Polyglobulie primaire. Maladie de Vakez: qu'est-ce que c'est, causes, symptômes, test sanguin, traitement. Qu'est-ce que la polyglobulie

La polyglobulie est un processus tumoral dans lequel les éléments cellulaires de la moelle osseuse augmentent (hyperplasie). Dans l'écrasante majorité, le processus est bénin, bien que dans certaines conditions, une transition vers une forme maligne soit possible.

Cette pathologie, appelée érythrémie, est isolée en tant que forme nosologique distincte (maladie). Le nom de maladie de Wakez est également utilisé, d'après le nom du médecin qui l'a décrite pour la première fois en 1892.

Le plus souvent, la maladie est diagnostiquée chez les hommes plus âgés. Mais pour le jeune et l'âge moyen, la prédominance des femmes est caractéristique. La polyglobulie se manifeste de différentes manières, mais du point de vue des effets externes, les veines de la peau se dilatent et la couleur de la peau change. Les changements dans le cou, le visage et les mains sont particulièrement visibles.

La maladie est dangereuse, en particulier la thrombose et l'augmentation des saignements (par exemple, des gencives).

La polyglobulie (érythrémie, maladie de Vakez, polyglobulie rouge vraie) est une maladie clonale myéloproliférative néoplasique chronique dans laquelle il existe une prolifération incontrôlée de germes de myélopoïèse érythroïde, mégacaryocytaire, granulacitique avec une prolifération prédominante d'érythroïdes, de plaquettes élevées, de leucocytes.

Important! Dans l'érythrémie, l'érythropoïèse ne dépend pas des mécanismes de régulation normaux.

La maladie survient le plus souvent chez les hommes d'âge moyen et avancé, mais en général, l'érythrémie est une maladie rare.

Pour référence. La polyglobulie vera est la plus courante chez les Juifs, et les habitants les plus "résistants" de notre planète à une telle maladie sont la race négroïde et les habitants du Japon (à l'exception des individus qui ont survécu aux attaques atomiques).

Érythrémie - Cancer ou pas

La polyglobulie essentielle appartient au groupe des leucémies chroniques, dont l'évolution peut être à la fois bénigne et maligne. Étant donné que le système sanguin est affecté, cette maladie ne peut pas être appelée cancer, car le cancer est une tumeur maligne qui se développe à partir des tissus épithéliaux de divers organes.

Cependant, l'érythrémie est un processus néoplasique hautement différencié qui affecte le système hématopoïétique humain.

Maladie de Vakez - causes et facteurs de risque

La principale cause de la vraie polyglobulie (primaire) est les mutations génétiques héréditaires, ce qui est prouvé par le fait que presque tous les patients atteints de cette maladie sont porteurs de la mutation JAK2V617F ou d'autres mutations fonctionnellement similaires.

Dans de tels cas, des gènes spéciaux sont déterminés qui sont responsables de la synthèse des globules rouges et sont très sensibles à l'érythropoïétine. Ce phénomène est souvent enregistré chez les proches et est familial.

Une autre variante de la mutation génétique est que les gènes pathologiques commencent à capter beaucoup d'oxygène, sans le donner aux tissus.

La polyglobulie secondaire est le résultat de modifications pathologiques des maladies chroniques à long terme qui stimulent la production d'érythropoïétine. Ces maladies et affections comprennent :

• Emphysème des poumons.
• L'asthme bronchique.
• Bronchite obstructive.
• Malformations cardiaques au stade de la compensation et de la décompensation.
• Thromboembolie de toute localisation.
• Augmentation de la pression dans l'artère pulmonaire.
• Troubles du rythme cardiaque.
• Insuffisance cardiaque.
• Ischémie cardiaque.
• Kystes rénaux.
• Ischémie rénale due à des lésions vasculaires athéroscléreuses des reins.
• Tumeurs de la moelle osseuse rouge.
• Carcinome à cellules rénales.
• Carcinome du foie.
• Processus tumoraux dans l'utérus.
• Tumeurs des glandes surrénales.
• Fumeur.
• Rayonnement ionisant.
• Exposition à des substances toxiques et chimiques.
• Certains médicaments - chloramphénicol, azathioprine, méthotrexate, cyclophosphamide.

Il existe également un certain nombre de maladies génétiques qui augmentent votre risque de développer une polyglobulie. De telles maladies n'ont rien à voir avec le système sanguin, mais l'instabilité génétique conduit au fait que les cellules sanguines deviennent plus sensibles à diverses influences externes et internes, ce qui peut provoquer le développement d'une érythrémie. Ces maladies sont :

• Syndrome de Down.
• Syndrome de Klinefelter.
• Le syndrome de Bloom.
• Le syndrome de Marfan.

Dans la polyglobulie, la principale manifestation est une augmentation du nombre de globules rouges dans le plasma sanguin, mais les raisons de ce processus dépendent directement du type d'érythrémie :

• Type absolu- dans ce cas, il y a une augmentation de la concentration d'érythrocytes dans la circulation sanguine en raison de leur formation accrue. Ce phénomène est typique pour :
  • Polyglobulie vraie.
  • Polyglobulie en cas d'hypoxie.
  • Obstruction pulmonaire.
  • Hypoxie résultant de lésions des reins, des glandes surrénales.
• Type relatif- alors que le volume des érythrocytes augmente en raison d'une diminution du volume plasmatique. Les indicateurs d'érythrocytes ne changent pas dans ce cas, mais le rapport érythrocytes / plasma change et ce phénomène est donc appelé relatif. Ce type de processus se produit en raison de l'apparition des maladies suivantes:
  • La salmonellose.
  • Choléra.
  • La dysenterie, ainsi que d'autres maladies infectieuses, qui s'accompagnent de vomissements sévères et de diarrhée.
  • Brûle.
  • Exposition à des températures élevées, qui s'accompagne d'une transpiration accrue.

Outre les causes directes du développement de la maladie de Vakez, il existe également des facteurs de risque qui, dans certaines conditions, peuvent déclencher un processus pathologique :

• Situations stressantes, séjour prolongé en état de stress.
• Activités associées à une exposition constante au dioxyde de carbone, ce qui entraîne des modifications de la composition gazeuse du sang.
• Vivre dans les hautes terres depuis longtemps.

Comment évolue la maladie

Les mécanismes pathogéniques du développement de la polyglobulie reposent sur des mutations de la cellule souche hématopoïétique pluripotente, à partir de laquelle commence le développement du processus pathologique :

• Dans le gène Jak2, une mutation ponctuelle de V617F se produit, ce qui entraîne une violation de la structure du gène lui-même.
• En conséquence, l'activité de la tyrosine kinase est considérablement augmentée, qui se transforme en une prolifération accrue de cellules matures de lignées myéloïdes. Dans ce cas, un blocage complet de l'apoptose (mort cellulaire naturelle) se produit.
• De plus, une sensibilité accrue des cellules précurseurs pathologiques à l'érythropoïétine conduit à une synthèse accrue des corpuscules, en particulier des érythrocytes, même à de faibles concentrations. De plus, il existe également un deuxième type de cellules précurseurs d'érythrocytes qui se comportent de manière complètement indépendante et autonome, leur division ne dépend pas de l'érythropoïétine. Cette population est mutante et c'est l'un des principaux substrats de l'érythrémie.
• À la suite de telles réactions, une hyperplasie des germes hématopoïétiques se produit avec une augmentation significative de la production d'érythrocytes par la moelle osseuse en premier lieu, ainsi que de plaquettes et de granulocytes. Dans ce cas, une érythrocytose absolue se développe, les propriétés rhéologiques du sang sont perturbées.
• Les organes et les tissus regorgent de sang, dont la viscosité augmente considérablement, ce qui entraîne le développement de caillots sanguins à l'intérieur des vaisseaux, des modifications du foie, de la rate de gravité variable (métaplasie myéloïde de la rate et du foie), de l'hypoxie et de l'hypervolémie.
• Aux stades finaux, il y a un épuisement de l'hématopoïèse, une myélofibrose se développe.

Important! Un clone cellulaire anormal est capable de se transformer en n'importe quelle cellule sanguine - un érythrocyte, un leucocyte et/ou une plaquette.

Le résultat de toutes les réactions pathogéniques est l'émergence de deux types de cellules précurseurs :

• Normal.
• Mutante.

Étant donné que le processus de formation des cellules mutantes est incontrôlable, le nombre d'érythrocytes dépasse considérablement les besoins de l'organisme. Cela conduit à une inhibition de la synthèse d'érythropoïétine dans les reins, ce qui aggrave encore le processus pathologique, car l'érythropoïétine perd son effet sur l'érythropoïèse normale et n'a aucun effet sur les cellules tumorales.

De plus, la croissance constante des cellules mutantes conduit au déplacement des cellules normales, ce qui, à un certain moment, conduit au fait que tous les érythrocytes sont produits à partir de cellules progénitrices mutantes.

Classification des maladies

Comme mentionné ci-dessus, selon les raisons qui ont conduit au développement de la polyglobulie, elle est divisée en deux types:

• Polyglobulie vraie.
• Relatif.

La véritable érythrémie, à son tour, peut être :

• Primaire - la base de ce processus est la défaite du germe d'hématopoïèse myéloïde.
• Secondaire - la base de cette variété est une augmentation de l'activité de l'érythropoïétine.

La maladie passe par trois stades de développement :

• Stade 1 - oligosymptomatique, initial, élevé - pendant cette période, il n'y a pratiquement aucune manifestation clinique d'érythrémie. Cette étape dure longtemps, jusqu'à 5 ans ou plus. Au cours de cette période, les processus suivants se développent :
  • Hypervolémie modérée.
  • Érythrocytose modérée.
  • Dans la taille de la rate, les changements ne sont pas trouvés.
• Stade 2 - étendu, érythrémique - à ce stade, tous les signes cliniques pertinents sont exprimés. Cette période de la maladie est divisée, à son tour, en 2 étapes:
  • IA - il n'y a pas de dégénérescence myéloïde de la rate. Une érythrocytose, une thrombocytose et, dans certains cas, une pancytose se développent. Le myélogramme montre une hyperplasie de tous les germes hématopoïétiques et une forte mégacaryocytose. Cette étape peut durer jusqu'à 20 ans.
  • IIB - ici, la rate est déjà activement impliquée, qui subit une métaplasie myéloïde. Une hypervolémie sévère se développe, la rate et le foie augmentent de taille et une pancytose est enregistrée dans le plasma sanguin.
• Stade 3 - terminal, anémique, post-érythrémique - le stade final de la maladie. Parallèlement, il développe :
  • Anémie.
  • Thrombocytopénie.
  • Leucopénie.
  • Transformation myéloïde du foie, de la rate.
  • Myélofibrose secondaire.
  • Il est possible de dégénérer en d'autres hémoblastoses, bien plus dangereuses que la polyglobulie elle-même.

Important! Au dernier stade de la maladie, les cellules perdent leur capacité à se différencier, ce qui conduit dans la plupart des cas au développement d'une leucémie aiguë.

Polyglobulie. Symptômes

Les principales manifestations cliniques de l'érythrémie sont deux syndromes principaux :

• Pléthorique (pléthore)- les principaux signes de ce syndrome sont :
  • Modification du volume des érythrocytes dans le sang circulant vers le haut.
  • L'apparition de vertiges, de maux de tête.
  • Déficience visuelle.
  • Le développement de démangeaisons de la peau.
  • Attaques d'angine.
  • L'apparition d'une teinte bleuâtre sur la peau et les muqueuses visibles, ce qu'on appelle un symptôme positif de Cooperman.
  • Thrombose à n'importe quel niveau de localisation.
  • Rougeur des doigts des membres supérieurs et inférieurs, qui s'accompagne d'attaques extrêmement douloureuses et d'une sensation de brûlure, appelée érythromélalgie.
• Myéloprolifératif- survient à la suite de l'hyperplasie des trois germes de l'hématopoïèse, avec lesquels il existe :
  • Transpiration.
  • La peau qui gratte.
  • Grande faiblesse.
  • Augmentation de la température corporelle.
  • Violation du métabolisme des purines, qui provoque une diathèse d'acide urique, des calculs rénaux, la goutte et l'arthrite goutteuse.
  • Développement d'une hématopoïèse extramédullaire (les foyers de formation de cellules sanguines pathologiques n'apparaissent pas dans la moelle osseuse, mais en dehors de celle-ci).
  • Agrandissement de la rate.
  • Infections fréquentes.

Si nous parlons de chaque stade de la polyglobulie, ils se caractérisent alors par leurs propres signes cliniques particuliers, qui sont des signes des stades de la maladie:

• stade initial- il n'y a pratiquement pas de manifestations, elles sont non spécifiques et peuvent être attribuées à de nombreuses autres maladies de divers organes et systèmes :
  • Rougeur des muqueuses et de la peau - ce symptôme est dû à une augmentation de la concentration de globules rouges. Il se manifeste dans toutes les parties du corps humain. au début de la maladie peut être faible.
  • Maux de tête - se développent lorsque les processus de microcirculation dans les vaisseaux cérébraux de petit calibre sont perturbés.
  • Douleurs dans les orteils, les mains - étant donné que pendant cette période, le flux sanguin dans les petits vaisseaux est déjà perturbé, cela entraîne une augmentation de la viscosité du sang, ce qui entraîne une diminution de l'apport d'oxygène aux organes. Cela conduit au développement d'une ischémie et à l'apparition de douleurs ischémiques.
• Scène élargie- à ce stade de la maladie, la polyglobulie provoque une augmentation significative du nombre de globules sanguins, ce qui entraîne une augmentation de sa viscosité, leur destruction accrue dans la rate et des perturbations de l'activité du système de coagulation sanguine. Cliniquement, cela se manifeste par les signes suivants :
  • La rougeur de la peau et des muqueuses augmente jusqu'à l'apparition d'une teinte violette et bleue.
  • Téléaniectasies (hémorragies ponctuées sur la peau).
  • Érythromélalgie bilatérale accrue, compliquée par une nécrose des doigts des membres supérieurs et inférieurs. Avec la progression de la polyglobulie, un tel processus peut couvrir complètement l'ensemble de la main et du pied. Les crises de douleur aiguë peuvent durer jusqu'à plusieurs heures et l'eau froide peut apporter un certain soulagement.
  • Une hypertrophie du foie (parfois jusqu'à 10 kg) - s'exprime par le développement d'une douleur dans l'hypochondre droit, un trouble de l'acte respiratoire et des troubles du processus digestif.
  • Agrandissement de la rate - un remplissage excessif de la rate avec du sang conduit non seulement à son élargissement, mais également au compactage de la rate.
  • L'hypertension artérielle apparaît en raison de l'augmentation du volume de sang circulant, d'une viscosité sanguine élevée. Cela provoque le développement d'une résistance vasculaire au flux sanguin.
  • La sévérité des démangeaisons devient plus forte - en effet, la formation accrue d'éléments sanguins, en particulier de leucocytes, conduit à leurs concentrations élevées. Cela conduit à leur destruction massive, à la suite de laquelle de l'histamine est activement libérée, ce qui est à l'origine des démangeaisons de la peau, qui sont encore renforcées par le contact avec l'eau.
  • Augmentation des saignements - même des coupures mineures mineures, les traumatismes peuvent entraîner des saignements en raison de l'hypertension artérielle, de l'augmentation du volume sanguin et de l'activité plaquettaire excessive.
  • Lésions ulcéreuses du tube digestif, qui s'accompagnent de tels symptômes dyspeptiques de gravité variable.
  • Douleurs articulaires de toute localisation.
  • Accidents vasculaires cérébraux ischémiques dus à une thrombose massive.
  • Infarctus du myocarde.
  • Les signes de carence en fer sont des ongles qui s'écaillent, une peau et des muqueuses sèches, des fissures aux coins de la bouche, un manque d'appétit, une altération de l'odorat, du goût, une susceptibilité accrue au développement de maladies infectieuses.
  • Cardiomyopathie dilatée - progressivement, toutes les cavités cardiaques se remplissent de plus en plus. En même temps, le cœur s'étire. Cela se produit comme une réaction protectrice et compensatoire du corps pour maintenir un niveau adéquat de circulation sanguine. Progressivement, l'étirement constant du cœur entraîne la perte de sa capacité à se contracter normalement. Cliniquement, cela se traduit par des troubles du rythme et de la conduction, un syndrome œdémateux, des douleurs dans la région du cœur, une fatigue rapide et une faiblesse générale sévère.
• Stade anémique- le signe principal de cette étape est une diminution de la production de toutes les cellules sanguines, qui se transforme en les symptômes suivants :
  • Anémie ferriprive aplasique - se développe à la suite de l'inhibition de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse due à la myélofibrose - le déplacement des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse par le tissu conjonctif. Pâleur de la peau, fatigue accrue, faiblesse générale prononcée, évanouissements, sensation de manque d'air apparaissent.
  • Saignement - se produit avec les plus petites blessures sur la peau et les muqueuses en raison d'une production réduite de plaquettes et de la synthèse de plaquettes, qui perdent leur fonction.

Important! En l'absence de traitement, le stade terminal survient très rapidement avec le développement d'une issue fatale.

Érythrémie chez les enfants, caractéristiques

La polyglobulie essentielle est rare chez les nouveau-nés et les jeunes enfants. Si l'enfant présente des symptômes de la maladie, ils indiquent le développement d'un processus secondaire pouvant survenir en raison de:

• Hypoxie.
• Dyspepsie toxique.
• Fœto - insuffisance placentaire.

Important! Les jumeaux ont une polyglobulie congénitale due à des défauts génétiques, qui se manifeste dès la naissance.

Fondamentalement, la maladie se manifeste à 2 semaines de la vie d'un enfant.

Le stade de la maladie chez les enfants est complètement identique à celui des adultes, mais chez les enfants, la maladie est beaucoup plus grave, avec le développement d'infections bactériennes graves, de malformations cardiaques, de sclérose de la moelle osseuse, qui entraînent une mort prématurée. Le traitement de la polyglobulie est le même que pour les adultes, ce qui sera discuté ci-dessous.

Diagnostic de la maladie de Vakez

Lors du diagnostic de la polyglobulie, un plan de diagnostic bien défini est utilisé, qui comprend les étapes suivantes :

• Collecte de données anamnestiques.
• Inspection visuelle.
• Un test sanguin, qui devrait inclure:
  • Le nombre d'érythrocytes et d'autres cellules sanguines.
  • Hématocrite.
  • Le volume moyen des érythrocytes est le MCV.
  • La teneur moyenne en hémoglobine dans les érythrocytes est MCH.
  • La concentration moyenne d'hémoglobine dans les érythrocytes est la MCHC.
  • La largeur de distribution des érythrocytes en volume est RDW.
  • Erythropoïétine dans le sérum sanguin.
  • Moléculaire - test sanguin génétique pour détecter les mutations.
• Examen échographique des organes abdominaux.
• Un test sanguin biochimique, en particulier pour l'acide urique, dont une augmentation des niveaux indique le développement de la goutte.
• Fibrogastroduodénoscopie.
• TDM de la cavité abdominale en mode vasculaire.
• Biopsie de la moelle osseuse.
• Évaluation des fonctions de la respiration externe.
• Détermination de la teneur en oxygène et en dioxyde de carbone dans le sang.
• grosses artères.
• EchoCG.
• Analyse d'urine générale.

Pour diagnostiquer la polyglobulie vraie, après avoir effectué toutes les manipulations, certains critères sont appliqués, selon lesquels le diagnostic de polyglobulie est posé:

• Grands critères:
  • Taux d'hémoglobine supérieurs à 185 g/L pour les hommes et 165 g/L pour les femmes, ainsi que d'autres signes d'augmentation de la masse érythrocytaire - hématocrite > 52 % chez les hommes, > 48 % chez les femmes.
  • Détection de mutations dans le gène JAK2V617F.
• Petits critères:
  • Panmyélose dans la biopsie de la moelle osseuse - prolifération accrue de germes hématopoïétiques érythroïdes, granulocytaires et mégacaryocytaires.
  • Faibles valeurs d'érythropoïétine.
  • Formation de colonies d'érythrocytes endogènes sans participation d'érythropoïétine à l'étude d'échantillons de biopsie de cultures de moelle osseuse.

Important! Le diagnostic est pleinement confirmé avec deux critères majeurs et un critère mineur.

Traitement

Les patients atteints de polyglobulie sont traités dans le service d'hématologie. Pour le traitement d'une telle condition, les mesures suivantes sont utilisées:

• La saignée est effectuée pour réduire le nombre de globules rouges et d'hémoglobine. La procédure est effectuée une fois tous les 1 à 2 jours avec un prélèvement allant jusqu'à 500 ml de sang.
• La cytophérèse est le passage du sang à travers des filtres spéciaux, à l'aide desquels une partie des globules rouges est éliminée.
• Réception de cytostatiques - cyclophosan, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, etc.
• Traitement antiplaquettaire par aspirine, dipyridamole.
• Interférons.
• Traitement symptomatique.

Important! Il est strictement interdit de traiter la maladie de manière indépendante sans intervention médicale, ainsi que d'utiliser des méthodes et des types de traitement douteux.

L'alimentation est importante dans le traitement de la polyglobulie, ce qui exclut complètement la consommation d'aliments qui augmentent l'hématopoïèse. Avec l'ajout de la goutte, la viande et le poisson peuvent généralement être exclus du régime alimentaire des patients et remplacés par des aliments végétaux.

En général, la base du traitement est la distinction entre le processus primaire et secondaire, car avec la polyglobulie secondaire, le traitement de l'affection qui a provoqué le développement de l'érythrémie est principalement effectué.

Complications

La polyglobulie se caractérise par une forte probabilité de complications aussi redoutables que :

• Hypertension artérielle sous forme sévère.
• AVC hémorragiques.
• Infarctus du myocarde.
• Leucémie myéloïde aiguë.
• La leucémie myéloïde chronique.
• L'érythromycine.

Dans certains cas, même le traitement commencé en temps opportun conduit au développement de telles situations dangereuses, qui peuvent à tout moment entraîner la mort.

Prévision

Le pronostic de la polyglobulie dépend directement de son type, de son évolution, de l'opportunité et de l'exactitude du traitement.

Important! Sans traitement approprié, environ 50 % des patients décèdent dans un délai d'un an et demi après le diagnostic.

Avec un traitement rapide, le pronostic chez les patients atteints d'érythrémie est assez favorable et démontre un taux de survie à 10 ans dans plus de 75 % des cas.

Teneur

Les hématologues savent que cette maladie est difficile à traiter et entraîne des complications dangereuses. La polyglobulie est caractérisée par des changements dans la composition du sang qui affectent la santé du patient. Comment évolue la pathologie, par quels symptômes se caractérise-t-elle ? Découvrez les méthodes de diagnostic, les méthodes de traitement, les médicaments, les prévisions de vie pour le patient.

Qu'est-ce que la polyglobulie

Les hommes sont plus sensibles à la maladie que les femmes, les personnes d'âge moyen sont plus susceptibles de tomber malades. La polyglobulie est une pathologie autosomique récessive dans laquelle, pour diverses raisons, le nombre de globules rouges - les globules sanguins - augmente dans le sang. La maladie a d'autres noms - érythrocytose, pluralité, maladie de Vakez, érythrémie, son code ICD-10 est D45. La maladie se caractérise par :

• splénomégalie - une augmentation significative de la taille de la rate;
• augmentation de la viscosité du sang;
• production importante de leucocytes, plaquettes;
• une augmentation du volume de sang circulant (BCC).

La polyglobulie appartient au groupe des leucémies chroniques et est considérée comme une forme rare de leucémie. L'érythrémie vraie (polycythémie vraie) est divisée en types :

• Primaire - une maladie maligne avec une forme progressive associée à une hyperplasie des composants cellulaires de la moelle osseuse - myéloprolifération. La pathologie affecte le germe érythroblastique, ce qui provoque une augmentation du nombre de globules rouges.
• La polyglobulie secondaire est une réaction compensatoire à l'hypoxie causée par le tabagisme, l'ascension à haute altitude, les tumeurs surrénales et la pathologie pulmonaire.

La maladie de Vakez est dangereuse avec des complications. En raison de la viscosité élevée, la circulation sanguine dans les vaisseaux périphériques est altérée. L'acide urique est excrété en grande quantité. Tout cela est chargé de :

• saignement;
• thrombose;
• manque d'oxygène des tissus;
• hémorragies;
• hyperémie;
• hémorragie;
• ulcères trophiques;
• colique néphrétique;
• ulcères dans le tube digestif;
• calculs rénaux;
• splénomégalie;
• goutte;
• myélofibrose;
• déficience en fer;
• infarctus du myocarde;
• accident vasculaire cérébral;
• issue fatale.

Types de maladies

La maladie de Vakez, en fonction des facteurs de développement, est divisée en types. Chacun a ses propres symptômes et caractéristiques de traitement. Les médecins distinguent :

• la polyglobulie vraie, qui est causée par l'apparition d'un substrat tumoral dans la moelle osseuse rouge, entraînant une augmentation de la production de globules rouges ;
• érythrémie secondaire - elle est causée par un manque d'oxygène, des processus pathologiques se produisant dans le corps du patient et provoquant une réaction compensatoire.

Primaire

La maladie est caractérisée par l'origine tumorale. La polyglobulie primitive, un cancer du sang myéloprolifératif, survient lorsque les cellules souches pluripotentes de la moelle osseuse sont affectées. Avec une maladie dans le corps du patient:

• augmente l'activité de l'érythropoïétine, qui régule la production de cellules sanguines;
• le nombre d'érythrocytes, de leucocytes, de plaquettes augmente;
• la synthèse de cellules cérébrales mutées se produit;
• une prolifération de tissus infectés se forme;
• il y a une réaction compensatoire à l'hypoxie - il y a une augmentation supplémentaire du nombre d'érythrocytes.

Avec ce type de pathologie, il est difficile d'influencer les cellules mutées qui ont une forte capacité à se diviser. Des lésions thrombotiques et hémorragiques apparaissent. La maladie de Vakez a des caractéristiques de développement:

• des changements se produisent dans le foie, la rate;
• les tissus débordent de sang visqueux, sujets aux caillots sanguins;
• le syndrome pléthorique se développe - une couleur rouge cerise de la peau;
• des démangeaisons sévères surviennent;
• la pression artérielle (TA) augmente ;
• l'hypoxie se développe.

La polyglobulie vraie est dangereuse pour son développement malin, qui entraîne de graves complications. Cette forme de pathologie se caractérise par les étapes suivantes:

• Initial - dure environ cinq ans, est asymptomatique, la taille de la rate n'est pas modifiée. BCC a légèrement augmenté.
• Stage prolongé - durée jusqu'à 20 ans. Diffère par une teneur accrue en érythrocytes, plaquettes, leucocytes. Il comporte deux sous-stades - sans modification de la rate et avec la présence d'une métaplasie myéloïde.

Le dernier stade de la maladie - post-érythrémique (anémique) - se caractérise par des complications :

• myélofibrose secondaire;
• leucopénie;
• thrombocytopénie;
• transformation myéloïde du foie, de la rate;
• calculs biliaires, lithiase urinaire;
• attaques ischémiques transitoires;
• anémie - le résultat de l'épuisement de la moelle osseuse;
• embolie pulmonaire;
• infarctus du myocarde;
• néphrosclérose;
• leucémie sous forme aiguë et chronique;
• hémorragies cérébrales.

Polyglobulie secondaire (relative)

Cette forme de maladie de Wakez est provoquée par des facteurs externes et internes. Avec le développement de la polyglobulie secondaire, le sang visqueux, qui a des volumes accrus, remplit les vaisseaux, provoquant la formation de caillots sanguins. Avec la privation d'oxygène des tissus, un processus de compensation se développe :

• les reins commencent à produire vigoureusement l'hormone érythropoïétine;
• la synthèse active des érythrocytes dans la moelle osseuse est démarrée.

La polyglobulie secondaire se présente sous deux formes. Chacun d'eux a ses propres caractéristiques. Les variétés suivantes se distinguent :

• stressant - causé par un mode de vie malsain, un surmenage prolongé, des troubles nerveux, des conditions de travail défavorables;
• faux, dans lequel le nombre total d'érythrocytes, de leucocytes, de plaquettes dans les analyses se situe dans la plage normale, une augmentation de la VS entraîne une diminution du volume plasmatique.

Causes d'occurrence

Les facteurs provoquant le développement de la maladie dépendent de la forme de la maladie. La polyglobulie primaire survient à la suite d'un néoplasme tumoral de la moelle osseuse rouge. Les causes prédéterminantes d'une véritable érythrocytose sont :

• perturbations génétiques dans le corps - mutation de l'enzyme tyrosine kinase, lorsque l'acide aminé valine est remplacé par la phénylalanine;
• prédisposition héréditaire;
• cancers de la moelle osseuse;
• manque d'oxygène - hypoxie.

La forme secondaire d'érythrocytose est causée par des causes externes. Les maladies concomitantes jouent un rôle tout aussi important dans le développement. Les facteurs provoquants sont :

• conditions climatiques;
• hébergement dans des zones de haute montagne;
• insuffisance cardiaque congestive;
• tumeurs cancéreuses des organes internes;
• hypertension pulmonaire;
• l'action des substances toxiques;
• surmenage du corps;
• Rayonnement X;
• apport insuffisant d'oxygène aux reins;
• infections qui provoquent une intoxication du corps;
• fumeur;
• mauvaise écologie;
• caractéristiques de la génétique - les Européens sont plus susceptibles de tomber malades.

La forme secondaire de la maladie de Vakez est causée par des causes congénitales - production autonome d'érythropoïétine, affinité élevée de l'hémoglobine pour l'oxygène. Il existe également des facteurs acquis pour le développement de la maladie :

• hypoxémie artérielle;
• pathologie rénale - lésions kystiques, tumeurs, hydronéphrose, sténose de l'artère rénale;
• carcinome des bronches;
• tumeurs surrénales;
• hémangioblastome cérébelleux;
• hépatite;
• cirrhose du foie;
• tuberculose.

Symptômes de la maladie de Vakez

La maladie causée par une augmentation du nombre de globules rouges et du volume sanguin présente des caractéristiques caractéristiques. Ils ont leurs propres caractéristiques selon le stade de la maladie de Wakez. Des symptômes généraux de pathologie sont observés:

• vertiges;
• déficience visuelle;
• Symptôme de Kuperman - une teinte bleuâtre des muqueuses et de la peau;
• crises d'angine de poitrine;
• rougeur des doigts des membres inférieurs et supérieurs, accompagnée de douleur, sensation de brûlure;
• thrombose de diverses localisations;
• démangeaisons sévères de la peau, aggravées par le contact avec l'eau.

Au fur et à mesure que la pathologie progresse, le patient développe des syndromes douloureux de localisation diverse. Des troubles du système nerveux sont observés. La maladie se caractérise par :

• la faiblesse;
• fatigue;
• augmentation de la température;
• hypertrophie de la rate;
• bruit dans les oreilles;
• dyspnée;
• sensation de perte de conscience;
• syndrome pléthorique - couleur rouge bordeaux de la peau;
• mal de tête;
• vomir;
• augmentation de la pression artérielle;
• douleur dans les mains au toucher;
• frissons des membres;
• rougeur des yeux;
• insomnie;
• douleur dans l'hypochondre, les os;
• embolie pulmonaire.

stade initial

La maladie est difficile à diagnostiquer au tout début du développement. Les symptômes sont bénins, semblables à un rhume ou à un état des personnes âgées correspondant à la vieillesse. La pathologie est révélée par hasard lors des tests. Les symptômes indiquent le stade initial de l'érythrocytose :

• vertiges;
• diminution de l'acuité visuelle ;
• attaques de maux de tête;
• insomnie;
• bruit dans les oreilles;
• doigts douloureux dus au toucher;
• extrémités froides;
• douleur ischémique;
• rougeur des surfaces muqueuses, de la peau.

Élargi (érythrémique)

Le développement de la maladie est caractérisé par l'apparition de signes prononcés de viscosité sanguine élevée. On note une pancytose - une augmentation du nombre de composants dans les analyses - érythrocytes, leucocytes, plaquettes. Le stade prolongé est caractérisé par la présence de :

• rougeur de la peau aux reflets violets;
• télangiectasie - hémorragies ponctuées;
• crises aiguës de douleur;
• démangeaisons, aggravées par l'interaction avec l'eau.

À ce stade de la maladie, il existe des signes de carence en fer - stratification des ongles, peau sèche. Un symptôme caractéristique est une forte augmentation de la taille du foie et de la rate. Les patients ont :

• indigestion;
• trouble respiratoire;
• hypertension artérielle;
• douleur articulaire;
• syndrome hémorragique;
• microthrombose;
• ulcères d'estomac, ulcères duodénaux;
• saignement;
• cardialgie - douleur thoracique gauche;
• migraine.

Avec un stade avancé d'érythrocytose, les patients se plaignent d'un manque d'appétit. L'examen révèle des calculs dans la vésicule biliaire. La maladie est différente :

• saignement accru de petites coupures;
• violation du rythme, conduction cardiaque;
• gonflement;
• signes de goutte;
• douleur au cœur;
• microcytose;
• symptômes de lithiase urinaire;
• changements de goût, d'odeur;
• ecchymoses sur la peau;
• ulcères trophiques;
• colique néphrétique.

Stade anémique

A ce stade de développement, la maladie entre en phase terminale. Le corps n'a pas assez d'hémoglobine pour un fonctionnement normal. Le patient est observé :

• élargissement significatif du foie;
• progression de la splénomégalie ;
• durcissement des tissus de la rate;
• avec examen de l'appareil - modifications cicatricielles de la moelle osseuse;
• thrombose vasculaire des veines profondes, des artères coronaires, cérébrales.

Au stade anémique, le développement d'une leucémie est un danger pour la vie du patient. Ce stade de la maladie de Vakes est caractérisé par la survenue d'une anémie ferriprive aplasique, dont la cause est le déplacement des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse par le tissu conjonctif. Dans ce cas, des symptômes sont observés:

• faiblesse générale;
• évanouissement;
• sensation d'essoufflement.

A ce stade, en l'absence de traitement, le patient devient rapidement mortel. Des complications thrombotiques, hémorragiques y conduisent :

• AVC ischémique;
• embolie pulmonaire;
• infarctus du myocarde;
• saignement spontané - veines gastro-intestinales et œsophagiennes;
• cardiosclérose;
• hypertension artérielle;
• insuffisance cardiaque.

Symptômes de la maladie chez les nouveau-nés

Si le fœtus a subi une hypoxie au cours du développement intra-utérin, son corps en réponse commence une production accrue de globules rouges. Un facteur provoquant l'apparition de l'érythrocytose chez les nourrissons est une maladie cardiaque congénitale, une pathologie pulmonaire. La maladie entraîne les conséquences suivantes:

• la formation de sclérose de la moelle osseuse;
• altération de la production de leucocytes, responsables du système immunitaire du nouveau-né;
• le développement d'infections entraînant la mort.

Au stade initial, la maladie est détectée par les résultats des tests - le taux d'hémoglobine, l'hématocrite, les érythrocytes. Avec la progression de la pathologie, déjà dans la deuxième semaine après la naissance, des symptômes prononcés sont observés:

• le bébé pleure au toucher;
• la peau devient rouge;
• la taille du foie, la rate augmente;
• une thrombose apparaît;
• le poids corporel diminue;
• les analyses révèlent une augmentation du nombre d'érythrocytes, de leucocytes, de plaquettes.

Diagnostic de polyglobulie

La communication entre un patient et un hématologue commence par une conversation, un examen externe et une anamnèse. Le médecin découvre l'hérédité, les caractéristiques de l'évolution de la maladie, la présence de douleur, des saignements fréquents, des signes de thrombose. Lors de l'admission, le patient est diagnostiqué avec un syndrome polycythémique:

• fard à joues violet-rouge;
• coloration intense des muqueuses de la bouche, du nez ;
• couleur cyanotique (bleutée) du palais;
• changement dans la forme des doigts;
• les yeux rouges;
• à la palpation, une augmentation de la taille de la rate et du foie est déterminée.

La prochaine étape du diagnostic est la recherche en laboratoire. Indicateurs qui indiquent le développement de la maladie:

• une augmentation de la masse totale de globules rouges dans le sang;
• une augmentation du nombre de plaquettes, de leucocytes;
• des niveaux significatifs de phosphatase alcaline;
• une grande quantité de vitamine B 12 dans le sérum sanguin;
• augmentation de l'érythropoïétine dans la forme secondaire de polyglobulie ;
• diminution de la situation (saturation en oxygène du sang) - moins de 92 % ;
• diminution de l'ESR ;
• une augmentation de l'hémoglobine jusqu'à 240 g / l.

Pour le diagnostic différentiel de la pathologie, des types spéciaux d'études et d'analyses sont utilisés. Des consultations d'un urologue, cardiologue, gastro-entérologue sont prévues. Le médecin prescrit :

• test sanguin biochimique - détermine le niveau d'acide urique, de phosphatase alcaline;
• examen radiologique - révèle une augmentation des globules rouges circulants;
• ponction sternale - une clôture pour l'analyse cytologique de la moelle osseuse du sternum;
• trépanobiopsie - histologie des tissus de l'ilion, révélant une hyperplasie à trois volets;
• analyse génétique moléculaire.

Recherche en laboratoire

La polyglobulie est confirmée par des modifications hématologiques de la numération globulaire. Il existe des paramètres qui caractérisent le développement de la pathologie. Données de laboratoire indiquant la présence de polyglobulie :

Indice	Unités	Sens
Hémoglobine
Masse de globules rouges circulants
Érythrocytose	cellules / litre
Leucocytose		plus de 12x109
Thrombocytose		plus de 400x109
Hématocrite
Niveau de sérum B12
Phosphatase alcaline		plus de 100
Indicateur de couleur

Diagnostic matériel

Après avoir effectué des tests de laboratoire, les hématologues prescrivent des tests supplémentaires. Pour évaluer le risque de développer des troubles métaboliques et thrombohémorragiques, des diagnostics matériels sont utilisés. Le patient subit des recherches en fonction des caractéristiques de l'évolution de la maladie. Un patient atteint de polyglobulie est effectué:

• Échographie de la rate, des reins ;
• examen cardiaque - EchoCG.

Les méthodes de diagnostic du matériel aident à évaluer l'état des vaisseaux sanguins, à identifier la présence de saignements, d'ulcères. Nommé:

• fibrogastroduodénoscopie (FGDS) - étude instrumentale des muqueuses de l'estomac, du duodénum;
• Échographie Doppler (USDG) des vaisseaux du cou, de la tête, des veines des extrémités ;
• tomodensitométrie des organes internes.

Traitement de la polyglobulie

Avant de procéder à des mesures thérapeutiques, il est nécessaire de connaître le type de maladie et ses causes - le schéma thérapeutique en dépend. Les hématologues sont confrontés à la tâche de :

• dans la polyglobulie primitive, empêcher l'activité tumorale en affectant le néoplasme dans la moelle osseuse ;
• avec une forme secondaire - pour identifier la maladie qui a provoqué la pathologie et l'éliminer.

Le traitement de la polyglobulie comprend l'élaboration d'un plan de réadaptation et de prévention pour un patient particulier. La thérapie implique :

• saignée, qui ramène le nombre de globules rouges à la normale, - 500 ml de sang sont prélevés sur le patient tous les deux jours;
• maintenir une activité physique;
• érythrocytophorèse - prélèvement de sang dans une veine, suivi d'une filtration et retour au patient ;
• adhésion à un régime;
• transfusion de sang et de ses composants;
• chimiothérapie pour prévenir la leucémie.

Dans des situations difficiles qui menacent la vie du patient, une greffe de moelle osseuse est réalisée, une splénectomie - une ablation de la rate. Dans le traitement de la polyglobulie, une grande attention est accordée à l'utilisation de médicaments. Le schéma thérapeutique comprend l'utilisation de :

• hormones corticostéroïdes - avec une évolution sévère de la maladie;
• agents cytostatiques - Hydroxyurée, Imiphos, qui réduisent la prolifération des cellules malignes;
• agents antiplaquettaires qui fluidifient le sang - Dipyridamole, Aspirine;
• L'interféron, qui augmente les défenses, renforce l'efficacité des cytostatiques.

Le traitement symptomatique implique l'utilisation de médicaments qui réduisent la viscosité du sang, préviennent la thrombose et le développement de saignements. Les hématologues prescrivent :

• exclure la thrombose vasculaire - Héparine;
• avec saignement sévère - Acide aminocaproïque;
• en cas d'érythromélalgie - douleur au bout des doigts - anti-inflammatoires non stéroïdiens - Voltaren, Indométhacine;
• avec démangeaisons de la peau - antihistaminiques - Suprastin, Loratadin;
• avec la genèse infectieuse de la maladie - antibiotiques;
• pour des raisons hypoxiques - oxygénothérapie.

Saignée ou érythrocytophérèse

Un moyen efficace de traiter la polyglobulie est la phlébotomie. Lors de la saignée, le volume de sang circulant diminue, le nombre de globules rouges (hématocrite) diminue et les démangeaisons cutanées sont éliminées. Caractéristiques du processus :

• avant la phlébotomie, le patient reçoit une injection d'héparine ou de réopolyglucine pour améliorer la microcirculation, la circulation sanguine ;
• l'excès est enlevé avec des sangsues ou une incision est faite, une ponction d'une veine;
• jusqu'à 500 ml de sang sont prélevés à la fois ;
• la procédure est réalisée avec un intervalle de 2 à 4 jours;
• l'hémoglobine est réduite à 150 g / l;
• l'hématocrite est ajusté à 45 %.

Une autre méthode de traitement de la polyglobulie, l'érythrocytophérèse, se distingue par son efficacité. Avec l'hémocorrection extracorporelle, les érythrocytes en excès sont retirés du sang du patient. Cela améliore les processus d'hématopoïèse, augmente la consommation de fer par la moelle osseuse. Schéma de cytophérèse :

1. Un cercle vicieux est créé - les veines des deux bras sont reliées chez le patient par un appareil spécial.
2. Le sang est prélevé sur un.
3. Il est passé à travers un appareil avec une centrifugeuse, un séparateur, des filtres, où une partie des érythrocytes est retirée.
4. Le plasma purifié est renvoyé au patient - injecté dans une veine de l'autre bras.

Thérapie myélodépressive avec cytostatiques

Dans les cas graves de polyglobulie, lorsque la saignée ne donne pas de résultats positifs, les médecins prescrivent des médicaments qui suppriment la formation et la reproduction des cellules cérébrales. Le traitement avec des cytostatiques nécessite des tests sanguins constants pour surveiller l'efficacité du traitement. Les indications sont des facteurs accompagnant le syndrome polyglobulie :

• complications viscérales, vasculaires;
• la peau qui gratte;
• splénomégalie;
• thrombocytose;
• leucocytose.

Les hématologues prescrivent des médicaments en tenant compte des résultats des tests, du tableau clinique de la maladie. L'âge de l'enfant est une contre-indication au traitement cytostatique. Pour le traitement de la polyglobulie, des médicaments sont utilisés:

• Myélobramol ;
• Imiphos ;
• Cyclophosphamide;
• Alkéran ;
• Miélosan ;
• hydroxyurée;
• Cyclophosphamide;
• Mitobronitol;
• Busulfan.

Préparations pour la normalisation de l'état global du sang

Objectifs du traitement de la polyglobulie : normalisation de l'hématopoïèse, qui comprend la fourniture d'un état liquide du sang, sa coagulation lors du saignement, la restauration des parois des vaisseaux sanguins. Les médecins ont un choix sérieux de médicaments afin de ne pas nuire au patient. Prescrire des médicaments qui aident à arrêter les saignements - hémostatiques :

• coagulants - Thrombine, Vikasol;
• inhibiteurs de la fibrinolyse - Contrikal, Amben;
• stimulants de l'agrégation vasculaire - Chlorure de calcium;
• médicaments qui réduisent la perméabilité - Rutine, Adroxon.

L'utilisation d'agents antithrombotiques est d'une grande importance dans le traitement de la polyglobulie pour restaurer l'état global du sang:

• anticoagulants - Héparine, Hirudine, Fenilin;
• fibronolytiques - Streptoliase, Fibrinolysine;
• agents antiplaquettaires : plaquettes - Aspirine (Acide acétylsalicylique), Dipyridamole, Indobrufène ; érythrocytes - Reogluman, Reopolyglyukin, Pentoxifylline.

Pronostic de récupération

À quoi s'attendre pour un patient diagnostiqué avec une polyglobulie? Les prévisions dépendent du type de maladie, du diagnostic et du traitement opportuns, des causes et de l'apparition de complications. La maladie de Vakez dans sa forme primaire a un scénario de développement défavorable. L'espérance de vie peut aller jusqu'à deux ans, ce qui est associé à la complexité du traitement, à des risques élevés d'accident vasculaire cérébral, de crise cardiaque, de conséquences thromboemboliques. La survie peut être augmentée en appliquant les traitements suivants :

• irradiation locale de la rate avec du phosphore radioactif;
• procédures de phlébotomie à vie;
• chimiothérapie.

Un pronostic plus favorable dans la forme secondaire de la polyglobulie, bien que la maladie puisse se terminer par une néphrosclérose, une myélofibrose, une érythrocyanose. Bien qu'une guérison complète soit impossible, la vie du patient est prolongée pendant une période significative - plus de quinze ans - à condition :

• surveillance constante par un hématologue;
• traitement cytostatique;
• hémocorrection régulière;
• subir une chimiothérapie;
• élimination des facteurs provoquant le développement de la maladie;
• traitement des pathologies à l'origine de la maladie.

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- l'hémoblastose chronique, qui repose sur la prolifération illimitée de tous les germes de la myélopoïèse, principalement érythrocytaires. Cliniquement, la polyglobulie se manifeste par des symptômes cérébraux (lourdeur dans la tête, vertiges, acouphènes), un syndrome thrombohémorragique (thrombose artérielle et veineuse, saignement), des troubles microcirculatoires (frisson des extrémités, érythromélalgie, rougeur de la peau et des muqueuses). Les principales informations diagnostiques sont obtenues en examinant le sang périphérique et la moelle osseuse. Pour le traitement de la polyglobulie, la phlébotomie, l'érythrocytaphérèse et la chimiothérapie sont utilisées.

informations générales

Causes de la polyglobulie

Le développement de la polyglobulie est précédé de changements mutationnels dans la cellule souche hématopoïétique pluripotente, qui donne naissance aux trois lignées cellulaires de la moelle osseuse. La mutation la plus courante du gène de la tyrosine kinase JAK2 avec le remplacement de la valine par la phénylalanine en position 617. Parfois, il existe une incidence familiale d'érythrémie, par exemple chez les Juifs, ce qui peut soutenir une corrélation génétique.

Dans la polyglobulie, il existe 2 types de cellules progénitrices hématopoïétiques érythroïdes dans la moelle osseuse : certaines d'entre elles se comportent de manière autonome, leur prolifération n'est pas régulée par l'érythropoïétine ; d'autres, comme prévu, sont érythropoïétine-dépendantes. On pense que la population autonome de cellules n'est rien de plus qu'un clone mutant - le substrat principal de la polyglobulie.

Pathogénèse

Dans la pathogenèse de l'érythrémie, le rôle principal appartient à l'érythropoïèse accrue, qui entraîne une érythrocytose absolue, une altération des propriétés rhéologiques et de coagulation du sang, une métaplasie myéloïde de la rate et du foie. Une viscosité sanguine élevée entraîne une tendance à la thrombose vasculaire et à des lésions tissulaires hypoxiques, et l'hypervolémie provoque une augmentation de la circulation sanguine dans les organes internes. A la fin de la polyglobulie, il y a une déplétion de l'hématopoïèse et de la myélofibrose.

Classification

En hématologie, il existe 2 formes de polyglobulie - vraie et relative. Une polyglobulie relative se développe avec une numération globulaire normale et une diminution du volume plasmatique. Cette condition est appelée stressante ou pseudo-polyglobulie et n'est pas traitée dans cet article.

La polyglobulie essentielle (érythrémie) peut être d'origine primaire ou secondaire. La forme primaire est une maladie myéloproliférative indépendante, qui est basée sur la défaite de la lignée hématopoïétique myéloïde.

La polyglobulie secondaire se développe habituellement avec une augmentation de l'activité de l'érythropoïétine; cette affection est une réaction compensatoire à l'hypoxie générale et peut survenir dans les pathologies pulmonaires chroniques, les malformations cardiaques «bleues», les tumeurs surrénales, les hémoglobinopathies, lors de la montée en hauteur ou du tabagisme, etc. La polyglobulie vraie dans son développement passe par 3 étapes: initiale, étendu et terminal.

Étape I(initial, oligosymptomatique) - dure environ 5 ans; est asymptomatique ou avec des manifestations cliniques minimes. Elle se caractérise par une hypervolémie modérée, une légère érythrocytose ; la taille de la rate est normale.

Étape II(érythrémique, étendu) se divise en deux sous-stades :

• IA - sans transformation myéloïde de la rate. Une érythrocytose, une thrombocytose et parfois une pancytose sont notées ; selon les données du myélogramme - hyperplasie de tous les germes hématopoïétiques, mégacaryocytose prononcée. La durée du stade prolongé de l'érythrémie est de 10 à 20 ans.
• IIB - avec la présence d'une métaplasie myéloïde de la rate. Une hypervolémie, une hépato- et une splénomégalie sont exprimées ; dans le sang périphérique - pancytose.

Stade III(anémique, post-érythrémique, terminal). Caractérisé par une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie, une transformation myéloïde du foie et de la rate, une myélofibrose secondaire. Résultats possibles de la polyglobulie dans d'autres hémopathies malignes.

Symptômes de la polyglobulie

L'érythrémie se développe longtemps, progressivement et peut être détectée par hasard dans l'étude du sang. Les premiers symptômes tels que la lourdeur de la tête, les acouphènes, les étourdissements, la vision floue, la frilosité des membres, les troubles du sommeil, etc., sont souvent attribués à la vieillesse ou à des maladies concomitantes.

La caractéristique la plus caractéristique de la polyglobulie est le développement d'un syndrome pléthorique causé par une pancytose et une augmentation du CBC. Les signes de pléthore sont les télangiectasies, la couleur rouge cerise de la peau (en particulier le visage, le cou, les mains et d'autres zones ouvertes) et des muqueuses (lèvres, langue), l'hyperémie de la sclérotique. Un signe diagnostique typique est le symptôme de Kuperman - la couleur du palais dur reste normale et le palais mou acquiert une teinte cyanotique stagnante.

Un autre symptôme caractéristique de la polyglobulie est la démangeaison de la peau, qui s'aggrave après les traitements à l'eau et est parfois insupportable. Les manifestations spécifiques de la polyglobulie comprennent également l'érythromélalgie - une sensation de brûlure douloureuse au bout des doigts, qui s'accompagne de leur hyperémie.

Au stade prolongé de l'érythrémie, des migraines douloureuses, des douleurs osseuses, des cardialgies et une hypertension artérielle peuvent survenir. Chez 80 % des patients, une splénomégalie modérée ou sévère est retrouvée ; le foie grossit un peu moins fréquemment. De nombreux patients atteints de polyglobulie remarquent une augmentation des saignements des gencives, des ecchymoses sur la peau, des saignements prolongés après une extraction dentaire.

La conséquence d'une érythropoïèse inefficace dans la polyglobulie est une augmentation de la synthèse d'acide urique et une violation du métabolisme des purines. Cela trouve une expression clinique dans le développement de la soi-disant diathèse urique - goutte, lithiase urinaire, colique néphrétique.

Complications

Le résultat de la microthrombose et d'une violation du trophisme de la peau et des muqueuses sont des ulcères trophiques de la jambe, des ulcères de l'estomac et du duodénum. Les complications les plus fréquentes dans la clinique de la polyglobulie se présentent sous la forme de thrombose vasculaire des veines profondes, des vaisseaux mésentériques, des veines portes, des artères cérébrales et coronaires. Les complications thrombotiques (EP, accident vasculaire cérébral ischémique, infarctus du myocarde) sont les principales causes de décès chez les patients atteints de polyglobulie. Dans le même temps, parallèlement à la formation de thrombus, les patients atteints de polyglobulie sont sujets au syndrome hémorragique avec le développement de saignements spontanés de la localisation la plus variée (gingivale, nasale, des veines de l'œsophage, gastro-intestinale, etc.).

Diagnostique

Les modifications hématologiques qui caractérisent la polyglobulie sont déterminantes dans le diagnostic. Une prise de sang révèle une érythrocytose (jusqu'à 6,5-7,5x10 12/l), une augmentation de l'hémoglobine (jusqu'à 180-240 g/l), une leucocytose (plus de 12x10 9 / l), une thrombocytose (plus de 400x10 9 / l). La morphologie des érythrocytes, en règle générale, n'est pas modifiée; avec une augmentation des saignements, une microcytose peut être détectée. Une augmentation de la masse des érythrocytes circulants de plus de 32-36 ml / kg sert de confirmation fiable de l'érythrémie.

Pour l'étude de la moelle osseuse dans la polyglobulie, il est plus informatif d'effectuer non pas une ponction sternale, mais une trépanobiopsie. L'examen histologique d'une biopsie révèle une panmyélose (hyperplasie de toutes les excroissances hématopoïétiques), aux stades avancés de la polyglobulie - myélofibrose secondaire.

Pour évaluer le risque de développer des complications de l'érythrémie, des tests de laboratoire supplémentaires (tests fonctionnels de la fonction hépatique, analyse d'urine générale) et des études instrumentales (échographie des reins, échographie des veines des extrémités, échocardiographie, échographie des vaisseaux de la tête et du cou , EGDS, etc.) sont effectuées. Avec la menace de troubles thrombohémorragiques et métaboliques, des consultations de spécialistes étroits pertinents sont nécessaires: neurologue, cardiologue, gastro-entérologue, urologue.

Traitement de la polyglobulie

Afin de normaliser le volume du BCC et de réduire le risque de complications thrombotiques, la saignée est la première mesure. Des exfusions de sang sont effectuées dans un volume de 200 à 500 ml 2 à 3 fois par semaine, suivies d'un réapprovisionnement du volume sanguin prélevé avec une solution saline ou de la rhéopolyglucine. Des saignées fréquentes peuvent entraîner le développement d'une anémie ferriprive. La saignée dans la polyglobulie peut être remplacée avec succès par l'érythrocytaphérèse, qui permet uniquement à la masse érythrocytaire d'être retirée de la circulation sanguine, renvoyant le plasma.

En cas de modifications cliniques et hématologiques prononcées, de développement de complications vasculaires et viscérales, ils ont recours à une thérapie myélodépressive avec des cytostatiques (busulfan, mitobronitol, cyclophosphamide, etc.). Une thérapie au phosphore radioactif est parfois administrée. Pour normaliser l'état global du sang, l'héparine, l'acide acétylsalicylique, le dipyridamole sont prescrits sous le contrôle d'un coagulogramme; avec des hémorragies, des transfusions de plaquettes sont indiquées; avec diathèse d'urate - allopurinol.

Prévision

L'évolution de l'érythrémie est progressive; la maladie n'est pas sujette à des rémissions spontanées et à une guérison spontanée. Les patients sont obligés d'être sous la surveillance d'un hématologue à vie, de suivre des cours de thérapie par hémoexfusion. Avec la polyglobulie, le risque de complications thromboemboliques et hémorragiques est élevé. La fréquence de transformation de la polyglobulie en leucémie est de 1 % chez les patients n'ayant pas reçu de traitement de chimiothérapie et de 11 à 15 % chez ceux ayant reçu un traitement cytostatique.

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabayeva D.I.

Institution budgétaire de l'État fédéral "Institut russe de recherche en hématologie et en transfusiologie de l'Agence fédérale de médecine et de biologie", Saint-Pétersbourg

CONCEPTS MODERNES DE DIAGNOSTIC ET DE TRAITEMENT DE LA VRAIE POLICYTHÉMIE

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabaeva D.I.

Institut de recherche russe en hématologie et transfusiologie, Saint-Pétersbourg, Fédération de Russie

CONCEPTS MODERNES DE DIAGNOSTIC ET DE TRAITEMENT DE LA POLYCYTHEMIE VERA

La polyglobulie essentielle (PV) est une maladie rare, dont le nombre de nouveaux cas diagnostiqués par an est d'environ 1 pour 100 000 de la population. Synonymes précédemment utilisés pour décrire cette maladie : érythrémie vraie, érythrémie rouge, maladie de Vakez, etc.

La pathogenèse de l'IP est basée sur un défaut de la cellule souche hématopoïétique suivi d'une mutation somatique dans le gène du récepteur des cytokines januskinase, conduisant à la prolifération d'excroissances hématopoïétiques myéloïdes, majoritairement érythrocytaires avec un risque de thrombose vasculaire et de thromboembolie. La prolifération prolongée des cellules hématopoïétiques conduit à la fibrose et au remplacement de la moelle osseuse active par des fibres de collagène - le développement d'une myélofibrose postpolycytémique secondaire. Chez certains patients, une progression supplémentaire de la maladie peut survenir au cours de la phase de transformation blastique.

Grâce aux progrès réalisés ces dernières années dans le décryptage des mécanismes génétiques moléculaires de l'IP, les diagnostics se sont considérablement améliorés et une nouvelle classe de médicaments à action pathogénique a été créée.

L'article présente un algorithme de gestion des patients atteints de polyglobulie de Vaquez, systématisé, prenant en compte les informations les plus pertinentes sur les progrès du diagnostic et du traitement, avec une description de toutes les étapes du diagnostic et de la thérapie.

MOTS CLÉS : polyglobulie vraie, algorithme, échelle de prédiction du risque de thrombose, ruxolitinib.

Polycythémie vraie (PV) - maladie rare avec une incidence d'environ 1 pour 100 000 habitants par an. Les synonymes qui avaient déjà été utilisés pour le PV sont l'érythrémie vraie, l'érythrémie rouge, la maladie de Vaquez, etc.

La pathogenèse du PV est basée sur un défaut des cellules souches avec une mutation somatique ultérieure dans le gène de la kinase Janus du récepteur des cytokines qui a conduit à la prolifération de la lignée cellulaire myéloïde, en particulier érythroïde, avec un risque de complications vasculaires thrombotiques et thromboemboliques. La ptolification à long terme des cellules souches entraîne une fibrose et une substitution de la moelle osseuse par des fibres de collagène - myélofibrose postpolycytémique. Certains patients peuvent avoir une progression de la maladie avec une transformation blastique.

Grâce aux récents succès dans le décryptage des mécanismes PV génétiques moléculaires, le diagnostic PV a été considérablement amélioré ; une nouvelle classe de médicaments à action pathogène a également été mise au point.

L'article contient un algorithme de gestion PV complet qui a été systématisé avec des informations sur les dernières avancées en matière de diagnostic et de traitement PV.

MOTS CLÉS : polyglobulie vraie, algorithme, échelle de risque de thrombose, ruxolitinib.

INTRODUCTION

La polyglobulie vraie (PV) est une tumeur myéloproliférative chronique caractérisée par des lésions des cellules souches. La maladie s'accompagne d'une mutation somatique du gène Januskinase (JAK2) des récepteurs des cytokines et se manifeste par la prolifération de la lignée hématopoïétique myéloïde avec le développement possible d'une hématopoïèse extramédullaire, des complications thrombotiques et l'issue d'une myélofibrose post-polycytémique ou d'une transformation blastique .

Synonymes précédemment utilisés pour décrire cette maladie : érythrémie vraie, érythrémie rouge, maladie de Vakez, etc. Le plus répandu est le nom de polyglobulie vraie (IP), qui indique la nécessité d'un diagnostic différentiel avec érythrocytose secondaire.

Pour la première fois, l'IP a été décrite comme une maladie indépendante par Louis Henri Vaquez en 1892, qui, tout en étudiant les maladies cardiaques, a décrit une forme de cyanose avec érythrocytose constante. En 1903, William Osler a suggéré que la cause de la maladie dans un groupe de patients qu'il a décrit est une augmentation de l'activité de la moelle osseuse. En 1951, William Dameshek a identifié un groupe de maladies myéloprolifératives avec une pathogenèse similaire, y compris les IP, et a caractérisé l'évolution classique des IP avec une issue dans la myélofibrose. Depuis 1967, le Groupe de recherche sur la polyglobulie de Vera (PVSG) a été organisé, qui est un centre méthodologique international pour le développement de critères de diagnostic et la systématisation des résultats des traitements. L'accumulation de données a conduit à l'affinement des critères de diagnostic de l'IP par le groupe d'experts de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2000 et 2008. La découverte en 2005 du rôle de la mutation JAK2V617F dans la pathogenèse des néoplasmes myéloprolifératifs a permis d'importants progrès dans la compréhension des mécanismes de développement de la maladie et la création de médicaments ciblés qui ont déjà prouvé leur efficacité et leur sécurité dans les essais cliniques.

L'IP est une maladie rare (orpheline). Il n'existe pas de données épidémiologiques nationales sur l'incidence et la prévalence de la population. Données littéraires sur le

la morbidité selon les registres étrangers est d'environ 1-1,9 : 100 000 habitants. Les idées classiques sur l'âge médian d'apparition de la maladie 60-70 ans sont en cours de révision. La découverte de la participation des pannes génétiques moléculaires (mutations des gènes JAK2) dans la pathogenèse de la maladie a considérablement amélioré la qualité du diagnostic et permet de détecter la maladie chez les jeunes patients.

Traditionnellement, l'idée d'une incidence plus fréquente de PV chez les hommes par rapport aux femmes (1,5-2,0 : 1).

Lors de l'analyse de la dynamique de la morbidité sur dix ans, l'incidence primaire annuelle de PV à Saint-Pétersbourg variait de 0,5 à 1,15 et était en moyenne de 0,83 pour 100 000 habitants par an ; l'âge médian au moment du diagnostic était de 59 ans (extrêmes 20 à 86); le sex-ratio était de 145 femmes et 107 hommes (1,4 : 1).

D'un point de vue pathogénétique, l'IP est un processus myéloprolifératif clonal qui se développe à la suite d'une transformation maligne dans les progéniteurs hématopoïétiques précoces avec une mutation somatique subséquente dans le gène de la januskinase du récepteur des cytokines. La prolifération accrue de l'hématopoïèse myéloïde, principalement érythrocytaire, conduit progressivement au développement de foyers d'hématopoïèse extramédullaire (splénomégalie), au risque de thrombose vasculaire et de thromboembolie. La prolifération prolongée des cellules hématopoïétiques pathologiques s'accompagne d'une fibrose et du remplacement de la moelle osseuse active par des fibres de collagène - le développement d'une myélofibrose postpolycytémique secondaire. Chez certains patients, l'accumulation de dommages dans le génome et la poursuite de la progression de la maladie se terminent par une phase de transformation blastique.

Le facteur déterminant de l'IP est la détection d'une mutation ponctuelle dans le gène du récepteur de l'érythropoïétine januskinase JAK2V617F ou d'autres troubles génétiques de la voie de signalisation 1AK-8TAT (exon 12 du gène JAK2, gène LIK, gènes de biofeedback, etc.).

La survie globale avec PV est en moyenne d'environ 20 ans, n'entraînant donc pas de limitation significative de l'espérance de vie chez la plupart des patients. Chez les jeunes patients (avec le début de la maladie

à l'âge de moins de 50 ans) avec une survie globale médiane de 23 ans, l'espérance de vie totale est réduite en raison du développement de la thrombose, de l'évolution vers la myélofibrose et de la transformation blastique. La principale cause d'invalidité et de diminution de l'espérance de vie des patients atteints de PV est une tendance à la thrombose et à la thromboembolie. La probabilité de développer une thrombose cliniquement significative est réalisée chez 1,8 % à 10,9 % des patients par an, selon les facteurs de risque. De plus, même chez les patients jeunes, le risque cumulé de thrombose est de 14 % avec une durée d'IP de dix ans. Avec un long cours de la maladie, la myélofibrose post-polycytémique secondaire se développe à environ 0,5% par an. La probabilité de progression de la maladie dans la phase de transformation blastique est de 0,34% par an pendant les 5 premières années de la maladie, avec une augmentation à 1,1% par an avec une durée de maladie de plus de 10 ans.

Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans le décryptage des mécanismes génétiques moléculaires du développement des IP, ce qui a permis de créer une nouvelle classe de médicaments - les inhibiteurs de Januskinase à action pathogénique, qui ont montré une bonne efficacité et sécurité dans les essais cliniques.

L'objectif de la thérapie IP moderne est actuellement la prévention des catastrophes vasculaires, le contrôle de la progression de la maladie et le soulagement de ses symptômes avec une amélioration de la qualité de vie des patients.

Un diagnostic précis et opportun et un suivi régulier du traitement à l'aide de méthodes de recherche clinique, morphologique et génétique moléculaire sont une condition pour prédire correctement l'évolution de la maladie et atteindre l'efficacité maximale de la thérapie.

Lors de la rédaction de ce travail, les résultats de la recherche d'auteurs nationaux et étrangers ont été utilisés. Nous avons résumé notre propre expérience dans le diagnostic et le traitement de 252 patients atteints de polyglobulie de Vaquez, observés à l'Institut de recherche russe d'hématologie et de transfusiologie.

Ce travail présente un algorithme pour diagnostiquer et traiter les patients PV, basé sur nos nombreuses années d'expérience dans la gestion des patients PV, les dernières recommandations de l'OMS et de l'Organisation européenne pour le traitement de la leucémie (ELN). Il met également en évidence les problèmes liés à l'utilisation adéquate de diverses méthodes de traitement de la PV afin d'améliorer la qualité de vie des patients, d'augmenter l'espérance de vie et leur réinsertion sociale et professionnelle.

ETIOLOGIE ET ​​PATHOGENESE

La cause de l'IP est actuellement inconnue. La plus probable est la genèse complexe de l'apparition de la maladie, lorsque la prédisposition à la maladie se réalise sous l'influence de facteurs externes affectant le génome intact et conduisant à une malignité cellulaire. Une prédisposition héréditaire à la maladie peut survenir en présence de proches de patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs chroniques (CMPN). Le risque relatif de développement d'IP chez les proches des patients atteints de CMPF est de 5,7 (95 % D.I. 3,5-9,1) et peut être associé au portage de la parcelle 46/1 ha du gène JAK2. L'un des points clés de la pathogenèse des IP est l'activation de la voie de signalisation 1AK-8TAT due à la présence d'une mutation dans le gène de la januskinase des récepteurs des cytokines JAK2 en position 617, conduisant au remplacement de la phénylalanine par la valine - JAK2V617F

Ou, plus rarement, dans le 12ème exon de JAK2, encore plus rarement, une activation de la voie de signalisation JAKSTAT est observée, associée à la perte d'inhibition de la phosphorylation des januskinases due à des mutations du gène LNK de la protéine SH2B3, entre les codons 208 et 234, ou des mutations dans les gènes de la famille des suppresseurs de signaux des cytokines SOC, le plus souvent SOC3 ou une hyperméthylation des régions CpG dans les gènes SOC1 et SOC3. Par la suite, des mutations dans d'autres gènes peuvent également se joindre : EZH2 et TET2, y compris des mécanismes épigénétiques.

Actuellement, il n'y a pas d'explication claire pour le développement de diverses formes nosologiques lors de l'activation de la même voie de signalisation JAK-STAT : la polyglobulie vraie (PV), la myélofibrose primaire (PMF) ou la thrombocytémie essentielle (TE). Plusieurs hypothèses pathogéniques ont été proposées pour expliquer ce phénomène :

Les porteurs de mutations sont des cellules souches différentes dans différentes maladies ;

Le niveau d'activité différent du mutant JAK2V617F détermine un phénotype spécial de la maladie - la théorie de la charge mutationnelle;

Le génotype spécifique du patient est une prédisposition héréditaire ;

Événements moléculaires précédant la survenue d'une mutation dans le gène 1AK2 ;

La contribution des facteurs non mutationnels est les mécanismes épigénétiques, l'expression pathologique des microARN, etc.

Les dommages primaires du génome conduisant à la malignité de la PV sont inconnus, bien que la grande majorité (95 %) des patients IP présentent une mutation ponctuelle JAK2V617F dans le gène de la kinase de signalisation (JAK2) des récepteurs des cytokines ou, plus rarement, dans l'exon 12 de JAK2. (4%) ... Ces mutations, bien que spécifiques des IP, ont une genèse secondaire dans la chaîne des événements génétiques.

La Lapsh kinase est un membre de la famille des tyrosines kinases non récepteurs. La mutation provoque une substitution de 1849 nucléotide O ^ T, qui

Pour la première fois en termes d'évolution, les lapsh-kinases apparaissent dans les cordés primitifs. Chez les mammifères, la famille des kinases Iapsh est représentée par quatre protéines : 1AK1, 1AK2, 1AK3 et TYK2. Actuellement, la mutation JAK2V617F a été décrite non seulement dans l'IP, mais également dans d'autres néoplasmes myéloïdes. Cependant, elle n'a jamais

à son tour, conduit au remplacement de la phénylalanine par la valine dans le codon 617 de l'exon 14 du gène JAK 2. Les molécules contiennent environ 1 100 acides aminés avec une masse totale de 120 à 140 kDa (Fig. 1). Structurellement, ils se composent de sept régions homologues qui forment quatre domaines : kinase (JH1), pseudokinase (JH2), domaine avec homologie Sarc de l'oncoprotéine (SH2), domaine FERM. Le premier domaine (JH1) de l'extrémité glucidique de la molécule est une tyrosine kinase typique avec une activité catalytique et est très similaire au domaine catalytique des tyrosine kinases du facteur de croissance épidermique, le domaine suivant (JH2) est structurellement similaire à la tyrosine kinase domaine, mais manque d'activité catalytique et remplit des fonctions de régulation de l'activité. Cette caractéristique sous la forme de deux sites similaires a donné le nom à toute la famille, dédiée à l'ancien dieu romain Janus, qui avait deux visages. Le domaine SH2 facilite la liaison d'autres protéines à JAK, le domaine FERM situé à l'extrémité acide aminé de la molécule et interagit avec les protéines transmembranaires - récepteurs de certaines cytokines, régulant l'activité de la JAK kinase.

Terminus carboxyle

n'a pas été détecté chez les patients atteints de tumeurs du tissu lymphatique, de tumeurs épithéliales et de sarcomes. La localisation des gènes codant pour les protéines correspondantes et la participation aux voies de signalisation de cytokines spécifiques sont présentées dans le tableau. 1.

Figure 1. La structure de JAK2 et l'emplacement des mutations ponctuelles responsables de son activation génique indépendante.

Tableau 1.

Localisation des gènes et voies de signalisation des cytokines impliquant les Janus Kinases

Nom de la januskinase Localisation des gènes (chromosome / épaule / région) Cytokines interagissant avec la januskinase

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatine M, facteur inhibiteur de leucémie (LIF), facteur neutrotrophique ciliaire ( CNF), G-CSF, interférons

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, oncostatine M, facteur inhibiteur de leucémie (LIF), facteur neutrotrophique ciliaire (CNF), cytokines de type interféron gamma (érythropoïétine, hormone de croissance, prolactine, thrombopoïétine)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, lipopolysaccharides bactériens

Au niveau cellulaire, les lapsh kinases sont localisées dans le cytosol et localisées près des endosomes et de la membrane cellulaire près des récepteurs des cytokines. Les protéines de la famille des lapsh kinases sont impliquées dans la régulation de nombreux processus. L'une des plus importantes est la transmission d'un signal de cytokine au noyau afin de stimuler la prolifération via la voie de signalisation 1AK-8TAT, schématisée sur la Fig. 2. Lorsqu'un récepteur de cytokine est activé, sa structure conformationnelle change, ce qui provoque une auto- et/ou une transphosphorylation de deux 1AK-kinases. Les Lapsh-kinases, à leur tour, phosphorylent la partie intracellulaire du récepteur des cytokines. Les protéines SATAT se lient aux parties phosphorylées des récepteurs de cytokines et sont également phosphorylées par les kinases Inan. La liaison des protéines 8TAT au phosphore leur permet de former des dimères actifs, qui pénètrent dans le noyau et régulent l'expression des gènes. On suppose que c'est cette voie qui sous-tend la transmission du signal des récepteurs des cytokines via la kinase 1AK2 dans les cellules progénitrices myélopoïétiques et qui détermine la pathogenèse générale des néoplasmes myéloprolifératifs chroniques. L'un des points clés de la pathogenèse est souvent la survenue d'une mutation ponctuelle en position 1849 du gène JAK2 sous la forme d'une substitution de la guanine à la thymine, qui se traduit par la transformation de la phénylalanine en valine dans le codon 617 du domaine régulateur de III2 pseudokinase de la protéine 1AK2. Cela conduit à une activation indépendante de la Januskinase et à la phosphorylation des messagers secondaires en l'absence de stimulation des récepteurs. Ces changements conduisent à l'activation

Voie de signalisation 1AK-8TAT et prolifération accrue de la lignée myéloïde.

La mutation JAK2V617F se trouve dans les cellules souches poly-lipotentes - précurseurs communs de la myélo- et de la lymphopoïèse, cependant, pour activer la prolifération via la voie de signalisation 1AK-8TAT, la co-expression avec les récepteurs de cytokines de type I est requise : érythropoïétine, facteur de stimulation des colonies de granulocytes , et la thrombopoïétine. Ce fait explique qu'en présence de JAK2V617F, une hyperplasie isolée de la série myéloïde se produit en l'absence de modifications de la lymphopoïèse, malgré la présence de la même mutation du gène JAK2 dans les cellules lymphoïdes.

En comparant les caractéristiques des clones mutants JAK2V617F chez des patients atteints de vraie polycytémie (PI), de myélofibrose primaire (PMF) et de TE, il a été constaté que la fréquence de portage homozygote des mutations JAK2V617F était de 30 % avec PI et PMF par rapport à 2-4 % avec ET. Parallèlement, la fréquence des hétérozygotes pour JAK2V617F selon une autre étude est de 67,8% avec PI et de 57,6% avec ET. Lors de l'étude de la charge allélique de JAK2V617F par PCR quantitative en temps réel dans le groupe de patients atteints de néoplasies myéloprolifératives chroniques (CMPN), il s'est avéré que la charge la plus élevée était chez les patients IP (48 ± 26%), intermédiaire dans PMF (72 ± 24%), le plus bas en ET (26 ± 15%). Les résultats obtenus ont constitué la base de la théorie de la « charge mutationnelle » du développement du CMPN : un phénotype différent de la variante nosologique du CMPN : PI, PMF ou ET est déterminé par un degré différent d'allèle

charge JAK2V617F et, par conséquent, une activation différente de la voie de signalisation 1AK-8TAT.

Mutations de l'EZH2 (gène de l'unité catalytique de l'histone méthyltransférase) et de la TET2 (l'enzyme TET est impliquée dans la conversion de la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine), accompagnant des mutations JAK2 avec PI dans 3 % et 16 % des cas, respectivement , introduire des perturbations épigénétiques dans la régulation de la transcription ... L'ajout de ces mutations et d'autres (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1, etc.) transformant l'évolution de la maladie peut conduire à une transformation blastique (Fig. 5). Le substrat morphologique de la maladie (blastes) avec différents types de crise blastique après transformation peut ou non contenir la mutation du gène JAK2. L'hyperplasie de l'hématopoïèse avec IP peut s'accompagner d'une production anormale de cytokines, entraînant une inflammation secondaire et des modifications du stroma de l'os.

cerveau de la jambe. Les cytokines impliquées dans ce mécanisme sont les progéniteurs myéloïdes du facteur de croissance transformant bêta (TGF-P), le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui peuvent conduire au développement d'une myélophibrose secondaire, d'une ostéosclérose et d'une angiogenèse. . La production pathologique de cytokines, de chimiokines et de métalloprotéinases peut participer à des interactions intercellulaires perverties des neutrophiles, des monocytes et des mégacaryocytes, conduisant à la libération de précurseurs myéloïdes CD34+ et de cellules endothéliales dans le sang périphérique avec le développement de foyers d'hématopoïèse extramédullaire, principalement une métaplasie myéloïde. Le résultat de l'influence à long terme de ces changements peut être la transition de la maladie vers la phase de myélofibrose postpolycytémique.

Figure 2. Diagramme schématique du chemin du signal JAK-STAT.

Figure 3. Pathogénie génétique moléculaire du CMPN (adapté au PI).

Les événements génétiques moléculaires dans l'IP conduisent à l'activation de la voie de signalisation JAK-STAT indépendamment de l'influence de stimuli externes, se manifestant par la prolifération de germes myéloïdes (érythrocytaire, granulocytaire, mégacaryocytaire). Le résultat est une augmentation du nombre d'érythrocytes, de granulocytes, de plaquettes, des taux d'hémoglobine périphérique, ce qui conduit à un épaississement du sang et augmente le risque de thrombose et de saignement. Les facteurs les plus importants dans la pathogenèse de la thrombose dans le PV sont les suivants : érythrocytose, thrombocytose, troubles de la structure et de la fonction des plaquettes, activation des leucocytes.

La relation entre l'érythrocytose et une augmentation de l'hématocrite avec le risque de thrombose n'est pas aussi claire. In vitro, l'hématocrite s'est avéré être le principal déterminant de la viscosité du sang. Cependant, in vivo, la vitesse du flux sanguin et l'oxygénation artérielle sont essentielles. Avec un hématocrite accru, comme prévu, le débit sanguin dans les vaisseaux cérébraux est réduit ; avec l'IP, cela est associé non seulement à une augmentation de la viscosité du sang, mais également à un débit sanguin réduit des vaisseaux cérébraux, conformément à l'augmentation de l'oxygène tension. Par exemple, dans les maladies pulmonaires et l'hypoxie, les vaisseaux sont dilatés en raison de l'hypercapnie et, par conséquent, le débit sanguin cérébral est moins réduit qu'avec l'IP. En mouvement

les érythrocytes dans le vaisseau se produisent le long de l'axe du flux sanguin avec déplacement des plaquettes dans la zone pariétale plasmatique avec l'effet maximal de la pression hémodynamique latérale. Avec une augmentation de l'hématocrite, la zone de flux sanguin plasmatique se rétrécit, ce qui entraîne un plus grand nombre d'interactions des plaquettes avec l'endothélium et d'autres cellules sanguines. La pression hémodynamique latérale la plus élevée, comparable à la pression axiale, est observée dans les artérioles et les capillaires, tandis que dans le système veineux, elle est beaucoup plus faible. À une pression latérale élevée, les récepteurs plaquettaires changent, ce qui entraîne une liaison accrue des récepteurs de la glycoprotéine Ib au facteur von Willebrand et, après activation plaquettaire, au récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIA. Avec un hématocrite élevé et une petite taille de la zone plasmatique, l'interaction accrue des plaquettes activées les unes avec les autres conduit à une thrombose dans le contexte d'une pathologie vasculaire antérieure.

La numération plaquettaire en elle-même n'a pas de corrélation statistiquement significative directe avec l'incidence de la thrombose.

Cependant, chez les patients à haut risque, une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 400 x 109 / L à l'aide d'un traitement médicamenteux peut entraîner une diminution de l'incidence de la thrombose. Cependant, il reste difficile de savoir si cela est dû uniquement à une diminution des taux de plaquettes ou à une myélosuppression.

Dans la pratique clinique de routine, les études d'agrégation plaquettaire sont le plus souvent réalisées pour évaluer les changements qualitatifs et structurels des plaquettes avec IP. Malheureusement, malgré les écarts fréquents des résultats de ces études (diminution ou augmentation de l'agrégation), la corrélation clinique de ces résultats avec le risque de thrombose ou d'hémorragie est insignifiante. Le plus souvent, il existe une diminution de l'agrégation primaire ou secondaire avec l'adrénaline et/ou l'ADP, une diminution de la réponse au collagène, bien que l'agrégation avec l'acide arachidonique reste intacte. Il peut également y avoir une agrégation plaquettaire spontanée. L'insuffisance de l'accumulation de granules est une caractéristique des plaquettes dans tous les CMPF. La différence de déficience héréditaire est la raison de la déficience non pas due à une diminution de la production, mais à une consommation accrue - une dégranulation résultant d'une activation plaquettaire constante. Les signes d'activation plaquettaire dans le CMPF sont une augmentation de la concentration des métabolites de l'acide arachidonique dans le plasma et l'urine, des protéines des granules alpha et des marqueurs d'activation sur la membrane plaquettaire (p-sélectine, thrombospondine, récepteurs du fibrinogène, glycoprotéine IIb/IIIa). La perturbation du métabolisme de l'acide arachidonique dans le CMPF entraîne une augmentation constante de la concentration de thromboxane A2, qui est un puissant vasoconstricteur et stimulateur de l'agrégation plaquettaire. Ceci est confirmé par l'efficacité de l'utilisation de faibles doses d'acide acétylsalicylique, qui diminuent les manifestations cliniques des troubles de la microcirculation et le risque de thrombose dans le PV. Dans le CMPF, de multiples violations de l'expression des protéines et des récepteurs sur la membrane plaquettaire sont également observées : une diminution du nombre de récepteurs adrénergiques, des glycoprotéines Ib et IIb/IIIa, tandis que l'expression de la glycoprotéine IV est augmentée, notamment chez les patients atteints de thrombose. .

Le rôle de l'activation de clones de leucocytes pathologiques dans la pathogenèse de la thrombose avec IP a été prouvé empiriquement pour réduire le risque de thrombose

lors de l'utilisation d'agents myélosuppresseurs. Des études ont montré une activation fréquente des neutrophiles avec IP, prouvée par des niveaux élevés de marqueurs de lésions endothéliales et d'activation de la coagulation. De plus, avec l'IP, un plus grand nombre d'agrégats circulants de leucocytes et de plaquettes a été trouvé par rapport au témoin. Le nombre de ces agrégats était en corrélation avec le taux de plaquettes, le pourcentage de plaquettes positives pour la -sélectine et la thrombospondine, et l'expression de la glycoprotéine IV. La présence de troubles de la microcirculation ou de thrombose est également associée à un nombre plus élevé d'agrégats leucocytaires-thrombocytaires.

Dans la pathogenèse des saignements avec IP, il existe une combinaison de raisons: troubles de la structure et de la fonction des plaquettes et syndrome de von Willebrand secondaire acquis. Les perturbations de la structure et de la fonction des plaquettes provoquées par la prolifération d'un clone pathologique de cellules transformées au cours de l'IP se manifestent le plus souvent par une modification du nombre absolu et du rapport relatif d'expression des protéines et des récepteurs sur la membrane, ainsi qu'une déficience d'accumulation de granules associée à leur déplétion sur fond d'activation permanente des plaquettes. Les causes du syndrome de von Willebrand secondaire sont une diminution de la concentration du facteur de von Willebrand en raison de sa liaison aux plaquettes en excès. Une relation a été établie entre le taux de plaquettes et la diminution des gros multimères du facteur von Willebrand, ce qui est un indicateur plus précis que la mesure de son antigène ou le taux du huitième facteur

Malgré les différentes raisons, les manifestations cliniques du syndrome secondaire sont similaires à celles de la maladie de von Willebrand. Le syndrome de von Willebrand secondaire est également observé avec l'hyperthrombocytose réactive

Le rôle principal de l'hyperthrombocytose dans la pathogenèse du syndrome de von Willebrand secondaire dans les états CMPF et réactifs est confirmé par le soulagement de ses manifestations au cours du traitement cytoréducteur.

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Certains patients, en particulier aux premiers stades de la maladie, peuvent ne pas se plaindre. Les principaux symptômes de PV sont associés à des manifestations de pléthore (pléthore) et à des troubles

circulation sanguine (troubles de la microcirculation et thrombose). Les plaintes les plus courantes de 252 patients observés à RosNI-IHT sont présentées dans le tableau. 2.

Tableau 2

Manifestations cliniques de la polyglobulie de Vaquez au moment du diagnostic

Fréquence des symptômes, % du nombre total de patients (n) (n = 252)

Plétore 85% (215)

Maux de tête 60% (151)

Faiblesse 27% (68)

Démangeaisons 21% (55)

Douleurs articulaires 7% (18)

Érythromélalgie 5% (13)

Thrombose 11% (28)

Aucun symptôme 3% (8)

Les symptômes les plus courants de la maladie:

Expansion des veines sous-cutanées et changements de couleur de la peau. La teinte caractéristique de la peau et des muqueuses est due au débordement des vaisseaux superficiels de sang et à un ralentissement de la vitesse de son écoulement. En conséquence, la majeure partie de l'hémoglobine a le temps d'entrer dans la forme réduite. Sur la peau du patient, en particulier dans la région du cou, des veines saillantes, dilatées et enflées sont clairement visibles. Avec la polyglobulie, la peau a une couleur rouge cerise, particulièrement prononcée sur les parties ouvertes du corps - sur le visage, le cou et les mains. La langue et les lèvres sont rouge bleuâtre, les yeux sont injectés de sang (la conjonctive des yeux est hyperémique). La couleur du palais mou a été modifiée tout en conservant la couleur habituelle du palais dur (symptôme de Kuperman).

Maux de tête, troubles de la concentration, vertiges, faiblesse sont des manifestations de troubles de la microcirculation dans les vaisseaux cérébrovasculaires. La détérioration de la circulation sanguine dans les organes entraîne chez les patients des plaintes concernant la fatigue, les maux de tête, les étourdissements, les acouphènes, l'afflux de sang à la tête, la fatigue, l'essoufflement, les mouches clignotantes devant les yeux, la déficience visuelle. Les patients peuvent remarquer leur intensification par temps chaud, pendant l'activité physique - conditions conduisant à la déshydratation. Un effet positif est noté lors de la consommation d'eau (pour laquelle les patients l'emportent souvent avec eux), d'acide acétylsalicylique.

Augmentation de la pression artérielle - une réaction compensatoire du lit vasculaire

pour augmenter la viscosité du sang. Il y a une manifestation ou une détérioration au cours de la pathologie cardiaque précédente (hypertension, maladie coronarienne). Le taux de progression de l'insuffisance cardiaque et de la cardiosclérose augmente.

La peau qui gratte. Des démangeaisons de la peau sont observées chez une proportion significative de patients et sont un symptôme caractéristique de la PV. Les démangeaisons s'aggravent après un bain dans l'eau chaude, ce qui serait lié à la libération d'histamine, de sérotonine et de prostaglandines.

Érythromélalgie - douleur brûlante intolérable au bout des doigts et des orteils, accompagnée d'un rougissement de la peau et de l'apparition de taches cyanotiques violettes. L'émergence de l'érythromélgie s'explique par une violation de la microcirculation dans le contexte d'une augmentation de l'hématocrite et de la numération plaquettaire et, par conséquent, par l'émergence de microthrombus dans les capillaires. Cette hypothèse est confirmée par le bon effet de l'utilisation de l'acide acétylsalicylique.

Arthralgie - jusqu'à 20% des patients se plaignent de douleurs persistantes dans les articulations. Les douleurs articulaires peuvent être causées par une altération de la microcirculation due à une augmentation de la viscosité du sang, mais elles peuvent également être un symptôme de goutte secondaire. Une augmentation du niveau d'acide urique au cours de l'IP se produit à la suite de la destruction d'une quantité excessive de masse cellulaire et, par conséquent, d'une augmentation de l'échange de bases puriques - produits de la dégradation de l'ADN.

L'hyperuricémie qui en résulte peut se manifester par un tableau clinique typique de la goutte - douleurs articulaires avec arthrite, lithiase urinaire, dépôt extra-articulaire d'acide urique (tophus).

Douleur dans les membres inférieurs. Les patients atteints de PV peuvent se plaindre de douleurs persistantes dans les jambes causées par une insuffisance vasculaire sur fond d'augmentation de la viscosité du sang et d'une diminution de la vitesse du flux sanguin, aggravation de l'évolution sur fond de PV de maladies vasculaires concomitantes des membres inférieurs (varices , endartérite oblitérante, etc.).

La splénomégalie et l'hépatomégalie, qui se manifestent par une lourdeur dans l'hypochondre, une satiété rapide après avoir mangé, sont un symptôme courant de la PV. Contrairement aux maladies du foie, la rate avec PV est nettement plus hypertrophiée que le foie. Dans la phase initiale de la maladie, l'hypertrophie du foie et de la rate est causée par un remplissage sanguin excessif. Par la suite, avec le développement de foyers d'hématopoïèse extramédullaire (métaplasie myéloïde), la sévérité de la splénomégalie augmente progressivement.

Développement d'ulcères dans le duodénum et l'estomac. 10-15% des patients peuvent avoir des ulcères duodénaux, moins souvent des ulcères d'estomac, qui sont associés à une thrombose des petits vaisseaux et à des troubles trophiques de la membrane muqueuse, entraînant une diminution de la résistance de la barrière muqueuse et la pénétration d'Helicobacter pylori.

L'apparition de caillots sanguins dans les vaisseaux. Au cours des premières années de la maladie, les principaux risques liés à la PV sont la thrombose et la thromboembolie dans le contexte de pathologies cardiovasculaires et d'athérosclérose existantes. Auparavant, la thrombose vasculaire et l'embolie étaient les principales causes de décès dans la PV. Les patients ont tendance à former des caillots sanguins en raison de l'augmentation

viscosité du sang, thrombocytose et modifications de la paroi vasculaire. Cela conduit à des troubles circulatoires dans les veines des membres inférieurs, les vaisseaux cérébraux, coronaires et spléniques. La leucocytose et la thrombocytose peuvent entraîner des troubles de la microcirculation et le développement d'une thrombose. La survenue d'une thrombose dans le PV est toujours le résultat de l'interaction de manifestations de la maladie et de multiples facteurs de risque de thrombose (Fig. 4). Les facteurs contribuant au développement de la thrombose peuvent être divisés en deux groupes :

Facteurs associés à la maladie : thrombocytose, leucocytose, activation des leucocytes et des plaquettes, interaction entre les leucocytes et les plaquettes, anomalies biochimiques et fonctionnelles des plaquettes, activation des facteurs de coagulation sanguine, présence de mutations JAK2V617F et charge allélique élevée ;

Facteurs individuels du patient : âge, antécédents de thrombose, risque de complications cardiovasculaires, facteurs génétiques héréditaires (thrombophilie).

Malgré une diminution de l'activité d'agrégation plaquettaire stimulée avec PI, il y a une augmentation significative de leur nombre, ce qui provoque leurs multiples interactions entre eux et les leucocytes, ce qui conduit à une agrégation spontanée. Lorsque le diagnostic est posé, une thrombose est observée chez 12 à 39 % des patients atteints d'IP. Par la suite, dans le contexte de l'IP, une thrombose se développe chez 10,3% à 25% des patients. La probabilité de développer une thrombose cliniquement significative varie de 1,8 % à 10,9 % des patients par an, selon les facteurs de risque. De plus, même chez les patients jeunes, le risque cumulé de thrombose est de 14 % avec une durée d'IP de dix ans. Dans le même temps, la proportion d'issues mortelles chez les patients IP atteints de thrombose varie de 11 % à 70 %.

Figure 4. Facteurs de risque de thrombose dans le PV.

Avec l'IP, la thrombose artérielle survient plus souvent que la thrombose veineuse. Par rapport à la thrombocytémie essentielle (TE), la thrombose avec PV survient plus souvent dans le système cérébrovasculaire, les vaisseaux coronaires ou abdominaux, tandis qu'avec la TE, les troubles de la microcirculation sont plus fréquents. Les thromboses des gros vaisseaux, qui sont les principales causes d'invalidité et de décès, selon une diminution de la fréquence d'apparition, se répartissent comme suit : il s'agit le plus souvent de troubles du système cérébrovasculaire (AVC et accidents ischémiques transitoires), puis d'infarctus du myocarde. et l'occlusion des artères périphériques. La plupart des thromboses veineuses avec PV surviennent dans les systèmes veineux des membres inférieurs ou des poumons. Aussi, par rapport à la population avec PV, la thrombose des vaisseaux abdominaux (veines porte et hépatiques) survient beaucoup plus souvent (jusqu'à 10 %) dans la structure de la thrombose veineuse, dont les symptômes sont difficiles à diagnostiquer, surtout lorsque cette thrombose est la première manifestation clinique d'une PV non diagnostiquée.

Dans le groupe de patients présentant une thrombose de la veine porte et hépatique sans cause préalable évidente, le CMPF en tant que cause de thrombose est détecté chez 31 à 53 % des patients, plus souvent chez les patients jeunes. En l'absence de cause évidente (carcinome ou cirrhose du foie) de thrombose veineuse abdominale, une étude de dépistage de la mutation JAK2V617F doit être réalisée.

L'âge est un facteur de risque avéré de thrombose. Fréquence des temps

Le taux de thrombose chez les patients IP de moins de 40 ans est de 1,8 % par an, à l'âge de 70 ans il monte à 5,1 % par an. Une autre étude a montré que le risque relatif de thrombose chez les patients IP de plus de 60 ans était de 8 , 6 fois plus élevé que chez les patients de moins de 60 ans. Une histoire de thrombose est un facteur pronostique indépendant pour le développement d'une thrombose récurrente et, avec l'âge, détermine les indications pour l'instauration d'un traitement cytoréducteur. Chez les patients IP ayant des antécédents de thrombose, leur récidive s'est développée dans 26,5% des cas, alors que pour la première fois une thrombose est survenue seulement chez 17,3% des patients. La combinaison d'antécédents de thrombose et d'un âge supérieur à 60 ans augmente le risque de thrombose à 17,3.

La présence de facteurs de risque de pathologie cardiovasculaire (tabagisme, diabète, signes d'insuffisance cardiaque) affecte également de manière statistiquement significative la probabilité de thrombose dans le PV. Les conditions thrombophiliques héréditaires et acquises en tant que facteurs de risque de thrombose dans la PV ont été étudiées en profondeur ces dernières années. L'effet des anticoagulants naturels (antithrombine, protéine C, protéine 8) a été étudié ; polymorphisme dans les gènes du facteur V, de la prothrombine, de la méthylènetétrahydrofolate réductase ; conditions acquises (anticorps anti-cardiolipine (anticoagulant lupique), homocystéine, etc.). Il a été montré que chez les patients atteints de thrombose veineuse, la mutation de Leiden du facteur V est détectée significativement plus souvent (chez 16 %) que chez les patients sans thrombose (chez 3 %). La fréquence de portage de cette mutation était également corrélée avec le nombre de thrombose subie : 3,6 % chez les patients sans thrombose, 6,9 % chez les patients avec un épisode de thrombose et 18,1 % chez les patients avec thrombose récurrente. Plusieurs études ont montré que les patients atteints de CMPF ont des niveaux élevés d'homocystéine. Cependant, la relation entre la thrombose artérielle et les taux élevés d'homocystéine n'a été démontrée que dans une seule étude.

Saignement. En plus d'une augmentation de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus avec l'IP, 1,7 à 20 % des patients peuvent présenter des saignements des gencives et des veines dilatées de l'œsophage. Le syndrome hémorragique peut être la cause de décès de 3,1 à 11 % des décès avec PV. Dans le même temps, si au cours des dernières années, du fait de l'élargissement des opportunités thérapeutiques, la mortalité des PV par thrombose est progressive

mais diminue, la mortalité associée aux saignements reste stable. La probabilité de développer une hémorragie massive et la mort avec eux est de 0,8% et 0,15% par an, respectivement. Le syndrome hémorragique avec IP affecte principalement la peau et les muqueuses et peut se manifester par des ecchymoses, des saignements nasaux et gingivaux et des ménorragies. Les saignements gastro-intestinaux sont souvent associés à la prise d'acide acétylsalicylique, sont moins fréquents, mais sont massifs et nécessitent une hospitalisation et une transfusion de composants sanguins. Ce type de saignement est associé à des défauts plaquettaires quantitatifs ou qualitatifs résultant de la prolifération du clone défectueux et/ou du syndrome de von Willebrand secondaire. Malgré le fait que le syndrome hémorragique avec PV soit observé avec une hyperthrombocytose significative, une corrélation directe

il n'y a pas de différence entre la numération plaquettaire et le risque de saignement. Dans certains cas, le saignement IV est associé à des complications thrombotiques, des varices dans l'hypertension portale. En outre, le syndrome hémorragique peut être causé par l'utilisation d'agents antiplaquettaires et d'anticoagulants.

Les manifestations cliniques les plus fréquentes chez 252 patients IP, diagnostiqués au RosNIIGT, étaient : pléthore (85 %), céphalées et vertiges (60 %), faiblesse (27 %), démangeaisons (21 %), douleurs articulaires (7 %), érythromélalgie (5 %) (tableau 2). Des complications thrombotiques dans le groupe de patients de l'étude ont été enregistrées chez 11,1 % des patients (16 thromboses artérielles et 13 thromboses veineuses). Un infarctus du myocarde a été observé chez 3,6% des patients et un accident vasculaire cérébral aigu chez 5,2% des patients. Des saignements d'intensité variable ont été observés chez 2,4 % des patients.

MANIFESTATIONS MORPHOLOGIQUES ET DE LABORATOIRE

Au début de la maladie, dans l'analyse clinique du sang, le nombre d'érythrocytes et le taux d'hémoglobine sont modérément augmentés avec des taux normaux de leucocytes et de plaquettes. Lors de l'analyse de notre propre expérience, une érythrocytose isolée a été observée chez 19,0 % des patients atteints d'IP. Le taux d'hémoglobine au début de l'IP, plus souvent chez la femme, peut rester dans la plage normale, étant masqué par une carence en fer concomitante. Nous avons observé une telle situation chez 3,2% des patients avec IP.

Par la suite, la masse d'érythrocytes circulants augmente progressivement (le nombre d'érythrocytes, le taux d'hémoglobine et l'hématocrite augmentent). Dans le sang, en raison d'une augmentation du nombre de leucocytes, la concentration de transcobalamine-1 qu'ils contiennent, associée à la vitamine B12, augmente. Dans la moelle osseuse, il y a un changement dans le rapport de la moelle osseuse active et adipeuse vers l'expansion de tous les germes de l'hématopoïèse myéloïde. Dans l'étude de la capacité de formation de colonies de myélocaryocytes, une croissance spontanée de colonies cellulaires dans le milieu sans ajout de facteurs de croissance est observée - la mise en œuvre de l'activation indépendante de la voie de signalisation JAK-STAT de la prolifération cellulaire. Dans une étude cytochimique, le niveau d'activité de la phosphatase alcaline des neutrophiles est normal. Indicateurs de phase aiguë (fibrinogène,

protéine C-réactive, etc.) et LDH, en règle générale, restent dans la plage normale. Les indicateurs de coagulogramme peuvent souvent indiquer une hypocoagulation plasmatique - une diminution du fibrinogène, du taux de facteur de von Willebrand, qui peut être à la fois de nature compensatoire et causée par la sorption de facteurs de coagulation plasmatiques sur les plaquettes du lit vasculaire. Les méthodes de recherche instrumentale (échographie Doppler, imagerie par résonance magnétique et calculée, scintigraphie) peuvent indiquer les conséquences d'une thrombose et d'une thromboembolie différées, dont certaines peuvent être infracliniques. Avec le développement ultérieur de la maladie dans le sang périphérique, le nombre de leucocytes augmente en raison des neutrophiles avec un décalage progressivement croissant vers la gauche, la thrombocytose augmente et la VS ralentit. Dans la moelle osseuse, hyperplasie totale à trois croissances - panmyélose. La taille de la rate et du foie augmente, d'abord en raison de l'accumulation de masse cellulaire en excès, puis en raison de leur métaplasie myéloïde.

Avec le développement de foyers d'hématopoïèse extramédullaire, des cellules immatures de la série granulocytaire, les érythroblastes, apparaissent dans le sang périphérique et des cellules CD34-positives sont détectées lors de l'immunophénotypage.

Le développement de la fibrose de la réticuline et du collagène de la moelle osseuse conduit à la transition de la maladie au stade de myélofibrose postpolycytémique. Dans un test sanguin, le taux d'hémoglobine diminue à la normale, puis l'anémie se développe. Le taux de leucocytes peut augmenter ou, au contraire, diminuer, dans la formule leucocytaire, un décalage vers la gauche augmente jusqu'à l'apparition de formes blastiques. Le nombre de plaquettes peut également augmenter, mais par la suite il diminue avec le développement d'une thrombopénie et le risque de complications hémorragiques. Le niveau de LDH augmente en tant que marqueur de la progression tumorale. Une modification du profil de sécrétion des cytokines entraîne une augmentation de leur fraction pro-inflammatoire (facteur de nécrose tumorale alpha, interleukine-6…) avec l'apparition de symptômes d'intoxication tumorale. La gravité de l'hépatosplénomégalie augmente avec la formation d'une hypertension portale avec ses manifestations cliniques et biologiques - insuffisance hépatorénale.

Avec l'IP, aucun marqueur cytogénétique spécifique n'a été détecté, des anomalies chromosomiques ont été détectées chez une faible proportion de patients. Les délétions les plus couramment détectées du bras long du chromosome 20, la trisomie 9 du chromosome. Avec le passage de l'IP au stade de myélofibrose postpolycytémique, la fréquence des aberrations caryotypiques augmente - une trisomie partielle ou complète du bras long du chromosome 1 est détectée chez 70% des patients, tandis que le matériel génétique peut la former 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 et Y. On suppose que ces changements sont liés à l'effet leucémique d'une exposition à long terme aux cytostatiques.

Les marqueurs génétiques moléculaires sont très spécifiques des IP : la mutation JAK2V617F est détectée chez 95% des patients IP, plus rarement (4%) il y a des mutations dans l'exon 12

gène JAK2. Dans de rares cas, des mutations sont observées dans le gène LNK de la protéine 8H2B3, entre les codons 208 et 234, ou des mutations dans les gènes de la famille des suppresseurs de signaux des cytokines BFB, le plus souvent BFB3, ou une hyperméthylation des régions CpG dans les gènes BFB1 et BFB3. . Avec la progression de la maladie et la formation d'une myélofibrose postpolycytémique, des mutations peuvent apparaître dans d'autres gènes : EZH2 chez 3 % et TET2 chez 16 % des patients, y compris des mécanismes épigénétiques.

L'image histologique typique de la moelle osseuse dans le PV est la prolifération des trois lignées myéloïdes avec une augmentation significative du nombre de mégacaryocytes. La coloration immunohistochimique révèle des cellules de neutropoïèse acidophiles, des précurseurs nucléés basophiles de l'érythropoïèse et des amas dispersés de mégacaryocytes de différentes tailles. Avec le développement de la myélofibrose postpolycythémique, une diminution de la cellularité est observée avec quelques îlots d'érythropoïèse épars, des mégacaryocytes pathologiques et une expansion significative des structures du stroma médullaire. La coloration spécifique montre la formation de faisceaux de collagène et de réticuline avec formation d'ostéosclérose et de mégacaryocytes isolés (Fig. 5).

L'une des principales méthodes de diagnostic de la CMPF est l'évaluation histologique du degré de fibrose de la moelle osseuse selon l'échelle standard du consensus européen des pathomorphologues sur l'évaluation de la cellularité et de la fibrose de la moelle osseuse. Des micrographies de moelle osseuse correspondant à divers degrés de l'échelle sont illustrées à la Fig. 6. Dans la phase chronique de l'IP, contrairement à la myélofibrose postpolycytémique et à la FMP, le degré de fibrose ne doit pas dépasser MB-1.

Figure 5. Micrographies de moelle osseuse dans la polyglobulie de Vaquez (A, phase B-chronique de l'IP ; C, myélofibrose D-postpolycytémique).

MF-0 fibres de réticuline rares non sécantes correspondant à la moelle osseuse normale ;

Réseau de réticuline clairsemé MF-1 avec de multiples intersections en particulier dans les zones périvasculaires ;

MF-2 augmentation diffuse de la densité de réticuline avec des intersections excessives

Figure 6. Micrographies de moelle osseuse, consensus européen (A - N -0 ; B

rarement avec des formations focales de collagène et/ou une ostéosclérose focale ;

Le MF-3 est une augmentation diffuse de la densité de réticuline avec des intersections excessives avec des faisceaux de collagène, souvent associée à une ostéosclérose importante.

correspondant à divers degrés de l'échelle > - Ш-1 ; H - Sh-2; D - Sh-3).

CLASSIFICATION DE LA VRAIE POLICYTHÉMIE

En hématologie domestique, il existe quatre stades cliniques de développement des IP associés à la pathogenèse de la maladie.

Étape I - initiale. A ce stade, l'hyperplasie médullaire survient sans aucun signe de fibrose ; dans le sang périphérique, on observe majoritairement une augmentation de la masse des érythrocytes circulants. Manifestations cliniques - pléthore, acrocyanose, érythromalgie, démangeaisons de la peau après des procédures d'eau (lavage des mains, douche, bain). Une augmentation de la viscosité du sang entraîne une augmentation de la pression artérielle - une aggravation de l'évolution de l'hypertension avec une diminution de l'efficacité des antihypertenseurs ou l'apparition d'une hypertension artérielle symptomatique. L'évolution des cardiopathies ischémiques, des maladies cérébrovasculaires et d'autres états pathologiques associés aux troubles de la microcirculation est également aggravée. La raison de l'examen par un hématologue à ce stade est souvent une augmentation du taux d'hémoglobine et du nombre de globules rouges lors d'un test sanguin clinique effectué pour d'autres maladies, ou d'un examen préventif.

Stade 11A - érythrémique (étendu) sans métaplasie myéloïde de la rate. Dans le sang périphérique, en plus de l'érythrocytose, une neutrophilie importante est observée, parfois avec un déplacement de la leucoformule vers des myélocytes uniques, une basophilie et une thrombocytose. Dans la moelle osseuse, hyperplasie totale des trois lignées myéloïdes avec mégacaryocytose prononcée, éventuellement présence d'une fibrose initiale de la réticuline. A ce stade, il n'y a pas de foyers d'hématopoïèse extramédullaire et l'hépatosplénomégalie est due à la séquestration de la masse cellulaire en excès. En raison d'écarts plus prononcés des paramètres sanguins, la fréquence des thromboses est plus élevée et leur nature est plus sévère par rapport au stade précédent. Souvent, le diagnostic de PV à ce stade est établi après la survenue des complications thrombotiques.

Stade II B - érythrémique (étendu) avec métaplasie myéloïde de la rate. À ce stade, des foyers d'hématopoïèse extramédullaire apparaissent dans le foie et la rate, leur augmentation progressive se produit dans le contexte d'indicateurs stables de sang périphérique ou même d'une légère diminution de la quantité

érythrocytes et plaquettes à la suite d'un hypersplénisme secondaire. Dans la formule leucocytaire, le décalage vers la gauche augmente progressivement et la proportion de cellules immatures de la série granulocytaire augmente. Dans la moelle osseuse, la fibrose se développe en une réticuline prononcée et des foyers de fibrose de collagène. Une diminution progressive de la numération globulaire, quel que soit l'effet des médicaments, indique une transition vers le stade III de l'IP.

Stade III - myélofibrose postpolycytémique (anémique). La fibrose du collagène se développe dans la moelle osseuse avec le développement de l'ostéosclérose. La dépression de la myélopoïèse entraîne une diminution progressive de l'hémoglobine, une leucopénie, une thrombocytopénie. Le tableau clinique est dominé par des syndromes anémiques, hémorragiques, des complications infectieuses, des symptômes d'intoxication tumorale se rejoignent.

Une autre option pour l'issue de la PV est la transformation blastique de la maladie et le développement d'une crise blastique. L'utilisation de médicaments chimiothérapeutiques comme thérapie restrictive, selon certains auteurs, peut augmenter le risque de cette transformation. Une crise blastique avec PV peut se développer soit de novo, soit après le développement d'un syndrome myélodysplasique secondaire.

Avec un long cours de la maladie, une issue peut se produire dans la myélofibrose post-polycytémique secondaire. La probabilité de progression de la maladie dans la phase de transformation blastique est de 0,34% par an pendant les 5 premières années de la maladie, avec une augmentation à 1,1% par an avec une durée de maladie de plus de 10 ans. Chez les patients atteints d'IP, observés au RosNIIGT, l'incidence de la myélofibrose postpolycytémique était de 5,7 % sur 10 ans.

DIAGNOSTIC DE LA VRAIE POLICYTHÉMIE

Le diagnostic d'IP est établi sur la présence de :

Plaintes de décoloration de la peau et des muqueuses, expansion des veines saphènes, sensation de brûlure, paresthésie des doigts et des orteils, démangeaisons après la prise d'eau, maux de tête, augmentation de la pression artérielle, douleurs dans les articulations et les membres inférieurs, sensation de lourdeur dans l'hypocondrie gauche et droite, saignement avec un traumatisme minime, extraction dentaire ;

Données anamnestiques: augmentation progressive du taux d'érythrocytes et d'hémoglobine, leucocytes, plaquettes dans les tests sanguins pendant plusieurs années, thrombose différée, en particulier des localisations inhabituelles chez les jeunes, ulcère gastro-duodénal récurrent, syndrome hémorragique avec chirurgie minime ou extraction dentaire;

Les résultats des études cliniques et de laboratoire : érythrocytose persistante, leucocytose, thrombocytose, expansion de la lignée myéloïde avec hyperplasie des mégacaryocytes dans le myélogramme et lors de l'examen histologique de la moelle osseuse, détection de la mutation ponctuelle JAK2V617F ou 12 ec-zone de l'érythropylogène gène récepteur de la yanuskinase

éthin, aucune cause d'érythrocytose secondaire.

Un diagnostic fiable de la maladie ne peut être établi qu'avec un examen complet, dont les paramètres sont présentés ci-dessous. Le diagnostic différentiel entre la polyglobulie vraie et le stade préfibrotique de la myélofibrose primaire, l'érythrocytose secondaire dans d'autres maladies et affections de nature héréditaire (nature familiale) est particulièrement difficile.

Recherche obligatoire :

Rendez-vous-examen initial par un hématologue avec recueil des plaintes, anamnèse (symptômes d'intoxication tumorale), examen de l'état objectif du patient avec détermination obligatoire de la taille du foie et de la rate;

Test sanguin général (clinique), déployé avec un examen visuel du frottis pour les caractéristiques morphologiques du germe myéloïde (altération de la maturation des neutrophiles avec déplacement de la formule vers la gauche, pathologie de la taille et de la forme des plaquettes, des érythrocytes, de la présence d'inclusions intracellulaires, de normoblastes) ;

Marqueurs biochimiques du sang : bilirubine totale, AST, ALT, LDH, acide urinaire

lot, urée, créatinine, protéines totales, albumine, LDH, phosphatase alcaline, électrolytes (potassium, sodium, calcium, phosphore), fer sérique, ferritine, trans-ferrine, vitamine B12, érythropoïétine ;

Saturation en oxygène du sang artériel (sur un oxymètre de pouls ou en mesurant la tension partielle en oxygène sur un analyseur de gaz);

Ponction sternale avec décompte des myélogrammes, détermination du rapport germe myéloïde et germe érythroïde, caractéristiques quantitatives et qualitatives des myélocaryocytes ;

Étude cytogénétique des cellules de la moelle osseuse ;

Etude de génétique moléculaire du sang périphérique : PCR qualitative pour la présence de la mutation JAK2V617F ; en cas de résultat positif, détermination de la charge allélique du mutant JAK2V617F et des types "sauvages" du gène JAK2 par PCR en temps réel ;

Trépanobiopsie de moelle osseuse avec détermination de la cellularité, coloration tricolore (van Gieson, imprégnation à l'argent, Perls), évaluation du degré de fibrose selon une échelle standard ;

Échographie des organes abdominaux (taille et densité du foie et de la rate, diamètre de la veine porte);

Etudes selon indications :

Détermination de mutations dans l'exon 12 du gène JAK2, gènes LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) chez des patients négatifs pour JAK2V617F ;

Détermination des mutations dans les gènes CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - avec PI au stade de la myélofibrose postpolycytémique ;

Coagulogramme (temps de thromboplastine partielle activée (APTT), temps de thrombine (TB), rapport international normalisé (INR), fibrinogène) à risque de complications thrombotiques ou hémorragiques ;

Dépistage génétique moléculaire des marqueurs de la thrombophilie héréditaire, de l'homocystéine, consultation d'un chirurgien vasculaire en présence d'antécédents de thrombose et de thromboembolie pour déterminer les indications et le volume d'un traitement anticoagulant ;

Détermination de l'activité de la phosphatase alcaline des neutrophiles;

Étude cytochimique (myéloperoxydase, lipides, réaction PA8, alpha-naphtylestérase) et immunophénotypique des cellules blastiques (en phase de crise blastique);

Détermination de l'affiliation au groupe sanguin (AB0, facteur Rh), si nécessaire, traitement par hémocomposants (dans les phases de myélofibrose postpolycytémique et de crise blastique);

Test sanguin pour HBsAg, anticorps anti-NSU ^ in, VIH 1 et 2 types Réaction de Wasserman;

test de Rehberg pour les signes de pathologie rénale ;

Fibrogastroduodénoscopie pour exclure une thrombocytose secondaire dans le contexte d'une pathologie du tractus gastro-intestinal et avec des signes d'hypertension portale pour exclure les varices de l'œsophage et de l'estomac en phase postrom-bocytémique myélofibrose ;

ECG standard en 12 dérivations en présence d'une pathologie cardiaque ;

Radiographie des os tubulaires pour le bilan indirect de l'ostéosclérose en cas de refus du patient de la trépanobiopsie (en phase post-myélofibrose polycytémique) ;

Radiographie thoracique pour exclure une thrombocytose secondaire en présence de maladies chroniques et de néoplasmes pulmonaires ;

Consultations avec des médecins spécialistes (neurologue, cardiologue, ophtalmologiste, endocrinologue, gynécologue, gastro-entérologue, etc.) en présence de complications et pathologie concomitante pour optimiser le traitement.

CRITÈRES DE DIAGNOSTIC ET DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DE VRAI POLICYTHÉMIE

Pour vérifier le diagnostic, le groupe de travail international sur le diagnostic et le traitement des IP a développé des critères de diagnostic, qui ont ensuite été adoptés par l'OMS en 2001. En raison de l'accumulation de données sur les bases génétiques moléculaires de la pathogenèse des IP, principalement des informations sur le rôle de la mutation JAK2V617F, les critères de diagnostic ont été révisés en 2007. Leur simplification significative a été obtenue avec une amélioration de la sensibilité et de la spécificité, ce qui a permis en 2008 pour les recommander à l'OMS.

Les critères sont divisés en deux groupes : grands et petits.

Grands critères :

Taux d'hémoglobine supérieur à 185 g/l chez l'homme et 165 g/l chez la femme, ou autres signes d'une augmentation de la masse des érythrocytes circulants1 ;

Détermination de la mutation JAK2V617F ou d'autres mutations fonctionnellement similaires, par exemple, dans le 12e exon du gène JAK2.

Petits critères :

Hyperplasie médullaire trilinéaire (germes érythroïdes, granulocytaires, mégacaryocytaires) selon les données de la trépanobiopsie ;

Le niveau d'érythropoïétine est inférieur à la limite supérieure de la normale ;

Croissance spontanée de colonies érythroïdes de cellules hématopoïétiques dans un milieu sans ajout de facteurs de croissance.

Le diagnostic d'IP est fiable s'il y a deux grands critères et un petit ou premier grand critère et deux petits.

Une nouvelle version des critères, élaborée en 2014, est actuellement soumise à l'OMS pour examen. De plus, comme dans la version précédente, les critères sont divisés en grands et petits.

Grands critères :

Le taux d'hémoglobine est supérieur à 165 g/l chez l'homme et 160 g/l chez la femme ou l'hématocrite est supérieur à 49 % chez l'homme et supérieur à 48 % chez la femme ;

Détection de la mutation JAK2V617F ou d'autres mutations fonctionnellement similaires, par exemple, dans le 12e exon du gène JAK2 ^ ;

Hyperplasie médullaire trilinéaire (germes érythroïdes, granulocytaires, mégacaryocytaires) avec mégacaryocytes pléomorphes selon biopsie tréphinique.

Petits critères :

Les taux d'érythropoïétine sont inférieurs à la limite supérieure de la normale.

Les différences par rapport à l'édition précédente sont : le transfert des signes histologiques vers le groupe des grands critères et l'exclusion de la liste de croissance spontanée des colonies. Le diagnostic d'IP dans cette variante est vérifié en présence de trois grands critères ou des deux premiers grands et petits critères.

Lors du diagnostic de l'IP, il est souvent nécessaire d'effectuer un diagnostic différentiel avec de nombreuses affections caractérisées par une érythrocytose, à la fois héréditaire et acquise. Une aide à cet égard peut être fournie en utilisant l'algorithme de diagnostic présenté dans la Fig. 7. Les causes les plus fréquentes d'érythrocytose secondaire sont répertoriées dans le tableau. 3.

Le taux d'hémoglobine ou d'hématocrite est supérieur au 99e percentile ou supérieur aux valeurs normales pour l'âge, le sexe, l'altitude, ou une augmentation du nombre de globules rouges de plus de 25 %, ou un taux d'hémoglobine de plus de 170 g /L chez l'homme et 150 g/L chez la femme s'il s'accompagne d'une augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 20 g/l par rapport aux données anamnestiques et n'est pas associé à la correction de la carence en fer.

Figure 7. Algorithme de diagnostic différentiel avec augmentation du nombre d'érythrocytes et/ou du taux d'hémoglobine.

Causes de l'érythrocytose secondaire

Tableau 3.

Diminution du volume plasmatique (érythrocytose relative) Aiguë - Vomissements ou diarrhée prolongés - Brûlures graves - Fièvre prolongée - Acidocétose diabétique Chronique - Utilisation inadéquate à long terme de diurétiques - Syndrome de Gaisbeck (augmentation modérée de l'hématocrite sans érythrocytose chez les hommes d'âge moyen et hypertendus qui fument )

DÉTERMINATION DE LA PRÉVISION DE COMPLICATIONS THROMBOTIQUE (GROUPE À RISQUE DE DÉVELOPPEMENT DE THROMBOSES)

Mécanisme d'occurrence État

Augmentation réactive des taux d'érythropoïétine Bronchopneumopathie chronique obstructive Maladie cardiovasculaire avec insuffisance circulatoire Tabagisme Habiter en haute montagne Apnée du sommeil Obésité associée à l'apnée du sommeil Effet secondaire des médicaments (androgènes et corticoïdes) Dopage (administration de médicaments à base d'érythropoïétine) Activité professionnelle ou sportive en conditions hypoxiques ( personnel navigant, sous-mariniers, plongeurs autonomes, plongeurs, grimpeurs, skieurs, chauffeurs, personnel de cryobanque, etc.)

Élévation pathologique des taux d'érythropoïétine Carcinome rénal Maladie rénale non néoplasique (kystes, hydronéphrose, sténose sévère de l'artère rénale) Carcinome hépatocellulaire Fibromes utérins Méningiome Hémangioblastome du cervelet Autres tumeurs (tumeur de Wilms, cancer de l'ovaire, hypophyse, adénome)

Traditionnellement, l'âge et des antécédents de thrombose ont été identifiés comme des facteurs de risque de thrombose dans la PV. De plus, à l'heure actuelle, des informations ont été accumulées sur l'effet sur l'incidence de la thrombose chez les patients avec des IP de la charge allélique JAK2V617F, une leucocytose supérieure à 15 x 109/L, le sexe féminin, les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (diabète sucré, hypertension artérielle , tabagisme), augmentation des marqueurs de phase aiguë inflammation, activation des leucocytes et des plaquettes,

résistance à la protéine C, microparticules circulantes.

En pratique clinique, l'échelle de prédiction du risque de thrombose développée par Marchioli R. et al est simple et pratique à utiliser. dans une étude prospective multicentrique internationale d'événements cardiovasculaires chez 1638 patients atteints d'IP. L'échelle comprend deux facteurs statistiquement significatifs : un âge supérieur à 65 ans et des antécédents de thrombose, qui déterminent le risque de thrombose de 2,5 % à 10,9 % par an (tableau 4).

Tableau 4.

Échelle prédictive du risque de thrombose avec IP

Facteurs Risque de thrombose Incidence de thrombose, % par an

Âge de moins de 65 ans Aucun antécédent de thrombose faible 2, S%

65 ans et plus Aucun antécédent de thrombose intermédiaire 4,9 %

Âge de moins de 65 ans Antécédents de thrombose S, 0%

65 ans et plus Antécédents de thrombose élevé 10,9 %

L'utilisation de cette échelle permet de choisir une stratégie adéquate pour la prévention des complications thrombotiques, qui constituent les principaux risques d'invalidité et de décès dans la PV.

Selon les résultats de l'examen de 252 patients atteints d'IP lors de l'examen initial, tous les patients ont montré une augmentation simultanée de l'hématocrite et de l'érythrocytose, un taux de leucocytes de plus de 9,0 x 109 / l a été enregistré chez 66% (166) des patients, une thrombocytose au-dessus de 400 x 109 / l a été détecté chez 61,1 % (154) des patients. L'examen histologique de la moelle osseuse n'a montré aucun signe de fibrose (MF-0) chez 91,4% des patients, le premier degré de fibrose de la réticuline (MF-1) a été déterminé au moment du diagnostic chez 2,9% des patients et le second degré de fibrose de la réticuline (MF-2 ) chez 5,7% des patients.

Une étude cytogénétique des cellules de la moelle osseuse a été réalisée chez 18 patients. Aucune aberration chromosomique n'a été détectée chez aucun des patients.

La mutation JAK2V617F a été détectée chez 97,7% des patients, des mutations JAK2 dans l'exon 12 ont été trouvées chez 2,3% des patients.

La proportion de patients présentant une thrombose était de 11,1 %, dont 3,6 % d'infarctus du myocarde, 5,2 % d'accident vasculaire cérébral aigu. L'incidence de la thrombose était statistiquement significative (p = 0,0004) dans les groupes à risque selon l'échelle de pronostic de la thrombose pour IP : dans le groupe à faible risque 2,6 % (2/78), risque intermédiaire 7,8 % (6/77) et 20 , 6 % (20/97) avec un risque élevé de thrombose (tableau 5).

Tableau 5

L'incidence de la thrombose dans la polyglobulie essentielle

Fréquence de thrombose Groupes à risque (p = 0,0004)

faible intermédiaire élevé

Thrombose, incidence globale 2,6 % 7,8 % 20,6 %

Le taux de survie global à dix ans des patients IP était de 77,7 %, la survie globale médiane estimée était de 20,2 ans (Fig. 8). Dans le groupe analysé, 56 patients ont été enregistrés

résultats mortels. Une progression vers la phase de myélofibrose secondaire s'est produite chez 12 (5,0 %) patients.

Survie globale - 77,7% Survie globale médiane estimée - 20,2 ans

% Progression dans la phase de myélofibrose secondaire 5,0 %

VIVANT est mort

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

durée d'observation, animal de compagnie

Figure 8. Survie globale des patients IP.

TRAITEMENT DE LA VRAIE POLICYTHÉMIE

Actuellement, le but de la thérapie PV est de prévenir les complications thrombotiques de la maladie et de soulager ses symptômes afin d'améliorer la qualité de vie. La capacité à contenir la progression de la maladie à l'aide d'un traitement standard n'est actuellement pas prouvée. Les résultats de l'utilisation de médicaments ciblés à cette fin - les inhibiteurs de la Janu-skinase - seront clairs après la fin des essais cliniques.

La thérapie PV vise principalement à réduire les risques de troubles de la microcirculation, pour lesquels des angiagrégants et des médicaments vasculaires sont utilisés. Un autre élément important de la prévention de la thrombose est le contrôle des facteurs de risque : évolution des maladies concomitantes (hypertension, diabète), normalisation du poids corporel, sevrage tabagique.

La thérapie cytoréductive est prescrite pour les écarts cliniquement significatifs dans les indicateurs.

sang, entraînant un risque de complications thrombotiques. Il n'y a pas de niveaux exacts à corriger. Habituellement, il est conseillé de corriger la formule sanguine avec une augmentation de l'hématocrite de plus de 50 % (il a été prouvé qu'il réduisait le risque de complications cardiovasculaires avec un hématocrite de moins de 45 %), des leucocytes de plus de 15 x 109 / l, plaquettes de plus de 1000 x 109 / l. La cytoréduction médicamenteuse avec IP est réalisée sous la forme d'une monochimiothérapie, d'un traitement par interféron ou de leur utilisation combinée. Chez certains patients, le plus souvent des jeunes à faible risque de complications vasculaires, la numération formule sanguine peut être corrigée en éliminant physiquement l'excès de masse cellulaire (hémoexfusion, érythrocytaphérèse). En phase de transformation blastique (CB), le traitement peut être réalisé selon des programmes de prise en charge des leucémies aiguës, prenant en compte l'âge et la comorbidité des patients.

DÉFINITION DES TACTIQUES THÉRAPEUTIQUES

Pour déterminer la tactique thérapeutique, il convient de recueillir les informations suivantes sur les différents facteurs qui déterminent la

ski et permettant d'individualiser les tactiques de thérapie, qui sont présentées dans le tableau. 6.

Tableau 6

Facteurs individuels qui déterminent les tactiques de traitement

Symptômes de la maladie Symptômes d'intoxication tumorale (constitutionnelle) sueurs nocturnes abondantes perte de poids corporel supérieure à 10 % fièvre fébrile inexpliquée Démangeaisons cutanées (localisation, durée d'apparition, résultat du traitement) Symptômes vasomoteurs (maux de tête, vertiges, bourdonnements d'oreilles, paresthésie) des extrémités, érythromélalgie, téguments et muqueuses, problèmes de concentration) Myalgie, arthralgie, douleur osseuse Gêne abdominale, satiété précoce Fatigue, faiblesse, leur effet sur l'activité quotidienne

Antécédents de vie Pathologie concomitante (hypertension, diabète, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie / goutte) Maladies antérieures Interventions chirurgicales Épisodes cardiovasculaires et saignements antérieurs Présence et caractéristiques du cycle menstruel chez la femme Hauteur de résidence au-dessus du niveau de la mer

Antécédents de vie Tabagisme Habitudes alimentaires Apnée du sommeil Activité physique Risques professionnels Volonté de changer de mode de vie conformément aux recommandations

Prise de médicaments Antihypertenseurs, y compris les diurétiques Androgènes Hormones glucocorticoïdes Agents antiplaquettaires ou anticoagulants Contraceptifs Respect de l'utilisation régulière du traitement prescrit

Grossesse Grossesses antérieures, avortement et/ou fausse couche Planification de futures grossesses

Antécédents familiaux Parents avec un diagnostic de néoplasmes myéloprolifératifs, avec d'autres maladies du système sanguin Parents avec érythrocytose d'étiologie inconnue Parents avec thrombose de localisations inhabituelles et/ou à un jeune âge

Pendant la période d'examen, jusqu'à ce que le diagnostic final soit établi, le patient subit un traitement symptomatique visant à contrôler les symptômes les plus prononcés, à prévenir la thrombose à l'aide d'angiogrammes et à arrêter les manifestations de maladies concomitantes (normalisation de la pression artérielle, de la glycémie, etc. .). En présence de signes cliniques de troubles de la microcirculation (encéphalopathie, diminution de la vision, insuffisance rénale, insuffisance circulatoire des extrémités), à visée symptomatique, l'ablation mécanique de la masse excédentaire d'érythrocytes (hémoexfusion, érythrocytaphérèse) peut être réalisée jusqu'au taux d'hématocrite. est normalisé.

Pour corriger l'érythrocytose élevée, la leucocytose et la thrombocytose pendant la période d'examen jusqu'à la confirmation finale du diagnostic d'IP, l'hydroxycarbamide (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) à une dose initiale de 15 mg/kg/jour avec correction ultérieure en fonction de la dynamique du taux d'hémoglobine, de leucocytes et de plaquettes.

Après confirmation du diagnostic, la tactique de la thérapie ultérieure doit être déterminée et la question de la nécessité et du type de thérapie cytoréductrice doit être résolue. Le recours au risque de tactiques thérapeutiques adaptées semble justifié.

Les principaux facteurs influençant le choix de l'option de traitement sont les suivants :

La présence et la gravité des symptômes de la maladie ;

L'âge du patient ;

Le risque de développer une thrombose ;

Maladies concomitantes et nécessité de leur traitement constant ;

Mode de vie, etc.

CARACTÉRISTIQUES ET PRINCIPES DE CHOIX DE LA MÉTHODE DE TRAITEMENT

Méthodes de thérapie IP

Malgré la variété des méthodes actuellement utilisées pour traiter le PV, elles peuvent toutes être divisées en plusieurs groupes :

Prévention des complications thrombotiques ;

Élimination mécanique de la masse cellulaire en excès (hémoexfusion, ferrèse érythrocytaire);

Thérapie médicamenteuse cytoréductrice ;

Thérapie ciblée ;

Traitement des complications de la maladie (thrombose, thromboembolie);

Prévention des complications thrombotiques

Les efforts de prévention de la thrombose et de la thromboembolie par IP doivent viser principalement à réduire l'importance des risques cardiovasculaires : hypertension artérielle, diabète sucré, tabagisme, hypertension.

létérinémie, obésité, normalisation du mode de vie, activité physique, etc. L'utilisation de médicaments hypocholestérolémiants très efficaces peut réduire considérablement les manifestations de l'athérosclérose, qui est l'un des principaux facteurs de formation de thrombus.

Une diminution de l'activité d'agrégation plaquettaire chez la plupart des patients est traditionnellement réalisée à l'aide d'un apport constant d'inhibiteurs de la cascade de l'acide arachidonique - des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Le médicament le plus couramment utilisé à cette fin est l'acide acétylsalicylique à petites doses. Actuellement, il existe de nombreux médicaments sur le marché pharmaceutique avec divers noms commerciaux et sous diverses formes, y compris les médicaments entériques solubles, afin de minimiser les effets secondaires d'une utilisation à long terme. La posologie du médicament, optimale pour obtenir l'effet antiplaquettaire, est de l'ordre de 75100 mg / jour. Des doses plus faibles ne sont pas assez efficaces, et des doses plus élevées s'accompagnent d'effets secondaires importants (développement d'ulcères gastriques et duodénaux, inhibition de la synthèse de prostacycline, etc.). L'utilisation de l'acide acétylsalicylique dans les IP s'est avérée efficace dans des essais cliniques multicentriques, contrôlés par placebo et randomisés (ECLAP), à la fois pour une réduction significative de l'incidence de la thrombose (rapport de risque de 0,4 par rapport au placebo) et pour la réduction globale la mortalité (de 46 %). En présence de contre-indications ou d'intolérance à l'acide acétylsalicylique, un traitement antiplaquettaire peut être effectué à l'aide de ses substituts - clopidogrel (75 mg / jour) et ticlopidine (500-750 mg / jour). Un certain problème, notamment en cas d'hyperthrombocytose supérieure à 1000 x 109/L, peut être le risque d'hémorragie due au syndrome de Villebrand acquis. En pratique, le risque d'hémorragies peut être évalué en étudiant l'activité de la ristocétine, avec sa valeur dépassant 30 %, l'utilisation de l'acide acétylsalicylique est sans danger.

Élimination mécanique de la masse cellulaire en excès

La diminution et le maintien de l'hématocrite dans la plage normale sont facilement obtenus en utilisant l'hémoexfusion et l'érythrocytaphérèse. Ces procédures peuvent être utilisées comme principale méthode de traitement chez les patients IP à faible risque, pour la plupart jeunes, ou en association avec un traitement cytoréducteur chez tous les patients IP. Une diminution du taux d'hématocrite de 60 % à la normale de 38 fois réduit l'incidence des complications cardiovasculaires. Dans l'étude Cy1;o-RUB, il a été prouvé que chez les patients atteints de PV, dont l'hématocrite était maintenu dans la plage normale, la fréquence de thrombose est significativement plus faible. Le principal avantage de l'hémoexfusion et de l'érythrocytaphérèse est une diminution rapide de l'hématocrite et un soulagement des troubles de la microcirculation. Les inconvénients sont la stimulation du système de coagulation pendant la procédure, ce qui augmente le risque de complications et de pertes vasculaires, ainsi que la masse érythrocytaire du plasma sanguin avec des protéines et d'autres composants. Ces inconvénients sont beaucoup moins prononcés lors de l'érythrocytaphérèse manuelle, et encore plus matérielle, ce qui lui permet d'être largement utilisé en ambulatoire.

La technique la plus courante pour réaliser l'hémoexfusion est la suivante : lors de la prise d'antiplaquettaires (acide acétylsalicylique, clopidogrel), 400 ml de solution de rhéopolyglucine ou de sérum physiologique sont injectés immédiatement avant la saignée, ainsi que 5000 U d'héparine par voie intraveineuse, après quoi jusqu'à 500 ml sont prélevés (250 ml lors des premières interventions) de sang. Le volume des saignées et leur fréquence sont choisis individuellement, en fonction de l'âge du patient, de la pathologie concomitante et de la tolérance des interventions. Dans le cas de l'érythrocytaphérèse, les mêmes règles sont suivies. Le plus souvent, 2-3 séances sont effectuées par semaine. Après une procédure, l'hématocrite diminue de 3-5%. Le niveau cible de réduction de l'hématocrite est son niveau normal (inférieur à 45 % pour les hommes et 42 % pour les femmes). En règle générale, un cycle d'hémoexfusion ou d'érythrocytaphérèse suffit pour normaliser l'hématocrite pendant 2-3 mois. L'hémoexfusion et l'érythrocytaphérèse fréquentes entraînent une hyperthrombocytose réflexe, afin de la corriger, il peut être utile de prescrire

anagrélide ou hydroxyurée. Un autre effet secondaire est un état de carence en fer, dont la correction à l'aide de préparations à base de fer n'est nécessaire qu'en présence de syndrome sidéropénique - carence en fer tissulaire, se manifestant sous la forme d'une faiblesse musculaire, d'une violation du trophisme de la peau, cheveux, muqueuses, perversion du goût et troubles de la déglutition.

Thérapie cytoréductrice

Les médicaments sont actuellement le principal moyen de réduire l'excès de masse cellulaire dans l'IP. Cette thérapie ne conduit pas à une guérison, mais, avec la bonne approche, elle peut arrêter les symptômes et maintenir la qualité de vie des patients. Les médicaments traditionnels utilisés à des fins de cytoréduction sont les suivants :

Cytostatiques : Hydroxycarbamide (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) ; Cytarabine (Aleksan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); La mercaptopurine (Mercaptopurine, Puri-Netol®) est généralement utilisée en monochimiothérapie à faibles doses (Hydroxyurée 10-30 mg/kg/jour ; Mercaptopurine 1-2 mg/kg/jour ; Cytarabine 10-20 mg/m2/jour 10-14 jours chaque mois). Le but de l'utilisation des cytostatiques est de freiner la prolifération tumorale et de contrôler la numération globulaire afin de prévenir les complications. Il n'y a pas d'applications standard généralement acceptées. On préfère un apport quotidien constant ou intermittent (dans le cas de la cytarabine) à des doses choisies en fonction de la tolérance individuelle, permettant de surveiller la numération globulaire. Le traitement le plus couramment utilisé pour le PV est l'hydroxycarbamide (hydroxyurée, hydrée). L'hydroxyurée est un médicament très efficace pour la prévention de la thrombose chez tous les patients IP, en particulier dans le groupe à haut risque. L'effet antithrombotique de l'hydrée est associé à la normalisation non seulement de l'hématocrite, mais également du niveau de leucocytes et de plaquettes. En comparant l'hydroxyurée en monothérapie avec le traitement par hémoexfusion sur 15 ans (étude RU8v-01), l'efficacité dans la prévention de la thrombose était approximativement la même. Des différences ont été observées dans une fréquence plus élevée de transformation blastique (9,8 % pour l'hydrée et 3,7 % pour l'hémoexfusion), moins fréquentes

ceux de la myélofibrose postpolycythémique (7,8% pour le traitement de l'hydrée et 12,7% pour l'hémoexfusion) et une meilleure survie globale (60,8% pour l'hydrée et 44,8% pour l'hémoexfusion). Dans une étude comparative randomisée du pipobroman et de l'hydroxyurée, menée sur 17 ans, l'hydrée s'est également avérée très efficace pour prévenir la thrombose et maintenir la survie, non inférieure au pipobromane. La dose initiale d'hydroxyurée est de 15-20 mg/kg/jour (1000-1500 mg/jour) avec une augmentation progressive jusqu'à une dose qui permet d'atteindre un taux normal d'hématocrite et de leucocytes de plus de 3,0 x 109/L ou le maximum tolérable . Le contrôle du nombre de leucocytes et d'autres paramètres de l'hémogramme (hémoglobine + plaquettes + formule sanguine) lors de la prise d'hydroxycarbamide doit être effectué chaque semaine pendant les 1 à 2 premiers mois de traitement, puis mensuellement. Pour prévenir les complications associées au syndrome de lyse tumorale pendant la période de cytoréduction, il est obligatoire de prescrire un volume de liquide adéquat (jusqu'à 2-2,5 l/m2 par jour en l'absence d'insuffisance cardiaque), de l'allopurinol à la dose de 300-600 mg / jour en raison d'un développement suffisant et fréquent au début du traitement avec une hyperuricémie, il est également conseillé de surveiller périodiquement le taux d'acide urique dans le sang. Les effets secondaires les plus courants de l'hydroxyurée sont la leucopénie et la thrombocytopénie ; leur contrôle est obtenu par une sélection individuelle de la dose sous le contrôle des paramètres sanguins. Phénomènes indésirables moins fréquents mais plus difficiles à corriger - ulcères de la jambe et de la bouche, modifications de la peau, pneumite.

L'interféron-alpha (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) avec PI supprime la prolifération des cellules progénitrices myéloïdes, a également un effet inhibiteur direct sur les fibroblastes de la moelle osseuse et est un antagoniste des cytokines (facteur de croissance produit par les plaquettes ; facteur de croissance transformant B, etc.) impliquées dans la formation de la myélofibrose. L'utilisation de l'IFN-a pour l'IP a plus de vingt ans d'histoire et a été bien étudiée dans plusieurs études cliniques. L'IFN-a permet de contrôler les paramètres sanguins sans utiliser d'hémoexfusion chez 50% des patients, chez 77% des patients, il y a une diminution de la taille de la rate

et 75 % ont une réduction de la gravité des démangeaisons. Chez certains patients IP, l'utilisation d'IFN-a entraîne une diminution de la charge allélique JAK2V617F. L'utilisation la plus justifiée de l'IFN-a chez les patients de moins de 40-50 ans, chez qui l'effet leucémique possible de l'utilisation à long terme de l'hydroxyurée doit être pris en compte. En outre, l'utilisation de l'IFN-a est pertinente, en particulier chez les femmes en âge de procréer qui envisagent une grossesse ou ne souhaitent pas utiliser de méthodes de contraception adéquates. L'interféron est contre-indiqué dans les maladies de la glande thyroïde et dans les maladies mentales. La dose initiale est de 1 million d'UI 3 fois par semaine avec une augmentation avec une tolérance satisfaisante jusqu'à 3 millions d'UI 3 fois par semaine ou par jour. Lorsque le contrôle de l'hématocrite est atteint dans la plage normale, la dose peut être progressivement réduite jusqu'à la dose la plus faible qui vous permet de maintenir le contrôle de l'hématocrite. Les interférons pégylés sont bien mieux tolérés que le simple IFN et n'ont pas encore reçu d'autorisation officielle pour une utilisation avec le PI. Cependant, leur effet a été étudié dans des études cliniques. La dose initiale de peg-IFN est de 0,5 µg/kg par semaine, avec une augmentation si nécessaire à 0,5 µg/kg par semaine. Une réponse hématologique complète lors de l'utilisation du peg-IFN a été observée chez 76% des patients, et 13% ont également obtenu une réponse moléculaire complète (pas de mutation JAK2Y617F). Les avantages de l'IFN-a sont l'absence de leucémie et de tératogénicité et la probabilité d'obtenir des réponses moléculaires. Les plus grands inconvénients sont les effets secondaires de son utilisation : syndrome pseudo-grippal, faiblesse, douleurs musculaires, perte de poids, perte de cheveux, dépression, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires, dont l'apparition oblige à annuler le traitement chez un tiers des patients. En cas d'efficacité insuffisante ou de mauvaise tolérance, une nomination combinée d'IFN-a et d'hydroxyurée est possible. Cette combinaison peut augmenter l'efficacité et permettre une réduction de la dose de chaque médicament pour améliorer la tolérance.

L'anagrélide est un agent spécifique qui provoque une diminution dose-dépendante et réversible du nombre de plaquettes dans le sang périphérique. Le mécanisme d'action n'est pas entièrement compris. Les données de recherche indiquent que l'anagrélide inhibe de manière dose-dépendante l'hypermaturation des mégacaryocytes. Application

l'anagrélide n'entraîne pas de modification significative des paramètres tels que le temps de coagulation sanguine et l'espérance de vie plaquettaire, et la morphologie de la moelle osseuse ne change pas non plus. Le médicament n'affecte pas de manière significative le taux d'hémoglobine et de leucocytes, mais réduit considérablement les plaquettes. Avec l'IP, l'anagrélide est une bonne option pour le traitement combiné avec l'hémoexfusion ou l'hydroxyurée, lorsque le contrôle de la thrombocytose ne peut être obtenu en monothérapie. La dose initiale recommandée d'anagrélide est de 0,5 mg 4 fois par jour ou de 1,0 mg 2 fois par jour. La dose unique maximale est de 2,5 mg, la dose quotidienne est de 10 mg. À la dose optimale, la numération plaquettaire commence à diminuer après 7 à 14 jours. Une dose efficace minimale doit être utilisée, suffisante pour maintenir la numération plaquettaire en dessous de 600 000 / L et idéalement à des niveaux normaux. Chez la plupart des patients, une réponse adéquate est obtenue avec l'utilisation d'anagrélide à une dose de 1,5 à 5,0 mg / jour. La plupart des effets secondaires sont dose-dépendants, légers et transitoires, et ne nécessitent pas de mesures thérapeutiques pour les éliminer. Les effets indésirables les plus fréquents sont les effets vasodilatateurs et inotropes positifs, les maux de tête, la diarrhée, la rétention d'eau, l'insuffisance cardiaque, les arythmies. La fréquence et la gravité des effets indésirables diminuent avec la poursuite du traitement.

Les inhibiteurs de la januskinase sont des médicaments qui bloquent l'activité des 1AK2-kinases, les premiers médicaments ciblés ciblant le lien clé dans la pathogenèse des IP - la voie de signalisation 1AK-8TAT. Il convient de garder à l'esprit que ces médicaments affectent à la fois le mutant (JAK2V617F) et le type "sauvage" des kinases 1AK, ils peuvent donc être efficaces dans le traitement des patients négatifs pour la présence de la mutation JAK2V617F. Actuellement, les médicaments suivants sont évalués dans le cadre d'essais cliniques : VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 et LY2784544. À l'heure actuelle, seul le médicament ShSV018424 a reçu le nom commercial et l'autorisation d'utilisation avec PI (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), fabricant No-wartis Pharma AG, Suisse). Actuellement, le ruxolitinib est indiqué chez les patients atteints d'IP avec une réponse insuffisante ou une intolérance à l'hydroxyurée. Portabilité maximale

la dose du médicament est de 25 mg deux fois par jour, les doses thérapeutiques pour les IP sont de 10 à 25 mg deux fois par jour. Dans l'étude RESPONSE comparant le ruxolitinib à un traitement standard chez 222 patients résistants au traitement ou intolérants à l'hydroxyurée, le ruxolitinib a montré une supériorité significative à la fois en termes d'efficacité et de tolérance. Le contrôle de l'hématocrite avec le ruxolitinib a été obtenu chez 97 % des patients à 48 semaines et chez 86 % à 80 semaines. De plus, chez la plupart des patients, une diminution de la rate a été obtenue. En conséquence, 84 % des patients du groupe de traitement standard sont passés au ruxolitinib. La sévérité des symptômes d'IP, en particulier le prurit, la faiblesse et la transpiration, a diminué de 49 % à 100 % avec le ruxoliti-nib, alors qu'aucun changement des symptômes n'est survenu avec le traitement standard (- 2 % à 4 %). Les effets secondaires du ruxolitinib avec les IP sont bien tolérés et facilement contrôlés par une modification de la dose. Le ruxolitinib entraîne une diminution significative de la charge allélique JAK2V617F - 8 % après 48 semaines, 14 % après 96 semaines et 22 % après 144 semaines de traitement. Afin d'obtenir des réponses moléculaires plus profondes, il semble intéressant d'étudier l'efficacité d'une thérapie combinée avec le ruxolitinib et l'interféron.

Les inhibiteurs de la télomérase sont des médicaments prometteurs qui bloquent l'activité des enzymes qui raccourcissent la longueur des télomères - les régions terminales des chromosomes, normalisant ainsi la prolifération des précurseurs myéloïdes. Actuellement, il existe le seul représentant de cette nouvelle classe - le médicament Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), qui a fait l'objet d'essais de phase II pour une utilisation avec des IP. En raison de l'hépatotoxicité, l'étude a été temporairement suspendue, mais en novembre 2014, les restrictions ont été levées.

La plupart des 252 patients IP qui ont subi un examen et un traitement dans notre institut ont été traités avec l'utilisation d'hydroxyurée et de ses analogues - 205 patients (81,8%), la dose moyenne était de 0,7 g / jour. Des préparations d'interféron ont été utilisées chez 43 patients (17,1 %), la dose moyenne était de 8,5 millions/semaine ; mercaptopurine dans 25 (10,1%). Une érythrocytaphérèse a été réalisée chez 221 patients (88,9%), avec une fréquence moyenne de 1 à 8 procédures par an (moyenne de 2,84). Un traitement chirurgical a été utilisé

chez 1 patient - splénectomie due à un infarctus splénique. À la suite du traitement, 7,5 % ont obtenu une réponse complète ; 72,6% ont eu une réponse partielle et 19,8% n'ont eu aucune réponse au traitement.

Principes de choix d'une méthode de traitement

La base du choix d'une méthode de traitement est l'âge du patient et la présence de maladies cardiovasculaires, qui déterminent le risque de thrombose, l'espérance de vie des patients et la probabilité d'invalidité.

Patients de moins de 50 ans. Le plus souvent, ces patients ont un faible risque de thrombose. Souvent, ces patients ne présentent pas de symptômes cliniques prononcés et sont référés à un hématologue sur la base des résultats d'une analyse clinique réalisée lors d'un examen clinique ou lors d'un examen pour d'autres maladies. Les patients atteints d'IP dans ce groupe sont les plus susceptibles de préserver leur espérance de vie, de prévenir le développement d'une thrombose et de préserver la qualité de vie. L'utilisation d'un traitement cytoréducteur chez ces patients est associée à un risque plus élevé de développer des effets secondaires à long terme que le risque de progression de la maladie. Dans ce groupe, en particulier chez les patients de moins de 40 ans, il est souvent justifié de n'utiliser que des méthodes d'élimination mécanique de l'excès de masse cellulaire (hémoexfusion, érythrocytaphérèse) et de prévention des complications vasculaires par des agents antiplaquettaires. Un traitement cytoréducteur doit être instauré si les patients ont des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de thrombose, ainsi qu'en cas d'effet insuffisant ou de mauvaise tolérance de l'hémoexfusion/érythrocytaphérèse, avec l'apparition de symptômes de complications vasculaires (ischémie transitoire, thrombophlébite des veines du membres inférieurs, etc.) plaquettes (jusqu'à un niveau supérieur à 1000 x 109 / l ou supérieur à 300 x 109 / l dans les trois mois). S'il est nécessaire de prescrire un traitement cytoréducteur à l'âge de 50 ans comme traitement de première intention, compte tenu de l'effet possible sur le gène de la leucémie des cytostatiques en cas d'utilisation prolongée, il est conseillé d'utiliser des médicaments IFN-a. Pour la correction de l'hyperthrombocytose chez ces patients, la nomination de l'anagrélide est indiquée, dont la réception s'accompagne rarement d'effets secondaires graves chez les jeunes patients. Dans ce groupe de patientes, la question de la planification de la grossesse se pose souvent, ce qui

rend le choix des médicaments IFN-a plus raisonnable. En cas de résistance et/ou d'intolérance aux médicaments IFN-a, il est conseillé d'utiliser l'hydroxyurée en seconde ligne de traitement. En cas d'efficacité insuffisante et/ou de mauvaise tolérance de l'hydroxyurée, un traitement par inhibiteurs de la Januskinase (ruxolitinib) semble être adéquat. L'utilisation de médicaments de thérapie ciblée, principalement des inhibiteurs de Januskinase (ruxolitinib, etc.), peut devenir des perspectives d'essais cliniques, compte tenu de l'espérance de vie et de l'évolution à long terme des IP, de la prévention du développement de la transformation blastique et de la myélofibrose postpolycytémique. .

Patients âgés de 50 à 70 ans. Les patients de ce groupe ont le plus souvent un risque de thrombose intermédiaire ou élevé, ce qui, par conséquent, détermine le choix en faveur de la nomination d'un traitement cytoréducteur constant, le plus souvent l'hydroxyurée, qui est mieux tolérée que les médicaments IFN-a. En l'absence d'antécédents de maladie cardiovasculaire et de thrombose, le traitement médicamenteux peut être associé à une hémoexfusion/érythrocytaphérèse. Chez les patients présentant une pathologie cardiaque et/ou subissant une thrombose, l'élimination mécanique de l'excès de masse cellulaire peut être associée à un risque de complications thrombotiques. Avec résistance et /

ou une intolérance à l'hydroxyurée, aux médicaments IFN-a ou aux inhibiteurs de la januskinase (ruxolitinib) peuvent être utilisés.

Patients de plus de 70 ans. Les patients de ce groupe ont le plus souvent un risque élevé de développer une thrombose. L'espérance de vie des patients de ce groupe peut être limitée à la fois par la présence de PV et la fréquence élevée associée de thrombose répétée, et par les conséquences résiduelles d'une thrombose différée (insuffisance cardiaque chronique après une crise cardiaque, encéphalopathie après un accident vasculaire cérébral, etc.) . Compte tenu de l'athérosclérose prononcée des vaisseaux à cet âge, il est d'une importance vitale de contrôler les paramètres sanguins (hématocrite, leucocytes, plaquettes) dans la plage normale (moins de 400 x 109 / l) à l'aide de médicaments cytoréducteurs. L'option de traitement la plus préférée est l'hydroxyurée. Si son effet est insuffisant ou s'il est mal toléré, des médicaments ciblés (ruxolitinib) peuvent être prescrits. De plus, l'hydroxyurée peut être associée ou remplacée par d'autres cytostatiques (mercaptopurine, busulfan, cytosar). Chez certains patients, la possibilité d'administrer du phosphore radioactif ou l'utilisation de petites doses de préparations d'IFN-a peut être envisagée. Sous forme graphique, l'algorithme recommandé pour le traitement des patients atteints de PV, en fonction de l'âge et de la pathologie concomitante, est illustré à la Fig. neuf.

Figure 9. Algorithme des tactiques de traitement pour IP.

SUIVI ET ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ DU TRAITEMENT

Pour une correction adéquate et opportune du traitement afin d'obtenir une efficacité maximale et de contrôler la toxicité, il est nécessaire d'effectuer une surveillance rapide des paramètres hématologiques et biochimiques et, si nécessaire, cytogénétiques et génétiques moléculaires.

L'évaluation en temps opportun de l'efficacité de la thérapie à l'aide de méthodes standardisées vous permet d'obtenir des données précises sur les résultats de l'utilisation de diverses méthodes de traitement et de systématiser les tactiques de thérapie afin de l'individualiser.

présence de complications, etc.), la fréquence des contrôles cliniques et biologiques peut être plus intense. Les résultats du traitement chez les patients IP sont évalués en fonction des données de l'évaluation clinique, des études hématologiques et génétiques moléculaires. Actuellement, des méthodes prometteuses pour évaluer l'effet du traitement IP dans les essais cliniques sont proposées, y compris l'évaluation des symptômes par le patient et la méthode histologique. Selon les méthodes d'évaluation et le degré de suppression du clone tumoral, on distingue différents types de réponses : cliniques et hématologiques, cytogénétiques et histologiques.

Tableau 7.

Fréquence de l'examen dynamique des patients avec IP

Recherche Fréquence de suivi

Analyse sanguine générale (clinique), détaillée Au moment du diagnostic, puis au moins une fois tous les trois mois ou plus souvent, selon la formule sanguine

Paramètres biochimiques (bilirubine, AST, ALT, LDH, acide urique) Au moment du diagnostic, puis au moins une fois tous les trois mois avec thérapie cytoréductrice

Coagulogramme (APTT, TB, INR, fibrinogène) Au moment du diagnostic, en présence de thrombose et de traitement anticoagulant, au moins une fois tous les trois mois

Echographie de la cavité abdominale avec détermination de la taille du foie, de la rate, évaluation du débit sanguin portal Au moment du diagnostic, puis au moins une fois par an

Ponction sternale avec comptage des myélogrammes et recherche cytogénétique Trépanobiopsie médullaire avec examen histologique et évaluation du degré de fibrose Lorsqu'un diagnostic est posé, puis avec le développement d'une leucocytose, un déplacement de la leucoformule, une cytopénie

La réponse clinique et hématologique est évaluée par le niveau d'hématocrite, la présence ou l'absence de symptômes d'insuffisance circulatoire, d'ischémie, de splénomégalie et de numération globulaire. Il peut être complet ou partiel, ou il peut être absent. Les critères de détermination de la réponse clinique et hématologique sont donnés dans le tableau. 8. Une réponse clinique et hématologique complète est déterminée avec une normalisation complète des paramètres sanguins (hématocrite, leucocytes, plaquettes), une taille de rate normale et l'absence de symptômes cliniques de la maladie.

niia. Une réponse partielle est établie lorsque les critères d'une réponse complète sont incomplètement remplis, mais il est nécessaire soit de normaliser l'hématocrite sans avoir besoin d'hémoecfusion (érythrocytaphérèse) soit la présence de trois critères ou plus (normalisation des leucocytes, plaquettes), la absence de splénomégalie et d'autres symptômes d'IP. L'absence de réponse au traitement est constatée lorsque le bilan ne correspond pas aux réponses cliniques et hématologiques totales ou partielles.

BULLETIN D'HÉMATOLOGIE, tome XI, n° 1, 2015

Tableau 8.

Critères de réponse clinique et hématologique dans le traitement IP

Type de réponse Définition

Réponse complète Hématocrite<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Réponse partielle Ne répond pas aux critères de réponse complète Hématocrite<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Pas de réponse Toute réponse qui ne correspond pas à une réponse partielle

* troubles de la microcirculation, démangeaisons cutanées, maux de tête

La réponse moléculaire est évaluée par étude génétique moléculaire du sang périphérique en dynamique. Le taux de réponse peut

être grand et petit. Les critères de réponse moléculaire sont donnés dans le tableau. neuf .

Tableau 9

Évaluation de la réponse moléculaire dans le traitement IP

Type de réponse Définition

Réponse complète Diminution de la charge allélique d'un marqueur moléculaire (JAK2V617F, etc.) à un niveau qui ne peut être déterminé

Réponse partielle * Diminution > 50 % du niveau de l'étude initiale chez les patients avec le niveau de charge allélique< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% du niveau à l'étude initiale chez les patients avec le niveau de charge allélique > 50% à l'étude initiale

Pas de réponse Toute réponse qui ne correspond pas à une réponse complète ou partielle

* ne peut être utilisé que pour les patients avec une charge allélique > 10 % lors de l'étude initiale

La trépanobiopsie avec examen histologique de la moelle osseuse permet d'évaluer la réponse histologique, dont l'atteinte est devenue possible grâce à l'utilisation de nouvelles méthodes de traitement avec des médicaments ciblant l'IPP. La présence d'une réponse histologique est constatée en l'absence d'hyperplasie trilinéaire de la moelle osseuse et de cellularité correspondant à l'âge du patient.

L'hydroxyurée est le médicament le plus largement utilisé pour le traitement PV. Parallèlement, comme le montrent les données de la littérature et notre propre expérience, le traitement par hydroxyurée permet rarement (7-10 %) d'obtenir une réponse clinique et hématologique complète.

veta. Les inhibiteurs de la januskinase (ruxolitinib), qui permettent d'obtenir une indépendance vis-à-vis de l'hémoexfusion chez la grande majorité des patients, sont une alternative efficace en cas d'efficacité insuffisante et/ou d'intolérance à l'hydroxyurée. Afin de déterminer les indications de la nécessité de transférer les patients IP de l'hydroxyurée à une thérapie avec des inhibiteurs de Januskinase, l'Organisation européenne pour le diagnostic et le traitement de la leucémie (ELN) a développé des critères pour déterminer l'inefficacité (résistance) et l'intolérance de l'hydroxyurée chez les patients IP , présenté dans le tableau. Dix .

Tableau 10

Critères d'inefficacité (résistance) et d'intolérance à l'hydroxyurée chez les patients IP

Numéro d'article Définition

1. La nécessité d'une hémoexfusion (érythrocytaphérèse) pour maintenir le niveau d'hématocrite< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Myéloprolifération non contrôlée (plaquettes > 400 x 109/L, leucocytes > 10 x 109/L) après 3 mois de traitement par hydroxyurée à la dose d'au moins 2 g/jour OU

3. L'impossibilité de réduire la splénomégalie massive de plus de 50 % par palpation OU l'impossibilité de soulager complètement les symptômes associés à la splénomégalie après 3 mois de traitement par hydroxyurée à une dose d'au moins 2 g/jour OU

4. Le nombre absolu de neutrophiles< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Présence d'ulcères de jambe ou d'autres toxicités non hématologiques inacceptables associées à l'hydroxyurée, telles que lésions cutanées et muqueuses, symptômes gastro-entérologiques, pneumonite ou fièvre avec n'importe quelle dose d'hydroxyurée

COMPLICATIONS DE LA VRAIE POLICYTHÉMIE ET ​​LEURS TACTIQUES

L'évolution de l'IP peut être compliquée par le développement d'une thrombose et d'une thromboembolie, d'hémorragies, d'une myélofibrose postpolycytémique secondaire,

THROMBOSES ET THROMBOEMBOLES

Les principaux risques d'IP sont associés à l'accumulation d'un excès de masse cellulaire sanguine, ce qui entraîne une augmentation significative des risques de thrombose et de manifestations de pathologie cardiaque. Une thrombose cliniquement significative se développe chez 1,8 % à 10,9 % des patients PV chaque année. Les facteurs de risque statistiquement significatifs de thrombose dans le PV sont un niveau accru d'hématocrite et de leucocytes, un âge supérieur à 60 ans et des antécédents de thrombose. La prévention de la formation de thrombus par la prescription d'agents antiplaquettaires - acide acétylsalicylique ou ses analogues - est indiquée pour tous les patients atteints d'IP en présence d'au moins un facteur de risque. Un moyen efficace de réduire le risque de thrombose dans le PV est l'utilisation d'inhibiteurs de Januskinase, en particulier le ruxolitinib. Dans l'étude RESPONSE, le ruxolitinib a réduit de 45 % la probabilité de thrombose majeure et de décès dus à des événements cardiovasculaires par rapport à la pratique clinique normale. La prévention secondaire après qu'une thrombose s'est déjà produite est réduite à la normalisation de la numération globulaire à l'aide

thérapie cytoréductive et prescrire une thérapie anticoagulante avec des anticoagulants directs et indirects selon les indications avec la réalisation des indicateurs cibles du système de coagulation. En règle générale, dans la période aiguë de complications thrombotiques, des héparines de bas poids moléculaire sont prescrites, qui peuvent ensuite être remplacées par de la warfarine en association avec des agents antiplaquettaires, tout en maintenant le niveau d'INR thérapeutique entre 2,0 et 3,0.

Thrombose veineuse abdominale. Le développement d'une thrombose dans des endroits inhabituels, en particulier dans les veines abdominales, peut souvent être la première manifestation de l'IP, ce qui nécessite une étude de dépistage pour exclure la CMPF chez ces patients. Ces thromboses peuvent entraîner des conséquences graves, notamment le développement d'une occlusion de la veine hépatique avec syndrome de Bad Chiari et ictère sous-hépatique. Le traitement d'urgence peut inclure l'imposition d'un shunt vasculaire porto-systémique transjugulaire, une angioplastie avec stenting, l'imposition d'un pontage vasculaire porto-cave-anastomoses, dans des cas exceptionnels, une transplantation

le foie. En présence de thrombose abdominale en phase aiguë, la nomination d'héparine ou de ses analogues de bas poids moléculaire est nécessaire. Par la suite, un traitement à vie est indiqué.

anticoagulants en association avec une cytoréduction d'hydroxyurée pour maintenir le niveau d'hématocrite cible dans la plage normale et plaquettes inférieures à 400 x 109 / L.

SAIGNEMENT

Le syndrome hémorragique peut compliquer l'évolution de la PV avec une thrombocytose sévère, le plus souvent avec plus de 1500 x 109/L, et peut être provoqué par un syndrome de von Willebrand secondaire. Ce phénomène est dû à la consommation de multimères du facteur de von Willebrand en raison de leur sorption sur une quantité excédentaire de plaquettes. Avec la normalisation du taux de plaquettes, la concentration du facteur libre est restaurée et le syndrome hémorragique est stoppé. Les saignements chez les patients IP atteints d'hyperthrombocytose peuvent être plus prononcés lors de la prise d'anti-agents et/ou d'anticoagulants. Si les patients atteints d'IP ont des antécédents de saignement ou d'affections à risque de syndrome hémorragique (ulcère gastroduodénal de l'estomac et du duodénum, ​​varices de l'œsophage) pour la prévention des hémorragies

syndrome, il est conseillé de s'abstenir de prescrire des antiplaquettaires et des anticoagulants dans le contexte d'une thrombocytose et de réduire le risque de thrombose et d'hémorragie en normalisant la numération globulaire à l'aide d'un traitement cytoréducteur. Le traitement des épisodes hémorragiques avec PV consiste principalement en l'arrêt des antiplaquettaires et des anticoagulants et une diminution de la numération plaquettaire, le plus souvent avec l'hydroxyurée. En tant qu'hémostatique, il est possible de prescrire de l'acide tranexamique (1 g toutes les 6 à 8 heures) et de la desmopressine (0,3 µg/kg/jour). Pour combler le déficit fonctionnel en facteur de von Willebrand, des transfusions d'hémocomposants avec son contenu (cryoprécipité, plasma frais congelé) ou de facteurs de coagulation synthétiques (facteur de von Willebrand en association avec le facteur VII, etc.) sont effectuées.

La peau qui gratte

Le prurit qui s'aggrave après un contact cutané avec de l'eau est un symptôme typique de la PV. Chez certains patients, la gravité des démangeaisons est atroce, provoquant de graves inquiétudes et réduisant la qualité de vie. La pathogenèse du prurit n'est pas tout à fait claire ; on pense que son apparition est associée à l'activation et à la libération de médiateurs inflammatoires par les basophiles tissulaires de la peau. Corriger le prurit avec PV est souvent difficile. À des fins symptomatiques, des antihistaminiques sont utilisés.

les sédatifs tels que la cyproheptadine (Peritol®) ou l'hydroxyzine (Atarax®), les antidépresseurs (paroxetine-Rexetin®) ou le psoralène avec rayonnement ultraviolet de la peau. L'effet pathogénique de l'effet sur les démangeaisons cutanées peut être exercé par des préparations d'IFN-a, notamment pégylé. Une réduction significative de la sévérité du prurit chez presque tous (97 %) des patients a été observée avec l'utilisation de mains-solitinib dans l'étude RESPONSE.

MYÉLOFIBROSE SECONDAIRE POST-POLYCYTHÉMIQUE

La prolifération prolongée des cellules hématopoïétiques dans l'IP après une hyperplasie totale de la moelle osseuse conduit à une fibrose et au remplacement de la moelle osseuse active par des fibres de réticuline et de collagène, puis à l'ostéosclérose - le développement d'une myélofibrose postpolycytémique secondaire. La probabilité d'une issue dans la myélofibrose post-polycytémique est d'environ 0,5% par an. Avec le développement

myélofibrose secondaire, l'ajout de nouveaux syndromes peut être observé : intoxication tumorale, prolifération extramédullaire, anémie, complications infectieuses, syndrome hémorragique.

Intoxication tumorale. Les symptômes d'intoxication tumorale (fièvre, sueurs abondantes et perte de poids) entraînent des limitations dans les activités quotidiennes et une détérioration

amélioration de la qualité de vie des patients. La thérapie traditionnelle sous forme d'hydroxyurée, en règle générale, entraîne une certaine diminution de la gravité de l'intoxication tumorale, mais ne l'arrête pas complètement. L'utilisation de glucocorticoïdes et d'immunomodulateurs, ainsi que leurs combinaisons, qui chez une partie importante des patients conduisent à une diminution des troubles de la sécrétion de cytokines et à une amélioration de leur état, ont un grand effet. Les inhibiteurs de la januskinase sont actuellement les médicaments les plus efficaces affectant le niveau de cytokines pro-inflammatoires, comme le confirme l'étude COMFORT-II, qui a comparé l'effet du traitement par le ruxolithinib aux thérapies standard. Dans le groupe ruxolitinib, une diminution statistiquement significative de la sévérité des symptômes d'intoxication et une amélioration des indicateurs de qualité de vie ont été obtenues, tandis que le traitement standard n'a pas affecté significativement ces indicateurs.

Prolifération extramédullaire. Avec la myélofibrose, des foyers d'hématopoïèse en dehors des organes hématopoïétiques peuvent se développer. En plus du foie et de la rate, des foyers extramédullaires d'hématopoïèse peuvent apparaître dans le péritoine avec le développement d'ascite, les poumons avec la formation d'hypertension pulmonaire et de pleurésie exsudative, les ganglions lymphatiques avec leur élargissement et leur compression des organes et vaisseaux sous-jacents, le et la colonne lombaire avec une compression possible de la moelle épinière, des membres avec des troncs nerveux de compression et des douleurs neuropathiques. L'émergence de zones d'hématopoïèse extra-moelle osseuse s'accompagne de lésions de la structure de l'organe et d'une altération du flux sanguin vasculaire (hypertension portale, pleurésie exsudative et ascite). La présence de foyers asymptomatiques d'hématopoïèse extramédullaire ne nécessite pas l'ajout d'un traitement systémique. Les moyens les plus efficaces de prévention et de traitement pathogénique de ces complications peuvent être des immunomodulateurs en association avec des glucocorticoïdes et des inhibiteurs de Januskinase. La présence de symptômes cliniques locaux associés à des foyers extramédullaires est une indication pour une radiothérapie locale à faibles doses (en dose unique de 1 Gy, dose thérapeutique de 10 Gy). Avec l'accumulation de liquide dans les cavités, il est possible d'utiliser des ponctions pleurales et une paracentèse avec pleurodèse. Une augmentation de la taille de la rate due à une hématopoïèse extramédullaire

est l'une des manifestations les plus courantes de la myélofibrose et peut être un problème important dans le traitement des patients. En plus des symptômes physiques tels qu'une hypertrophie abdominale et des ballonnements, une satiété précoce, des douleurs abdominales, la splénomégalie peut entraîner le développement d'infarctus de la rate, une compression des organes abdominaux et une hypertension portale. Le syndrome d'hypersplénisme dû à la séquestration d'une quantité importante de sang, le développement de l'auto-immunisation entraîne une augmentation de la sévérité des cytopénies. La splénomégalie peut être traitée avec des médicaments ou une intervention chirurgicale. L'hydroxyurée la plus couramment utilisée, qui peut entraîner une diminution de la taille de la rate, cependant, l'utilisation d'inhibiteurs de la januskinase (ruxolitinib) est beaucoup plus efficace, entraînant une diminution significative et persistante de la splénomégalie chez presque tous les patients. La splénectomie est une alternative au traitement médicamenteux lorsque le traitement médicamenteux est inefficace ou mal toléré. Les indications pour l'ablation de la rate sont la splénomégalie massive, la cachexie, l'hypertension portale avec varices de l'œsophage et de l'estomac, l'anémie avec dépendance transfusionnelle. Cependant, une rate hypertrophiée, la présence d'hypertension portale, des cytopénies concomitantes et des troubles de l'hémostase entraînent des difficultés importantes dans la réalisation de l'opération et chez 3050 % des patients entraînent des complications postopératoires et chez 5 à 10 % la mort. La radiothérapie dans la région de la rate peut réduire modérément les symptômes cliniques et la taille de la rate chez les patients et est utilisée lorsque la thérapie médicamenteuse est inefficace et que la splénectomie est impossible ou refusée. L'effet thérapeutique de la radiothérapie ne conduit pas à l'élimination complète des symptômes pathologiques, instables et ne dure que quelques mois. En règle générale, l'irradiation entraîne une augmentation des cytopénies, ce qui entraîne une mortalité chez environ 10 à 15 % des patients. Dans ce cas, la radiothérapie conduit au développement d'une fibrose locale et à la formation d'adhérences avec le péritoine et les organes adjacents, ce qui, par la suite, rend la splénectomie extrêmement difficile techniquement.

Anémie. L'une des complications les plus fréquentes de la myélofibrose est l'anémie, qui est souvent observée au début de la maladie et qui incite le patient à se tourner vers un hématologue et à diagnostiquer une FMP. Pour corriger l'anémie

afin de combler le déficit et de prévenir des affections potentiellement mortelles, il est souvent nécessaire de recourir à des transfusions d'érythrocytes. L'anémie dans la PMF peut être de nature polyétiologique et être, entre autres, la conséquence d'une carence en vitamines et en micro-éléments, ainsi que d'une pathologie concomitante. Afin de corriger l'anémie, il est nécessaire de procéder à un examen complet et de corriger le manque de fer, de vitamines, l'introduction de préparations d'érythropoïétine en cas de production insuffisante. En présence d'une splénomégalie et d'un syndrome d'hypersplénisme, une augmentation modérée de l'hémoglobine peut être observée après splénectomie.

Complications infectieuses. La leucopénie et la neutropénie, qui sont parfois des manifestations d'une myélofibrose secondaire, entraînent une augmentation de l'incidence des complications infectieuses. Les processus infectieux chez les patients atteints de myélofibrose sont causés par une immunodéficience secondaire et sont souvent atypiques. Le diagnostic des complications infectieuses repose sur une anamnèse approfondie avec identification d'un foyer d'infection possible avec un examen topique approfondi, comprenant la visualisation (méthodes de radiodiagnostic et d'endoscopie) de la structure de l'organe et la collecte de matériel pour identifier l'agent pathogène (lavages , examen de fluides biologiques, etc.). Avant l'identification de l'agent pathogène, en raison de la présence fréquente d'immunodéficiences combinées, il convient de prescrire une antibiothérapie empirique utilisant des antibiotiques couvrant l'ensemble du spectre des agents pathogènes infectieux aux doses maximales. Si l'effet est insuffisant, il est nécessaire de prescrire d'autres antibiotiques ou leur association, en tenant compte des données cliniques et des résultats des études sur la microflore pour la sensibilité aux antibiotiques. Après avoir identifié l'agent pathogène et déterminé sa sensibilité individuelle, l'antibiothérapie doit être rationalisée en choisissant le médicament le plus efficace.

En cas de complications infectieuses liées à la neutropénie, il est possible d'utiliser

G-CSF 5 g/kg/jour, ainsi que des immunoglobulines humaines à des doses de 0,2-0,5 g/kg pendant 3-5 jours et une plasmaphérèse pour détoxifier et améliorer la sensibilité aux médicaments.

Thrombocytopénie et syndrome hémorragique. Une thrombocytopénie dans la myélofibrose postplaquettaire peut apparaître en présence d'une fibrose médullaire sévère et d'une déplétion de l'hématopoïèse. Une certaine contribution au développement des hémorragies est également apportée par la coagulopathie secondaire associée à une altération de la production de facteurs de coagulation par le foie en raison de lésions du parenchyme par des foyers d'hématopoïèse extramédullaire et d'hypertension portale. Les tactiques thérapeutiques de la thrombocytopénie doivent viser à éliminer la cause de la thrombocytopénie et à prévenir le syndrome hémorragique. Les raisons du développement de la thrombocytopénie peuvent être une diminution de la production de plaquettes et leur destruction accrue. La prévention des complications doit viser à améliorer l'état de la paroi vasculaire en prescrivant des préparations de vitamine C, de rutine, d'éthamsylate de sodium et en éliminant les facteurs de risque - normalisation de la pression veineuse (réduction de l'hypertension portale avec des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques, pontage vasculaire), prévention des lésions des muqueuses (hydratation de la muqueuse nasale, sécrétolytiques pour la prévention des ulcérations, traitement local des ganglions veineux hémorroïdaires). La transfusion de concentré plaquettaire a un effet à court terme et n'est conseillée qu'en présence de syndrome hémorragique ou avec un risque élevé de saignement, de plus, avec des transfusions répétées, une résistance transfusionnelle peut se développer en raison de l'auto-immunisation. Pour la correction de la coagulation intravasculaire disséminée et des troubles de l'hémostase plasmatique, des transfusions de plasma frais congelé à des doses adéquates et l'introduction de facteurs de coagulation recombinants sont également utilisées.

TRANSFORMATION PAR SOUFFLE

La prolifération prolongée d'un clone tumoral PI avec instabilité génétique peut conduire à l'accumulation de mutations supplémentaires et au développement du stade terminal de la maladie - transformation blastique. Progresser

L'incidence de la maladie en phase de transformation blastique est observée avec une probabilité de 0,34% du nombre total de patients par an pendant les 5 premières années de la maladie, avec une augmentation pouvant atteindre 1,1% par an avec une durée de maladie de plus de 10 ans.

Le délai entre le début de la maladie et le développement de la transformation en crise blastique peut varier considérablement de plusieurs à plusieurs dizaines d'années. La différence dans le moment du développement de la transformation blastique est due à l'hétérogénéité de la maladie, ainsi qu'à l'imprécision dans l'établissement du moment de l'apparition de la maladie. Des moyens éprouvés de prévention de la crise blastique de la maladie, en raison d'une connaissance insuffisante des mécanismes de sa survenue, n'ont pas été développés à l'heure actuelle. Le ruxolitinib, qui a montré cet effet dans des études dans le traitement de la FMP, peut être un moyen prometteur de réduire l'incidence de la transformation blastique.

Avec le développement de la transformation blastique, le pronostic est défavorable, le taux de survie médian est de plusieurs mois. La tactique du traitement est déterminée par l'âge des patients et les

la pathologie principale. Chez les patients dont l'état somatique général est préservé, on peut tenter de réaliser une cure de chimiothérapie selon les schémas thérapeutiques des leucémies aiguës, ce qui apporte un effet temporaire chez une petite partie des patients. Lorsque l'effet de la chimiothérapie d'induction est atteint afin d'augmenter l'espérance de vie, l'allo-BMT peut être réalisée. Il est conseillé aux patients âgés présentant une comorbidité significative et des complications thrombotiques des IP de suivre une monochimiothérapie palliative et de faibles doses de glucocorticoïdes. Ces mesures visent à inhiber la croissance tumorale et à arrêter les complications (transfusion de composants sanguins, traitement des complications infectieuses, etc.), afin d'améliorer la qualité de vie du patient.

SITUATIONS CLINIQUES SÉPARÉES EN PI

GROSSESSE

L'introduction des marqueurs génétiques moléculaires (JAK2V611F) dans la pratique généralisée a permis d'identifier une proportion importante de jeunes patients atteints d'IP. La violation de la rhéologie du sang avec l'IP conduit à une pathologie de la microcirculation du flux sanguin placentaire et complique le déroulement de la grossesse. La grossesse chez les patientes IP est souvent compliquée par une fausse couche, des fausses couches précoces, une insuffisance placentaire, un retard de développement, une prééclampsie ; une thrombose veineuse peut également survenir, en particulier dans la période post-partum, plus souvent chez les patientes ayant des antécédents de thrombose. Le risque de développer une thrombose pendant la grossesse est de 3-5%. Au cours de la grossesse chez une patiente avec IP, il est tout d'abord nécessaire de déterminer le risque de complications de la grossesse en fonction de la présence ou non d'antécédents de thrombose, de fausse couche de grossesses antérieures.

L'utilisation de l'acide acétylsalicylique chez les femmes enceintes à risque de prééclampsie a été analysée dans une vaste étude multicentrique et, selon ses résultats, a été reconnue comme sûre et recommandée pour sa prévention. L'utilisation d'héparine sous forme non fractionnée et d'ana-

logs a une expérience positive et est particulièrement recommandé pendant les dernières semaines de grossesse et pendant 4 à 6 semaines après l'accouchement. Afin d'éviter une augmentation des pertes sanguines lors de l'accouchement, il est recommandé d'interrompre l'introduction de l'héparine 12 heures avant l'accouchement prévu et de reprendre le lendemain de l'accouchement.

L'hémoexfusion (érythrocytaphérèse) et le traitement cytoréducteur sont recommandés en présence d'antécédents de thrombose, ainsi qu'en cas de fausses couches à répétition et de retards de développement fœtal. L'utilisation d'hydroxy-urée pendant la grossesse est déconseillée en raison de la présence d'un effet tératogène avéré. L'anagrélide peut traverser le placenta, son effet sur le développement fœtal est inconnu, son utilisation pendant la grossesse ne peut donc pas être recommandée. L'option médicamenteuse la plus sûre pour la cytoréduction chez les IP enceintes est l'IFN-a. Son utilisation aurait réduit à la fois le risque de complications liées aux IP et de grossesse, y compris dans un petit nombre de cas. En général, les recommandations pour la gestion de la grossesse chez les patientes atteintes de CMPF sont données dans le tableau. Onze .

Tableau 11

Stratégie de gestion de la grossesse chez les patientes CMPI

Risque de grossesse Thérapie

Risque faible Maintenir l'hématocrite à moins de 45 % ou l'hématocrite au deuxième trimestre ; agents antiplaquettaires (faibles doses d'acide acétylsalicylique ou d'autres médicaments contre l'intolérance); héparines de bas poids moléculaire après accouchement dans les 6 semaines

Risque élevé * Interventions complétées à faible risque : En cas d'antécédents de thrombose grave ou de complications graves de la grossesse : héparines de bas poids moléculaire tout au long de la grossesse. Lorsque la numération plaquettaire est supérieure à 1500 x 109 / l, la nomination de l'interféron alfa. S'il y a des antécédents de saignement: utilisez l'interféron, évitez la nomination d'acide acétylsalicylique.

* signes d'un risque élevé de grossesse : antécédents de thrombose veineuse ou artérielle, saignements associés à une CMPF, complications antérieures de la grossesse (récidive de fausse couche précoce, retard de croissance intra-utérin, dysfonctionnement placentaire, fausses couches, travail prématuré, pré-éclampsie sévère, travail ou post-partum) hyperthrombocytose supérieure à 1500 x 109 / l

INTERVENTIONS CHIRURGICALES CHEZ LES PATIENTS AVEC IP

La présence d'IP augmente le risque de complications au cours de la chirurgie : la mortalité par thrombose est de 7,7 %, la mortalité par hémorragie est de 7,3 % et la mortalité opératoire est de 1,6 %. Lors de la planification d'interventions chirurgicales chez tous les patients IP, il est conseillé de normaliser au préalable l'hématocrite et la numération plaquettaire à l'aide d'une hémoexfusion (érythrocytaphérèse et thrombocytaphérèse) et/ou d'un traitement cytoréducteur. 7-10 jours avant l'opération, l'annulation prévue des agents antiplaquettaires et des médicaments cytoréducteurs. Pour tous les patients avec IP pendant 12

heures avant la chirurgie et dans la période postopératoire, l'administration prophylactique d'héparines de bas poids moléculaire est recommandée. Étant donné que l'IP augmente le risque de complications à la fois thrombotiques et hémorragiques, les anti-agrégats et le traitement cytoréducteur sont repris dès que possible avec une hémostase soutenue et après la cicatrisation chirurgicale de la plaie. Pour éliminer les risques et la correction rapide des complications dans la période postopératoire, il est conseillé de surveiller le patient en hospitalisation avec une surveillance quotidienne de la numération globulaire.

CONCLUSION

Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans le décryptage des mécanismes génétiques moléculaires de la pathogenèse des IP, et le rôle de la voie de signalisation JAK-STAT a été établi. La qualité du diagnostic s'est considérablement améliorée, de nouveaux critères de diagnostic de la maladie, le suivi et l'évaluation de la réponse au traitement ont été créés. Actuellement, des cibles moléculaires pour une thérapie pathogénique ciblée ont été identifiées et des preuves ont été obtenues.

l'efficacité et l'innocuité de médicaments ciblés d'une nouvelle classe pour le traitement des IP.

L'évolution typique de la maladie est associée à l'apparition de symptômes de troubles de la microcirculation. La détection de la maladie se produit lors de la consultation d'un hématologue pour des anomalies dans le test sanguin clinique lors d'un examen préventif ou après qu'une thrombose et une thromboembolie ont eu lieu.

Le diagnostic d'IP est établi sur la base d'un ensemble de données cliniques et des résultats d'études de laboratoire et instrumentales. Le décryptage de la pathogenèse génétique moléculaire de la maladie et la mise en pratique de la détection des mutations du gène JAK2 ont permis d'augmenter significativement la précision du diagnostic. Pour vérifier le diagnostic, le groupe de travail international sur le diagnostic et le traitement des IP a développé de nouveaux critères de diagnostic visant à l'approbation de l'OMS.

Avec un diagnostic rapide et un traitement adéquat avec la prévention des complications vasculaires et de l'hématocrite, les manifestations de la maladie peuvent ne pas déranger les patients pendant de nombreuses années. Les principaux facteurs de risque de thrombose sont l'âge et des antécédents de thrombose. Avec une évolution prolongée de la maladie chez certains patients, une issue peut survenir dans la myélofibrose postpolycytémique secondaire ou la progression vers la phase de transformation blastique.

Actuellement, l'objectif de la thérapie IP est de freiner la progression de la maladie et de soulager ses symptômes afin d'améliorer la qualité de vie des patients. Avec une approche correcte du traitement et le contrôle de ses résultats, l'espérance de vie des patients atteints de PV ne devrait pas différer de celle de la population. Le traitement des patients IP doit être effectué sous la supervision d'un hématologue avec surveillance de ses résultats conformément aux critères standard d'évaluation des réponses. Le choix du traitement doit être basé sur une évaluation des bénéfices et des risques possibles des effets secondaires du traitement pour un patient particulier.

Les nouvelles données obtenues sur la pathogenèse des IP ont servi de base au développement et à la mise en œuvre de nouvelles classes de médicaments (inhibiteurs de Januskinase) dans la pratique thérapeutique, qui ont montré une efficacité et une sécurité élevées même avec une résistance au traitement précédent.

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Polyglobulie essentielle (érythrémie, maladie de Vakez, polyglobulie rouge) - L'IP est une maladie myéloproliférative néoplasique chronique avec lésions des cellules souches, prolifération de trois germes hématopoïétiques, production accrue d'érythrocytes et, dans une moindre mesure, de leucocytes et de plaquettes. À un certain stade de la maladie, la métaplasie myéloïde de la rate se joint.

L'incidence de la polyglobulie vraie est d'environ 1 sur 100 000 habitants par an et, ces dernières années, elle a incontestablement tendance à augmenter. Les hommes tombent plus souvent malades que les femmes (1,2 : 1). L'âge moyen des patients est de 60 ans, les patients de moins de 40 ans ne représentent que 5%.

Etiopathogenèse. La polyglobulie essentielle est une maladie néoplasique clonale basée sur la transformation de cellules souches hématopoïétiques. Étant donné que la transformation maligne se produit au niveau d'une cellule souche pluripotente, les trois croissances hématopoïétiques sont impliquées dans le processus. Chez les patients atteints de PV, il existe une teneur accrue en CFU-GEMM (unités formant colonies - granulocytaires, érythroïdes, macrophages et mégacaryocytaires) - cellules progénitrices proches d'une cellule souche pluripotente. En culture cellulaire, ces cellules prolifèrent activement en l'absence d'érythropoïétine. Les faibles taux sériques d'érythropoïétine sont spécifiques à l'IP. Dans la moelle osseuse, on observe une hyperplasie majoritairement des cellules érythroïdes, ainsi que des germes granulocytaires et mégacaryocytaires. Un trait caractéristique est la présence d'amas de mégacaryocytes polymorphes (de petit à géant). La myélofibrose est rarement observée au moment du diagnostic, mais se manifeste clairement avec une longue évolution de la maladie. Progressivement, il y a une augmentation du nombre de fibres de réticuline et de collagène, une myélofibrose se développe et la myélopoïèse est réduite. La masse d'érythrocytes circulants (MCE) augmente, l'hématocrite augmente, la viscosité du sang augmente (il y a une augmentation significative de la teneur en hémoglobine du sang (à partir de 180 g / l et plus), des érythrocytes (à partir de 6,6 x 10 12 / l) et de l'hématocrite ( à partir de 55 Ces facteurs, ainsi que la thrombocytose, entraînent une altération de la microcirculation et des complications thromboemboliques.En parallèle, une métaplasie myéloïde de la rate se joint.Avec l'IP il n'y a pas de marqueur cytogénétique spécifique, néanmoins, des anomalies chromosomiques.

Image cliniqueévolue avec l'évolution de la maladie et est principalement déterminé par le stade de la maladie. Dans la littérature nationale, il est habituel de distinguer quatre stades de PI, qui reflètent les processus pathologiques se produisant dans la moelle osseuse et la rate des patients.

Étapes:

I - initiale, asymptomatique (5 ans ou plus) :

la rate n'est pas palpable

érythrocytose modérée

pléthore modérée

dans la panmyélose de la moelle osseuse

des complications vasculaires et thrombotiques sont possibles, mais peu fréquentes

Les manifestations externes de la maladie sont la pléthore, l'acrocyanose, l'érythromélalgie (douleurs brûlantes, paresthésie du bout des doigts) et les démangeaisons après lavage. Une augmentation du MCE et, par conséquent, du volume de sang circulant entraîne une hypertension artérielle. Si le patient a déjà souffert d'hypertension, une augmentation de la pression artérielle se produit, le traitement antihypertenseur devient inefficace. Les manifestations de la cardiopathie ischémique, l'athérosclérose cérébrale sont aggravées. Étant donné que le MCE augmente progressivement, la pléthore, une augmentation du nombre d'érythrocytes et d'hémoglobine, des signes de trouble de la microcirculation chez un certain nombre de patients apparaissent 2 à 4 ans avant que le diagnostic ne soit posé.

II - érythrémique, prolongé (10-15 ans) :

A. Sans métaplasie myéloïde de la rate

l'état général est perturbé

pléthore prononcée (Hb 200 g/l et plus)

complications thrombotiques (AVC, infarctus du myocarde, nécrose du bout des doigts)

panmyélose

érythromélalgie (douleur dans les membres et les os)

Dans l'image du sang périphérique, en plus de l'érythrocytose, la neutrophilie est souvent présente avec un déplacement de la formule leucocytaire vers la gauche vers des myélocytes uniques, ainsi qu'une basophilie et une thrombocytose. Dans la moelle osseuse, on trouve une hyperplasie totale à trois branches avec une mégacaryocytose prononcée, une myélofibrose à réticuline est possible. Mais à ce stade de la maladie, la métaplasie myéloïde de la rate (MMS) est toujours absente, et la splénomégalie observée est due à une séquestration accrue des érythrocytes et des plaquettes. Les complications vasculaires sont plus fréquentes et plus sévères qu'au premier stade de la maladie. Dans la pathogenèse de la thrombose, un rôle important est joué par une augmentation du MCE, entraînant une augmentation de la viscosité du sang et un ralentissement du flux sanguin, une thrombocytose, ainsi qu'une altération de la fonction endothéliale. Une ischémie associée à une altération du débit sanguin artériel est observée chez 24 à 43 % des patients. La thrombose des vaisseaux cérébraux, des organes coronaires et sanguins de la cavité abdominale des artères prévaut. La thrombose veineuse est diagnostiquée chez 25 à 30 % des patients et est la cause du décès chez environ un tiers des patients souffrant de PV. La thrombose des veines du système porte et des veines mésentériques n'est pas rare. Chez un certain nombre de patients, ce sont les complications thrombotiques qui deviennent la manifestation de l'IP. La polyglobulie essentielle peut s'accompagner d'un syndrome hémorragique : saignements de nez fréquents et saignements après extraction dentaire. Au cœur de l'hypocoagulation se trouve un ralentissement de la conversion du fibrinogène en fibrine, qui se produit proportionnellement à une augmentation de l'hématocrite, et une violation de la rétraction du caillot sanguin. Les érosions et les ulcères de l'estomac et du duodénum sont considérés comme des complications viscérales de la PV.

B. Avec métaplasie myéloïde de la rate (MMS).

hépatosplénomégalie

pléthore modérément exprimé

panmyélose

augmentation des saignements

complications thrombotiques

La splénomégalie augmente, le nombre de leucocytes augmente, le décalage de la formule leucocytaire vers la gauche devient plus prononcé. Dans la moelle osseuse - panmyélose ; une myélofibrose focale de réticuline et de collagène se développe progressivement. Le nombre d'érythrocytes et de plaquettes est quelque peu réduit en raison de leur destruction accrue dans la rate, ainsi que du remplacement progressif du tissu hématopoïétique par du tissu fibreux. A ce stade, une stabilisation de l'état du patient peut être observée, le taux d'hémoglobine, d'érythrocytes et de plaquettes se rapproche de la norme sans mesures thérapeutiques.

III - anémique :

sm anémique (même pancytopénie)

myélofibrose sévère

foie, rate hypertrophiée

La myélofibrose du collagène se développe dans la moelle osseuse et la myélopoïèse est réduite. Dans l'hémogramme, l'anémie, la thrombocytopénie et la pancytopénie sont notées. Dans le tableau clinique de la maladie, des syndromes anémiques et hémorragiques peuvent être présents, la splénomégalie et la cachexie augmentent. L'issue de la maladie peut être une transformation en leucémie aiguë et en syndrome myélodysplasique (SMD).

Diagnostique. Actuellement, les critères développés par l'American Polycythemia Vera Group (PVSG) sont utilisés pour établir le diagnostic de la polyglobulie vraie. Tu-

1) une augmentation de la masse des érythrocytes circulants (plus de 36 ml/kg pour les hommes et plus de 32 ml/kg pour les femmes) ;

2) saturation normale du sang artériel en oxygène (pO2> 92%);

3) splénomégalie.

1) thrombocytose (le nombre de plaquettes est supérieur à 400 x 10 9 / l);

2) leucocytose (le nombre de leucocytes est supérieur à 12 x 10 9 / lsans signe d'infection);

3) activité de la phosphatase alcaline (neutrophiles supérieurs à 100 unités en l'absence de fièvre ou d'infection);

4) teneur élevée en vitamine B12 (plus de 900 pg/ml).

Le diagnostic d'IP est considéré comme fiable si le patient présente les trois signes de la catégorie A, ou en présence des premier et deuxième signes de la catégorie A et de deux signes quelconques de la catégorie B.

Actuellement, la caractéristique diagnostique la plus importante est l'image histologique caractéristique de la moelle osseuse; hyperplasie des cellules des germes érythroïdes, granulocytaires et mégacaryocytaires avec une prédominance d'érythroïdes, accumulation de mégacaryocytes polymorphes (de petit à géant). La myélofibrose est rarement observée au moment du diagnostic, mais devient distincte avec une évolution prolongée de la maladie.

Au stade I, la polyglobulie vraie, caractérisée par une érythrocytose isolée, doit être différenciée de l'érythrocytose secondaire, qui est une réponse à tout processus pathologique dans le corps et peut être à la fois vraie et relative.

L'érythrocytose relative est une conséquence de l'hémoconcentration, c'est-à-dire que le MCE est normal, mais le volume plasmatique est réduit, ce qui est observé avec une déshydratation du corps (par exemple, prise de diurétiques, polyurie chez les patients atteints de diabète sucré, vomissements et diarrhée), perte de une grande quantité de plasma lors des brûlures.

Véritable érythrocytose secondaire (le MCE est augmenté, l'hématocrite est augmenté) en raison d'une production accrue d'érythropoïétine. Cette dernière est de nature compensatoire et est causée par une hypoxie tissulaire chez les personnes vivant à une altitude significative au-dessus du niveau de la mer, chez les patients présentant une pathologie des systèmes cardiovasculaire et respiratoire, et chez les fumeurs. La même catégorie comprend les patients atteints d'hémoglobinopathies héréditaires, caractérisées par une affinité accrue de l'hémoglobine pour l'oxygène, dont une plus petite quantité est libérée dans les tissus du corps. Une production insuffisante d'érythropoïétine est observée dans les maladies rénales (hydronéphrose, pathologie vasculaire, kystes, tumeurs, anomalies congénitales), le carcinome à cellules hépatiques et le grand myome utérin. Le taux d'érythropoïétine sérique est un signe diagnostique différentiel essentiel.

Traitement. Aux premiers stades de la maladie, il est recommandé d'utiliser des saignées, qui atténuent considérablement les manifestations du syndrome pléthorique. La méthode de choix pour abaisser l'hématocrite (et l'hémoglobine - à des valeurs normales) est la phlébotomie, qui est recommandée si l'hématocrite dépasse 0,54. L'objectif du traitement est un hématocrite inférieur à 0,42 pour les femmes et 0,45 pour les hommes.Dans les conditions modernes, la saignée peut être remplacée par une érythrocytaphérèse. De plus, pour faciliter la saignée et prévenir les complications thrombotiques, les patients reçoivent des cures de thérapie antiplaquettaire (aspirine, rhéopolyglucine, etc.). Le choix de la méthode de traitement au stade II avancé de la PV est peut-être la tâche la plus difficile. En plus de l'érythrocytose, les patients présentent une leucocytose et une thrombocytose, et cette dernière peut atteindre des nombres très élevés. Certains patients ont déjà souffert de complications thrombotiques et l'exfusion augmente le risque de thrombose.

Lors de l'individualisation du traitement, l'âge du patient doit être pris en compte. Ainsi le traitement des patients de moins de 50 ans, sans antécédent de complications thrombotiques et d'hyperthrombocytose sévère (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Les patients de plus de 70 ans, ayant des antécédents de complications thrombotiques et d'hyperthrombocytose sévère, sont indiqués pour un traitement par médicaments myélosuppresseurs. Les patients âgés de 50 à 70 ans sans complications thrombotiques ni hyperthrombocytose sévère peuvent recevoir un traitement par agents myélosuppresseurs ou phlébotomie, bien que ce dernier type de traitement puisse augmenter le risque de complications thrombotiques.

Actuellement, en plus des agents de saignée et antiplaquettaires, l'hydroxyurée et l'interféron alpha sont principalement utilisés pour le traitement des IP, moins souvent - le busulfan, l'anagrélide est utilisé à l'étranger. L'hydroxyurée peut être le médicament de choix si les patients atteints de PV présentent une leucocytose et une thrombocytose sévères. Mais pour les patients jeunes, l'utilisation de l'hydroxyurée est limitée par son action mutagène et leucémique. En plus de l'hydroxyurée, l'interféron-alpha est largement utilisé dans le traitement des IP. Premièrement, IF-a supprime assez bien la prolifération pathologique et n'a pas d'effet leucémique. Deuxièmement, comme l'hydroxyurée, elle réduit considérablement la production de plaquettes et de leucocytes. La capacité de l'IF à éliminer les démangeaisons causées par l'ingestion d'eau est particulièrement remarquable.

L'aspirine à une dose quotidienne de 50-250 mg, en règle générale, élimine les troubles de la microcirculation. La prise de ce médicament ou d'autres agents antiplaquettaires à des fins thérapeutiques ou prophylactiques est recommandée pour tous les patients atteints d'IP.

Malheureusement, il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour le PV anémique de stade III. Le traitement est limité aux médicaments palliatifs. Le syndrome anémique et hémorragique est corrigé par la transfusion de composants sanguins. L'efficacité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients PV au stade de la myélofibrose avec splénomégalie et pancytopénie et transformation en leucémie aiguë ou SMD a été rapportée. Le taux de survie à trois ans des patients après transplantation était de 64 %.

Prévision. Malgré l'évolution longue et, dans certains cas, favorable, la PV est une maladie grave et se heurte à des complications mortelles qui raccourcissent l'espérance de vie des patients. La cause la plus fréquente de décès des patients est la thrombose et l'embolie (30-40%). Chez 20 à 50% des patients au stade de la myélofibrose postpolycytémique (stade III PV), une transformation en leucémie aiguë se produit, ce qui a un mauvais pronostic - un taux de survie à trois ans de seulement 30%.