието на NADPH, кислород и цитохром Р-450. Възстановяването става под въздействието на системата от нитро- и азоредуктази и др. Обикновено се хидролизират естери, карбоксилестерази, амидази, фосфатази и др.
Метаболитите обикновено са по -малко активни от изходните вещества, но понякога са по -активни от тях. Например: еналаприл се метаболизира до енаприлат, който има изразен хипотензивен ефект. Въпреки това, той се абсорбира слабо в стомашно -чревния тракт, затова се опитват да го инжектират в / в.
Метаболитите могат да бъдат по -токсични от изходните материали. Парацетамол метаболит-N-ацетил-пара-бензохинонин имин при предозиране причинява чернодробна некроза.
2) спрежение
Биосинтетичен процес, придружен от добавяне на редица химични групи или молекули ендогенни съединения към лекарство или негови метаболити.
Процесите или вървят един след друг, или протичат отделно!
Разграничете също:
-специфична биотрансформация
Отделен ензим действа върху едно или повече съединения, като същевременно проявява висока субстратна активност. Пример: Метиловият алкохол се окислява от алкохолна дехидрогеназа до образуване на формалдехид и мравчена киселина. Етанолът също се окислява от аклогол дехидрогеназа, но афинитетът на етанола към ензима е много по -висок от този на метанола. Следователно етанолът може да забави биотрансформацията на метанола и да намали неговата токсичност.
-неспецифична биотрансформация
Под влияние на микрозомални чернодробни ензими (главно оксидаза със смесени функции), локализирани в областите с гладка повърхност на ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки.
В резултат на биотрансформация липофилните незаредени вещества обикновено се превръщат в хидрофилно заредени, поради което лесно се екскретират от тялото.
Екскреция (екскреция)
Лечебните вещества, метаболити и конюгати, се екскретират главно с урината и жлъчката.
-с урина
В бъбреците нискомолекулните съединения, разтворени в плазмата (несвързани с протеините), се филтрират през капилярните мембрани на гломерулите и капсулите.
Активната роля играе и активното отделяне на вещества в проксималния тубул с участието на транспортни системи. По този начин се отделят органични киселини, салицилати, пеницилини.
Веществата могат да забавят елиминирането един на друг.
Липофилните незаредени вещества се реабсорбират чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни не се реабсорбират и се екскретират с урината.
PH е от голямо значение. За ускорено елиминиране на киселинни съединения реакцията на урината трябва да се промени в алкална страна, а за отстраняване на основи - в кисела страна.
- с жлъчката
Така се отделят тетрациклини, пеницилини, колхицин и др. Тези лекарства се екскретират значително в жлъчката, след това частично се екскретират в екскременти или се реабсорбират ( чревна-чернодробна рециркулация).
- със тайните на различни жлези
Особено внимание трябва да се обърне на факта, че по време на кърмене млечните жлези отделят много вещества, които кърмещата майка получава.
Елиминиране
Биотрансформация + екскреция
За количествено характеризиране на процеса се използват редица параметри: константа на скоростта на елиминиране (K елиминиране), елиминационен полуживот (t 1/2), общ клирънс (Cl T).
Константа на скоростта на елиминиране - K елиминиране- отразява скоростта на отстраняване на веществото от тялото.
Полуживот - t 1/2- отразява времето, необходимо за намаляване на концентрацията на вещество в плазмата с 50%
Пример: вещество А се инжектира във вена в доза от 10 mg. Константа на скоростта на елиминиране = 0,1 / ч. След час в плазмата ще останат 9 mg, а след два часа - 8,1 mg.
Клирънс - Cl T- количеството кръвна плазма, пречистено от веществото за единица време.
Разграничете бъбречния, чернодробния и общия клирънс.
При постоянна концентрация на веществото в кръвната плазма бъбречният клирънс - Cl r се определя, както следва:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Където C u и C p са концентрацията на веществото съответно в урината и кръвната плазма.
V u - дебит на урината.
Общ просвет Cl T се определя по формулата: Cl T = V d x K el
Общият клирънс показва колко от обема на разпределение се отделя от веществото за единица време.
МОКСИФЛОКСАЦИН
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетичните свойства на моксифлоксацин са подробно проучени и описани в редица публикации на Stass H.H. със съавтори (1996-2001). Фармакокинетичните въпроси на моксифлоксацин се обсъждат в редица прегледи.
Изсмукване. Концентрации в кръвта
Моксифлоксацин се абсорбира добре от стомашно -чревния тракт. След приемане на лекарството през устата в доза от 400 mg, максималните плазмени концентрации (1,6 - 3,8 mg / l, средно 2,5 mg / l) се достигат след 0,5 - 6 часа (средно след 2 часа). След перорално приложение 86% от приетата доза се абсорбира. Кинетиката на плазмените концентрации на моксифлоксацин след перорално приложение е показана на фиг. 9, а фармакокинетичните параметри са в таблица. 29.
Ориз. девет.
Плазмени концентрации на моксифлоксацин при здрави индивиди след еднократно перорално приложение (V) или интравенозна инфузия () 400 mg
След еднократна доза моксифлоксацин в дози от 50, 100, 200, 400, 600 или 800 mg, максималните плазмени концентрации и AUC се увеличават пропорционално на приетата доза и се определят след 0,75-3 часа, независимо от дозата; други фармакокинетични параметри на моксифлоксацин (Т) / 2, общ и бъбречен клирънс, обем на разпределение) не зависят от дозата (Таблица 30). Фармакокинетиката на моксифлоксацин е линейна след еднократна доза от 50 до 800 mg.
Абсолютната бионаличност на моксифлоксацин след перорално приложение е почти пълна (86-89%) и не зависи от дозата: при прием на 100 mg тя е 92%, при прием на 400 mg - 86%.
Таблица 29.
Фармакокинетични параметри на моксифлоксацин (геометрични средства) при 12 здрави млади хора след еднократно перорално приложение или 1-часова интравенозна инфузия от 400 mg / 57, в модификация]
Легенда:
C max - максимални плазмени концентрации;
T max е времето за достигане на максимални плазмени концентрации;
T 1/2 - времето за намаляване на плазмените концентрации с коефициент 2;
MRT е средното време на задържане;
AUC е площта под фармакокинетичната крива.
Таблица 30.
Фармакокинетични параметри на моксифлоксацин след еднократно перорално или интравенозно приложение
Начин на приложение, лоза (mg) | С max, mg / l | T max, h | T l / 2, h | AUC, mg x h / l | ОК, ml / min / kg | PC, ml / min / kg | ИЛИ, l / kg |
||
Поглъщане |
|||||||||
Интравенозно приложение |
|||||||||
Легенда:
C max - максималната концентрация в кръвта;
T max - време за достигане на C max;
T 1/2 - период на полуелиминиране;
MRT - време на задържане;
ОК - общ пътен просвет;
PC - бъбречен клирънс;
VM - екскреция с урината;
ИЛИ е обемът на разпределение.
* В края на интравенозната инфузия.
Яденето на висококалорична закуска с високо съдържание на мазнини забавя усвояването на моксифлоксацин (фиг. 10): Cmax намалява с около 16% (от 1,22 до 1,04 mg / L), а Tmax -удължава (от 1,4 -1, 5 до 3,5 - 3,6 часа), но стойността на бионаличността не се променя. Киселото мляко има малък ефект върху абсорбцията на моксифлоксацин: относителната бионаличност (абсорбция след прием на кисело мляко в сравнение с абсорбцията на празен стомах) при оценката на AUC индексите е 85%, а при сравняване на C max индексите - 85%; T max при прием на кисело мляко се удължава от 0,88 до 2,75 часа.
Ориз. десет.
Ефект на висококалорични ястия с високо съдържание на мазнини върху усвояването на моксифлоксацин 163]
След многократно прилагане на моксифлоксацин се установяват равновесни плазмени концентрации в рамките на 2-3 дни.
След много дни (5-10 дни) прилагане на моксифлоксацин в различни дози не се наблюдава натрупване на лекарството в кръвта. След 5-10 дни употреба на моксифлоксацин в дози от 400 и 600 mg веднъж дневно, има тенденция към повишаване на C max или AUC. След многократна употреба на моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно, AUC се увеличава в някои случаи с 31%, а след 600 mg веднъж дневно - с 20%; когато се прилага по 100 или 200 mg 2 пъти на ден, показателят AUC не се променя значително. Тези данни показват липсата на клинично значимо натрупване на лекарството в плазмата при различни начини на перорално приложение на лекарството (Таблица 31).
След еднократна 30-минутна интравенозна инфузия на моксифлоксацин в дози от 100, 200 и 400 mg, се създават плазмени концентрации пропорционално на приложената доза. Плазмените концентрации на лекарството намаляват линейно независимо от дозата. Кинетиката на плазмените концентрации на моксифлоксацин е добре описана чрез трикамерен модел: бързо първоначално намаляване на концентрациите (Т 1/2 в алфа фазата около 10-15 минути), последвано от двуфазно намаляване на концентрациите (Т 1/2 в бета фазата около 4-5 часа, в гама фазата - около 20 часа). Повечето фармакокинетични параметри на моксифлоксацин (Т 1/2, обем на разпределение, общ и бъбречен клирънс и някои други) не зависят от приложената доза.
Таблица 31.
Фармакокинетични параметри на моксифлоксацин при здрави хора след многократно перорално приложение на лекарството в различни дози
|
Режим на дозиране, mg |
Време за изследване |
С max, mg / l |
T max, h |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Бъбречен клирънс, l / h |
|
100 (2 пъти на ден) |
1 -ва доза |
|||||
|
200 (2 пъти на ден) |
1 -ва доза |
|||||
|
400 (веднъж на ден) |
1 -ва доза |
|||||
|
400 (веднъж на ден) |
1 -ва доза |
|||||
|
400 (веднъж на ден) |
1 -ва доза |
|||||
|
600 (веднъж на ден) |
1 -ва доза |
Легенда: Вижте таблицата. 29;
С min - минималната откриваема концентрация в кръвта.
След интравенозно приложение на 400 mg, Cmax на моксифлоксацин в кръвта на здрави хора е средно 4,48 mg / l, AUC - 34 mg / l, стационарен обем на разпределение - 1,9 l / kg, T 1/2 - 11,9 h, общ клирънс 11,8 л / час. След интравенозно приложение максималните плазмени концентрации на моксифлоксацин са по -високи (с 31%), отколкото след перорално приложение, а стойността на AUC за двата начина на приложение е еднаква.
Разпределение
Моксифлоксацин се свързва със серумните протеини (главно албумин) с 39%, докато количеството на свързване не зависи от концентрацията на лекарството в плазмата в диапазона от 0,07 - 3,3 mg / l (Таблица 32); съответно, свободната (не свързана с протеини) фракция е около 60%.
Бързото намаляване на плазмените концентрации на моксифлоксацин след края на интравенозната инфузия показва бързото му разпределение в организма. Високият показател за обема на разпределение на лекарството (виж таблици 29, 30) показва доброто му проникване в органи, тъкани и клетки.
Моксифлоксацин след еднократно перорално или интравенозно приложение на 400 mg бързо прониква в интерстициалната течност: след интравенозно приложение C max в интерстициалната течност в подкожната тъкан е 0,47 mg / l, в мускулната тъкан - 0,62 mg / l; стойността на Т 1/2 в интерстициалната течност и в плазмата е същата и е приблизително 14 ч. След 24 часа концентрацията на лекарството в интерстициалната течност е приблизително 2 пъти по -висока, отколкото в плазмата.
Таблица 32.
Свързване (%) на моксифлоксацин и неговите метаболити с човешки плазмени протеини
* Дадени са две дефиниции.
Моксифлоксацин бързо прониква във възпалителната течност на кожния мехур, получен чрез поставяне на кантаридинов пластир върху кожата. След перорално приложение на 400 mg от лекарството, максималните концентрации в блистерната течност (2,8 mg / l) са по -ниски, отколкото в плазмата (4,9 mg / l) и са достигнати по -късно (T max, 3,1 и 1 час, съответно); T 1/2 в блистерната течност е малко по-висок (10 часа), отколкото в плазмата (8.3 часа), а AUC стойността е по-малка (съответно 32.5 и 39 mg-h / l). Приблизително същите тенденции се наблюдават при интравенозно приложение на лекарството. Скоростта на проникване на моксифлоксацин във възпалителната течност след перорално приложение е 83,5%, а след интравенозно приложение - 93,7%.
След интравенозно приложение на 400 mg моксифлоксацин С max в слюнката е средно 4,95 mg / l, а в плазмата - 4,19 mg / l. С увеличаване на дозата на моксифлоксацин, концентрацията му в слюнката се увеличава. Фармакокинетичните параметри на лекарството в слюнката обикновено са близки до параметрите, установени за плазмата - след интравенозно приложение в дози от 100, 200 и 400 mg, C max е съответно 1,09; 2,88 и 6,3 mg / l, AUC - 6,6; 15,8 и 40,9 mg -h / l, Т 1/2 - 16,9; 12,3 и 12,6 часа, MRT 17,4; 14,6 и 14,5 часа, стационарен обем на разпределение - 3,1; 2,0 и 1,6 л / кг, общ пътен просвет -254, 210 и 163 мл / мин.
При 18 пациенти, подложени на диагностична бронхоскопия, плазмените концентрации на моксифлоксацин 3, 12 и 24 часа след еднократна доза от 400 mg са съответно 3,28; 1,27 и 0,5 mg / l, в лигавицата на бронхите - 5,5; 2,2 и 1 mg / kg, в течността на епителната лигавица - 24,4; 8,4 и 3,5 mg / l. Концентрациите на моксифлоксацин в лигавицата на бронхите (5,5 mg / kg след прием на 400 mg) са същите като след прием на 600 mg грепафлоксацин (5,3 mg / kg), надвишавайки концентрациите на тровафлоксацин (1,5 mg / kg след прием на 200 mg) , спарфлоксацин (1,3 mg / kg след прием на 400 mg) и са били малко по -ниски от левофлоксацин (8,3 mg / kg) след прием на 500 mg.
Таблица 33.
Концентрации на моксифлоксацин (mg / l, mg / kg) в различни човешки тъкани след еднократно перорално приложение от 400 mg
* - данни 10 часа след нанасяне;
** - концентрация на несвързано лекарство;
*** - концентрация след 3 - 36 часа.
Обобщените данни за съдържанието на моксифлоксацин в различни течности и човешки тъкани са представени в таблица. 33.
Проникване в клетки на макроорганизъм
Моксифлоксацин прониква добре и се съдържа в големи количества в клетките на макроорганизма. В експерименти с човешки полиморфонуклеарни неутрофили е показано, че моксифлоксацин бързо прониква в клетките, създавайки концентрации почти 10 пъти по -високи, отколкото в извънклетъчната среда (фиг. 11). Проникването на флуорохинолон в неутрофили се влияе от температурата и рН на инкубационната среда, наличието на метаболитни инхибитори (натриев флуорид, натриев цианид, карбонил цианид-м-хлорофенилхидразон и 2,4-динитрофенол) и мембранни активатори; поемането на моксифлоксацин от убити клетки е същото като това на живите клетки (Таблица 34). След измиване на неутрофилите от лекарството, той бързо се освобождава от клетките (фиг. 10). Подобни резултати са получени с култивирани епителни клетки (McCoy). При терапевтични извънклетъчни концентрации, моксифлоксацин показва изразена вътреклетъчна активност срещу S. aureus в човешки неутрофили. Моксифлоксацин инхибира вътреклетъчното размножаване на L. maltophila в човешки моноцити от линията THP-1 и алвеоларни епителни клетки от линията A549 при концентрация от 0.008 mg / l; ципрофлоксацин инхибира вътреклетъчната легионела в тези клетки при концентрации съответно 0,016 и 0,064 mg / l.
Библиография
МОКСИФЛОКСАЦИН
Ново антимикробно лекарство от групата на флуорохинолоните
| По -нататък -
Въведение
Едно от най -важните предклинични изпитвания на нови лекарства е изследването на техните фармакокинетични свойства. Тези изследвания ни позволяват да изследваме процесите на усвояване, разпределение, метаболизъм и екскреция на лекарствени вещества. Познаването на процесите на разпределение дава възможност да се идентифицират органи и тъкани, в които те проникват най -интензивно и / или в които се задържат за най -дълго време, което може да допринесе за по -подробно проучване на механизмите на действие на лекарствените вещества.
Целта на това изследванебеше изследването на разпределението в тялото и тъканите бионаличността на ново производно на GABA - цитрокард, което има кардио и церебропротективни свойства. Предклинично проучване на фармакологичните свойства и лекарствената безопасност на лекарството е проведено в катедрата по фармакология и биофармация на FUV и в лабораторията по фармакология на сърдечно -съдови лекарства на Волгоградския държавен медицински университет.
Изследователски методи
Експериментите са проведени върху 150 бели безплодни мъжки плъхове с тегло 180-220 g, които са държани във вивариум на стандартна диета в съответствие с всички правила и международни препоръки на Европейската конвенция за защита на гръбначни животни, използвани в експериментални изследвания (1997).
За количествено определяне на съединения, ние разработихме HPLC метод за определяне на фенибут и неговите производни. Използвахме течен хроматограф Shimadzu (Япония) с детектор с диодна решетка и C18 4.6 × 100 mm, 5μm колона. За приготвяне на подвижната фаза бяха използвани ацетонитрил (UF 210) (Русия) и буферна система, състояща се от монозаместен калиев фосфат 50 тМ, рН 2,7 (Русия) и натриева сол на хептансулфонова киселина (0,12%). Съотношението на водната и органичната фаза е 88: 12% об. / Об. Веществото на цитрокард е фиксирано при дължина на вълната 205 nm. Чувствителността на метода е 1 mg / ml. Екстракцията на цитрокард, както и едновременното утаяване на протеини от биологични проби, се извършва от плазмата на плъхове с 10% ТСА в съотношение 1: 0.5.
Разпределението на съединенията в тялото на плъхове е изследвано в органи с потенциално действие: сърце и мозък; в тъкани със силна васкуларизация - белите дробове и далака; с умерена васкуларизация - мускула (musculus quadriceps femoris) и слаба васкуларизация - оментумът, както и в органите, осигуряващи елиминиране - черния дроб и бъбреците. 20% хомогенати се приготвят от органи в дестилирана вода.
Citrocard се прилага на плъхове интравенозно и перорално в терапевтична доза от 50 mg / kg. Взети са интравенозни проби от кръв и органи след 5, 10, 20, 40 минути и след 1, 2, 4, 8 и 12 часа, а за перорално приложение - след 15, 30 минути и след 1, 2, 4, 8 и 12 часа след приложението.
За да се оцени интензивността на проникване на лекарството в тъканите, се използва индексът на тъканна наличност (ft), определен от съотношението на стойността на AUC (площ под фармакокинетичната крива) в тъканта към съответната стойност на AUC в кръвта. Коефициентът на видимо разпределение (Kd) на лекарството между кръвта и тъканите, определен от съотношението на съответните концентрации в една и съща времева точка върху крайните (моноекспоненциални) части от кривите, също беше оценен.
Изчисленията бяха извършени по немоделен метод, статистическата обработка беше извършена в програмата Excel.
Резултати от изследванията
В резултат на изследването бяха получени усреднени фармакокинетични профили на зависимостта на концентрацията на съединението в кръвната плазма на плъхове от времето. Както се вижда от представените данни, максималната концентрация на цитрокард (134,01 μg / ml) се наблюдава на петата минута след приложението. След това има бързо намаляване на концентрацията и след 12 часа от изследването, съдържанието на съединението в плазмата става под прага на откриване. Намалението е биекспоненциално, което предполага бърза първа фаза на разпределение, последвана от по -бавна фаза на елиминиране. За два часа от изследването концентрацията на цитрокард намалява почти 10 пъти (през втория час се определят 14,8 μg / ml кръвна плазма). Това показва, че citrocard претърпява интензивна елиминация в организма на плъхове.
Основните фармакокинетични параметри (Таблица 1) показват ниски стойности на полуживота (T1 / 2 = 1,85 часа) и средното време на задържане в тялото на една лекарствена молекула (MRT = 2,36 часа). Средното намаление на концентрацията на цитрокард в кръвната плазма причинява малка стойност на площта под фармакокинетичната крива (AUC = 134.018 μg * час / ml). Стойността на стационарния обем на разпределение (Vss) е 0,88 l / kg, показателят леко надвишава обема на извънклетъчната течност в тялото на плъха, което показва ниската способност на лекарството да се разпределя и натрупва в тъканите. Това очевидно е свързано с ниска стойност на показателя за системния клирънс (Cl = 0,37 l / h * kg), въпреки тежестта на процесите на елиминиране на съединението.
Когато се прилага перорално, цитрокард се открива в органи и тъкани 15 минути след приложението, като достига максимум след 2 часа и след 12 часа нивото на концентрация пада до прага за определяне на това лекарство. Фармакокинетичните параметри са представени в таблица. 1.
маса 1. Фармакокинетични параметри на съединението цитрокард в кръвната плазма на плъхове след интравенозно и перорално приложение в доза 50 mg / kg
При перорално приложение на цитрокард моделът на разпределение става различен. Полуживотът и обемът на разпределение на изследваното вещество се увеличават значително.
В сърцето, орган с потенциално действие, когато се прилага интравенозно, съединението се намира в максимална концентрация (24,69 μg / g) 5 минути след приложението, в продължение на 20 минути индикаторът се поддържа на същото ниво и след това леко намалява с 40 минути, като се определя на 8 часа. Фармакокинетичният профил на цитрокард в сърцето съвпада с този в кръвната плазма. Наличността на тъканите е 0,671; коефициент на разпределение - 1 (Таблица 2). При перорално приложение бионаличността на тъканите се увеличава с 30% и е 0.978, коефициентът на разпределение остава на същото ниво като при интравенозно приложение (Таблица 3).
Лекарството в ниски концентрации прониква през кръвно-мозъчната бариера в мозъка. Максималното количество (6,31 μg / g) цитрокард в мозъка се определя на петата минута и остава над прага на откриване в продължение на 4 часа. Наличността на тъкани е 0.089; коефициент на разпределение - 0,134. Когато се прилага перорално, нивото на цитрокард в мозъка е под прага за определяне на таблицата. 2 и 3).
В далака и белите дробове се наблюдава подобна тенденция и при двата начина на приложение. Достъпността на тъканите е 0,75 за белите дробове и 1,09 за далака; коефициент на разпределение - съответно 1.097 и 1.493, с интравенозно приложение (Таблица 2). Бионаличността на оралната тъкан в тези органи е еднаква (1,35 и 1,37), коефициентът на разпределение е 0,759 за далака и 0,885 за белите дробове (Таблица 3).
В мускулната тъкан цитрокардът се определя на ниво органи с висока степен на васкуларизация и за двата начина на приложение. Максималната концентрация (58,1 μg / g) се наблюдава след 10 минути, наличността на тъканите е 1,143 коефициент на разпределение - 1,755 за интравенозно приложение (Таблица 2) и за перорално приложение тъканна наличност - 0,943, коефициент на разпределение - 0,677 (Таблица 3).
В оментума цитрокард се открива в доста високи концентрации, когато се прилага интравенозно (52,7 μg / g) и в много ниски концентрации, когато се прилага перорално (6 μg / g). Достъпността на тъканите е равна на 0,43 за интравенозно приложение и 0,86 за перорално приложение; коефициент на разпределение - съответно 0,664 и 0,621 (Таблици 2 и 3).
Наличността на тъканта на цитрокард за черния дроб и бъбреците е 1.341 и 4.053, коефициентът на разпределение е съответно 1.041 и 4.486 (Таблица 2). Тези стойности всъщност не се различават от тези за перорално приложение (Таблица 3), което показва наличието на високи концентрации на лекарството в органите на елиминиране. Намаляването на количеството на веществото в черния дроб и бъбреците е подобно на това в кръвната плазма.
Таблица 2.Фармакокинетични параметри на разпределението на цитрокардни съединения в органи и тъкани след интравенозно приложение при плъхове в доза 50 mg / kg
Таблица 3.Фармакокинетични параметри на разпределението на цитрокардни съединения в органи и тъкани след перорално приложение при плъхове в доза 50 mg / kg
Поради това, разпределението на цитрокарди по органи и тъкани се извършва по следната схема: най -високо съдържание се отбелязва в бъбреците, както за орално, така и за интравенозно приложение. Това се потвърждава от високите стойности на бъбречния клирънс, който е 80% за интравенозно приложение и 60% за перорално приложение на общия клирънс. Цитрокардът е добре разпределен в органи с висока степен на васкуларизация, където наличността на тъканите му е по -висока от единица. Съдържанието на цитрокард в сърцето е сравнимо със съдържанието му в кръвта, докато тъканната бионаличност за сърцето е приблизително 1,5 пъти по -висока след перорално приложение, в сравнение с интравенозно приложение. Съдържанието на цитрокард в оментума също зависи от начина на приложение. При перорално приложение бионаличността на тъканите е 2 пъти по -висока, отколкото при интравенозно приложение и възлиза съответно на 86 и 43% от съдържанието му в кръвта. Най -малкото съдържание на цитрокард се наблюдава в мозъка. Бионаличността на тъканите след интравенозно приложение е 8,9% от съдържанието му в кръвта. Когато се прилага перорално, концентрацията на съединението в мозъка е под прага за откриване. Докато в аналога на цитрокард, фенибут, концентрацията в мозъка при интравенозно приложение е 9%, при перорално приложение - 100%.
Основни изводи
- В резултат на проведените проучвания е установено, че разпределението на цитрокард в органи и тъкани е хетерогенно. Изследваното съединение има най -голям тропизъм към органи с висока степен на васкуларизация и органи на елиминиране.
- В мозъка на плъх съединението се определя при ниски концентрации, което най-вероятно е свързано с транспортиране през кръвно-мозъчната бариера и не е свързано с липофилност на цитрокард и висока степен на мозъчна васкуларизация.
Литература
- Каркищенко Н. Н., Хоронко В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н.Фармакокинетика. Феникс, Ростов на Дон; 2001 г.
- Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В., Аполонова С.А.Експериментална фармакокинетика на лекарството Dilept. Експериментална и клинична фармакология. 2009. Т. 72, No 3, С. 16-21.
- А. А. Спасов, Л. А. Смирнова, И. Н. и т.н.Фармакокинетика на производни на бензимидазол. Въпроси на медицинската химия. 2002. Т. 48, No 3, С. 233-258.
- Бойко С.С., Коливанов Г.Б., Жердев В.П.и т.н.Експериментално изследване на фармакокинетиката на триптофан-съдържащ дипептид GB-115. Бюлетин на експерименталната биология и медицина. 2007. Т. 144, No 9, С. 285-287.
- Бастригин Д.В., Виглинская А.О., Коливанов Г.Б. и т.н.Фармакокинетика на съединение М-11 при плъхове. Експериментална и клинична фармакология. 2010. Т. 74, No 7, С. 22-26.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е., Гречко О.Ю., Ковтун В.В.Кардио- и церебропротективно действие на нови структурни аналози на GABA. Известия на Волгоградската медицинска академия. 2000, No 6, стр. 52-56.
- Перфилова В.Н., Тюренков И.Н., Писарев В.Б. и т.н.Морфофункционална оценка на кардиопротективния ефект на GABA производни при състояния на хронична алкохолна интоксикация. Бик. VSC RAMS и AVO. 2008, No 1, С. 16-21.
- Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. и т.н.Влияние на нови производни на фенибут върху мнестичната функция и ориентационно-изследователското поведение на животните в условия на хроничен алкохолизъм. Известия на Волгоградската медицинска академия. 200, № 39. С. 46-49.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Смирнова Л.А. и т.н.Разработване на хроматографски метод за количествено определяне на фенибут в биологични проби. Вестник за фармацевтична химия. 2010. Т. 44, No 12, С. 68-70.
- Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Смирнова Л.А. и т.н.Фармакокинетични свойства на фенибут след интравенозно и перорално приложение. Въпроси на биологичната, медицинската и фармацевтичната химия. 2010. No 9, С. 22-25.
Зареждане ...