Mobiilne levik- rakkude arvu suurenemine mitoosi tõttu,
mis põhjustab kudede kasvu, erinevalt teisest viisist selle suurendamiseks
massid (nt tursed). Närvirakud ei voha.
Täiskasvanud organismis arenguprotsessid, mis on seotud
rakkude jagunemise ja spetsialiseerumisega. Need protsessid võivad olla kas
väike füsioloogiline ja mille eesmärk on taastada või-
ganism selle terviklikkuse rikkumise tõttu.
Proliferatsiooni tähtsuse meditsiinis määrab rakkude võime
erinevate kudede vool jagunemiseks. Paranemisprotsess on seotud rakkude jagunemisega.
haavade paranemine ja kudede parandamine pärast kirurgilisi operatsioone.
Rakkude proliferatsioon on regeneratsiooni (taastamise) aluseks
kadunud osad. Regenereerimise probleem pakub huvi
ravimid rekonstruktiivkirurgia jaoks. Eristage füsioloogilisi
reparatiivne ja patoloogiline regenereerimine.
Füsioloogiline- rakkude ja kudede loomulik taastumine
ontogenees. Näiteks punaste vereliblede, naha epiteelirakkude muutus.
Reparatiivne- taastumine pärast liimi kahjustumist või surma
vool ja kuded.
Patoloogiline- tervete kudedega mitteidentsete kudede vohamine
nam. Näiteks armkoe kasv põletuskohas, kõhre - juures
murru koht, sidekoe rakkude paljunemine kohas meie
südame emakakaela kude, vähkkasvaja.
Viimasel ajal on tavaks loomsete kudede rakke jagada vastavalt
võime jaguneda 3 rühma: labiilne, stabiilne ja staatiline.
TO labiilne sisaldavad kiiresti ja lihtsalt värskendatavaid lahtreid
organismi eluea jooksul (vererakud, epiteel, lima
peatada seedetrakt, epidermis jne).
TO stabiilne hõlmavad rakke sellistest elunditest nagu maks, pankreas
nääre, süljenäärmed jne, mis tuvastavad piiratud
uus võime jagada.
TO staatiline hõlmavad müokardi ja närvikoe rakke, mis
rukis, enamiku teadlaste sõnul ei jaga.
Rakufüsioloogia uurimine on mõistmiseks hädavajalik
elukorralduse togeneetiline tase ja eneseregulatsiooni mehhanismid
rakud, mis tagavad kogu organismi tervikliku toimimise.
Peatükk 6
GENEETIKA KUIDAS TEADUS. REGULAARSUSED
PÄRID MÄRGID
6.1 Geneetika õppeaine, ülesanded ja meetodid
Pärilikkus ja varieeruvus on põhiomadused
elusolendid, kuna need on iseloomulikud mis tahes organisatsioonitasemega elusolenditele
alandamine. Teadus, mis uurib pärilikkuse ja muutumise mustreid
vosti, kutsutakse geneetika.
Geneetika kui teadus uurib pärilikkust ja pärilikkust
volatiilsus, nimelt see tegeleb co järgmiseks probleeme:
1) geneetilise teabe säilitamine;
2) geneetilise informatsiooni edastamine;
3) geneetilise informatsiooni rakendamine (selle kasutamine konkreetses
areneva organismi tunnused väliskeskkonna mõjul);
4) geneetilise informatsiooni muutumine (muutuste tüübid ja põhjused,
mehhanismid).
Geneetika arengu esimene etapp - 1900–1912 Alates 1900. aastast - uuesti
hõlmates G. Mendeli seadusi teadlaste H. De Vries, K. Correns, E. Cher-
moon. G. Mendeli seaduste tunnustamine.
Teine etapp 1912–1925 - T. Mori kromosoomiteooria loomine.
Ghana. Kolmas etapp 1925–1940 - kunstliku mutageneesi avastamine ja
evolutsiooni geneetilised protsessid.
Neljas etapp 1940–1953 - geenikontrolli alased uuringud
füsioloogilised ja biokeemilised protsessid.
Viies etapp aastast 1953 kuni tänapäevani on molekulaarse areng
bioloogia.
Tunnuste pärilikkuse kohta oli teada eraldi informatsioon
väga pikka aega oli aga märkide edastamise teaduslik alus esimene
sätestatud G. Mendel 1865. aastal teoses: „Eksperimendid taimega
hübriidid." Need olid arenenud ideed, kuid kaasaegsed ei andnud järele
tema avastuse tähtsust. Mõistet "geen" tol ajal veel ei eksisteerinud ja G. Men-
del rääkis sugurakkudes sisalduvatest "pärilikest kalduvustest".
kah, aga nende olemus oli tundmatu.
1900. aastal üksteisest sõltumatult H. De Vries, E. Chermak ja K. Kor-
Rens avastas uuesti G. Mendeli seadused. Seda aastat peetakse sünniaastaks
geneetikast kui teadusest. 1902. aastal tegid T. Boveri, E. Wilson ja D. Setton
Lali pakkus välja pärilike tegurite seose kromosoomidega.
1906. aastal võttis W. Betson kasutusele termini "geneetika" ja 1909. aastal W. Johansen -
"geen". 1911. aastal sõnastas T. Morgan koos kolleegidega peamised põhimõtted
Zheniya kromosoomide pärilikkuse teooria. Nad tõestasid, et geenid
paiknevad teatud kromosoomi lookustes lineaarses järjekorras,
teatud märk.
Geneetika peamised meetodid: hübridoloogilised, tsütoloogilised ja
matemaatilised. Geneetika kasutab aktiivselt teiste seotud meetodeid
teadused: keemia, biokeemia, immunoloogia, füüsika, mikrobioloogia jne.
Endokriinne, parakriinne ja autokriinne regulatsioon. Tavaliselt jagunevad rakud eranditult keha sisekeskkonna erinevate tegurite mõjul (ja välise - raku suhtes). See on nende põhiline erinevus transformeeritud rakkudest, mis jagunevad endogeensete stiimulite mõjul. Füsioloogilist regulatsiooni on kahte tüüpi – endokriinne ja parakriinne. Endokriinsüsteemi reguleerivad spetsiaalsed organid (endokriinnäärmed), sealhulgas hüpofüüs, neerupealised, kilpnääre, kõrvalkilpnääre, kõhunääre ja sugunäärmed. Nad eritavad oma tegevuse saadused verre ja avaldavad üldist mõju kogu kehale.
Parakriinset regulatsiooni iseloomustab asjaolu, et samas koes toimivad naaberrakud sekreteeritud ja hajutatud toimeainete kaudu üksteisele. Nende mitogeensete stimulantide (polüpeptiidide kasvufaktorite) hulka kuuluvad epidermise kasvufaktor, trombotsüütide kasvufaktor, interleukiin-2 (T-rakkude kasvufaktor), närvikasvufaktor ja paljud teised.
Kasvajarakkudele omane autokriinne regulatsioon erineb parakriinsest regulatsioonist selle poolest, et sama rakk on nii kasvufaktori allikas kui ka selle sihtmärk. Tulemuseks on raku pidev, isemajandav mitogeenne "ergastus", mis viib reguleerimata paljunemiseni. Sel juhul ei vaja rakk väliseid mitogeenseid stiimuleid ja muutub täiesti autonoomseks.
Mitogeenne signaaliülekanne on mitmeetapiline protsess. Sõltuvalt rakutüübist ja spetsiifilisest mitogeensest stiimulist realiseerub üks paljudest signaaliradadest. Niinimetatud MAP kinaasi kaskaadi kirjeldatakse allpool kui "prototüüpi".
Kasvufaktoreid (proliferatsiooni regulaatoreid) sekreteerivad mõned rakud ja need toimivad teiste suhtes parakriinselt. Need on väikesed oravad. EGF (epidermaalne kasvufaktor) polüpeptiidahel koosneb näiteks 53 aminohappest. Kasvufaktoreid on mitu perekonda, millest igaühe esindajat ühendavad struktuursed ja funktsionaalsed sarnasused. Mõned neist stimuleerivad proliferatsiooni (näiteks EGF ja PDGF, trombotsüütidest tulenev kasvufaktor, trombotsüütide kasvufaktor), teised (TGF-p, TNF, interferoonid) aga pärsivad seda.
Retseptorid asuvad raku pinnal. Igal rakul on oma retseptorite repertuaar ja vastavalt sellele oma spetsiaalne vastuste komplekt. Funktsionaalselt väga olulise perekonna moodustavad nn türosiinkinaasi retseptorid (TKR), millel on ensümaatiline (proteiinkinaasi) aktiivsus. Need koosnevad mitmest domeenist (struktuursed ja funktsionaalsed plokid): ekstratsellulaarne (interakteeruvad ligandiga - antud juhul kasvufaktoriga), transmembraansed ja submembraansed, türosiinproteiinkinaasi aktiivsusega. Sõltuvalt struktuurist jagunevad TCR-id mitmeks alamklassiks.
Seondumisel kasvufaktoritega (näiteks EGF) retseptori molekulid dimeriseerivad, nende rakusisesed domeenid koonduvad ja kutsuvad esile molekulidevahelise türosiini autofosforüülimise. See transmembraanne signaaliülekanne on "ergastuslaine" algus, mis seejärel levib fosforüülimisreaktsioonide kaskaadi kujul rakku ja jõuab lõpuks tuuma kromosoomiaparatuuri. TCR-idel on türosiinkinaasi aktiivsus, kuid kui signaal liigub rakku, muutub fosforüülimise tüüp seriiniks/treoniiniks.
Ras valgud. Üks olulisemaid on Ras-valke hõlmav signaalirada (see on nn G-valkude alamperekond, mis moodustab guanüülnukleotiididega komplekse; Ras-GTP on aktiivne vorm, Ras-GDP on mitteaktiivne). See rada, mis on üks peamisi rakkude jagunemise reguleerimise kõrgemates eukarüootides, on nii konserveerunud, et selle komponendid võivad asendada vastavaid homolooge Drosophila, pärmi ja nematoodirakkudes. See vahendab paljusid keskkonnasignaale ja näib toimivat igas keharakus. Ras mängib omamoodi turniketi rolli, mille kaudu peavad läbima peaaegu kõik rakku sisenevad signaalid. Selle valgu kriitiline roll rakkude jagunemise regulatsioonis on teada alates 1980. aastate keskpaigast, mil paljudes inimese kasvajates leiti vastava geeni aktiveeritud vorm (Ras onkogeen). Onkogeeni aktiveerimine (onkogeenid on geenid, mis põhjustavad rakkude reguleerimata jagunemist) on üks peamisi kantserogeneesi sündmusi. See on rakkude paljunemise reguleerimisega seotud normaalse geeni (proto-onkogeen – normaalne rakugeen, mis on võimeline indutseerima kasvaja kasvu, kui selle struktuur on häiritud) kahjustus, mis muudab selle püsivalt tööle (aktiivseks) ja seeläbi indutseerib. võrdselt pidev (reguleerimata) rakkude jagunemine. Kuna rakkude paljunemise reguleerimises osalevad paljud rakulised geenid (proto-onkogeenid), mille kahjustus võib potentsiaalselt põhjustada kasvaja kasvu, siis vastavalt on onkogeene palju (mitu kümneid ja võib-olla sadu).
Ras-vahendatud signaaliraja konkreetses olukorras (näiteks EGF-i interaktsiooni ajal retseptoriga) viib viimase dimerisatsioon ühe türosiinijäägi autofosforüülimiseni selle submembraani domeenis. Selle tulemusel muutub võimalikuks mitmete signaalirajal allavoolu asuvate valkude (Grb2 adaptervalk, Sos1 valk) isekoostumine (kompleksisse värbamine). See multivalgukompleks paikneb plasmamembraanis.
MAP kinaasi kaskaad. MAP kinaasid (mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasid) on seriini/treoniini proteiinkinaasid, mis aktiveeruvad mitogeense raku stimulatsiooni tulemusena. Kinaasi kaskaad tekib ühe ensüümi järjestikuse aktiveerimise tulemusena teise poolt, seistes signaalirajal "kõrgemal". Ras-valgu stimuleerimise ja submembraanse kompleksi moodustumise tagajärjel suureneb kahe tsütoplasmaatilise seriini/treoniini MAP kinaasi (tuntud ka kui ERK1 ja ERK2, rakuvälised signaaliga reguleeritavad proteiinkinaasid 1 ja 2) aktiivsus, mis liiguvad. tsütoplasmast raku tuuma, kus nad fosforüülivad võtmetähtsusega transkriptsioonifaktoreid – valke, mis reguleerivad erinevate geenide aktiivsust.
transkriptsiooni aktiveerimine. Geenide rühma, mis määravad raku sisenemise S-faasi, aktiveerib transkriptsioonifaktor AP-1 - Jun ja Fos valkude kompleks (neid kodeerivad geenid - c-Jun ja c-Fos on protoonkogeenid c - rakust, näitab erinevalt viiruse onkogeenidest v-Jun ja v-Fos nende rakulist päritolu). Need transkriptsioonifaktorid võivad üksteisega suhelda, moodustades palju homo- ja heterodimeere, mis seonduvad teatud DNA piirkondadega ja stimuleerivad RNA sünteesi nende piirkondadega külgnevatel geenidel. MAP kinaasid suurendavad AP-1 aktiivsust kahel viisil:
vahendatud, aktiveerides neid transkriptsioonifaktoreid kodeerivaid geene ja suurendades seeläbi nende sisaldust rakus;
nende koostises sisalduvate seriini- ja treoniinijääkide otsene fosforüülimine.
Geeni aktiveerimise tulemusena tekivad DNA sünteesiks ja sellele järgnevaks mitoosiks vajalikud valgud. Mõned äsja moodustunud valgud (Fos, Jun, Myc), mida tuntakse kui kohese varajase reaktsiooni valgud (immediateearly proteins), täidavad regulatoorseid funktsioone; seondudes DNA spetsiifiliste piirkondadega, aktiveerivad nad külgnevaid geene. Teine rühm koosneb ensüümidest, nagu tümidiini kinaas, ribonukleotiidreduktaas, dihüdrofolaatreduktaas, tümidülaadi süntaas, ornitiindekarboksülaas, DNA polümeraasid, topoisomeraasid ja ensüümid, mis on otseselt seotud DNA sünteesiga. Lisaks paraneb üldine valgusüntees, kuna kõik rakustruktuurid reprodutseeritakse iga kahekordistumistsükliga.
Mitogeense signaali rakendamine. Mitogeense signaali ülekande tulemuseks on rakkude jagunemise kompleksse programmi rakendamine.
Rakutsükkel. Rakud võivad olla ühes kolmest olekust - jagunemistsüklis, puhkefaasis koos võimalusega tsüklisse naasta ja lõpuks terminaalse diferentseerumise staadiumis, kus jagunemisvõime on täielikult kadunud. Kasvajaid võivad moodustada ainult need rakud, millel on säilinud jagunemisvõime.
Inimese erinevate rakkude kahekordistumistsükkel varieerub 18 tunnist (luuüdi rakud) kuni 450 tunnini (käärsoole krüptirakud), keskmiselt - 24 tundi Mitoos (M) ja DNA süntees (faas S), mille vahel 2 vahepealset (vahe) eristatakse perioodi - G1 ja G2, kõige märgatavamad; interfaasi (kahe jagunemise vaheline periood) ajal rakk kasvab ja valmistub mitoosiks. G1 faasis on hetk (nn piirangupunkt R), mil tehakse valik järgmisse jaotustsüklisse sisenemise või G0 puhkefaasi ülemineku vahel. Raku sisenemine jagunemistsüklisse on tõenäosuslik protsess, mille määrab mitmete tingimuste (sisemine ja välimine) kombinatsioon; aga kui valik on tehtud, sooritatakse järgmised toimingud automaatselt. Kuigi rakk võib jagunemistsükli ühes või teises etapis ummistuda, võib see tavaliselt olla mõne erilise asjaolu tagajärg.
Tsüklis on eriti olulised hetked, mil rakk siseneb DNA sünteesi faasi (G/S faasi piir) ja mitoosi (G2/M faasi piir), kus on omapärased “kontrollpunktid” (kontrollpunktid), mis kontrollivad DNA terviklikkust rakus. esimesel juhul (selle valmisolek replikatsiooniks) ja teisel juhul - replikatsiooni täielikkus. Kahjustatud või alapaljunenud DNA-ga rakud blokeeritakse vastavate faaside piiril, mis välistab võimaluse kanduda järglastele edasi nende struktuuris esinevaid defekte mutatsioonide, deletsioonide ja muude häirete kujul. Mingisugune seiresüsteem, mis ilmselt rakus eksisteerib, kutsub esile DNA parandamise süsteemi, mille järel saab rakk tsükli jooksul edasi liikuda. Remondi alternatiiviks on apoptoos, mis välistab radikaalselt defektsete (potentsiaalselt kasvaja) rakkude klooni kehasse ilmumise ohu. Konkreetne valik sõltub paljudest tingimustest, sealhulgas raku individuaalsetest omadustest.
DNA replikatsiooniprotsess on keeruline ja pikk (kestab mitu tundi), kuna kogu raku geneetiline materjal tuleb täpselt reprodutseerida. Kui selles ilmnevad kõrvalekalded, blokeeritakse rakk teel mitoosi (G2/M faasi piiril) ja võib läbida ka apoptoosi. Kontrollpunktide kaitseväärtust on vaevalt võimalik üle hinnata, kuna nende funktsionaalsed defektid põhjustavad lõpuks nii raku kasvaja transformatsiooni kui ka juba moodustunud kasvaja progresseerumist.
tsüklilised reaktsioonid. Rakutsüklit "juhivad" on kaks valkude perekonda – tsükliin(susHp)-sõltuvad seriini/treoniini proteiinkinaasid (Cdk, tsükliinist sõltuvad kinaasid) ja tsükliinid ise. Tsükliinid reguleerivad Cdk aktiivsust ja seega nende võimet muuta sihtstruktuure, mis on otseselt seotud tsükli metamorfoosidega. Nende osalusel viiakse läbi sellised olulised tsükli etapid nagu tuumamembraani lagunemine, kromatiini kondenseerumine, spindli moodustumine ja mitmed teised. Cdk on aktiivsed ainult koos ühe tsükliiniga. Sellega seoses on rakutsükli võtmehetked paljude Cdktsükliini komplekside kokkupanek ja aktiveerimine, samuti nende dissotsiatsioon.
Nagu nende nimigi ütleb, sünteesitakse ja lagundatakse tsükliine tsükli rangelt määratletud punktides, mis on erinevate tsükliinide puhul erinevad. Neid on kolm põhiklassi: nültsükliinid, mis on vajalikud GyS-i läbimiseks, S-tsükliinid - S-faasi läbimiseks ja G2 (või mitootilised) - tsükliinid mitoosi sisenemiseks. Imetajate rakkudel on ka mitu Cdk perekonda, mis on seotud erinevate regulatiivsete mõjudega. Ühe või teise tsükliini eemaldamine rakusisesest keskkonnast rangelt teatud hetkel on sama oluline kui selle ilmumine (tsükliinide elimineerimine rakusisesest keskkonnast saavutatakse nii nende lagunemise kui ka sünteesi blokeerimisega), näiteks mitoosi korral (meta- ja anafaasi piiril) laguneb proteolüüsi tulemusena kiiresti üks tsükliinidest; kui seda ei juhtu, ei saa mitoosi lõpule viia ja tütarrakkude jagunemist ei toimu.
Progresseerumine S-faasis nõuab Cdk2, Cdk4 ja Cdk6 kinaaside aktiveerimist, mis interakteeruvad vL-faasi tsükliinidega (eriti tsükliin D-ga). Cdc2 kompleks esimese IL-faasi tsükliiniga kutsub esile järgmise tsükliini jne geeni transkriptsiooni, nihutades rakke tsüklis kaugemale. Cdc2-tsükliin D asendatakse algselt Cdc2-tsükliin E-ga, mis omakorda asendatakse Cdc2-tsükliin A-ga, mis aktiveerib DNA sünteesiaparaadi. Kui rakk siseneb S-faasi, lagunevad μL tsükliinid ja ilmuvad uuesti alles järgmise tsükli G1 faasis.
Kontrollpunktid (checkpoints – inglise keel). Iga stressor (nt toitainete puudus, hüpoksia, eriti DNA kahjustus) blokeerib liikumise tsükli ühes kahest ülalmainitud kontrollpunktist. Nende peatuste ajal aktiveeritakse järelevalvemehhanismid, mis võivad:
tuvastada DNA kahjustused;
edastada hädasignaali, mis blokeerib DNA sünteesi või
mitoos;
aktiveerida DNA parandamise mehhanismid.
See tagab genoomi stabiilsuse. Nagu eespool mainitud, blokeerib G/S kontrollmehhanism DNA replikatsiooni ja aktiveerib parandusprotsesse (või indutseerib apoptoosi), samas kui G2/M kontrollmehhanism inhibeerib mitoosi kuni replikatsiooni lõppemiseni.Nende mehhanismide defektid võivad viia kahjustatud genoomiga tütarrakkudeni. .
Kontrollpunkti mehhanism hõlmab Cdk-tsükliini komplekse ja mitmeid täiendavaid valke – Rb, p53 jt. Nende kombinatsioon moodustab "pidurite" süsteemi, mis ei lase rakul piisavate stiimulite puudumisel jaguneda. Neid valke kodeerivaid geene nimetatakse supressorgeenideks. Selle süsteemi eriline tähtsus seisneb selles, et raku vähkkasvaja transformatsioon saab võimalikuks alles pärast selle inaktiveerimist. Somaatilises rakus on igal geenil kaks alleeli, sealhulgas supressorgeenid, ja seetõttu on nende inaktiveerimiseks vaja kahte sõltumatut sündmust (näiteks ühe alleeli kustutamine ja teise mutatsioon). Just sel põhjusel tekivad „sporaadilised“ kasvajad suhteliselt harva (tõenäosus, et ühes rakus esineb mitu sõltumatut mutatsiooni, mis mõjutavad mõlema kromosoomi sama lookust, on suhteliselt väike) ning „perekondlikud“ kasvajad on äärmiselt sagedased (“ vähi” perekonnad, on üks kahest päriliku ühe või teise supressorgeeni alleelist esialgu defektne). Viimasel juhul tagab antud organismi kõikides rakkudes “piduri” süsteemi ainult üks normaalne alleel, mis vähendab järsult selle töökindlust ja suurendab kasvajariski. Täpselt see juhtub päriliku retinoblastoomi (ühe Rb alleeli deletsioon) ja teiste pärilike sündroomide (ühe p53 alleeli või muude supressorgeenide deletsioon või kahjustus) korral.
Defektse või puuduva p53 supressorvalguga rakkudes on GyS-i kontrollpunkt defektne. See väljendub selles, et ioniseeriva kiirguse või muul viisil indutseeritud DNA kahjustus ei too kaasa raku kinnijäämist G 1/S faasi piiril ega ka apoptoosi. Selle tulemusena kuhjuvad populatsiooni rakud, mille DNA struktuuris on palju häireid; genoomi ebastabiilsus ilmneb ja aja jooksul suureneb, mis aitab kaasa uute rakukloonide tekkele. Nende loomulik valik on kasvaja progresseerumise aluseks – kasvaja pidev "triivimine" üha suurema autonoomia ja pahaloomulisuse poole.
Apoptoos (ehk programmeeritud rakusurm) on laialt levinud bioloogiline rakkude "enesetapp" nähtus, mille kutsuvad esile kas erinevad välised stiimulid või lahendamatud "sisemised" konfliktid (näiteks võimetus parandada DNA kahjustusi). Apoptoosi roll on suur mitte ainult embrüogeneesi käigus tekkivates protsessides (elundite moodustumine, osade kudede asendamine teistega, ajutiste elundite resorptsioon jne), vaid ka koe homöostaasi säilitamisel täiskasvanud organismis. .
Kudede homöostaasi reguleerimisel täidab rakusurm mitoosiga täiendavat funktsiooni. Kasvajarakkudes on rakusurma programm enamikul juhtudel blokeeritud, mis aitab oluliselt kaasa kasvaja massi suurenemisele.
Apoptoosi mehhanismid. Põhilise tähtsusega on asjaolu, et apoptoosi mehhanismid on äärmiselt konservatiivsed ja säilitavad oma põhimustrid organismides, mis on evolutsiooniliselt väga kauged. See asjaolu võimaldas tuvastada imetajatel (eriti inimestel) geene, mis on homoloogsed nematoodi apoptoosi geenidega, organismis, milles seda protsessi kontrolliv geneetiline süsteem esmakordselt avastati ja uuriti.
Selle tulemusena tuvastati imetajatel Bcl-2 perekonna geenid. Bcl-2 enda ja mõnede selle homoloogide roll on anti-apoptootiline (hoiab ära rakusurma), samas kui teised pereliikmed, nagu Bax, on pro-apoptootilised. Bax ja Vs1-2 valgud on võimelised moodustama üksteisega komplekse. Sõltuvalt pro- ja anti-apoptootiliste valkude suhtelisest intratsellulaarsest sisaldusest otsustatakse antud raku saatus. Bcl-2 perekonna valkude toimemehhanism ei ole täielikult selge.
Suur funktsionaalne tähtsus on spetsiifiliste retseptorite CD95 (45 kDa transmembraanse valgu retseptor, mis spetsiifilise ligandi või antikehadega seondudes edastab signaali apoptoosile) ja TNF-R (kasvaja nekroosifaktori retseptor, kasvaja nekroos) kaudu indutseeritud apoptoosi mehhanism. faktori retseptor). Need retseptorid, mida ühendab ekstratsellulaarsete domeenide sarnasus, on osa suurest perekonnast. Ligandid (molekulid, mis interakteeruvad spetsiifiliselt TNF-R ja CD95 retseptoritega) on vastavalt TNF ja CD95-L, mis on transmembraansed valgud, kuid võivad toimida ka lahustuvas "vabas" vormis. Onkoloogilisest vaatenurgast pakub erilist huvi TNF tsütokiin, mida toodavad paljud rakud (makrofaagid, monotsüüdid, lümfoidrakud, fibroblastid) vastusena põletikule, infektsioonile ja teistele stressoritele. See kutsub esile mitmesuguseid mõnikord vastupidiseid reaktsioone, sealhulgas palavikku, šokki, kasvajanekroosi, anoreksiat; samuti immunoregulatoorsed nihked, rakkude paljunemine, diferentseerumine ja apoptoos. Sel juhul viiakse apoptoos läbi spetsiifilise tsüsteiiniproteaasi ICE osalusel, mis hävitab palju rakusiseseid sihtvalke. ICE üleekspressioon rakus kutsub esile apoptoosi. size=5 face="Times New Roman">
1. kasvufaktorid(makrofaagid, lümfotsüüdid, fibroblastid, trombotsüüdid jne) - proliferatsiooni stimuleerimine ja apoptoosi piiramine.
2. Keylonid- glükoproteiini koespetsiifilised kasvu inhibiitorid.
3. fibronektiin - fibroblastide kemoatraktant.
4. Laminiin- basaalmembraanide peamine kleepvalk.
5. Syndekan-rakumembraanide lahutamatu proteoglükaan, seob kollageeni, fibronektiini ja trombospondiini.
6. Trombospondiin- glükoproteiin, moodustab sündekaani, kollageeni ja hepariiniga komplekse, mängib olulist rolli luukoe moodustamisel.
Bioloogiliselt aktiivsete ainete (BAS) mõju kujunemine ja realiseerimine on põletiku üks võtmelülisid. BAS tagab põletiku arengu regulaarsuse, selle üldiste ja lokaalsete ilmingute ning põletiku tagajärgede kujunemise. Seetõttu nimetatakse BAS-i sageli kui põletikulised vahendajad.
Põletikulised vahendajad- need on lokaalsed keemilised signaalid, mis tekivad, eralduvad või aktiveeruvad põletikukoldes, toimivad ja hävivad ka fookuses. Põletikulised vahendajad (mediaatorid) on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis vastutavad teatud põletikunähtuste, näiteks veresoonte suurenenud läbilaskvuse, väljarände jms tekke või säilimise eest.
Need on samad ained, mis organismi normaalse elutegevuse tingimustes, moodustades erinevates elundites ja kudedes füsioloogilises kontsentratsioonis, vastutavad funktsioonide reguleerimise eest raku-, koetasandil. Põletiku käigus vabanedes lokaalselt (tänu rakkude ja vedela söötme aktiveerumisele) suurtes kogustes omandavad nad uue kvaliteedi – põletikumediaatorid. Peaaegu kõik vahendajad on ka põletiku modulaatorid, st nad on võimelised suurendama või nõrgendama põletikunähtuste raskusastet. See on tingitud nende mõju keerukusest ja nende koostoimest nii neid aineid tootvate rakkudega kui ka üksteisega. Vastavalt sellele võib vahendaja toime olla aditiivne (additiivne), võimendav (sünergistlik) ja nõrgendav (antagonistlik) ning mediaatorite koostoime on võimalik nende sünteesi, sekretsiooni või toime tasandil.
Vahendaja lüli on põletiku patogeneesis peamine. See koordineerib paljude rakkude – põletiku efektorite, rakufaaside muutumise – koostoimet põletikukoldes. Seega võib põletiku patogeneesi ette kujutada mitmete rakkudevaheliste interaktsioonide ahelana, mida reguleerivad põletiku vahendajad-modulaatorid.
Põletikulised vahendajad määravad muutuste protsesside (sh muutused ainevahetuses, füüsikalis-keemilistes parameetrites, struktuuris ja funktsioonis) arengu ja reguleerimise, vaskulaarsete reaktsioonide kujunemise, vedeliku eksudatsiooni ja vererakkude väljarände, fagotsütoosi, proliferatsiooni ja reparatiivsed protsessid põletikukoldes.
Enamik vahendajaid täidab oma bioloogilisi funktsioone, toimides spetsiifiliselt sihtrakkude retseptoritele. Mõnel neist on aga otsene ensümaatiline või toksiline aktiivsus (näiteks lüsosomaalsed hüdrolaasid ja reaktiivsed hapnikuradikaalid). Iga vahendaja funktsioone reguleerivad vastavad inhibiitorid.
Vereplasma ja põletikurakud võivad olla põletikumediaatorite allikad. Selle kohaselt eristatakse 2 suurt põletikumediaatorite rühma: humoraalne ja rakuline. Humoraalne
vahendajaid esindavad peamiselt polüpeptiidid, mis ringlevad veres pidevalt inaktiivses olekus ja sünteesitakse peamiselt maksas. Need vahendajad moodustavad nn Vereplasma sentinellpolüsüsteem. Raku vahendajad võib sünteesida de novo (nt arahhidoonhappe metaboliidid) või vabaneda raku depoodest (nt histamiin). Põletiku fookuses olevate rakuliste vahendajate allikad on peamiselt makrofaagid, neutrofiilid ja basofiilid.
Humoraalsetest põletikumediaatoritest on kõige olulisemad komplemendi derivaadid. Komplemendi aktivatsiooni käigus moodustunud ligi 20 erineva valgu hulgas on C5a, C3a, C3b fragmendid ja C5b-C9 kompleks otseselt seotud põletikuga. Samal ajal on C5a ja vähemal määral C3a ägeda põletiku vahendajad. C3b opsoniseerib patogeenset ainet ja soodustab seega immuun adhesiooni ja fagotsütoosi. C5b-C9 kompleks vastutab mikroorganismide ja patoloogiliselt muutunud rakkude lüüsi eest. Komplemendi allikaks on vereplasma ja vähemal määral koevedelik. Plasma komplemendi parem varustamine kudedega on eksudatsiooni üks olulisi eesmärke. Sellest plasmas ja koevedelikus karboksüpeptidaas N toimel moodustunud C5a, C5a des Arg ja C3a suurendavad postkapillaaride veenulite läbilaskvust. Samal ajal suurendavad C5a ja C3a, olles anafülatoksiinid (st nuumrakkudest histamiini vabastajad), nii otseselt kui ka kaudselt läbi histamiini läbilaskvust C5a des Arg toime ei ole seotud histamiiniga, vaid on neutrofiilidest sõltuv, st läbilaskvus. polümorfonukleaarsetest granulotsüütidest vabanevad tegurid - lüsosomaalsed ensüümid ja mitteensümaatilised katioonsed valgud, aktiivsed hapniku metaboliidid. Lisaks meelitavad C5a ja C5a des Arg neutrofiile. Seevastu C3a-l pole praktiliselt mingeid kemotaktilisi omadusi. Komplemendi aktiivsed komponendid vabastavad mitte ainult histamiini ja granulotsüütilisi tooteid, vaid ka interjakiin-1, prostaglandiine, leukotrieene, trombotsüüte aktiveerivat faktorit ning interakteeruvad sünergiliselt prostaglandiinide ja ainega P.
kiniinid- vasoaktiivsed peptiidid, mis moodustuvad kininogeenidest (alfa2-globuliinid) kallikreiinide mõjul plasmas (nonapeptiidbradükiniin) ja koevedelikus (dekapeptiidlüsüülbradükiniin või kallidiin). Kallikreiin-kiniini süsteemi aktivatsiooni käivitav tegur on Hagemani faktori (XII vere hüübimisfaktor) aktiveerumine, mis muudab koekahjustuse korral prekallikreiinid kallikreiinideks.
Kiniinid vahendavad arterioolide laienemist ja suurendavad veenide läbilaskvust endoteelirakkude kokkutõmbumise kaudu. Need tõmbavad kokku veenide silelihaseid ning suurendavad intrakapillaarset ja venoosset rõhku. Kiniinid pärsivad neutrofiilide emigratsiooni, moduleerivad makrofaagide jaotumist, stimuleerivad T-lümfotsüütide migratsiooni ja mitogeneesi ning lümfokiinide sekretsiooni. Samuti suurendavad nad fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni sünteesi ning võivad seetõttu olla olulised reparatiivsetes nähtustes ja kroonilise põletiku patogeneesis.
Kiniinide üks olulisemaid mõjusid on reflekside aktiveerimine sensoorsete närvide otste stimuleerimise ja seeläbi põletikulise valu vahendamise kaudu. Kiniinid põhjustavad või võimendavad histamiini vabanemist nuumrakkudest, prostaglandiinide sünteesi paljude rakutüüpide poolt, seega on osa nende peamisi toimeid – vasodilatatsioon, silelihaste kontraktsioon, valu – seotud teiste vahendajate, eriti prostaglandiinide vabanemisega.
Hagemani faktori aktiveerimine käivitab mitte ainult kiniini moodustumise protsessi, vaid ka vere hüübimise ja fibrinolüüsi. Sel juhul moodustuvad vahendajad nagu fibrinopeptiidid ja fibriini lagunemissaadused, mis on võimsad kemattraktandid. Lisaks on fibrinolüüs ja verehüüvete moodustumine fookuse veresoontes hädavajalikud nii põletiku patoloogilistes kui ka kaitsvates nähtustes.
Rakuliste vahendajate hulgas on esmatähtis eikosanoidid kuna suure tõenäosusega on nad põletikulise reaktsiooni keskseks vahendajaks. Seda tõendab eikosanoidide tootmise pikaajaline säilitamine fookuses, nende tihe seos põletikulise protsessi võtmesündmusega - leukotsüütide infiltratsiooniga ja nende sünteesi inhibiitorite võimas põletikuvastane toime.
Põletikukolde eikosanoidide tootmisel mängivad peamist rolli leukotsüüdid, eriti monotsüüdid ja makrofaagid, kuigi viimaste stimuleerimisel moodustavad neid peaaegu igat tüüpi tuumarakud. Põletikukoldes domineerivad eikosanoidid on peaaegu alati prostaglandiin (PG) E2, leukotrieen (LT) B4 ja 5-hüdroksüeikosatetraeenhape (5-HETE). Samuti moodustuvad tromboksaan (Tx) A2, PGF2alfa, PGD2, prostatsükliin (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 ja teised GETE-d, kuigi väiksemas koguses.
Eikosanoidide peamine toime põletiku korral on leukotsüütidel. PG, Tx ja eriti LT on võimsad kemattraktandid ja mängivad seega olulist rolli isemajanduva leukotsüütide infiltratsiooni mehhanismides. PG-d ise ei suurenda veresoonte läbilaskvust, kuid olles tugevad vasodilataatorid, suurendavad nad hüpereemiat ja sellest tulenevalt eksudatsiooni. LTC4, JITD4, LTE4 suurendavad veresoonte läbilaskvust endoteelirakkude otsese kontraktsiooniga ja LTV4 toimib neutrofiilidest sõltuva vahendajana. PG ja LT on olulised põletikulise valu tekkes. Samal ajal suurendab PGE2 ilma otsese valu aktiivsuseta valunärvilõpmete retseptorite tundlikkust bradükiniini ja histamiini suhtes. PGE2 on tugev palavikku alandav aine ja põletikuaegne palavik võib osaliselt olla tingitud selle vabanemisest. PG-d mängivad võtmerolli põletikulise protsessi moduleerimisel leukotsüütide eksudatsiooni, emigratsiooni ja degranulatsiooni ning fagotsütoosi kahesuunalise reguleerimise kaudu. Näiteks PGE-d on võimelised võimendama histamiini või bradükiniini poolt põhjustatud turse teket, samas kui PGF2alfa, vastupidi, võib nõrgeneda. Sarnane seos PGE ja PGF2alpha vahel kehtib ka leukotsüütide väljarände kohta.
LT-le on iseloomulik eriti lai interaktsioonide spekter teiste põletikumediaatoritega. Nad interakteeruvad sünergistlikult bronhospasmi suhtes histamiini, atsetüülkoliini, PG ja Tx-ga, stimuleerides PG ja Tx vabanemist. Eikosanoidide moduleeriv funktsioon viiakse läbi rakkude tsükliliste nukleotiidide vahekorra muutuste kaudu.
Allikad histamiini on basofiilid ja nuumrakud. Serotoniin(neurotransmitter) inimestel, lisaks väikesele kogusele nuumrakkudes leidub seda ka trombotsüütides ja enterokromafiinirakkudes. Kiire vabanemise tõttu nuumrakkude degranulatsiooni ajal , võimet muuta mikroveresoonte valendikku ja põhjustada veenide endoteelirakkude otsest kokkutõmbumist, histamiini ja serotoniini peetakse esialgsete mikrotsirkulatsioonihäirete peamisteks vahendajateks ägeda põletiku fookuses ja veresoonte suurenenud läbilaskvuse vahetu faasis. Histamiin mängib nii veresoontes kui ka rakkudes dualistlikku rolli. H2-retseptorite kaudu laiendab see arterioole ja H1-retseptorite kaudu ahendab veenilaiendeid ja tõstab seeläbi kapillaaride siserõhku. Hi retseptorite kaudu stimuleerib histamiin ja Hg retseptorite kaudu pärsib leukotsüütide väljarännet ja degranulatsiooni. Põletiku normaalses kulgemises toimib histamiin peamiselt neutrofiilidel Hg retseptorite kaudu, piirates nende funktsionaalset aktiivsust, ja läbi Hi retseptorite monotsüütidel, stimuleerides neid. Seega on sellel koos põletikku soodustava vaskulaarse toimega põletikuvastane rakuline toime. Serotoniin stimuleerib ka monotsüüte põletikukohas. Histamiin reguleerib kahesuunaliselt fibroblastide proliferatsiooni, diferentseerumist ja funktsionaalset aktiivsust ning võib seetõttu olla oluline reparatiivsetes nähtustes. Histamiini moduleerivat toimet vahendavad ka tsüklilised nukleotiidid.
Mis puudutab biogeensete amiinide koostoimeid põletikukoldes, siis on teada, et histamiin võib vallandada või võimendada prostaglandiinide sünteesi Hi-retseptorite kaudu ja pärssida seda H-retseptorite kaudu. Biogeensed amiinid interakteeruvad nii omavahel kui ka bradükiniini, nukleotiidide ja nukleosiididega, ainega P, suurendades veresoonte läbilaskvust. Histamiini vasodilateeriv toime tugevneb kombinatsioonis atsetüülkoliini, serotoniini ja bradükiniiniga.
peamine allikas lüsosomaalsed ensüümid põletiku fookuses on fagotsüüdid - granulotsüüdid ja monotsüüdid-makrofaagid. Vaatamata fagotsütoosi suurele tähtsusele põletiku patogeneesis, on fagotsüüdid peamiselt rakuväliselt sekreteeritud vahendaja-modulaatorite mobiilsed kandjad. Lüsosomaalse sisu vabanemine toimub nende kemotaktilise stimulatsiooni, migratsiooni, fagotsütoosi, kahjustuste, surma ajal. Inimese lüsosoomide põhikomponendid on neutraalsed proteaasid elastaas, katepsiin G ja kollagenaasid, mis sisalduvad primaarsetes, asurofiilsetes, neutrofiilsetes graanulites. Antimikroobse kaitse, sealhulgas põletiku protsessides kuuluvad proteinaasid hapnikust sõltuvate (müeloperoksidaas - vesinikperoksiid) ja hapnikust sõltumatute mehhanismide, nagu laktoferriin ja lüsosüüm, järel "teise järgu" tegurite hulka. Need tagavad peamiselt juba tapetud mikroorganismide lüüsi. Proteinaaside peamised toimed on põletikuliste nähtuste, sealhulgas enda kudede kahjustuste vahendamine ja moduleerimine. Proteinaaside vahendaja ja moduleeriv toime viiakse läbi seoses veresoonte läbilaskvuse, väljarände, fagotsütoosiga.
Veresoonte läbilaskvuse suurenemine lüsosomaalsete ensüümide mõjul tekib subendoteliaalse maatriksi lüüsi, endoteelirakkude hõrenemise ja killustumise tõttu ning sellega kaasneb hemorraagia ja tromboos. Kõige olulisemate kemotaktiliste ainete moodustamisel või lõhustamisel on lüsosomaalsed ensüümid leukotsüütide infiltratsiooni modulaatorid. Esiteks puudutab see komplemendisüsteemi komponente ja kallikreiin-kiniini.
Lüsosomaalsed ensüümid võivad olenevalt kontsentratsioonist ise suurendada või pärssida neutrofiilide migratsiooni. Seoses fagotsütoosiga on neutraalsetel proteinaasidel samuti mitmeid toimeid. Eelkõige võib elastaas moodustada C3b opsoniini; C3b on oluline ka osakeste adhesiooniks neutrofiilide pinnale. Järelikult tagab neutrofiil ise mehhanismi fagotsütoosi suurendamiseks. Nii katepsiin G kui ka elastaas suurendavad neutrofiilide membraani Fc retseptori afiinsust immunoglobuliinikomplekside suhtes ja suurendavad vastavalt osakeste omastamise efektiivsust.
Samuti tänu lüsosomaalsete ensüümide võimele aktiveerida komplementi, kallikreiin-kiniini, koagulatsiooni- ja fibrinolüüsisüsteeme, vabastada tsütokiine ja lümfokiine, põletik rullub lahti ja püsib ise pikka aega.
Kõige olulisem vara mitteensümaatilised katioonsed valgud, Nii asurofiilsetes kui ka spetsiifilistes neutrofiilide graanulites sisalduv on nende kõrge mikrobitsiidne toime. Sellega seoses on neil sünergistlik koostoime müeloperoksüdaas-vesinikperoksiidi süsteemiga. Katioonsed valgud adsorbeeritakse elektrostaatilise interaktsiooni teel bakteriraku negatiivselt laetud membraanile. Selle tulemusena on häiritud membraani läbilaskvus ja struktuur ning toimub mikroorganismi surm, mis on selle lüsosomaalsete proteinaaside poolt järgneva efektiivse lüüsi eeltingimus. Ekstratsellulaarselt vabanevad katioonvalgud vahendavad veresoonte suurenenud läbilaskvust (peamiselt nuumrakkude degranulatsiooni ja histamiini vabanemise indutseerimise kaudu), adhesiooni ja leukotsüütide emigratsiooni.
peamine allikas tsütokiinid(monokiinid) põletikus on stimuleeritud monotsüüdid ja makrofaagid. Lisaks toodavad neid polüpeptiide neutrofiilid, lümfotsüüdid, endoteeli- ja muud rakud. Tsütokiinidest on enim uuritud interleukiin-1 (IL-1) ja tuumori nekroosifaktor (TNF). Tsütokiinid suurendavad veresoonte läbilaskvust (neutrofiilist sõltuv viis), leukotsüütide adhesiooni ja emigratsiooni. Lisaks põletikueelsetele omadustele võivad tsütokiinid olla olulised ka keha otseses kaitses, stimuleerides neutrofiile ja monotsüüte sissetungivaid mikroorganisme tapma, absorbeerima ja seedima ning samuti suurendavad fagotsütoosi patogeense aine opsoniseerimise teel.
Stimuleerides haava puhastamist, rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist, suurendavad tsütokiinid reparatiivseid protsesse. Lisaks võivad nad vahendada kudede hävimist (kõhre maatriksi lagunemist ja luu resorptsiooni) ning seega mängida rolli sidekoehaiguste, eriti reumatoidartriidi, patogeneesis.
Tsütokiinide toime põhjustab ka mitmeid metaboolseid toimeid, mis on aluseks põletiku tavalistele ilmingutele - palavik, unisus, isutus, metaboolsed muutused, hepatotsüütide stimuleerimine ägeda faasi valkude sünteesi suurendamiseks, veresüsteemi aktiveerumine jne.
Tsütokiinid interakteeruvad üksteisega prostaglandiinide, neuropeptiidide ja teiste vahendajatega.
Põletiku vahendajate hulka kuuluvad ka mitmed lümfokiinid- stimuleeritud lümfotsüütide poolt toodetud polüpeptiidid. Põletikulist vastust moduleerivatest lümfokiinidest on enim uuritud makrofaage inhibeeriv faktor, makrofaage aktiveeriv faktor ja interleukiin-2. Lümfokiinid koordineerivad neutrofiilide, makrofaagide ja lümfotsüütide interaktsiooni, reguleerides seega põletikulist vastust üldiselt.
Aktiivsed hapniku metaboliidid, Esiteks on vabadel radikaalidel - superoksiidi aniooni radikaal, hüdroksüülradikaal HO, perhüdroksüül, mis on tingitud ühe või mitme paaritu elektroni olemasolust nende välisorbiidil, suurenenud reaktiivsus teiste molekulidega ja seetõttu on neil oluline hävitav potentsiaal, mis on oluline. põletiku patogeneesis. Vabade radikaalide, aga ka teiste põletiku vahendajate ja modulaatorite hapnikuderivaatide - vesinikperoksiidi (H 2 0 2), singletthapniku (f0 2), hüpokloriidi (HOC1) allikad on: fagotsüütide respiratoorsed purunemised nende stimuleerimise ajal, arahhidoonsed happekaskaad eikosanoidide moodustumise protsessis, ensümaatilised protsessid endoplasmaatilises retikulumis ja peroksüsoomides, mitokondrites, tsütosoolis, samuti väikeste molekulide, nagu hüdrokinoonid, leukoflaviinid, katehhoolamiinid jne, autooksüdatsioon.
Aktiivsete hapniku metaboliitide roll põletikes seisneb ühelt poolt fagotsüütide bakteritsiidse võime suurendamises ning teiselt poolt nende vahendaja- ja moduleerivates funktsioonides. Aktiivsete hapniku metaboliitide vahendaja roll tuleneb nende võimest põhjustada lipiidide peroksüdatsiooni, valkude, süsivesikute oksüdatsiooni ja nukleiinhapete kahjustusi. Need molekulaarsed muutused on aluseks põletikule iseloomulike aktiivsete hapniku metaboliitide poolt põhjustatud nähtustele – veresoonte suurenenud läbilaskvusele (endoteelirakkude kahjustuse tõttu), fagotsüütide stimulatsioonile.
Moduleeriv roll , Aktiivsed hapniku metaboliidid võivad seisneda nii põletikunähtuste võimendamises (indutseerides ensüümide vabanemist ja nendega koekahjustuse korral koostoimes; mitte ainult initsieerivad, vaid ka moduleerivad arahhidoonhappe kaskaadi) kui ka põletikuvastases toimes (lüsosoomide inaktiveerimise tõttu). hüdrolaasid ja muud põletikumediaatorid).
Reaktiivsed hapniku metaboliidid mängivad olulist rolli kroonilise põletiku säilitamisel.
Seda nimetatakse ka põletiku vahendajateks ja modulaatoriteks neuropeptiidid- ained, mis vabanevad C-kiudude poolt polümodaalsete notsitseptorite aktiveerimise tulemusena põletikulise aine poolt ja millel on oluline roll primaarsete aferentsete (tundlike) neuronite terminaalsetes harudes aksonireflekside tekkimisel. Enim uuritud on aine P, kaltsitoniini geeniga seotud peptiid, neurokiniin A. Neuropeptiidid suurendavad veresoonte läbilaskvust ja seda võimet vahendavad suuresti nuumrakkudest pärinevad vahendajad. Müeliniseerimata närvide ja nuumrakkude vahel on membraaniühendused, mis pakuvad sidet kesknärvisüsteemi ja põletikukolde vahel.
Neuropeptiidid interakteeruvad sünergistlikult, suurendades veresoonte läbilaskvust nii omavahel kui ka histamiini, bradükiniini, C5a, trombotsüüte aktiveeriva faktori, leukotrieeni B4-ga; antagonistlikult - ATP ja adenosiiniga. Neil on ka võimendav toime neutrofiilide külgetõmbejõule ja tsütotoksilisele funktsioonile, need suurendavad neutrofiilide adhesiooni veenide endoteeli külge. Lisaks suurendavad neuropeptiidid notsitseptorite tundlikkust erinevate vahendajate, eriti prostaglandiini E2 ja prostatsükliini toime suhtes, osaledes seega põletikulise valu leevendamises.
Lisaks ülaltoodud ainetele kuuluvad ka põletikuliste vahendajate hulka atsetüülkoliiv ja katehhoolamiinid, vabaneb koliini ja adrenergiliste struktuuride ergastamisel. Atsetüülkoliin põhjustab vasodilatatsiooni ja mängib rolli arteriaalse hüpereemia aksoni refleksmehhanismis põletiku ajal. Norepinefriin ja epinefriin pärsivad veresoonte läbilaskvuse kasvu, toimides peamiselt põletiku modulaatoritena.
. II peatükk
rakkude paljunemine. Rakkude proliferatsiooni probleemid meditsiinis.
2.1. Raku elutsükkel.
Rakuteooria ütleb, et rakud tekivad rakkudest algse jagamise teel. See säte välistab rakkude moodustumise mitterakulisest ainest. Rakkude jagunemisele eelneb nende kromosoomiaparaadi reduplikatsioon, DNA süntees nii eukarüootsetes kui ka prokarüootsetes organismides.
Raku eksisteerimise aega jagunemisest jagunemiseni nimetatakse rakuks või elutsükliks. Selle väärtus varieerub tunduvalt: bakteritel on see 20-30 minutit, kingal 1-2 korda päevas, amööbil umbes 1,5 päeva. Mitmerakulistel rakkudel on ka erinev võime jaguneda. Varajases embrüogeneesis jagunevad nad sageli ja täiskasvanud organismis enamasti kaotavad nad selle võime, kui nad spetsialiseeruvad. Kuid isegi täieliku arengu saavutanud organismis peavad paljud rakud jagunema, et asendada kulunud rakke, mis pidevalt eralduvad, ja lõpuks on haavade paranemiseks vaja uusi rakke.
Seetõttu peab mõnes rakupopulatsioonis jagunemine toimuma kogu elu jooksul. Seda arvestades võib kõik lahtrid jagada kolme kategooriasse:
1. Lapse sünni ajaks jõuavad närvirakud kõrgelt spetsialiseerunud seisundisse, kaotades paljunemisvõime.Ontogeneesi käigus nende arv pidevalt väheneb. Sellel asjaolul on üks hea külg; kui närvirakud jaguneksid, siis kõrgemad närvifunktsioonid (mälu, mõtlemine) oleksid häiritud.
2. Teine rakkude kategooria on samuti väga spetsialiseerunud, kuid nende pideva deskvamatsiooni tõttu asendatakse need uutega ja seda funktsiooni täidavad sama liini rakud, kuid pole veel spetsialiseerunud ega ole kaotanud jagunemisvõimet. Neid rakke nimetatakse uuenevateks. Näiteks võib tuua sooleepiteeli pidevalt uuenevad rakud, vereloome rakud. Spetsialiseerimata rakkudest võivad tekkida isegi luukoe rakud (seda võib täheldada luumurdude reparatiivse regenereerimise ajal). Spetsialiseerimata rakkude populatsioone, mis säilitavad jagunemisvõime, nimetatakse tavaliselt tüvirakkudeks.
3. Kolmas kategooria rakud on erand, kui kõrgelt spetsialiseerunud rakud võivad teatud tingimustel siseneda mitootilisse tsüklisse. Me räägime rakkudest, mida iseloomustab pikk eluiga ja kus pärast täielikku kasvu toimub rakkude jagunemine harva. Näiteks hepatotsüüdid. Aga kui katseloomalt eemaldatakse 2/3 maksast, siis vähem kui kahe nädalaga taastub see endises suuruses. Nii on ka hormoone tootvate näärmete rakkudega: tavatingimustes on vaid vähesed neist võimelised paljunema ja muutunud tingimustes võib enamik neist hakata jagunema.
Rakutsükkel tähendab järjestikuste sündmuste korduvat kordamist, mis võtavad teatud aja. Tavaliselt on tsüklilised protsessid graafiliselt kujutatud ringidena.
Rakutsükkel jaguneb kaheks osaks: mitoos ja intervall ühe mitoosi lõpu ja järgmise – interfaasi – alguse vahel. Autoradiograafia meetod võimaldas kindlaks teha, et interfaasis ei täida rakk mitte ainult oma spetsiifilisi funktsioone, vaid sünteesib ka DNA-d. Seda interfaasi perioodi nimetati sünteetiliseks (S). See algab umbes 8 tundi pärast mitoosi ja lõpeb 7-8 tunni pärast. Intervalli S-perioodi ja mitoosi vahel nimetati sünteetiliseks (G1 - 4 tundi) pärast sünteetilist, enne mitoosi ennast - postsünteetiliseks (G2). toimub umbes tunni aja jooksul.
Seega eristatakse terase rakutsüklis nelja etappi; mitoos, G1-periood, S-periood, G2-periood.
Kahekordistumise fakti tuvastamine DNA interfaasis tähendab, et rakk ei saa oma aja jooksul täita erifunktsioone, ta tegeleb rakustruktuuride ehitamisega, sünteesib tütarrakkude kasvu tagavaid ehitusmaterjale, akumuleerib enda mitoosi käigus kulutatud energiat, sünteesib. spetsiifilised ensüümid DNA replikatsiooniks. Seetõttu peavad interfaasilised rakud geneetilise programmiga ettemääratud funktsioonide täitmiseks (muutuda kõrgelt spetsialiseerituks) ajutiselt või jäädavalt tsüklist G0 perioodis lahkuma või jääma pikendatud G1-sse (olulised erinevused rakkude seisundis). G0 ja G1 perioode ei märgitud, kuna G0 võib rakke tsükli kohta tagastada). Eriti tuleb märkida, et mitmerakulistes küpsetes organismides on teadaolevalt suurem osa rakke G0 perioodil.
Nagu juba mainitud, toimub rakkude arvu suurenemine ainult algse raku jagunemise tõttu, millele eelneb geneetilise materjali, DNA molekulide, kromosoomide täpse reprodutseerimise faas.
Mitootiline jagunemine hõlmab uusi rakuseisundeid: interfaasilised, dekondenseerunud ja juba redutseerunud kromosoomid muutuvad mitootiliste kromosoomide kompaktseks vormiks, moodustub akromaatiline mitootiline aparaat, mis osaleb kromosoomide ülekandes, kromosoomid lahknevad vastaspoolustele ja toimub tsütokinees. Kaudse jagunemise protsess jaguneb tavaliselt järgmisteks põhifaasideks: profaas, metafaas, anafaas ja telofaas. Jaotus on tingimuslik, kuna mitoos on pidev protsess ja faasimuutus toimub järk-järgult. Ainus faas, millel on tõeline algus, on anafaas, milles
kromosoomid hakkavad eralduma. Üksikute faaside kestus on erinev (keskmiselt profaas ja telofaas - 30-40", anafaas ja metafaas - 7-15"). Mitoosi alguseks sisaldab inimese rakk 46 kromosoomi, millest igaüks koosneb 2 identsest poolest - kromatiididest (kromatiidi nimetatakse ka S-kromosoomiks ja 2 kromatiidist koosnevat kromosoomi nimetatakse d-kromosoomiks).
Üks tähelepanuväärsemaid mitoosis täheldatud nähtusi on lõhustumisspindli moodustumine. See tagab d-kromosoomide joondamise ühes tasapinnas, raku keskel, ja S-kromosoomide liikumise poolustele. Jagunemisspindli moodustavad rakukeskuse tsentrioolid. Tsütoplasmas moodustuvad mikrotuubulid valgu tubuliinist.
G1-perioodil sisaldab iga rakk kahte tsentriooli, G2-perioodile ülemineku ajaks moodustub iga tsentriooli lähedale tütartsentriool ja kokku moodustub neid kaks paari.
Profaasis hakkab üks tsentrioolide paar liikuma ühele poolusele, teine teisele.
Tsentrioolide paaride vahel üksteise suunas hakkab moodustuma interpolaarsete ja kromosomaalsete mikrotuubulite kogum.
Profaasi lõpus olev tuumaümbris laguneb, tuum lakkab eksisteerimast, kromosoomid (d) spiraliseeruvad, jagunemisspindel liigub raku keskele ja d-kromosoomid on spindli mikrotuubulite vahedes.
Profaasi ajal kondenseeruvad D-kromosoomid niitjatest struktuuridest vardakujulisteks. Lühenemine ja paksenemine (d-kromosoomid jätkuvad mõnda aega metafaasis, mille tulemusena on metafaasi d-kromosoomidel piisav tihedus. Tsentromeer on kromosoomides selgelt nähtav, jagades need võrdseteks või ebavõrdseteks harudeks, mis koosnevad 2-st kõrvuti asetsevast S- kromosoomid (kromatiidid).Anafaasi alguses hakkavad S-kromosoomid (kromatiidid) liikuma ekvaatoritasandilt poolustele.Anafaas algab iga kromosoomi tsentromeerse piirkonna lõhenemisega, mille tulemusena kaks Iga d-kromosoomi S-kromosoomid on üksteisest täielikult eraldatud, mille järel saab iga tütarrakk identse komplekti 46 S-kromosoomi. Pärast tsentromeeride eraldamist hakkab pool 92 S-kromosoomist liikuma ühe pooluse poole. , teine pool teise poole.
Siiani pole täpselt kindlaks tehtud, milliste jõudude toimel kromosoomid poolustele liiguvad. On mitmeid versioone:
1. Jagunemisspindlis (nagu ka teistes lihasvalkudes) on aktiini sisaldavad filamendid, võimalik, et see jõud tekib samamoodi nagu lihasrakkudes.
2. Kromosoomide liikumine on tingitud kromosomaalsete mikrotuubulite libisemisest mööda pidevaid (interpolaarseid) vastupidise polaarsusega mikrotuubuleid (Mak-Itosh, 1969, Margolis, 1978).
3. Kromosoomide liikumise kiirust reguleerivad kinetokoori mikrotuubulid, et tagada kromatiidide korrapärane eraldumine. Tõenäoliselt töötavad kõik ülaltoodud mehhanismid päriliku aine matemaatiliselt täpse jaotuse rakendamiseks tütarrakkude vahel.
Anafaasi lõpuks ja telofaasi alguseks pikliku raku keskel algab ahenemise moodustumine, see moodustab nn purustava vagu, mis süvenedes jagab raku kaheks tütarrakuks. Aktiinfilamendid osalevad vao moodustamises. Kuid vao süvenedes on rakud omavahel ühendatud mikrotuubulite kimbuga, mida nimetatakse mediaankehaks ja millest ülejäänud osa on mõnda aega ka interfaasis. Paralleelselt tsütokineesiga despiraliseeruvad igas pooluses kromosoomid vastupidises järjekorras kromosoomi tasemelt nukleosoomi tasemele. Lõpuks omandab pärilik aine kromatiini tükkidena, mis on kas tihedalt pakitud või dekondenseerunud. Tuum, kromatiini ja karüoplasma ümbritsev tuumamembraan, moodustub uuesti. Seega on mitootilise rakkude jagunemise tulemusena äsja moodustunud tütarrakud üksteisega identsed ja on emaraku koopia, mis on oluline rakkude ja kudede hilisemaks kasvuks, arenguks ja diferentseerumiseks.
2.2. Mitootilise aktiivsuse reguleerimise mehhanism
Rakkude arvu hoidmine teatud konstantsel tasemel tagab üldise homöostaasi. Näiteks erütrotsüütide ja leukotsüütide arv terves kehas on suhteliselt stabiilne, vaatamata sellele, et need rakud surevad välja, täienevad nad pidevalt. Seetõttu tuleb uute rakkude moodustumise kiirust reguleerida, et see vastaks rakusurma kiirusele.
Homöostaasi säilitamiseks on vajalik, et erinevate spetsialiseeritud rakkude arv kehas ja funktsioonid, mida nad peavad täitma, oleksid erinevate regulatsioonimehhanismide kontrolli all, mis hoiavad seda kõike stabiilses olekus.
Paljudel juhtudel antakse rakkudele signaal, et nad peavad suurendama oma funktsionaalset aktiivsust ja see võib nõuda rakkude arvu suurendamist. Näiteks kui Ca sisaldus veres langeb, siis kõrvalkilpnäärme rakud suurendavad hormooni sekretsiooni, kaltsiumi tase jõuab normi. Kui aga looma toidus on kaltsiumipuudus, siis hormooni täiendav tootmine selle elemendi sisaldust veres ei suurenda.Sellisel juhul hakkavad kilpnäärmerakud intensiivselt jagunema, nii et nende arvu suurenemine põhjustab hormooni sünteesi edasine suurenemine. Seega võib ühe või teise funktsiooni vähenemine kaasa tuua neid funktsioone pakkuvate rakkude populatsiooni suurenemise.
Inimestel, kes sisenevad mägismaale, suureneb punaste vereliblede arv järsult (kõrgusel alla 02), et varustada keha vajaliku hapnikukogusega. Neerurakud reageerivad hapniku vähenemisele ja suurendavad erütropoetiini sekretsiooni, mis suurendab vereloomet. Pärast piisava hulga täiendavate erütrotsüütide moodustumist hüpoksia kaob ja seda hormooni tootvad rakud vähendavad selle sekretsiooni tavapärasele tasemele.
Täielikult diferentseerunud rakud ei saa jaguneda, kuid neid saab siiski täiendada tüvirakkudega, millest need pärinevad. Närvirakud ei saa mingil juhul jaguneda, kuid nad saavad oma funktsiooni suurendada, suurendades oma protsesse ja mitmekordistades omavahelisi ühendusi.
Tuleb märkida, et täiskasvanutel jääb erinevate elundite kogusuuruste suhe enam-vähem muutumatuks. Elundi olemasoleva suuruse suhte kunstliku rikkumisega kipub see normaalseks muutuma (ühe neeru eemaldamine toob kaasa teise neeru suurenemise).
Üks seda nähtust seletav mõiste on see, et rakkude vohamist reguleerivad spetsiaalsed ained – kalonid. Eeldatakse, et neil on spetsiifilisus erinevat tüüpi rakkude, elundite kudede suhtes. Arvatakse, et kalonite arvu vähenemine stimuleerib rakkude paljunemist, näiteks regeneratsiooni ajal. Praegu uurivad seda probleemi hoolikalt erinevad spetsialistid. On saadud andmeid, et chalonid on glükoproteiinid molekulmassiga 30 000 - 50 000.
2.3. Ebaregulaarsed rakkude paljunemise tüübid
Amitoos. Otsest jagunemist ehk amitoosi kirjeldatakse varem kui mitootilist jagunemist, kuid see on palju harvem. Amitoos on rakkude jagunemine, mille käigus tuum on faasidevahelises olekus. Sel juhul ei toimu kromosoomide kondenseerumist ja jagunemisspindli moodustumist. Formaalselt peaks amitoos viima kahe raku ilmumiseni, kuid enamasti viib see tuuma jagunemiseni ja kahe- või mitmetuumaliste rakkude ilmumiseni.
Amitootiline jagunemine algab tuumade killustumisega, millele järgneb tuuma jagunemine ahenemise (või invaginatsiooni) teel. Võib esineda mitu tuuma jagunemist, tavaliselt ebavõrdse suurusega (patoloogilistes protsessides). Paljud tähelepanekud on näidanud, et amitoosi esineb peaaegu alati rakkudes, mis on vananenud, degenereeruvad ja ei suuda tulevikus väärtuslikke elemente toota. Seega toimub amitootiline jagunemine tavaliselt loomade embrüonaalsetes membraanides, munasarja follikulaarsetes rakkudes, trofoblastide hiidrakkudes. Amitoosil on positiivne väärtus kudede või elundite regenereerimise protsessis (regeneratiivne amitoos). Amitoosiga vananevates rakkudes kaasnevad häired biosünteesiprotsessides, sealhulgas replikatsioonis, DNA parandamises, samuti transkriptsioonis ja translatsioonis. Rakutuumade kromatiini valkude füüsikalis-keemilised omadused, tsütoplasma koostis, organellide struktuur ja funktsioonid muutuvad, mis toob kaasa funktsionaalseid häireid kõigil järgnevatel tasanditel - rakus, koes, elundis ja organismis. Kui hävitamine suureneb ja taastumine hääbub, toimub loomulik rakusurm. Sageli esineb amitoosi põletikuliste protsesside ja pahaloomuliste kasvajate korral (indutseeritud amitoos).
Endomitoos. Kui rakud puutuvad kokku ainetega, mis hävitavad spindli mikrotuubuleid, jagunemine peatub ja kromosoomid jätkavad oma transformatsioonitsüklit: paljunevad, mis viib polüploidsete rakkude järkjärgulise moodustumiseni - 4 lk 8 p jne. Seda transformatsiooniprotsessi nimetatakse muidu endoreproduktsiooniks. Rakkude endomitoosivõimet kasutatakse sordiaretuses mitme kromosoomikomplektiga rakkude saamiseks. Selleks kasutatakse kolhitsiini, vinblastiini, mis hävitavad akromatiini spindli niidid. Polüploidsed rakud (ja siis täiskasvanud taimed) on suured, selliste rakkude vegetatiivsed organid on suured, suure toitainetega. Inimestel toimub endoreproduktsioon mõnedes hepatotsüütides ja kardiomüotsüütides.
Teine, haruldasem endomitoosi tagajärg on polüteenrakud. S-perioodi polüteeniaga moodustub kromosoomiahelate replikatsiooni ja mittelahutamise tulemusena multifilamentne polüteenstruktuur. Need erinevad mitootilistest kromosoomidest suurte mõõtmete poolest (200 korda pikemad). Selliseid rakke leidub kahepoolsete putukate süljenäärmetes, ripslaste makrotuumades. Polüteenkromosoomidel on nähtavad tursed, punnid (transkriptsioonikohad) – geeniaktiivsuse väljendus. Need kromosoomid on geneetilise uurimistöö kõige olulisem objekt.
2.4. Rakkude proliferatsiooni probleemid meditsiinis.
Teatavasti on rakkude suure uuenemiskiirusega koed erinevate mutageenide mõju suhtes tundlikumad kui koed, milles rakud uuenevad aeglaselt. Kuid näiteks kiirituskahjustus ei pruugi ilmneda kohe ega pruugi sügavusega nõrgeneda, mõnikord kahjustab see isegi sügavamal asuvaid kudesid palju rohkem kui pindmisi. Rakkude kiiritamisel röntgeni- või gammakiirgusega tekivad jämedad rikkumised rakkude elutsüklis: mitootilised kromosoomid muudavad kuju, purunevad, millele järgneb fragmentide vale ühendamine, mõnikord kaovad kromosoomide üksikud osad sootuks. Võib esineda spindli anomaaliaid (rakus ei moodustu mitte kaks poolust, vaid kolm), mis toob kaasa kromatiidide ebaühtlase eraldumise. Mõnikord on rakukahjustus (suured kiirgusdoosid) nii märkimisväärne, et kõik raku katsed alustada mitoosi on ebaõnnestunud ja jagunemine peatub.
Kiirituse sarnane toime seletab osaliselt selle kasutamist kasvajaravis. Kiiritamise eesmärk ei ole kasvajarakke interfaasis tappa, vaid need kaotavad mitoosivõime, mis aeglustab või peatab kasvaja kasvu. Kiirgus annustes, mis ei ole rakkudele surmavad, võib põhjustada mutatsioone, mille tulemuseks on muutunud rakkude suurenenud proliferatsioon ja pahaloomuliste kasvajate teke, nagu sageli juhtus nendega, kes töötasid röntgenikiirgusega, teadmata nende ohtlikkusest.
Rakkude proliferatsiooni mõjutavad paljud kemikaalid, sealhulgas ravimid. Näiteks alkaloid kolhitsiin (kolhikumi mugulsibulad sisaldavad seda) oli esimene ravim, mis leevendas podagra liigesevalu. Selgus, et sellel on ka teine toime – peatada jagunemine, sidudes tubuliinidega valke, millest tekivad mikrotuubulid. Seega blokeerib kolhitsiin, nagu paljud teised ravimid, lõhustumise spindli moodustumist.
Selle põhjal kasutatakse alkaloide nagu vinblastiin ja vinkristiin teatud tüüpi pahaloomuliste kasvajate raviks, mis sisenevad kaasaegsete kemoterapeutiliste vähivastaste ainete arsenali. Tuleb märkida, et ainete, nagu kolhitsiin, võimet peatada mitoosi kasutatakse meditsiinigeneetikas kromosoomide hilisema tuvastamise meetodina.
Meditsiini jaoks on suur tähtsus diferentseerunud (pealegi soo) rakkude võimel säilitada oma proliferatsioonipotentsiaal, mis mõnikord viib kasvajate tekkeni munasarjades, mille lõikel on nähtavad rakukihid, koed ja elundid, mis on "segadus". Selguvad nahakillud, karvanääpsud, karvad, väärarenguga hambad, luutükid, kõhre, närvikude, silmakillud jne, mis nõuavad kiiret kirurgilist sekkumist.
2.5. Rakkude paljunemise patoloogia
Mitootilise tsükli anomaaliad.. Mitootilist rütmi, mis on tavaliselt piisav vananevate, surnud rakkude taastamise vajadusele, saab patoloogilistes tingimustes muuta. Rütmi aeglustumist täheldatakse vananevates või vähese vaskularisatsiooniga kudedes, rütmi tõusu täheldatakse erinevat tüüpi põletike, hormonaalsete mõjude, kasvajate jne kudedes.
Rakk on kõigi elusolendite põhiüksus. Väljaspool rakku pole elu. Rakkude paljunemine toimub ainult algse raku jagamisel, millele eelneb selle geneetilise materjali paljundamine. Rakkude jagunemise aktiveerimine toimub väliste või sisemiste tegurite mõju tõttu. Rakkude jagunemise protsessi alates selle aktiveerimise hetkest nimetatakse proliferatsiooniks. Teisisõnu on proliferatsioon rakkude paljunemine, st. rakkude arvu suurenemine (kultuuris või koes), mis tekib mitootilise jagunemise teel. Raku kui sellise eluiga, jagunemisest jagunemiseni, nimetatakse tavaliselt rakutsükliks.
SISSEJUHATUS 3
I PEATÜKK. Levitamine 4
Rakutsükkel 5
Rakutsükli reguleerimine 6
Levimise eksogeensed regulaatorid 7
Endogeensed proliferatsiooni regulaatorid 7
CDK 8 reguleerimisrajad
Määruse G1 faas 10
S faasi 11 regulatsioon
Määruse G2 faas 12
Mitoosi reguleerimine 12
DNA kahjustus 13
1.10.1 DNA kaheahelalise katkestuse parandamise teed 13
1.10.2 Raku reaktsioon DNA kahjustusele ja selle reguleerimine 14
1.11. Kudede regenereerimine 15
1.11.1 Regenereerimise vormid 16
1.11.2. Kudede regenereerimise reguleerimine 17
II PEATÜKK. APOTOOS 18
2.1. Apoptoosi iseloomulikud tunnused 19
2.2. Apoptoosi mehhanism 19
2.3. Apoptoosi roll vähivastases kaitses 20
2.4. Apoptoosi reguleerimine 21
VIITED 24
Töö sisaldab 1 faili
A. I. Herzeni nimeline Venemaa Riiklik Pedagoogikaülikool
bioloogiateaduskond
KURSUSETÖÖ
rakkude proliferatsioon
SPb 2010
SISUKORD
SISSEJUHATUS 3
I PEATÜKK. Leviku levik 4
- rakutsükkel 5
- Rakutsükli reguleerimine 6
- Levimise eksogeensed regulaatorid 7
- Endogeensed proliferatsiooni regulaatorid 7
- CDK regulatsiooni teed 8
- G1 faasi reguleerimine 10
- S-faasi reguleerimine 11
- G2 faasi reguleerimine 12
- Mitoosi reguleerimine 12
- DNA kahjustus 13
1.10.1 DNA kaheahelalise katkestuse parandamise teed 13
1.10.2 Rakuline reaktsioon DNA kahjustusele ja selle reguleerimine 14
1.11. Kudede regenereerimine 15
1.11.1 Regenereerimise vormid 16
1.11.2. Kudede regenereerimise reguleerimine 17
II PEATÜKK. apoptoos 18
2.1. Apoptoosi iseloomulikud tunnused 19
2.2. Apoptoosi mehhanism 19
2.3. Apoptoosi roll vähivastases kaitses 20
2.4. Apoptoosi reguleerimine
21
BIBLIOGRAAFIA 24
Sissejuhatus
Rakk on kõigi elusolendite põhiüksus. Väljaspool rakku pole elu. Rakkude paljunemine toimub ainult algse raku jagamisel, millele eelneb selle geneetilise materjali paljundamine. Rakkude jagunemise aktiveerimine toimub väliste või sisemiste tegurite mõju tõttu. Rakkude jagunemise protsessi selle aktiveerimise hetkest nimetatakse levik. Teisisõnu, levik - see on rakkude paljunemine, st. rakkude arvu suurenemine (kultuuris või koes), mis tekib mitootilise jagunemise teel. Raku kui sellise eluiga, jagunemisest jagunemiseni, nimetatakse tavaliselt kuirakutsükkel.
Täiskasvanud inimese kehas on erinevate kudede ja elundite rakkudel ebavõrdne jagunemisvõime. Lisaks väheneb vananedes rakkude proliferatsiooni intensiivsus (st intervall mitoosid ). On rakupopulatsioone, mis on täielikult kaotanud jagunemisvõime. Need on tavaliselt terminaalsed rakud.eristamistnt küps neuronid, granuleeritud vere leukotsüüdid, kardiomüotsüüdid . Sellega seoses on immuunsüsteem erand.Mälu B- ja T-rakud, mis, olles diferentseerumise viimases staadiumis, kui teatud stiimul kehasse ilmub varem kohatud antigeen on võimelised vohama. Organismis on pidevalt uuenevad kuded – erinevat tüüpi epiteel, vereloomekuded. Sellistes kudedes on rakkude kogum, mis pidevalt jaguneb, asendades kulunud või surevaid rakutüüpe (näitekssoole krüptirakud, katteepiteeli basaalkihi rakud, hematopoeetilised rakud luuüdi ). Ka kehas on rakke, mis tavatingimustes ei paljune, vaid omandavad selle omaduse teatud tingimustel, eriti kui vaja, jällegi. regenereerimine kudesid ja elundeid.
Rakkude proliferatsiooni protsess on rangelt reguleeritud nagu rakk ise (rakutsükli reguleerimine, sünteesi peatamine või aeglustumine autokriinne kasvufaktorid ja nende retseptorid) ja selle mikrokeskkond (stimuleerivate kontaktide puudumine naaberrakkude ja maatriksiga, sekretsiooni ja/või sünteesi katkemine parakriinne kasvufaktorid). Proliferatsiooni regulatsiooni rikkumine toob kaasa rakkude piiramatu jagunemise, mis omakorda käivitab organismis onkoloogilise protsessi arengu.
Levitamine
Levimise algatamisega seotud põhifunktsiooni täidabplasmamembraanrakud. Selle pinnal toimuvad sündmused, mis on seotud puhkerakkude üleminekuga aktiveeritud olekusse, mis eelneb jagunemisele. Rakkude plasmamembraan tajub tänu selles paiknevatele retseptormolekulidele erinevaid rakuväliseid mitogeenseid signaale ja tagab proliferatiivse vastuse algatamisega seotud vajalike ainete transpordi rakku. Mitogeensed signaalid võivad olla kontaktid rakkude vahel, raku ja maatriksi vahel, samuti rakkude interaktsioon erinevate ühenditega, mis stimuleerivad nende sisenemist rakutsükkel mida nimetatakse kasvufaktoriteks. Rak, mis on saanud mitogeense signaali proliferatsiooniks, alustab jagunemisprotsessi.
rakutsükkel
Kogu rakutsükkel koosneb 4 etapist: eelsünteetiline (G1),
sünteetiline (S), postsünteetiline (G2) ja õige mitoos (M).
Lisaks on nn G0-periood, mis iseloomustab
raku puhkeseisund. G1 perioodil on rakkudel diploidne
DNA sisaldus tuuma kohta. Sel perioodil algab rakkude kasv,
peamiselt rakuvalkude kuhjumise tõttu, mis on tingitud
RNA koguse suurenemine raku kohta. Lisaks algavad ettevalmistused DNA sünteesiks. Järgmisel S-perioodil toimub summa kahekordistumine DNA ja kromosoomide arv kahekordistub vastavalt. Postsünteetilist G2 faasi nimetatakse ka premitootiliseks. Selles faasis toimub aktiivne süntees mRNA (sõnumitooja RNA). Sellele etapile järgneb raku tegelik jagunemine kaheks ehk mitoos.
kõigi jagamine eukarüootsed rakudmis on seotud kahekordse (paljundatud) kromosoomid. Jagamise tulemusena need kromosoomid kantakse üle tütarrakkudesse. Seda tüüpi eukarüootsete rakkude jagunemine - mitoos (kreeka keelest mitos - niidid) - on ainus täielik viis rakkude arvu suurendamiseks. Mitootilise jagunemise protsess jaguneb mitmeks etapiks: profaas, prometafaas, metafaas, anafaas, telofaas.
Rakutsükli reguleerimine
Rakutsükli regulatsioonimehhanismide eesmärk ei ole reguleerida rakutsükli läbimist kui sellist, vaid tagada lõppkokkuvõttes päriliku materjali veatu jaotumine rakkude paljunemise protsessis. Rakkude paljunemise reguleerimine põhineb aktiivse proliferatsiooni seisundite muutumisel japroliferatiivne puhkeperiood. Rakkude paljunemist reguleerivad regulatoorsed tegurid võib jagada kahte rühma: rakuväline (või eksogeenne) või rakusisene (või endogeenne).Eksogeensed teguridon raku mikrokeskkonnas ja interakteeruvad rakupinnaga. Viidatakse teguritele, mida rakk ise sünteesib ja selles toimivad
endogeensed tegurid. Selline alajaotus on väga meelevaldne, kuna mõned tegurid, mis on neid tootva raku suhtes endogeensed, võivad sealt lahkuda ja toimida teiste rakkude eksogeensete regulaatoritena. Kui reguleerivad tegurid interakteeruvad samade rakkudega, mis neid toodavad, nimetatakse seda tüüpi kontrolli autokriinseks. Parakriinse kontrolli all teostavad regulaatorite sünteesi teised rakud.
Levimise eksogeensed regulaatorid
Mitmerakulistes organismides toimub erinevat tüüpi rakkude proliferatsiooni reguleerimine mitte ühegi kasvufaktori, vaid nende kombinatsiooni toime tõttu. Lisaks mõnedkasvufaktorid, olles teatud tüüpi rakkude stimulandid, käituvad teiste suhtes inhibiitorina. Klassikalinekasvufaktoridesindama polüpeptiidid molekulmassiga 7-70 kDa. Praeguseks on teada rohkem kui sada sellist kasvufaktorit.
PDGF trombotsüüdid. Veresooneseina hävitamisel vabanev PDGF osaleb tromboosi ja haavade paranemise protsessides. PDGF on puhkamiseks võimas kasvufaktor fibroblastid . Koos PDGF-iga on epidermaalset kasvufaktorit (EGF) uuritud mitte vähem üksikasjalikult ( EGF ), mis on samuti võimeline stimuleerima fibroblastide proliferatsiooni. Kuid peale selle on sellel stimuleeriv toime ka teist tüüpi rakkudele, eriti kondrotsüüdid.
Suur rühm kasvufaktoreid on tsütokiinid (interleukiinid, kasvaja nekroosi tegurid, kolooniaid stimuleerivad teguridjne.). Kõik tsütokiinid on polüfunktsionaalsed. Nad võivad kas suurendada või pärssida proliferatiivseid reaktsioone. Näiteks erinevad CD4+ T-lümfotsüütide alampopulatsioonid, Th1 ja Th2 , mis toodavad erinevat spektrit tsütokiine, on üksteise suhtes antagonistid. See tähendab, et Th1 tsütokiinid stimuleerivad neid tootvate rakkude proliferatsiooni, kuid samal ajal pärsivad Th2 rakkude jagunemist ja vastupidi. Seega säilib kehas nende kahe tüüpi T-lümfotsüütide pidev tasakaal. Kasvufaktorite koostoime nende retseptoritega rakupinnal käivitab rakus terve sündmustekaskaadi. Selle tulemusena aktiveeruvad transkriptsioonifaktorid ja proliferatiivse vastuse geenid, mis lõpuks käivitab DNA replikatsiooni ja raku sisenemise mitoosi.
Rakutsükli endogeensed regulaatorid
Normaalsetes eukarüootsetes rakkudes on rakutsükli läbimine rangelt reguleeritud. Põhjusonkoloogilised haigused on rakkude transformatsioon, mis on tavaliselt seotud rakutsükli regulatsioonimehhanismide rikkumisega. Defektse rakutsükli üks peamisi tagajärgi on geneetiline ebastabiilsus, kuna puuduliku rakutsükli kontrolliga rakud kaotavad võime oma õigesti paljuneda ja levitada.genoom . Geneetiline ebastabiilsus viib kasvaja progresseerumise eest vastutavate uute tunnuste omandamiseni.
Laadimine...