Primarna policitemija. Vakezova bolest: šta je to, uzroci, simptomi, analiza krvi, liječenje. Šta je policitemija

Policitemija je tumorski proces u kojem se povećavaju ćelijski elementi koštane srži (hiperplazija). U velikoj većini, proces je benigni, iako je pod nekim uvjetima moguć prijelaz u maligni oblik.

Ova patologija, nazvana eritremija, izolirana je kao poseban nosološki oblik (bolest). Koristi se i naziv Wakezova bolest, po imenu doktora koji ju je prvi opisao 1892. godine.

Češće se bolest dijagnosticira kod starijih muškaraca. Ali za mladu i srednju životnu dob karakteristična je prevlast žena. Policitemija se manifestira na različite načine, ali sa stanovišta vanjskih utjecaja, vene kože se šire i boja kože se mijenja. Posebno su vidljive promjene na vratu, licu i rukama.

Bolest je opasna, posebno tromboza i pojačano krvarenje (na primjer, iz desni).

Policitemija (eritremija, Vakezova bolest, prava crvena policitemija) je kronična neoplastična mijeloproliferativna klonska bolest kod koje dolazi do nekontrolisane proliferacije eritroidnih, megakariocitnih, granulacitnih mijelopoeskih klica sa preovlađujućom proliferacijom pločastog pločastog lekomijela (proliferacija visoke pločice).

Bitan! Kod eritremije eritropoeza ne zavisi od normalnih regulatornih mehanizama.

Bolest se najčešće javlja kod muškaraca srednje i starije životne dobi, ali generalno, eritremija je rijetka bolest.

Za referenciju. Polycythemia vera je najčešća među Jevrejima, a "najotporniji" stanovnici naše planete na takvu bolest su negroidna rasa i stanovnici Japana (s izuzetkom onih pojedinaca koji su preživjeli atomske napade).

Eritremija - rak ili ne

Policitemija vera spada u grupu hroničnih leukemija, čiji tok može biti i benigni i maligni. Budući da je zahvaćen krvni sistem, ova bolest se ne može nazvati karcinomom, jer je rak maligna neoplazma koja se razvija iz epitelnih tkiva različitih organa.

Međutim, eritremija je visoko diferenciran neoplastični proces koji utiče na ljudski hematopoetski sistem.

Vakezova bolest - uzroci i faktori rizika

Glavni uzrok prave (primarne) policitemije su nasljedne genetske mutacije, što dokazuje činjenica da su gotovo svi bolesnici s ovom bolešću nosioci mutacije JAK2V617F ili drugih funkcionalno sličnih mutacija.

U takvim slučajevima određuju se posebni geni koji su odgovorni za sintezu crvenih krvnih zrnaca i vrlo su osjetljivi na eritropoetin. Ova pojava se često bilježi među rođacima i porodična je.

Druga varijanta genetske mutacije je da patološki geni počinju da hvataju mnogo kiseonika, a da ga ne daju tkivu.

Sekundarna policitemija je rezultat patoloških promjena u kroničnim dugotrajnim bolestima koje stimuliraju proizvodnju eritropoetina. Takve bolesti i stanja uključuju:

• Emfizem pluća.
• Bronhijalna astma.
• Opstruktivni bronhitis.
• Srčane mane u fazi kompenzacije i dekompenzacije.
• Tromboembolija bilo koje lokalizacije.
• Povećan pritisak u plućnoj arteriji.
• Poremećaji srčanog ritma.
• Otkazivanje Srca.
• Srčana ishemija.
• Ciste bubrega.
• Ishemija bubrega zbog aterosklerotskih vaskularnih lezija bubrega.
• Tumori crvene koštane srži.
• Karcinom bubrežnih ćelija.
• karcinom jetre.
• Tumorski procesi u materici.
• Tumori nadbubrežnih žlijezda.
• Pušenje.
• Jonizujuće zračenje.
• Izloženost toksičnim i hemijskim supstancama.
• Neki lijekovi - hloramfenikol, azatioprin, metotreksat, ciklofosfamid.

Postoje i brojna genetska stanja koja povećavaju rizik od razvoja policitemije. Takve bolesti nemaju nikakve veze sa krvnim sistemom, ali nestabilnost gena dovodi do toga da krvna zrnca postaju podložnija raznim vanjskim i unutarnjim utjecajima, što može uzrokovati razvoj eritremije. Takve bolesti su:

• Downov sindrom.
• Klinefelterov sindrom.
• Bloomov sindrom.
• Marfanov sindrom.

Kod policitemije, vodeća manifestacija je povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvnoj plazmi, ali razlozi za ovaj proces direktno ovise o vrsti eritremije:

• Apsolutni tip- u ovom slučaju dolazi do povećanja koncentracije eritrocita u krvotoku zbog njihovog pojačanog stvaranja. Ova pojava je tipična za:
  • Polycythemia vera.
  • Policitemija u slučaju hipoksije.
  • Opstrukcija pluća.
  • Hipoksija koja nastaje zbog oštećenja bubrega, nadbubrežnih žlijezda.
• Relativni tip- dok se volumen eritrocita povećava zbog smanjenja volumena plazme. Pokazatelji eritrocita se u ovom slučaju ne mijenjaju, ali se mijenja odnos eritrociti/plazma i stoga se ova pojava naziva relativnom. Ova vrsta procesa nastaje zbog pojave sljedećih bolesti:
  • Salmoneloze.
  • Kolera.
  • Dizenterija, kao i druge zarazne bolesti, koje su praćene teškim povraćanjem i proljevom.
  • Burns.
  • Izlaganje visokim temperaturama, koje je praćeno pojačanim znojenjem.

Pored direktnih uzroka razvoja Vakezove bolesti, postoje i faktori rizika koji pod određenim uslovima mogu pokrenuti patološki proces:

• Stresne situacije, produženi boravak u stresnom stanju.
• Aktivnosti povezane sa stalnim izlaganjem ugljičnom dioksidu, što dovodi do promjena u plinovitom sastavu krvi.
• Dugo vremena živi u visoravnima.

Kako se bolest razvija

Patogenetski mehanizmi razvoja policitemije temelje se na mutacijama pluripotentnih hematopoetskih matičnih stanica, od kojih počinje razvoj patološkog procesa:

• U genu Jak2 dolazi do tačkaste mutacije V617F, što dovodi do kršenja strukture samog gena.
• Kao rezultat, značajno se povećava aktivnost tirozin kinaze, koja se transformiše u povećanu proliferaciju zrelih ćelija mijeloidnih linija. U tom slučaju dolazi do potpune blokade apoptoze (prirodne ćelijske smrti).
• Osim toga, povećana osjetljivost patoloških prekursora stanica na eritropoetin dovodi do pojačane sinteze tjelešca, posebno eritrocita, čak i pri niskim koncentracijama. Štoviše, postoji i druga vrsta stanica prekursora eritrocita koje se ponašaju potpuno nezavisno i autonomno, njihova podjela ne ovisi o eritropoetinu. Ova populacija je mutantna i jedan je od glavnih supstrata za eritremiju.
• Kao rezultat takvih reakcija dolazi do hiperplazije hematopoetskih klica sa značajnim povećanjem proizvodnje eritrocita prije svega koštanom srži, kao i trombocita i granulocita. U tom slučaju se razvija apsolutna eritrocitoza, reološka svojstva krvi su poremećena.
• Organi i tkiva su preplavljeni krvlju, čija se viskoznost značajno povećava, što dovodi do stvaranja krvnih ugrušaka unutar krvnih žila, promjena u jetri, slezeni različite težine (mijeloidna metaplazija slezene i jetre), hipoksije i hipervolemije.
• U završnim fazama dolazi do iscrpljivanja hematopoeze, razvija se mijelofibroza.

Bitan! Abnormalni stanični klon može se transformirati u bilo koju krvnu ćeliju - eritrocit, leukocit i/ili trombocit.

Rezultat svih patogenetskih reakcija je pojava dvije vrste stanica prekursora:

• Normalno.
• Mutant.

Budući da je proces formiranja mutantnih ćelija nekontrolisan, broj eritrocita značajno premašuje potrebe organizma za njima. To dovodi do inhibicije sinteze eritropoetina u bubrezima, što dodatno pogoršava patološki proces, jer eritropoetin gubi svoj učinak na normalnu eritropoezu, a ne djeluje na tumorske stanice.

Osim toga, stalni rast mutantnih stanica dovodi do pomjeranja normalnih stanica, što u određenom trenutku dovodi do činjenice da se svi eritrociti proizvode od mutiranih progenitorskih stanica.

Klasifikacija bolesti

Kao što je već spomenuto, ovisno o razlozima koji su doveli do razvoja policitemije, dijeli se na dvije vrste:

• Polycythemia vera.
• Relativno.

Prava eritremija, pak, može biti:

• Primarni - osnova ovog procesa je poraz klice mijeloične hematopoeze.
• Sekundarni - osnova ove sorte je povećanje aktivnosti eritropoetina.

Bolest prolazi kroz tri faze razvoja:

• Faza 1 - oligosimptomatska, početna, visoka - u ovom periodu praktički nema kliničkih manifestacija eritremije. Ova faza traje dugo, do 5 godina ili više. Tokom ovog perioda razvijaju se sledeći procesi:
  • Umjerena hipervolemija.
  • Umjerena eritrocitoza.
  • U veličini slezene promjene nisu pronađene.
• Faza 2 - proširena, eritremična - u ovoj fazi su izraženi svi relevantni klinički znaci. Ovaj period bolesti je pak podijeljen u 2 faze:
  • IA - nema mijeloične degeneracije slezine. Razvija se eritrocitoza, trombocitoza, au nekim slučajevima i pancitoza. Mijelogram pokazuje hiperplaziju svih hematopoetskih klica i jaku megakariocitozu. Ova faza može trajati do 20 godina.
  • IIB - ovdje je slezena već aktivno uključena, koja prolazi kroz mijeloičnu metaplaziju. Razvija se teška hipervolemija, povećavaju se slezena i jetra, a u krvnoj plazmi se bilježi pancitoza.
• Faza 3 - terminalna, anemična, posteritremična - završni stadij bolesti. Istovremeno se razvija:
  • Anemija.
  • Trombocitopenija.
  • Leukopenija.
  • Mijeloidna transformacija jetre, slezine.
  • Sekundarna mijelofibroza.
  • Moguća je degeneracija u druge hemoblastoze, mnogo opasnije od same policitemije.

Bitan! U posljednjoj fazi bolesti stanice gube sposobnost diferencijacije, što u većini slučajeva dovodi do razvoja akutne leukemije.

Policitemija. Simptomi

Glavne kliničke manifestacije eritremije su dva vodeća sindroma:

• obilje (obilje)- glavni znaci ovog sindroma su:
  • Promjena volumena eritrocita u cirkulirajućoj krvi prema gore.
  • Pojava vrtoglavice, glavobolje.
  • Oštećenje vida.
  • Razvoj svraba kože.
  • Napadi angine.
  • Pojava plavičaste nijanse na koži i vidljivim sluzokožama, što se naziva pozitivnim Coopermanovim simptomom.
  • Tromboza na bilo kojoj razini lokalizacije.
  • Crvenilo prstiju gornjih i donjih ekstremiteta, koje je praćeno izrazito bolnim napadima i osjećajem žarenja, što se naziva eritromelalgija.
• Mijeloproliferativno- nastaje kao rezultat hiperplazije sve tri klice hematopoeze, kod kojih postoje:
  • Znojenje.
  • Svrab kože.
  • Velika slabost.
  • Povećana tjelesna temperatura.
  • Kršenje metabolizma purina, što uzrokuje dijatezu mokraćne kiseline, bubrežne kamence, giht i gihtni artritis.
  • Razvoj ekstramedularne hematopoeze (žarišta stvaranja patoloških krvnih stanica ne nastaju u koštanoj srži, već izvan nje).
  • Povećanje slezine.
  • Česte infekcije.

Ako govorimo o svakoj fazi policitemije, onda ih karakteriziraju vlastiti posebni klinički znakovi, koji su znakovi faza bolesti:

• početna faza- praktički nema manifestacija, one su nespecifične i mogu se pripisati mnogim drugim bolestima različitih organa i sistema:
  • Crvenilo sluznice i kože - ovaj simptom nastaje zbog povećanja koncentracije crvenih krvnih zrnaca. Manifestuje se u svim delovima ljudskog tela. na početku bolesti može biti slaba.
  • Glavobolje - razvijaju se kada su poremećeni procesi mikrocirkulacije u žilama mozga malog kalibra.
  • Bol u nožnim prstima, rukama - budući da je u tom periodu protok krvi kroz male žile već poremećen, to dovodi do povećanja viskoznosti krvi, što dovodi do smanjenja isporuke kisika organima. To dovodi do razvoja ishemije i pojave ishemijske boli.
• Proširena faza- u ovom stadijumu bolesti policitemija uzrokuje značajno povećanje broja krvnih zrnaca, što dovodi do povećanja njihovog viskoziteta, njihovog pojačanog razaranja u slezeni i poremećaja u aktivnosti koagulacionog sistema krvi. Klinički se to manifestira sljedećim znakovima:
  • Crvenilo kože i sluzokože se povećava do pojave ljubičaste, plave nijanse.
  • Teleaniektazije (tačkasta krvarenja na koži).
  • Povećana bilateralna eritromelalgija, koja je komplicirana nekrozom prstiju gornjih i donjih ekstremiteta. Sa progresijom policitemije, takav proces može u potpunosti pokriti cijelu šaku i stopalo. Napadi akutnog bola mogu trajati i do nekoliko sati, a hladna voda može pružiti određeno olakšanje.
  • Povećana jetra (ponekad i do 10 kg) - izražava se razvojem boli u desnom hipohondrijumu, poremećajem čina disanja i poremećajima probavnog procesa.
  • Povećanje slezene - prekomjerno punjenje slezene krvlju dovodi ne samo do njenog povećanja, već i do zbijanja slezene.
  • Arterijska hipertenzija nastaje zbog povećanog volumena cirkulirajuće krvi, visokog viskoziteta krvi. To uzrokuje razvoj vaskularnog otpora na protok krvi.
  • Ozbiljnost svrbeža postaje jača - to je zato što povećano stvaranje krvnih elemenata, posebno leukocita, dovodi do njihove visoke koncentracije. To dovodi do njihovog masovnog uništenja, uslijed čega se iz njih aktivno oslobađa histamin, koji je krivac svrbeža kože, koji se dodatno pojačava kontaktom s vodom.
  • Pojačano krvarenje - čak i manji manji posjekotine, traume mogu dovesti do krvarenja zbog visokog krvnog tlaka, povećanog volumena krvi i prekomjerne aktivnosti trombocita.
  • Ulcerativne lezije probavnog trakta, koje su popraćene takvim dispeptičkim simptomima različite težine.
  • Bol u zglobovima bilo koje lokalizacije.
  • Ishemijski moždani udar zbog masivne tromboze.
  • Infarkt miokarda.
  • Znakovi nedostatka gvožđa su ljuštenje noktiju, suva koža i sluzokože, pukotine u uglovima usana, loš apetit, oštećeno čulo mirisa, ukusa, povećana podložnost razvoju zaraznih bolesti.
  • Dilataciona kardiomiopatija - postepeno se sve komore srca pune sve više i više. Istovremeno, srce se rasteže. To se događa kao zaštitna, kompenzacijska reakcija tijela za održavanje adekvatnog nivoa cirkulacije krvi. Postepeno, stalno istezanje srca dovodi do gubitka njegove sposobnosti normalnog kontrakcije. Klinički se to izražava poremećajima ritma i provodljivosti, edematoznim sindromom, bolom u predelu srca, brzim zamorom i jakom opštom slabošću.
• Anemična faza- glavni znak ovog stadijuma je smanjenje proizvodnje svih krvnih zrnaca, što se transformiše u sledeće simptome:
  • Aplastična anemija zbog nedostatka željeza - razvija se kao rezultat inhibicije hematopoeze u koštanoj srži zbog mijelofibroze - pomicanja hematopoetskih stanica iz koštane srži vezivnim tkivom. Javljaju se bljedilo kože, povećan umor, opšta izražena slabost, nesvestica, osećaj nedostatka vazduha.
  • Krvarenje – javlja se kod najmanjih ozljeda na koži i sluznicama zbog smanjene proizvodnje trombocita i sinteze trombocita, koji gube funkciju.

Bitan! U nedostatku liječenja, terminalna faza nastupa vrlo brzo s razvojem smrtnog ishoda.

Eritremija kod djece, karakteristike

Vera policitemija je rijetka kod novorođenčadi i male djece. Ako dijete ima simptome bolesti, oni ukazuju na razvoj sekundarnog procesa koji može nastati zbog:

• Hipoksija.
• Toksična dispepsija.
• Feto - placentna insuficijencija.

Bitan! Blizanci imaju kongenitalnu policitemiju zbog genetskih defekata, koja se manifestira od rođenja.

U osnovi, bolest se manifestira u 2 sedmice djetetovog života.

Stadijum bolesti kod dece je potpuno identičan kao kod odraslih, ali je kod dece bolest mnogo teža, sa razvojem teških bakterijskih infekcija, srčanih mana, skleroze koštane srži, što dovodi do rane smrti. Liječenje policitemije je isto kao i za odrasle, o čemu će biti riječi u nastavku.

Dijagnoza Vakezove bolesti

Prilikom dijagnosticiranja policitemije koristi se dobro definiran dijagnostički plan koji uključuje sljedeće faze:

• Prikupljanje anamnestičkih podataka.
• Vizuelni pregled.
• Test krvi, koji bi trebao uključivati:
  • Broj eritrocita i drugih krvnih zrnaca.
  • Hematokrit.
  • Prosječan volumen eritrocita je MCV.
  • Prosječan sadržaj hemoglobina u eritrocitima je MCH.
  • Prosječna koncentracija hemoglobina u eritrocitima je MCHC.
  • Širina distribucije eritrocita po zapremini je RDW.
  • Eritropoetin u krvnom serumu.
  • Molekularno - genetski test krvi za otkrivanje mutacija.
• Ultrazvučni pregled abdominalnih organa.
• Biohemijski test krvi, posebno na mokraćnu kiselinu, čije povećanje ukazuje na razvoj gihta.
• Fibrogastroduodenoskopija.
• CT skeniranje trbušne šupljine u vaskularnom modu.
• Biopsija koštane srži.
• Procjena funkcija vanjskog disanja.
• Određivanje sadržaja kisika i ugljičnog dioksida u krvi.
• velike arterije.
• EchoCG.
• Opća analiza urina.

Za dijagnosticiranje vere policitemije, nakon provođenja svih manipulacija, primjenjuju se određeni kriteriji prema kojima se postavlja dijagnoza policitemije:

• Veliki kriterijumi:
  • Nivo hemoglobina iznad 185 g/L za muškarce i 165 g/L za žene, kao i drugi znaci povećane mase eritrocita - hematokrit>52% kod muškaraca,>48% kod žena.
  • Detekcija mutacija u genu JAK2V617F.
• Mali kriterijumi:
  • Panmijeloza u biopsiji koštane srži - povećana proliferacija eritroidnih, granulocitnih i megakariocitnih hematopoetskih klica.
  • Niske vrijednosti eritropoetina.
  • Formiranje kolonija endogenih eritrocita bez učešća eritropoetina u proučavanju biopsijskih uzoraka kultura koštane srži.

Bitan! Dijagnoza je u potpunosti potvrđena uz dva glavna i jedan manji kriterij.

Tretman

Bolesnici sa policitemijom se liječe na odjelu hematologije. Za liječenje takvog stanja koriste se sljedeće mjere:

• Puštanje krvi se izvodi kako bi se smanjio broj crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina. Postupak se provodi jednom u 1 - 2 dana uz prikupljanje do 500 ml krvi.
• Citofereza je prolazak krvi kroz posebne filtere, uz pomoć kojih se eliminira dio crvenih krvnih zrnaca.
• Prijem citostatika - ciklofosana, ciklofosfamida, hidroksikarbamida itd.
• Antitrombocitna terapija aspirinom, dipiridamolom.
• Interferoni.
• Simptomatsko liječenje.

Bitan! Strogo je zabranjeno samostalno liječiti bolest bez medicinske intervencije, kao i koristiti sumnjive metode i vrste liječenja.

Dijeta je važna u liječenju policitemije, koja u potpunosti isključuje unos namirnica koje povećavaju hematopoezu. Uz dodatak gihta, meso i riba se općenito mogu isključiti iz prehrane pacijenata i zamijeniti biljnom hranom.

Općenito, osnova liječenja je razlikovanje primarnog procesa od sekundarnog, jer se kod sekundarne policitemije prvenstveno provodi liječenje stanja koje je izazvalo razvoj eritremije.

Komplikacije

Policitemiju karakterizira velika vjerovatnoća takvih strašnih komplikacija kao što su:

• Arterijska hipertenzija u teškom obliku.
• Hemoragični moždani udar.
• Infarkt miokarda.
• Akutna mijeloična leukemija.
• Hronična mijeloična leukemija.
• eritromijeloze.

U nekim slučajevima čak i pravovremeno započeto liječenje dovodi do razvoja takvih opasnih situacija, koje u svakom trenutku mogu završiti smrću.

Prognoza

Prognoza policitemije direktno ovisi o njenoj vrsti, toku, pravovremenosti i ispravnosti liječenja.

Bitan! Bez odgovarajućeg liječenja, oko 50% pacijenata umre u roku od godinu i po dana od postavljanja dijagnoze.

Uz pravovremenu terapiju, prognoza bolesnika s eritremijom je prilično povoljna i pokazuje 10-godišnju stopu preživljavanja u više od 75% slučajeva.

Sadržaj

Hematolozi znaju da se ova bolest teško liječi i da ima opasne komplikacije. Policitemiju karakteriziraju promjene u sastavu krvi koje utiču na zdravlje pacijenta. Kako se patologija razvija, koji su je simptomi? Saznajte dijagnostičke metode, metode liječenja, lijekove, predviđanja života za pacijenta.

Šta je policitemija

Muškarci su podložniji ovoj bolesti od žena, ljudi srednjih godina češće obolijevaju. Policitemija je autosomno recesivna patologija u kojoj se iz različitih razloga povećava broj eritrocita - krvnih stanica u krvi. Bolest ima i druge nazive - eritrocitoza, pluralnost, Vakezova bolest, eritremija, njena ICD-10 šifra je D45. Bolest karakteriše:

• splenomegalija - značajno povećanje veličine slezene;
• povećan viskozitet krvi;
• značajna proizvodnja leukocita, trombocita;
• povećanje volumena cirkulirajuće krvi (BCC).

Policitemija spada u grupu hroničnih leukemija i smatra se retkim oblikom leukemije. Prava eritremija (polycythemia vera) se dijeli na vrste:

• Primarna - maligna bolest s progresivnim oblikom povezana s hiperplazijom staničnih komponenti koštane srži - mijeloproliferacijom. Patologija utječe na eritroblastnu klicu, što uzrokuje povećanje broja crvenih krvnih stanica.
• Sekundarna policitemija je kompenzacijska reakcija na hipoksiju uzrokovanu pušenjem, usponom na veliku nadmorsku visinu, tumorima nadbubrežne žlijezde i plućnom patologijom.

Vakezova bolest je opasna komplikacijama. Zbog visokog viskoziteta poremećena je cirkulacija krvi u perifernim žilama. Mokraćna kiselina se izlučuje u velikim količinama. Sve ovo je opterećeno:

• krvarenje;
• tromboza;
• gladovanje tkiva kiseonikom;
• hemoragije;
• hiperemija;
• hemoragija;
• trofični ulkusi;
• bubrežne kolike;
• čirevi u probavnom traktu;
• bubrežni kamenci;
• splenomegalija;
• giht;
• mijelofibroza;
• anemija zbog nedostatka gvožđa;
• infarkt miokarda;
• moždani udar;
• smrtni ishod.

Vrste bolesti

Vakezova bolest, ovisno o razvojnim faktorima, dijeli se na tipove. Svaki od njih ima svoje simptome i karakteristike liječenja. Doktori razlikuju:

• policitemija vera, koja je uzrokovana pojavom tumorskog supstrata u crvenoj koštanoj srži, što dovodi do povećanja proizvodnje crvenih krvnih stanica;
• sekundarna eritremija - uzrokovana je gladovanjem kisika, patološkim procesima koji se javljaju u tijelu pacijenta i uzrokuju kompenzatornu reakciju.

Primarni

Bolest je karakterizirana tumorskim porijeklom. Primarna policitemija, mijeloproliferativni rak krvi, nastaje kada su zahvaćene pluripotentne matične ćelije u koštanoj srži. Sa bolešću u tijelu pacijenta:

• povećava aktivnost eritropoetina, koji regulira proizvodnju krvnih stanica;
• povećava se broj eritrocita, leukocita, trombocita;
• dolazi do sinteze mutiranih moždanih stanica;
• formira se proliferacija zaraženih tkiva;
• postoji kompenzacijska reakcija na hipoksiju - dolazi do dodatnog povećanja broja eritrocita.

Kod ove vrste patologije teško je utjecati na mutirane stanice koje imaju visoku sposobnost podjele. Pojavljuju se trombotične, hemoragične lezije. Vakezova bolest ima karakteristike razvoja:

• promjene se javljaju u jetri, slezeni;
• tkiva su preplavljena viskoznom krvlju, sklona krvnim ugrušcima;
• razvija se pletorični sindrom - trešnja-crvena boja kože;
• javlja se jak svrab;
• krvni pritisak (BP) raste;
• razvija se hipoksija.

Policitemija vera je opasna za svoj maligni razvoj, koji izaziva teške komplikacije. Ovaj oblik patologije karakteriziraju sljedeće faze:

• Početni - traje oko pet godina, asimptomatski je, veličina slezine nije promijenjena. BCC se neznatno povećao.
• Produženi stadijum - trajanje do 20 godina. Razlikuje se po povećanom sadržaju eritrocita, trombocita, leukocita. Ima dva podstadijuma - bez promene slezine i sa prisustvom mijeloične metaplazije.

Posljednju fazu bolesti - posteritremičnu (anemičnu) - karakteriziraju komplikacije:

• sekundarna mijelofibroza;
• leukopenija;
• trombocitopenija;
• mijeloidna transformacija jetre, slezene;
• kamen u žuči, urolitijaza;
• prolazni ishemijski napadi;
• anemija - rezultat iscrpljivanja koštane srži;
• plućne embolije;
• infarkt miokarda;
• nefroskleroza;
• leukemija u akutnom, kroničnom obliku;
• krvarenja u mozgu.

Sekundarna policitemija (relativna)

Ovaj oblik Vakezove bolesti provociraju vanjski i unutrašnji faktori. S razvojem sekundarne policitemije, viskozna krv, koja ima povećan volumen, ispunjava žile, izazivajući stvaranje krvnih ugrušaka. S gladovanjem tkiva kisikom razvija se proces kompenzacije:

• bubrezi počinju snažno proizvoditi hormon eritropoetin;
• počinje aktivna sinteza eritrocita u koštanoj srži.

Sekundarna policitemija se javlja u dva oblika. Svaki od njih ima svoje karakteristike. Ističu se sljedeće sorte:

• stresno - uzrokovano nezdravim načinom života, produženim prenaprezanjem, nervnim poremećajima, nepovoljnim radnim uslovima;
• lažno, u kojem je ukupan broj eritrocita, leukocita, trombocita u analizama unutar normalnog raspona, povećanje ESR uzrokuje smanjenje volumena plazme.

Uzroci nastanka

Provocirajući faktori za razvoj bolesti zavise od oblika bolesti. Primarna policitemija nastaje kao rezultat tumorske neoplazme crvene koštane srži. Predodređeni uzroci prave eritrocitoze su:

• genetski poremećaji u tijelu - mutacija enzima tirozin kinaze, kada je aminokiselina valin zamijenjena fenilalaninom;
• nasljedna predispozicija;
• karcinom koštane srži;
• nedostatak kiseonika - hipoksija.

Sekundarni oblik eritrocitoze uzrokovan je vanjskim uzrocima. Isto tako važnu ulogu u razvoju imaju prateće bolesti. Faktori provociranja su:

• klimatski uslovi;
• smještaj u visokoplaninskim područjima;
• kongestivnog zatajenja srca;
• kancerozni tumori unutrašnjih organa;
• plućna hipertenzija;
• djelovanje toksičnih tvari;
• prenaprezanje tijela;
• rendgensko zračenje;
• nedovoljna opskrba bubrega kisikom;
• infekcije koje uzrokuju intoksikaciju tijela;
• pušenje;
• loša ekologija;
• karakteristike genetike - Evropljani se češće razbole.

Sekundarni oblik Vakezove bolesti uzrokovan je urođenim uzrocima - autonomnom proizvodnjom eritropoetina, visokim afinitetom hemoglobina za kisik. Postoje i stečeni faktori za razvoj bolesti:

• arterijska hipoksemija;
• patologija bubrega - cistične lezije, tumori, hidronefroza, stenoza bubrežne arterije;
• karcinom bronha;
• tumori nadbubrežne žlijezde;
• cerebelarni hemangioblastom;
• hepatitis;
• ciroza jetre;
• tuberkuloza.

Simptomi Vakezove bolesti

Bolest uzrokovana povećanjem broja crvenih krvnih zrnaca i volumena krvi ima karakteristične karakteristike. Imaju svoje karakteristike u zavisnosti od stadijuma Wakezove bolesti. Opći simptomi patologije se primjećuju:

• vrtoglavica;
• oštećenje vida;
• Kupermanov simptom - plavičasta nijansa sluznice i kože;
• napadi angine pektoris;
• crvenilo prstiju donjih i gornjih ekstremiteta, praćeno bolom, pečenjem;
• tromboza različitih lokalizacija;
• jak svrab kože, pojačan kontaktom s vodom.

Kako patologija napreduje, pacijent razvija sindrome boli različite lokalizacije. Uočavaju se poremećaji iz nervnog sistema. Bolest karakteriše:

• slabost;
• umor;
• povećanje temperature;
• povećanje slezine;
• buka u ušima;
• dispneja;
• osjećaj gubitka svijesti;
• pletorični sindrom - bordo-crvena boja kože;
• glavobolja;
• povraćati;
• povišen krvni pritisak;
• bol u rukama od dodira;
• hladnoća udova;
• crvenilo očiju;
• nesanica;
• bol u hipohondrijumu, kostima;
• plućne embolije.

početna faza

Bolest je teško dijagnosticirati na samom početku razvoja. Simptomi su blagi, slični prehladi ili stanju starijih osoba koje odgovaraju starosti. Patologija se otkriva slučajno tokom testova. Simptomi ukazuju na početnu fazu eritrocitoze:

• vrtoglavica;
• smanjena vidna oštrina;
• napadi glavobolje;
• nesanica;
• buka u ušima;
• bolni prsti od dodira;
• hladni ekstremiteti;
• ishemijski bol;
• crvenilo mukoznih površina, kože.

Prošireno (eritremično)

Razvoj bolesti karakterizira pojava izraženih znakova visokog viskoziteta krvi. Primjećuje se pancitoza - povećanje broja komponenti u analizama - eritrociti, leukociti, trombociti. Produženi stadijum karakteriše prisustvo:

• crvenilo kože do ljubičastih nijansi;
• teleangiektazija - punktatna krvarenja;
• akutni napadi boli;
• svrab, pojačan interakcijom s vodom.

U ovoj fazi bolesti javljaju se znaci nedostatka gvožđa - raslojavanje noktiju, suha koža. Karakterističan simptom je snažno povećanje veličine jetre i slezene. Pacijenti imaju:

• probavne smetnje;
• poremećaj disanja;
• arterijska hipertenzija;
• bol u zglobovima;
• hemoragijski sindrom;
• mikrotromboza;
• čir na želucu, duodenalni ulkus;
• krvarenje;
• kardialgija - bol u lijevom grudima;
• migrena.

Sa uznapredovalom fazom eritrocitoze, pacijenti se žale na nedostatak apetita. Pregledom se otkrivaju kamenci u žučnoj kesi. Bolest je drugačija:

• pojačano krvarenje iz malih posjekotina;
• kršenje ritma, provodljivosti srca;
• oteklina;
• znakovi gihta;
• bol u srcu;
• mikrocitoza;
• simptomi urolitijaze;
• promjene okusa, mirisa;
• modrice na koži;
• trofični ulkusi;
• bubrežne kolike.

Anemična faza

U ovoj fazi razvoja, bolest ulazi u terminalnu fazu. Tijelu nedostaje hemoglobin za normalno funkcioniranje. Pacijent se posmatra:

• značajno povećanje jetre;
• progresija splenomegalije;
• otvrdnjavanje tkiva slezine;
• s aparatskim pregledom - cicatricijalne promjene u koštanoj srži;
• vaskularna tromboza dubokih vena, koronarnih, cerebralnih arterija.

U anemičnoj fazi, razvoj leukemije predstavlja opasnost za život pacijenta. Ovu fazu Vakesove bolesti karakterizira pojava aplastične anemije uzrokovane nedostatkom željeza, čiji je uzrok izmještanje hematopoetskih stanica iz koštane srži vezivnim tkivom. U ovom slučaju se uočavaju simptomi:

• opšta slabost;
• nesvjestica;
• osećaj nedostatka vazduha.

U ovoj fazi, u nedostatku liječenja, pacijent brzo postaje fatalan. Trombotične, hemoragijske komplikacije dovode do toga:

• ishemijski moždani udar;
• plućne embolije;
• infarkt miokarda;
• spontano krvarenje - gastrointestinalne, vene jednjaka;
• kardioskleroza;
• arterijska hipertenzija;
• Otkazivanje Srca.

Simptomi bolesti kod novorođenčadi

Ako je fetus pretrpio hipoksiju tijekom intrauterinog razvoja, njegovo tijelo kao odgovor počinje povećanu proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Provocirajući faktor u pojavi eritrocitoze kod dojenčadi je urođena srčana bolest, plućna patologija. Bolest dovodi do sljedećih posljedica:

• stvaranje skleroze koštane srži;
• poremećena proizvodnja leukocita, koji su odgovorni za imunološki sistem novorođenčeta;
• razvoj infekcija koje dovode do smrti.

U početnoj fazi, bolest se otkriva rezultatima testova - nivoom hemoglobina, hematokrita, eritrocita. S progresijom patologije, već u drugoj sedmici nakon rođenja, uočavaju se izraženi simptomi:

• beba plače od dodira;
• koža postaje crvena;
• povećava se veličina jetre, slezena;
• pojavljuje se tromboza;
• tjelesna težina se smanjuje;
• analize otkrivaju povećan broj eritrocita, leukocita, trombocita.

Dijagnoza policitemije

Komunikacija između pacijenta i hematologa počinje razgovorom, vanjskim pregledom i anamnezom. Liječnik utvrđuje nasljednost, karakteristike toka bolesti, prisustvo boli, česta krvarenja, znakove tromboze. Prilikom prijema pacijentu se dijagnosticira policitemijski sindrom:

• ljubičasto-crveno rumenilo;
• intenzivna obojenost sluznice usta, nosa;
• cijanotična (plavkasta) boja nepca;
• promjena oblika prstiju;
• crvene oči;
• palpacijom se utvrđuje povećanje veličine slezene i jetre.

Sljedeća faza dijagnostike je laboratorijsko istraživanje. Indikatori koji ukazuju na razvoj bolesti:

• povećanje ukupne mase crvenih krvnih zrnaca u krvi;
• povećanje broja trombocita, leukocita;
• značajan nivo alkalne fosfataze;
• velika količina vitamina B 12 u krvnom serumu;
• povećan eritropoetin u sekundarnom obliku policitemije;
• smanjenje situracije (zasićenost krvi kiseonikom) - manje od 92%;
• smanjenje ESR;
• povećanje hemoglobina do 240 g / l.

Za diferencijalnu dijagnozu patologije koriste se posebne vrste studija i analiza. Osigurane su konsultacije urologa, kardiologa, gastroenterologa. Lekar propisuje:

• biohemijski test krvi - određuje nivo mokraćne kiseline, alkalne fosfataze;
• radiološki pregled - otkriva povećanje cirkulirajućih crvenih krvnih zrnaca;
• sternalna punkcija - ograda za citološku analizu koštane srži iz grudne kosti;
• trepanobiopsija - histologija tkiva iz iliuma, otkrivajući trostruku hiperplaziju;
• molekularne genetske analize.

Laboratorijsko istraživanje

Policitemija se potvrđuje hematološkim promjenama krvne slike. Postoje parametri koji karakteriziraju razvoj patologije. Laboratorijski podaci koji ukazuju na prisustvo policitemije:

Indeks	Jedinice	Značenje
Hemoglobin
Masa cirkulirajućih crvenih krvnih zrnaca
Eritrocitoza	ćelija / litar
Leukocitoza		više od 12x109
Trombocitoza		preko 400x109
Hematokrit
Nivo seruma B12
Alkalna fosfataza		više od 100
Indikator u boji

Hardverska dijagnostika

Nakon obavljanja laboratorijskih pretraga, hematolozi propisuju dodatne pretrage. Za procjenu rizika od razvoja metaboličkih, trombohemoragijskih poremećaja koristi se hardverska dijagnostika. Pacijent se podvrgava istraživanju ovisno o karakteristikama toka bolesti. Pacijentu s policitemijom se provodi:

• Ultrazvuk slezene, bubrega;
• pregled srca - EchoCG.

Hardverske dijagnostičke metode pomažu u procjeni stanja krvnih žila, identificiranju prisutnosti krvarenja, ulkusa. Imenovan:

• fibrogastroduodenoskopija (FGDS) - instrumentalna studija sluznice želuca, duodenuma;
• Dopler ultrazvuk (USDG) žila vrata, glave, vena ekstremiteta;
• kompjuterizovana tomografija unutrašnjih organa.

Liječenje policitemije

Prije nego što nastavite s terapijskim mjerama, potrebno je saznati vrstu bolesti i njene uzroke - o tome ovisi režim liječenja. Hematolozi su suočeni sa zadatkom:

• u primarnoj policitemiji, spriječiti aktivnost tumora utječući na neoplazmu u koštanoj srži;
• sa sekundarnim oblikom - identificirati bolest koja je izazvala patologiju i eliminirati je.

Liječenje policitemije uključuje izradu plana rehabilitacije i prevencije za određenog pacijenta. Terapija uključuje:

• puštanje krvi, čime se broj crvenih krvnih zrnaca svodi na normalu, - pacijentu se uzima svaka dva dana 500 ml krvi;
• održavanje fizičke aktivnosti;
• eritrocitoforeza - uzimanje uzoraka krvi iz vene, nakon čega slijedi filtracija i povratak pacijentu;
• pridržavanje dijete;
• transfuzija krvi i njenih komponenti;
• kemoterapije za prevenciju leukemije.

U teškim situacijama koje ugrožavaju život pacijenta, radi se transplantacija koštane srži, splenektomija - uklanjanje slezene. U liječenju policitemije velika pažnja se poklanja upotrebi lijekova. Režim terapije uključuje upotrebu:

• kortikosteroidni hormoni - s teškim tokom bolesti;
• citostatici - Hydroxyurea, Imiphos, koji smanjuju proliferaciju malignih stanica;
• antiagregacijski agensi koji razrjeđuju krv - Dipiridamol, Aspirin;
• Interferon, koji povećava odbranu, pojačava efikasnost citostatika.

Simptomatsko liječenje uključuje primjenu lijekova koji smanjuju viskoznost krvi, sprječavaju trombozu i razvoj krvarenja. Hematolozi propisuju:

• za isključivanje vaskularne tromboze - Heparin;
• s teškim krvarenjem - aminokaproična kiselina;
• u slučaju eritromelalgije - bol u vrhovima prstiju - nesteroidni protuupalni lijekovi - Voltaren, Indometacin;
• kod svraba kože - antihistaminici - Suprastin, Loratadin;
• sa infektivnom genezom bolesti - antibiotici;
• iz hipoksičnih razloga - terapija kiseonikom.

Puštanje krvi ili eritrocitofereza

Efikasan način liječenja policitemije je flebotomija. Prilikom puštanja krvi smanjuje se volumen cirkulirajuće krvi, smanjuje se broj crvenih krvnih zrnaca (hematokrit), a svrbež kože se eliminira. Karakteristike procesa:

• prije flebotomije, pacijentu se ubrizgava heparin ili reopoliglucin kako bi se poboljšala mikrocirkulacija, protok krvi;
• višak se uklanja pijavicama ili se napravi rez, punkcija vene;
• odjednom se ukloni do 500 ml krvi;
• postupak se provodi u intervalu od 2 do 4 dana;
• hemoglobin je smanjen na 150 g / l;
• hematokrit je podešen na 45%.

Druga metoda liječenja policitemije, eritrocitofereza, odlikuje se svojom djelotvornošću. Ekstrakorporalnom hemokorekcijom, višak eritrocita se uklanja iz krvi pacijenta. Time se poboljšavaju procesi hematopoeze, povećava se potrošnja željeza u koštanoj srži.Šema citofereze:

1. Stvara se začarani krug - vene obje ruke su povezane kod pacijenta preko posebnog aparata.
2. Od jednog se uzima krv.
3. Propušta se kroz aparat sa centrifugom, separatorom, filterima, gdje se uklanja dio eritrocita.
4. Pročišćena plazma se vraća pacijentu - ubrizgava se u venu druge ruke.

Mijelodepresivna terapija citostaticima

Kod teške policitemije, kada puštanje krvi ne daje pozitivne rezultate, liječnici propisuju lijekove koji potiskuju stvaranje i reprodukciju moždanih stanica. Liječenje citostaticima zahtijeva stalne analize krvi za praćenje efikasnosti terapije. Indikacije su faktori koji prate policitemijski sindrom:

• visceralne, vaskularne komplikacije;
• svrab kože;
• splenomegalija;
• trombocitoza;
• leukocitoza.

Hematolozi propisuju lijekove uzimajući u obzir rezultate testova, kliničku sliku bolesti. Dječji uzrast je kontraindikacija za terapiju citostaticima. Za liječenje policitemije koriste se lijekovi:

• Myelobramol;
• Imiphos;
• Ciklofosfamid;
• Alkeran;
• Mielosan;
• Hydroxyurea;
• Ciklofosfamid;
• mitobronitol;
• Busulfan.

Preparati za normalizaciju agregatnog stanja krvi

Ciljevi liječenja policitemije: normalizacija hematopoeze, što uključuje osiguravanje tekućeg stanja krvi, njeno zgrušavanje tijekom krvarenja, obnavljanje zidova krvnih žila. Doktori imaju ozbiljan izbor lijekova kako ne bi naštetili pacijentu. Prepisati lijekove koji pomažu u zaustavljanju krvarenja - hemostatike:

• koagulansi - Thrombin, Vikasol;
• inhibitori fibrinolize - Contrikal, Amben;
• stimulansi vaskularne agregacije - Kalcijum hlorid;
• lijekovi koji smanjuju propusnost - Rutin, Adroxon.

Od velike važnosti u liječenju policitemije za obnavljanje agregatnog stanja krvi je upotreba antitrombotičkih sredstava:

• antikoagulansi - Heparin, Hirudin, Fenilin;
• fibronolitici - streptolijaza, fibrinolizin;
• antiagregacijski agensi: trombociti - Aspirin (acetilsalicilna kiselina), Dipiridamol, Indobrufen; eritrocit - Reogluman, Reopoliglyukin, Pentoksifilin.

Prognoza oporavka

Šta očekivati ​​od pacijenta sa dijagnozom policitemije? Prognoze zavise od vrste bolesti, pravovremene dijagnoze i liječenja, uzroka i pojave komplikacija. Vakezova bolest u svom primarnom obliku ima nepovoljan scenario razvoja. Očekivano trajanje života je do dvije godine, što je povezano sa složenošću terapije, visokim rizicima od moždanog udara, srčanog udara, tromboembolijskih posljedica. Preživljavanje se može povećati primjenom sljedećih tretmana:

• lokalno zračenje slezene radioaktivnim fosforom;
• doživotne procedure flebotomije;
• hemoterapije.

Povoljnija prognoza kod sekundarnog oblika policitemije, iako bolest može završiti nefrosklerozom, mijelofibrozom, eritrocijanozom. Iako je potpuno izlječenje nemoguće, život pacijenta se produžava za značajan period - preko petnaest godina - pod uslovom:

• stalni nadzor od strane hematologa;
• citostatsko liječenje;
• redovna hemokorekcija;
• na kemoterapiji;
• uklanjanje faktora koji izazivaju razvoj bolesti;
• liječenje patologija koje su uzrokovale bolest.

Video

Pronašli ste grešku u tekstu?
Odaberite ga, pritisnite Ctrl + Enter i mi ćemo to popraviti!

- hronična hemoblastoza, koja se zasniva na neograničenoj proliferaciji svih klica mijelopoeze, uglavnom eritrocitnih. Klinički, policitemija se manifestuje cerebralnim simptomima (težina u glavi, vrtoglavica, zujanje u ušima), trombohemoragijskim sindromom (arterijska i venska tromboza, krvarenje), poremećajima mikrocirkulacije (zimica ekstremiteta, eritromelalgija kože i crvenilo sluznice). Glavne dijagnostičke informacije dobivaju se pregledom periferne krvi i koštane srži. Za liječenje policitemije koriste se flebotomija, eritrocitafereza i kemoterapija.

Opće informacije

Uzroci policitemije

Nastanku policitemije prethode mutacijske promjene u pluripotentnoj hematopoetskoj matičnoj ćeliji, koja daje sve tri ćelijske linije koštane srži. Najčešća mutacija gena za tirozin kinazu JAK2 sa zamjenom valina fenilalaninom na poziciji 617. Povremeno postoji porodična incidencija eritremije, na primjer među Jevrejima, što može podržati genetsku korelaciju.

Kod policitemije postoje 2 tipa eritroidnih hematopoetskih progenitor ćelija u koštanoj srži: neke od njih se ponašaju autonomno, njihova proliferacija nije regulirana eritropoetinom; drugi su, kako se i očekivalo, zavisni od eritropoetina. Vjeruje se da autonomna populacija stanica nije ništa drugo do mutantni klon - glavni supstrat policitemije.

Patogeneza

U patogenezi eritremije vodeću ulogu ima pojačana eritropoeza, koja rezultira apsolutnom eritrocitozom, poremećenim reološkim i koagulacionim svojstvima krvi, mijeloidnom metaplazijom slezene i jetre. Visoka viskoznost krvi dovodi do sklonosti vaskularnoj trombozi i hipoksičnom oštećenju tkiva, a hipervolemija uzrokuje pojačanu cirkulaciju krvi u unutarnjim organima. Na kraju policitemije dolazi do smanjenja hematopoeze i mijelofibroze.

Klasifikacija

U hematologiji postoje 2 oblika policitemije - prava i relativna. Relativna policitemija se razvija s normalnim brojem crvenih krvnih zrnaca i smanjenjem volumena plazme. Ovo stanje se naziva stresno ili pseudo-policitemija i nije obuhvaćeno u ovom članku.

Policitemija vera (eritremija) može biti primarnog ili sekundarnog porijekla. Primarni oblik je nezavisna mijeloproliferativna bolest, koja se zasniva na porazu mijeloične hematopoetske loze.

Sekundarna policitemija se obično razvija s povećanjem aktivnosti eritropoetina; ovo stanje je kompenzacijska reakcija na opću hipoksiju i može se javiti kod kronične plućne patologije, „plavih“ srčanih mana, tumora nadbubrežne žlijezde, hemoglobinopatija, pri penjanju u visinu ili pušenju itd. Vera policitemije u svom razvoju prolazi kroz 3 faze: početni, produženi i terminalni.

Faza I(početni, oligosimptomatski) - traje oko 5 godina; je asimptomatski ili sa minimalnim kliničkim manifestacijama. Karakterizira ga umjerena hipervolemija, blaga eritrocitoza; veličina slezine je normalna.

Faza II(eritremična, proširena) podijeljena je u dvije podetape:

• IA - bez mijeloične transformacije slezene. Primjećuje se eritrocitoza, trombocitoza, a ponekad i pancitoza; prema podacima mijelograma - hiperplazija svih hematopoetskih klica, izražena megakariocitoza. Trajanje produžene faze eritremije je 10-20 godina.
• IIB - uz prisustvo mijeloične metaplazije slezene. Izražena je hipervolemija, hepato- i splenomegalija; u perifernoj krvi - pancitoza.

Faza III(anemija, posteritremična, terminalna). Karakteriziraju ga anemija, trombocitopenija, leukopenija, mijeloična transformacija jetre i slezene, sekundarna mijelofibroza. Mogući ishodi policitemije kod drugih hematoloških maligniteta.

Simptomi policitemije

Eritremija se razvija dugo vremena, postepeno i može se slučajno otkriti u proučavanju krvi. Rani simptomi kao što su težina u glavi, tinitus, vrtoglavica, zamagljen vid, hladnoća udova, poremećaj sna itd., često se pripisuju starosti ili pratećim bolestima.

Najkarakterističnija karakteristika policitemije je razvoj pletoričnog sindroma uzrokovanog pancitozom i povećanjem BCC-a. Dokaz pletore su telangiektazije, trešnja-crvena boja kože (naročito lica, vrata, šaka i drugih otvorenih područja) i sluzokože (usne, jezik), hiperemija bjeloočnice. Tipičan dijagnostički znak je Kupermanov simptom - boja tvrdog nepca ostaje normalna, a meko nepce dobiva stagnirajuću cijanotičnu nijansu.

Još jedan karakterističan simptom policitemije je svrab kože, koji se pogoršava nakon tretmana vodom i ponekad je nepodnošljiv. Specifične manifestacije policitemije uključuju i eritromelalgiju - bolno peckanje u vrhovima prstiju, koje je praćeno njihovom hiperemijom.

U produženom stadijumu eritremije mogu se javiti bolne migrene, bol u kostima, kardialgija i arterijska hipertenzija. Kod 80% pacijenata nalazi se umjerena ili teška splenomegalija; jetra se nešto rjeđe povećava. Mnogi pacijenti s policitemijom primjećuju pojačano krvarenje desni, modrice na koži, produženo krvarenje nakon vađenja zuba.

Posljedica neučinkovite eritropoeze kod policitemije je povećanje sinteze mokraćne kiseline i poremećaj metabolizma purina. To nalazi klinički izraz u razvoju takozvane uratne dijateze - gihta, urolitijaze, bubrežne kolike.

Komplikacije

Rezultat mikrotromboze i kršenja trofizma kože i sluznica su trofični ulkusi nogu, čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu. Najčešće komplikacije u klinici policitemije su u vidu vaskularne tromboze dubokih vena, mezenteričnih sudova, portalnih vena, cerebralnih i koronarnih arterija. Trombotičke komplikacije (PE, ishemijski moždani udar, infarkt miokarda) su vodeći uzroci smrti pacijenata s policitemijom. Istovremeno, uz stvaranje tromba, pacijenti s policitemijom skloni su hemoragijskom sindromu s razvojem spontanog krvarenja najrazličitije lokalizacije (gingivalno, nazalno, iz vena jednjaka, gastrointestinalnog itd.).

Dijagnostika

Hematološke promjene koje karakteriziraju policitemiju odlučujuće su u dijagnozi. Krvni test otkriva eritrocitozu (do 6,5-7,5x10 12/l), povećanje hemoglobina (do 180-240 g/l), leukocitozu (preko 12x10 9/l), trombocitozu (preko 400x10 9/l). Morfologija eritrocita, u pravilu, nije promijenjena; uz pojačano krvarenje može se otkriti mikrocitoza. Povećanje mase cirkulirajućih eritrocita za više od 32-36 ml / kg služi kao pouzdana potvrda eritremije.

Za proučavanje koštane srži u policitemiji, informativnije je izvršiti ne punkciju prsne kosti, već trepanobiopsiju. Histološkim pregledom biopsije otkriva se panmijeloza (hiperplazija svih hematopoetskih izraslina), u kasnim fazama policitemije - sekundarna mijelofibroza.

Za procjenu rizika od razvoja komplikacija eritremije, dodatni laboratorijski testovi (funkcionalni testovi funkcije jetre, opća analiza urina) i instrumentalne studije (ultrazvuk bubrega, ultrazvuk vena ekstremiteta, ehokardiografija, ultrazvuk krvnih žila glave i vrata , EGDS, itd.). Uz opasnost od trombohemoragijskih i metaboličkih poremećaja, potrebne su konsultacije relevantnih užih specijalista: neurologa, kardiologa, gastroenterologa, urologa.

Liječenje policitemije

Kako bi se normalizirao volumen BCC-a i smanjio rizik od trombotičkih komplikacija, prva mjera je puštanje krvi. Eksfuzije krvi se vrše u zapremini od 200-500 ml 2-3 puta tjedno, nakon čega slijedi dopuna uklonjenog volumena krvi fiziološkom otopinom ili reopoliglucinom. Često puštanje krvi može dovesti do razvoja anemije zbog nedostatka željeza. Puštanje krvi kod policitemije može se uspješno zamijeniti eritrocitaferezom, koja omogućava da se samo masa eritrocita ukloni iz krvotoka, vraćajući plazmu.

U slučaju izraženih kliničkih i hematoloških promjena, razvoja vaskularnih i visceralnih komplikacija pribjegavaju se mijelodepresivnoj terapiji citostaticima (busulfan, mitobronitol, ciklofosfamid i dr.). Ponekad se daje terapija radioaktivnim fosforom. Za normalizaciju agregatnog stanja krvi propisuju se heparin, acetilsalicilna kiselina, dipiridamol pod kontrolom koagulograma; kod krvarenja indikovane su transfuzije trombocita; s uratnom dijatezom - alopurinol.

Prognoza

Tok eritremije je progresivan; bolest nije sklona spontanim remisijama i spontanom izlječenju. Pacijenti su primorani da doživotno budu pod nadzorom hematologa, da idu na kurseve hemoeksfuzione terapije. Kod policitemije je visok rizik od tromboembolijskih i hemoragijskih komplikacija. Učestalost transformacije policitemije u leukemiju je 1% kod pacijenata koji nisu primali kemoterapiju, a 11-15% kod onih koji su primali citostatsku terapiju.

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevič I.S., Shikhbabayeva D.I.

Federalna državna budžetska institucija "Ruski istraživački institut za hematologiju i transfuziologiju Federalne medicinske i biološke agencije", Sankt Peterburg

SAVREMENI KONCEPTI DIJAGNOSTIKE I LIJEČENJA PRAVE POLICITEMIJE

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevič I. S., Shikhbabaeva D. I.

Ruski istraživački institut za hematologiju i transfuziologiju, Sankt Peterburg, Ruska Federacija

SAVREMENI KONCEPTI DIJAGNOSTIKOVANJA I LIJEČENJA VERE POLICITEMIJE

Policitemija vera (PV) je rijetka bolest čiji je broj novodijagnostikovanih slučajeva godišnje oko 1 na 100.000 stanovnika. Sinonimi koji su se ranije koristili za opisivanje ove bolesti: prava eritremija, eritremija crvena, Vakezova bolest itd.

Patogeneza PI zasniva se na defektu matične ćelije hematopoeze praćen somatskom mutacijom gena januskinaze za citokinske receptore, što dovodi do proliferacije mijeloidnih hematopoetskih izraslina, uglavnom eritrocitnih sa rizikom od vaskularne tromboze i tromboembolije. Produžena proliferacija hematopoetskih stanica dovodi do fibroze i zamjene aktivne koštane srži kolagenim vlaknima - razvoj sekundarne postpolicitemične mijelofibroze. Kod nekih pacijenata može doći do daljeg napredovanja bolesti u fazi blastne transformacije.

Zahvaljujući napretku postignutom posljednjih godina u dešifriranju molekularno genetskih mehanizama PI, dijagnostika je značajno poboljšana i stvorena je nova klasa lijekova s ​​patogenetskim djelovanjem.

U članku je predstavljen algoritam za vođenje pacijenata sa verom policitemijom, sistematizovan, uzimajući u obzir najrelevantnije informacije o napretku u dijagnostici i lečenju, sa opisom svih faza dijagnoze i terapije.

KLJUČNE REČI: policitemija vera, algoritam, skala za predviđanje rizika od tromboze, ruksolitinib.

Policitemija vera (PV) - rijetka bolest sa incidencijom oko 1 na 100 000 stanovnika godišnje. Sinonimi koji su se ranije koristili za PV su Erythremia vera, Crvena erythremia, Vaquezova bolest itd.

Patogeneza PV zasnovana na defektu matičnih ćelija sa naknadnom somatskom mutacijom u genu Janus kinaze citokinskog receptora koja je dovela do proliferacije mijeloične ćelijske linije, posebno eritroidne, sa rizikom od vaskularnih trombotičkih i tromboembolijskih komplikacija. Dugotrajna ptoliferacija matičnih ćelija rezultira fibrozom i supstitucijom koštane srži kolagenskim vlaknima - postpolicitemijska mijelofibroza. Neki pacijenti mogu dobiti progresiju bolesti uz blastnu transformaciju.

Zahvaljujući nedavnom uspjehu u dešifriranju molekularno-genetskih PV mehanizama, PV dijagnostika je značajno poboljšana; takođe je razvijena nova klasa lekova sa patogenim delovanjem.

Članak sadrži detaljan algoritam upravljanja PV-om koji je sistematizovan sa informacijama o najnovijim dostignućima u dijagnostici i liječenju PV-a.

KLJUČNE REČI: policitemija vera, algoritam, skala rizika od tromboze, ruksolitinib.

UVOD

Policitemija vera (PV) je kronična mijeloproliferativna neoplazma koju karakterizira oštećenje matičnih stanica. Bolest je praćena somatskom mutacijom gena Januskinase (JAK2) citokinskih receptora i manifestira se proliferacijom mijeloične hematopoetske loze uz mogući razvoj ekstramedularne hematopoeze, trombotičke komplikacije i ishod u postpolicitemijskoj ili mijeloblastnoj transformaciji. .

Sinonimi koji su se ranije koristili za opisivanje ove bolesti: prava eritremija, eritremija crvena, Vakezova bolest itd. Najrašireniji je naziv policitemija vera (PI), što ukazuje na potrebu diferencijalne dijagnoze sa sekundarnom eritrocitozom.

Prvi put je PI kao nezavisnu bolest opisao Louis Henri Vaquez 1892. godine, koji je, proučavajući bolesti srca, opisao oblik cijanoze sa konstantnom eritrocitozom. Godine 1903. William Osler je sugerirao da je uzrok bolesti kod grupe pacijenata koju je on opisao povećanje aktivnosti koštane srži. Godine 1951. William Dameshek je identificirao grupu mijeloproliferativnih bolesti sa sličnom patogenezom, uključujući PI, i okarakterizirao klasični tok PI s ishodom u mijelofibrozi. Od 1967. godine postoji Istraživačka grupa za policitemiju veru (PVSG), koja je međunarodni metodološki centar za razvoj dijagnostičkih kriterijuma i sistematizaciju rezultata lečenja. Akumulacija podataka dovela je do preciziranja kriterijuma za dijagnozu PI od strane ekspertske grupe Svetske zdravstvene organizacije (WHO) 2000. i 2008. godine. Otkriće 2005. godine uloge mutacije JAK2V617F u patogenezi mijeloproliferativnih neoplazmi dovelo je do značajnog napretka u razumijevanju mehanizama razvoja bolesti i stvaranju ciljanih lijekova koji su već dokazali svoju efikasnost i sigurnost u kliničkim ispitivanjima.

PI je rijetka (orfan) bolest. Ne postoje epidemiološki podaci domaće populacije o incidenciji i prevalenci. Književni podaci o

morbiditet prema stranim registrima je otprilike 1-1,9:100.000 stanovnika. Klasične ideje o srednjoj dobi na početku bolesti 60-70 godina trenutno se revidiraju. Otkriće učešća molekularno genetskih slomova (mutacija u genima JAK2) u patogenezi bolesti značajno je poboljšalo kvalitetu dijagnostike i omogućilo otkrivanje bolesti kod mladih pacijenata.

Tradicionalno, ideja o češćoj incidenciji PV-a među muškarcima u odnosu na žene (1,5-2,0:1).

Kada se analizira desetogodišnja dinamika morbiditeta, godišnja primarna incidencija PV u Sankt Peterburgu kretala se od 0,5 do 1,15 i u prosjeku iznosila 0,83 na 100.000 stanovnika godišnje; srednja starost pri postavljanju dijagnoze bila je 59 godina (raspon od 20 do 86); odnos polova bio je 145 žena i 107 muškaraca (1,4:1).

Patogenetski, PI je klonalni mijeloproliferativni proces koji se razvija kao rezultat maligne transformacije u ranim hematopoetskim progenitorima s naknadnom somatskom mutacijom u genu januskinaze receptora citokina. Pojačana proliferacija mijeloične hematopoeze, uglavnom eritrocitne, postepeno dovodi do razvoja žarišta ekstramedularne hematopoeze (splenomegalije), rizika od vaskularne tromboze i tromboembolije. Produžena proliferacija patoloških hematopoetskih stanica praćena je fibrozom i zamjenom aktivne koštane srži kolagenim vlaknima - razvojem sekundarne postpolicitemičke mijelofibroze. Kod nekih pacijenata, akumulacija oštećenja u genomu i dalje napredovanje bolesti završava se fazom blastne transformacije.

Odlučujući faktor u PI je otkrivanje tačkaste mutacije u genu za eritropoetin receptor januskinaze JAK2V617F ili drugih genetskih poremećaja u 1AK-8TAT signalnom putu (egzon 12 gena JAK2, LIK gen, biofeedback geni, itd.).

Ukupno preživljavanje s PV je u prosjeku oko 20 godina, što ne dovodi do značajnog ograničenja životnog vijeka kod većine pacijenata. Kod mladih pacijenata (sa početkom bolesti

u dobi ispod 50 godina) sa medijanom ukupnog preživljavanja od 23 godine, ukupni očekivani životni vijek se smanjuje zbog razvoja tromboze, progresije do mijelofibroze i blastne transformacije. Glavni razlog koji dovodi do invaliditeta i smanjenja životnog vijeka pacijenata sa PV je sklonost trombozi i tromboemboliji. Verovatnoća razvoja klinički značajne tromboze ostvaruje se kod 1,8% - 10,9% pacijenata godišnje, u zavisnosti od faktora rizika. Štaviše, čak i kod mladih pacijenata, kumulativni rizik od tromboze je 14% sa trajanjem PI od deset godina. Uz dugi tok bolesti, sekundarna postpolicitemična mijelofibroza se razvija u oko 0,5% godišnje. Vjerovatnoća progresije bolesti u fazi blastne transformacije iznosi 0,34% godišnje tokom prvih 5 godina bolesti, sa povećanjem na 1,1% godišnje uz trajanje bolesti duže od 10 godina.

Posljednjih godina postignut je značajan napredak u dešifriranju molekularno-genetskih mehanizama razvoja PI, što je omogućilo stvaranje nove klase lijekova - inhibitora Januskinaze sa patogenetskim djelovanjem, koji su pokazali dobru efikasnost i sigurnost u kliničkim ispitivanjima.

Cilj savremene terapije PI trenutno je prevencija vaskularnih katastrofa, kontrola progresije bolesti i ublažavanje njenih simptoma uz poboljšanje kvaliteta života pacijenata.

Tačna i pravovremena dijagnoza i redovno praćenje liječenja primjenom kliničkih, morfoloških i molekularno-genetskih istraživačkih metoda uslov je za pravilno predviđanje toka bolesti i postizanje maksimalne efikasnosti terapije.

Prilikom pisanja ovog rada korišteni su rezultati istraživanja domaćih i stranih autora. Sumirali smo vlastito iskustvo u dijagnostici i liječenju 252 pacijenta sa verom policitemijom, posmatrano u Ruskom istraživačkom institutu za hematologiju i transfuziologiju.

Ovaj rad predstavlja algoritam za dijagnosticiranje i liječenje pacijenata s PV, zasnovan na našem dugogodišnjem iskustvu u liječenju pacijenata sa PV, najnovijim preporukama SZO i Evropske organizacije za liječenje leukemije (ELN). Također se ističu pitanja vezana za adekvatnu primjenu različitih metoda liječenja PV u cilju poboljšanja kvalitete života pacijenata, produženja životnog vijeka te njihove socijalne i radne rehabilitacije.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA

Uzrok IP-a trenutno nije poznat. Najvjerovatnija je složena geneza nastanka bolesti, kada se predispozicija za bolest ostvaruje pod utjecajem vanjskih faktora koji utiču na intaktni genom i dovode do maligniteta stanica. Nasljedna predispozicija za bolest može se javiti u prisustvu srodnika pacijenata s kroničnim mijeloproliferativnim neoplazmama (CMPN). Relativni rizik od razvoja PI kod srodnika pacijenata sa CMPF je 5,7 (95% D.I. 3,5-9,1) i može biti povezan sa nošenjem 46/1 ha-ploče gena JAK2. Jedna od ključnih tačaka u patogenezi PI je aktivacija 1AK-8TAT signalnog puta zbog prisustva mutacije u genu za januskinazu JAK2 citokinskih receptora na poziciji 617, što dovodi do zamjene fenilalanina valinom - JAK2V617F

Ili, rjeđe, u 12. egzonu JAK2, još rjeđe, uočava se aktivacija signalnog puta JAKSTAT, povezana s gubitkom inhibicije fosforilacije januskinaza zbog mutacija u LNK genu proteina SH2B3, između kodona 208 i 234, ili mutacije u genima porodice supresora signala citokina SOC, najčešće SOC3 ili hipermetilacija CpG regiona u genima SOC1 i SOC3. Nakon toga, mutacije u drugim genima se također mogu pridružiti: EZH2 i TET2, uključujući epigenetske mehanizme.

Trenutno ne postoji jasno objašnjenje za nastanak različitih nozoloških oblika nakon aktivacije istog JAK-STAT signalnog puta: policitemija vera (PV), primarna mijelofibroza (PMF) ili esencijalna trombocitemija (ET). Predloženo je nekoliko patogenetskih hipoteza za objašnjenje ovog fenomena:

Nosioci mutacija su različite matične ćelije u različitim bolestima;

Različiti nivo aktivnosti mutanta JAK2V617F određuje poseban fenotip bolesti - teoriju mutacionog opterećenja;

Specifičan genotip pacijenta je nasljedna predispozicija;

Molekularni događaji koji prethode pojavi mutacije u genu 1AK2;

Doprinos nematacijskih faktora su epigenetski mehanizmi, patološka ekspresija mikroRNA itd.

Primarno oštećenje genoma koje dovodi do maligniteta kod PV je nepoznato, iako velika većina (95%) pacijenata sa PI ima JAK2V617F tačkastu mutaciju u genu za signalnu kinazu (JAK2) iz citokinskih receptora ili, rjeđe, u egzonu 12 JAK2 (4%) ... Ove mutacije, iako specifične za PI, imaju sekundarnu genezu u lancu genetskih događaja.

Lapsh kinaza je član porodice nereceptorskih tirozin kinaza. Mutacija uzrokuje supstituciju 1849 nukleotida O ^ T, što

Po prvi put u evolucijskom smislu, lapsh-kinaze nastaju kod primitivnih hordata. Kod sisara, porodica Iapsh kinaza je predstavljena sa četiri proteina: 1AK1, 1AK2, 1AK3 i TYK2. Trenutno je mutacija JAK2V617F opisana ne samo u PI, već iu drugim mijeloidnim neoplazmama. Međutim, ona nikada

zauzvrat, dovodi do zamjene fenilalanina valinom u kodonu 617 u eksonu 14 gena JAK2.Molekuli sadrže oko 1100 aminokiselina ukupne mase 120-140 kDa (slika 1). Strukturno se sastoje od sedam homolognih regiona koji formiraju četiri domena: kinaza (JH1), pseudokinaza (JH2), domen sa Sarc homologijom onkoproteina (SH2), FERM domen. Prvi domen (JH1) sa ugljikohidratnog kraja molekule je tipična tirozin kinaza sa katalitičkom aktivnošću i vrlo je slična katalitičkoj domeni tirozin kinaza epidermalnog faktora rasta, sljedeći domen (JH2) je strukturno sličan tirozin kinazi domenu, ali nema katalitičku aktivnost i obavlja regulatorne funkcije aktivnosti. Ova karakteristika u obliku dva slična lokaliteta dala je ime cijeloj porodici, posvećenoj starorimskom bogu Janusu, koji je imao dva lica. SH2 domen olakšava vezivanje drugih proteina za JAK, FERM domen koji se nalazi na aminokiselinskom kraju molekula i stupa u interakciju sa transmembranskim proteinima - receptorima nekih citokina, regulišući aktivnost JAK kinaze.

Karboksilni kraj

nije otkrivena kod pacijenata sa tumorima limfnog tkiva, epitelnim tumorima i sarkomima. Lokalizacija gena koji kodiraju odgovarajuće proteine ​​i učešće u signalnim putevima specifičnih citokina prikazani su u tabeli. 1.

Slika 1. Struktura JAK2 i lokacija tačkastih mutacija odgovornih za njegovu nezavisnu aktivaciju gena.

Tabela 1.

Lokalizacija gena i signalni putevi citokina koji uključuju Janus kinaze

Naziv januskinaze Lokalizacija gena (hromozom/rame/regija) Citokini u interakciji sa Januskinazom

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatin M, inhibitorni faktor leukemije (LIF), cilijarni neutrotrofni faktor ( CNF), G-CSF, interferoni

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatin M, faktor inhibitora leukemije (LIF), cilijarni neutrotrofni faktor (CNF), citokini slični interferonu-gama hormonu (eritropoetin, hormon rasta, prolaktin, trombopoetin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakterijski lipopolisaharidi

Na ćelijskom nivou, lapsh kinaze su locirane u citosolu i lokalizovane u blizini endozoma i ćelijske membrane u blizini citokinskih receptora. Proteini iz porodice lapsh kinaza uključeni su u regulaciju mnogih procesa. Jedan od najznačajnijih je prijenos citokinskog signala u jezgro kako bi se stimulirala proliferacija kroz signalni put 1AK-8TAT, shematski prikazan na Sl. 2. Kada se aktivira receptor citokina, njegova konformaciona struktura se mijenja, što uzrokuje auto- i/ili transfosforilaciju dvije 1AK-kinaze. Lapsh-kinaze, zauzvrat, fosforiliraju intracelularni dio citokinskog receptora. SATAT proteini se vezuju za fosforilirane dijelove citokinskih receptora, a također su fosforilirani Inan kinazama. Vezivanje 8TAT proteina za fosfor omogućava im da formiraju aktivne dimere, koji prodiru u jezgro i regulišu ekspresiju gena. Pretpostavlja se da je upravo ovaj put u osnovi prijenosa signala sa citokinskih receptora putem 1AK2 kinaze u mijelopoetskim progenitorskim stanicama i određuje opću patogenezu kroničnih mijeloproliferativnih neoplazmi. Jedna od ključnih tačaka patogeneze često je pojava tačkaste mutacije na poziciji 1849 gena JAK2 u obliku supstitucije gvanina za timin, što rezultira transformacijom fenilalanina u valin u kodonu 617 regulatornog domena III2 pseudokinaza proteina 1AK2. Ovo dovodi do nezavisne aktivacije Januskinaze i fosforilacije sekundarnih glasnika u odsustvu stimulacije receptora. Ove promjene dovode do aktivacije

1AK-8TAT signalni put i povećana proliferacija mijeloidne loze.

JAK2V617F mutacija je pronađena u poli-lipotentnim matičnim ćelijama - uobičajenim prekursorima mijelo- i limfopoeze, međutim, da bi se aktivirala proliferacija putem signalnog puta 1AK-8TAT, potrebna je koekspresija sa citokinskim receptorima tipa I: eritropoetin, granulocitni faktor kolostimulacije i trombopoetin. Ova činjenica objašnjava da u prisustvu JAK2V617F dolazi do izolovane hiperplazije mijeloidne serije u odsustvu promena u limfopoezi, uprkos prisustvu iste mutacije gena JAK2 u limfoidnim ćelijama.

Upoređivanjem karakteristika JAK2V617F-mutiranih klonova kod pacijenata sa pravom policitemijom (PI), primarnom mijelofibrozom (PMF) i ET, ustanovljeno je da je učestalost homozigotnog prijenosa JAK2V617F mutacija 30% sa PI i PMF u odnosu na 2-4 % sa ET. Istovremeno, učestalost heterozigota za JAK2V617F prema drugoj studiji je 67,8% sa PI i 57,6% sa ET. Proučavanjem alelnog opterećenja JAK2V617F kvantitativnim PCR-om u realnom vremenu u grupi pacijenata s kroničnim mijeloproliferativnim neoplazmama (CMPN), pokazalo se da je najveće opterećenje bilo kod pacijenata s PI (48 ± 26%), srednje u PMF-u (72 ± 26%). 24%), najniže u ET (26 ± 15%). Dobiveni rezultati činili su osnovu teorije o "mutacijskom opterećenju" razvoja CMPN-a: različiti fenotip nozološke varijante CMPN-a: PI, PMF ili ET određen je različitim stupnjem alela.

opterećenje JAK2V617F i, kao rezultat, različita aktivacija signalnog puta 1AK-8TAT.

Mutacije u EZH2 (genu za katalitičku jedinicu histon metiltransferaze) i TET2 (enzim TET je uključen u konverziju 5-metilcitozina u 5-hidroksimetilcitozin), prateći JAK2 mutacije sa PI u 3% i 16% slučajeva, respektivno. , uvode epigenetske smetnje u regulaciju transkripcije ... Dodavanje ovih i drugih (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, itd.) mutacija koje transformišu tok bolesti može dovesti do blast transformacije (slika 5). Morfološki supstrat bolesti (blasti) sa različitim tipovima blastne krize nakon transformacije može, ali i ne mora sadržavati mutaciju gena JAK2. Hiperplazija hematopoeze sa PI može biti praćena abnormalnom proizvodnjom citokina, što dovodi do sekundarne upale i promjena u stromi kosti.

mozak nogu. Citokini uključeni u ovaj mehanizam su transformirajući faktor rasta beta mijeloidni progenitori (TGF-P), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGFR) i faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), koji mogu dovesti do razvoja sekundarne mijelofibroze, osteoskleroze i angiogeneze. . Patološka proizvodnja citokina, hemokina i metaloproteinaza može sudjelovati u izopačenim međućelijskim interakcijama neutrofila, monocita i megakariocita, što dovodi do oslobađanja CD34+ mijeloidnih prekursora i endotelnih stanica u perifernu krv s razvojem žarišta ekstramedularne hematopoije, prvenstveno mijeloidne hematopoije. Rezultat dugotrajnog uticaja ovih promena može biti prelazak bolesti u fazu postpolicitemičke mijelofibroze.

Slika 2. Šematski dijagram putanje JAK-STAT signala.

Slika 3. Molekularno genetska patogeneza CMPN-a (prilagođeno PI).

Molekularno genetski događaji u PI dovode do aktivacije JAK-STAT signalnog puta nezavisno od uticaja spoljašnjih stimulansa, što se manifestuje proliferacijom mijeloidnih klica (eritrocitnih, granulocitnih, megakariocitnih). Rezultat je povećanje broja eritrocita, granulocita, trombocita, nivoa perifernog hemoglobina, što dovodi do zgušnjavanja krvi i povećava rizik od tromboze i krvarenja. Najznačajniji faktori u patogenezi tromboze kod PV su: eritrocitoza, trombocitoza, poremećaji strukture i funkcije trombocita, aktivacija leukocita.

Veza između eritrocitoze i povećanja hematokrita sa rizikom od tromboze nije tako jasna. In vitro se pokazalo da je hematokrit glavna determinanta viskoznosti krvi. Međutim, in vivo, brzina protoka krvi i arterijska oksigenacija su bitni. Sa povećanim hematokritom, očekivano, brzina protoka krvi u cerebralnim žilama je smanjena; kod PI je to povezano ne samo sa povećanim viskozitetom krvi, već i sa smanjenim protokom krvi u moždanim žilama, u skladu sa povećanim kisikom. tenzija. Na primjer, kod plućnih bolesti i hipoksije, žile su proširene zbog hiperkapnije i, kao rezultat, cerebralni protok krvi je smanjen manje nego kod PI. Kretanje

eritrocita u žili nastaje duž osi krvotoka s pomicanjem trombocita u parijetalnu zonu plazme uz maksimalni učinak lateralnog hemodinamskog tlaka. S povećanjem hematokrita, zona krvotoka plazme se sužava, što dovodi do većeg broja interakcija trombocita kako s endotelom tako i sa drugim krvnim stanicama. Najveći lateralni hemodinamski pritisak, uporediv sa aksijalnim, uočen je u arteriolama i kapilarama, dok je u venskom sistemu znatno niži. Pri visokom bočnom pritisku dolazi do promjene receptora trombocita, što dovodi do povećanog vezivanja receptora glikoproteina Ib za von Willebrand faktor i, nakon aktivacije trombocita, za glikoprotein IIb/IIIA receptor. Uz visok hematokrit i malu veličinu plazma zone, povećana interakcija aktiviranih trombocita jedni s drugima dovodi do tromboze na pozadini prethodne vaskularne patologije.

Broj trombocita sam po sebi nema direktnu statistički značajnu korelaciju sa incidencom tromboze.

Međutim, kod visokorizičnih pacijenata, smanjenje broja trombocita ispod 400 x 109/L uz pomoć terapije lijekovima može dovesti do smanjenja incidencije tromboze. Međutim, ostaje nejasno da li je to samo zbog smanjenja nivoa trombocita ili mijelosupresije.

U rutinskoj kliničkoj praksi najčešće se izvode studije agregacije trombocita kako bi se procijenile kvalitativne i strukturne promjene trombocita s PI. Nažalost, i pored čestih odstupanja rezultata ovih studija (smanjenje ili povećanje agregacije), klinička korelacija ovih rezultata sa rizikom od tromboze ili krvarenja je beznačajna. Najčešće dolazi do smanjenja primarne ili sekundarne agregacije s adrenalinom i/ili ADP-om, smanjenog odgovora na kolagen, iako agregacija s arahidonskom kiselinom ostaje netaknuta. Može doći i do spontane agregacije trombocita. Nedostatak akumulacije granula je karakteristična karakteristika trombocita u svim CMPF. Razlika u nasljednom nedostatku razlog je manjka ne zbog smanjenja proizvodnje, već zbog povećane potrošnje – degranulacije kao rezultat stalne aktivacije trombocita. Znakovi aktivacije trombocita u CMPF-u su povećanje koncentracije metabolita arahidonske kiseline u plazmi i urinu, proteina alfa granula i aktivacijskih markera na membrani trombocita (p-selektin, trombospondin, fibrinogen receptori, glikoprotein IIb/IIIa). Poremećaj metabolizma arahidonske kiseline u CMPF dovodi do stalnog povećanja koncentracije tromboksana A2, koji je snažan vazokonstriktor i stimulator agregacije trombocita. To potvrđuje učinkovitost primjene malih doza acetilsalicilne kiseline, koje smanjuju kliničke manifestacije poremećaja mikrocirkulacije i rizik od tromboze kod PV. U CMPF-u se uočavaju i višestruke povrede ekspresije proteina i receptora na membrani trombocita: smanjenje broja adrenergičkih receptora, glikoproteina Ib i IIb/IIIa, dok je ekspresija glikoproteina IV povećana, posebno kod pacijenata sa trombozom. .

Empirijski je dokazano da uloga klonske aktivacije patoloških leukocita u patogenezi tromboze s PI smanjuje rizik od tromboze.

kada koristite mijelosupresivne lijekove. Studije su pokazale čestu aktivaciju neutrofila sa PI, što je dokazano visokim nivoom markera oštećenja endotela i aktivacije koagulacije. Takođe, kod PI je utvrđen veći broj cirkulirajućih agregata leukocita i trombocita u odnosu na kontrolu. Broj ovih agregata je u korelaciji sa nivoom trombocita, procentom trombocita pozitivnih na β-selektin i trombospondin i ekspresijom glikoproteina IV. Prisustvo poremećaja mikrocirkulacije ili tromboze takođe je povezano sa većim brojem leukocitno-trombocitnih agregata.

U patogenezi krvarenja sa PI postoji kombinacija razloga: poremećaji u strukturi i funkciji trombocita i stečeni sekundarni von Willebrandov sindrom. Poremećaji u strukturi i funkciji trombocita uzrokovani proliferacijom patološkog klona transformiranih ćelija tokom PI najčešće se manifestuju u promjeni apsolutnog broja i relativnog omjera ekspresije proteina i receptora na membrani, kao i u manjku. akumulacije granula povezanih s njihovim iscrpljivanjem na pozadini trajne aktivacije trombocita. Uzroci sekundarnog von Willebrandovog sindroma je smanjenje koncentracije von Willebrandovog faktora zbog njegovog vezivanja za višak trombocita. Uspostavljena je veza između nivoa trombocita i smanjenja velikih multimera von Willebrandovog faktora, što je tačniji pokazatelj od mjerenja njegovog antigena ili nivoa osmog faktora.

Unatoč različitim razlozima, kliničke manifestacije sekundarnog sindroma slične su onima kod von Willebrandove bolesti. Sekundarni von Willebrandov sindrom također se opaža kod reaktivne hipertrombocitoze

Vodeća uloga hipertrombocitoze u patogenezi sekundarnog von Willebrandovog sindroma u CMPF i reaktivnim stanjima potvrđuje ublažavanje njenih manifestacija tokom citoreduktivne terapije.

KLINIČKE MANIFESTACIJE

Neki pacijenti, posebno u početnim stadijumima bolesti, možda neće imati nikakvih pritužbi. Glavni simptomi PV povezani su s manifestacijama pletore (pletore) i poremećaja

cirkulaciju krvi (poremećaji mikrocirkulacije i tromboze). U tabeli su date najčešće pritužbe 252 pacijenata posmatranih u RosNI-IHT. 2.

tabela 2

Kliničke manifestacije vere policitemije u vrijeme postavljanja dijagnoze

Učestalost simptoma,% od ukupnog broja pacijenata (n) (n = 252)

Pletora 85% (215)

Glavobolje 60% (151)

Slabost 27% (68)

Svrab 21% (55)

Bol u zglobovima 7% (18)

Eritromelalgija 5% (13)

Tromboza 11% (28)

Nema simptoma 3% (8)

Najčešći simptomi bolesti:

Širenje potkožnih vena i promjena boje kože. Karakteristična nijansa kože i sluznice nastaje zbog prelijevanja površinskih žila krvlju i usporavanja brzine njenog protoka. Kao rezultat toga, većina hemoglobina ima vremena da pređe u smanjeni oblik. Na pacijentovoj koži, posebno u predjelu vrata, jasno su vidljive izbočene, proširene, natečene vene. Kod policitemije koža ima crveno-trešnjinu boju, posebno izraženu na otvorenim dijelovima tijela - na licu, vratu i rukama. Jezik i usne su plavkastocrvene, oči su krvave (konjunktiva očiju je hiperemična). Boja mekog nepca je promijenjena uz zadržavanje uobičajene boje tvrdog nepca (Kupermanov simptom).

Glavobolja, poremećaj koncentracije, vrtoglavica, slabost manifestacije su poremećaja mikrocirkulacije u cerebrovaskularnim žilama. Pogoršanje cirkulacije krvi u organima dovodi do pritužbi pacijenata na umor, glavobolju, vrtoglavicu, zujanje u ušima, navalu krvi u glavu, umor, otežano disanje, bljeskanje mušica pred očima, oštećenje vida. Bolesnici mogu primijetiti njihovo pojačanje u vrućem vremenu, tokom fizičke aktivnosti - stanja koja dovode do dehidracije. Pozitivan učinak se bilježi kada se pije voda (za koju je pacijenti često nose sa sobom), acetilsalicilna kiselina.

Povišeni krvni tlak - kompenzacijska reakcija vaskularnog kreveta

za povećanje viskoznosti krvi. Postoji manifestacija ili pogoršanje u toku prethodne srčane patologije (hipertenzija, koronarna bolest). Povećava se stopa progresije srčane insuficijencije i kardioskleroze.

Svrab kože. Svrab kože se opaža kod značajnog dijela pacijenata i karakterističan je simptom PV. Svrab se pogoršava nakon kupanja u toploj vodi, za koji se smatra da je povezan s oslobađanjem histamina, serotonina i prostaglandina.

Eritromelalgija - nepodnošljiva pečuća bol u vrhovima prstiju ruku i nogu, praćena crvenilom kože i pojavom ljubičastih cijanotičnih mrlja. Pojava eritromelagija objašnjava se kršenjem mikrocirkulacije na pozadini povećanog hematokrita i broja trombocita i, kao posljedica toga, pojavom mikrotromba u kapilarama. Ovu pretpostavku potvrđuje dobar učinak upotrebe acetilsalicilne kiseline.

Artralgija - do 20% pacijenata žali se na uporne bolove u zglobovima. Bol u zglobovima može biti uzrokovan poremećenom mikrocirkulacijom zbog povećanja viskoznosti krvi, ali može biti i simptom sekundarnog gihta. Povećanje nivoa mokraćne kiseline tokom PI nastaje kao rezultat uništavanja viška količine ćelijske mase i, kao posledica, povećanja razmene purinskih baza - proizvoda razgradnje DNK.

Nastala hiperurikemija može se manifestirati tipičnom kliničkom slikom gihta - bol u zglobovima s artritisom, urolitijazom, ekstraartikularnim taloženjem mokraćne kiseline (topus).

Bol u donjim udovima. Bolesnici s PV mogu se žaliti na uporne bolove u nogama uzrokovane vaskularnom insuficijencijom u pozadini povećanog viskoziteta krvi i smanjenja brzine protoka krvi, pogoršanje toka na pozadini PV popratne vaskularne bolesti donjih ekstremiteta (varikozne vene , obliterirajući endarteritis, itd.).

Splenomegalija i hepatomegalija, koje se manifestuju težinom u hipohondrijumu, brzom sitošću nakon jela, čest je simptom PV. Za razliku od bolesti jetre, slezena sa PV je povećana znatno više od jetre. U početnoj fazi bolesti, povećanje jetre i slezene uzrokovano je prekomjernim punjenjem krvlju. Nakon toga, s razvojem žarišta ekstramedularne hematopoeze (mijeloidne metaplazije), težina splenomegalije progresivno raste.

Razvoj čira na dvanaesniku i želucu. 10-15% pacijenata može imati čir na dvanaesniku, rjeđe čir na želucu, što je povezano s trombozom malih žila i trofičkim poremećajima u sluznici, što dovodi do smanjenja snage mukozne barijere i prodiranja Helicobacter pylori.

Pojava krvnih ugrušaka u žilama. U prvim godinama bolesti, glavni rizici kod PV su tromboza i tromboembolija na pozadini postojeće kardiovaskularne patologije i ateroskleroze. Ranije su vaskularna tromboza i embolija bili glavni uzroci smrti kod PV. Pacijenti imaju tendenciju stvaranja krvnih ugrušaka zbog povećanog

viskoznost krvi, trombocitoza i promjene na vaskularnom zidu. To dovodi do poremećaja cirkulacije u venama donjih ekstremiteta, cerebralnih, koronarnih i slezene. Leukocitoza i trombocitoza mogu dovesti do poremećaja mikrocirkulacije i razvoja tromboze. Pojava tromboze u PV je uvijek rezultat interakcije manifestacija bolesti i više faktora rizika za trombozu (Sl. 4). Faktori koji doprinose nastanku tromboze mogu se podijeliti u dvije grupe:

Faktori povezani sa bolešću: trombocitoza, leukocitoza, aktivacija leukocita i trombocita, interakcija između leukocita i trombocita, biohemijske i funkcionalne abnormalnosti trombocita, aktivacija faktora zgrušavanja krvi, prisustvo JAK2V617F mutacija i visoko alelno opterećenje;

Individualni faktori pacijenta: starost, anamneza tromboze, rizik od kardiovaskularnih komplikacija, nasledni genetski faktori (trombofilija).

Uprkos smanjenju aktivnosti stimulisane agregacije trombocita sa PI, dolazi do značajnog povećanja njihovog broja, što uzrokuje njihove višestruke interakcije međusobno i leukocita, što dovodi do spontane agregacije. Kada se postavi dijagnoza, tromboza se uočava kod 12-39% pacijenata sa PI. Nakon toga, na pozadini PI, tromboza se razvija u 10,3% -25% pacijenata. Vjerovatnoća razvoja klinički značajne tromboze kreće se od 1,8% do 10,9% pacijenata godišnje, ovisno o faktorima rizika. Štaviše, čak i kod mladih pacijenata, kumulativni rizik od tromboze je 14% sa trajanjem PI od deset godina. Istovremeno, udio smrtnih ishoda bolesnika s PI sa trombozom kreće se od 11% do 70%.

Slika 4. Faktori rizika za trombozu u PV.

Kod PI, arterijska tromboza se javlja češće od venske tromboze. U poređenju sa esencijalnom trombocitemijom (ET), tromboza kod PV se češće javlja u cerebrovaskularnom sistemu, koronarnim ili abdominalnim sudovima, dok su kod ET češći poremećaji mikrocirkulacije. Tromboze velikih žila, koje su vodeći uzroci invaliditeta i smrti, prema smanjenju učestalosti pojavljivanja, raspoređene su na sljedeći način: najčešće se javljaju poremećaji u cerebrovaskularnom sistemu (moždani i prolazni ishemijski napadi), zatim infarkt miokarda. i okluzija perifernih arterija. Većina venske tromboze sa PV javlja se u venskim sistemima donjih ekstremiteta ili pluća. Takođe, u odnosu na populaciju sa PV, tromboza trbušnih sudova (portalne i hepatične vene) se mnogo češće (do 10%) javlja u strukturi venske tromboze čije je simptome teško dijagnostikovati, posebno kada je ova tromboza je prva klinička manifestacija nedijagnosticirane PV.

U grupi bolesnika sa trombozom portalne i jetrene vene bez očiglednog prethodnog uzroka, CMPF se kao uzrok tromboze otkriva kod 31-53% bolesnika, češće kod mlađih pacijenata. U nedostatku očiglednog uzroka (karcinom ili ciroza jetre) tromboze trbušne vene, potrebno je provesti skrining studiju za mutaciju JAK2V617F.

Starost je dokazan faktor rizika za trombozu. Učestalost vremena

Stopa tromboze kod pacijenata sa PI ispod 40 godina je 1,8% godišnje, u dobi od 70 godina raste na 5,1% godišnje.Druga studija je pokazala da je relativni rizik od tromboze kod pacijenata sa PI starijih od 60 godina 8 , 6 puta veći nego kod pacijenata mlađih od 60 godina. Tromboza u anamnezi je nezavisan prognostički faktor za razvoj rekurentne tromboze i zajedno sa godinama određuje indikacije za početak citoreduktivne terapije. Kod pacijenata sa PI koji su imali trombozu u anamnezi, njihov recidiv se razvio u 26,5% slučajeva, dok se prvi put tromboza javila samo kod 17,3% pacijenata. Kombinacija anamneze tromboze i starosti preko 60 godina povećava rizik od tromboze na 17,3.

Prisustvo faktora rizika za kardiovaskularnu patologiju (pušenje, dijabetes, znaci srčane insuficijencije) takođe statistički značajno utiče na verovatnoću nastanka tromboze kod PV. Nasljedna i stečena trombofilna stanja kao faktori rizika za nastanak tromboze kod PV-a temeljito su proučavana posljednjih godina. Proučavano je dejstvo prirodnih antikoagulansa (antitrombin, protein C, protein 8); polimorfizam u genima faktora V, protrombina, metilentetrahidrofolat reduktaze; stečena stanja (anti-kardiolipinska antitijela (lupus antikoagulant), homocistein, itd.). Pokazalo se da se kod pacijenata sa venskom trombozom Leidenska mutacija faktora V otkriva značajno češće (u 16%) nego kod pacijenata bez tromboze (u 3%). Učestalost nošenja ove mutacije takođe je u korelaciji sa brojem pretrpljenih tromboza: 3,6% kod pacijenata bez tromboze, 6,9% kod pacijenata sa jednom epizodom tromboze i 18,1% kod pacijenata sa rekurentnom trombozom. Nekoliko studija je pokazalo da pacijenti sa CMPF-om imaju povišene nivoe homocisteina. Međutim, odnos između arterijske tromboze i povišenih nivoa homocisteina prikazan je samo u jednoj studiji.

Krvarenje. Uz povećano zgrušavanje krvi i stvaranje tromba kod PI, 1,7-20% pacijenata može iskusiti krvarenje iz desni i proširene vene jednjaka. Hemoragijski sindrom može biti uzrok smrti od 3,1 do 11% smrtnih slučajeva sa PV. Istovremeno, ako je tokom proteklih godina, zbog proširenja terapijskih mogućnosti, smrtnost u PV od tromboze postupna

ali se smanjuje, smrtnost povezana s krvarenjem ostaje stabilna. Vjerojatnost razvoja masivnog krvarenja i smrti kod njih je 0,8% odnosno 0,15% godišnje. Hemoragijski sindrom sa PI zahvaća prvenstveno kožu i sluzokožu i može se manifestirati u obliku ekhimoze, krvarenja iz nosa i desni te menoragije. Gastrointestinalna krvarenja su često povezana sa unosom acetilsalicilne kiseline, javljaju se rjeđe, ali su masivna i zahtijevaju hospitalizaciju i transfuziju krvnih komponenti. Ova vrsta krvarenja povezana je s kvantitativnim ili kvalitativnim defektima trombocita kao rezultatom proliferacije defektnog klona i/ili sekundarnog von Willebrandovog sindroma. Unatoč činjenici da se hemoragični sindrom s PV opaža sa značajnom hipertrombocitozom, direktna korelacija

nema razlike između broja trombocita i rizika od krvarenja. U nekim slučajevima, IV krvarenje je povezano s trombotičkim komplikacijama, proširenim venama kod portalne hipertenzije. Također, hemoragijski sindrom može biti uzrokovan upotrebom antiagregacijskih sredstava i antikoagulansa.

Najčešće kliničke manifestacije kod 252 bolesnika s PI, dijagnosticirane u RosNIIGT, bile su: pletora (85%), glavobolja i vrtoglavica (60%), slabost (27%), svrab (21%), bol u zglobovima (7%), eritromelalgija (5%) (Tabela 2). Trombotičke komplikacije u ispitivanoj grupi pacijenata registrovane su kod 11,1% pacijenata (16 arterijske i 13 venske tromboze). Infarkt miokarda uočen je kod 3,6% pacijenata, a akutni cerebrovaskularni infarkt kod 5,2% pacijenata. Krvarenje različitog intenziteta uočeno je kod 2,4% pacijenata.

MORFOLOŠKE I LABORATORIJSKE MANIFESTACIJE

Na početku bolesti, u kliničkoj analizi krvi, broj eritrocita i nivo hemoglobina su umjereno povećani uz normalan nivo leukocita i trombocita. Analizirajući vlastito iskustvo, izolirana eritrocitoza je uočena kod 19,0% pacijenata sa PI. Nivo hemoglobina na početku PI, češće kod žena, može ostati unutar normalnog raspona, maskiran istovremenim nedostatkom željeza. Takvu situaciju uočili smo kod 3,2% pacijenata sa PI.

Nakon toga, masa cirkulirajućih eritrocita progresivno raste (povećavaju se broj eritrocita, nivo hemoglobina i hematokrit). U krvi, zbog povećanja broja leukocita, povećava se koncentracija transkobalamina-1 sadržanog u njima, povezanog s vitaminom B12. U koštanoj srži dolazi do promjene odnosa aktivne i masne koštane srži prema ekspanziji svih klica mijeloične hematopoeze. U proučavanju sposobnosti formiranja kolonija mijelokariocita, uočen je spontani rast ćelijskih kolonija u mediju bez dodavanja faktora rasta - implementacija nezavisne aktivacije JAK-STAT signalnog puta ćelijske proliferacije. U citokemijskoj studiji, nivo aktivnosti alkalne fosfataze neutrofila je normalan. Indikatori akutne faze (fibrinogen,

C-reaktivni protein itd.) i LDH po pravilu ostaju u granicama normale. Indikatori koagulograma često mogu ukazivati ​​na hipokoagulaciju plazme - smanjenje nivoa fibrinogena, von Willebrandovog faktora, što može biti i kompenzacijske prirode i biti uzrokovano sorpcijom faktora koagulacije plazme na trombocitima u vaskularnom krevetu. Instrumentalne metode istraživanja (dopler ultrazvučni pregled, kompjuterska i magnetna rezonanca, scintigrafija) mogu ukazati na posljedice odgođene tromboze i tromboembolije, od kojih neke mogu biti subkliničke. S kasnijim razvojem bolesti u perifernoj krvi, broj leukocita se povećava zbog neutrofila s postupnim povećanjem pomaka ulijevo, trombocitoza se povećava, a ESR usporava. U koštanoj srži totalna trostruka hiperplazija - panmijeloza. Veličina slezene i jetre se povećava, u početku zbog nakupljanja viška ćelijske mase, a zatim zbog njihove mijeloične metaplazije.

Sa razvojem žarišta ekstramedularne hematopoeze, u perifernoj krvi se pojavljuju nezrele ćelije granulocitnog niza, eritroblasti, a tokom imunofenotipizacije otkrivaju se CD34-pozitivne ćelije.

Razvoj retikulinske i kolagenske fibroze koštane srži dovodi do prelaska bolesti u stadij postpolicitemičke mijelofibroze. U testu krvi, nivo hemoglobina se smanjuje na normalu, a zatim se razvija anemija. Razina leukocita može se povećati ili, obrnuto, smanjiti, u formuli leukocita, pomak ulijevo se povećava dok se ne pojave blastni oblici. Broj trombocita se također može povećati, ali se kasnije smanjuju s razvojem trombocitopenije i rizikom od hemoragijskih komplikacija. Nivo LDH raste kao marker progresije tumora. Promjena profila sekrecije citokina dovodi do povećanja njihove proinflamatorne frakcije (faktor nekroze tumora alfa, interleukin-6, itd.) uz pojavu simptoma tumorske intoksikacije. Ozbiljnost hepatosplenomegalije se povećava sa formiranjem portalne hipertenzije sa svojim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama - hepatorenalnom insuficijencijom.

Kod PI nisu otkriveni specifični citogenetski markeri, hromozomske abnormalnosti su otkrivene u manjine pacijenata. Najčešće otkrivene delecije dugog kraka hromozoma 20, trisomija 9 hromozoma. Prelaskom PI u stadij postpolicitemičke mijelofibroze povećava se učestalost kariotipskih aberacija - djelomična ili potpuna trisomija dugog kraka hromozoma 1 otkriva se kod 70% pacijenata, dok se može formirati genetskim materijalom 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 i Y hromozomi. Pretpostavlja se da su ove promjene povezane s leukemijskim efektom dugotrajnog izlaganja citostaticima.

Molekularno genetski markeri su visoko specifični za PI: mutacija JAK2V617F je otkrivena u 95% pacijenata sa PI, rjeđe (4%) postoje mutacije u eksonu 12

gen JAK2. U rijetkim slučajevima, uočene su mutacije u LNK genu proteina 8H2B3, između kodona 208 i 234, ili mutacije u genima porodice supresora signala BFB citokina, najčešće BFB3, ili hipermetilacija CpG regija u genima BFB1 i BFB3 . S progresijom bolesti i formiranjem postpolicitemičke mijelofibroze, mogu se pojaviti mutacije u drugim genima: EZH2 kod 3% i TET2 kod 16% pacijenata, uključujući epigenetske mehanizme.

Tipična histološka slika koštane srži kod PV je proliferacija sve tri mijeloične linije sa značajnim povećanjem broja megakariocita. Imunohistohemijsko bojenje otkriva acidofilno obojene ćelije neutropoeze, bazofilne nukleisane prekursore eritropoeze i raspršene klastere megakariocita različitih veličina. S razvojem postpolicitemičke mijelofibroze, uočava se smanjenje celularnosti s nekoliko raštrkanih otočića eritropoeze, patoloških megakariocita i značajnog proširenja struktura strome koštane srži. Specifična obojenost pokazuje formiranje kolagenskih i retikulinskih snopova sa formiranjem osteoskleroze i pojedinačnih raštrkanih megakariocita (slika 5).

Jedna od glavnih metoda za dijagnosticiranje CMPF-a je histološka procjena stepena fibroze u koštanoj srži prema standardnoj skali evropskog konsenzusa patomorfologa o procjeni celularnosti i fibroze koštane srži. Mikrogrami koštane srži koji odgovaraju različitim stepenima skale prikazani su na Sl. 6. U hroničnoj fazi PI, za razliku od postpolicitemičke mijelofibroze i PMF, stepen fibroze ne bi trebao biti veći od MB-1.

Slika 5. Mikrogrami koštane srži kod vere policitemije (A, B-hronična faza PI; C, D-postpolicitemijska mijelofibroza).

MF-0 rijetka neukrštajuća retikulinska vlakna koja odgovaraju normalnoj koštanoj srži;

MF-1 rijetka mreža retikulina s višestrukim ukrštanjima, posebno u perivaskularnim zonama;

MF-2 difuzno povećanje gustine retikulina sa prekomernim presecima

Slika 6. Mikrogrami koštane srži, evropski konsenzus (A - N ¥ -0; B

rijetko s fokalnim kolagenskim formacijama i/ili fokalnom osteosklerozom;

MF-3 je difuzno povećanje gustoće retikulina s prekomjernim ukrštanjem sa snopovima kolagena, često povezano sa značajnom osteosklerozom.

odgovara različitim stepenima skale> - Š-1; H - Sh-2; D - Sh-3).

KLASIFIKACIJA PRAVE POLICITEMIJE

U domaćoj hematologiji postoje četiri kliničke faze razvoja PI povezane s patogenezom bolesti.

Faza I - početna. U ovoj fazi dolazi do hiperplazije koštane srži bez ikakvih znakova fibroze; u perifernoj krvi se uglavnom opaža povećanje mase cirkulirajućih eritrocita. Kliničke manifestacije - pletora, akrocijanoza, eritromalgija, svrab kože nakon vodenih procedura (pranje ruku, tuširanje, kupanje). Povećanje viskoznosti krvi dovodi do povećanja krvnog tlaka - pogoršanja tijeka hipertenzije sa smanjenjem djelotvornosti antihipertenzivnih lijekova ili pojavom simptomatske arterijske hipertenzije. Pogoršava se i tok ishemijske bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti i drugih patoloških stanja povezanih sa poremećajima mikrocirkulacije. Razlog za pregled kod hematologa u ovoj fazi često je povećanje nivoa hemoglobina i broja crvenih krvnih zrnaca prilikom kliničke analize krvi koja se radi na druge bolesti, ili preventivnog pregleda.

Faza 11A - eritremična (proširena) bez mijeloične metaplazije slezine. U perifernoj krvi, osim eritrocitoze, uočena je značajna neutrofilija, ponekad s pomakom leukoformule u pojedinačne mijelocite, bazofilija i trombocitoza. U koštanoj srži totalna hiperplazija sve tri mijeloične linije sa izraženom megakariocitozom, moguće prisustvo inicijalne retikulinske fibroze. U ovoj fazi nema žarišta ekstramedularne hematopoeze, a hepatosplenomegalija je posljedica sekvestracije viška ćelijske mase. Zbog izraženijih odstupanja parametara krvi, učestalost tromboza je veća, a njihova priroda teži u odnosu na prethodni stadij. Često se dijagnoza PV u ovoj fazi postavlja nakon što su se pojavile trombotske komplikacije.

Faza II B - eritremična (proširena) sa mijeloidnom metaplazijom slezene. U ovoj fazi pojavljuju se žarišta ekstramedularne hematopoeze u jetri i slezeni, njihovo progresivno povećanje se javlja na pozadini stabilnih pokazatelja periferne krvi ili čak blagog smanjenja količine

eritrociti i trombociti kao rezultat sekundarnog hipersplenizma. U formuli leukocita postepeno se povećava pomak ulijevo i povećava se udio nezrelih stanica serije granulocita. U koštanoj srži fibroza raste do izraženog retikulina i žarišta kolagenske fibroze. Postupno smanjenje krvne slike, bez obzira na učinak lijekova, ukazuje na prijelaz u III stadijum PI.

III stadijum - postpolicitemična mijelofibroza (anemija). Kolagenska fibroza raste u koštanoj srži s razvojem osteoskleroze. Depresija mijelopoeze dovodi do progresivnog smanjenja hemoglobina, leukopenije, trombocitopenije. Kliničkom slikom dominiraju anemični, hemoragični sindromi, infektivne komplikacije, pridružuju se simptomi tumorske intoksikacije.

Druga opcija za ishod PV je blast transformacija bolesti i razvoj blastne krize. Upotreba kemoterapijskih lijekova kao sputavajuće terapije, prema nekim autorima, može povećati rizik od ove transformacije. Blasna kriza s PV može se razviti ili de novo ili nakon razvoja sekundarnog mijelodisplastičnog sindroma.

Kod dugotrajnog toka bolesti može doći do ishoda sekundarne postpolicitemične mijelofibroze. Vjerovatnoća progresije bolesti u fazi blastne transformacije iznosi 0,34% godišnje tokom prvih 5 godina bolesti, sa povećanjem na 1,1% godišnje uz trajanje bolesti duže od 10 godina. Kod pacijenata sa PI, posmatranih u RosNIIGT, incidencija postpolicitemičke mijelofibroze bila je 5,7% tokom 10 godina.

DIJAGNOSTIKA PRAVE POLICITEMIJE

Dijagnoza PI se postavlja na osnovu prisustva:

Pritužbe na promjenu boje kože i sluzokože, proširenje vena safene, peckanje, parestezije prstiju na rukama i nogama, svrab nakon uzimanja vodenih procedura, glavobolje, povišen krvni tlak, bol u zglobovima i donjim ekstremitetima, osjećaj težine u lijevi i desni hipohondrij, krvarenje uz minimalnu traumu, vađenje zuba;

Anamnestički podaci: postupno povećanje nivoa eritrocita i hemoglobina, leukocita, trombocita u krvnim pretragama nekoliko godina, odgođena tromboza, posebno neobične lokalizacije kod mladih ljudi, rekurentna peptička ulkusna bolest, hemoragični sindrom uz minimalnu operaciju ili vađenje zuba;

Rezultati kliničko-laboratorijskih studija: perzistentna eritrocitoza, leukocitoza, trombocitoza, ekspanzija mijeloidne loze sa hiperplazijom megakariocita u mijelogramu i histološki pregled koštane srži, detekcija točkaste mutacije JAK2V617F ili 12 ec-zone receptora gen januskinaze

etina, nema uzroka sekundarne eritrocitoze.

Pouzdana dijagnoza bolesti može se uspostaviti samo potpunim pregledom, čiji su parametri prikazani u nastavku. Diferencijalna dijagnoza između vere policitemije i prefibroznog stadijuma primarne mijelofibroze, sekundarne eritrocitoze kod drugih bolesti i stanja nasljedne (porodične prirode) predstavlja posebnu poteškoću.

Obavezno istraživanje:

Prvi termin-pregled kod hematologa sa prikupljanjem pritužbi, anamnezom (simptomi tumorske intoksikacije), ispitivanjem objektivnog statusa pacijenta uz obavezno određivanje veličine jetre i slezene;

Opšti (klinički) test krvi, raspoređen uz vizuelni pregled razmaza na morfološke karakteristike mijeloične klice (poremećeno sazrijevanje neutrofila sa pomakom formule ulijevo, patologija veličine i oblika trombocita, eritrocita, prisustvo intracelularnih inkluzija, normoblasta);

Biohemijski markeri krvi: ukupni bilirubin, AST, ALT, LDH, urinarna kiselina

lot, urea, kreatinin, ukupni proteini, albumin, LDH, alkalna fosfataza, elektroliti (kalijum, natrijum, kalcijum, fosfor), serumsko gvožđe, feritin, trans-ferin, vitamin B12, eritropoetin;

Saturacija arterijske krvi kisikom (na pulsnom oksimetru ili mjerenjem parcijalne napetosti kisika na plinskom analizatoru);

Sternalna punkcija sa brojem mijelograma, određivanje omjera mijeloidne i eritroidne klice, kvantitativne i kvalitativne karakteristike mijelokariocita;

Citogenetsko proučavanje ćelija koštane srži;

Molekularno genetska studija periferne krvi: kvalitativni PCR na prisustvo JAK2V617F mutacije; u slučaju pozitivnog rezultata, određivanje alelnog opterećenja mutantnog JAK2V617F i "divljeg" tipa gena JAK2 PCR-om u realnom vremenu;

Trepanobiopsija koštane srži sa određivanjem celularnosti, trobojno bojenje (van Gieson, srebrna impregnacija, Perls), procjena stepena fibroze prema standardnoj skali;

Ultrazvuk trbušnih organa (veličina i gustina jetre i slezene, promjer portalne vene);

Studije prema indikacijama:

Određivanje mutacija u eksonu 12 gena JAK2, genima LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) kod JAK2V617F negativnih pacijenata;

Određivanje mutacija u genima CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - sa PI u stadijumu postpolicitemičke mijelofibroze;

Koagulogram (aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (APTT), trombinsko vrijeme (TB), međunarodni normalizirani omjer (INR), fibrinogen) uz rizik od trombotičkih ili hemoragijskih komplikacija;

Molekularno genetski skrining markera nasljedne trombofilije, homocisteina, konsultacija vaskularnog hirurga u prisustvu prethodne tromboze i tromboembolije radi utvrđivanja indikacija i obima antikoagulantne terapije;

Određivanje aktivnosti alkalne fosfataze neutrofila;

Citokemijska (mijeloperoksidaza, lipidi, PA8-reakcija, alfa-naftilesteraza) i imunofenotipska studija blastnih ćelija (u fazi blastne krize);

Određivanje krvne grupe (AB0, Rh faktor), po potrebi hemokomponentna terapija (u fazama postpolicitemičke mijelofibroze i blastne krize);

Test krvi na HBsAg, antitela na NSU ^ in, HIV 1 i 2 tip Wasserman reakcija;

Rehbergov test za znakove patologije bubrega;

Fibrogastroduodenoskopija za isključivanje sekundarne trombocitoze na pozadini patologije gastrointestinalnog trakta i sa znakovima portalne hipertenzije za isključivanje proširenih vena jednjaka i želuca u fazipostrom-bocitemičke mijelofibroze;

EKG standard u 12 odvoda u prisustvu srčane patologije;

Rendgen tubularnih kostiju za indirektnu procjenu osteoskleroze u slučaju odbijanja pacijenta od trepanobiopsije (u fazi post-policitemijske mijelofibroze);

Rendgen grudnog koša za isključivanje sekundarne trombocitoze u prisustvu kroničnih bolesti i neoplazmi pluća;

Konsultacije sa doktorima specijalistima (neurolog, kardiolog, oftalmolog, endokrinolog, ginekolog, gastroenterolog i dr.) u prisustvu komplikacija i prateće patologije radi optimizacije terapije.

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI I DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA PRAVE POLICITEMIJE

Kako bi potvrdila dijagnozu, međunarodna radna grupa za dijagnozu i liječenje PI je razvila dijagnostičke kriterije, koje je kasnije usvojila SZO 2001. godine. Zbog akumulacije podataka o molekularno genetskoj osnovi patogeneze PI, prvenstveno informacija o ulozi mutacije JAK2V617F, dijagnostički kriterijumi su revidirani 2007. godine. Njihovo značajno pojednostavljenje postignuto je poboljšanjem osjetljivosti i specifičnosti, što je omogućilo 2008. da ih preporuči SZO za upotrebu u kliničkoj praksi.

Kriterijumi su podijeljeni u dvije grupe: veliki i mali.

Veliki kriterijumi:

Nivo hemoglobina veći od 185 g/l kod muškaraca i 165 g/l kod žena, ili drugi znaci povećanja mase cirkulirajućih eritrocita1;

Određivanje JAK2V617F mutacije ili drugih funkcionalno sličnih mutacija, na primjer, u 12. egzonu gena JAK2.

Mali kriterijumi:

Trilinearna (eritroidna, granulocitna, megakariocitna klica) hiperplazija koštane srži prema podacima trepanobiopsije;

Nivo eritropoetina je ispod gornje granice norme;

Spontani rast eritroidnih kolonija hematopoetskih ćelija u podlozi bez dodavanja faktora rasta.

Dijagnoza PI je pouzdana ako postoje dva velika kriterijuma i jedan mali ili prvi veliki kriterijum i dva mala.

Nova verzija kriterijuma, razvijena 2014. godine, trenutno se dostavlja SZO na pregled. Također, kao iu prethodnoj verziji, kriteriji su podijeljeni na velike i male.

Veliki kriterijumi:

Nivo hemoglobina je veći od 165 g/l kod muškaraca i 160 g/l kod žena ili hematokrit je više od 49% kod muškaraca i više od 48% kod žena;

Detekcija JAK2V617F mutacije ili drugih funkcionalno sličnih mutacija, na primjer, u 12. egzonu gena JAK2 ^;

Trilinearna (eritroidna, granulocitna, megakariocitna klica) hiperplazija koštane srži sa pleomorfnim megakariocitima prema biopsiji trefine.

Mali kriterijumi:

Nivo eritropoetina je ispod gornje granice normale.

Razlike u odnosu na prethodno izdanje su: prenos histoloških znakova u grupu velikih kriterijuma i isključenje sa liste spontanog rasta kolonija. Dijagnoza PI u ovoj varijanti se verifikuje u prisustvu tri velika kriterijuma ili prva dva velika i mala kriterijuma.

Prilikom postavljanja dijagnoze PI često je potrebno provesti diferencijalnu dijagnostiku s mnogim stanjima koja karakterizira eritrocitoza, kako nasljedna tako i stečena. Određena pomoć u tome može se pružiti korištenjem dijagnostičkog algoritma prikazanog na Sl. 7. Najčešći uzroci sekundarne eritrocitoze navedeni su u tabeli. 3.

Nivo hemoglobina ili hematokrita je viši od 99. percentila ili viši od normalnih vrijednosti za dob, spol, nadmorsku visinu ili povećanje broja crvenih krvnih zrnaca za više od 25%, ili nivo hemoglobina veći od 170 g / L kod muškaraca i 150 g / L kod žena ako je praćeno povećanjem nivoa hemoglobina za više od 20 g / l u odnosu na anamnestičke podatke i nije povezano s korekcijom nedostatka željeza.

Slika 7. Algoritam za diferencijalnu dijagnozu sa povećanjem broja eritrocita i/ili nivoa hemoglobina.

Uzroci sekundarne eritrocitoze

Tabela 3.

Smanjen volumen plazme (relativna eritrocitoza) Akutni - Produženo povraćanje ili dijareja - Teške opekotine - Produžena groznica - Dijabetička ketoacidoza Kronične - Dugotrajna neadekvatna upotreba diuretika - Gaisbeckov sindrom (umjereno povećanje hematokrita i srednjeg eritrocitoza). )

ODREĐIVANJE PROGNOZE TROMBOTSKIH KOMPLIKACIJA (RIZIČNA GRUPA NASTANKA TROMBOZA)

Mehanizam nastanka Stanje

Reaktivno povećanje nivoa eritropoetina Hronična opstruktivna bolest pluća Kardiovaskularne bolesti sa zatajenjem cirkulacije Pušenje Život u visokim planinama Apneja za vrijeme spavanja Gojaznost u kombinaciji sa apnejom za vrijeme spavanja Nuspojava lijekova (androgeni i kortikosteroidi) Doping (davanje lijekova eritropoetina) Profesionalna aktivnost ili sportska aktivnost (hipoksična aktivnost) letačko osoblje, podmorničari, ronioci, ronioci, penjači, skijaši, stokeri, osoblje kriobanke, itd.)

Patološko povišenje nivoa eritropoetina Karcinom bubrega Ne-neoplastična bolest bubrega (ciste, hidronefroza, teška stenoza bubrežne arterije) Hepatocelularni karcinom Fibroidi materice Meningiom Hemangioblastom malog mozga, adenofija drugi tumori, tumor jajnika (Wilmsova hipofija)

Tradicionalno, starost i anamneza tromboze su identifikovani kao faktori rizika za trombozu kod PV. Takođe, trenutno su prikupljene informacije o uticaju na incidenciju tromboze kod pacijenata sa PI opterećenja alela JAK2V617F, leukocitozom većom od 15 x 109/L, ženskim spolom, faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti (dijabetes melitus, arterijska hipertenzija , pušenje), povećanje markera akutne faze upale, aktivacija leukocita i trombocita,

otpornost na protein C, cirkulirajuće mikročestice.

U kliničkoj praksi, skala za predviđanje rizika od tromboze koju su razvili Marchioli R. i saradnici je jednostavna i pogodna za upotrebu. u međunarodnoj multicentričnoj prospektivnoj studiji kardiovaskularnih događaja kod 1638 pacijenata sa PI. Skala uključuje dva statistički značajna faktora: starost preko 65 godina i anamnezu tromboze, koji određuju rizik od tromboze od 2,5% do 10,9% godišnje (tabela 4).

Tabela 4.

Prediktivna skala za rizik od tromboze sa PI

Faktori Rizik od tromboze Incidencija tromboze,% godišnje

Starost mlađa od 65 godina Bez anamneze tromboze niska 2, S%

Starost 65 i više godina Bez anamneze srednje tromboze 4,9%

Starost mlađa od 65 godina Anamneza tromboze S, 0%

Starost 65 i više godina Tromboza u anamnezi visoka 10,9%

Upotreba ove skale omogućava odabir adekvatne strategije za prevenciju trombotičkih komplikacija, koje predstavljaju glavne rizike invaliditeta i smrti u PV.

Prema rezultatima pregleda 252 bolesnika sa PI tokom inicijalnog pregleda, svi pacijenti su pokazali istovremeno povećanje hematokrita i eritrocitoze, nivo leukocita veći od 9,0 x 109/l je zabeležen kod 66% (166) pacijenata, trombocitoza iznad 400 x 109/l otkriven je kod 61,1% (154) pacijenata. Histološkim pregledom koštane srži nema znakova fibroze (MF-0) kod 91,4% pacijenata, prvi stepen retikulinske fibroze (MF-1) utvrđen je u trenutku postavljanja dijagnoze kod 2,9% pacijenata, a drugi stepen fibroze retikulinska fibroza (MF-2) kod 5,7% pacijenata.

Citogenetsko ispitivanje ćelija koštane srži urađeno je kod 18 pacijenata. Kromosomske aberacije nisu otkrivene ni kod jednog pacijenta.

JAK2V617F mutacija je otkrivena kod 97,7% pacijenata, JAK2 mutacije u eksonu 12 pronađene su kod 2,3% pacijenata.

Udio bolesnika s trombozom iznosio je 11,1%, uključujući infarkt miokarda 3,6%, akutni cerebrovaskularni infarkt 5,2%. Incidencija tromboze bila je statistički značajna (p = 0,0004) u rizičnim grupama prema skali prognoze tromboze za PI: u grupi niskog rizika 2,6% (2/78), srednjeg rizika 7,8% (6/77) i 20 , 6% (20/97) sa visokim rizikom od tromboze (tabela 5).

Tabela 5

Učestalost tromboze kod vere policitemije

Učestalost tromboze Rizične grupe (p = 0,0004)

nisko srednje visoko

Tromboza, ukupna incidencija 2,6% 7,8% 20,6%

Ukupna desetogodišnja stopa preživljavanja pacijenata sa PI je bila 77,7%, procijenjeni medijan ukupnog preživljavanja bio je 20,2 godine (Slika 8). U analiziranoj grupi registrovano je 56 pacijenata

smrtni ishodi. Progresija u fazu sekundarne mijelofibroze javila se kod 12 (5,0%) pacijenata.

Ukupno preživljavanje - 77,7% Procijenjena medijana ukupnog preživljavanja - 20,2 godine

% Progresija u fazi sekundarne mijelofibroze 5,0%

ŽIV je umro

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

trajanje posmatranja, ljubimac

Slika 8. Ukupno preživljavanje pacijenata sa PI.

ISTINA POLICITEMIJA TERAPIJA

Trenutno je cilj PV terapije prevencija trombotičkih komplikacija bolesti i ublažavanje njenih simptoma u cilju poboljšanja kvalitete života. Sposobnost zaustavljanja progresije bolesti standardnom terapijom trenutno nije dokazana. Rezultati upotrebe ciljanih lijekova u tu svrhu - inhibitora Janu-skinaze - bit će jasni nakon završetka kliničkih ispitivanja.

PV terapija prvenstveno je usmjerena na smanjenje rizika od poremećaja mikrocirkulacije, za što se koriste angiagreganti i vaskularni lijekovi. Druga važna komponenta prevencije tromboze je kontrola faktora rizika: tok pratećih bolesti (hipertenzija, dijabetes), normalizacija tjelesne težine, prestanak pušenja.

Citoreduktivna terapija propisana je za klinički značajna odstupanja u pokazateljima.

krvi, što uzrokuje rizik od trombotičkih komplikacija. Ne postoje tačni nivoi koje treba ispraviti. Obično je preporučljivo korigovati krvnu sliku kod povećanja hematokrita više od 50% (dokazano je da smanjuje rizik od kardiovaskularnih komplikacija sa hematokritom manjim od 45%), leukocita više od 15 x 109/l, trombociti više od 1000 x 109 / l. Citoredukcija lijekova s ​​PI provodi se u obliku monokemoterapije, terapije interferonom ili njihove kombinirane primjene. Kod nekih pacijenata, najčešće mladih ljudi s niskim rizikom od vaskularnih komplikacija, krvna slika se može korigirati fizičkim odstranjivanjem viška stanične mase (hemoeksfuzija, eritrocitafereza). U fazi blast transformacije (BC) liječenje se može provoditi prema programima liječenja akutnih leukemija, uzimajući u obzir dob i komorbiditet pacijenata.

DEFINICIJA TERAPIJSKIH TAKTIKA

Da bi se odredila terapijska taktika, preporučljivo je prikupiti sljedeće informacije o različitim faktorima koji određuju

ski i omogućava individualizaciju taktike terapije, koje su prikazane u tabeli. 6.

Tabela 6

Individualni faktori koji određuju taktiku liječenja

Simptomi bolesti Simptomi intoksikacije tumorom (konstitucijsko) obilno noćno znojenje gubitak tjelesne težine više od 10% neobjašnjiva febrilna groznica Svrab kože (lokalizacija, trajanje početka, rezultat liječenja) Vazomotorni simptomi (glavobolja, vrtoglavica, zujanje u ušima, parestezija ekstremiteta, eritromelalgija, kože i sluzokože, problemi sa koncentracijom) Mijalgija, artralgija, bolovi u kostima Nelagoda u stomaku, rano zasićenje Umor, slabost, njihov uticaj na svakodnevnu aktivnost

Životna anamneza Prateća patologija (hipertenzija, dijabetes, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperurikemija/giht) Prethodne bolesti Hirurške intervencije Prethodne kardiovaskularne epizode i krvarenja Prisutnost i karakteristike menstrualnog ciklusa kod žena Visina prebivališta iznad nivoa mora

Životna istorija Pušenje Navike u ishrani Apneja u snu Fizička aktivnost Profesionalne opasnosti Spremnost za promenu načina života u skladu sa preporukama

Uzimanje lijekova Antihipertenzivi, uključujući diuretike Androgeni Glukokortikoidni hormoni Antiagregacijski agensi ili antikoagulansi Kontraceptivi Pridržavanje redovne primjene propisane terapije

Trudnoća Prethodne trudnoće, abortus i/ili pobačaj Planiranje budućih trudnoća

Porodična anamneza Rođaci sa dijagnozom mijeloproliferativnih neoplazmi, sa drugim bolestima krvnog sistema Rođaci sa eritrocitozom nepoznate etiologije Rođaci sa trombozom neuobičajenih lokalizacija i/ili u mladoj dobi

U periodu pregleda, do postavljanja konačne dijagnoze, pacijent se podvrgava simptomatskoj terapiji u cilju suzbijanja najizraženijih simptoma, prevencije tromboze uz pomoć angiagrama i zaustavljanja manifestacija pratećih bolesti (normalizacija krvnog pritiska, nivoa glukoze u krvi i dr. .). U prisustvu kliničkih znakova poremećaja mikrocirkulacije (encefalopatija, smanjen vid, zatajenje bubrega, cirkulatorna insuficijencija ekstremiteta), sa simptomatskom svrhom, može se izvršiti mehaničko uklanjanje viška mase eritrocita (hemoeksfuzija, eritrocitafereza) do nivoa hematokrita. je normalizovan.

Za korekciju visoke eritrocitoze, leukocitoze i trombocitoze tokom perioda pregleda do konačne potvrde dijagnoze PI, hidroksikarbamid (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) u početnoj dozi od 15 mg/kg/dan sa naknadnom korekcijom u zavisnosti od dinamike nivoa hemoglobina, leukocita i trombocita.

Nakon potvrde dijagnoze treba odrediti taktiku dalje terapije i riješiti pitanje potrebe i vrste citoreduktivne terapije. Čini se da je korištenje rizika prilagođenih terapijskih taktika opravdano.

Glavni faktori koji utječu na izbor opcije liječenja su sljedeći:

Prisutnost i ozbiljnost simptoma bolesti;

starost pacijenta;

Rizik od razvoja tromboze;

Popratne bolesti i potreba za njihovom stalnom terapijom;

Životni stil itd.

KARAKTERISTIKE I PRINCIPI ZA IZBOR METODE LIJEČENJA

Metode PI terapije

Unatoč raznolikosti metoda koje se trenutno koriste za liječenje PV-a, sve se mogu podijeliti u nekoliko grupa:

Prevencija trombotičkih komplikacija;

Mehaničko uklanjanje viška ćelijske mase (hemoeksfuzija, fereza eritrocita);

Citoreduktivna terapija lijekovima;

Ciljana terapija;

Liječenje komplikacija bolesti (tromboza, tromboembolija);

Prevencija trombotičkih komplikacija

Napori na prevenciji tromboze i tromboembolije sa PI trebaju biti usmjereni prvenstveno na smanjenje značaja kardiovaskularnih rizika: arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hipertenzija.

letirinemija, gojaznost, normalizacija načina života, fizička aktivnost itd. Upotreba visoko efikasnih hipoholesterolemičnih lekova može značajno smanjiti manifestacije ateroskleroze, koja je jedan od glavnih faktora stvaranja tromba.

Smanjenje aktivnosti agregacije trombocita kod većine pacijenata tradicionalno se provodi uz pomoć stalnog unosa inhibitora kaskade arahidonske kiseline - nesteroidnih protuupalnih lijekova. Najčešći lijek koji se koristi u tu svrhu je acetilsalicilna kiselina u malim dozama. Trenutno na farmaceutskom tržištu postoji mnogo lijekova s ​​različitim trgovačkim nazivima iu različitim oblicima, uključujući i one koji su rastvorljivi u crijevima, kako bi se minimizirali nuspojave dugotrajne upotrebe. Doziranje lijeka, optimalno za postizanje antitrombocitnog efekta, je u rasponu od 75100 mg/dan. Niže doze nisu dovoljno efikasne, a veće doze su praćene značajnim nuspojavama (razvoj čira na želucu i dvanaestopalačnom crevu, inhibicija sinteze prostaciklina itd.). Upotreba acetilsalicilne kiseline u PI se pokazala efikasnom u multicentričnim, placebom kontroliranim, randomiziranim kliničkim ispitivanjima (ECLAP), kako za značajno smanjenje incidencije tromboze (omjer rizika od 0,4 u poređenju s placebom) tako i za smanjenje ukupnog mortalitet (za 46%). ) i mortalitet od kardiovaskularnih bolesti (59%), a upotreba acetilsalicilne kiseline dovela je do ublažavanja eritromelalgije i vazomotornih simptoma. U prisustvu kontraindikacija ili netolerancije na acetilsalicilnu kiselinu, antitrombocitna terapija se može provoditi uz pomoć njenih nadomjestaka - klopidogrela (75 mg / dan) i tiklopidina (500-750 mg / dan). Određeni problem, posebno kod hipertrombocitoze veće od 1000 x 109/L, može biti rizik od krvarenja zbog stečenog Villebrandovog sindroma. U praksi se rizik od krvarenja može procijeniti proučavanjem aktivnosti ristocetina, čija vrijednost prelazi 30%, upotreba acetilsalicilne kiseline je sigurna.

Mehaničko uklanjanje viška ćelijske mase

Smanjenje i održavanje hematokrita u granicama normale lako se postiže hemoeksfuzijom i eritrocitaferezom. Ovi postupci se mogu koristiti kao glavna metoda liječenja kod pacijenata s PI niskog rizika, uglavnom mladih, ili u kombinaciji sa citoreduktivnom terapijom kod svih pacijenata s PI. Smanjenje nivoa hematokrita sa 60% na normalu za 38 puta smanjuje učestalost kardiovaskularnih komplikacija. U studiji Cy1;o-RUB dokazano je da je kod pacijenata sa PV, čiji je hematokrit održavan u granicama normale, učestalost tromboze značajno manja. Glavna prednost hemoeksfuzije i eritrocitafereze je brzo smanjenje hematokrita i ublažavanje poremećaja mikrocirkulacije. Nedostaci su stimulacija koagulacionog sistema tokom zahvata, što povećava rizik od vaskularnih komplikacija i gubitka, zajedno sa eritrocitnom masom krvne plazme sa proteinima i drugim komponentama. Ovi nedostaci su mnogo manje izraženi prilikom ručne, a još više hardverske eritrocitafereze, što omogućava njenu široku ambulantnu primjenu.

Najčešća tehnika za provođenje hemoeksfuzije je sljedeća: prilikom uzimanja antiagregacijskih lijekova (acetilsalicilna kiselina, klopidogrel) ubrizgava se 400 ml otopine reopoliglucina ili fiziološke otopine neposredno prije puštanja krvi, kao i 5000 U heparina intravenozno, nakon čega se do Odstranjuje se 500 ml (250 ml tokom prvih zahvata) krvi. Volumen puštanja krvi i njihova učestalost odabiru se pojedinačno, ovisno o dobi pacijenta, pratećoj patologiji i toleranciji postupaka. U slučaju eritrocitafereze, poštuju se ista pravila. Najčešće se provode 2-3 sesije sedmično. Nakon jedne procedure, hematokrit se smanjuje za 3-5%. Ciljani nivo smanjenja hematokrita je njegov normalan nivo (ispod 45% za muškarce i 42% za žene). U pravilu, jedan kurs hemoeksfuzije ili eritrocitafereze dovoljan je za normalizaciju hematokrita za 2-3 mjeseca. Česta hemoeksfuzija i eritrocitafereza dovode do refleksne hipertrombocitoze, za njenu korekciju može biti korisno propisivanje

anagrelid ili hidroksiurea. Druga nuspojava je stanje nedostatka gvožđa, čija je korekcija uz pomoć preparata gvožđa neophodna samo u prisustvu sideropenijskog sindroma - nedostatka gvožđa u tkivu, koji se manifestuje u obliku slabosti mišića, kršenja trofizma kože, dlake, sluzokože, perverzija ukusa i poremećaji gutanja.

Citoreduktivna terapija

Lijekovi su trenutno glavno sredstvo za smanjenje viška ćelijske mase u PI. Ova terapija ne dovodi do izlječenja, ali uz pravilan pristup može zaustaviti simptome i održati kvalitetu života pacijenata. Tradicionalni lijekovi koji se koriste u svrhu citoredukcije su sljedeći:

Citostatici: Hidroksikarbamid (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®); Cytarabin (Aleksan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopurin (Merkaptopurin, Puri-Netol®) se obično koristi kao monokemoterapija u malim dozama (Hydroxyurea 10-30 mg/kg/dan; Merkaptopurin 1-2 mg/kg/dan; Cytarabin 10-20 mg/m2/dan 10-14 dana svakog mjeseca). Svrha upotrebe citostatika je suzbijanje proliferacije tumora i kontrola krvne slike kako bi se spriječile komplikacije. Ne postoje opšte prihvaćene standardne aplikacije. Poželjan je stalni dnevni ili povremeni (u slučaju citarabina) unos u dozama odabranim prema individualnoj toleranciji, što omogućava praćenje krvne slike. Najčešće korišteni tretman za PV je hidroksikarbamid (hidroksiurea, hidrea). Hidroksiurea je visoko efikasan lijek za prevenciju tromboze kod svih pacijenata sa PI, posebno u rizičnoj grupi. Antitrombotički učinak hidreje povezan je s normalizacijom ne samo hematokrita, već i nivoa leukocita i trombocita. Kada se uporedi monoterapija hidroksiureom sa tretmanom hemoeksfuzijom tokom 15 godina (studija RU8v-01), efikasnost u prevenciji tromboze bila je približno ista. Razlike su uočene u većoj učestalosti blast transformacije (9,8% za hidreu i 3,7% za hemoeksfuziju), rjeđe

one kod postpolicitemičke mijelofibroze (7,8% za tretman hidree i 12,7% za hemoeksfuziju) i boljeg ukupnog preživljavanja (60,8% za hidreu i 44,8% za hemoeksfuziju). U randomiziranoj komparativnoj studiji pipobromana i hidroksiureje, sprovedenoj više od 17 godina, hidrea se takođe pokazala visokom efikasnošću u prevenciji tromboze i održavanju preživljavanja, a ne inferiorna u odnosu na pipobroman. Početna doza hidroksiureje je 15-20 mg/kg/dan (1000-1500 mg/dan) sa postepenim povećanjem do doze koja omogućava postizanje normalnog nivoa hematokrita i leukocita više od 3,0 x 109/L ili maksimalno podnošljivog nivoa. . Kontrolu broja leukocita i drugih parametara hemograma (hemoglobin + trombociti + krvna slika) tokom uzimanja hidroksikarbamida treba vršiti sedmično tokom prva 1-2 mjeseca liječenja, zatim mjesečno. Da bi se spriječile komplikacije povezane sa sindromom lize tumora u periodu citoredukcije, obavezno je prepisati adekvatnu količinu tekućine (do 2-2,5 l/m2 dnevno u odsustvu srčane insuficijencije), alopurinola u dozi od 300-600 mg/dan zbog dovoljno čestog razvoja na početku terapije hiperurikemijom, takođe je preporučljivo povremeno pratiti nivo mokraćne kiseline u krvi. Najčešći neželjeni efekti hidroksiureje su leukopenija i trombocitopenija, a njihova kontrola se postiže individualnim odabirom doze pod kontrolom parametara krvi. Manje česte, ali teže korigirane neželjene pojave - čirevi na nogama i usnoj šupljini, promjene na koži, pulmonitis.

Interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) sa PI potiskuje proliferaciju mijeloidnih progenitornih ćelija, takođe ima direktan inhibitorni učinak na fibroblaste koštane srži i antagonist je citokina (faktora rasta koji proizvode trombociti; transformirajući faktor rasta B, itd.) uključenih u formiranje mijelofibroze. Upotreba IFN-a za PI ima više od dvadeset godina istorije i dobro je proučavana u nekoliko kliničkih studija. IFN-a omogućava postizanje kontrole parametara krvi bez upotrebe hemoeksfuzije kod 50% pacijenata, kod 77% pacijenata dolazi do smanjenja veličine slezene

a 75% ima smanjenje jačine svraba. Kod nekih pacijenata sa PI, upotreba IFN-a dovodi do smanjenja alelnog opterećenja JAK2V617F. Najopravdanija primjena IFN-a kod pacijenata mlađih od 40-50 godina, kod kojih treba uzeti u obzir mogući efekat leukemije dugotrajne primjene hidroksiureje. Takođe, primena IFN-a je relevantna, posebno kod žena u reproduktivnom dobu koje planiraju trudnoću ili ne žele da koriste adekvatne metode kontracepcije. Interferon je kontraindiciran kod bolesti štitne žlijezde i mentalnih bolesti. Početna doza je 1 milion IU 3 puta sedmično uz povećanje sa zadovoljavajućom tolerancijom do 3 miliona IU 3 puta sedmično ili dnevno. Kada se kontrola hematokrita postigne unutar normalnog raspona, doza se može postepeno smanjivati ​​na najnižu koja vam omogućava da zadržite kontrolu nad hematokritom. Pegilirani interferoni se mnogo bolje podnose od jednostavnog IFN-a i još uvijek nisu dobili službenu dozvolu za upotrebu s PI. Međutim, njihov učinak je proučavan u kliničkim studijama. Početna doza peg-IFN je 0,5 μg/kg sedmično, uz povećanje ako je potrebno na 0,5 μg/kg sedmično. Potpuni hematološki odgovor primjenom peg-IFN uočen je kod 76% pacijenata, a 13% je također postiglo potpuni molekularni odgovor (bez JAK2Y617F mutacije). Prednosti IFN-a su odsustvo leukemije i teratogenosti i vjerovatnoća dobijanja molekularnog odgovora. Najveći nedostaci su nuspojave njegove upotrebe: sindrom sličan gripi, slabost, bol u mišićima, gubitak težine, opadanje kose, depresija, gastrointestinalni i kardiovaskularni poremećaji, čija pojava primorava trećinu pacijenata na prekid terapije. U slučaju nedovoljne efikasnosti ili loše podnošljivosti, moguće je kombinirano imenovanje IFN-a s hidroksiureom. Ova kombinacija može povećati učinkovitost i omogućiti smanjenje doze svakog lijeka kako bi se poboljšala tolerancija.

Anagrelid je specifičan agens koji uzrokuje ovisno o dozi i reverzibilno smanjenje broja trombocita u perifernoj krvi. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti shvaćen. Podaci istraživanja pokazuju da anagrelid ovisno o dozi inhibira hipermaturaciju megakariocita. Aplikacija

anagrelid ne dovodi do značajne promjene parametara kao što su vrijeme zgrušavanja krvi i očekivani životni vijek trombocita, a ne mijenja se ni morfologija koštane srži. Lijek ne utječe značajno na nivo hemoglobina i leukocita, ali značajno smanjuje trombocite. Uz PI, anagrelid je dobra opcija za kombinirano liječenje hemoeksfuzijom ili hidroksi-ureom, kada se kontrola trombocitoze ne može postići monoterapijom. Preporučena početna doza anagrelida je 0,5 mg 4 puta dnevno ili 1,0 mg 2 puta dnevno. Maksimalna pojedinačna doza je 2,5 mg, dnevna doza je 10 mg. Pri optimalnoj dozi, broj trombocita počinje da se smanjuje nakon 7-14 dana. Treba koristiti minimalnu efikasnu dozu koja je dovoljna za održavanje broja trombocita ispod 600.000 / μL i idealno na normalnim nivoima. Kod većine pacijenata, adekvatan odgovor se postiže primjenom anagrelida u dozi od 1,5-5,0 mg/dan. Većina nuspojava ovisi o dozi, blage su i prolazne i ne zahtijevaju terapijske mjere za njihovo uklanjanje. Najčešći neželjeni događaji su vazodilatatorni i pozitivni inotropni efekti, glavobolja, dijareja, zadržavanje tečnosti, zatajenje srca, aritmije. Učestalost i težina nuspojava se smanjuje s nastavkom terapije.

Inhibitori januskinaze su lijekovi koji blokiraju aktivnost 1AK2-kinaza, prvih ciljanih lijekova usmjerenih na ključnu kariku u patogenezi PI - signalni put 1AK-8TAT. Treba imati na umu da ovi lijekovi djeluju i na mutantni (JAK2V617F) i na "divlji" tip 1AK kinaza, stoga mogu biti efikasni u liječenju pacijenata negativnih na prisustvo JAK2V617F mutacije. Trenutno se u kliničkim ispitivanjima procjenjuju sljedeći lijekovi: VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 i LY2784544. Trenutno je samo lijek ShSV018424 dobio trgovački naziv i dozvolu za upotrebu sa PI (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), proizvođač No-wartis Pharma AG, Švicarska). Trenutno je ruksolitinib indiciran za pacijente sa PI sa nedovoljnim odgovorom ili netolerancijom na hidroksiureju. Maksimalno prenosiv

doza lijeka je 25 mg dva puta dnevno, terapijske doze za PI su od 10 do 25 mg dva puta dnevno. U studiji RESPONSE koja je upoređivala ruksolitinib sa standardnom terapijom kod 222 pacijenata otpornih na liječenje ili netolerantnih na hidroksiureju, ruksolitinib je pokazao značajnu superiornost i u djelotvornosti i u podnošljivosti. Kontrola hematokrita ruksolitinibom postignuta je kod 97% pacijenata u 48 sedmici i kod 86% u 80 sedmici. Takođe, kod većine pacijenata postignuto je smanjenje slezine. Kao rezultat toga, 84% pacijenata u grupi sa standardnom terapijom prešlo je na ruksolitinib. Ozbiljnost simptoma PI, posebno svrbeža, slabosti i znojenja, smanjena je za 49% -100% kod ruxoliti-niba, dok kod standardne terapije nije došlo do promjene simptoma (-2% -4%). Nuspojave ruksolitiniba s PI se dobro podnose i lako se kontroliraju modifikacijom doze. Ruksolitinib dovodi do značajnog smanjenja opterećenja alela JAK2V617F - 8% nakon 48 sedmica, 14% nakon 96 sedmica i 22% nakon 144 sedmice liječenja. Kako bi se postigli dublji molekularni odgovori, čini se privlačnim istražiti učinkovitost kombinirane terapije ruksolitinibom i interferonom.

Inhibitori telomeraze su obećavajući lekovi koji blokiraju aktivnost enzima koji skraćuju dužinu telomera - terminalnih regiona hromozoma, čime se normalizuje proliferacija mijeloidnih prekursora. Trenutno postoji jedini predstavnik ove nove klase - lek Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), koji je prošao fazu II ispitivanja za upotrebu sa PI. Zbog hepatotoksičnosti, studija je privremeno obustavljena, ali su u novembru 2014. ograničenja ukinuta.

Većina od 252 pacijenata sa PI koji su bili na pregledu i liječenju u našem institutu liječeni su primjenom hidroksiureje i njenih analoga - 205 pacijenata (81,8%), prosječna doza je bila 0,7 g/dan. Preparati interferona su korišćeni kod 43 pacijenta (17,1%), prosečna doza je bila 8,5 miliona nedeljno; merkaptopurin u 25 (10,1%). Eritrocitafereza je urađena kod 221 pacijenta (88,9%), sa prosječnom učestalošću od 1 do 8 procedura godišnje (prosjek 2,84). Korišteno je hirurško liječenje

kod 1 pacijenta - splenektomija zbog infarkta slezene. Kao rezultat terapije, 7,5% je postiglo potpuni odgovor; 72,6% je imalo djelomičan odgovor, a 19,8% nije odgovorilo na liječenje.

Principi za odabir metode liječenja

Osnova za odabir metode liječenja je starost pacijenta i prisustvo kardiovaskularnih bolesti, koje određuju rizik od tromboze, životni vijek pacijenata i vjerovatnoću invaliditeta.

Pacijenti mlađi od 50 godina. Najčešće ovi pacijenti imaju nizak rizik od tromboze. Često takvi pacijenti nemaju izražene kliničke simptome i upućuju se hematologu na osnovu rezultata kliničke analize urađene tokom kliničkog pregleda ili prilikom pregleda na druge bolesti. Bolesnici sa PI u ovoj grupi najverovatnije će sačuvati očekivani životni vek, sprečiti razvoj tromboze i sačuvati kvalitet života. Primjena citoreduktivne terapije kod takvih pacijenata povezana je s većim rizikom od razvoja dugotrajnih nuspojava nego rizikom od progresije bolesti. U ovoj grupi, posebno kod pacijenata mlađih od 40 godina, često je opravdano koristiti samo metode mehaničkog uklanjanja viška ćelijske mase (hemoeksfuzija, eritrocitafereza) i prevencije vaskularnih komplikacija primjenom antiagregacijskih sredstava. Citoreduktivnu terapiju treba započeti ako bolesnici imaju anamnezu kardiovaskularnih bolesti ili tromboze, kao i u slučaju nedovoljnog efekta ili loše podnošljivosti hemoeksfuzije/eritrocitafereze, uz pojavu simptoma vaskularnih komplikacija (prolazna ishemija, tromboflebitis vena donjih ekstremiteta itd.) trombociti (do nivoa više od 1000 x 109/l ili više od 300 x 109/l u roku od tri mjeseca). Ako je potrebno propisati citoreduktivnu terapiju u dobi od 50 godina kao prvu liniju terapije, uzimajući u obzir moguće leukemijsko-gensko djelovanje citostatika uz produženu primjenu, preporučljivo je koristiti IFN-a lijekove. Za korekciju hipertrombocitoze kod takvih pacijenata indicirano je imenovanje anagrelida, čiji je prijem rijetko praćen teškim nuspojavama kod mladih pacijenata. Kod ove grupe pacijentica često se postavlja pitanje planiranja trudnoće, što takođe

čini izbor IFN-a lijekova razumnijim. U slučaju rezistencije i/ili netolerancije na IFN-a lijekove, preporučljivo je koristiti hidroksiureju kao drugu liniju terapije. Uz nedovoljnu efikasnost i/ili lošu toleranciju hidroksi-uree, čini se da je terapija inhibitorima Januskinaze (ruksolitinib) adekvatna. Upotreba lijekova za ciljanu terapiju, prvenstveno inhibitora Januskinaze (ruksolitinib, itd.), može postati perspektiva za klinička ispitivanja, uzimajući u obzir očekivani životni vijek i dugotrajni tok PI, prevenciju razvoja blastne transformacije i postpolicitemičke mijelofibroze .

Pacijenti starosti 50-70 godina. Bolesnici ove grupe najčešće imaju srednji ili visoki rizik od tromboze, što, shodno tome, određuje izbor u korist imenovanja stalne citoreduktivne terapije, najčešće hidroksiureje, koja se bolje podnosi od IFN-a lijekova. U nedostatku anamneze kardiovaskularnih bolesti i tromboze, terapija lijekovima može se kombinirati s hemoeksfuzijom/eritrocitaferezom. Kod pacijenata sa srčanom patologijom i/ili koji prolaze kroz trombozu, mehaničko uklanjanje viška ćelijske mase može biti povezano s rizikom od trombotičkih komplikacija. Sa otporom i /

ili intolerancija na hidroksiureju, IFN-a lijekove ili inhibitore Januskinaze (ruksolitinib).

Pacijenti stariji od 70 godina. Pacijenti iz ove grupe najčešće imaju visok rizik od razvoja tromboze. Očekivano trajanje života pacijenata ove grupe može biti ograničeno kako prisutnošću PV-a i povezanom visokom učestalošću ponovljenih tromboza, tako i rezidualnim posljedicama odgođene tromboze (kronično zatajenje srca nakon srčanog udara, encefalopatija nakon moždanog udara, itd.) . Uzimajući u obzir izraženu aterosklerozu krvnih žila u ovoj dobi, od vitalnog je značaja kontrolisati krvne parametre (hematokrit, leukociti, trombociti) u granicama normale (manje od 400 x 109/l) primjenom citoreduktivnih lijekova. Najpoželjnija opcija liječenja je hidroksiurea. Ako je njegov učinak nedovoljan ili ako se loše podnosi, mogu se propisati ciljani lijekovi (ruksolitinib). Takođe, hidroksiurea se može kombinovati ili zameniti drugim citostaticima (merkaptopurin, busulfan, citosar). Kod nekih pacijenata može se razmotriti mogućnost primjene radioaktivnog fosfora ili primjene malih doza IFN-a preparata. U grafičkom obliku, na Sl. devet.

Slika 9. Algoritam taktike liječenja PI.

PRAĆENJE I EVALUACIJA EFIKASNOSTI LIJEČENJA

Za adekvatnu i pravovremenu korekciju terapije u cilju postizanja maksimalne efikasnosti i kontrole toksičnosti potrebno je pravovremeno pratiti hematološke i biohemijske, a po potrebi i citogenetske i molekularno genetske parametre.

Pravovremena procjena učinkovitosti terapije pomoću standardiziranih metoda omogućava vam da dobijete tačne podatke o rezultatima korištenja različitih metoda liječenja i sistematizirate taktiku terapije kako biste je individualizirali.

prisustvo komplikacija i sl.) učestalost kliničke i laboratorijske kontrole može biti intenzivnija. Rezultati terapije kod pacijenata sa PI procenjuju se na osnovu podataka kliničke procene, hematoloških i molekularno genetskih studija. Trenutno se predlažu obećavajuće metode za procjenu učinka liječenja PI u kliničkim ispitivanjima, uključujući procjenu simptoma od strane pacijenta i histološku metodu. U zavisnosti od metoda procene i stepena supresije tumorskog klona, ​​razlikuju se različite vrste odgovora: klinički i hematološki, citogenetski i histološki.

Tabela 7.

Učestalost dinamičkog pregleda pacijenata sa PI

Istraživanje Učestalost praćenja

Opća (klinička) analiza krvi, detaljna U vrijeme postavljanja dijagnoze, zatim najmanje jednom u tri mjeseca ili češće, ovisno o krvnoj slici

Biohemijski parametri (bilirubin, AST, ALT, LDH, mokraćna kiselina) U vreme postavljanja dijagnoze, zatim najmanje jednom u tri meseca uz citoreduktivnu terapiju

Koagulogram (APTT, TB, INR, fibrinogen) U trenutku postavljanja dijagnoze, u prisustvu tromboze i terapije antikoagulansima, najmanje jednom u tri mjeseca

Ultrazvuk trbušne šupljine sa određivanjem veličine jetre, slezene, procjenom portalnog krvotoka U vrijeme postavljanja dijagnoze, zatim najmanje jednom godišnje

Sternalna punkcija sa brojanjem mijelograma i citogenetskim istraživanjem Trepanobiopsija koštane srži sa histološkim pregledom i procenom stepena fibroze Kada se postavi dijagnoza, zatim sa razvojem leukocitoze, pomeranje leukoformule, citopenija

Klinički i hematološki odgovor se procjenjuje na osnovu nivoa hematokrita, prisutnosti ili odsustva simptoma cirkulatorne insuficijencije, ishemije, splenomegalije i krvne slike. Može biti potpuna ili djelomična, a može i izostati. Kriterijumi za određivanje kliničkog i hematološkog odgovora dati su u tabeli. 8. Potpuni kliničko-hematološki odgovor utvrđuje se uz potpunu normalizaciju krvnih parametara (hematokrit, leukociti, trombociti), normalnu veličinu slezine i odsustvo kliničkih simptoma bolesti.

niya. Djelomični odgovor se uspostavlja kada su kriteriji za potpuni odgovor nepotpuno ispunjeni, ali je potrebno ili normalizirati hematokrit bez potrebe za hemoekfuzijom (eritrocitafereza) ili prisustvo tri ili više kriterija (normalizacija leukocita, trombocita), odsustvo splenomegalije i drugih simptoma PI. Nedostatak odgovora na liječenje se navodi kada procjena ne odgovara potpunim ili djelomičnim kliničkim i hematološkim odgovorima.

BILTEN ZA HEMATOLOGIJU, sveska XI, br. 1, 2015.

Tabela 8.

Kriterijumi za klinički i hematološki odgovor u liječenju PI

Tip odgovora Definicija

Potpuni odgovor Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Djelomičan odgovor Ne ispunjava kriterije za potpuni odgovor Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Bez odgovora Svaki odgovor koji se ne poklapa sa djelomičnim odgovorom

* poremećaji mikrocirkulacije, svrab kože, glavobolja

Molekularni odgovor se procjenjuje molekularno genetskim proučavanjem periferne krvi u dinamici. Stopa odgovora može

biti veliki i mali. Kriterijumi molekularnog odgovora dati su u tabeli. devet .

Tabela 9

Procjena molekularnog odgovora u liječenju PI

Tip odgovora Definicija

Potpuni odgovor Smanjenje alelnog opterećenja molekularnog markera (JAK2V617F, itd.) na nivo koji se ne može odrediti

Djelomični odgovor * Smanjenje> 50% nivoa u početnoj studiji kod pacijenata sa nivoom alelnog opterećenja< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% nivoa u početnoj studiji kod pacijenata sa nivoom alelnog opterećenja> 50% u početnoj studiji

Bez odgovora Svaki odgovor koji ne odgovara potpunom ili djelomičnom odgovoru

* može se koristiti samo za pacijente sa alelnim opterećenjem > 10% u početnoj studiji

Trepanobiopsija s histološkim pregledom koštane srži omogućava procjenu histološkog odgovora, čije je postizanje postalo moguće korištenjem novih metoda liječenja IPP-ciljanim lijekovima. Prisustvo histološkog odgovora se navodi u odsustvu trolinijske hiperplazije koštane srži i celularnosti koja odgovara dobi pacijenta.

Hidroksiurea je lek koji se najčešće koristi za PV tretman. Istovremeno, kako pokazuju literaturni podaci i vlastito iskustvo, terapija hidroksiureom rijetko (7-10%) omogućava postizanje potpunog kliničkog i hematološkog odgovora.

veta. Inhibitori januskinaze (ruksolitinib), koji omogućavaju postizanje nezavisnosti od hemoeksfuzije kod velike većine pacijenata, efikasna su alternativa u slučaju nedovoljne efikasnosti i/ili netolerancije na hidroksiureju. Da bi se utvrdile indikacije za potrebu prelaska pacijenata sa PI sa hidroksiureje na terapiju inhibitorima Januskinaze, Evropska organizacija za dijagnostiku i lečenje leukemije (ELN) razvila je kriterijume za određivanje neefikasnosti (rezistencije) i netolerancije hidroksiureje kod pacijenata sa PI. , prikazano u tabeli. deset .

Tabela 10

Kriterijumi neefikasnosti (rezistencije) i intolerancije na hidroksiureju kod pacijenata sa PI

Broj stavke Definicija

1. Potreba za hemoeksfuzijom (eritrocitafereza) za održavanje nivoa hematokrita< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Nekontrolisana mijeloproliferacija (trombociti > 400 x 109 / L, leukociti > 10 x 109 / L) nakon 3 mjeseca terapije hidroksiureom u dozi od najmanje 2 g / dan ILI

3. Nemogućnost smanjenja masivne splenomegalije za više od 50% palpacijom ILI nemogućnost potpunog ublažavanja simptoma povezanih sa splenomegalijom nakon 3 mjeseca terapije hidroksiureom u dozi od najmanje 2 g/dan ILI

4. Apsolutni broj neutrofila< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Prisutnost čira na nogama ili druge neprihvatljive nehematološke toksičnosti povezane s hidroksiurejom, kao što su lezije kože i sluznice, gastroenterološki simptomi, pneumonitis ili groznica s bilo kojom dozom hidroksiureje

KOMPLIKACIJE PRAVE POLICITEMIJE I NJIHOVE TAKTIKE

Tijek PI može biti komplikovan razvojem tromboze i tromboembolije, krvarenja, sekundarne postpolicitemičke mijelofibroze,

TROMBOZE I TROMBOEMBOLE

Glavni rizici od PI povezani su s nakupljanjem viška mase krvnih stanica, što dovodi do značajnog povećanja rizika od tromboze i manifestacija srčane patologije. Klinički značajna tromboza se razvije kod 1,8% -10,9% pacijenata sa PV godišnje. Statistički značajni faktori rizika za trombozu u PV su povišeni nivo hematokrita i leukocita, starost preko 60 godina i anamneza tromboze. Prevencija stvaranja tromba propisivanjem antitrombocitnih sredstava – acetilsalicilne kiseline ili njenih analoga – indikovana je za sve pacijente sa PI u prisustvu najmanje jednog faktora rizika. Efikasno sredstvo za smanjenje rizika od tromboze kod PV je upotreba inhibitora Januskinaze, posebno ruksolitiniba. U studiji RESPONSE, ruksolitinib je smanjio vjerovatnoću velike tromboze i smrti od kardiovaskularnih događaja za 45% u poređenju sa normalnom kliničkom praksom. Sekundarna prevencija nakon već nastale tromboze svodi se na normalizaciju krvne slike uz pomoć

citoreduktivnu terapiju i propisivanje antikoagulantne terapije direktnim i indirektnim antikoagulansima prema indikacijama uz postizanje ciljnih pokazatelja koagulacionog sistema. U pravilu, u akutnom razdoblju trombotičkih komplikacija propisuju se heparini niske molekularne težine, koji se naknadno mogu zamijeniti varfarinom u kombinaciji s antiagregacijskim sredstvima, uz održavanje terapijskog nivoa INR-a unutar 2,0-3,0.

Tromboza abdominalne vene. Razvoj tromboze na neuobičajenim mjestima, posebno u abdominalnim venama, često može biti prva manifestacija PI, što zahtijeva skrining studiju kako bi se isključio CMPF kod takvih pacijenata. Ove tromboze mogu dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući razvoj okluzije jetrenih vena s Bad Chiari sindromom i subhepatičnom žuticom. Hitna terapija može uključivati ​​nametanje transjugularnog portosistemskog vaskularnog šanta, angioplastiku sa stentiranjem, nametanje portokavalne vaskularne bajpas-anastomoze, u izuzetnim slučajevima transplantaciju

jetra. U prisustvu abdominalne tromboze u akutnoj fazi, potrebno je imenovanje heparina ili njegovih analoga niske molekularne težine. Nakon toga je indikovana doživotna terapija.

antikoagulansi u kombinaciji sa citoredukcijom hidroksiureje za održavanje ciljnog nivoa hematokrita u granicama normale i trombocita manjim od 400 x 109/L.

KRVARENJE

Hemoragijski sindrom može zakomplikovati tok PV sa teškom trombocitozom, češće sa više od 1500 x 109/L, a može biti uzrokovan sekundarnim von Willebrandovim sindromom. Ovaj fenomen je uzrokovan potrošnjom multimera von Willebrandovog faktora zbog njihove sorpcije na suvišnu količinu trombocita. Normalizacijom nivoa trombocita vraća se koncentracija slobodnog faktora i zaustavlja se hemoragični sindrom. Krvarenje kod pacijenata sa PI sa hipertrombocitozom može biti izraženije kada se uzimaju antiagensi i/ili antikoagulansi. Ako pacijenti sa PI imaju anamnezu krvarenja ili stanja s rizikom od hemoragijskog sindroma (peptički čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, proširene vene jednjaka) za prevenciju hemoragijskih

sindroma, preporučljivo je suzdržati se od propisivanja antitrombocitnih sredstava i antikoagulansa u pozadini trombocitoze i smanjiti rizik od tromboze i krvarenja normalizacijom krvne slike primjenom citoreduktivne terapije. Liječenje hemoragijskih epizoda PV prvenstveno se sastoji od ukidanja antiagregacijskih i antikoagulansa i smanjenja broja trombocita, najčešće hidroksiureom. Kao hemostatik moguće je prepisati traneksaminsku kiselinu (1 g svakih 6-8 sati) i dezmopresin (0,3 μg/kg/dan). Da bi se nadoknadio funkcionalni nedostatak von Willebrandovog faktora, izvode se transfuzije hemokomponenti sa njegovim sadržajem (krioprecipitat, svježe smrznuta plazma) ili sintetičkih faktora koagulacije (von Willebrand faktor u kombinaciji sa faktorom VII itd.).

Svrab kože

Pruritus koji se pogoršava nakon kontakta kože s vodom tipičan je simptom PV. Kod nekih pacijenata, jačina svrbeža je bolna, izaziva ozbiljnu zabrinutost i smanjuje kvalitetu života. Patogeneza svrbeža nije sasvim jasna, vjeruje se da je njegova pojava povezana s aktivacijom i oslobađanjem upalnih medijatora od strane tkivnih bazofila kože. Ispravljanje pruritusa sa PV je često izazovno. U simptomatske svrhe koriste se antihistaminici.

sedativi kao što su ciproheptadin (Peritol®) ili hidroksizin (Atarax®), antidepresivi (paroksetin-Rexetin®) ili psoralen sa ultraljubičastim zračenjem kože. Patogenetski učinak djelovanja na svrab kože mogu imati preparati IFN-a, uključujući pegilirani. Značajno smanjenje težine svrbeža kod gotovo svih (97%) pacijenata uočeno je upotrebom solitiniba ruku u studiji RESPONSE.

SEKUNDARNA POSTPOLICITEMSKA MIJELOFIBROZA

Produžena proliferacija hematopoetskih stanica u PI nakon totalne hiperplazije koštane srži dovodi do fibroze i zamjene aktivne koštane srži retikulinskim i kolagenskim vlaknima, a potom i osteoskleroze - razvoja sekundarne postpolicitemične mijelofibroze. Vjerovatnoća ishoda postpolicitemičke mijelofibroze je oko 0,5% godišnje. Sa razvojem

sekundarna mijelofibroza, može se uočiti dodavanje novih sindroma: intoksikacija tumora, ekstramedularna proliferacija, anemija, infektivne komplikacije, hemoragijski sindrom.

Tumorska intoksikacija. Simptomi intoksikacije tumora (groznica, jako znojenje i gubitak težine) uzrokuju ograničenja u svakodnevnim aktivnostima i pogoršanje stanja

poboljšanje kvaliteta života pacijenata. Tradicionalna terapija u obliku hidroksiureje, u pravilu, dovodi do određenog smanjenja ozbiljnosti intoksikacije tumora, ali je ne zaustavlja u potpunosti. Veliki učinak ima primjena glukokortikoida i imunomodulatora, kao i njihovih kombinacija, koje kod značajnog dijela pacijenata dovode do smanjenja poremećaja lučenja citokina i poboljšanja njihovog stanja. Inhibitori januskinaze su trenutno najefikasniji lekovi koji utiču na nivo proinflamatornih citokina, što je potvrdila studija COMFORT-II, koja je upoređivala efekat lečenja ruksolitinibom sa standardnim terapijama. U grupi koja je primala ruksolitinib postignuto je statistički značajno smanjenje težine simptoma intoksikacije i poboljšanje pokazatelja kvaliteta života, dok standardna terapija nije značajno uticala na ove pokazatelje.

Ekstramedularna proliferacija. Kod mijelofibroze mogu se razviti žarišta hematopoeze izvan hematopoetskih organa. Osim jetre i slezene, ekstramedularna žarišta hematopoeze mogu se pojaviti u peritoneumu s razvojem ascitesa, plućima s nastankom plućne hipertenzije i eksudativnog pleuritisa, limfnim čvorovima s njihovim povećanjem i kompresijom donjih organa i žila, torakalnim i lumbalnu kičmu sa mogućom kompresijom kičmene moždine, udovi sa kompresijom nervnih stabala i neuropatskim bolom. Pojava područja hematopoeze ekstrakoštane srži praćena je oštećenjem strukture organa i poremećenim vaskularnim krvotokom (portalna hipertenzija, eksudativni pleuritis i ascites). Prisustvo asimptomatskih žarišta ekstramedularne hematopoeze ne zahtijeva dodatak sistemske terapije. Najefikasnije sredstvo za prevenciju i patogenetsku terapiju ovih komplikacija mogu biti imunomodulatori u kombinaciji sa glukokortikoidima i inhibitorima januskinaze. Prisutnost lokalnih kliničkih simptoma povezanih s ekstramedularnim žarištima indikacija je za lokalnu terapiju zračenjem u niskim dozama (u jednoj dozi od 1 Gy, doza kursa od 10 Gy). Uz nakupljanje tekućine u šupljinama, moguće je koristiti pleuralne punkcije i paracentezu s pleurodezom. Povećanje veličine slezene zbog ekstramedularne hematopoeze

je jedna od najčešćih manifestacija mijelofibroze i može biti značajan problem u liječenju pacijenata. Pored fizičkih simptoma kao što su povećanje abdomena i nadutost, rano zasićenje, bol u trbuhu, splenomegalija mogu dovesti do razvoja infarkta slezene, kompresije trbušnih organa i portalne hipertenzije. Sindrom hipersplenizma zbog sekvestracije značajne količine krvi, razvoj autoimunizacije dovodi do povećanja težine citopenija. Splenomegalija se može liječiti lijekovima ili operacijom. Najčešće se koristi hidroksiurea, koja može dovesti do smanjenja veličine slezene, međutim, primjena inhibitora Januskinaze (ruksolitinib) je mnogo učinkovitija, što dovodi do značajnog i trajnog smanjenja splenomegalije kod gotovo svih pacijenata. Splenektomija je alternativa liječenju lijekovima kada je terapija lijekovima neučinkovita ili se loše podnosi. Indikacije za uklanjanje slezene su masivna splenomegalija, kaheksija, portalna hipertenzija sa proširenim venama jednjaka i želuca, anemija sa zavisnošću od transfuzije. Međutim, povećana slezena, prisustvo portalne hipertenzije, prateće citopenije i poremećaji hemostaze uzrokuju značajne poteškoće u izvođenju operacije i kod 3050% pacijenata dovode do postoperativnih komplikacija, a kod 5-10% do smrti. Radioterapija područja slezene može umjereno smanjiti kliničke simptome i veličinu slezene kod pacijenata i koristi se kada je terapija lijekovima neučinkovita i splenektomija je nemoguća ili odbijena. Terapeutski učinak terapije zračenjem ne dovodi do potpunog uklanjanja patoloških simptoma, nestabilan je i traje samo nekoliko mjeseci. Zračenje, u pravilu, dovodi do povećane citopenije, što uzrokuje smrtnost oko 10-15% pacijenata. U ovom slučaju, zračenje dovodi do razvoja lokalne fibroze i stvaranja adhezija s peritoneumom i susjednim organima, što posljedično otežava splenektomiju tehnički.

Anemija. Jedna od najčešćih komplikacija mijelofibroze je anemija, koja se često uočava na početku bolesti i razlog je da se pacijent obrati hematologu i postavi dijagnozu PMF. Za ispravljanje anemije

da bi se nadomjestio deficit i spriječila stanja koja ugrožavaju život, često je potrebno pribjeći transfuziji eritrocita. Anemija u PMF-u može biti polietiološke prirode i biti, između ostalog, posljedica nedostatka vitamina i mikroelemenata, kao i prateće patologije. Da bi se ispravila anemija, potrebno je provesti sveobuhvatan pregled i korekciju nedostatka željeza, vitamina, uvođenje preparata eritropoetina u slučaju njegove nedovoljne proizvodnje. U prisustvu splenomegalije i sindroma hipersplenizma, nakon splenektomije može se uočiti umjereno povećanje hemoglobina.

Infektivne komplikacije. Leukopenija i neutropenija, koje su ponekad manifestacije sekundarne mijelofibroze, uzrokuju povećanje incidencije infektivnih komplikacija. Infektivni procesi kod pacijenata sa mijelofibrozom uzrokovani su sekundarnom imunodeficijencijom i često su atipični. Dijagnoza infektivnih komplikacija zasniva se na detaljnom prikupljanju anamneze uz identifikaciju mogućeg žarišta infekcije uz detaljan lokalni pregled, uključujući vizualizaciju (metode radijacijske dijagnostike i endoskopije) strukture organa i prikupljanje materijala za identifikaciju patogena ( ispiranja, ispitivanje bioloških tečnosti itd.). Prije identifikacije uzročnika, bolesnicima, zbog česte prisutnosti kombinirane imunodeficijencije, treba propisati empirijsku antibiotsku terapiju primjenom antibiotika koji pokrivaju cijeli spektar infektivnih patogena u maksimalnim dozama. Ako je učinak nedovoljan, potrebno je prepisati druge antibiotike ili njihovu kombinaciju, uzimajući u obzir kliničke podatke i rezultate ispitivanja mikroflore na osjetljivost na antibiotike. Nakon identifikacije uzročnika i utvrđivanja njegove individualne osjetljivosti, antibiotsku terapiju treba racionalizirati odabirom najefikasnijeg lijeka.

Kod infektivnih komplikacija koje proizlaze iz neutropenije, moguće je koristiti

G-CSF 5 μg/kg/dan, kao i humani imunoglobulin u dozama od 0,2-0,5 g/kg tokom 3-5 dana i plazmafereza za detoksikaciju i poboljšanje osjetljivosti na lijekove.

Trombocitopenija i hemoragijski sindrom. Trombocitopenija u posttrombocitnoj mijelofibrozi može se pojaviti u prisustvu teške fibroze koštane srži i iscrpljenosti hematopoeze. Određeni doprinos nastanku krvarenja daje i sekundarna koagulopatija povezana sa poremećenom proizvodnjom faktora koagulacije u jetri zbog oštećenja parenhima žarištima ekstramedularne hematopoeze i portalne hipertenzije. Terapijske taktike trombocitopenije trebaju biti usmjerene na uklanjanje uzroka trombocitopenije i prevenciju hemoragičnog sindroma. Razlozi za razvoj trombocitopenije mogu biti smanjenje proizvodnje trombocita i njihovo povećano uništavanje. Prevencija komplikacija treba da bude usmerena na poboljšanje stanja vaskularnog zida propisivanjem preparata vitamina C, rutina, natrijum etamzilata i eliminisanje faktora rizika - normalizacija venskog pritiska (smanjenje portalne hipertenzije primenom beta-blokatora, blokatora kalcijumskih kanala, vaskularnog bajpas grafta), prevencija mukoznih lezija (hidratacija nosne sluznice, sekretolitici za prevenciju ulceracija, lokalna terapija hemoroidnih venskih čvorova). Transfuzija koncentrata trombocita ima kratkotrajan učinak i preporučljiva je samo u prisustvu hemoragičnog sindroma ili uz visok rizik od krvarenja, osim toga, kod ponovljenih transfuzija može se razviti transfuzijska rezistencija zbog autoimunizacije. Za korekciju diseminirane intravaskularne koagulacije i poremećaja hemostaze plazme koriste se i transfuzije svježe smrznute plazme u adekvatnim dozama i uvođenje rekombinantnih faktora koagulacije.

BLAST TRANSFORMACIJA

Produžena proliferacija tumorskog klona PI sa genetskom nestabilnošću može dovesti do nakupljanja dodatnih mutacija i razvoja terminalnog stadijuma bolesti – blast transformacije. Napreduje

Incidencija bolesti u fazi blastne transformacije se posmatra sa verovatnoćom od 0,34% od ukupnog broja pacijenata godišnje tokom prvih 5 godina bolesti, sa porastom do 1,1% godišnje sa trajanjem bolesti od više od 10 godina.

Vrijeme od početka bolesti do razvoja transformacije u blastnu krizu može značajno varirati od nekoliko do desetina godina. Razlika u vremenu razvoja blastne transformacije je zbog heterogenosti bolesti, kao i nepreciznosti u utvrđivanju vremena nastanka bolesti. Dokazana sredstva za prevenciju blastne krize bolesti, zbog nedovoljnog poznavanja mehanizama njenog nastanka, za sada nisu razvijena. Ruksolitinib, koji je pokazao ovaj efekat u studijama u liječenju PMF-a, može biti obećavajuće sredstvo za smanjenje incidence blast transformacije.

S razvojem blastne transformacije, prognoza je nepovoljna, medijan preživljavanja je nekoliko mjeseci. Taktika terapije određuje se prema dobi pacijenata i pratećim

vodeća patologija. Kod pacijenata sa očuvanim opštim somatskim statusom može se pokušati sprovesti kurs kemoterapije prema režimima lečenja akutnih leukemija, što kod manjeg dela pacijenata donosi privremeni efekat. Kada se postigne efekat indukcijske kemoterapije kako bi se produžio životni vijek, može se provesti alo-BMT. Starijim pacijentima sa značajnim komorbiditetom i trombotičkim komplikacijama PI preporučuje se palijativna monokemoterapija i niske doze glukokortikoida. Ove mjere imaju za cilj inhibiciju rasta tumora i zaustavljanje komplikacija (transfuzija krvnih komponenti, liječenje infektivnih komplikacija i sl.), kako bi se poboljšala kvaliteta života pacijenata.

ODVOJENE KLINIČKE SITUACIJE U PI

TRUDNOĆA

Uvođenje molekularno genetskih markera (JAK2V611F) u široku praksu omogućilo je identifikaciju značajnog udjela mladih pacijenata sa PI. Kršenje reologije krvi sa PI dovodi do patologije mikrocirkulacije placentnog krvotoka i otežava tok trudnoće. Trudnoća kod pacijenata sa PI često je komplikovana pobačajem, ranim pobačajima, placentnom insuficijencijom, kašnjenjem u razvoju, preeklampsijom; može se javiti i venska tromboza, posebno u postporođajnom periodu, češće kod pacijenata sa trombozom u anamnezi. Rizik od razvoja tromboze tokom trudnoće je 3-5%. U trudnoći kod pacijentice sa PI prije svega je potrebno utvrditi rizik od komplikacija trudnoće na osnovu prisustva ili odsustva tromboze u anamnezi, pobačaja prethodnih trudnoća.

Primjena acetilsalicilne kiseline kod trudnica s rizikom od preeklampsije analizirana je u velikoj multicentričnoj studiji i prema njenim rezultatima prepoznata kao sigurna i preporučena za njenu prevenciju. Upotreba heparina u nefrakcionisanom obliku i niske molekularne ana-

logs ima pozitivno iskustvo i posebno se preporučuje tokom poslednjih nedelja trudnoće i tokom 4-6 nedelja nakon porođaja. Kako bi se spriječio povećan gubitak krvi tokom porođaja, preporučuje se da se uvođenje heparina prekine 12 sati prije očekivanog porođaja i da se nastavi sljedeći dan nakon porođaja.

Hemoeksfuzija (eritrocitafereza) i citoreduktivna terapija se preporučuju u slučaju tromboze u anamnezi, kao iu slučaju ponovljenih pobačaja i zastoja u razvoju fetusa. Upotreba hidroksi-uree tokom trudnoće se ne preporučuje zbog prisustva dokazanog teratogenog dejstva. Anagrelid može proći kroz placentu, njegov uticaj na razvoj fetusa je nepoznat, pa se njegova upotreba tokom trudnoće ne preporučuje. Najsigurnija opcija lijeka za citoredukciju kod trudnica PI su IFN-a lijekovi. Njegova upotreba je navodno smanjila i rizik od PI komplikacija i komplikacija trudnoće, uključujući mali broj slučajeva. Općenito, preporuke za vođenje trudnoće kod pacijenata sa CMPF-om date su u tabeli. jedanaest .

Tabela 11

Strategija upravljanja trudnoćom kod pacijenata sa CMPI

Terapija rizika od trudnoće

Nizak rizik Održavati hematokrit manji od 45% ili hematokrit u drugom trimestru; antitrombocitna sredstva (niske doze acetilsalicilne kiseline ili drugih lijekova za intoleranciju); heparini niske molekularne težine nakon porođaja u roku od 6 sedmica

Visok rizik * Niski rizik dopunjene intervencije: Ako postoji anamneza ozbiljne tromboze ili teških komplikacija trudnoće: heparini niske molekularne težine tokom trudnoće. Kada je broj trombocita veći od 1500 x 109/l, propisuje se interferon alfa. Ako postoji anamneza krvarenja: koristite interferon, izbjegavajte imenovanje acetilsalicilne kiseline.

* znakovi visokog rizika od trudnoće: anamneza venske ili arterijske tromboze, krvarenje povezano s CMPF-om, prethodne komplikacije trudnoće (ponavljanje ranog pobačaja, intrauterino usporavanje rasta, disfunkcija placente, pobačaji, prijevremeni porođaj, teška preeklampsija, izražena porođaj ili postporođaj) hipertrombocitoza više od 1500 x 109 / l

HIRURŠKE INTERVENCIJE KOD PACIJENATA SA PI

Prisustvo PI povećava rizik od komplikacija tokom operacije: mortalitet zbog tromboze je 7,7%, mortalitet zbog krvarenja je 7,3%, a operativni mortalitet je 1,6%. Prilikom planiranja hirurških intervencija kod svih pacijenata sa PI, preporučljivo je prethodno normalizovati hematokrit i broj trombocita hemoeksfuzijom (eritrocitafereza i trombocitafereza) i/ili citoreduktivnom terapijom. 7-10 dana prije operacije planirano je ukidanje antiagregacijskih sredstava i citoreduktivnih lijekova. Za sve pacijente sa PI za 12

sati prije operacije iu postoperativnom periodu preporučuje se profilaktička primjena heparina niske molekularne težine. S obzirom na to da PI povećava rizik od trombotičkih i hemoragijskih komplikacija, antiagregatna i citoreduktivna terapija se nastavljaju što je prije moguće uz kontinuiranu hemostazu i nakon zarastanja hirurške rane. Kako bi se uklonili rizici i pravovremena korekcija komplikacija u postoperativnom periodu, preporučljivo je stacionarno promatranje pacijenta uz svakodnevno praćenje krvne slike.

ZAKLJUČAK

Poslednjih godina postignut je značajan napredak u dešifrovanju molekularno-genetskih mehanizama patogeneze PI, a utvrđena je i uloga JAK-STAT signalnog puta. Značajno je poboljšan kvalitet dijagnostike, stvoreni su novi dijagnostički kriteriji za bolest, praćenje i evaluacija odgovora na liječenje. Trenutno su identificirane molekularne mete za ciljanu patogenetsku terapiju i dobiveni su dokazi.

efikasnost i sigurnost ciljanih lijekova nove klase za liječenje PI.

Tipičan tok bolesti povezan je s pojavom simptoma poremećaja mikrocirkulacije. Do otkrivanja bolesti dolazi prilikom upućivanja hematologu zbog abnormalnosti u kliničkom nalazu krvi tokom preventivnog pregleda ili nakon pojave tromboze i tromboembolije.

Dijagnoza PI se postavlja na osnovu skupa kliničkih podataka i rezultata laboratorijskih i instrumentalnih studija. Dešifrovanje molekularne genetske patogeneze bolesti i uvođenje u praksu otkrivanja mutacija na genu JAK2 omogućilo je značajno povećanje dijagnostičke točnosti. Kako bi potvrdila dijagnozu, međunarodna radna grupa za dijagnozu i liječenje PI je razvila nove dijagnostičke kriterije s ciljem odobrenja SZO.

Uz pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje uz prevenciju vaskularnih komplikacija i hematokrita, manifestacije bolesti možda neće smetati pacijentima dugi niz godina. Glavni faktori rizika za trombozu su starost i anamneza tromboze. Kod produženog toka bolesti kod nekih pacijenata može doći do ishoda u sekundarnoj postpolicitemijskoj mijelofibrozi ili progresiji u fazu blastne transformacije.

Trenutno je cilj PI terapije obuzdavanje progresije bolesti i ublažavanje njenih simptoma kako bi se poboljšala kvaliteta života pacijenata. Uz pravilan pristup liječenju i kontrolu njegovih rezultata, očekivani životni vijek pacijenata sa PV ne bi se trebao razlikovati od populacije. Liječenje pacijenata sa PI treba provoditi pod nadzorom hematologa uz praćenje njegovih rezultata u skladu sa standardnim kriterijima za procjenu odgovora. Izbor terapije treba da se zasniva na proceni mogućih koristi i rizika od nuspojava terapije za određenog pacijenta.

Dobijeni novi podaci o patogenezi PI poslužili su kao osnova za razvoj i implementaciju novih klasa lijekova (inhibitora Januskinaze) u praksu liječenja, koji su pokazali visoku efikasnost i sigurnost i uz rezistenciju na prethodno liječenje.

LITERATURA

1. Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS Dijagnostički kriteriji i moderne metode liječenja primarne mijelofibroze // Hematološki bilten.- 2013.- T. 9, br. 3.- P. 44-78.

2. Bessmeltsev SS, Zamotina TB Utjecaj eritrocitafereze na stanje lijevog srca u bolesnika s verom policitemijom prema ehokardiografiji // Klinička medicina, 1995. br. 4. str. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya. P. Prava policitemija.- Kijev, Sankt Peterburg: Logos, 2009.- 405 str.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Eritremija i sekundarna eritrocitoza.- SPb: Izdavačka kuća St.

5. 2006 Ažuriranje preporuka ASCO smjernica za korištenje faktora rasta bijelih krvnih stanica: sažetak smjernica // Journal of Oncology Practice, 2006. Vol. 2, br. 4.- P. 196-201.

6.http: //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektronski izvor] (datum obrade 29.01.2015.).

7. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R.J. et al. Trombofilni genotipovi, prirodni antikoagulansi i homocistein u plazmi u mijeloproliferativnim poremećajima: Odnos sa trombozom splanhničke vene i arterijskom bolešću // American Journal of Hematology. 2003 Vol. 72, br. 2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Kariotipske abnormalnosti u mijelofibrozi nakon policitemije vere // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, br. 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotip i molekularne citogenetičke studije kod vere policitemije // Curr Hematol Rep. 2005 Vol. 4, br. 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Polycythemia vera. Klinička studija 141 bolesnika // Blut. - 1989. - Vol. 59, br. 6.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari sindrom i tromboza drugih trbušnih žila u kroničnim mijeloproliferativnim bolestima // Klinische Wochenschrift - 1989. - Vol. 67, br. 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Trendovi incidencije vere policitemije među stanovnicima okruga Olmsted, Minnesota, 1935-1989 // American Journal of Hematology, 1994, Vol. 47, br. 2.- P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Antiagregacijski agensi za prevenciju preeklampsije: meta-analiza podataka o pojedinačnim pacijentima // The Lancet.- Vol. 369, br. 9575. - P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profilaktički antimikrobni agensi i važnost fitnesa // New England Journal of Medicine 2005.353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat brzo izaziva i održava značajne hematološke i molekularne odgovore kod pacijenata sa esencijalnom trombocitemijom (ET) koji su refraktorni ili netolerantni na prethodnu terapiju: preliminarni rezultati II faze // ASH Annual Meeting Abstracts. - Vol. 2012. 120, br. 21.- str. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia – negativne klasične mijeloproliferativne neoplazme: kritični koncepti i preporuke upravljanja sa European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011. - Vol. 29, br. 6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Upala i tromboza kod esencijalne trombocitemije i vere policitemije: različita uloga C-reaktivnog proteina i pentraksina 3 // Haematologica - 2011. - Vol. 96, br. 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Trombohemoragijske komplikacije u 101 slučaju mijeloproliferativnih poremećaja: odnos prema broju i funkciji trombocita // European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 1983 Vol. 19, br. 11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikacije za citoreduktivnu terapiju kod vere policitemije i esencijalne trombocitemije // Hematologija - 2003. - P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Kriteriji odgovora za esencijalnu trombocitemiju i policitemiju veru: rezultat konsenzus konferencije European LeukemiaNet // Krv - 2009. - Vol. 113, br. 20.-P.4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Revidirani kriteriji odgovora za veru policitemiju i esencijalnu trombocitemiju: konsenzusni projekt ELN i IWG-MRT // Krv - 2013. - Vol. 121, br. 23.-P.4778-4781.

22. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Stečena mutacija tirozin kinaze JAK2 u humanim mijeloproliferativnim poremećajima // The Lancet, 2005 Vol. 365, br. 9464.-P.1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Esencijalne trombocitemije. Klinički evolucijski i biološki podaci // Rak - 1986. - Vol. 58, br. 11.- P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Povećana incidencija akutne leukemije kod policitemije vere povezane s terapijom hlorambucilom // New England Journal of Medicine, 1981. Vol. 304, br. 8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Dijagnoza i klasifikacija policitemija // Semin Hematol - 1975. - Vol. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Glavne vaskularne komplikacije kod esencijalne trombocitemije: studija prediktivnih faktora u seriji od 148 pacijenata // Leukemia, 1999. Vol. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Brzo uklanjanje tereta alela JAK2 V617F kod pacijenata sa uznapredovalom verom policitemijom (PV) tokom kombinovane terapije ruksolitinibom i peg-interferonom alfa-2a // Krv - 2013. - Vol. 122, br. 21.-P.5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Kombinovana terapija interferonom i inhibitorom JAK1-2 je izvediva: Dokaz koncepta sa brzim smanjenjem opterećenja JAK2V617F-alela kod vere policitemije // Leukemia Research Reports - 2014. - Vol. 3, br. 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Stečena von Willebrandova bolest u pacijenata s visokim brojem trombocita // Semin Thromb Hemost, 1997. Vol. 23, br. 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Povišen broj trombocita kao uzrok abnormalne distribucije multimera von Willebrandovog faktora u plazmi // Blood, 1993. Vol. 82, N6 - P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. "idiopatska" ekstrahepatična venska tromboza odraslih // Disgestive Diseases and Sciences, 1992. Vol. 37, br. 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Očekivano trajanje života i prognostički faktori u klasičnom BCR // ABL-negativni mijeloproliferativni poremećaji // Leukemija, 2008. Vol. 22, br. 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.-J. et al. Trogodišnji nalazi o djelotvornosti, sigurnosti i preživljavanju iz COMFORT-II, studije faze 3 koja uspoređuje ruksolitinib s najboljom dostupnom terapijom za mijelofibrozu // Krv.- 2013.- Vol. 122, br. 25. - P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Ažuriranje inhibitora JAK2 u mijeloproliferativnoj neoplazmi // Therapeutic Advances in Hematology, 2011, Vol. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. Učinak obrade CXCL12 na migraciju CD34 + stanica u mijeloproliferativnim neoplazmama // Cancer Research, 2010 Vol. 70, br. 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombotičke i hemoragijske komplikacije kod esencijalne trombocitemije. Retrospektivna studija 103 pacijenta // Cancer.- 1991.- Vol. 67, br. 11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Genomska organizacija ljudskog JAK2 i analiza mutacija njegove JH2 domene u leukemiji // Cytogenetic and Genome Research, 1999 Vol. 85, br.3-4, str.260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroksiurea za pacijente sa esencijalnom trombocitemijom i visokim rizikom od tromboze // New England Journal of Medicine, 1995 Vol. 332, br. 17.-P.1132-1137.

39. Dameshek W. Uredništvo: Neke spekulacije o mijeloproliferativnim sindromima // Blood, 1951. N 6. P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutacija u TET2 kod mijeloidnih karcinoma // New England Journal of Medicine 2009 Vol. 360, N22 - P. 2289-2301.

41. Denninger M. - H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Uzrok portalne ili hepatične venske tromboze kod odraslih: Uloga višestrukih istovremenih faktora // Hepatologija. - 2000. - Vol. 31, N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M. A., Tefferi A. Tromboza i krvarenje kod policitemije vere i esencijalne trombocitemije // British Journal of Haematology, 2005. Vol. 128, br. 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A.J., Score J. et al. Inaktivirajuće mutacije gena histon metiltransferaze EZH2 u mijeloidnim poremećajima // Nat Genet 2010 Vol. 42, br. 8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Aktivacija polimorfonuklearnih leukocita i hemostaza u bolesnika s esencijalnom trombocitemijom i verom policitemijom // Krv - 2000. - Vol. 96, br. 13.-P.4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Visoka prevalencija hiperhomocisteinemije zbog marginalnog nedostatka kobalamina ili folata u kroničnim mijeloproliferativnim poremećajima // American Journal of Hematology, 2000 Vol. 65, br. 2.- P. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Tirozinska fosforilacija Jak2 u JH2 domeni inhibira signalizaciju citokina // Molekularna i ćelijska biologija 2004 Vol. 24, br. 11.-P.4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kako liječim pacijente s verom policitemijom // Blood, 2007. Vol. 109, br. 12.-P.5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. Od učinkovitosti do sigurnosti: izvještaj grupe policitemije vere o hidroksiureji kod pacijenata sa verom policitemijom // Semin Hematol, 1997. - Vol. 34, br. 1.- str. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelid: analiza dugoročne učinkovitosti, sigurnosti i leukemogenog potencijala kod mijeloproliferativnih poremećaja // Leukemia Research.- Vol. 29, br. 5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Nivoi homocisteina kod vere policitemije i esencijalne trombocitemije // British Journal of Haematology, 1999 Vol. 105, br. 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Heparini niske molekularne težine za tromboprofilaksiju i liječenje venske tromboembolije u trudnoći: sistematski pregled sigurnosti i djelotvornosti // Blood, 2005. Vol. 106, br. 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Upravljanje negativnim kroničnim mijeloproliferativnim poremećajima u Philadelphiji u trudnoći // Blood Reviews.- Vol. 22, br. 5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: Prirodna istorija 1213 pacijenata praćenih 20 godina // Annals of Internal Medicine, 1995 Vol. 123, br. 9.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Disregulirana ekspresija mikroRNA-16 doprinosi abnormalnoj eritropoezi kod pacijenata s verom policitemijom // Sažeci 50. godišnjeg sastanka ASH - 2010. - Str. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematologija. Osnovni principi i praksa u hematologiji. Osnovni principi i praksa / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, urednik // Churchill Livingstone: New York, 1995., str. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Kinetika agregacije i dezagregacije trombocita ljudske krvi: dio III. Dezagregacija trombocitnih agregata pod posmičnim naprezanjem // Biophysical Journal - Vol. 65, br. 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofilaksa nekontroliranim srednjim dozama heparina niske molekularne težine u trudnoćama s prethodnim arterijskim ili venskim trombotičkim događajem // Zgrušavanje krvi i fibrinoliza - 2003. - Vol. 14, br. 8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Utjecaj klopidogrela na agregaciju trombocita i koncentraciju fibrinogena u plazmi kod ispitanika s cerebralnom ili koronarnom aterosklerotskom bolešću // Klinička i primijenjena tromboza / Hemostaza - 2002. - Vol. 8, br. 2.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Nekontrolirana trombocitoza u kroničnim mijeloproliferativnim poremećajima // British journal of hematology, 1982. Vol. 50, br. 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Odnos mastocita kože u policitemiji vera u odnosu na patogenezu i liječenje svraba // British Journal of Dermatology, 1987 Vol. 116, br. 1.-P.21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Jedinstvena klonska mutacija JAK2 koja dovodi do konstitutivne signalizacije uzrokuje policitemiju veru // Nature 2005 Vol. 434, br. 7037.-P.1144-1148.

62. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Povećani agregati trombocita-leukocita u cirkulaciji kod mijeloproliferativnih poremećaja koreliraju s prethodnom trombozom, aktivacijom trombocita i brojem trombocita // European Journal of Haematology, 2001. - Vol. 66, br. 3.- P. 143-151.

63. Jensen M.K., De Nully Brown P., Lund B.V. et al. Povećana aktivacija trombocita i abnormalni sadržaj membranskih glikoproteina i redistribucija kod mijeloproliferativnih poremećaja // British Journal of Haematology, 2000 Vol. 110, br. 1.- P. 116-124.

64. Jones A.V., Chase A., Silver R.T. et al. JAK2 haplotip je glavni faktor rizika za razvoj mijeloproliferativnih neoplazmi // Nat Genet.- 2009. - Vol. 41, N 4. - P. 446-449.

65. Jones A.V., Kreil S., Zoi K. et al. Široka pojava mutacije JAK2 V617F kod kroničnih mijeloproliferativnih poremećaja // Krv 2005 Vol. 106, br. 6.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigenetske promjene dopunjuju mutaciju JAK2 tirozin kinaze u bolesnika s BCR // ABL-negativni mijeloproliferativni poremećaji. // Leukemija - 2007. - Vol. 21, N 3. - P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditet i mortalitet od slučajne splenektomije // Canadian Journal of Surgery, 1977 Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Dugotrajna incidencija hematološke evolucije u tri francuske prospektivne studije hidroksiureje i pipobromana u policitemiji vere i esencijalnoj trombocitemiji // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, br. 04.-P.417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Nehepatosplenička ekstramedularna hematopoeza: povezane bolesti, patologija, klinički tijek i liječenje // Mayo Clinic Proceedings - Vol. 78, br. 10.- P. 1223-1233.

70. Kralović R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Promijenjena ekspresija gena kod mijeloproliferativnih poremećaja korelira s aktivacijom signalizacije V617F mutacijom Jak2 // Krv 2005 Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Povećani rizici od vere policitemije, esencijalne trombocitemije i mijelofibroze među 24 577 srodnika u prvom stepenu 11 039 pacijenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama u Švedskoj // Krv 2008 Vol. 112, br. 6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M.C., Novarese L. Tromboza i krvarenje kod vere policitemije i esencijalne trombocitemije: Patogenetski mehanizmi i prevencija // Najbolja praksa i istraživanje kliničke hematologije - Vol. 19, br. 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocitoza kao glavni faktor rizika od tromboze kod pacijenata sa verom policitemijom // Krv - 2006. - Vol. 109, br. 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): Randomized Trial // Semin Thromb Hemost, 1997 Vol. 23, N05 - P. 473-478.

75. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J et al. Efikasnost i sigurnost niske doze aspirina u policitemiji vere // New England Journal of Medicine, 2004 Vol. 350, br. 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Krvarenje i tromboza kod mijeloproliferativnih poremećaja:

mehanizmi i liječenje // Kritički osvrti u onkologiji / Hematologija.- Vol. 20, br. 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Povećana biosinteza tromboksana kod pacijenata sa verom policitemijom: dokazi za aktivaciju trombocita supresiju aspirinom in vivo // Krv, 1992, Vol. 80, br. 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK mutacije u JAK2 mutacijsko-negativnoj eritrocitozi // New England Journal of Medicine, 2010. Vol. 363, br. 12.-P.1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a u liječenju vere policitemije // Annals of Hematology, - 2000. - Vol. 79, br. 3.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Aktivirajuća mutacija tirozin kinaze JAK2 kod vere policitemije, esencijalne trombocitemije i mijeloične metaplazije s mijelofibrozom // Cancer Cell.- Vol. 7, br. 4.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Izvještaj stručne komisije NTP-CERHR o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti hidroksiureje. Istraživanje urođenih mana Dio B // Razvoj i reprodukcija - Toksikologija - 2007 - Vol. 80, br. 4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Ekspresija homodimernog tipa I citokinskog receptora je potrebna za transformaciju posredovanu JAK2V617F // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 Vol. 102, br. 52. - P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboza i hemoragija u trombocitozi: procjena velike skupine pacijenata (357 slučajeva) // Journal of medicine, 1991. Vol. 22, br. 4-5 - P. 213-223.

84. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R et al. Vaskularni i neoplastični rizik u velikoj kohorti pacijenata sa verom policitemijom // Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol. 23, br. 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Kardiovaskularni događaji i intenzitet liječenja kod policitemije vere // New England Journal of Medicine - 2013. - Vol. 368, br. 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Cirkulirajući CD34 +, CD133 + i 2-pozitivne endotelne progenitorne ćelije receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta u mijelofibrozi s mijeloidnom metaplazijom // Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol. 23, N24 - P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Leukemogeni rizik terapije hidroksiureom kao pojedinačnim lijekom kod vere policitemije i esencijalne trombocitemije: N- i K-ras mutacije i mikrosatelitska nestabilnost u kromosomima 5 i 7 kod 69 pacijenata // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, br. 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Kritički pregled patogenetskih mehanizama u mijelofibrozi s mijeloidnom metaplazijom // Curr Hematol Rep. - 2003. - Vol. 2, br. 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Kako liječim simptomatsku splenomegaliju u bolesnika s mijelofibrozom // Krv - 2009. - Vol. 113, br. 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Stečeni von Willebrand sindromi: klinička obilježja, etiologija, patofiziologija, klasifikacija i upravljanje // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 14, br. 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J. - D. Liječenje vere policitemije: upotreba hidroksiureje i pipobromana kod 292 pacijenta mlađa od 65 godina // Krv, 1997. - Vol. 90, br. 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H.C. Akutna leukemija i mijelodisplazija u bolesnika s kroničnim mijeloproliferativnim poremećajem negativnim na Philadelphia hromozomu liječenim samo hidroksiurejom ili hidroksiureom nakon busulfana // American Journal of Hematology - 2003. - Vol. 74, br. 1.- str. 26-31.

93. Osler W. Kronična cijanoza, s policitemijom i povećanom slezinom: novi klinički entitet // The American Journal of the Medical Sciences, 1903 Vol. 126, br. 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Kako liječim policitemiju veru // Krv 2012. Vol. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molekularne i kliničke značajke mijeloproliferativne neoplazme povezane s mutacijama eksona 12 JAK2 // Krv 2011. Vol. 117.- P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Policitemija vera u mladih pacijenata: studija o dugoročnom riziku od tromboze, mijelofibroze i leukemije // Krv 2003 Vol. 88.- P. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman je siguran i efikasan tretman za pacijente sa esencijalnom trombocitemijom sa visokim rizikom od tromboze // British Journal of Haematology, 2002. Vol. 116, br. 4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Očekivano trajanje života i prognostički faktori preživljavanja kod pacijenata sa verom policitemijom i esencijalnom trombocitemijom // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, br. 10.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologic Considerations in the Pathogenesis of Vascular Occlusive Events in Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost. 1997. Vol. 23, br. 05. - P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. Mutacija JAK2V617 izaziva konstitutivnu aktivaciju i preosjetljivost na agoniste kod bazofila kod pacijenata s verom policitemijom // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, br. 11.- P. 1537-1545.

101. Liječenje policitemije. Panel Discussion, Blood, 1968, Vol. 32, br. 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molekularna analiza pacijenata sa verom policitemijom ili esencijalnom trombocitemijom koji primaju pegilirani interferon a-2a // Krv.- 2013.- Vol. 122, br. 6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Terapija pegiliranim interferonom za pacijente s filadelfijskim hromozom-negativnim mijeloproliferativnim poremećajima // Semin Thromb Hemost - 2006. - Vol. 32, br. 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Deflacija slezene i dalje: Prednosti i nedostaci terapije inhibitorima Janus kinaze 2 za pacijente s mijeloproliferativnim neoplazmama // Rak.- 2012.- Vol. 118, br. 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Faktori rizika za vensku trombozu: prevalencija, rizik i interakcija // Seminars in hematology, 1997. Vol. 34, br. 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Neželjeni efekti antiagregirajuće terapije trombocitima u liječenju vere policitemije // Seminars in hematology, 1986. Vol. 23, br. 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Nositeljstvo mutacije faktora V Leiden i venska tromboembolija kod vere policitemije i esencijalne trombocitemije // American Journal of Hematology, 2002. Vol. 71, br. 1.- str. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Ishodi nakon operacije u bolesnika s verom policitemijom i esencijalnom trombocitemijom: retrospektivno istraživanje // Blood, 2007. Vol. 111, br. 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Svrab povezan s polycythemia vera i njegovo liječenje // European Journal of Clinical Investigation - 2010. - Vol. 40, br. 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovšek S. JAK2 inhibitori: jesu li rješenje? // Klinički limfom, mijelom i leukemija - 2011. - Vol. 11.- Str. S28-S36.

111. Schafer A. I. Krvarenje i tromboza u mijeloproliferativnim poremećajima // Krv, 1984. Vol. 64, br. 1.- str. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Patološka interakcija megakariocita i polimorfonuklearnih leukocita u mijelofibrozi // Krv 2000 Vol. 96, br. 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 mutacije u policitemiji vere i idiopatskoj eritrocitozi // New England Journal of Medicine, 2007 Vol. 356, br. 5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Vera policitemija - Analiza rezultata dijagnostike i liječenja na populacijskom nivou // ELN Frontiers Meeting 16-19. listopada 2014. Berlin, Njemačka - 2014. - Str. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferonom inducirana nuklearna signalizacija Jak protein tirozin kinazama // Nature, 1993. Vol. 366, br. 6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Učinci anagrelida na ljudsku megakariocitopoezu // Br J Haematol 1997 Vol. 99, br. 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Spol i vaskularne komplikacije u JAK2 V617F-pozitivnim mijeloproliferativnim neoplazmama // Tromboza - 2011. - Str. 8.

118. Steinman H.K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera i pruritus izazvan vodom: nivoi histamina u krvi i fibrinolitička aktivnost kože prije i poslije vodenog izazova // British Journal of Dermatology, 1987. Vol. 116, br. 3.- P. 329-333.

119. Storen E.C., Tefferi A., Dugotrajna upotreba anagrelida kod mladih pacijenata sa esencijalnom trombocitemijom // Blood, 2001. Vol. 97, br. 4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. Novi mutant SOCS3 SH2 povezan s policitemijom vera (SOCS3F136L) ne može regulirati odgovore eritropoetina // British Journal of Haematology, 2009 Vol. 147, br. 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Uloga eritrocita i trombocita u hiperkoagulabilnom statusu kod vere policitemije kroz izlaganje fosfatidilserinu i stvaranje mikročestica // Tromboza i hemostaza - 2013. - Vol. 109, br. 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Nove mutacije i njihov funkcionalni i klinički značaj u mijeloproliferativnim neoplazmama: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH i IKZF1 // Leukemija, 2010. Vol. 24, br. 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Patogeneza mijelofibroze s mijeloidnom metaplazijom // Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol. 23, br. 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera i esencijalna trombocitemija: ažuriranje dijagnostike, stratifikacije rizika i upravljanja iz 2013. // American Journal of Hematology - 2013. - Vol. 88, br. 6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primarna mijelofibroza: ažurirane informacije o dijagnozi, stratifikaciji rizika i upravljanju iz 2013. // American Journal of Hematology - 2013. - Vol. 88, br. 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 mutacije i njihovi klinički korelati kod vere policitemije, esencijalne trombocitemije i mijelofibroze // Leukemija - 2009. - Vol. 23, br. 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Prijedlozi i obrazloženje za reviziju dijagnostičkih kriterija Svjetske zdravstvene organizacije za veru policitemiju, esencijalnu trombocitemiju i primarnu mijelofibrozu: preporuke ad hoc međunarodnog stručnog panela // Krv - 2007. - Vol. 110, br. 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Pregled CALR i CSF3R mutacija i prijedlog za reviziju dijagnostičkih kriterija SZO za mijeloproliferativne neoplazme // Leukemija, 2014. Vol. 28, br. 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Klasifikacija i dijagnoza mijeloproliferativnih neoplazmi: Kriteriji Svjetske zdravstvene organizacije iz 2008. i dijagnostički algoritmi na licu mjesta // Leukemia, 2007. Vol. 22, br. 1.- str. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Kritička ponovna procjena WHO klasifikacije kroničnih mijeloproliferativnih poremećaja // Leukemia & Lymphoma, 2006. Vol. 47, br. 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Europski konsenzus o ocjenjivanju fibroze koštane srži i procjeni celularnosti // Haematologica 2005 Vol. 90, br. 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Mijeloproliferativne neoplazme 5 godina nakon otkrića JAK2V617F: kakav je utjecaj terapije inhibitorima JAK2? // Leukemija i limfomi - 2011. - Vol. 52, br. 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Gastroduodenalne lezije kod vere policitemije: učestalost i uloga Helicobacter pylori // British Journal of Haematology, 2002 Vol. 117, N1 - P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Uključenost trombocita i crvenih krvnih zrnaca u muralnu trombogenezu // Annals of the New York Academy of Sciences, 1983. Vol. 416, br. 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratorijska evaluacija hiperkoagulabilnosti s venskom ili arterijskom trombozom // Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2002. Vol. 126, br. 11.-P.1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Eritromelalgija: Patognomonična mikrovaskularna trombotička komplikacija kod esencijalne trombocitemije i vere policitemije // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23, br. 04.-P.357-363.

137. Vannucchi A. M. Kako liječim policitemiju veru // Krv, 2014. Vol. 124, br. 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Menadžment mijelofibroze // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospektivna identifikacija visokorizičnih pacijenata sa policitemijom vera na temelju opterećenja alela JAK2V617F // Leukemia, 2007. Vol. 21, br. 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Klinički korelati prisutnosti JAK2V617F ili opterećenja alela u mijeloproliferativnim neoplazmama: kritička ponovna procjena // Leukemia, 2008 Vol. 22, br. 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Molekularna patofiziologija filadelfijskih negativnih mijeloproliferativnih poremećaja: izvan JAK2 i MPL mutacija // Haematologica, 2008. Vol. 93, br. 7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epigenetska terapija u mijeloproliferativnim neoplazmama: dokazi i perspektive // ​​Journal of Cellular and Molecular Medicine 2009 Vol. 13, br. 8a - P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Klinički profil homozigotne mutacije JAK2V617F u bolesnika s verom policitemijom ili esencijalnom trombocitemijom // Krv, 2007. Vol. 110, br. 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie expressive et persistante // C R Soc Biol (Pariz) - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Klasifikacija mijeloidnih neoplazmi Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), 2002. Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Revizija klasifikacije mijeloidnih neoplazmi i akutne leukemije Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) iz 2008.: obrazloženje i važne promjene // Krv - 2009. - Vol. 114, br. 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Efikasnost ruksolitiniba putem kontrole hematokrita kod pacijenata sa verom policitemijom: analiza ispitivanja RESPONSE // Krv, 2014, Vol. 124, br. 21.-P.3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Studija faze 2 ruksolitiniba, oralnog inhibitora JAK1 i JAK2, kod pacijenata sa uznapredovalom verom policitemijom koji su refraktorni ili netolerantni na hidroksiureju // Rak.- 2014.- Vol. 120, br. 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Rezultati prospektivne, randomizirane, otvorene studije faze 3 ruksolitiniba (RUX) kod pacijenata sa policitemijom vera (PV) otpornim na ili netolerantnim hidroksiurea (HU): ispitivanje RESPONSE // J Clin Oncol - 2014. - Vol. 32, br. 5s.-sažetak. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Cerebralni protok krvi i viskoznost krvi u pacijenata s policitemijom koja je posljedica hipoksične bolesti pluća // BMJ - 1981.- Vol. 283, br. 6293. - P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R.E. et al. Prospektivna studija hemostatskih parametara u odnosu na klinički tok mijeloproliferativnih poremećaja // European Journal of Haematology, 1990 Vol. 45, br. 4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogenost u nedostatku skladišnog bazena: studije na supstancama vezanim za granule kod 18 pacijenata uključujući varijante s nedostatkom alfa-granula, trombocitnog faktora 4, beta-tromboglobulina i trombocitnog faktora rasta // Blood.-1979.-Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Dugotrajno vođenje pacijenata s mijelofibrozom i budući smjerovi u liječenju mijeloproliferativnih neoplazmi // Current Hematologic Maligance Reports, 2014. Vol. 9, br. 4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. Janus kinaze (Jaks) // Genome Biology - 2004. - Vol. 5, br. 12.- str. 253.

155. Zhou Y. - J., Chen M., Cusack N. A. et al. Neočekivani efekti mutacija FERM domene na katalitičku aktivnost Jak3 // Molecular Cell 2002 Vol. 8, br. 5.- P. 959-969.

Policitemija vera (eritremija, Vakezova bolest, crvena policitemija) - PI je kronična neoplastična mijeloproliferativna bolest s oštećenjem matičnih stanica, proliferacijom tri hematopoetske klice, povećanom proizvodnjom eritrocita i, u manjoj mjeri, leukocita i trombocita. U određenom stadijumu bolesti spaja se mijeloična metaplazija slezene.

Incidencija vere policitemije je otprilike 1 na 100 hiljada stanovnika godišnje, a posljednjih godina ima nesumnjivu tendenciju rasta. Muškarci obolijevaju češće od žena (1,2:1). Prosječna starost pacijenata je 60 godina, pacijenti ispod 40 godina čine samo 5%.

Etiopatogeneza. Policitemija vera je klonska neoplastična bolest bazirana na transformaciji hematopoetskih matičnih stanica. Budući da se maligna transformacija događa na nivou pluripotentne matične ćelije, sva tri hematopoetska rasta su uključena u proces. Kod pacijenata koji pate od PV, postoji povećan sadržaj CFU-GEMM (jedinice koje formiraju kolonije - granulocitne, eritroidne, makrofagne i megakariocitne) - progenitornih ćelija blizu pluripotentne matične ćelije. U kulturi ćelija, ove ćelije aktivno proliferiraju u odsustvu eritropoetina. Niski nivoi eritropoetina u serumu su specifični za PI. U koštanoj srži se uočava hiperplazija pretežno eritroidnih ćelija, kao i granulocitnih i megakariocitnih klica. Karakteristična karakteristika je prisustvo klastera polimorfnih megakariocita (od malih do divovskih). Mijelofibroza se rijetko uočava u vrijeme postavljanja dijagnoze, ali se jasno manifestira dugim tokom bolesti. Postepeno dolazi do povećanja broja retikulinskih i kolagenih vlakana, razvija se mijelofibroza i smanjuje se mijelopoeza. Povećava se masa cirkulirajućih eritrocita (MCE), povećava se hematokrit, povećava viskozitet krvi (dolazi do značajnog povećanja sadržaja hemoglobina u krvi (sa 180 g/l i više), eritrocita (sa 6,6 x 10 12/l) i hematokrita ( od 55 Ovi faktori uz trombocitozu dovode do poremecaja mikrocirkulacije i tromboembolijskih komplikacija.Paralelno sa tim se spaja mijeloidna metaplazija slezine.Kod PI nema specifičnog citogenetskog markera,ipak hromozomske anomalije.

Klinička slika mijenja se s tokom bolesti i uglavnom je određen stadijumom bolesti. U domaćoj literaturi uobičajeno je razlikovati četiri stadijuma IP, koji odražavaju patološke procese koji se javljaju u koštanoj srži i slezeni pacijenata.

Faze:

I - početni, asimptomatski (5 godina ili više):

slezina nije palpabilna

umjerena eritrocitoza

umjerena pletora

kod panmijeloze koštane srži

vaskularne i trombotičke komplikacije su moguće, ali nisu česte

Spoljašnje manifestacije bolesti su pletora, akrocijanoza, eritromelalgija (peckanje, parestezije u vrhovima prstiju) i svrab nakon pranja. Povećanje MCE i, posljedično, volumena cirkulirajuće krvi dovodi do arterijske hipertenzije. Ako je pacijent ranije patio od hipertenzije, tada dolazi do povećanja krvnog tlaka, antihipertenzivna terapija postaje neučinkovita. Manifestacije ishemijske bolesti srca, cerebralne ateroskleroze su pogoršane. Kako se MCE postepeno povećava, pletora, povećanje broja eritrocita i hemoglobina, znaci poremećaja mikrocirkulacije kod jednog broja pacijenata javljaju se 2-4 godine prije postavljanja dijagnoze.

II - eritremična, produžena (10-15 godina):

A. Bez mijeloične metaplazije slezine

opšte stanje je poremećeno

izražena pletora (Hb 200 g/l i više)

trombotičke komplikacije (moždani udar, infarkt miokarda, nekroza vrha prsta)

panmijeloze

eritromelalgija (bol u udovima i kostima)

Na slici periferne krvi, pored eritrocitoze, često je prisutna i neutrofilija sa pomakom formule leukocita ulijevo na pojedinačne mijelocite, kao i bazofilija i trombocitoza. U koštanoj srži se nalazi totalna trogranska hiperplazija sa izraženom megakariocitozom, moguća je retikulinska mijelofibroza. Ali u ovoj fazi bolesti još uvijek nema mijeloične metaplazije slezene (MMS), a uočena splenomegalija je posljedica povećane sekvestracije eritrocita i trombocita. Vaskularne komplikacije su češće i teže nego u prvom stadijumu bolesti. U patogenezi tromboze važnu ulogu igra povećanje MCE, što dovodi do povećanja viskoznosti krvi i usporavanja protoka krvi, trombocitoze, kao i poremećene funkcije endotela. Ishemija povezana s poremećenim protokom arterijske krvi uočena je u 24-43% pacijenata. Prevladava tromboza cerebralnih sudova, koronarnih i prokrvljenih organa trbušne šupljine arterija. Venska tromboza dijagnostikuje se kod 25-30% pacijenata i uzrok je smrti oko trećine pacijenata koji boluju od PV. Tromboza vena portalnog sistema i mezenteričnih vena nije neuobičajena. Kod određenog broja pacijenata upravo trombotičke komplikacije postaju manifestacija PI. Policitemija vera može biti praćena hemoragijskim sindromom: čestim krvarenjem iz nosa i krvarenjem nakon vađenja zuba. U srcu hipokoagulacije je usporavanje pretvorbe fibrinogena u fibrin, što se događa proporcionalno povećanju hematokrita i kršenju povlačenja krvnog ugruška. Erozije i čirevi na želucu i dvanaestopalačnom crijevu smatraju se visceralnim komplikacijama PV.

B. Sa mijeloidnom metaplazijom slezine (MMS).

hepatosplenomegalija

obilje umjereno izraženo

panmijeloze

pojačano krvarenje

trombotičke komplikacije

Povećava se splenomegalija, povećava se broj leukocita, pomak formule leukocita ulijevo postaje sve izraženiji. U koštanoj srži - panmijeloza; retikulinska i fokalna kolagenska mijelofibroza se postepeno razvija. Broj eritrocita i trombocita je donekle smanjen zbog njihovog pojačanog razaranja u slezeni, kao i postupne zamjene hematopoetskog tkiva fibroznim tkivom. U ovoj fazi može se uočiti stabilizacija stanja pacijenta, nivo hemoglobina, eritrocita i trombocita približava se normi bez terapijskih mjera.

III - anemična:

anemična sm (čak i pancitopenija)

teška mijelofibroza

jetra, slezina uvećana

Kolagenska mijelofibroza raste u koštanoj srži i mijelopoeza se smanjuje. Na hemogramu se primjećuju anemija, trombocitopenija i pancitopenija. U kliničkoj slici bolesti mogu biti prisutni anemični i hemoragični sindromi, pojačana splenomegalija i kaheksija. Ishod bolesti može biti transformacija u akutnu leukemiju i mijelodisplastični sindrom (MDS).

Dijagnostika. Trenutno se za postavljanje dijagnoze vere policitemije koriste kriterijumi koje je razvila Američka grupa za policitemiju veru (PVSG). ti-

1) povećanje mase cirkulirajućih eritrocita (više od 36 ml / kg za muškarce i više od 32 ml / kg za žene);

2) normalno zasićenje arterijske krvi kiseonikom (pO2> 92%);

3) splenomegalija.

1) trombocitoza (broj trombocita je veći od 400 x 10 9 / l);

2) leukocitoza (broj leukocita je veći od 12 x 10 9 / l bez znakova infekcije);

3) aktivnost alkalne fosfataze (neutrofili iznad 100 jedinica u odsustvu groznice ili infekcije);

4) visok sadržaj vitamina B12 (više od 900 pg/ml).

Dijagnoza PI se smatra pouzdanom ako pacijent ima sva tri znaka kategorije A, ili ako postoji prvi i drugi znak kategorije A i bilo koja dva znaka kategorije B.

Trenutno najvažnija dijagnostička karakteristika je karakteristična histološka slika koštane srži; hiperplazija stanica eritroidnih, granulocitnih i megakariocitnih klica s prevlastom eritroida, nakupljanje polimorfnih megakariocita (od malih do divovskih). Mijelofibroza se rijetko uočava u vrijeme postavljanja dijagnoze, ali postaje izražena s produženim tokom bolesti.

U stadiju I, policitemija vera, koju karakterizira izolirana eritrocitoza, mora se razlikovati od sekundarne eritrocitoze, koja je odgovor na bilo koji patološki proces u tijelu i može biti istinita i relativna.

Relativna eritrocitoza je posljedica hemokoncentracije, odnosno MCE je normalan, ali je smanjen volumen plazme, što se opaža dehidracijom organizma (npr. uzimanje diuretika, poliurija kod pacijenata sa dijabetesom, povraćanje i dijareja), gubitak velika količina plazme tokom opekotina.

Prava sekundarna eritrocitoza (MCE je povećan, hematokrit povećan) zbog povećane proizvodnje eritropoetina. Potonji je kompenzacijske prirode i uzrokovan je hipoksijom tkiva kod ljudi koji žive na značajnoj nadmorskoj visini, kod pacijenata sa patologijom kardiovaskularnog i respiratornog sistema, te kod pušača. U istu kategoriju spadaju pacijenti sa nasljednim hemoglobinopatijama, koje karakterizira povećan afinitet hemoglobina za kisik, od čega se manja količina oslobađa u tkivima tijela. Neadekvatna proizvodnja eritropoetina uočena je kod bolesti bubrega (hidronefroza, vaskularna patologija, ciste, tumori, kongenitalne anomalije), karcinoma jetrenih ćelija i mioma velikog uterusa. Nivo eritropoetina u serumu je bitan diferencijalno dijagnostički znak.

Tretman. U početnim fazama bolesti preporučuje se korištenje puštanja krvi, koje značajno ublažavaju manifestacije pletoričnog sindroma. Metoda izbora za snižavanje hematokrita (i hemoglobina - na normalne vrijednosti) je flebotomija, koja se preporučuje ako hematokrit prelazi 0,54. Cilj lečenja je hematokrit manji od 0,42 za žene i 0,45 za muškarce.U savremenim uslovima puštanje krvi se može zameniti eritrocitaferezom. Osim toga, kako bi se olakšalo puštanje krvi i spriječile trombotske komplikacije, pacijentima se daju kursevi antiagregacijske terapije (aspirin, reopoliglucin, itd.). Izbor metode liječenja u II uznapredovaloj fazi PV je možda najteži zadatak. Osim eritrocitoze, bolesnici imaju leukocitozu i trombocitozu, a potonje mogu dostići vrlo visoke brojke. Neki pacijenti su već pretrpjeli bilo kakve trombotske komplikacije, a eksfuzija povećava rizik od tromboze.

Prilikom individualiziranja terapije potrebno je uzeti u obzir starost pacijenta. Dakle, liječenje pacijenata ispod 50 godina starosti, bez anamneze trombotičkih komplikacija i teške hipertrombocitoze (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Pacijentima starijim od 70 godina, sa istorijom trombotičkih komplikacija i teškom hipertrombocitozom, indicirana je terapija mijelosupresivnim lijekovima. Bolesnici od 50-70 godina bez trombotičkih komplikacija i teške hipertrombocitoze mogu se liječiti mijelosupresivnim agensima ili flebotomijom, iako potonji tip liječenja može povećati rizik od trombotičkih komplikacija.

Trenutno se, pored sredstava za puštanje krvi i antiagregacije, za liječenje PI uglavnom koriste hidroksiurea i alfa-interferon, rjeđe - busulfan, anagrelid se koristi u inostranstvu. Hidroksiurea može biti lijek izbora ako pacijenti sa PV imaju tešku leukocitozu i trombocitozu. Ali za mlade pacijente, upotreba hidroksiureje ograničena je njenim mutagenim i leukemijskim djelovanjem. Osim hidroksiureje, interferon-alfa se široko koristi u liječenju PI. Prvo, IF-a prilično dobro suzbija patološku proliferaciju i nema leukemijski učinak. Drugo, kao i hidroksiurea, značajno smanjuje proizvodnju trombocita i leukocita. Posebno se ističe sposobnost IF-a da eliminira svrab uzrokovan uzimanjem vodenih postupaka.

Aspirin u dnevnoj dozi od 50-250 mg, u pravilu, uklanja poremećaje mikrocirkulacije. Uzimanje ovog lijeka ili drugih antiagregacijskih sredstava u terapijske ili profilaktičke svrhe preporučuje se svim pacijentima sa PI.

Nažalost, trenutno ne postoji efikasan tretman za stadijum III anemije PV. Terapija je ograničena na palijativne lijekove. Anemični i hemoragični sindrom se koriguje transfuzijom krvnih komponenti. Prijavljena je efikasnost transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija kod pacijenata sa PV u fazi mijelofibroze sa splenomegalijom i pancitopenijom i transformacijom u akutnu leukemiju ili MDS. Trogodišnja stopa preživljavanja pacijenata nakon transplantacije bila je 64%.

Prognoza. Unatoč dugom i, u nekim slučajevima, povoljnom toku, PV je ozbiljna bolest i prepuna je fatalnih komplikacija koje skraćuju životni vijek pacijenata. Najčešći uzrok smrti pacijenata su tromboza i embolija (30-40%). Kod 20-50% pacijenata u stadijumu postpolicitemičke mijelofibroze (stadijum III PV) dolazi do transformacije u akutnu leukemiju, koja ima lošu prognozu - trogodišnje preživljavanje od samo 30%.