Sebuah tim dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington (St. Louis, Missouri) adalah yang pertama menggambarkan mekanisme molekuler hipersekresi lendir trakeobronkial pada penyakit pernapasan parah seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), asma, atau cystic fibrosis. Berdasarkan hasil yang diperoleh, penulis karya telah mengembangkan serangkaian obat yang menghalangi proses ini. Karya itu diterbitkan pada 26 November di jurnal Jurnal Investigasi Klinis.
Seperti yang telah ditetapkan sebelumnya, pada awal rantai sinyal yang mengarah ke ekspresi berlebih dari gen MUC5AC, yang bertanggung jawab atas sekresi lendir oleh sel-sel epitel saluran pernapasan, ada produksi sel imun yang berlebihan sebagai respons terhadap konsumsi makanan. alergen atau virus, protein interleukin 13 (IL-13), ke dalam saluran pernapasan. Namun, belum dipahami secara pasti bagaimana IL-13 menginduksi ekspresi berlebih MUC5AC.
Sebuah tim yang dipimpin oleh Profesor Michael J. Holtzman menemukan bahwa gen CLCA1, yang diaktifkan oleh IL-13, memainkan peran kunci dalam mekanisme ini. Gen ini bertanggung jawab untuk produksi molekul sinyal dengan nama yang sama, yang, pada gilirannya, menembus membran sel dan mengaktifkan gen MAPK13. Isolasi enzim dengan nama yang sama, yang secara langsung merangsang ekspresi MUC5AC.
Semua pekerjaan untuk membangun tautan rantai dilakukan pada sel epitel manusia yang terisolasi, karena pada hewan laboratorium yang umum digunakan, mekanisme produksi lendir trakeobronkial ternyata berbeda dari pada manusia. Hasil yang diperoleh dikonfirmasi oleh studi sampel jaringan paru-paru dari pasien dengan PPOK berat. Di dalamnya, selain kelebihan lendir, ditemukan peningkatan kadar molekul CLCA1 dan enzim MAPK13.
Penulis menyimpulkan bahwa target utama obat potensial yang dirancang untuk menghentikan hipersekresi sputum adalah gen MAPK13, yang produk ekspresinya mengatur sekresinya. Inhibitor MAPK13 dikembangkan oleh penulis berdasarkan BIRB-796, penghambat gen MAPK14 yang sudah diketahui, di mana MAPK13 adalah 60 persen homolog. Penyesuaian molekuler telah dilakukan untuk meningkatkan potensi zat ini terhadap MAPK13.
Pengujian serangkaian obat-inhibitor baru MAPK13 in vitro menunjukkan bahwa mereka hampir seratus kali mengurangi produksi lendir oleh sel epitel. Seperti yang dicatat oleh penulis, efisiensi tinggi zat ini juga secara tidak langsung membuktikan kebenaran definisi mekanisme yang mendasari proses sekresi.
Selain PPOK, asma dan cystic fibrosis - penyakit di mana hipersekresi lendir yang menghalangi saluran udara merupakan faktor risiko utama, obat yang dikembangkan juga dapat digunakan untuk infeksi virus pernapasan dan alergi, Holtzman percaya. "Penelitian kami menunjukkan bahwa mekanisme serupa bekerja dalam kasus ini. Karena inhibitor MAPK13 aktif di saluran udara atas dan bawah, mereka cocok untuk pengobatan berbagai penyakit pernapasan," katanya.
Penyakit saluran pernapasan kronis dengan dahak yang banyak, terutama PPOK, merupakan penyebab kematian dini ketiga di Amerika Serikat dan negara-negara lain di dunia. Saat ini, tidak ada obat yang efektif yang ditujukan untuk mengurangi sekresi lendir trakeobronkial dalam praktik medis.
Pada tahun 1963, Laurell dan Eriksson mengutip pengamatan bahwa individu dengan defisiensi 1-antitripsin, yang menghambat sejumlah proteinase serum seperti neutrofil elastase, memiliki peningkatan risiko mengembangkan emfisema, karena elastase neutrofil menghancurkan elastin, yang merupakan komponen utama dari dinding alveolus. Selain itu, fragmen elastin bekerja pada makrofag dan neutrofil untuk mendukung peradangan. Meskipun saat ini defisiensi 1-antitripsin dibedakan dari konsep PPOK, ketidakseimbangan sistem enzim terjadi pada PPOK dalam pengertian istilah ini. Makrofag, neutrofil, dan sel epitel diketahui mensekresikan kombinasi protease. Aktivitas sistem antiprotease berkurang karena stres oksidatif, paparan asap tembakau dan faktor lainnya. Mungkin neutrofil elastase tidak penting dalam PPOK, dalam patogenesis yang protease dimainkan oleh neutrofilik cathepsin G, neutrofilik proteinase-3, cathepsin makrofag (terutama cathepsin B, L dan S), dan berbagai matriks metaloproteinase.
Stres oksidatif
Peran stres oksidatif dibuktikan dengan penanda yang ditemukan dalam cairan pada permukaan epitel, udara yang dihembuskan dan urin perokok dan pasien PPOK - hidrogen peroksida (H2O2) dan oksida nitrat (NO), terbentuk selama merokok atau dilepaskan dari leukosit dan sel epitel selama inflamasi. H2O2 muncul dalam jumlah yang meningkat di udara yang dihembuskan pada pasien baik dalam remisi dan selama eksaserbasi, dan konten NO meningkat di udara yang dihembuskan selama eksaserbasi. Konsentrasi isomeraprostaglandin isoprostane F2α-III, biomarker stres oksidatif di paru-paru in vivo, terbentuk selama oksidasi radikal bebas asam arakidonat, peningkatan kondensat udara yang dihembuskan dan urin pada pasien dengan PPOK dibandingkan dengan orang sehat dan meningkat bahkan lebih selama eksaserbasi.
Oksidan menghancurkan molekul biologis: protein, lemak, asam nukleat, yang menyebabkan disfungsi dan kematian sel, penghancuran matriks ekstraseluler. Juga, karena stres oksidatif, ketidakseimbangan proteinase-antiproteinase diperburuk oleh inaktivasi antiproteinase dan oleh aktivasi proteinase seperti metalloproteinase. Oksidan meningkatkan peradangan dengan mengaktifkan NF-kB, yang mendorong ekspresi gen inflamasi seperti IL-8 dan TNF-α. Akhirnya, stres oksidatif dapat menyebabkan obstruksi bronkus reversibel: H2O2 menyebabkan kontraksi sel otot polos in vitro, dan isoprostan F2α-III pada manusia adalah agen yang menyebabkan obstruksi bronkus parah.
Jalannya proses patologis
Perubahan patofisiologis pada PPOK meliputi perubahan patologis berikut:
hipersekresi mukus,
disfungsi silia,
obstruksi bronkus
kerusakan parenkim dan emfisema paru-paru,
gangguan pertukaran gas,
hipertensi paru
jantung paru,
manifestasi sistemik.
Hipersekresi mukus
Hipersekresi mukus disebabkan oleh stimulasi kelenjar yang mensekresi dan sel goblet oleh leukotrien, proteinase, dan neuropeptida.
Disfungsi silia
Epitel bersilia mengalami metaplasia skuamosa, yang menyebabkan gangguan pembersihan mukosiliar (gangguan evakuasi dahak dari paru-paru). Manifestasi awal PPOK ini dapat bertahan selama bertahun-tahun tanpa berkembang.
Perubahan patofisiologis pada PPOK meliputi perubahan patologis berikut:- hipersekresi mukus,
- disfungsi silia,
- obstruksi bronkus
- kerusakan parenkim dan emfisema paru-paru,
- gangguan pertukaran gas,
- hipertensi paru
- jantung paru,
- manifestasi sistemik.
Hipersekresi mukus
Hipersekresi mukus disebabkan oleh stimulasi kelenjar yang mensekresi dan sel goblet oleh leukotrien, proteinase, dan neuropeptida.Disfungsi silia
Epitel bersilia mengalami metaplasia skuamosa, yang menyebabkan gangguan pembersihan mukosiliar (gangguan evakuasi dahak dari paru-paru). Manifestasi awal PPOK ini dapat bertahan selama bertahun-tahun tanpa berkembang.Obstruksi bronkus
Penyebab obstruksi bronkus berikut dibedakan:- ireversibel:
- Remodeling jalan napas dan fibrosis,
- Hilangnya traksi elastik paru akibat destruksi alveolus,
- Penghancuran dukungan alveolar lumen saluran udara kecil;
- reversibel:
- Akumulasi sel inflamasi, mukus dan eksudat plasma di bronkus,
- Kontraksi otot polos bronkus,
- Hiperinflasi dinamis selama latihan.
Hiperinflasi paru
Hiperinflasi paru (PHI) adalah peningkatan udara jaringan paru-paru, pembentukan dan peningkatan "bantalan udara" di paru-paru. Tergantung pada penyebab terjadinya, itu dibagi menjadi dua jenis:PHI statis: karena pengosongan alveoli yang tidak lengkap saat ekspirasi karena penurunan traksi elastis paru-paru
PHI dinamis: karena penurunan waktu ekspirasi dalam kondisi pembatasan aliran udara ekspirasi yang jelas Dari sudut pandang patofisiologi, PHI adalah mekanisme adaptif, karena menyebabkan penurunan resistensi jalan napas, peningkatan distribusi udara, dan peningkatan ventilasi menit di istirahat. Namun, LGI menyebabkan konsekuensi buruk berikut:
Kelemahan otot-otot pernafasan. Diafragma memendek dan diratakan, yang membuat kontraksinya tidak efektif.
Pembatasan peningkatan volume tidal selama latihan. Pada orang sehat, selama latihan, peningkatan volume menit pernapasan terjadi karena peningkatan frekuensi dan kedalaman pernapasan. Pada pasien PPOK, hiperinflasi paru meningkat selama latihan, karena peningkatan NPV pada PPOK menyebabkan pemendekan ekspirasi, dan bahkan lebih banyak udara yang tertahan di alveoli. Peningkatan "bantalan udara" tidak secara signifikan meningkatkan kedalaman pernapasan.
Hiperkapnia saat berolahraga. Karena penurunan rasio OOL terhadap VC karena penurunan VC karena PHI, terjadi peningkatan PaCO2 dalam darah arteri.
Meningkatkan beban elastis pada paru-paru.
Hipertensi paru. Pada akhirnya, PHI menyebabkan hipertensi pulmonal.
Emfisema paru-paru
Penghancuran parenkim menyebabkan penurunan traksi elastis paru-paru, dan karena itu secara langsung berkaitan dengan pembatasan laju aliran udara dan peningkatan resistensi udara di paru-paru. Bronkus kecil, kehilangan kontak dengan alveoli, yang sebelumnya dalam keadaan lurus, runtuh dan tidak lagi bisa dilewati.Gangguan pertukaran gas
Obstruksi jalan napas, destruksi parenkim dan gangguan aliran darah paru mengurangi kapasitas paru untuk pertukaran gas, yang pertama menyebabkan hipoksemia dan kemudian hiperkapnia. Korelasi antara nilai fungsi paru-paru dan tingkat gas darah arteri kurang ditentukan, tetapi dengan FEV1 lebih dari 1 liter, perubahan signifikan dalam komposisi gas darah jarang terjadi. Pada tahap awal, hipoksemia hanya terjadi dengan aktivitas fisik, dan seiring perkembangan penyakit, bahkan saat istirahat.Hipertensi paru
Hipertensi pulmonal berkembang pada stadium IV - perjalanan PPOK yang sangat parah, dengan hipoksemia (PaO2 kurang dari 8 kPa atau 60 mm Hg) dan seringkali juga hiperkapnia. Komplikasi kardiovaskular utama PPOK ini dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Biasanya, pada pasien dengan PPOK berat, tekanan di arteri pulmonalis saat istirahat cukup meningkat, meskipun dapat meningkat dengan aktivitas. Komplikasi berlangsung lambat, bahkan tanpa pengobatan. Perkembangan hipertensi pulmonal berhubungan dengan vasokonstriksi paru dan penebalan dinding pembuluh darah akibat remodeling arteri pulmonalis, destruksi kapiler pulmonal pada emfisema, yang selanjutnya meningkatkan tekanan yang dibutuhkan darah untuk melewati paru. Vasokonstriksi dapat terjadi karena hipoksia, yang menyebabkan kontraksi otot polos arteri pulmonalis, gangguan mekanisme vasodilatasi yang bergantung pada endotel (penurunan produksi NO), sekresi patologis peptida vasokonstriktor. Remodeling vaskular adalah salah satu alasan utama untuk pengembangan hipertensi pulmonal, pada gilirannya, karena pelepasan faktor pertumbuhan atau karena stres mekanis selama vasokonstriksi hipoksia.jantung paru
Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai "hipertrofi ventrikel kanan akibat penyakit yang mempengaruhi fungsi dan / atau struktur paru-paru, tidak termasuk gangguan paru-paru yang diakibatkan oleh penyakit yang terutama mempengaruhi jantung kiri, seperti pada penyakit jantung bawaan." Hipertensi pulmonal dan pengurangan dasar vaskular karena emfisema menyebabkan hipertrofi ventrikel kanan dan kegagalannya hanya pada beberapa pasien.Manifestasi sistemik
Pada PPOK terjadi inflamasi sistemik dan disfungsi otot rangka. Peradangan sistemik dimanifestasikan oleh adanya stres oksidatif sistemik, peningkatan konsentrasi sitokin yang bersirkulasi, dan aktivasi sel-sel inflamasi. Kehilangan otot dan berbagai gangguan bioenergi merupakan manifestasi dari disfungsi otot rangka. Manifestasi ini menyebabkan keterbatasan kemampuan fisik pasien, penurunan tingkat kesehatan, dan penurunan prognosis penyakit.Sebuah tim dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington (St. Louis, Missouri) pertama kali menjelaskan mekanisme molekuler dari hipersekresi lendir trakeobronkial pada penyakit pernapasan parah seperti penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), asma, atau fibrosis kistik. Berdasarkan hasil yang diperoleh, penulis karya telah mengembangkan serangkaian obat yang menghalangi proses ini. Karya tersebut diterbitkan pada 26 November di jurnal Jurnal Investigasi Klinis.
Seperti yang telah ditetapkan sebelumnya, pada awal rantai sinyal yang mengarah ke ekspresi berlebih dari gen MUC5AC, yang bertanggung jawab atas sekresi lendir oleh sel-sel epitel saluran pernapasan, ada produksi sel imun yang berlebihan sebagai respons terhadap konsumsi makanan. alergen atau virus, protein interleukin 13 (IL-13), ke dalam saluran pernapasan. Namun, belum dipahami secara pasti bagaimana IL-13 menginduksi ekspresi berlebih MUC5AC.
Sebuah tim yang dipimpin oleh Profesor Michael J. Holtzman menemukan bahwa gen CLCA1, yang diaktifkan oleh IL-13, memainkan peran kunci dalam mekanisme ini. Gen ini bertanggung jawab untuk produksi molekul sinyal dengan nama yang sama, yang, pada gilirannya, menembus membran sel dan mengaktifkan gen MAPK13. Isolasi enzim dengan nama yang sama, yang secara langsung merangsang ekspresi MUC5AC.
Semua pekerjaan untuk membangun hubungan rantai dilakukan pada sel epitel manusia yang terisolasi, karena mekanisme produksi lendir trakeobronkial pada hewan laboratorium yang umum digunakan ternyata berbeda dari pada manusia. Hasil yang diperoleh dikonfirmasi oleh studi sampel jaringan paru-paru dari pasien dengan PPOK berat. Di dalamnya, selain kelebihan lendir, ditemukan peningkatan kadar molekul CLCA1 dan enzim MAPK13.
Penulis menyimpulkan bahwa target utama obat potensial yang dirancang untuk menghentikan hipersekresi sputum adalah gen MAPK13, yang produk ekspresinya mengatur sekresinya. Inhibitor MAPK13 dikembangkan oleh penulis berdasarkan BIRB-796, penghambat gen MAPK14 yang sudah diketahui, di mana MAPK13 adalah 60 persen homolog. Penyesuaian molekuler telah dilakukan untuk meningkatkan potensi zat ini terhadap MAPK13.
Pengujian in vitro dari serangkaian obat-inhibitor baru MAPK13 menunjukkan bahwa mereka hampir seratus kali lipat mengurangi produksi lendir oleh sel-sel epitel. Seperti yang dicatat oleh penulis, efisiensi yang tinggi dari zat-zat ini juga secara tidak langsung membuktikan kebenaran definisi mekanisme yang mendasari proses sekresi.
Selain PPOK, asma dan cystic fibrosis - penyakit di mana hipersekresi lendir yang menghalangi saluran udara merupakan faktor risiko utama, obat yang dikembangkan juga dapat digunakan untuk infeksi virus pernapasan dan alergi, Holtzman percaya. "Penelitian kami menunjukkan bahwa mekanisme serupa bekerja dalam kasus ini. Karena inhibitor MAPK13 aktif di saluran udara atas dan bawah, mereka cocok untuk pengobatan berbagai penyakit pernapasan," katanya.
Penyakit saluran pernapasan kronis dengan dahak yang banyak, terutama PPOK, merupakan penyebab kematian dini ketiga di Amerika Serikat dan negara-negara lain di dunia. Saat ini, tidak ada obat yang efektif yang ditujukan untuk mengurangi sekresi lendir trakeobronkial dalam praktik medis.
Memuat ...