गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं के नैदानिक औषध विज्ञान। NSAIDs की कार्रवाई के तंत्र। जठरांत्र संबंधी मार्ग पर NSAID का नकारात्मक प्रभाव

क्लिनिकल फार्माकोलॉजी विभाग, वोल्गोग्राड मेडिकल अकादमी

गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) रासायनिक संरचना में दवाओं के एक बड़े और विविध समूह का प्रतिनिधित्व करती हैं जो व्यापक रूप से नैदानिक अभ्यास में उपयोग की जाती हैं। ऐतिहासिक रूप से, यह विरोधी भड़काऊ (एंटीफ्लोजिस्टिक) दवाओं का सबसे पुराना समूह है। इसका अध्ययन पिछली शताब्दी के पूर्वार्ध में शुरू हुआ था। 1827 में, ग्लाइकोसाइड सैलिसिन को विलो की छाल से अलग किया गया था, जिसका ज्वरनाशक प्रभाव लंबे समय से जाना जाता था। १८३८ में इससे सैलिसिलिक अम्ल प्राप्त हुआ और १८६० में इस अम्ल और इसके सोडियम लवण का पूर्ण संश्लेषण किया गया। 1869 में, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड को संश्लेषित किया गया था। वर्तमान में, NSAIDs (25 से अधिक नाम) का एक बड़ा शस्त्रागार है, और व्यावहारिक चिकित्सा में इसका उपयोग उनके आधार पर बनाई गई 1000 से अधिक दवाओं के उपचार के लिए किया जाता है। NSAIDs की महान "लोकप्रियता" को इस तथ्य से समझाया गया है कि उनके पास विरोधी भड़काऊ, एनाल्जेसिक और ज्वरनाशक प्रभाव हैं और संबंधित लक्षणों (सूजन, दर्द, बुखार) वाले रोगियों को राहत देते हैं, जो कई बीमारियों में नोट किए जाते हैं। आधुनिक एनएसएआईडी की एक विशेषता विभिन्न प्रकार के खुराक के रूप हैं, जिसमें मलहम, जैल, स्प्रे के साथ-साथ पैरेन्टेरल प्रशासन के लिए सपोसिटरी और दवाओं के रूप में सामयिक उपयोग शामिल है। एनएसएआईडी समूह की अधिकांश दवाएं, आधुनिक शब्दावली के अनुसार, "अम्लीय" विरोधी भड़काऊ दवाओं से संबंधित हैं, इसलिए नाम दिया गया है क्योंकि वे कार्बनिक अम्लों के व्युत्पन्न हैं और स्वयं पीएच = 4.0 के साथ कमजोर एसिड हैं। कुछ लेखक इस पीएच मान को बहुत महत्व देते हैं, यह मानते हुए कि यह सूजन फोकस में इन यौगिकों के संचय में योगदान देता है।

पिछले 30 वर्षों में, एनएसएआईडी की संख्या में काफी वृद्धि हुई है, और अब इस समूह में बड़ी संख्या में दवाएं शामिल हैं जो रासायनिक संरचना, कार्रवाई की विशेषताओं और अनुप्रयोग (तालिका 1) में भिन्न हैं।

तालिका एक।

एनपीवीएस वर्गीकरण (रासायनिक संरचना और गतिविधि द्वारा)।

मैं समूह - एनएसएआईडी स्पष्ट विरोधी भड़काऊ गतिविधि के साथ .

सैलिसिलेट	ए) एसिटिलेटेड: एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एएसए) - (एस्पिरिन); लाइसिन मोनोएसिटाइलसैलिसिलेट (एस्पिज़ोल, लास्पाल); बी) गैर-एसिटिलेटेड: सोडियम सैलिसिलेट; चोलिनसैलिसिलेट (सहोल); सैलिसिलेमाइड; डोलोबिड (diflunisal); डिसैलसिड; त्रिलिसैट।
पायराज़ोलिडाइन्स	अज़ाप्रोपाज़ोन (रीमॉक्स); क्लोफ़सन; फेनिलबुटाज़ोन (ब्यूटाडियोन); ऑक्सीफेनिलबुटाज़ोन।
इंडोलेसेटिक एसिड डेरिवेटिव	इंडोमिथैसिन (मेटिंडोल); सुलिंडक (क्लिनोरिल); एटोडलक (लोडिन);
फेनिलासिटिक एसिड डेरिवेटिव	डिक्लोफेनाक सोडियम (ऑर्टोफेन, वोल्टेरेन); डिक्लोफेनाक पोटेशियम (वोल्टेरेन - तेजी से); फेंटियाज़क (दानकर्ता); लोनाज़लैक कैल्शियम (इरिटेन)।
ऑक्सीकैम	पाइरोक्सिकैम (रोक्सिकैम); टेनोक्सिकैम (टेनोक्टिन); मेलोक्सिकैम (मूवलिस); लोर्नोक्सिकैम (xefocam)।
अल्कानोनेस	नबुमेटन (रिलाइफेक्स)।
प्रोपियोनिक एसिड डेरिवेटिव	इबुप्रोफेन (ब्रुफेन, नूरोफेन, सोलपाफ्लेक्स); नेपरोक्सन (नेप्रोसिन); नेपरोक्सन सोडियम नमक (अप्रानैक्स); केटोप्रोफेन (नावोन, प्रोफेनाइड, ओरुवेल); फ्लर्बिप्रोफेन (फ्लुगलिन); फेनोप्रोफेन (फेनोप्रोन); फेनबुफेन (लेडरलेन); टियाप्रोफेनिक एसिड (सुरगम)।

उद्धरण के लिए:ई.एल. नैसोनोव गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं // ई.पू. 1999. नंबर 8। पी. 9

गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) औषधीय एजेंटों का एक वर्ग है जिनकी चिकित्सीय गतिविधि विकास को रोकने या सूजन की तीव्रता को कम करने से जुड़ी है। वर्तमान में, 50 से अधिक खुराक रूप हैं जो रासायनिक संरचना में भिन्न हैं, जिन्हें एनएसएआईडी के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो बदले में कई मुख्य उपवर्गों (तालिका 1) में विभाजित हैं।

एच स्टेरॉयड विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) औषधीय एजेंटों का एक वर्ग है जिनकी चिकित्सीय गतिविधि विकास को रोकने या सूजन की तीव्रता को कम करने से जुड़ी है। वर्तमान में, रासायनिक संरचना में भिन्न 50 से अधिक खुराक रूप हैं, जिन्हें एनएसएआईडी के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो बदले में कई मुख्य उपवर्गों में विभाजित हैं ( ).
तालिका 1. NSAIDs का वर्गीकरण

I. एसिड डेरिवेटिव
1. आर्यलकारबॉक्सिलिक एसिड
चिरायता का तेजाब: ... एस्पिरिन ... diflunisal ... ट्राइसैलिसिलेट ... बेनोरिलेट ... सोडियम सैलिसिलेट		एंथ्रानिलिक एसिड (फेनमेट्स) ... फ्लूफेनैमिक एसिड ... मेफ़ानामिक एसिड ... मेक्लोफेनैमिक एसिड
2. आर्यलकेनोइक अम्ल
ऐरिलैसेटिक अम्ल ... डिक्लोफेनाक ... फेनक्लोफेनाक ... एल्कलोफेनाक .fentiazac हेटेरोएरीलैसिटिक अम्ल ... टॉल्मेटिन ... ज़ोमेपिराक ... क्लोपेरैक ... केटोरोलैक ट्राइमेथामाइन इंडोल / इंडेन एसिटिक एसिड ... इंडोमिथैसिन ... सुलिन्दक ... एटोडोलैक ... एसिमेटासिन		एरिलप्रोपियोनिक एसिड ... आइबुप्रोफ़ेन ... फ्लर्बिप्रोफेन ... ketoprofen ... नेप्रोक्सेन ... ऑक्साप्रोज़िन ... फेनोप्रोफेन ... फेनबुफेन ... सुप्रोफेन ... इंडोप्रोफेन ... टियाप्रोफेनिक एसिड ... बेनोक्साप्रोफेन ... पिरप्रोफेन
3. एनोलिक एसिड
पाइराज़ोलिडाइनायड्स ... फेनिलबुटाज़ोन ... ऑक्सीफेनिलबुटाज़ोन ... अज़ाप्रोपाज़ोन ... फेप्राज़ोन		ऑक्सीकैम ... पाइरोक्सिकैम ... आइसोक्सीकैम ... सुडोक्सीकैम ... मेलॉक्सिकैम
द्वितीय. गैर-एसिड डेरिवेटिव
... प्रोक्वाज़ोन ... टायरामाइड ... बुफ़े ... एपिराज़ोल ... नाबुमेटोन		... फ्लोरप्रोक्वाज़ोन ... फ़्लुफ़िज़ोन ... टिनोरिडाइन ... colchicine
III. संयुक्त दवाएं
... आर्थ्रोटेक (डाइक्लोफेनाक + मिसोप्रोस्टोल)

NSAIDs नैदानिक अभ्यास में सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली दवाओं में से हैं। वे आंतरिक अंगों के विभिन्न रोगों से पीड़ित लगभग 20% रोगियों द्वारा निर्धारित किए जाते हैं।

कारवाई की व्यवस्था

नबूमेटोन (आधार रूप में एक प्रो-ड्रग) के अपवाद के साथ, NSAIDs अपेक्षाकृत कम पीएच वाले कार्बनिक अम्ल होते हैं। इसके कारण, वे सक्रिय रूप से प्लाज्मा प्रोटीन से बंधते हैं और सूजन के फोकस में जमा होते हैं, जिसमें गैर-सूजन वाले ऊतक के विपरीत, संवहनी पारगम्यता में वृद्धि और अपेक्षाकृत कम पीएच मनाया जाता है। NSAIDs औषधीय गुणों, जैविक गतिविधि और क्रिया के तंत्र में समान हैं।
1971 में जे. वेन ने पहली बार पता लगाया कि एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड और इंडोमिथैसिन कम सांद्रता में किसके कारण अपने विरोधी भड़काऊ एनाल्जेसिक और एंटीपीयरेटिक प्रभाव डालते हैं। एंजाइम COX की गतिविधि का दमनपीजी के जैवसंश्लेषण में भाग लेना। तब से, जिस दृष्टिकोण के अनुसार एनएसएआईडी के विरोधी भड़काऊ और अन्य प्रभाव मुख्य रूप से जुड़े हुए हैं जीएचजी संश्लेषण का दमन, आम तौर पर स्वीकार किया जाता है। वास्तव में, लगभग सभी वर्तमान में संश्लेषित एनएसएआईडी इन विट्रो ब्लॉक सीओएक्स में पीजी-एंडोपरॉक्साइड सिंथेटेस कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में, कुछ हद तक एराकिडोनिक एसिड (फॉस्फोलिपेज़ ए 2) के चयापचय में शामिल अन्य एंजाइमों की गतिविधि को प्रभावित किए बिना। , लिपोक्सीजेनेस, आइसोमेरेज़)। यह भी माना जाता है कि पीजी संश्लेषण का दमन, बदले में, एनएसएआईडी के साथ इलाज किए गए रोगियों में विभिन्न प्रकार के माध्यमिक औषधीय प्रभावों का पता लगा सकता है, जिनमें न्यूट्रोफिल, टी- और बी-लिम्फोसाइट्स, एलटी संश्लेषण के कार्य में परिवर्तन शामिल हैं। आदि। एनएसएआईडी की गतिविधि उनके कुछ संवहनी प्रभावों (पीजी-प्रेरित एडिमा और एरिथेमा की तीव्रता में कमी), एनाल्जेसिक प्रभाव और मुख्य पक्ष प्रतिक्रियाओं (पेप्टिक अल्सर, बिगड़ा हुआ प्लेटलेट फ़ंक्शन, ब्रोन्कोस्पास्म) के विकास के कारणों की व्याख्या करती है। , उच्च रक्तचाप, ग्लोमेरुलर निस्पंदन विकार)।
एनवीपी की औषधीय गतिविधि के आवेदन के संभावित बिंदु
जीएचजी संश्लेषण
एलटी संश्लेषण
सुपरऑक्साइड रेडियाक्ल फॉर्मेशन
लाइसोसोमल एंजाइमों की रिहाई
कोशिका झिल्ली का सक्रियण:
-एंजाइम
-एनएपीडीएच ऑक्सीकरण
-फॉस्फोलिपेज़
- आयनों का ट्रांसमेम्ब्रेन परिवहन
-जीएचजी के पूर्ववर्तियों को पकड़ना
न्यूट्रोफिल का एकत्रीकरण और आसंजन
लिम्फोसाइटों का कार्य
.आरएफ संश्लेषण
साइटोकाइन संश्लेषण
उपास्थि चयापचय

हालांकि, हाल के वर्षों में, पीजी संश्लेषण के नियमन में एनएसएआईडी के आवेदन के बिंदुओं के बारे में विचारों में काफी विस्तार और परिष्कृत किया गया है। पहले, यह माना जाता था कि सीओएक्स एकमात्र एंजाइम है, जिसका निषेध सूजन के विकास में शामिल पीजी के संश्लेषण को कम करता है, और "सामान्य" पीजी, जो पेट, गुर्दे और अन्य अंगों के कार्य को नियंत्रित करता है। लेकिन हाल ही में, दो COX समस्थानिक (COX-1 और COX-2) खोजे गए हैं जो PG संश्लेषण के नियमन में विभिन्न भूमिका निभाते हैं। जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, यह सीओएक्स -2 है जो विभिन्न प्रो-भड़काऊ उत्तेजनाओं से प्रेरित पीजी के संश्लेषण को नियंत्रित करता है, जबकि सीओएक्स -1 की गतिविधि पीजी के उत्पादन को निर्धारित करती है, जो सामान्य शारीरिक सेलुलर प्रतिक्रियाओं में शामिल होती हैं जो विकास से जुड़ी नहीं होती हैं। सूजन। अभी तक केवल इन विट्रो प्रयोगों में प्राप्त प्रारंभिक परिणामों से पता चला है कि कुछ NSAIDs समान रूप से COX-1 और COX-2 को रोकते हैं, जबकि अन्य COX-1 को COX-2 से 10-30 गुना अधिक दबाते हैं।
हालांकि ये परिणाम प्रारंभिक हैं, वे बहुत महत्वपूर्ण हैं, क्योंकि वे एनएसएआईडी की औषधीय गतिविधि की विशेषताओं और कुछ साइड इफेक्ट्स के विकास के कारणों की व्याख्या करने की अनुमति देते हैं जो मजबूत सीओएक्स अवरोधकों में सबसे अधिक निहित हैं। दरअसल, यह सर्वविदित है कि पीजीई 2 और पीजीआई 2 गैस्ट्रिक म्यूकोसा पर एक सुरक्षात्मक प्रभाव पड़ता है, जो हाइड्रोक्लोरिक एसिड के गैस्ट्रिक स्राव को कम करने और साइटोप्रोटेक्टिव पदार्थों के संश्लेषण को बढ़ाने की उनकी क्षमता से जुड़ा होता है। यह माना जाता है कि NSAIDs की जठरांत्र संबंधी जटिलताएं COX-1 के दमन से जुड़ी हैं। एक अन्य साइक्लोऑक्सीजिनेज उत्पाद है थ्रोम्बोक्सेन ए 2 , संश्लेषण का निषेध जिसके NSAIDs प्लेटलेट एकत्रीकरण को बाधित करते हैं और रक्तस्राव को बढ़ावा देते हैं। इसके अलावा, पीजी ग्लोमेरुलर निस्पंदन, रेनिन स्राव और पानी और इलेक्ट्रोलाइट संतुलन के रखरखाव के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यह स्पष्ट है कि पीजी के निषेध से विभिन्न प्रकार के वृक्क रोग हो सकते हैं, विशेष रूप से सहवर्ती वृक्क विकृति वाले रोगियों में। यह माना जाता है कि यह एचए की क्षमता है कि सीओएक्स -2 को चुनिंदा रूप से रोकता है जो एनएसएआईडी की तुलना में इन दवाओं के साथ उपचार के दौरान गैस्ट्रिक अल्सर की घटनाओं को काफी कम करता है, रक्त के थक्के और गुर्दे के कार्य पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। अंत में, साइक्लोऑक्सीजिनेज गतिविधि का दमन संभावित रूप से एराकिडोनिक के चयापचय में एक स्विच को बढ़ावा दे सकता हैलिपोक्सीजेनेस मार्ग पर एसिड, LT के अतिउत्पादन का कारण बनता है। यह एनएसएआईडी, ब्रोंकोस्पज़म और तत्काल अतिसंवेदनशीलता की अन्य प्रतिक्रियाओं को प्राप्त करने वाले कुछ रोगियों में विकास की व्याख्या करता है। यह माना जाता है कि पेट में LTV4 का अतिउत्पादन जठरांत्र संबंधी मार्ग के अल्सरेटिव घावों के संवहनी भड़काऊ घटक के विकास के कारणों में से एक हो सकता है। LTB4 ल्यूकोसाइट आसंजन अणु CD11b / CD18 के सक्रियण और हाइपरसेरेटियन को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है। इसी समय, सीडी11बी/सीडी18 के प्रति एंटीबॉडी एनएसएआईडी-प्रेरित गैस्ट्रिक अल्सरेशन के विकास को रोकने में सक्षम हैं। इन स्थितियों से, हम एनएसएआईडी-प्रेरित गैस्ट्रोपैथियों में ई1 श्रृंखला के सिंथेटिक पीजी के शक्तिशाली निवारक प्रभाव को अच्छी तरह से समझा सकते हैं। यह ज्ञात है कि PGE1 में न्यूट्रोफिल की सक्रियता को दबाने, EC को न्यूट्रोफिल के आसंजन को रोकने, NSAIDs द्वारा उत्तेजित करने और न्यूट्रोफिल द्वारा LTV4 के संश्लेषण को रोकने की क्षमता है।
सामान्य तौर पर, ये सभी परिणाम COX-2 को चुनिंदा रूप से बाधित करने में सक्षम नए रासायनिक यौगिकों के लक्षित विकास के लिए एक सैद्धांतिक आधार बनाते हैं, जो हमें उच्च विरोधी भड़काऊ गतिविधि और कम विषाक्तता के साथ दवाओं के निर्माण के लिए संपर्क करने की अनुमति देगा।
तालिका 2. आमवाती रोगों के लिए NSAIDs की अनुशंसित खुराक

एक दवा	खुराक सीमा (मिलीग्राम / दिन)	दिन के दौरान प्रवेश की आवृत्ति दर
एसिटाइलसैलीसिलिक अम्ल:
एस्पिरिन	1000 - 6000	2 - 4
कोलीन मैग्नीशियम सैलिसिलेट	1500 - 4000	2 - 4
सालसलात	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
सोडियम मेक्लोफेनामेट	200 - 400
आर्यलकेनोइक अम्ल:
आइबुप्रोफ़ेन	1200 - 3200	3 - 6
फेनोप्रोफेन	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofen	100 - 400	3 - 4
डिक्लोफेनाक	75 - 150	2 - 3
फ्लर्बिप्रोफेन	100 - 300	2 - 3
नेप्रोक्सेन	250 - 1500
इंडोल / इंडोएसेटिक एसिड:
इंडोमिथैसिन	50 - 200	2 - 4
सुलिन्दक	300 - 400
एटोडोलैक	600 - 120	3 - 4
हेटेरोएरिलैसेटिक एसिड:
टॉल्मेटिन	800 - 1600	4 - 6
Ketorolac	15 - 150
एनोलिक एसिड:
फेनिलबुटाज़ोन	200 - 800	1 - 4
पाइरोक्सिकैम	20 - 40
नैफ्थिएलकानोन्स:
नाबुमेटोन	1000 - 2000	1 - 2
ऑक्साज़ोल प्रोपियोनिक एसिड:
ऑक्साप्रोज़िन	600 - 1200

COX-2 के लिए उच्च चयनात्मकता वाले पहले NSAIDs में से एक निमेसुलाइड (मेसुलाइड) है। वर्तमान में विकसित किए जा रहे लगभग सभी नए चयनात्मक COX-2 अवरोधक (NS-398, CGP-28238 या Flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 और T-614) निमेसुलाइड के रासायनिक अनुरूप हैं। निमेसुलाइड में COX-1 की तुलना में COX-2 के खिलाफ लगभग 1.3-2.512 गुना अधिक गतिविधि है। इस दवा में COX-2 की गतिविधि को समय-निर्भर तरीके से बाधित करने की क्षमता है, जो एक माध्यमिक धीरे-धीरे अलग करने वाले स्थिर ("द्वितीयक") एंजाइम-अवरोधक परिसर के गठन के साथ है, जबकि COX-1 के खिलाफ यह एक प्रतिस्पर्धी की गतिविधि को प्रदर्शित करता है। COX का प्रतिवर्ती अवरोधक। अंततः, निमेसुलाइड की यह अनूठी विशेषता COX-1 की तुलना में COX-2 के लिए दवा की उच्च चयनात्मकता का निर्धारण करने वाला एक महत्वपूर्ण कारक है।
पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस के साथ-साथ नरम ऊतक घावों के रोगियों में दवा की इष्टतम खुराक दिन में 100 मिलीग्राम 2 बार है, जो कि पाइरोक्सिकैम (20 मिलीग्राम / दिन), नेप्रोक्सन (500-10) के रूप में प्रभावी है। 00 मिलीग्राम / दिन), डाइक्लोफेनाक (150 मिलीग्राम / दिन), एटोडोलैक (600 मिलीग्राम / दिन)।
निमेसुलाइड के साइड इफेक्ट की घटना 8.87% है, जबकि अन्य एनएसएआईडी प्राप्त करने वाले रोगियों में, यह 16.7% तक पहुंच जाता है।
इसलिए, 5-21 दिनों (औसतन 12 दिनों) के लिए 100-400 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर निमेसुलाइड के साथ इलाज किए गए ऑस्टियोआर्थराइटिस वाले 22,939 रोगियों का विश्लेषण करते समय, साइड इफेक्ट की कुल आवृत्ति, मुख्य रूप से जठरांत्र संबंधी मार्ग से, केवल में देखी गई थी 8.2% मामले। साथ ही, साइड इफेक्ट का विकास केवल 0.2% में उपचार में बाधा डालने का आधार था, और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (अल्सर, रक्तस्राव) से कोई गंभीर एनाफिलेक्टिक प्रतिक्रियाएं या जटिलताएं नहीं थीं। यह उल्लेखनीय है कि 60 वर्ष से अधिक उम्र के रोगियों में साइड इफेक्ट की घटना रोगियों की सामान्य आबादी से भिन्न नहीं थी। निमेसुलाइड के 151 नैदानिक परीक्षणों के परिणामों का विश्लेषण करते समय, साइड इफेक्ट की घटना 7.1% थी और प्लेसीबो समूह में इससे भिन्न नहीं थी। दवा शायद ही कभी एंटीस्मेटिक दवाएं प्राप्त करने वाले मरीजों में ब्रोंकोस्पस्म में वृद्धि का कारण बनती है। सामान्य तौर पर, ब्रोन्कियल अस्थमा और एस्पिरिन या अन्य एनएसएआईडी के लिए अतिसंवेदनशीलता वाले रोगियों द्वारा निमेसुलाइड को बहुत अच्छी तरह से सहन किया जाता है।
तालिका 3. विभिन्न NSAIDs का औसत आधा जीवन

एक दवा	आधा जीवन, एच
अल्पकालिक:
एस्पिरिन	0,25 (0,03)
डिक्लोफेनाक	1,1 (0,2)
एटोडोलैक	3,0; 6,5 (0,3)*
फेनोप्रोफेन	2,5 (0,5)
फ्लूफेनैमिक एसिड	1,4; 9,0
फ्लर्बिप्रोफेन	3,8 (1,2)
आइबुप्रोफ़ेन	2,1 (0,3)
इंडोमिथैसिन	4,6 (0,7)
ketoprofen	1,8 (0,4)
पिरप्रोफेन	3,8; 6,8
टियाप्रोफेनिक एसिड	3,0 (0,2)
टॉल्मेटिन	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
दीर्घजीवी:
अज़ाप्रोपाज़ोन	15 (4)
diflunisal	13 (2)
फेनबुफेन	11,0
नबुमेटोन	26 (5)
नेपरोक्सन	14 (2)
ऑक्साप्रोज़िन	58 (10)
फेनिलबुटाज़ोन	68 (25)
पाइरोक्सिकैम	57 (22)
सुलिन्दक	14 (8)
टेनोक्सिकैम	60 (11)
सैलिसिलेट	2 - 15**
*ध्यान दें।* मानक विचलन कोष्ठकों में दिया गया है; एक तारांकन - दो चरण उन्मूलन; दो तारांकन - उन्मूलन खुराक पर निर्भर है।

हाल के वर्षों में, यह स्पष्ट हो गया है कि प्रोस्टाग्लैंडीन परिकल्पना एनएसएआईडी की केवल कम खुराक के चिकित्सीय प्रभावों के लिए संतोषजनक है, लेकिन यह दवाओं की उच्च खुराक की कार्रवाई के तंत्र को पूरी तरह से स्पष्ट नहीं कर सकती है। यह पता चला है कि एनएसएआईडी की विरोधी भड़काऊ और एनाल्जेसिक गतिविधि अक्सर पीजी के संश्लेषण को दबाने की उनकी क्षमता से संबंधित नहीं होती है। उदाहरण के लिए, एस्पिरिन की "विरोधी भड़काऊ" खुराक जीएचजी संश्लेषण को दबाने के लिए आवश्यक की तुलना में काफी अधिक है, और सैलिसिलिक सोडियम और अन्य गैर-एसिटिलेटेड सैलिसिलेट्स, जो सीओएक्स गतिविधि को बहुत कमजोर रूप से दबाते हैं, एनएसएआईडी के लिए विरोधी भड़काऊ गतिविधि में नीच नहीं हैं। , जो जीएचजी संश्लेषण के प्रबल अवरोधक हैं (मल्टीसेंसर सैलिसिलेटएस्पिरिन तुलना अध्ययन समूह, 1989)। यह माना जाता है कि यह ऐसी विशेषताएं हैं जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट के संबंध में गैर-एसिटिलेटेड सैलिसिलेट्स की कम विषाक्तता, प्लेटलेट्स पर प्रभाव की अनुपस्थिति और एस्पिरिन के लिए अतिसंवेदनशीलता वाले रोगियों में भी इन दवाओं की अच्छी सहनशीलता को निर्धारित करती हैं। कुछ विषाक्त प्रतिक्रियाएं, जैसे कि हेपेटाइटिस, तंत्रिका संबंधी विकार (टिनिटस, अवसाद, मेनिन्जाइटिस, भटकाव), अंतरालीय नेफ्रैटिस भी संभवतः एनएसएआईडी की कार्रवाई के पीजी-निर्भर तंत्र से जुड़ी नहीं हैं।
NSAIDs के प्रभाव, जिन्हें सीधे उनकी एंटीप्रोस्टाग्लैंडीन गतिविधि से संबंधित नहीं माना जाता है, में निम्नलिखित शामिल हैं:
1) आर्टिकुलर कार्टिलेज की कोशिकाओं द्वारा प्रोस्टेटोग्लाइकेन के संश्लेषण का दमन;
2) केंद्रीय तंत्र के कारण परिधीय सूजन का दमन;
3) लिम्फोसाइटों द्वारा टी-सेल प्रसार और आईएल-2 के संश्लेषण में वृद्धि;
4) न्यूट्रोफिल सक्रियण का दमन;
5) CD11b / CD . द्वारा मध्यस्थता वाले न्यूट्रोफिल के चिपकने वाले गुणों की हानि 18.
विशेष रूप से, यह दिखाया गया है कि एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड और सैलिसिलिक सोडियम (लेकिन इंडोमेथेसिन नहीं) मस्तिष्क के पार्श्व वेंट्रिकल में दवाओं को इंजेक्ट करते समय चरम सीमाओं की सूजन शोफ के विकास को दबा देते हैं। यह प्रणालीगत एंटीप्रोस्टाग्लैंडीन प्रभावों से जुड़ा नहीं है, क्योंकि रक्तप्रवाह में सैलिसिलेट्स और इंडोमेथेसिन की समान खुराक में एक विरोधी भड़काऊ प्रभाव नहीं था। ये आंकड़े बताते हैं कि सैलिसिलेट कर सकते हैं परिधीय सूजन के विकास के न्यूरोजेनिक (केंद्रीय) तंत्र को दबाएं... केके के अनुसार वू एट अल। (1991), सैलिसिलेट्स ईसी संस्कृति में IL-1-प्रेरित COX जीन अभिव्यक्ति को दबा देते हैं। इसके अलावा, कुछ प्रायोगिक स्थितियों के तहत, कुछ एनएसएआईडी में टी-लिम्फोसाइटों की प्रोलिफेरेटिव गतिविधि और आईएल -2 के संश्लेषण को बढ़ाने की क्षमता होती है, जो इंट्रासेल्युलर कैल्शियम के स्तर में वृद्धि के साथ संयुक्त होती है, और केमोटैक्सिस और एकत्रीकरण को भी दबाती है। न्यूट्रोफिल, ल्यूकोसाइट्स द्वारा हाइपोक्लोरिक एसिड और सुपरऑक्साइड रेडिकल्स का निर्माण, गतिविधि फॉस्फोलिपेज़ सी और मोनोसाइट्स द्वारा आईएल -1 के संश्लेषण को दबाते हैं। इसी समय, PGE1 मिसोप्रोस्टोल का स्थिर एनालॉग न्यूट्रोफिल की सक्रियता पर NSAIDs के निरोधात्मक प्रभाव को बढ़ाता है।
NSAIDs के इन औषधीय प्रभावों के पीछे के आणविक तंत्र को पूरी तरह से समझा नहीं गया है। यह माना जाता है कि, आयनिक होने के नाते लिपोफिलिक अणु, NSAIDs फॉस्फोलिपिड बाइलेयर में प्रवेश कर सकते हैं और बायोमेम्ब्रेन की चिपचिपाहट को बदल सकते हैं। यह बदले में, झिल्ली प्रोटीन और फॉस्फोलिपिड के बीच सामान्य बातचीत में व्यवधान की ओर जाता है और ल्यूकोसाइट्स के सेलुलर सक्रियण को रोकता है।सूजन के प्रारंभिक चरण में। इस प्रभाव के कारण महसूस किया जा सकता है ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट-बाइंडिंग प्रोटीन के स्तर पर सक्रियण संकेतों के संचरण में रुकावट(जी-प्रोटीन)। यह ज्ञात है कि जी-प्रोटीन एनाफिलोटॉक्सिन (C5a) और केमोटैक्टिक पेप्टाइड फॉर्माइल-मेथियोनीन-ल्यूसीन-फेनिलएलनिन (FMLF) के प्रभाव में ल्यूकोसाइट्स के सक्रियण की प्रक्रिया के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। ल्यूकोसाइट्स के विशिष्ट झिल्ली रिसेप्टर्स के लिए इन लिगैंड्स के बंधन से उनकी रचना में परिवर्तन होता है। गठनात्मक पुनर्व्यवस्था को झिल्ली में जी-प्रोटीन में स्थानांतरित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप यह इंट्रासेल्युलर ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट को बांधने की क्षमता प्राप्त कर लेता है। इससे जी-प्रोटीन की संरचना में ऐसे परिवर्तन होते हैं जो फॉस्फोलिपेज़ ए की सक्रियता को प्रेरित करते हैं और सी और ल्यूकोसाइट्स की कार्यात्मक गतिविधि के कार्यान्वयन के लिए आवश्यक माध्यमिक दूतों (डायसाइलग्लिसरॉल, एराकिडोनिक एसिड, इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट) की पीढ़ी। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चला है कि एनएसएआईडी जी-प्रोटीन के लिए ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट के बंधन को अवरुद्ध करने में सक्षम हैं, जिससे सी 5 ए और एफएमएलएफ के केमोटैक्टिक प्रभाव को रद्द कर दिया जाता है और सेलुलर सक्रियण का दमन होता है। बदले में, सेलुलर सक्रियण के दौरान झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स से जारी एराकिडोनिक एसिड, जी-प्रोटीन के लिए ग्वानोसिन ट्राइफॉस्फेट के बंधन को बढ़ाता है, अर्थात यह एनएसएआईडी के विपरीत प्रभाव देता है।
इस प्रकार, ऊपर प्रस्तुत आंकड़ों को ध्यान में रखते हुए, यह माना जा सकता है कि NSAIDs के विरोधी भड़काऊ प्रभाव को दो स्वतंत्र तंत्रों द्वारा मध्यस्थ किया जाता है: NSAIDs की कम सांद्रता, एराकिडोनेट के साथ बातचीत - COX कॉम्प्लेक्स, स्थिर पीजी के गठन को रोकें, और उच्च (विरोधी भड़काऊ) सांद्रता में - जी-प्रोटीन के साथ एराकिडोनेट के जुड़ाव को अवरुद्ध करें और इस प्रकार, सेलुलर सक्रियण को दबाएं।
हाल ही में, ई. कोप्प और एस. घोष (1994) ने एनएसएआईडी की कार्रवाई के एक नए आणविक तंत्र की खोज की, जो शायद इन दवाओं के विरोधी भड़काऊ और इम्यूनोमॉड्यूलेटरी गतिविधि के कार्यान्वयन में सबसे महत्वपूर्ण है। यह पता चला कि चिकित्सीय सांद्रता में सैलिसिलिक एसिड और एस्पिरिन प्रतिलेखन कारक सक्रियण को दबाएं(एनएफ-केबी) टी-लिम्फोसाइटों में। यह ज्ञात है कि NF-kB यूकेरियोटिक कोशिकाओं के साइटोप्लाज्म में मौजूद एक प्रेरक प्रतिलेखन कारक है, जो विभिन्न प्रो-इंफ्लेमेटरी उत्तेजनाओं (बैक्टीरियल लिपोपॉलेसेकेराइड, IL-1, TNF, आदि) के प्रभाव में सक्रिय होता है। ये सक्रियण संकेत एनएफ-केबी के साइटोप्लाज्म से नाभिक में स्थानांतरण की ओर ले जाते हैं, जहां एनएफ-केबी डीएनए से जुड़ता है और कई जीनों के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है, जिनमें से अधिकांश सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं के विकास में शामिल अणुओं के संश्लेषण को एन्कोड करते हैं। ; साइटोकिन्स (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) और सेल आसंजन अणु (इंटरसेलुलर आसंजन अणु 1 (ICAM-1), एंडोथेलियल ल्यूकोसाइट आसंजन अणु -1, संवहनी आसंजन अणु -1 ( VCAM-1) यह उल्लेखनीय है कि HA और CsA में क्रिया के समान तंत्र हैं, जो हमें NSAIDs के उपयोग की चिकित्सीय संभावनाओं का पुनर्मूल्यांकन करने की अनुमति देता है।
लगभग सभी एनएसएआईडी में सूजन को दबाने के लिए आवश्यक से कम सांद्रता में दर्द को कम करने की क्षमता होती है। पहले माना जाता था,कि, चूंकि PH ब्रैडीकाइनिन द्वारा प्रेरित दर्द प्रतिक्रिया को बढ़ाते हैं, उनके संश्लेषण का दमन NSAIDs के एनाल्जेसिक प्रभावों के मुख्य तंत्रों में से एक है। दूसरी ओर, केंद्रीय दर्द तंत्र पर एनएसएआईडी के प्रभाव का प्रमाण है जो संबंधित नहीं हैं जीएचजी के संश्लेषण के निषेध के साथ। उदाहरण के लिए, सीओएक्स की गतिविधि को बाधित करने की क्षमता की कमी के बावजूद, एसिटोमेनोफेन में बहुत अधिक एनाल्जेसिक गतिविधि होती है।
NSAIDs प्रभावी रूप से मनुष्यों और प्रायोगिक पशुओं में बुखार को दबाते हैं। यह ज्ञात है कि IL-1 a / b, TNF- सहित कई साइटोकिन्सए / बी , IL-6, मैक्रोफेज इंफ्लेमेटरी प्रोटीन 1 और IF- a में अंतर्जात पाइरोजेन गतिविधि होती है, और IL-2 और IF-g उपरोक्त साइटोकिन्स में से एक या अधिक के संश्लेषण को बढ़ाकर बुखार को प्रेरित कर सकते हैं। चूंकि बुखार का विकास प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन-प्रेरित पीजी संश्लेषण से जुड़ा है, इसलिए यह माना जाता है कि NSAIDs का ज्वरनाशक प्रभाव उनकी एंटीसाइटोकाइन और एंटीप्रोस्टाग्लैंडीन गतिविधि के कारण होता है.
एस्पिरिन के प्रभाव में और, बहुत कम हद तक, अन्य एनएसएआईडी, कोलेजन, नॉरपेनेफ्रिन, एडीपी और एराकिडोनेट सहित विभिन्न थ्रोम्बोजेनिक उत्तेजनाओं के लिए प्लेटलेट्स की एकत्रीकरण प्रतिक्रिया कमजोर हो जाती है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्लेटलेट्स में एस्पिरिन थ्रोम्बोक्सेन ए के संश्लेषण को रोकता है , जिसमें वाहिकासंकीर्णन गतिविधि होती है और प्लेटलेट एकत्रीकरण को बढ़ावा देता है। थ्रोम्बोक्सेन ए के संश्लेषण पर एस्पिरिन की क्रिया का तंत्र 2 सेरीन अवशेषों (सेर 529) के अपरिवर्तनीय एसिटिलीकरण और सीओएक्स और हाइड्रोपरॉक्साइड की गतिविधि के दमन द्वारा निर्धारित किया जाता है, जो थ्रोम्बोक्सेन ए के संश्लेषण के लिए आवश्यक हैं। 2 ... यह माना जाता है कि, एंटीएग्रीगेटरी प्रभाव के अलावा, एस्पिरिन में रक्त जमावट के तंत्र में आवेदन के अन्य बिंदु हो सकते हैं: विटामिन के-निर्भर जमावट कारकों के संश्लेषण का दमन, फाइब्रिनोलिसिस की उत्तेजना, और एराकिडोनिक के लिपोक्सीजेनेस मार्ग का दमन। प्लेटलेट्स और ल्यूकोसाइट्स में चयापचय। यह पाया गया कि प्लेटलेट्स एस्पिरिन के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील होते हैं: 100 मिलीग्राम एस्पिरिन की एक खुराक से थ्रोम्बोक्सेन बी 2 (थ्रोम्बोक्सेन ए का हाइड्रोलिसिस उत्पाद) की सीरम एकाग्रता में कमी आती है। 2)1 घंटे के भीतर 98% तक, और प्रति दिन केवल 30 मिलीग्राम प्रभावी रूप से थ्रोम्बोक्सेन संश्लेषण को रोकता है। उसी समय, एस्पिरिन का एंटीथ्रॉम्बोजेनिक प्रभाव प्रोस्टेसाइक्लिन (PGI2) के उत्पादन को दबाने की क्षमता से सीमित होता है, जिसका थ्रोम्बोक्सेन ए के विपरीत संवहनी स्वर और प्लेटलेट स्थिति पर प्रभाव पड़ता है। 2 ... हालांकि, प्लेटलेट्स के विपरीत, एस्पिरिन लेने के बाद प्रोस्टेसाइक्लिन ईसी का संश्लेषण बहुत जल्दी बहाल हो जाता है। इन सभी ने मिलकर विभिन्न रोगों में थ्रोम्बोटिक विकारों की रोकथाम के लिए एस्पिरिन के उपयोग के लिए आवश्यक शर्तें तैयार कीं।

नैदानिक आवेदन

रुमेटोलॉजी में, NSAIDs का उपयोग आमतौर पर निम्नलिखित के लिए किया जाता है गवाही:

इसके अलावा, NSAIDs का उपयोग अक्सर मासिक धर्म की लोच की गंभीरता को कम करने के लिए किया जाता है; वे डक्टस आर्टेरियोसस के तेजी से बंद होने में योगदान करते हैं; एनएसएआईडी ने भड़काऊ नेत्र रोगों, सदमे, पीरियोडोंटाइटिस, खेल की चोटों और घातक नियोप्लाज्म के लिए कीमोथेरेपी की जटिलताओं के उपचार में आवेदन पाया है। आंतों के म्यूकोसा पर एस्पिरिन और एनएसएआईडी के एंटीप्रोलिफेरेटिव प्रभाव की रिपोर्टें हैं, जिससे बृहदान्त्र के घातक नवोप्लाज्म वाले रोगियों में उनके उपयोग की क्षमता पर चर्चा करना संभव हो गया। एफ.एम. के अनुसार जिआर्डेलो एट अल। (1993), सुलिंडैक एडिनोमेटस आंतों के पॉलीपोसिस के विकास को रोकता है। हाल ही में अल्जाइमर रोग में इंडोमिथैसिन की नैदानिक प्रभावकारिता की खोज की गई थी। NSAIDs विशेष रूप से माइग्रेन के उपचार में व्यापक रूप से उपयोग किए जाते हैं। माना जाता है कि मध्यम से गंभीर माइग्रेन के हमलों वाले रोगियों में उन्हें पसंद का उपचार माना जाता है। उदाहरण के लिए, एक डबल-ब्लाइंड, नियंत्रित अध्ययन में, नेप्रोक्सन को सिरदर्द और फोटोफोबिया की गंभीरता और अवधि को काफी कम करने के लिए दिखाया गया था, और यह इस संबंध में एर्गोटामाइन की तुलना में अधिक प्रभावी था। एस्पिरिन और अन्य NSAIDs का एक समान प्रभाव होता है। मतली और उल्टी पर अधिक स्पष्ट प्रभाव प्राप्त करने के लिए, एनएसएआईडी को मेटोक्लोप्रमाइड के साथ संयोजित करने की सिफारिश की जाती है, जो दवाओं के अवशोषण को तेज करता है। माइग्रेन के हमलों से त्वरित राहत के लिए, केटोरोलैक का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है, जिसे पैरेन्टेरली प्रशासित किया जा सकता है। यह माना जाता है कि माइग्रेन में एनएसएआईडी की प्रभावशीलता, पीजी के संश्लेषण को दबाने, न्यूरोजेनिक सूजन की तीव्रता को कम करने या, सेरोटोनिन के साथ हस्तक्षेप करने, संवहनी ऐंठन की गंभीरता को कम करने की उनकी क्षमता से जुड़ी है।
रासायनिक गुणों की समानता और विभिन्न एनएसएआईडी के मुख्य औषधीय प्रभावों के बावजूद, कुछ रोगियों में एक ही बीमारी (उदाहरण के लिए, आरए) या विभिन्न आमवाती रोगों के साथ, एक या किसी अन्य दवा के लिए "प्रतिक्रिया" में महत्वपूर्ण उतार-चढ़ाव होते हैं। वास्तव में, जनसंख्या स्तर पर, आरए में एस्पिरिन और अन्य एनएसएआईडी के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे, लेकिन वेव्यक्तिगत रोगियों में विभिन्न एनएसएआईडी की प्रभावशीलता का विश्लेषण करते समय स्पष्ट हो जाते हैं। यह जरूरत तय करता है व्यक्तिगत चयनप्रत्येक रोगी के लिए NSAIDs।
NSAIDs का चुनाव आमतौर पर अनुभवजन्य होता है और यह काफी हद तक चिकित्सक के व्यक्तिगत अनुभव और रोगी के पिछले अनुभव पर आधारित होता है। एक दृष्टिकोण है कि उपचार की शुरुआत में कम से कम जहरीली दवाओं का उपयोग करने की सलाह दी जाती है, जिसमें मुख्य रूप से प्रोपियोनिक एसिड डेरिवेटिव शामिल हैं। धीरे-धीरे जरूरी है अनुमापन खुराकएनएसएआईडी प्रभावी करने के लिए, लेकिन अधिकतम स्वीकार्य से अधिक नहीं, 1 - 2 सप्ताह के भीतर और प्रभाव की अनुपस्थिति में, अन्य या अन्य दवाओं का उपयोग करने का प्रयास करें। सरल एनाल्जेसिक (पैरासिटामोल) निर्धारित करने से एनएसएआईडी की आवश्यकता कम हो सकती है। नैदानिक अभ्यास में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले एनएसएआईडी की अनुशंसित खुराक में प्रस्तुत किया गया है .
विभिन्न आमवाती रोगों वाले रोगियों में उनकी नैदानिक प्रभावकारिता की तुलना करते समय NSAIDs के बीच अंतर विशेष रूप से स्पष्ट होता है। उदाहरण के लिए, गाउट के लिए, सभी NSAIDs टॉल्मेटिन की तुलना में अधिक प्रभावी होते हैं, और एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलोआर्थराइटिस के लिए, इंडोमेथेसिन और अन्य NSAIDs एस्पिरिन की तुलना में अधिक प्रभावी होते हैं।
एनएसएआईडी की विभिन्न नैदानिक प्रभावकारिता के संभावित कारणों और विभिन्न संधि रोगों वाले व्यक्तिगत रोगियों में विषाक्त प्रतिक्रियाओं के स्पेक्ट्रम के साथ-साथ एनएसएआईडी के उपयोग के लिए व्यावहारिक सिफारिशों को हाल ही में डी.ई. फुर्स्ट (1994) और पी.एम. ब्रूक्स (1993)।
NSAIDs की एक महत्वपूर्ण विशेषता है प्लाज्मा आधा जीवन ( ).
आधे जीवन के आधार पर, एनएसएआईडी को दो मुख्य श्रेणियों में विभाजित किया जाता है: अल्पकालिक, 4 घंटे से अधिक नहीं के आधे जीवन के साथ, और लंबे समय तक रहने वाला, जिसमें यह सूचक 12 घंटे या उससे अधिक है। हालांकि, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि श्लेष द्रव और ऊतक में एनएसएआईडी के गतिज पैरामीटर सीरम से काफी भिन्न हो सकते हैं, और इस मामले में, सिनोवियम में एनएसएआईडी के बीच के अंतर रक्तप्रवाह की तुलना में कम महत्वपूर्ण हो जाते हैं। इसी समय, लंबे समय तक रहने वाली दवाओं की श्लेष एकाग्रता सीरम में स्तर के साथ सहसंबंधित होती है, और अल्पकालिक दवाएं लेते समय, यह शुरू में कम होती है, लेकिन फिर काफी बढ़ जाती है और सीरम एकाग्रता से अधिक हो सकती है। यह अल्पकालिक दवाओं की दीर्घकालिक नैदानिक प्रभावकारिता की व्याख्या करता है। उदाहरण के लिए, इस बात के प्रमाण हैं कि प्लाज्मा में इबुप्रोफेन का आधा जीवन बहुत कम होने के बावजूद, आरए में, दिन में 2 बार इबुप्रोफेन लेना उतना ही प्रभावी है जितना कि दिन में 4 बार लेना।
डेटा प्राप्त हुआ एनएसएआईडी के लेवोरोटेटरी (एस) और डेक्सट्रोरोटेटरी (आर) आइसोमर्स के विभिन्न औषधीय गुण... उदाहरण के लिए, इबुप्रोफेन बाएं और डेक्सट्रोरोटेटरी आइसोमर्स का एक रेसेमिक मिश्रण है, जिसमें आर आइसोमर मुख्य रूप से दवा की एनाल्जेसिक क्षमता का निर्धारण करता है। फ्लर्बिप्रोफेन का एस-फॉर्म मजबूत एनाल्जेसिक गतिविधि प्रदर्शित करता है, लेकिन पीजी के संश्लेषण को कमजोर रूप से रोकता है, जबकि आर-आइसोमर, इसके विपरीत, एक उच्च विरोधी भड़काऊ गतिविधि है। भविष्य में ये डेटा अधिक शक्तिशाली और चयनात्मक NSAIDs के निर्माण के लिए एक प्रोत्साहन हो सकता है, हालांकि, वर्तमान में, NSAIDs के विभिन्न एनेंटिओमेरिक रूपों के अस्तित्व का नैदानिक महत्व स्पष्ट नहीं है।
अधिक महत्वपूर्ण है प्रोटीन बंधन क्षमताएनएसएआईडी। यह ज्ञात है कि सभी एनएसएआईडी (पाइरोक्सिकैम और सैलिसिलेट्स को छोड़कर) एल्ब्यूमिन से 98% से अधिक बंधते हैं। NSAIDs की इस संपत्ति का नैदानिक महत्व यह है कि हाइपोएल्ब्यूमिनमिया, यकृत या गुर्दे की विफलता का विकास दवाओं की छोटी खुराक को निर्धारित करने की आवश्यकता को निर्धारित करता है।
उपचार की प्रक्रिया में, इसे ध्यान में रखना आवश्यक है दैनिक उतार-चढ़ावनैदानिक लक्षणों की गंभीरता और रोग की भड़काऊ गतिविधि। उदाहरण के लिए, आरए में, कठोरता की अधिकतम तीव्रता, जोड़ों का दर्द और हाथ की पकड़ बल में कमी सुबह देखी जाती है, जबकि ऑस्टियोआर्थराइटिस में, लक्षण शाम को तेज होते हैं। इस बात के प्रमाण हैं कि आरए में, रात में फ्लर्बिप्रोफेन लेने से सुबह, दोपहर या दोपहर और शाम की तुलना में अधिक मजबूत एनाल्जेसिक प्रभाव पड़ता है। पुराने ऑस्टियोआर्थराइटिस के रोगी, जिनमें दर्द की गंभीरता शाम और सुबह सबसे अधिक होती है, सोने से पहले लंबे समय तक जारी इंडोमेथेसिन को निर्धारित करना बेहतर होता है। यह उल्लेखनीय है कि प्रशासन की इस लय से साइड इफेक्ट की आवृत्ति में उल्लेखनीय कमी आई है। इस प्रकार, नैदानिक गतिविधि की लय के साथ NSAID नुस्खे का सिंक्रनाइज़ेशन उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ाना संभव बनाता है, विशेष रूप से कम आधे जीवन वाली दवाओं के साथ।

वर्तमान में, गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) कई बीमारियों के लिए चिकित्सा का मुख्य आधार हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि NSAIDs के समूह में कई दर्जन दवाएं शामिल हैं जो रासायनिक संरचना, फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोडायनामिक्स, सहनशीलता और सुरक्षा में भिन्न हैं। इस तथ्य के कारण कि कई एनएसएआईडी में तुलनीय नैदानिक प्रभावकारिता है, यह दवा की सुरक्षा प्रोफ़ाइल और इसकी सहनशीलता है जो आज एनएसएआईडी की सबसे महत्वपूर्ण विशेषताओं में से एक है। यह पत्र सबसे बड़े नैदानिक परीक्षणों और मेटा-विश्लेषणों के परिणाम प्रस्तुत करता है जिसमें पाचन, हृदय प्रणाली और गुर्दे पर एनएसएआईडी के नकारात्मक प्रभावों का अध्ययन किया गया था। पहचान की गई प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के विकास के तंत्र पर विशेष ध्यान दिया जाता है।

कीवर्ड:गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं, सुरक्षा, साइक्लोऑक्सीजिनेज, माइक्रोसोमल पीजीई 2 सिंथेटेज़, गैस्ट्रोटॉक्सिसिटी, कार्डियोटॉक्सिसिटी, ऑक्सिकैम, कॉक्सिब।

उद्धरण के लिए:डोवगन ई.वी. गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं का नैदानिक औषध विज्ञान: सुरक्षा की ओर एक कोर्स // ई.पू. 2017 नंबर 13. एस. 979-985

गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं के नैदानिक औषध विज्ञान: सुरक्षा पर ध्यान दें
डोवगन ई.वी.

स्मोलेंस्क क्षेत्रीय नैदानिक अस्पताल

वर्तमान में गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं (एनएसएआईडी) कई बीमारियों के लिए चिकित्सा का आधार हैं। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एनएसएआईडी समूह में विभिन्न रासायनिक संरचना, फार्माकोकाइनेटिक्स, फार्माकोडायनामिक्स, सहनशीलता और सुरक्षा के साथ बहुत सारी दवाएं शामिल हैं। इस तथ्य के कारण कि कई एनएसएआईडी में तुलनीय नैदानिक प्रभावकारिता है, यह दवा सुरक्षा प्रोफ़ाइल और इसकी सहनशीलता है जो एनएसएआईडी की सबसे महत्वपूर्ण विशेषताओं में सबसे पहले आती है। यह पत्र सबसे बड़े नैदानिक परीक्षणों और मेटा-विश्लेषणों के परिणाम प्रस्तुत करता है, जिसमें पाचन, हृदय और गुर्दे की प्रणाली पर एनएसएआईडी के नकारात्मक प्रभाव का अध्ययन किया गया था। दवा के प्रतिकूल प्रभावों के विकास के तंत्र पर भी विशेष ध्यान दिया जाता है।

मुख्य शब्द:गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं, सुरक्षा, साइक्लोऑक्सीजिनेज, माइक्रोसोमल पीजीई 2 सिंथेटेज़, गैस्ट्रो-टॉक्सिसिटी, कार्डियोटॉक्सिसिटी, ऑक्सीकैम, कॉक्सीब।
उद्धरण के लिए:डोवगन ई.वी. गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं का नैदानिक औषध विज्ञान: सुरक्षा पर ध्यान दें // आरएमजे। 2017 नंबर 13. पी। 979-985।

लेख गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं के नैदानिक औषध विज्ञान के लिए समर्पित है

इस तथ्य के बावजूद कि नैदानिक अभ्यास में गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं (एनएसएआईडी) के उपयोग की शुरुआत के बाद से 100 से अधिक वर्ष बीत चुके हैं, दवाओं के इस समूह के प्रतिनिधियों को अभी भी विभिन्न विशिष्टताओं के डॉक्टरों द्वारा व्यापक रूप से मांग की जाती है और आधार हैं रोगों और रोग संबंधी स्थितियों की एक विस्तृत श्रृंखला के उपचार के लिए, जैसे कि तीव्र और पुरानी मस्कुलोस्केलेटल दर्द, हल्के से मध्यम दर्दनाक दर्द, गुर्दे का दर्द, सिरदर्द और कष्टार्तव।

NSAIDs की कार्रवाई का तंत्र

NSAIDs दवाओं का एक बल्कि विषम समूह है जो रासायनिक संरचना, विरोधी भड़काऊ और एनाल्जेसिक गतिविधि, सुरक्षा प्रोफ़ाइल और कई अन्य विशेषताओं में भिन्न होता है। हालांकि, कई महत्वपूर्ण अंतरों के बावजूद, सभी एनएसएआईडी में कार्रवाई का एक समान तंत्र है, जिसे 40 से अधिक वर्षों पहले खोजा गया था। यह पाया गया कि NSAIDs साइक्लोऑक्सीजिनेज (COX) को रोकते हैं, जो विभिन्न प्रोस्टेनॉइड के निर्माण को नियंत्रित करते हैं। जैसा कि आप जानते हैं, COX को दो समस्थानिकों - COX-1 और COX-2 द्वारा दर्शाया जाता है। COX-1 संवैधानिक है, लगातार ऊतकों में मौजूद है और प्रोस्टाग्लैंडिंस (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), प्रोस्टेसाइक्लिन PGI2 और थ्रोम्बोक्सेन A2 जैसे प्रोस्टेनोइड्स के संश्लेषण को नियंत्रित करता है, जो शरीर में स्थानीय होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि प्रोस्टेनोइड्स के प्रभाव विशिष्ट रिसेप्टर्स पर उनकी कार्रवाई के माध्यम से महसूस किए जाते हैं, जबकि विभिन्न कोशिकाओं में स्थित एक ही रिसेप्टर पर कार्रवाई से अलग-अलग प्रभाव होते हैं। उदाहरण के लिए, गैस्ट्रिक एपिथेलियल कोशिकाओं के EP3 रिसेप्टर पर PGE2 का प्रभाव बलगम और बाइकार्बोनेट के उत्पादन में वृद्धि के साथ होता है, जबकि पेट की पार्श्विका कोशिकाओं पर स्थित इस रिसेप्टर की सक्रियता से उत्पादन में कमी आती है। हाइड्रोक्लोरिक एसिड, जो गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव के साथ होता है। इस संबंध में, यह माना जाता है कि NSAIDs की प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं (ADRs) की विशेषता का एक महत्वपूर्ण हिस्सा COX-1 के निषेध के कारण होता है।
कुछ समय पहले तक, COX-2 को एक प्रेरक एंजाइम माना जाता था, जो सामान्य रूप से अनुपस्थित होता है और केवल सूजन की प्रतिक्रिया में प्रकट होता है, लेकिन हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि शरीर में संवैधानिक COX-2 भी नगण्य मात्रा में मौजूद है, जो एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। मस्तिष्क, थाइमस, गुर्दे और जठरांत्र संबंधी मार्ग (जीआईटी) का विकास और कामकाज। इसलिए, संवैधानिक COX-2 का निषेध, चयनात्मक COX-2 अवरोधकों (उदाहरण के लिए, कॉक्सिब) के प्रशासन के साथ मनाया जाता है, हृदय प्रणाली (CVS) और गुर्दे में कई गंभीर ADRs के विकास के साथ हो सकता है।
कई शारीरिक कार्यों के अलावा, COX-2 सूजन, दर्द और बुखार के विकास और रखरखाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह COX-2 के प्रभाव में है कि PGE2 और कई अन्य प्रोस्टेनॉइड, जो सूजन के मुख्य मध्यस्थ हैं, सक्रिय रूप से बनते हैं। PGE2 का अत्यधिक गठन, सूजन के दौरान मनाया जाता है, कई रोग संबंधी प्रतिक्रियाओं के साथ होता है। उदाहरण के लिए, जब PGE2 EP2 और EP4 रिसेप्टर्स के साथ इंटरैक्ट करता है, तो सूजन और लालिमा जैसे लक्षण स्थानीय वासोडिलेशन और बढ़े हुए संवहनी पारगम्यता के कारण होते हैं; इसके साथ ही, परिधीय संवेदी न्यूरॉन्स पर इस पीजी के प्रभाव से हाइपरलेजेसिया की घटना होती है। जैसा कि ज्ञात है, PGE2 को माइक्रोसोमल PGE2 सिंथेटेज़ 1 (m-PGE2S 1), साइटोसोलिक PGE2 सिंथेटेज़ (c-PGE2S), और माइक्रोसोमल PGE2 सिंथेटेज़ 2 (m-PGE2S 2) का उपयोग करके PHN2 से संश्लेषित किया जाता है। यह पाया गया कि c-PGE2S COX-1 के साथ मिलकर काम करता है और, इस एंजाइम के प्रभाव में (लेकिन COX-2 के प्रभाव में नहीं), PHN2 को PGE2 में परिवर्तित करता है, अर्थात यह सिंथेटेस PGE2 के उत्पादन को नियंत्रित करता है। सामान्य स्थितियां। इसके विपरीत, m-PGE2C 1 प्रेरक है और COX-2 (लेकिन COX-1 नहीं) के साथ मिलकर काम करता है और सूजन की उपस्थिति में PHN2 को PGE2 में परिवर्तित करता है। इस प्रकार, यह m-PGE2C 1 है जो उन प्रमुख एंजाइमों में से एक है जो PGE2 जैसे महत्वपूर्ण भड़काऊ मध्यस्थ के संश्लेषण को नियंत्रित करता है।
यह पाया गया कि प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (उदाहरण के लिए, इंटरल्यूकिन -1 बी और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा) के प्रभाव में m-PGE2C 1 की गतिविधि बढ़ जाती है, साथ ही, हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि ऑक्सीकैम समूह के प्रतिनिधि (के लिए) उदाहरण के लिए, मेलॉक्सिकैम) m- PGE2C 1 को बाधित करने में सक्षम हैं और जिससे सूजन के दौरान PGE2 का उत्पादन कम हो जाता है। प्राप्त डेटा ऑक्सिकैम में कार्रवाई के कम से कम दो तंत्रों की उपस्थिति का संकेत देते हैं: पहला तंत्र, अन्य एनएसएआईडी की विशेषता, सीओएक्स पर प्रभाव है, और दूसरा एम-पीजीई 2 सी 1 के निषेध से जुड़ा है, जिससे अत्यधिक रोकथाम की रोकथाम होती है। PGE2 का गठन। शायद यह ऑक्सीकैम में कार्रवाई के दो तंत्रों की उपस्थिति है जो उनके अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल की व्याख्या करता है और सबसे पहले, सीवीएस और गुर्दे से एडीआर की कम घटना, जबकि एक उच्च विरोधी भड़काऊ प्रभावकारिता बनाए रखता है।
इसके बाद, हम मेटा-विश्लेषण और बड़े नैदानिक परीक्षणों के परिणाम प्रस्तुत करते हैं जिन्होंने एनएसएआईडी की सुरक्षा की जांच की।

जठरांत्र संबंधी मार्ग पर NSAIDs का नकारात्मक प्रभाव

जीआई एडीआर एनएसएआईडी थेरेपी से जुड़ी सबसे आम और अच्छी तरह से अध्ययन की जाने वाली जटिलताएं हैं। गैस्ट्रिक म्यूकोसा पर एनएसएआईडी के नकारात्मक प्रभाव के दो मुख्य तंत्रों का वर्णन किया गया है: पहला, स्थानीय प्रभाव इस तथ्य के कारण कि कुछ एनएसएआईडी एसिड होते हैं और, अगर अंतर्ग्रहण किया जाता है, तो पेट के उपकला पर सीधा हानिकारक प्रभाव पड़ सकता है; दूसरे, सीओएक्स के निषेध के माध्यम से पीजी संश्लेषण के निषेध के माध्यम से प्रणालीगत जोखिम।
जैसा कि आप जानते हैं, PGs गैस्ट्रिक म्यूकोसा को हाइड्रोक्लोरिक एसिड के प्रभाव से बचाने में बहुत महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जबकि सबसे महत्वपूर्ण PGs PGE2 और PGI2 हैं, जिसके गठन को आमतौर पर COX-1 और COX-2 द्वारा नियंत्रित किया जाता है। यह पाया गया कि ये पीजी पेट में हाइड्रोक्लोरिक एसिड के उत्पादन, बाइकार्बोनेट और बलगम के स्राव को नियंत्रित करते हैं, जो गैस्ट्रिक म्यूकोसा को हाइड्रोक्लोरिक एसिड (तालिका 1) के नकारात्मक प्रभावों से बचाते हैं।
इसी समय, पेट पर NSAIDs (मुख्य रूप से गैर-चयनात्मक) का नकारात्मक प्रभाव COX-1 के निषेध के कारण PGE2 के उत्पादन के उल्लंघन से जुड़ा है, जो हाइड्रोक्लोरिक एसिड के उत्पादन में वृद्धि के साथ है और उन पदार्थों के उत्पादन में कमी जिनमें गैस्ट्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव (बाइकार्बोनेट और बलगम) होता है (चित्र 1)।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि COX-2 सामान्य गैस्ट्रिक फ़ंक्शन को बनाए रखने में शामिल है, गैस्ट्रिक अल्सर के उपचार में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (PGE2 के उत्पादन को विनियमित करके जो EP4 रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करता है), और सुपरसेलेक्टिव COX-2 अवरोधकों का उपयोग कर सकते हैं गैस्ट्रिक अल्सर के उपचार को धीमा कर देता है, जो कुछ मामलों में रक्तस्राव या वेध जैसी जटिलताओं के साथ समाप्त होता है। कुछ अध्ययनों से पता चलता है कि एनएसएआईडी लेने वाले 600-2400 रोगियों में से 1 को गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव या वेध के साथ अस्पताल में भर्ती कराया जाता है, और अस्पताल में भर्ती प्रत्येक 10 वें रोगी की मृत्यु हो जाती है।
स्पैनिश वैज्ञानिकों द्वारा किए गए एक बड़े पैमाने पर अध्ययन से डेटा गैर-COX-2 चयनात्मक NSAIDs का उपयोग करते समय गैस्ट्रिक एडीआर की एक उच्च घटना का संकेत देता है। यह पाया गया कि, NSAIDs के गैर-उपयोग की तुलना में, गैर-चयनात्मक COX-2 अवरोधकों के उपयोग ने ऊपरी जठरांत्र संबंधी मार्ग (समायोजित सापेक्ष जोखिम (RR) 3.7; 95% आत्मविश्वास अंतराल (CI)) से गंभीर जटिलताओं के जोखिम को काफी बढ़ा दिया। ): ३.१-४ , ३)। इसके साथ ही, चयनात्मक COX-2 अवरोधकों ने कुछ हद तक ऐसी जटिलताओं का विकास किया (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6)। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि एक चयनात्मक COX-2 अवरोधक - एटोरिकॉक्सीब (आरआर 12), इसके बाद नेप्रोक्सन (आरआर 8.1) और इंडोमेथेसिन (आरआर 7.2) निर्धारित करते समय गंभीर जटिलताओं के विकास का उच्चतम जोखिम सामने आया था, इसके विपरीत, इबुप्रोफेन निकला। सबसे सुरक्षित NSAIDs होने के लिए। (RR 2), rofecoxib (RR 2.3), और meloxicam (RR 2.7) (चित्र 2)। एटोरिकॉक्सीब के साथ उपचार के दौरान ऊपरी जठरांत्र संबंधी मार्ग को गंभीर नुकसान का उच्च जोखिम शायद इस तथ्य के कारण है कि यह दवा पीजीई 2 (सीओएक्स -2 से जुड़े) के उत्पादन को बाधित करके गैस्ट्रिक अल्सर की उपचार प्रक्रिया को बाधित करती है, जो बाध्यकारी द्वारा EP4, अल्सर के उपचार को बढ़ावा देता है।

मेलेरो एट अल द्वारा एक अध्ययन में। यह प्रदर्शित किया गया है कि गैर-चयनात्मक NSAIDs चयनात्मक COX-2 अवरोधकों की तुलना में गंभीर जठरांत्र संबंधी घावों का कारण बनने की काफी अधिक संभावना है। इस प्रकार, एसिक्लोफेनाक (संदर्भ दवा, आरआर 1) और मेलॉक्सिकैम (आरआर 1.3) के साथ उपचार के दौरान गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव का आरआर न्यूनतम था। इसके विपरीत, केटोरोलैक रक्तस्राव के उच्चतम जोखिम में था (आरआर 14.9)।
यांग एम। एट अल द्वारा नेटवर्क मेटा-विश्लेषण के परिणाम रुचि के हैं, जिसने मामूली चुनिंदा सीओएक्स -2 अवरोधक (नाबुमेटोन, एटोडोलैक, और मेलॉक्सिकैम) और कॉक्सिब (सेलेकॉक्सिब, एटोरिकॉक्सीब, पारेकोक्सीब) के गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट पर प्रभाव का आकलन किया। , और लुमिराकोक्सीब)। मेटा-विश्लेषण में कुल 112,351 प्रतिभागियों के साथ 36 अध्ययनों के परिणाम शामिल थे, जिनकी आयु 36 से 72 वर्ष (औसत 61.4 वर्ष) थी, जिसमें अध्ययन अवधि 4 से 156 सप्ताह तक थी। (औसत 12 सप्ताह)। यह पाया गया कि कॉक्सिब समूह में एक जटिल गैस्ट्रिक अल्सर विकसित होने की संभावना 0.15% (95% CI: 0.05–0.34) थी, और मध्यम चयनात्मक COX-2 अवरोधकों के समूह में - 0.13% (95% CI: 0.04-) 0.32), अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वहीन है। इसके साथ ही, यह दिखाया गया कि कॉक्सिब समूह में रोगसूचक गैस्ट्रिक अल्सर की संभावना 0.18% (95% CI: 0.01-0.74) बनाम 0.21% (95% CI: 0.04-0.62) मध्यम चयनात्मक अवरोधकों के समूह में थी। अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं है। इसके अलावा, गैस्ट्रोस्कोपी द्वारा पहचाने गए गैस्ट्रिक अल्सर की संभावना में एनएसएआईडी के दो समूहों के बीच सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। दोनों समूहों में प्रतिकूल घटनाओं (एई) की तुलनीय आवृत्ति पर ध्यान दिया जाना चाहिए (तालिका 2)।

इस प्रकार, इस मेटा-विश्लेषण के परिणाम तुलनात्मक गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल सहनशीलता और मामूली चुनिंदा एनएसएड्स और कॉक्सिब की सुरक्षा प्रदर्शित करते हैं।
पेट और आंतों को नुकसान के अलावा, एनएसएआईडी के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हेपेटोटॉक्सिक प्रतिक्रियाओं का विकास संभव है। विभिन्न अध्ययनों के अनुसार, एनएसएआईडी के कारण जिगर की क्षति की घटना अपेक्षाकृत कम है और प्रति 100 हजार लोगों पर 1 से 9 मामलों तक होती है। लगभग सभी एनएसएआईडी के लिए विभिन्न प्रकार के जिगर की क्षति का वर्णन किया गया है, जिसमें अधिकांश प्रतिक्रियाएं स्पर्शोन्मुख या हल्की होती हैं। NSAIDs के कारण होने वाली हेपेटोटॉक्सिक प्रतिक्रियाएं अलग-अलग तरीकों से खुद को प्रकट कर सकती हैं, उदाहरण के लिए: इबुप्रोफेन तीव्र हेपेटाइटिस और डक्टोपेनिया (पित्त नलिकाओं का गायब होना) के विकास का कारण बन सकता है; निमेसुलाइड के साथ उपचार की पृष्ठभूमि के खिलाफ, तीव्र हेपेटाइटिस, कोलेस्टेसिस हो सकता है; ऑक्सिकैम से तीव्र हेपेटाइटिस, हेपेटोनक्रोसिस, कोलेस्टेसिस और डक्टोपेनिया हो सकता है।
कुछ एनएसएआईडी के लिए, प्रशासन की अवधि और खुराक के आकार और जिगर की क्षति के जोखिम के बीच एक सीधा संबंध स्थापित किया गया है। इस प्रकार, डोनाटी एम। एट अल के काम में। विभिन्न एनएसएआईडी के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ तीव्र गंभीर जिगर की क्षति के विकास के जोखिम का विश्लेषण किया। यह पाया गया कि 15 दिनों से कम की चिकित्सा की अवधि के साथ, जिगर की क्षति का उच्चतम जोखिम निमेसुलाइड और पेरासिटामोल (क्रमशः समायोजित अंतर अनुपात (OR) 1.89 और 2.66) के कारण होता था। NSAIDs (30 दिनों से अधिक) के दीर्घकालिक प्रशासन के मामले में हेपेटोटॉक्सिक प्रतिक्रियाओं के विकास का जोखिम कई दवाओं में 8 गुना (तालिका 3) से अधिक बढ़ गया।

सीवीएस पर एनएसएआईडी का नकारात्मक प्रभाव

जैसा कि आप जानते हैं, कम खुराक में एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एएसए) का कार्डियोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है, जो सीवीएस और तंत्रिका तंत्र से इस्केमिक जटिलताओं की घटनाओं को कम करता है, और इसलिए व्यापक रूप से रोधगलन, स्ट्रोक और हृदय की मृत्यु को रोकने के लिए उपयोग किया जाता है। एएसए के विपरीत, कई एनएसएआईडी सीवीएस पर नकारात्मक प्रभाव डाल सकते हैं, जो हृदय की विफलता के बिगड़ने, रक्तचाप की अस्थिरता और थ्रोम्बोम्बोलिक जटिलताओं से प्रकट होता है।
ये नकारात्मक प्रभाव प्लेटलेट और एंडोथेलियल फ़ंक्शन पर NSAIDs के प्रभाव के कारण होते हैं। आम तौर पर, प्रोस्टेसाइक्लिन (PGI2) और थ्रोम्बोक्सेन A2 के बीच का अनुपात प्लेटलेट एकत्रीकरण के नियमन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जबकि PGI2 एक प्राकृतिक एंटीप्लेटलेट एजेंट है, जबकि इसके विपरीत, थ्रोम्बोक्सेन A2, प्लेटलेट एकत्रीकरण को उत्तेजित करता है। जब चयनात्मक COX-2 अवरोधक निर्धारित किए जाते हैं, तो प्रोस्टेसाइक्लिन संश्लेषण कम हो जाता है, जबकि थ्रोम्बोक्सेन A2 का संश्लेषण जारी रहता है (प्रक्रिया COX-1 को नियंत्रित करती है), जो अंततः सक्रियण और बढ़ी हुई प्लेटलेट एकत्रीकरण की ओर ले जाती है (चित्र 3)।

इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि कई अध्ययनों और मेटा-विश्लेषणों में इस घटना के नैदानिक महत्व की पुष्टि की गई है। इस प्रकार, 42 अवलोकन संबंधी अध्ययनों की एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण में पाया गया कि चयनात्मक COX-2 अवरोधक, जैसे कि एटोडोलैक और एटोरिकॉक्सीब, ने मायोकार्डियल रोधगलन के जोखिम को सबसे अधिक बढ़ा दिया (क्रमशः आरआर 1.55 और 1.97)। इसके विपरीत, नेप्रोक्सन, सेलेकॉक्सिब, इबुप्रोफेन और मेलॉक्सिकैम ने व्यावहारिक रूप से सीवीएस से थ्रोम्बोटिक जटिलताओं के जोखिम को नहीं बढ़ाया।
इसी तरह के निष्कर्ष 2015 में प्रकाशित 19 अध्ययनों के मेटा-विश्लेषण से आए थे। अपने काम में, असगर एट अल। पाया गया कि दिल से थ्रोम्बोटिक जटिलताओं के विकास का जोखिम (आईसीडी -10 के अनुसार रोग कोड I20-25, I46-52) व्यावहारिक रूप से इबुप्रोफेन (आरआर 1.03; 95% सीआई: 0.95-1.11) के उपचार के दौरान नहीं बढ़ा। , नेप्रोक्सन ( आरआर 1.10; 95% सीआई: 0.98-1.23) और मेलॉक्सिकैम (आरआर 1.13; 95% सीआई: 0.98-1.32) एनएसएआईडी थेरेपी की तुलना में। उसी समय, रोफेकोक्सीब (आरआर 1.46; 95% सीआई: 1.10–1.93) और इंडोमेथेसिन (आरआर 1.47; 95% सीआई: 0.90–2.4) ने ऐसी जटिलताओं के जोखिम को बढ़ा दिया। इस अध्ययन के ढांचे में, जटिलताओं के संयुक्त सापेक्ष जोखिम (आरआरआर) पर दवा की खुराक के प्रभाव का अध्ययन किया गया था, जिसकी गणना हृदय, रक्त वाहिकाओं और गुर्दे से थ्रोम्बोटिक जटिलताओं के जोखिमों के योग के रूप में की गई थी। यह पता चला कि कम खुराक की तुलना में केवल मेलॉक्सिकैम (15 मिलीग्राम / दिन) और इंडोमेथेसिन (100-200 मिलीग्राम / दिन) की उच्च खुराक की नियुक्ति के साथ आरओआर में वृद्धि नहीं हुई। इसके विपरीत, रोफेकोक्सीब (25 मिलीग्राम / दिन से अधिक) की उच्च खुराक की नियुक्ति के साथ, ओआरआर 4 गुना से अधिक (1.63 से 6.63) तक बढ़ गया। कुछ हद तक, खुराक में वृद्धि ने इबुप्रोफेन (1.03 [≤1200 मिलीग्राम / दिन] बनाम 1.72) और डाइक्लोफेनाक (1.17 बनाम 1.83) की उपस्थिति में ओआरआर में वृद्धि में योगदान दिया। इस मेटा-विश्लेषण के परिणामों को सारांशित करते हुए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि COX-2 के चयनात्मक अवरोधकों में, मेलॉक्सिकैम सबसे सुरक्षित दवाओं में से एक है।
मायोकार्डियल रोधगलन के विकास के साथ, NSAIDs क्रोनिक हार्ट फेल्योर (CHF) के विकास या बिगड़ने का कारण बन सकते हैं। इस प्रकार, बड़े पैमाने पर मेटा-विश्लेषण के आंकड़ों से पता चला है कि चयनात्मक COX-2 अवरोधकों की नियुक्ति और "पारंपरिक" NSAIDs (जैसे डाइक्लोफेनाक, इबुप्रोफेन और नेप्रोक्सन) की उच्च खुराक प्लेसबो की तुलना में 1.9-2.5 गुना अधिक होने की संभावना बढ़ जाती है। CHF पाठ्यक्रम के बिगड़ने के कारण अस्पताल में भर्ती।
ब्रिटिश मेडिकल जर्नल में 2016 में प्रकाशित एक बड़े केस-कंट्रोल अध्ययन के परिणाम उल्लेखनीय हैं। यह पाया गया कि पिछले 14 दिनों के भीतर NSAIDs के उपयोग से CHF में 19% की वृद्धि के कारण अस्पताल में भर्ती होने की संभावना बढ़ गई। केटोरोलैक (आरआर 1.83), एटोरिकॉक्सीब (आरआर 1.51), इंडोमेथेसिन (आरआर 1.51) के साथ उपचार के दौरान अस्पताल में भर्ती होने का सबसे अधिक जोखिम देखा गया, जबकि एटोडोलैक, सेलेकॉक्सिब, मेलॉक्सिकैम और एसिक्लोफेनाक के उपयोग के साथ, सीएफ़एफ़ की प्रगति का जोखिम लगभग नहीं था। बढ़ोतरी।
यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सीएफ़एफ़ के दौरान एनएसएआईडी का नकारात्मक प्रभाव परिधीय संवहनी प्रतिरोध (वासोकोनस्ट्रिक्शन के कारण), सोडियम और पानी प्रतिधारण में वृद्धि के कारण होता है (जिसके कारण रक्त की मात्रा में वृद्धि और रक्तचाप में वृद्धि होती है। )
कई एनएसएआईडी का उपयोग, मुख्य रूप से अत्यधिक चयनात्मक, स्ट्रोक के जोखिम में वृद्धि के साथ है। इस प्रकार, 2011 में प्रकाशित अवलोकन संबंधी अध्ययनों की एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटा-विश्लेषण ने रॉफकोक्सीब (आरआर 1.64; 95% सीआई: 1.15-2.33) और डाइक्लोफेनाक (आरआर 1.27; 95% सीआई: 1.08-1.48) के साथ उपचार के साथ स्ट्रोक के बढ़ते जोखिम का प्रदर्शन किया। ) उसी समय, नेप्रोक्सन, इबुप्रोफेन और सेलेकॉक्सिब के साथ उपचार का स्ट्रोक के जोखिम पर लगभग कोई प्रभाव नहीं पड़ा।
संभावित जनसंख्या-आधारित अध्ययन में, हाग एट अल। 7,636 रोगियों (औसत आयु 70.2 वर्ष) ने भाग लिया, जिन्होंने अध्ययन में शामिल किए जाने के समय सेरेब्रल इस्किमिया का कोई संकेत नहीं दिया था। 10-वर्ष की अनुवर्ती अवधि में, 807 रोगियों को स्ट्रोक (460 इस्केमिक, 74 रक्तस्रावी, और 273 अनिर्दिष्ट) का सामना करना पड़ा, जबकि गैर-चयनात्मक NSAIDs और चयनात्मक COX-2 अवरोधक प्राप्त करने वालों में स्ट्रोक का अधिक जोखिम था (RR 1.72 और 2)। 75, क्रमशः) चयनात्मक COX-1 अवरोधक (इंडोमेथेसिन, पाइरोक्सिकैम, केटोप्रोफेन, फ्लुबिप्रोफेन, और एपेज़ोन) प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि गैर-चयनात्मक NSAIDs के बीच स्ट्रोक का उच्चतम जोखिम नेप्रोक्सन (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72) में पाया गया था, और चयनात्मक COX-2 अवरोधकों में, rofecoxib स्ट्रोक के लिए सबसे असुरक्षित था ( RR) 3.38; 95% सीआई 1.48-7.74)। इस प्रकार, इस अध्ययन में, यह पाया गया कि बुजुर्ग रोगियों में चयनात्मक COX-2 अवरोधकों के उपयोग से अन्य NSAIDs के उपयोग की तुलना में अधिक बार स्ट्रोक का विकास होता है।

गुर्दे के कार्य पर NSAIDs के नकारात्मक प्रभाव

नेफ्रोटॉक्सिसिटी सबसे आम एडीआर में से एक है जो एनएसएआईडी के उपयोग के साथ होता है, जबकि संयुक्त राज्य में हर साल 2.5 मिलियन लोग इस समूह की दवाओं के साथ उपचार के दौरान गुर्दे की हानि का अनुभव करते हैं।
गुर्दे पर NSAIDs का विषाक्त प्रभाव प्रीरेनल एज़ोटेमिया, हाइपोरेनिन हाइपोएल्डोस्टेरोनिज़्म, शरीर में सोडियम प्रतिधारण, उच्च रक्तचाप, तीव्र अंतरालीय नेफ्रैटिस और नेफ्रोटिक सिंड्रोम के रूप में प्रकट हो सकता है। गुर्दे की शिथिलता का मुख्य कारण कई पीजी के संश्लेषण पर एनएसएआईडी का प्रभाव है। गुर्दे के कार्य को नियंत्रित करने वाले मुख्य पीजी में से एक पीजीई 2 है, जो ईपी 1 रिसेप्टर के साथ बातचीत करता है, एकत्रित नलिका में Na + और पानी के पुन: अवशोषण को रोकता है, यानी इसका एक नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है। यह स्थापित किया गया है कि EP3 रिसेप्टर गुर्दे में पानी और सोडियम क्लोराइड के अवशोषण में देरी में शामिल है, और EP4 गुर्दे के ग्लोमेरुली में हेमोडायनामिक्स को नियंत्रित करता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि प्रोस्टेसाइक्लिन गुर्दे की धमनियों को पतला करता है, जबकि थ्रोम्बोक्सेन ए 2, इसके विपरीत, ग्लोमेरुलर केशिकाओं पर एक स्पष्ट वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, जिससे ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर में कमी आती है। इस प्रकार, NSAIDs के उपयोग के कारण PGE2 और प्रोस्टेसाइक्लिन के उत्पादन में कमी गुर्दे में रक्त के प्रवाह में कमी के साथ होती है, जिससे सोडियम और जल प्रतिधारण होता है।
कई अध्ययनों में पाया गया है कि चयनात्मक और गैर-चयनात्मक दोनों NSAIDs तीव्र गुर्दे की शिथिलता का कारण बन सकते हैं, इसके अलावा, गैर-चयनात्मक NSAIDs का उपयोग क्रोनिक रीनल फेल्योर (CRF) के विकास के कारणों में से एक माना जाता है। 2 महामारी विज्ञान के अध्ययनों के परिणाम बताते हैं कि NSAIDs के साथ उपचार के दौरान क्रोनिक रीनल फेल्योर का RR 2 से 8 तक होता है।
संयुक्त राज्य अमेरिका में 350 हजार से अधिक रोगियों की भागीदारी के साथ किए गए एक बड़े पैमाने पर पूर्वव्यापी अध्ययन में, तीव्र गुर्दे की शिथिलता के विकास पर विभिन्न एनएसएआईडी के प्रभाव का अध्ययन किया गया था (50% से अधिक क्रिएटिनिन के स्तर में वृद्धि द्वारा निर्धारित) . यह पाया गया कि इस समूह में दवाओं के गैर-उपयोग की तुलना में एनएसएआईडी का उपयोग तीव्र गुर्दे की शिथिलता (समायोजित आरआर 1.82; 95% सीआई: 1.68–1.98) के जोखिम के साथ था। COX-2 चयनात्मकता घटने के साथ नशीली दवाओं की विषाक्तता बढ़ने के साथ, NSAIDs के साथ गुर्दे की क्षति का जोखिम काफी भिन्न होता है। उदाहरण के लिए, रोफेकोक्सीब (आरआर 0.95), सेलेकॉक्सिब (आरआर 0.96), और मेलॉक्सिकैम (आरआर 1.13) का गुर्दे के कार्य पर वस्तुतः कोई नकारात्मक प्रभाव नहीं पड़ा, जबकि इंडोमेथेसिन (आरआर 1.94), केटोरोलैक (आरआर 2, 07), इबुप्रोफेन (आरआर 2.25)। , और एएसए (आरआर 3.64) की उच्च खुराक ने गुर्दे की हानि के जोखिम को काफी बढ़ा दिया। इस प्रकार, इस अध्ययन ने तीव्र गुर्दे की शिथिलता के विकास पर चयनात्मक COX-2 अवरोधकों के प्रभाव की अनुपस्थिति का प्रदर्शन किया।
इस संबंध में, बिगड़ा गुर्दे समारोह के उच्च जोखिम वाले रोगियों को उच्च खुराक में गैर-चयनात्मक NSAIDs और COX-2 के सुपरसेलेक्टिव अवरोधकों को निर्धारित करने से बचना चाहिए, जो बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह भी पैदा कर सकता है।

निष्कर्ष

वर्तमान में, एक डॉक्टर के पास अपने शस्त्रागार में बड़ी संख्या में विभिन्न एनएसएआईडी हैं, जो प्रभावशीलता और एनएलआर के स्पेक्ट्रम दोनों में भिन्न हैं। NSAIDs की सुरक्षा के बारे में बोलते हुए, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि COX isoforms के संबंध में दवा की चयनात्मकता काफी हद तक यह निर्धारित करती है कि ADRs किन अंगों और प्रणालियों से उत्पन्न होते हैं। उदाहरण के लिए, गैर-चयनात्मक NSAIDs में गैस्ट्रोटॉक्सिक प्रभाव होता है और गुर्दे के कार्य को ख़राब कर सकता है, इसके विपरीत, अधिक आधुनिक अत्यधिक चयनात्मक COX-2 अवरोधक (मुख्य रूप से कॉक्सिब) अधिक बार थ्रोम्बोटिक जटिलताओं का कारण बनते हैं - दिल का दौरा और स्ट्रोक। इतने सारे एनएसएआईडी में से एक डॉक्टर सबसे अच्छी दवा कैसे चुन सकता है? दक्षता और सुरक्षा के बीच संतुलन कैसे स्थापित करें? कई नैदानिक अध्ययनों और मेटा-विश्लेषणों के डेटा से पता चलता है कि COX-2 (उदाहरण के लिए, मेलॉक्सिकैम) के लिए औसत चयनात्मकता सूचकांक वाले NSAIDs गैर-चयनात्मक दवाओं और सुपरसेलेक्टिव दवाओं दोनों में निहित ADRs से काफी हद तक रहित हैं।

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निस्संदेह, NSAIDs की क्रिया का सबसे महत्वपूर्ण तंत्र COX को बाधित करने की क्षमता है, एक एंजाइम जो मुक्त पॉलीअनसेचुरेटेड फैटी एसिड (उदाहरण के लिए, एराकिडोनिक) को प्रोस्टाग्लैंडीन (PG), साथ ही अन्य ईकोसैनोइड्स - थ्रोम्बोक्सेन (TrA2) में परिवर्तित करता है। और प्रोस्टेसाइक्लिन (PG-I2) (चित्र 1)। यह साबित हो चुका है कि प्रोस्टाग्लैंडिंस में एक बहुमुखी जैविक गतिविधि है:

ए) हैं भड़काऊ मध्यस्थ: वे सूजन के फोकस में जमा होते हैं और स्थानीय वासोडिलेशन, एडिमा, एक्सयूडीशन, ल्यूकोसाइट्स के प्रवास और अन्य प्रभावों (मुख्य रूप से पीजी-ई 2 और पीजी-आई 2) का कारण बनते हैं;

बी) रिसेप्टर्स को संवेदनशील बनानादर्द मध्यस्थों (हिस्टामाइन, ब्रैडीकाइनिन) और यांत्रिक प्रभावों के लिए, संवेदनशीलता की दहलीज को कम करना;

वी) थर्मोरेग्यूलेशन के हाइपोथैलेमिक केंद्रों की संवेदनशीलता में वृद्धिरोगाणुओं, वायरस, विषाक्त पदार्थों (मुख्य रूप से पीजी-ई 2) के प्रभाव में शरीर में गठित अंतर्जात पाइरोजेन (इंटरल्यूकिन -1, आदि) की कार्रवाई के लिए;

जी) जठरांत्र संबंधी मार्ग के श्लेष्म झिल्ली की रक्षा में एक महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका निभाते हैं(बलगम और क्षार के स्राव में वृद्धि; श्लेष्म झिल्ली के माइक्रोवेसल्स के अंदर एंडोथेलियल कोशिकाओं की अखंडता का संरक्षण, श्लेष्म झिल्ली में रक्त के प्रवाह के रखरखाव में योगदान; ग्रैन्यूलोसाइट्स की अखंडता का संरक्षण और इस प्रकार, संरचनात्मक अखंडता का संरक्षण श्लेष्मा झिल्ली);

इ) गुर्दे के कार्य को प्रभावित करता है:वेसडेलेशन का कारण बनता है, गुर्दे के रक्त प्रवाह और ग्लोमेरुलर निस्पंदन दर को बनाए रखता है, रेनिन रिलीज, सोडियम और पानी के उत्सर्जन को बढ़ाता है, पोटेशियम होमियोस्टेसिस में भाग लेता है।

चित्र एक। एराकिडोनिक एसिड के चयापचय उत्पादों और उनके मुख्य प्रभावों का "कैस्केड"।

नोट: * - एलटी-सी 4, डी 4, ई 4 एनाफिलेक्सिस एमआरएस-ए (एसआरएस-ए) के धीमी प्रतिक्रिया वाले पदार्थ के मुख्य जैविक घटक हैं।

हाल के वर्षों में, यह पाया गया है कि कम से कम दो cyclooxygenase isoenzymes हैं जो NSAIDs द्वारा बाधित होते हैं। पहला isoenzyme, COX-1, GHG के उत्पादन को नियंत्रित करता है, जो गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा, प्लेटलेट फ़ंक्शन और गुर्दे के रक्त प्रवाह की अखंडता को नियंत्रित करता है, और दूसरा isoenzyme, COX-2, सूजन के दौरान GHG के संश्लेषण में भाग लेता है। इसके अलावा, COX-2 सामान्य परिस्थितियों में अनुपस्थित है, लेकिन कुछ ऊतक कारकों के प्रभाव में बनता है जो एक भड़काऊ प्रतिक्रिया (साइटोकिन्स और अन्य) शुरू करते हैं। इस संबंध में, यह माना जाता है कि NSAIDs का विरोधी भड़काऊ प्रभाव COX-2 के निषेध के कारण होता है, और उनकी अवांछनीय प्रतिक्रियाएं COX-1 के निषेध के कारण होती हैं। COX-1 / COX-2 को अवरुद्ध करने के संदर्भ में NSAIDs की गतिविधि का अनुपात उनकी संभावित विषाक्तता का न्याय करना संभव बनाता है। यह मान जितना कम होगा, COX-2 के संबंध में दवा उतनी ही अधिक चयनात्मक होगी और इस प्रकार कम विषाक्त होगी। उदाहरण के लिए, मेलॉक्सिकैम के लिए यह 0.33, डाइक्लोफेनाक - 2.2, टेनोक्सिकैम - 15, पाइरोक्सिकैम - 33, इंडोमेथेसिन - 107 है।

नवीनतम आंकड़ों से संकेत मिलता है कि एनएसएआईडी न केवल साइक्लोऑक्सीजिनेज चयापचय को रोकता है, बल्कि चिकनी मांसपेशियों में सीए की गतिशीलता से जुड़े पीजी के संश्लेषण को भी सक्रिय रूप से प्रभावित करता है। तो, butadione प्रोस्टाग्लैंडीन E2 और F2 में चक्रीय एंडोपरॉक्साइड के परिवर्तन को रोकता है, और इसके अलावा, फेनामेट्स, ऊतकों में इन पदार्थों के स्वागत को अवरुद्ध कर सकते हैं।

एनएसएआईडी की विरोधी भड़काऊ कार्रवाई में एक महत्वपूर्ण भूमिका चयापचय और किनिन के जैव प्रभाव पर उनके प्रभाव द्वारा निभाई जाती है। चिकित्सीय खुराक में, इंडोमेथेसिन, ऑर्टोफेन, नेप्रोक्सन, इबुप्रोफेन, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड (एएसए) ब्रैडीकाइनिन के गठन को 70-80% तक कम कर देता है। यह प्रभाव एनएसएआईडी की क्षमता पर आधारित है जो उच्च आणविक भार किनिनोजेन के साथ कल्लिकेरिन की बातचीत के गैर-विशिष्ट निषेध प्रदान करता है। NSAIDs काइनिनोजेनेसिस प्रतिक्रिया के घटकों के रासायनिक संशोधन का कारण बनते हैं, जिसके परिणामस्वरूप, स्टेरिक बाधाओं के कारण, प्रोटीन अणुओं की पूरक बातचीत बाधित होती है और कैलिकेरिन द्वारा उच्च आणविक भार किनिनोजेन का प्रभावी हाइड्रोलिसिस नहीं होता है। ब्रैडीकाइनिन के गठन में कमी से β-फॉस्फोरिलेज़ की सक्रियता का निषेध होता है, जो एराकिडोनिक एसिड के संश्लेषण में कमी की ओर जाता है और, परिणामस्वरूप, इसके चयापचय उत्पादों के प्रभाव की अभिव्यक्ति, अंजीर में दिखाया गया है। 1.

ऊतक रिसेप्टर्स के साथ ब्रैडीकाइनिन की बातचीत को अवरुद्ध करने के लिए NSAIDs की क्षमता कम महत्वपूर्ण नहीं है, जो बिगड़ा हुआ माइक्रोकिरकुलेशन की बहाली की ओर जाता है, केशिका अतिवृद्धि में कमी, प्लाज्मा के तरल भाग की उपज में कमी, इसके प्रोटीन, प्रो -भड़काऊ कारक और कणिकाएं, जो अप्रत्यक्ष रूप से भड़काऊ प्रक्रिया के अन्य चरणों के विकास को प्रभावित करती हैं। चूंकि कैलिकेरिन-किनिन प्रणाली तीव्र भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास में सबसे महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है, एनएसएआईडी की सबसे बड़ी प्रभावशीलता एक स्पष्ट एक्सयूडेटिव घटक की उपस्थिति में सूजन के शुरुआती चरणों में नोट की जाती है।

हिस्टामाइन और सेरोटोनिन की रिहाई का निषेध, इन बायोजेनिक अमाइन के लिए ऊतक प्रतिक्रियाओं की नाकाबंदी, जो भड़काऊ प्रक्रिया में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं, एनएसएआईडी की विरोधी भड़काऊ कार्रवाई के तंत्र में कुछ महत्वपूर्ण हैं। एंटीफ्लोजिस्टिक अणु (ब्यूटाडियोन प्रकार के यौगिक) में प्रतिक्रिया केंद्रों के बीच इंट्रामोल्युलर दूरी भड़काऊ मध्यस्थों (हिस्टामाइन, सेरोटोनिन) के अणु में पहुंचती है। यह इन पदार्थों के संश्लेषण, रिलीज और परिवर्तन की प्रक्रियाओं में शामिल रिसेप्टर्स या एंजाइम सिस्टम के साथ उल्लिखित एनएसएआईडी की प्रतिस्पर्धी बातचीत की संभावना का सुझाव देता है।

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, NSAIDs में झिल्ली को स्थिर करने वाला प्रभाव होता है। कोशिका झिल्ली में जी-प्रोटीन के लिए बाध्य करके, एंटीफ्लैस्टिक्स इसके माध्यम से झिल्ली संकेतों के संचरण को प्रभावित करते हैं, आयनों के परिवहन को दबाते हैं, और जैविक प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं जो झिल्ली लिपिड की कुल गतिशीलता पर निर्भर करते हैं। वे झिल्ली की सूक्ष्म चिपचिपाहट को बढ़ाकर अपने झिल्ली को स्थिर करने वाले प्रभाव का एहसास करते हैं। कोशिका में साइटोप्लाज्मिक झिल्ली के माध्यम से प्रवेश करते हुए, NSAIDs कोशिका संरचनाओं की झिल्लियों की कार्यात्मक स्थिति को भी प्रभावित करते हैं, विशेष रूप से लाइसोसोम में, और हाइड्रॉलिस के प्रो-भड़काऊ प्रभाव को रोकते हैं। जैविक झिल्ली के प्रोटीन और लिपिड घटकों के लिए व्यक्तिगत दवाओं की आत्मीयता की मात्रात्मक और गुणात्मक विशेषताओं पर डेटा प्राप्त किया गया था, जो उनके झिल्ली प्रभाव की व्याख्या कर सकते हैं।

फ्री रेडिकल ऑक्सीडेशन कोशिका झिल्लियों को नुकसान पहुंचाने वाले तंत्रों में से एक है। लिपिड पेरोक्सीडेशन से मुक्त कण सूजन के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसलिए, झिल्ली में NSAIDs पेरोक्सीडेशन के निषेध को उनके विरोधी भड़काऊ प्रभाव की अभिव्यक्ति के रूप में माना जा सकता है। यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि मुक्त कट्टरपंथी पीढ़ी के मुख्य स्रोतों में से एक एराकिडोनिक एसिड की चयापचय प्रतिक्रियाएं हैं। इसके कैस्केड के कुछ मेटाबोलाइट्स सूजन फोकस में पॉलीमोर्फोन्यूक्लियर न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज के संचय का कारण बनते हैं, जिसकी सक्रियता भी मुक्त कणों के गठन के साथ होती है। एनएसएआईडी, इन यौगिकों के लिए जाल के रूप में कार्य करते हुए, मुक्त कणों से होने वाले ऊतक क्षति की रोकथाम और उपचार के लिए एक नए दृष्टिकोण की संभावना को खोलते हैं।

हाल के वर्षों में, भड़काऊ प्रतिक्रिया के सेलुलर तंत्र पर एनएसएआईडी के प्रभाव के अध्ययन ने महत्वपूर्ण विकास प्राप्त किया है। NSAIDs भड़काऊ फोकस के लिए सेल प्रवास को कम करते हैं और उनकी phlogogenic गतिविधि को कम करते हैं, और पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर न्यूट्रोफिल पर प्रभाव एराकिडोनिक एसिड ऑक्सीकरण के लिपोक्सीजेनेस मार्ग के निषेध के साथ संबंधित है। एराकिडोनिक एसिड के रूपांतरण के लिए यह वैकल्पिक मार्ग ल्यूकोट्रिएन्स (एलटी) (छवि 1) के गठन की ओर जाता है, जो भड़काऊ मध्यस्थों के सभी मानदंडों को पूरा करता है। Benoxaprofen में 5-LOG को प्रभावित करने और LT संश्लेषण को अवरुद्ध करने की क्षमता है।

कम अध्ययन सूजन के देर चरण के सेलुलर तत्वों पर NSAIDs का प्रभाव है - मोनोन्यूक्लियर कोशिकाएं। कुछ एनएसएआईडी मोनोसाइट्स के प्रवास को कम करते हैं, जो मुक्त कणों का उत्पादन करते हैं और ऊतक विनाश का कारण बनते हैं। यद्यपि भड़काऊ प्रतिक्रिया के विकास और विरोधी भड़काऊ दवाओं के चिकित्सीय प्रभाव में सेलुलर तत्वों की महत्वपूर्ण भूमिका निर्विवाद है, इन कोशिकाओं के प्रवास और कार्य पर एनएसएआईडी की कार्रवाई का तंत्र स्पष्टीकरण की प्रतीक्षा कर रहा है।

प्लाज्मा प्रोटीन के साथ परिसर से प्राकृतिक विरोधी भड़काऊ पदार्थों के एनएसएआईडी की रिहाई के बारे में एक धारणा है, जो इन दवाओं की एल्ब्यूमिन के साथ बंधन से लाइसिन को विस्थापित करने की क्षमता से आती है।