Pengobatan disfungsi endotel. Signifikansi klinis disfungsi endotel. Apa yang harus saya lakukan jika saya mengalami disfungsi endotel?

30 Oktober 2017 Tidak ada komentar

Konsep "disfungsi endotel" diusulkan pada tahun 1960 oleh Williams-Kretschmer et al. untuk menunjukkan perubahan morfologis pada endotelium dalam berbagai proses patologis. Di masa depan, ketika berbagai aspek fenomena ini dipelajari, secara bertahap memperoleh interpretasi yang diperluas.

Konsep "disfungsi endotel" mencerminkan perubahan umum dalam fungsi lapisan endotel, dimanifestasikan oleh gangguan dalam pengaturan sirkulasi regional dan / atau sistemik, peningkatan aktivitas prokoagulan, antifibrinolitik proaggregant darah, peningkatan potensi pro-inflamasi tubuh, dll.

Tidak seperti endotel yang utuh, yang terutama memiliki potensi antiagregan dan antikoagulan, vasodilatasi dan sifat antimitogenik, aktivitas lapisan endotel yang rusak meningkatkan hemokoagulasi, trombosis, angiospasme, dan proliferasi elemen dinding pembuluh darah. Masing-masing manifestasi disfungsi endotel ini mungkin memiliki, tergantung pada kondisi spesifik perkembangannya, signifikansi patogenik dan adaptif protektif.

Selain perubahan hemodinamik yang signifikan secara patogenetik, disfungsi endotel dapat disebabkan oleh paparan yang intens atau berkepanjangan terhadap faktor-faktor lain yang merusak: kekurangan oksigen, racun, mediator peradangan dan reaksi alergi, dll.

Berbagai efek yang merusak endotel kini sering disebut faktor stres. Misalnya, dalam kardiologi fundamental modern, peran kunci dalam inisiasi disfungsi endotel dimainkan oleh "stres oksidatif" - sebuah proses yang ditandai dengan pembentukan di dalam sel sejumlah besar spesies oksigen reaktif (radikal anion superoksida, hidrogen peroksida, hidroksil radikal) yang menyebabkan peroksida (radikal bebas) oksidasi lipid dan protein.

Disfungsi endotel menurut sejumlah kriteria polietiologi "klasik" yang diterima secara umum, monopatogenetisitas, ambiguitas (kontradiksi) efek target (fenotipik), sesuai dengan status bentuk khas patologi "organ endokrin endotel".

Hasil penelitian modern menunjukkan bahwa disfungsi endotel adalah salah satu faktor risiko independen utama untuk hampir semua penyakit kardiovaskular, termasuk penyakit jantung koroner, aterosklerosis, hipertensi arteri primer, serta diabetes mellitus, penyakit inflamasi, autoimun, dan tumor. Dalam hal ini, kemunculan konsep "penyakit yang bergantung pada endotelium" dalam leksikon medis sepenuhnya dibenarkan dari sudut pandang patofisiologis. Ini sering disebut sebagai di atas dan banyak bentuk patologi manusia modern lainnya.

Penilaian keadaan fungsional endotelium

Penilaian keadaan fungsional endotelium. Salah satu faktor kunci patogenetik disfungsi endotel adalah penurunan sintesis NO oleh endoteliosit (lihat di bawah). Oleh karena itu, tampaknya logis untuk menggunakan NO sebagai penandanya. Namun, ketidakstabilan dan waktu paruh yang sangat singkat (hanya 0,05-1,0 detik) TIDAK ADA batas yang tajam! penggunaan diagnostiknya dalam praktik medis. Estimasi kandungan metabolit NO stabil (nitrat dan nitrit) dalam plasma dalam urin juga sulit karena persyaratan yang sangat tinggi untuk mempersiapkan pasien untuk pemeriksaan semacam itu. Itulah sebabnya pengembangan dan pengenalan ke dalam praktik klinis tes untuk menilai tingkat keparahan disfungsi endotel didasarkan pada reaksi buruk pembuluh darah terhadap rangsangan vasodilatasi tertentu.

Saat ini, metode penilaian ultrasonik dari respons vaskular (perubahan kecepatan aliran darah dan/atau diameter lumen pembuluh darah) sebagai respons terhadap rangsangan seperti pemberian asetilkolin atau perubahan volume aliran darah paling banyak digunakan.

Tes Administrasi Asetilkolin

Pengenalan asetilkolin ke dalam pembuluh utuh menyebabkan vasodilatasi (syn.: endothelium-dependent dilatasi) dan peningkatan kecepatan aliran darah di dalamnya. Di bawah kondisi perkembangan disfungsi endotel, reaksi vaskular sebagai respons terhadap pengenalan asetilkolin menjadi "menyimpang" (kondisional - "independen endotel") Pada saat yang sama, semakin jelas disfungsi endotel pada pembuluh darah yang diteliti, semakin sedikit dilatasinya akan. Bahkan dimungkinkan untuk mengembangkan reaksi paradoks kapal, mis. kejangnya (bukan ekspansi), pada pengenalan asetilkolin.

Tes dengan hiperemia reaktif (“pasca-oklusif”) (tes Zeler-Meyer)

Selama pengujian ini, pembuluh darah yang diteliti dikenakan obturasi jangka pendek (misalnya, dengan menggembungkan balon di lumen arteri koroner selama angiografi koroner), atau kompresi (misalnya, dengan memasang torniket ke arteri brakialis selama pemeriksaan). USG Doppler), dan kemudian mengevaluasi reaksi pembuluh darah sebagai respons untuk menghilangkan obstruksi aliran darah. Pada periode "pasca-oklusi", hiperemia arteri pasca-iskemik harus terjadi (dilatasi pembuluh darah arteri dan peningkatan kecepatan aliran darah volumetrik). Dasar dari reaksi normal semacam itu adalah akumulasi faktor vasodilatasi jaringan (pertama-tama, adenosin yang berasal dari jaringan) dan efek tonogenik dari aliran darah itu sendiri, mis. tegangan geser ("dilatasi tergantung aliran"). Dalam kondisi disfungsi endotel, reaksi vaskular "menyimpang" diamati, mirip dengan yang dicatat selama tes dengan asetilkolin.

Selain metode ini, sejumlah faktor yang diproduksi endotel dari sistem hemostasis dianggap sebagai penanda potensial disfungsi endotel, termasuk prokoagulan - faktor von Willebrand dan aktivator plasminogen jaringan, antikoagulan - penghambat aktivator plasminogen dan trombomadulin.

Pada tahun 2008, sekelompok ilmuwan Amerika memperoleh bukti bahwa penanda biokimiawi dari stres oksidatif adalah subjek independen dari disfungsi endotel. Dalam penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat yang tidak merokok, mereka menilai fungsi endotel dengan dua cara:

1) dengan metode "vasodilatasi yang bergantung pada aliran" dan 2) dengan mengukur kandungan antioksidan pada peserta percobaan - tol glutagion dan sistein. Pada saat yang sama, korelasi positif dibuat antara tingkat penanda stres ini dan vaedilasi yang bergantung pada aliran, yang menjadi dasar untuk menyimpulkan hubungan kausal antara peningkatan stres oksidatif dan disfungsi endotel.

Endotelium adalah lapisan sel yang menutupi semua pembuluh darah dan limfatik tubuh manusia dari dalam. Endotelium memiliki banyak fungsi penting, antara lain:

  • Filtrasi Cair
  • Pemeliharaan tonus vaskular
  • Transportasi hormon
  • Menjaga pembekuan darah normal
  • Pemulihan organ dan jaringan melalui pembentukan pembuluh darah baru
  • Pengaturan perluasan dan penyempitan lumen pembuluh darah.

Disfungsi endotel adalah gangguan dan hilangnya fungsi endotel. Sayangnya, dengan disfungsi endotel, selalu ada pelanggaran simultan dari semua fungsinya yang banyak, yang masing-masing sangat penting untuk fungsi normal tubuh.

Selain itu, disfungsi endotel adalah tahap pertama (dan reversibel) dari aterosklerosis, suatu proses yang mengarah pada pembentukan plak kolesterol di pembuluh darah dan merupakan penyebab utama kematian di seluruh dunia.

Keadaan apa yang menyebabkan disfungsi endotel?

Faktor yang paling umum dan penting dalam perkembangan disfungsi endotel adalah:

  • Merokok
  • Diet tinggi lemak
  • Tekanan darah tinggi
  • Aktivitas fisik rendah
  • Gula darah tinggi

Bagaimana disfungsi endotel memanifestasikan dirinya?

Manifestasi disfungsi endotel adalah pembentukan bekuan darah di pembuluh darah, gangguan suplai darah ke organ dan jaringan.

Apa peran disfungsi endotel dalam disfungsi ereksi?

Ereksi penis adalah fenomena yang terkait dengan perluasan lumen tubuh kavernosa penis dan peningkatan aliran darah ke sana. Disfungsi endotel menyebabkan gangguan produksi vasodilator (oksida nitrat - NO) dan, dengan demikian, disfungsi ereksi. Karena badan kavernosa adalah tempat akumulasi sejumlah besar endotelium, mereka menjadi yang paling rentan terhadap disfungsi endotel. Pada pria, masalah ereksi paling sering merupakan tanda pertama adanya masalah pada pembuluh darah. Oleh karena itu, pria di atas 40 tahun dan memiliki keluhan ereksi yang memburuk harus diperiksa oleh ahli jantung.

Bagaimana disfungsi endotel didiagnosis?

Saat ini, ada teknik yang benar-benar aman dan tanpa rasa sakit berdasarkan analisis amplitudo dan bentuk gelombang nadi, yang memungkinkan Anda untuk secara akurat mempelajari keadaan endotel dalam pembuluh besar dan kecil dan membuat kesimpulan tentang ada atau tidak adanya endotel penyelewengan fungsi.

Siapa yang harus diskrining untuk disfungsi endotel?

  • Anda merokok, tanpa memandang usia dan pengalaman merokok Anda
  • Menderita kelebihan berat badan
  • Memiliki tekanan darah tinggi
  • Anda telah didiagnosis dengan penyakit jantung koroner, aterosklerosis, trombosis
  • Anda memiliki gula darah tinggi
  • Apakah Anda memiliki ketidakseimbangan hormon?
  • Apakah Anda memiliki masalah ereksi?
  • Apakah Anda khawatir tentang keadaan pembuluh darah Anda?

Apa yang harus saya lakukan jika saya mengalami disfungsi endotel?

Pertama-tama, Anda perlu menyingkirkan kebiasaan buruk, seperti merokok, penyalahgunaan alkohol, konsumsi lemak berlebih dan gula sederhana.

Selain itu, perlu dibentuk sejumlah kebiasaan yang bermanfaat, yaitu meningkatkan tingkat aktivitas fisik, makan secara teratur dan benar, lebih banyak menghabiskan waktu di luar ruangan.

Jika perubahan gaya hidup tidak mengarah pada perbaikan kondisi endotel, maka dokter dapat merekomendasikan sejumlah obat yang memiliki efek menguntungkan pada endotel vaskular.

Patologi sistem kardiovaskular terus menempati tempat utama dalam struktur morbiditas, mortalitas dan kecacatan primer, menyebabkan penurunan durasi keseluruhan dan penurunan kualitas hidup pasien baik di seluruh dunia maupun di negara kita. Analisis indikator status kesehatan penduduk Ukraina menunjukkan bahwa insiden dan kematian akibat penyakit peredaran darah tetap tinggi dan mencapai 61,3% dari total angka kematian. Oleh karena itu, pengembangan dan penerapan langkah-langkah yang ditujukan untuk meningkatkan pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular (CVD) merupakan masalah yang mendesak di bidang kardiologi.

Menurut konsep modern, disfungsi endotel (DE) memainkan salah satu peran utama dalam patogenesis timbulnya dan perkembangan banyak CVD - penyakit jantung koroner (PJK), hipertensi arteri (AH), gagal jantung kronis (CHF) dan hipertensi pulmonal. (PH).

Peran endotelium secara normal

Seperti diketahui, endotelium adalah membran semi-permeabel tipis yang memisahkan aliran darah dari struktur pembuluh yang lebih dalam, yang terus menerus menghasilkan sejumlah besar zat aktif biologis, dan karenanya merupakan organ parakrin raksasa.

Peran utama endotelium adalah untuk mempertahankan homeostasis dengan mengatur proses berlawanan yang terjadi di dalam tubuh:

  1. tonus vaskular (keseimbangan vasokonstriksi dan vasodilatasi);
  2. struktur anatomi pembuluh darah (potensiasi dan penghambatan faktor proliferasi);
  3. hemostasis (potensiasi dan penghambatan faktor fibrinolisis dan agregasi trombosit);
  4. peradangan lokal (produksi faktor pro dan anti-inflamasi).

Fungsi utama endotelium dan mekanisme yang digunakannya untuk melakukan fungsi-fungsi ini

Endotelium vaskular melakukan sejumlah fungsi (tabel), yang paling penting adalah pengaturan tonus vaskular. Lebih banyak R.F. Furchgott dan J.V. Zawadzki membuktikan bahwa relaksasi pembuluh darah setelah pemberian asetilkolin terjadi karena pelepasan faktor relaksasi endotel (EGF) oleh endotel, dan aktivitas proses ini tergantung pada integritas endotel. Sebuah pencapaian baru dalam studi endotelium adalah penentuan sifat kimia EGF - nitrogen oksida (NO).

Fungsi utama dari endotel pembuluh darah

Fungsi endotelium

Mekanisme pengaktifan utama

Athrombogenisitas dinding pembuluh darah

NO, t-RA, trombomodulin dan faktor lainnya

trombogenisitas dinding pembuluh darah

Faktor Willebrand, PAI-1, PAI-2 dan faktor lainnya

Regulasi adhesi leukosit

P-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 dan molekul adhesi lainnya

Pengaturan tonus pembuluh darah

Endotelium (ET), NO, PGI-2 dan faktor lainnya

regulasi pertumbuhan vaskular

VEGF, FGFb dan faktor lainnya

Oksida nitrat sebagai faktor relaksasi endotel

TIDAK adalah molekul sinyal, yang merupakan zat anorganik dengan sifat radikal. Ukuran kecil, kurang muatan, kelarutan yang baik dalam air dan lipid memberikan permeabilitas tinggi melalui membran sel dan struktur subselular. Masa pakai NO adalah sekitar 6 detik, setelah itu, dengan partisipasi oksigen dan air, ia berubah menjadi nitrat (NO2) Dan nitrit (NO3).

NO terbentuk dari asam amino L-arginin di bawah pengaruh enzim NO sintase (NOS). Saat ini, tiga isoform NOS telah diidentifikasi: neuronal, inducible, dan endotel.

NOS saraf diekspresikan dalam jaringan saraf, otot rangka, kardiomiosit, bronkial dan epitel trakea. Ini adalah enzim konstitusional yang dimodulasi oleh tingkat ion kalsium intraseluler dan terlibat dalam mekanisme memori, koordinasi antara aktivitas saraf dan tonus pembuluh darah, dan implementasi stimulasi nyeri.

NOS yang dapat diinduksi terlokalisasi di endoteliosit, kardiomiosit, sel otot polos, hepatosit, tetapi sumber utamanya adalah makrofag. Itu tidak tergantung pada konsentrasi ion kalsium intraseluler, itu diaktifkan di bawah pengaruh berbagai faktor fisiologis dan patologis (sitokin pro-inflamasi, endotoksin) dalam kasus di mana ini diperlukan.

endotelNOS- enzim konstitusional yang diatur oleh kandungan kalsium. Ketika enzim ini diaktifkan di endotelium, tingkat fisiologis NO disintesis, menyebabkan relaksasi sel otot polos. NO terbentuk dari L-arginin, dengan partisipasi enzim NOS, mengaktifkan guanylate cyclase dalam sel otot polos, yang merangsang sintesis cyclic guanosin monophosphate (c-GMP), yang merupakan pembawa pesan intraseluler utama dalam sistem kardiovaskular dan mengurangi kandungan kalsium dalam trombosit dan otot polos. Oleh karena itu, efek akhir NO adalah dilatasi pembuluh darah, penghambatan aktivitas trombosit dan makrofag. Fungsi vasoprotektif NO terdiri dalam memodulasi pelepasan modulator vasoaktif, menghalangi oksidasi lipoprotein densitas rendah, menekan adhesi monosit dan trombosit ke dinding pembuluh darah.

Dengan demikian, peran NO tidak terbatas pada regulasi tonus vaskular. Ini menunjukkan sifat angioprotektif, mengatur proliferasi dan apoptosis, proses oksidatif, memblokir agregasi trombosit dan memiliki efek fibrinolitik. NO juga bertanggung jawab untuk efek anti-inflamasi.

Jadi, NO memiliki efek multi arah:

  1. tindakan inotropik negatif langsung;
  2. tindakan vasodilatasi:

- anti-sklerotik(menghambat proliferasi sel);
- antitrombotik(mencegah adhesi trombosit dan leukosit yang bersirkulasi ke endotelium).

Efek NO tergantung pada konsentrasinya, tempat produksinya, tingkat difusi melalui dinding pembuluh darah, kemampuan untuk berinteraksi dengan radikal oksigen, dan tingkat inaktivasi.

Ada dua tingkat sekresi NO:

  1. Sekresi basal- di bawah kondisi fisiologis, mempertahankan tonus pembuluh darah saat istirahat dan memastikan non-perekatan endotelium dalam kaitannya dengan sel darah.
  2. sekresi yang dirangsang- peningkatan sintesis NO dengan ketegangan dinamis elemen otot pembuluh darah, penurunan kandungan oksigen dalam jaringan sebagai respons terhadap pelepasan asetilkolin, histamin, bradikinin, noradrenalin, ATP, dll ke dalam darah, yang memastikan vasodilatasi sebagai respons terhadap darah mengalir.

Pelanggaran bioavailabilitas NO terjadi karena mekanisme berikut:

Penurunan sintesisnya (kekurangan substrat NO - L-arginin);
- penurunan jumlah reseptor pada permukaan sel endotel, iritasi yang biasanya mengarah pada pembentukan NO;
- peningkatan degradasi (penghancuran NO terjadi sebelum zat mencapai tempat kerjanya);
- meningkatkan sintesis ET-1 dan zat vasokonstriktor lainnya.

Selain NO, agen vasodilatasi endotel termasuk prostasiklin, faktor hiperpolarisasi endotel, peptida natriuretik tipe-C, dll., yang memainkan peran penting dalam regulasi tonus vaskular dengan penurunan kadar NO.

Vasokonstriktor endotel utama termasuk ET-1, serotonin, prostaglandin H 2 (PGN 2) dan tromboksan A 2 . Yang paling terkenal dan dipelajari dari mereka - ET-1 - memiliki efek konstriktor langsung pada dinding arteri dan vena. Vasokonstriktor lain termasuk angiotensin II dan prostaglandin F2a, yang bekerja langsung pada sel otot polos.

disfungsi endotel

Saat ini, DE dipahami sebagai ketidakseimbangan antara mediator yang biasanya memastikan jalannya optimal dari semua proses yang bergantung pada endotelium.

Beberapa peneliti mengaitkan perkembangan DE dengan kurangnya produksi atau bioavailabilitas NO di dinding arteri, yang lain dengan ketidakseimbangan dalam produksi faktor vasodilatasi, angioprotektif dan angioproliferatif, di satu sisi, dan faktor vasokonstriktor, protrombotik dan proliferatif, di satu sisi. yang lain. Peran utama dalam perkembangan DE dimainkan oleh stres oksidatif, produksi vasokonstriktor kuat, serta sitokin dan faktor nekrosis tumor, yang menekan produksi NO. Dengan kontak yang terlalu lama dengan faktor-faktor yang merusak (kelebihan hemodinamik, hipoksia, intoksikasi, peradangan), fungsi endotel berkurang dan menyimpang, mengakibatkan vasokonstriksi, proliferasi, dan pembentukan trombus sebagai respons terhadap rangsangan biasa.

Selain faktor-faktor tersebut, DE disebabkan oleh:

Hiperkolesterolemia, hiperlipidemia;
- AG;
- vasospasme;
- hiperglikemia dan diabetes mellitus;
- merokok;
- hipokinesia;
- situasi stres yang sering terjadi;
- iskemia;
- kegemukan;
- pria;
- usia lanjut.

Oleh karena itu, penyebab utama kerusakan endotel adalah faktor risiko aterosklerosis, yang menyadari efek merusaknya melalui peningkatan proses stres oksidatif. DE adalah tahap awal dalam patogenesis aterosklerosis. In vitro terjadi penurunan produksi NO dalam sel endotel pada hiperkolesterolemia, yang menyebabkan kerusakan radikal bebas pada membran sel. Lipoprotein densitas rendah yang teroksidasi meningkatkan ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel, yang menyebabkan infiltrasi monositik ke subendotel.

Dengan DE, keseimbangan antara faktor humoral yang memiliki efek protektif (NO, PHN) dan faktor yang merusak dinding pembuluh darah (ET-1, tromboksan A 2 , superoksidanion) terganggu. Salah satu tautan paling signifikan yang rusak di endotel selama aterosklerosis adalah pelanggaran dalam sistem NO dan penghambatan NOS di bawah pengaruh peningkatan kadar kolesterol dan lipoprotein densitas rendah. DE yang berkembang dalam hal ini menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan pertumbuhan sel, proliferasi sel otot polos, akumulasi lipid di dalamnya, adhesi trombosit darah, pembentukan trombus di pembuluh dan agregasi. ET-1 memainkan peran penting dalam proses destabilisasi plak aterosklerotik, yang dikonfirmasi oleh hasil pemeriksaan pasien dengan angina tidak stabil dan infark miokard akut (MI). Studi ini mencatat perjalanan MI akut yang paling parah dengan penurunan tingkat NO (berdasarkan penentuan produk akhir metabolisme NO - nitrit dan nitrat) dengan seringnya perkembangan gagal ventrikel kiri akut, gangguan irama dan pembentukan aneurisma kronis dari ventrikel kiri jantung.

Saat ini, DE dianggap sebagai mekanisme utama pembentukan AH. Pada AH, salah satu faktor utama dalam perkembangan DE adalah hemodinamik, yang mengganggu relaksasi yang bergantung pada endotel karena penurunan sintesis NO dengan mempertahankan atau meningkatkan produksi vasokonstriktor (ET-1, angiotensin II), degradasi dan perubahannya yang dipercepat. dalam sitoarsitektonik pembuluh darah. Dengan demikian, tingkat ET-1 dalam plasma darah pada pasien dengan hipertensi yang sudah pada tahap awal penyakit secara signifikan melebihi pada individu yang sehat. Kepentingan terbesar dalam mengurangi keparahan endothelium-dependent vasodilatasi (EDVD) diberikan pada stres oksidatif intraseluler, karena oksidasi radikal bebas secara tajam mengurangi produksi NO oleh endoteliosit. DE, yang mengganggu regulasi normal sirkulasi serebral, pada pasien dengan hipertensi juga dikaitkan dengan risiko tinggi komplikasi serebrovaskular, yang mengakibatkan ensefalopati, serangan iskemik transien, dan stroke iskemik.

Di antara mekanisme yang diketahui untuk keterlibatan DE dalam patogenesis CHF, berikut ini dibedakan:

1) peningkatan aktivitas ATP endotel, disertai dengan peningkatan sintesis angiotensin II;
2) penekanan ekspresi NOS endotel dan penurunan sintesis NO karena:

penurunan kronis dalam aliran darah;
- peningkatan tingkat sitokin pro-inflamasi dan faktor nekrosis tumor, yang menekan sintesis NO;
- peningkatan konsentrasi R bebas (-), menonaktifkan EGF-NO;
- peningkatan tingkat faktor penyempitan endotel bergantung siklooksigenase yang mencegah efek dilatasi EGF-NO;
- penurunan sensitivitas dan pengaruh regulasi reseptor muskarinik;

3) peningkatan kadar ET-1, yang memiliki efek vasokonstriktor dan proliferasi.

NO mengontrol fungsi paru seperti aktivitas makrofag, bronkokonstriksi, dan dilatasi arteri pulmonalis. Pada pasien dengan PH, tingkat NO di paru-paru menurun, salah satu alasannya adalah pelanggaran metabolisme L-arginin. Jadi, pada pasien dengan PH idiopatik, penurunan tingkat L-arginin dicatat bersama dengan peningkatan aktivitas arginase. Gangguan metabolisme dimethylarginine (ADMA) asimetris di paru-paru dapat memulai, merangsang, atau mempertahankan penyakit paru-paru kronis, termasuk PH arteri. Peningkatan kadar ADMA dicatat pada pasien dengan PH idiopatik, PH tromboemboli kronis, dan PH dengan sklerosis sistemik. Saat ini, peran NO juga sedang dipelajari secara aktif dalam patogenesis krisis hipertensi pulmonal. Peningkatan sintesis NO merupakan respon adaptif yang melawan peningkatan tekanan yang berlebihan di arteri pulmonalis pada saat vasokonstriksi akut.

Pada tahun 1998, landasan teoritis dibentuk untuk arah baru penelitian fundamental dan klinis pada studi ED dalam patogenesis AH dan CVD lainnya dan metode untuk koreksi yang efektif.

Prinsip pengobatan disfungsi endotel:

Karena perubahan patologis dalam fungsi endotel merupakan prediktor independen dari prognosis buruk untuk sebagian besar CVD, endotelium tampaknya menjadi target ideal untuk terapi. Tujuan terapi untuk DE adalah untuk menghilangkan vasokonstriksi paradoks dan, dengan bantuan peningkatan ketersediaan NO di dinding pembuluh darah, untuk menciptakan lingkungan yang protektif terhadap faktor-faktor yang menyebabkan CVD. Tujuan utamanya adalah untuk meningkatkan ketersediaan NO endogen dengan merangsang NOS atau menghambat degradasi.

Perawatan non-obat

Dalam studi eksperimental, ditemukan bahwa konsumsi makanan tinggi lipid mengarah pada perkembangan hipertensi karena peningkatan pembentukan radikal bebas oksigen yang menonaktifkan NO, yang menentukan kebutuhan untuk membatasi lemak. Asupan garam yang tinggi menekan aksi NO di pembuluh resistif perifer. Latihan fisik meningkatkan kadar NO pada individu yang sehat dan pada pasien dengan CVD, sehingga rekomendasi terkenal untuk mengurangi asupan garam dan data tentang manfaat aktivitas fisik pada hipertensi dan penyakit arteri koroner menemukan pembenaran teoretis lainnya. Penggunaan antioksidan (vitamin C dan E) diyakini dapat memberikan efek positif pada DE. Pemberian vitamin C dengan dosis 2 g untuk pasien dengan penyakit jantung koroner berkontribusi pada penurunan jangka pendek yang signifikan dalam keparahan EDV, yang dijelaskan oleh penangkapan radikal oksigen oleh vitamin C dan, dengan demikian, peningkatan ketersediaan NO.

Terapi medis

  1. Nitrat. Untuk efek terapeutik pada tonus koroner, nitrat telah lama digunakan, yang mampu menyumbangkan NO ke dinding pembuluh darah terlepas dari keadaan fungsional endotelium. Namun, terlepas dari efektivitas vasodilatasi dan penurunan keparahan iskemia miokard, penggunaan obat-obatan kelompok ini tidak mengarah pada peningkatan jangka panjang dalam regulasi endotel pembuluh darah koroner (irama perubahan aliran darah). nada, yang dikendalikan oleh NO endogen, tidak dapat dirangsang oleh NO yang diberikan secara eksogen).
  2. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dan inhibitor reseptor angiotensin II. Peran sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAS) dalam kaitannya dengan DE terutama terkait dengan kemanjuran vasokonstriktor angiotensin II. Lokalisasi utama ACE adalah membran sel endotel dinding pembuluh darah, yang mengandung 90% dari total volume ACE. Ini adalah pembuluh darah yang merupakan situs utama untuk konversi angiotensin I yang tidak aktif menjadi angiotensin II. Penghambat RAS utama adalah ACE inhibitor. Selain itu, obat dari kelompok ini menunjukkan sifat vasodilatasi tambahan karena kemampuannya untuk memblokir degradasi bradikinin dan meningkatkan levelnya dalam darah, yang berkontribusi pada ekspresi gen NOS endotel, peningkatan sintesis NO dan penurunan penghancurannya. .
  3. Diuretik. Ada bukti bahwa indapamide memiliki efek yang, selain aksi diuretik, memiliki efek vasodilatasi langsung karena sifat antioksidan, meningkatkan bioavailabilitas NO dan mengurangi penghancurannya.
  4. antagonis kalsium. Memblokir saluran kalsium mengurangi efek pressor dari vasokonstriktor terpenting ET-1 tanpa secara langsung mempengaruhi NO. Selain itu, obat dari kelompok ini mengurangi konsentrasi kalsium intraseluler, yang merangsang sekresi NO dan menyebabkan vasodilatasi. Pada saat yang sama, agregasi trombosit dan ekspresi molekul adhesi menurun, dan aktivasi makrofag juga ditekan.
  5. Statin. Karena DE adalah faktor yang mengarah pada perkembangan aterosklerosis, pada penyakit yang terkait dengannya, ada kebutuhan untuk memperbaiki fungsi endotel yang terganggu. Efek statin dikaitkan dengan penurunan kadar kolesterol, penghambatan sintesis lokalnya, penghambatan proliferasi sel otot polos, aktivasi sintesis NO, yang berkontribusi pada stabilisasi dan pencegahan destabilisasi plak aterosklerotik, serta mengurangi kemungkinan dari reaksi spastik. Ini telah dikonfirmasi dalam banyak studi klinis.
  6. L-arginin. Arginin adalah asam amino esensial bersyarat. Kebutuhan harian rata-rata untuk L-arginin adalah 5,4 g. Ini adalah prekursor penting untuk sintesis protein dan molekul penting secara biologis seperti ornitin, prolin, poliamina, kreatin, dan agmatin. Namun, peran utama arginin dalam tubuh manusia adalah sebagai substrat untuk sintesis NO. L-arginin yang diambil dengan makanan diserap di usus kecil dan masuk ke hati, di mana jumlah utamanya digunakan dalam siklus ornitin. Sisa L-arginin digunakan sebagai substrat untuk produksi NO.

Mekanisme yang bergantung pada endotelL-arginin:

Partisipasi dalam sintesis NO;
- penurunan adhesi leukosit ke endotel;
- pengurangan agregasi trombosit;
- penurunan tingkat ET dalam darah;
- peningkatan elastisitas arteri;
- pemulihan EZVD.

Perlu dicatat bahwa sistem sintesis dan pelepasan NO oleh endotelium memiliki kemampuan cadangan yang signifikan, namun, kebutuhan untuk stimulasi konstan dari sintesisnya menyebabkan penipisan substrat NO, L-arginin, yang akan diisi ulang oleh kelas baru pelindung endotel, NO donor. Sampai saat ini, kelas terpisah dari obat endothelioprotective tidak ada; obat dari kelas lain dengan efek pleiotropic yang sama dianggap sebagai agen yang mampu mengoreksi DE.

Efek klinis L-arginin sebagai donor NHAI. Data yang tersedia menunjukkan bahwa efek L-arginin tergantung pada konsentrasi plasmanya. Ketika L-arginine diambil secara oral, efeknya dikaitkan dengan peningkatan EDVD. L-arginine mengurangi agregasi platelet dan mengurangi adhesi monosit. Dengan peningkatan konsentrasi L-arginin dalam darah, yang dicapai dengan pemberian intravena, efek yang tidak terkait dengan produksi NO dimanifestasikan, dan tingkat L-arginin yang tinggi dalam plasma darah menyebabkan nonspesifik. pelebaran.

Pengaruh pada hiperkolesterolemia. Saat ini, ada obat berbasis bukti pada peningkatan fungsi endotel pada pasien dengan hiperkolesterolemia setelah mengambil L-arginin, dikonfirmasi dalam double-blind, studi terkontrol plasebo.

Di bawah pengaruh pemberian oral L-aprinine pada pasien dengan angina pektoris, toleransi latihan meningkat sesuai dengan tes dengan berjalan 6 menit dan dengan latihan sepeda. Data serupa diperoleh dengan penggunaan jangka pendek L-arginin pada pasien dengan penyakit arteri koroner kronis. Setelah infus 150 mol/l L-aprinine pada pasien dengan penyakit arteri koroner, peningkatan diameter lumen pembuluh darah di segmen stenosis tercatat sebesar 3-24%. Penggunaan larutan arginin untuk pemberian oral pada pasien dengan kelas fungsional angina II-III stabil (15 ml 2 kali sehari selama 2 bulan) selain terapi tradisional berkontribusi pada peningkatan yang signifikan dalam keparahan EDVD, peningkatan toleransi latihan dan peningkatan kualitas hidup. Pada pasien dengan hipertensi, efek positif telah terbukti ketika L-arginin ditambahkan ke terapi standar dengan dosis 6 g / hari. Minum obat dengan dosis 12 g / hari membantu mengurangi tingkat tekanan darah diastolik. Dalam studi acak, double-blind, terkontrol plasebo, efek positif L-arginin pada hemodinamik dan kemampuan untuk melakukan aktivitas fisik pada pasien dengan PH arteri yang menggunakan obat secara oral (5 g per 10 kg berat badan 3 kali sehari) terbukti. Peningkatan signifikan dalam konsentrasi L-citpylline dalam plasma darah pasien tersebut ditetapkan, menunjukkan peningkatan produksi NO, serta penurunan 9% pada tekanan arteri pulmonal rata-rata. Pada gagal jantung kongestif, mengonsumsi L-arginin dengan dosis 8 g/hari selama 4 minggu berkontribusi pada peningkatan toleransi latihan dan peningkatan vasodilatasi arteri radial yang bergantung pada asetilkolin.

Pada tahun 2009, V. Bai dkk. menyajikan hasil meta-analisis dari 13 percobaan acak yang dilakukan untuk mempelajari efek pemberian oral L-arginin pada keadaan fungsional endotelium. Studi-studi ini mempelajari efek L-arginin dengan dosis 3-24 g/hari pada hiperkolesterolemia, angina pektoris stabil, penyakit arteri perifer dan CHF (durasi pengobatan - dari 3 hari hingga 6 bulan). Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa pemberian oral L-arginin, bahkan dalam kursus singkat, secara signifikan meningkatkan keparahan EVR dari arteri brakialis dibandingkan dengan plasebo, menunjukkan peningkatan fungsi endotel.

Dengan demikian, hasil dari banyak penelitian yang dilakukan selama beberapa tahun terakhir menunjukkan kemungkinan penggunaan L-arginin yang efektif dan aman sebagai donor NO aktif untuk menghilangkan DE pada CVD.

Konopleva L.F.

… "kesehatan seseorang ditentukan oleh kesehatan pembuluh darahnya."

Endotelium adalah lapisan satu lapis sel khusus yang berasal dari mesenkim, melapisi darah, pembuluh limfatik, dan rongga jantung.

Sel endotel yang melapisi pembuluh darah memiliki kemampuan yang luar biasa mengubah jumlah dan lokasinya sesuai dengan kebutuhan setempat. Hampir semua jaringan membutuhkan suplai darah, dan hal ini bergantung pada sel endotel. Sel-sel ini menciptakan sistem pendukung kehidupan yang fleksibel dan mudah beradaptasi dengan cabang-cabang di seluruh tubuh. Tanpa kemampuan sel endotel ini untuk memperluas dan memperbaiki jaringan pembuluh darah, pertumbuhan jaringan dan proses penyembuhan tidak akan mungkin terjadi.

Sel endotel melapisi seluruh sistem vaskular - dari jantung hingga kapiler terkecil - dan mengontrol transfer zat dari jaringan ke darah dan kembali. Selain itu, penelitian embrionik telah menunjukkan bahwa arteri dan vena itu sendiri berkembang dari pembuluh darah kecil sederhana yang seluruhnya terbuat dari sel endotel dan membran basal: jaringan ikat dan otot polos jika diperlukan ditambahkan kemudian oleh sinyal dari sel endotel.

Dalam bentuk kesadaran manusia yang sudah dikenal endotelium adalah organ dengan berat 1,5-1,8 kg (sebanding dengan berat, misalnya, hati) atau monolayer sel endotel terus menerus sepanjang 7 km, atau menempati area lapangan sepak bola atau enam lapangan tenis. Tanpa analogi spasial ini, akan sulit untuk membayangkan bahwa membran semi-permeabel tipis yang memisahkan aliran darah dari struktur dalam pembuluh terus menerus menghasilkan sejumlah besar zat aktif biologis yang paling penting, sehingga menjadi organ parakrin raksasa yang didistribusikan ke seluruh tubuh. seluruh wilayah tubuh manusia.

Histologi . Dalam istilah morfologi, endotelium menyerupai epitel skuamosa satu lapis dan, dalam keadaan tenang, muncul sebagai lapisan yang terdiri dari sel-sel individu. Dalam bentuknya, sel-sel endotel terlihat seperti pelat yang sangat tipis dengan bentuk tidak beraturan dan panjang yang berbeda. Seiring dengan sel-sel berbentuk gelendong yang memanjang, orang sering dapat melihat sel-sel dengan ujung yang membulat. Nukleus berbentuk oval terletak di bagian tengah sel endotel. Biasanya, sebagian besar sel memiliki satu nukleus. Selain itu, ada sel yang tidak memiliki nukleus. Ini terurai dalam protoplasma dengan cara yang sama seperti yang terjadi di eritrosit. Sel-sel non-nuklir ini tidak diragukan lagi mewakili sel-sel sekarat yang telah menyelesaikan siklus hidupnya. Dalam protoplasma sel endotel, orang dapat melihat semua inklusi tipikal (alat Golgi, kondrosom, butiran kecil lipoid, terkadang butiran pigmen, dll.). Pada saat kontraksi, sangat sering fibril tertipis muncul di protoplasma sel, yang terbentuk di lapisan eksoplasma dan sangat mengingatkan pada miofibril sel otot polos. Hubungan sel-sel endotel satu sama lain dan pembentukan lapisan oleh mereka menjadi dasar untuk membandingkan endotel vaskular dengan epitel asli, yang, bagaimanapun, tidak benar. Susunan epiteloid sel endotel dipertahankan hanya dalam kondisi normal; di bawah berbagai rangsangan, sel-sel secara tajam mengubah karakter mereka dan mengambil penampilan sel-sel yang hampir sepenuhnya tidak dapat dibedakan dari fibroblas. Dalam keadaan epiteloidnya, badan sel endotel dihubungkan secara syncytially oleh proses pendek, yang sering terlihat di bagian basal sel. Pada permukaan bebas, mereka mungkin memiliki lapisan tipis eksoplasma yang membentuk lempeng integumen. Banyak penelitian berasumsi bahwa zat penyemenan khusus disekresikan di antara sel-sel endotel, yang merekatkan sel-sel tersebut. Dalam beberapa tahun terakhir, data menarik telah diperoleh yang memungkinkan kita untuk mengasumsikan bahwa permeabilitas cahaya dinding endotel pembuluh darah kecil sangat bergantung pada sifat zat ini. Indikasi tersebut sangat berharga, tetapi mereka membutuhkan konfirmasi lebih lanjut. Mempelajari nasib dan transformasi endotelium yang tereksitasi, dapat disimpulkan bahwa sel-sel endotel di pembuluh yang berbeda berada pada tahap diferensiasi yang berbeda. Dengan demikian, endotelium kapiler sinus organ hematopoietik terhubung langsung dengan jaringan retikuler di sekitarnya dan, dalam kemampuannya untuk transformasi lebih lanjut, tidak berbeda secara nyata dari sel-sel yang terakhir ini - dengan kata lain, endotelium yang dijelaskan buruk. dibedakan dan memiliki beberapa potensi. Endotelium pembuluh besar, kemungkinan besar, sudah terdiri dari sel-sel yang lebih terspesialisasi yang telah kehilangan kemampuan untuk menjalani transformasi apa pun, dan oleh karena itu dapat dibandingkan dengan fibrosit jaringan ikat.

Endotelium bukanlah penghalang pasif antara darah dan jaringan, tetapi organ aktif yang disfungsinya merupakan komponen penting dari patogenesis hampir semua penyakit kardiovaskular, termasuk aterosklerosis, hipertensi, penyakit jantung koroner, gagal jantung kronis, dan juga terlibat dalam inflamasi. reaksi, proses autoimun, diabetes, trombosis, sepsis, pertumbuhan tumor ganas, dll.

Fungsi utama dari endotel pembuluh darah:
pelepasan agen vasoaktif: oksida nitrat (NO), endotelin, angiotensin I-AI (dan mungkin angiotensin II-AII, prostasiklin, tromboksan
obstruksi koagulasi (pembekuan darah) dan partisipasi dalam fibrinolisis- permukaan endotelium yang tahan trombosis (muatan yang sama dari permukaan endotelium dan trombosit mencegah "adhesi" - adhesi - trombosit ke dinding pembuluh darah; koagulasi juga mencegah pembentukan prostasiklin, NO (agen antiplatelet alami) dan pembentukan t-PA (aktivator plasminogen jaringan); yang tidak kalah pentingnya adalah ekspresi pada permukaan sel endotel trombomodulin - protein yang mampu mengikat trombin dan glikosaminoglikan seperti heparin
fungsi kekebalan- presentasi antigen ke sel imunokompeten; sekresi interleukin-I (stimulator limfosit T)
aktivitas enzimatik- ekspresi pada permukaan sel endotel enzim pengubah angiotensin - ACE (konversi AI menjadi AII)
terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel otot polos melalui sekresi faktor pertumbuhan endotel dan penghambat pertumbuhan seperti heparin
perlindungan sel otot polos dari efek vasokonstriktor

Aktivitas endokrin dari endotel tergantung pada keadaan fungsionalnya, yang sangat ditentukan oleh informasi masuk yang dirasakannya. Endotelium memiliki banyak reseptor untuk berbagai zat aktif biologis, ia juga merasakan tekanan dan volume darah yang bergerak - yang disebut tegangan geser, yang merangsang sintesis antikoagulan dan vasodilator. Karena itu, semakin besar tekanan dan kecepatan aliran darah (arteri), semakin jarang gumpalan darah terbentuk.

Aktivitas sekresi endotelium merangsang:
perubahan kecepatan aliran darah seperti peningkatan tekanan darah
sekresi neurohormon- katekolamin, vasopresin, asetilkolin, bradikinin, adenosin, histamin, dll.
faktor yang dilepaskan dari trombosit ketika mereka diaktifkan- serotonin, ADP, trombin

Sensitivitas endoteliosit terhadap kecepatan aliran darah, yang diekspresikan dalam pelepasan faktor yang melemaskan otot polos pembuluh darah, yang menyebabkan peningkatan lumen arteri, ditemukan di semua arteri utama mamalia yang diteliti, termasuk manusia. Faktor relaksasi yang disekresikan oleh endotelium sebagai respons terhadap stimulus mekanis adalah zat yang sangat labil yang pada dasarnya tidak berbeda sifatnya dari mediator reaksi dilator yang bergantung pada endotel yang disebabkan oleh zat farmakologis. Posisi terakhir menyatakan sifat "kimia" transmisi sinyal dari sel endotel ke formasi otot polos pembuluh darah selama reaksi dilator arteri sebagai respons terhadap peningkatan aliran darah. Dengan demikian, arteri terus menerus menyesuaikan lumennya sesuai dengan kecepatan aliran darah yang melaluinya, yang memastikan stabilisasi tekanan di arteri dalam kisaran fisiologis perubahan nilai aliran darah. Fenomena ini sangat penting dalam perkembangan hiperemia kerja organ dan jaringan, bila ada peningkatan aliran darah yang signifikan; dengan peningkatan viskositas darah, menyebabkan peningkatan resistensi terhadap aliran darah di pembuluh darah. Dalam situasi ini, mekanisme vasodilatasi endotel dapat mengkompensasi peningkatan resistensi aliran darah yang berlebihan, menyebabkan penurunan suplai darah jaringan, peningkatan beban pada jantung, dan penurunan curah jantung. Diduga bahwa kerusakan pada mekanosensitivitas endoteliosit vaskular dapat menjadi salah satu faktor etiologi (patogenetik) dalam perkembangan obliterasi endoarteritis dan hipertensi.

disfungsi endotel, yang terjadi di bawah pengaruh agen perusak (mekanis, infeksi, metabolik, imunokompleks, dll.), Secara tajam mengubah arah aktivitas endokrinnya menjadi kebalikannya: vasokonstriktor, koagulan terbentuk.

Zat aktif biologis yang diproduksi oleh endotelium, bertindak terutama parakrin (pada sel tetangga) dan autokrin-parakrin (pada endotel), tetapi dinding pembuluh darah adalah struktur dinamis. Endoteliumnya terus diperbarui, fragmen usang, bersama dengan zat aktif biologis, memasuki aliran darah, menyebar ke seluruh tubuh dan dapat memengaruhi aliran darah sistemik. Aktivitas endotelium dapat dinilai dari kandungan zat aktif biologisnya dalam darah.

Zat yang disintesis oleh endoteliosit dapat dibagi menjadi beberapa kelompok berikut::
faktor yang mengatur tonus otot polos pembuluh darah:
- pembatas- endotelin, angiotensin II, tromboksan A2
- dilator- oksida nitrat, prostasiklin, faktor depolarisasi endotel
faktor hemostasis:
- antitrombogenik- oksida nitrat, aktivator plasminogen jaringan, prostasiklin
- protrombogenik- faktor pertumbuhan trombosit, penghambat aktivator plasminogen, faktor von Willebrand, angiotensin IV, endotelin-1
faktor yang mempengaruhi pertumbuhan dan proliferasi sel:
- stimulan- endotelin-1, angiotensin II
- penghambat- prostasiklin
faktor yang mempengaruhi peradangan- faktor nekrosis tumor, radikal superoksida

Biasanya, sebagai respons terhadap rangsangan, endotel bereaksi dengan meningkatkan sintesis zat yang menyebabkan relaksasi sel otot polos dinding pembuluh darah, terutama oksida nitrat.

!!! Vasodilator utama yang mencegah kontraksi tonik pembuluh saraf, endokrin atau asal lokal adalah NO

Mekanisme aksi NO . NO adalah stimulator utama pembentukan cGMP. Dengan meningkatkan jumlah cGMP, ini mengurangi kandungan kalsium dalam trombosit dan otot polos. Ion kalsium adalah peserta wajib dalam semua fase hemostasis dan kontraksi otot. cGMP, dengan mengaktifkan proteinase yang bergantung pada cGMP, menciptakan kondisi untuk membuka banyak saluran kalium dan kalsium. Protein memainkan peran yang sangat penting - saluran K-Ca. Pembukaan saluran kalium ini menyebabkan relaksasi otot polos karena pelepasan kalium dan kalsium dari otot selama repolarisasi (pelemahan arus biologis). Aktivasi saluran K-Ca, yang densitasnya pada membran sangat tinggi, merupakan mekanisme utama aksi oksida nitrat. Oleh karena itu, efek bersih NO adalah antiagregasi, antikoagulan, dan vasodilatasi. NO juga mencegah pertumbuhan dan migrasi otot polos pembuluh darah, menghambat produksi molekul perekat, dan mencegah terjadinya spasme pada pembuluh darah. Oksida nitrat bertindak sebagai neurotransmitter, penerjemah impuls saraf, berpartisipasi dalam mekanisme memori, dan memberikan efek bakterisida. Stimulator utama aktivitas oksida nitrat adalah tegangan geser. Pembentukan NO juga meningkat di bawah aksi asetilkolin, kinin, serotonin, katekolamin, dll. Dalam endotelium yang utuh, banyak vasodilator (histamin, bradikinin, asetilkolin, dll.) memiliki efek vasodilatasi melalui oksida nitrat. Terutama NO sangat melebarkan pembuluh darah otak. Jika fungsi endotelium terganggu, asetilkolin menyebabkan reaksi yang melemah atau menyimpang. Oleh karena itu, reaksi pembuluh darah terhadap asetilkolin merupakan indikator keadaan endotel vaskular dan digunakan sebagai uji keadaan fungsionalnya. Oksida nitrat mudah teroksidasi, berubah menjadi peroksinitrat - ONOO-. Radikal oksidatif yang sangat aktif ini, yang mendorong oksidasi lipid berdensitas rendah, memiliki efek sitotoksik dan imunogenik, merusak DNA, menyebabkan mutasi, menghambat fungsi enzim, dan dapat menghancurkan membran sel. Peroksinitrat terbentuk selama stres, gangguan metabolisme lipid, dan cedera parah. Dosis tinggi ONOO- meningkatkan efek merusak dari produk oksidasi radikal bebas. Penurunan tingkat oksida nitrat terjadi di bawah pengaruh glukokortikoid, yang menghambat aktivitas sintase oksida nitrat. Angiotensin II adalah antagonis utama NO, mendorong konversi oksida nitrat menjadi peroksinitrat. Akibatnya, keadaan endotel membentuk rasio antara oksida nitrat (agen antiplatelet, antikoagulan, vasodilator) dan peroksinitrat, yang meningkatkan tingkat stres oksidatif, yang menyebabkan konsekuensi serius.

Saat ini, disfungsi endotel dipahami sebagai:- ketidakseimbangan antara mediator yang biasanya memastikan jalannya optimal dari semua proses yang bergantung pada endotelium.

Penataan ulang fungsional endotel di bawah pengaruh faktor patologis melewati beberapa tahap:
tahap pertama - peningkatan aktivitas sintetik sel endotel
tahap kedua adalah pelanggaran sekresi seimbang faktor-faktor yang mengatur tonus vaskular, sistem hemostasis, dan proses interaksi antar sel; pada tahap ini, fungsi penghalang alami endotel terganggu, dan permeabilitasnya terhadap berbagai komponen plasma meningkat.
tahap ketiga adalah penipisan endotelium, disertai dengan kematian sel dan proses regenerasi endotel yang lambat.

Selama endotelium utuh, tidak rusak, itu mensintesis terutama faktor antikoagulan, yang juga vasodilator. Zat aktif biologis ini mencegah pertumbuhan otot polos - dinding pembuluh tidak menebal, diameternya tidak berubah. Selain itu, endotelium menyerap banyak antikoagulan dari plasma darah. Kombinasi antikoagulan dan vasodilator pada endotel dalam kondisi fisiologis adalah dasar untuk aliran darah yang memadai, terutama di pembuluh mikrosirkulasi.

Kerusakan pada endotel pembuluh darah dan paparan lapisan subendotel memicu reaksi agregasi dan koagulasi yang mencegah kehilangan darah, menyebabkan kejang pembuluh darah, yang bisa sangat kuat dan tidak dihilangkan dengan denervasi pembuluh darah. Menghentikan pembentukan agen antiplatelet. Dengan tindakan jangka pendek dari agen perusak, endotelium terus melakukan fungsi pelindung, mencegah kehilangan darah. Tetapi dengan kerusakan endotel yang berkepanjangan, menurut banyak peneliti, endotelium mulai memainkan peran kunci dalam patogenesis sejumlah patologi sistemik (aterosklerosis, hipertensi, stroke, serangan jantung, hipertensi pulmonal, gagal jantung, kardiomiopati dilatasi, obesitas). , hiperlipidemia, diabetes mellitus, hiperhomosisteinemia, dll).). Hal ini dijelaskan oleh partisipasi endotel dalam aktivasi sistem renin-angiotensin dan simpatis, pengalihan aktivitas endotel ke sintesis oksidan, vasokonstriktor, agregan dan faktor trombogenik, serta penurunan deaktivasi endotel secara biologis. zat aktif karena kerusakan endotelium beberapa area vaskular (khususnya, di paru-paru) . Ini difasilitasi oleh faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk penyakit kardiovaskular seperti merokok, hipokinesia, beban garam, berbagai keracunan, gangguan karbohidrat, lipid, metabolisme protein, infeksi, dll.

Dokter, sebagai suatu peraturan, dihadapkan dengan pasien yang konsekuensi dari disfungsi endotel telah menjadi gejala penyakit kardiovaskular. Terapi rasional harus ditujukan untuk menghilangkan gejala-gejala ini (manifestasi klinis disfungsi endotel dapat berupa vasospasme dan trombosis). Pengobatan disfungsi endotel ditujukan untuk memulihkan respon vaskular dilatasi.

Obat yang berpotensi mempengaruhi fungsi endotel dapat dibagi menjadi empat kategori utama:
menggantikan zat endotel proyektif alami- analog stabil PGI2, nitrovasodilator, r-tPA
inhibitor atau antagonis faktor konstriktor endotel- inhibitor enzim pengubah angiotensin (ACE), antagonis reseptor angiotensin II, inhibitor sintetase TxA2 dan antagonis reseptor TxP2
zat sitoprotektif: pemulung radikal bebas superoksida dismutase dan probucol, penghambat produksi radikal bebas lazaroid
obat penurun lipid

Baru saja dipasang peran penting magnesium dalam pengembangan disfungsi endotel. Ditunjukkan bahwa pemberian preparat magnesium dapat secara signifikan meningkatkan (hampir 3,5 kali lebih banyak dibandingkan dengan plasebo) dilatasi yang bergantung pada endotel dari arteri brakialis setelah 6 bulan. Pada saat yang sama, korelasi linier langsung juga terungkap - hubungan antara tingkat vasodilatasi yang bergantung pada endotel dan konsentrasi magnesium intraseluler. Salah satu mekanisme yang mungkin menjelaskan efek menguntungkan dari magnesium pada fungsi endotel mungkin potensi anti-aterogeniknya.

Iskemia serebral kronis (CCI) adalah penyakit dengan kerusakan otak difus multifokal progresif, dimanifestasikan oleh gangguan neurologis dari berbagai tingkat, yang disebabkan oleh penurunan aliran darah otak, serangan iskemik transien, atau infark serebral masa lalu. Jumlah pasien dengan gejala iskemia serebral kronis di negara kita terus bertambah, berjumlah setidaknya 700 per 100.000 penduduk.

Tergantung pada tingkat keparahan gangguan klinis, tiga tahap penyakit dibedakan. Masing-masing tahap pada gilirannya dapat dikompensasi, disubkompensasi dan didekompensasi. Pada tahap I, sakit kepala, perasaan berat di kepala, pusing, gangguan tidur, penurunan memori dan perhatian diamati, dalam status neurologis - gejala neurologis fokal kecil yang tersebar, tidak cukup untuk mendiagnosis sindrom neurologis yang diuraikan. Pada tahap II, keluhan serupa, tetapi lebih intens - ingatan semakin memburuk, ketidakstabilan saat berjalan, kesulitan muncul dalam kegiatan profesional; ada gejala yang berbeda dari organik, lesi neurologis otak. Tahap III ditandai dengan penurunan jumlah keluhan, yang dikaitkan dengan perkembangan gangguan kognitif dan penurunan kritik terhadap kondisi seseorang. Dalam status neurologis, kombinasi dari beberapa sindrom neurologis diamati, yang menunjukkan lesi otak multifokal.

Peran disfungsi endotel dalam patogenesis aterosklerosis dan hipertensi arteri

Faktor utama yang menyebabkan perkembangan iskemia serebral kronis adalah lesi vaskular aterosklerotik dan hipertensi arteri (AH).

Faktor risiko perkembangan penyakit kardiovaskular, seperti hiperkolesterolemia, hipertensi arteri, diabetes mellitus, merokok, hiperhomosisteinemia, obesitas, kurangnya aktivitas fisik, disertai dengan gangguan vasodilatasi yang bergantung pada endotel.

Endotelium adalah satu lapisan sel skuamosa yang berasal dari mesenkim, melapisi permukaan bagian dalam pembuluh darah dan limfatik, rongga jantung. Sampai saat ini, banyak data eksperimental telah dikumpulkan yang memungkinkan kita untuk berbicara tentang peran endotelium dalam mempertahankan homeostasis dengan menjaga keseimbangan dinamis dari sejumlah proses multiarah:

  • tonus vaskular (pengaturan proses vasodilatasi / vasokonstriksi melalui pelepasan faktor vasodilator dan vasokonstriktor, modulasi aktivitas kontraktil sel otot polos);
  • proses hemostasis (sintesis dan penghambatan faktor agregasi trombosit, pro dan antikoagulan, faktor fibrinolisis);
  • peradangan lokal (produksi faktor pro dan anti-inflamasi, regulasi permeabilitas vaskular, proses adhesi leukosit);
  • struktur anatomi dan remodeling vaskular (sintesis/penghambatan faktor proliferasi, pertumbuhan sel otot polos, angiogenesis).

Endotelium juga melakukan transportasi (melakukan transportasi bilateral zat antara darah dan jaringan lain) dan fungsi reseptor (endoteliosit memiliki reseptor untuk berbagai sitokin dan protein perekat, mengekspresikan sejumlah senyawa pada plasmolemma yang memastikan adhesi dan migrasi transendotel leukosit).

Peningkatan kecepatan aliran darah menyebabkan peningkatan pembentukan vasodilator di endotel dan disertai dengan peningkatan pembentukan NO-sintase endotel dan enzim lain di endotel. Tegangan geser sangat penting dalam autoregulasi aliran darah. Jadi, dengan peningkatan tonus pembuluh darah arteri, kecepatan linier aliran darah meningkat, yang disertai dengan peningkatan sintesis vasodilator endotel dan penurunan tonus vaskular.

Vasodilatasi yang bergantung pada endotel (EDVD) dikaitkan dengan sintesis terutama tiga zat utama dalam endotel: nitric monoksida (NO), faktor hiperpolarisasi endotel (EDHF), dan prostasiklin. Sekresi NO basal menentukan pemeliharaan tonus vaskular normal saat istirahat. Sejumlah faktor, seperti asetilkolin, asam adenosin trifosfat (ATP), bradikinin, serta hipoksia, deformasi mekanis, dan tegangan geser, menyebabkan apa yang disebut sekresi NO terstimulasi yang dimediasi oleh sistem pembawa pesan kedua.

Biasanya, NO adalah vasodilator kuat dan juga menghambat proses remodeling dinding pembuluh darah dengan menghambat proliferasi sel otot polos. Ini mencegah adhesi dan agregasi trombosit, adhesi monosit, melindungi dinding pembuluh darah dari restrukturisasi patologis dan perkembangan selanjutnya dari aterosklerosis dan aterotrombosis.

Dengan paparan faktor-faktor yang merusak dalam waktu lama, terjadi gangguan bertahap pada fungsi endotelium. Kemampuan sel endotel untuk melepaskan faktor relaksasi menurun, sedangkan pembentukan faktor vasokonstriktor tetap ada atau meningkat, yaitu, suatu kondisi terbentuk, yang didefinisikan sebagai "disfungsi endotel". Ada perubahan patologis pada tonus pembuluh darah (resistensi pembuluh darah umum dan tekanan darah), struktur pembuluh darah (integritas struktural lapisan dinding pembuluh darah, manifestasi aterogenesis), reaksi imunologis, peradangan, pembentukan trombus, fibrinolisis.

Sejumlah penulis memberikan definisi yang lebih sempit tentang disfungsi endotel — keadaan endotel di mana produksi NO tidak mencukupi, karena NO terlibat dalam regulasi hampir semua fungsi endotel dan, sebagai tambahan, merupakan faktor yang paling sensitif terhadap kerusakan.

Ada 4 mekanisme di mana disfungsi endotel dimediasi:

1) pelanggaran bioavailabilitas NO karena:

  • penurunan sintesis NO dengan inaktivasi NO sintase;
  • penurunan kepadatan pada permukaan sel endotel reseptor muskarinik dan bradikinin, iritasi yang biasanya mengarah pada pembentukan NO;
  • peningkatan degradasi NO - degradasi NO terjadi sebelum zat mencapai tempat kerjanya (selama stres oksidatif);

2) peningkatan aktivitas enzim pengubah angiotensin (ACE) pada permukaan sel endotel;

3) peningkatan produksi endotelin-1 dan zat vasokonstriktor lainnya oleh sel endotel;

4) pelanggaran integritas endotel (deendotelisasi intima), akibatnya zat yang bersirkulasi, yang berinteraksi langsung dengan sel otot polos, menyebabkan kontraksinya.

Disfungsi endotel (DE) adalah mekanisme universal patogenesis hipertensi arteri (AH), aterosklerosis, penyakit serebrovaskular, diabetes mellitus, penyakit jantung koroner. Selain itu, disfungsi endotel itu sendiri berkontribusi pada pembentukan dan perkembangan proses patologis, dan penyakit yang mendasarinya sering memperburuk kerusakan endotel.

Dengan hiperkolesterolemia, kolesterol, lipoprotein densitas rendah (LDL) menumpuk di dinding pembuluh darah. Lipoprotein densitas rendah dioksidasi; konsekuensi dari reaksi ini adalah pelepasan radikal oksigen, yang, pada gilirannya, berinteraksi dengan LDL yang sudah teroksidasi, dapat lebih meningkatkan pelepasan radikal oksigen. Reaksi biokimia semacam itu menciptakan semacam lingkaran setan patologis. Dengan demikian, endotel berada di bawah pengaruh stres oksidatif yang konstan, yang menyebabkan peningkatan dekomposisi NO oleh radikal oksigen dan melemahnya vasodilatasi. Akibatnya, DE diwujudkan dalam perubahan struktur dinding pembuluh darah atau remodeling pembuluh darah berupa penebalan media pembuluh darah, penurunan lumen pembuluh darah dan matriks ekstraseluler. Pada pembuluh darah besar, elastisitas dinding berkurang, ketebalannya meningkat, infiltrasi leukosit masuk, yang, pada gilirannya, merupakan predisposisi perkembangan dan perkembangan aterosklerosis. Remodeling vaskular menyebabkan gangguan fungsinya dan komplikasi khas hipertensi dan aterosklerosis - infark miokard, stroke iskemik, gagal ginjal.

Dengan perkembangan aterosklerosis yang dominan, defisiensi NO mempercepat perkembangan plak aterosklerotik dari tempat lipid menjadi retakan pada plak aterosklerotik dan perkembangan aterotrombosis. Hiperplasia dan hipertrofi sel otot polos meningkatkan derajat respons vasokonstriktor terhadap regulasi neurohumoral, meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer dan, dengan demikian, merupakan faktor penstabil hipertensi. Peningkatan tekanan arteri sistemik disertai dengan peningkatan tekanan intrakapiler. Peningkatan tekanan intramural merangsang pembentukan radikal bebas, terutama anion superoksida, yang dengan mengikat oksida nitrat yang diproduksi oleh endotel, mengurangi bioavailabilitasnya dan mengarah pada pembentukan peroksinitrit, yang memiliki efek sitotoksik pada sel endotel dan mengaktifkan otot polos. mitogenesis sel, terjadi peningkatan pembentukan vasokonstriktor, khususnya endotelin-1, tromboksan A2 dan prostaglandin H2, yang merangsang pertumbuhan sel otot polos.

Diagnostik keadaan fungsional endotelium

Ada sejumlah besar metode yang berbeda untuk menilai keadaan fungsional endotelium. Mereka dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

1) penilaian penanda biokimia;
2) metode instrumental invasif untuk menilai fungsi endotel;
3) metode instrumental non-invasif untuk menilai fungsi endotel.

Metode penilaian biokimia

Penurunan sintesis atau bioavailabilitas NO merupakan pusat perkembangan DE. Namun, masa pakai molekul yang singkat sangat membatasi penggunaan pengukuran NO dalam serum atau urin. Penanda yang paling selektif dari disfungsi endotel meliputi: faktor von Willebrand (vWF), antitrombin III, sel endotel yang terdeskuamasi, kandungan molekul adhesi seluler dan vaskular (E-selectin, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulin, reseptor protein C, annexin -II, prostasiklin, aktivator plasminogen jaringan t-PA, P-selectin, penghambat jalur koagulasi jaringan (TFPI), protein S.

Metode Penilaian Invasif

Metode invasif adalah stimulasi kimiawi reseptor muskarinik endotel dengan obat perangsang endotel (asetilkolin, metakolin, zat P) dan beberapa vasodilator langsung (nitrogliserin, natrium nitroprusid), yang disuntikkan ke dalam arteri dan menyebabkan endotelium-independen vasodilatasi (ENVD). Salah satu metode pertama adalah angiografi radiopak menggunakan pemberian asetilkolin intrakoroner.

Metode diagnostik non-invasif

Baru-baru ini, ada minat besar dalam penggunaan photoplethysmography (PPG), yaitu pendaftaran gelombang pulsa menggunakan sensor optik untuk menilai efek vasomotor yang muncul selama tes oklusi oksida nitrat dan keadaan fungsional endotelium. Tempat paling nyaman untuk lokasi sensor PPG adalah jari tangan. Dalam pembentukan sinyal PPG, terutama dinamika denyut nadi perubahan volume nadi aliran darah dan, dengan demikian, diameter arteri digital mengambil bagian, yang disertai dengan peningkatan kepadatan optik dari area yang diukur. Peningkatan densitas optik ditentukan oleh perubahan lokal nadi dalam jumlah hemoglobin. Hasil tes sebanding dengan yang diperoleh dengan angiografi koroner dengan pengenalan asetilkolin. Fenomena yang dijelaskan mendasari fungsi kompleks perangkat keras-perangkat lunak diagnostik non-invasif "AngioScan-01". Perangkat ini memungkinkan Anda untuk mengidentifikasi tanda-tanda awal disfungsi endotel. Teknologi registrasi dan analisis kontur gelombang pulsa volume memungkinkan untuk memperoleh informasi yang signifikan secara klinis tentang keadaan kekakuan arteri tipe elastis (aorta dan arteri utamanya) dan tonus arteri resistif kecil, serta untuk menilai keadaan fungsional endotel pembuluh darah besar berotot dan resistif kecil (metodologinya mirip dengan "uji manset" ultrasound).

Metode farmakologis koreksi disfungsi endotel pada pasien dengan CCI

Metode untuk mengoreksi DE pada CCI dapat dibagi menjadi dua kelompok:

1) penghapusan faktor endotel-agresif (hiperlipidemia, hiperglikemia, resistensi insulin, perubahan hormonal pascamenopause pada wanita, tekanan darah tinggi, merokok, gaya hidup menetap, obesitas) dan, dengan demikian, modifikasi dan pengurangan stres oksidatif;
2) normalisasi sintesis NO endotel.

Untuk mengatasi masalah ini dalam praktik klinis, berbagai obat digunakan.

Statin

Penurunan kadar kolesterol plasma darah memperlambat perkembangan aterosklerosis dan dalam beberapa kasus menyebabkan regresi perubahan aterosklerotik pada dinding pembuluh darah. Selain itu, statin mengurangi oksidasi lipoprotein dan kerusakan radikal bebas pada endoteliosit.

TANPA donor dan TANPA substrat sintase

Nitrat (nitrat organik, senyawa nitro anorganik, natrium nitroprusside) adalah donor NO, yaitu, mereka menunjukkan tindakan farmakologisnya dengan melepaskan NO dari mereka. Penggunaannya didasarkan pada sifat vasodilatasi yang mendorong pelepasan hemodinamik otot jantung dan stimulasi vasodilatasi arteri koroner yang tidak bergantung pada endotelium. Pemberian donor NO jangka panjang dapat menyebabkan penghambatan sintesis endogennya di endotelium. Dengan mekanisme inilah kemungkinan percepatan aterogenesis dan perkembangan hipertensi dikaitkan dengan penggunaan kronisnya.

L-arginine adalah substrat dari NO-sintase endotel, yang mengarah pada peningkatan fungsi endotel. Namun, pengalaman penggunaannya pada penderita hipertensi, hiperkolesterolemia hanya bersifat teoritis.

Antagonis kalsium dari seri dihydropyridine meningkatkan EDVD dengan meningkatkan NO (nifedipine, amlodipine, lacidipine, pranidipine, felodipine, dll.).

ACE inhibitor dan antagonis AT-II

Dalam percobaan, EVD telah ditingkatkan dengan penghambat enzim pengubah angiotensin dan antagonis angiotensin-2. ACE inhibitor meningkatkan bioavailabilitas NO dengan mengurangi sintesis angiotensin-2 dan meningkatkan tingkat bradikinin dalam plasma darah.

Obat antihipertensi lainnya

Beta-blocker memiliki sifat vasodilatasi karena stimulasi sintesis NO di endotel vaskular dan aktivasi sistem L-arginin/NO, serta kemampuan untuk merangsang aktivitas NO sintase di sel endotel.

Diuretik thiazide menyebabkan peningkatan aktivitas NO-sintase dalam sel endotel. Indapamide memberikan efek vasodilatasi langsung melalui sifat antioksidan yang diakui, meningkatkan bioavailabilitas NO dan mengurangi penghancurannya.

Antioksidan

Mengingat peran stres oksidatif dalam patogenesis disfungsi endotel, diharapkan pemberian terapi antioksidan dapat menjadi strategi utama dalam pengobatannya. Perkembangan terbalik disfungsi endotel di arteri koroner dan perifer telah dibuktikan dengan latar belakang penggunaan glutathione, N-asetil sistein, vitamin C. Obat-obatan dengan aktivitas antioksidan dan antihipoksia dapat meningkatkan fungsi endotel.

Asam Thioctic (TA, Alpha Lipoic Acid)

Peran protektif TC dalam kaitannya dengan sel endotel dari stres oksidatif ekstra dan intraseluler telah ditunjukkan dalam kultur sel. Dalam studi ISLAND pada pasien dengan sindrom metabolik, TC berkontribusi pada peningkatan EVR dari arteri brakialis, yang disertai dengan penurunan kadar plasma interleukin-6 dan plasminogen activator-1. TA mempengaruhi metabolisme energi, menormalkan sintesis NO, mengurangi stres oksidatif dan meningkatkan aktivitas sistem antioksidan, yang juga dapat menjelaskan penurunan tingkat kerusakan otak selama iskemia-reperfusi.

Vinpocetine

Sejumlah penelitian telah menunjukkan peningkatan aliran darah volumetrik serebral dengan penggunaan obat ini. Vinpocetine tidak seharusnya menjadi vasodilator klasik, tetapi meredakan vasospasme yang ada. Ini meningkatkan pemanfaatan oksigen oleh sel-sel saraf, menghambat masuknya dan pelepasan ion kalsium intraseluler.

Hemoderivat darah anak sapi yang dideproteinisasi (Actovegin)

Actovegin adalah hemoderivatif darah anak sapi yang sangat murni, terdiri dari lebih dari 200 komponen biologis aktif, termasuk asam amino, oligopeptida, amina biogenik dan poliamina, sphingolipids, fosfoligosakarida inositol, produk metabolisme lemak dan karbohidrat, asam lemak bebas. Actovegin meningkatkan konsumsi dan penggunaan oksigen, yang mengaktifkan metabolisme energi, menggeser pertukaran energi sel menuju glikolisis aerobik, menghambat oksidasi asam lemak bebas. Pada saat yang sama, obat juga meningkatkan kandungan fosfat berenergi tinggi (ATP dan ADP) dalam kondisi iskemia, sehingga mengisi kembali defisit energi yang dihasilkan. Selain itu, Actovegin juga mencegah pembentukan radikal bebas dan menghambat proses apoptosis, sehingga melindungi sel, terutama neuron, dari kematian dalam kondisi hipoksia dan iskemia. Ada juga peningkatan yang signifikan dalam mikrosirkulasi otak dan perifer dengan latar belakang peningkatan pertukaran energi aerobik dari dinding pembuluh darah dan pelepasan prostasiklin dan oksida nitrat. Vasodilatasi yang dihasilkan dan penurunan resistensi perifer merupakan akibat sekunder dari aktivasi metabolisme oksigen pada dinding pembuluh darah.

Hasil yang diperoleh A. A. Fedorovich secara meyakinkan membuktikan bahwa Actovegin tidak hanya memiliki efek metabolisme yang nyata, meningkatkan aktivitas fungsional endotel mikrovaskular, tetapi juga memengaruhi fungsi vasomotor pembuluh darah mikro. Efek vasomotor obat kemungkinan besar diwujudkan melalui peningkatan produksi NO oleh endotel mikrovaskular, yang menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam keadaan fungsional aparatus otot polos pembuluh darah mikro. Namun, efek positif miotropik langsung tidak dapat dikesampingkan.

Dalam sebuah karya baru-baru ini oleh sekelompok penulis, peran Actovegin sebagai endothelioprotector pada pasien dengan CCI dipelajari. Ketika digunakan pada pasien, peningkatan aliran darah dalam sistem karotis dan vertebrobasilar terdaftar, yang berkorelasi dengan peningkatan gejala neurologis dan dikonfirmasi oleh indikator normalisasi keadaan fungsional endotelium.

Meskipun munculnya studi ilmiah yang terpisah, masalah diagnosis dini disfungsi endotel di CCI masih kurang dipelajari. Pada saat yang sama, diagnosis tepat waktu dan koreksi farmakologis DE selanjutnya akan secara signifikan mengurangi jumlah pasien dengan penyakit serebrovaskular atau mencapai regresi maksimum gambaran klinis pada pasien dengan berbagai tahap iskemia serebral kronis.

literatur

  1. Fedin A.I. Kuliah pilihan tentang neurologi rawat jalan. Moskow: AST 345 LLC. 2014. 128 hal.
  2. Suslina Z.A., Rumyantseva S.A. Terapi neurometabolik iskemia serebral kronis. Perangkat. M.: VUNMTs MZ RF, 2005. 30 hal.
  3. Schmidt E. V., Lunev D. K., Vereshchagin N. V. Penyakit pembuluh darah otak dan sumsum tulang belakang. Moskow: Kedokteran, 1976. 284 hal.
  4. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. dkk. disfungsi endotel. Penanda risiko aterosklerotik // Arterioskler. berdenyut. Vask. Biol. 2003 Jil. 23. Hal. 168-175.
  5. Buvaltsev V.I. Disfungsi endotel sebagai konsep baru untuk pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular. sayang. Majalah 2001. No. 3. S. 202-208.
  6. Storozhakov G. I., Vereshchagina G. S., Malysheva N. V. Disfungsi endotel pada hipertensi arteri pada pasien usia lanjut // Gerontologi Klinis. 2003. No. 1. S. 23-28.
  7. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. dkk. Disfungsi endotel: penilaian komprehensif // Diabetologi Kardiovaskular. 2006 Jil. 5 (4). H. 1-18.
  8. Mudau M., Genis A., Lochner A., ​​Strijdom H. Disfungsi endotel: prediktor awal aterosklerosis // Cardiovasc. J. Af. 2012. Jil. 23(4). H. 222-231.
  9. Chabra N. Disfungsi endotel - prediktor aterosklerosis // Internet J. Med. memperbarui. 2009 Jil. 4(1). H.33-41.
  10. Buvaltsev V.I. Fungsi vasodilatasi endotel dan kemungkinan cara koreksinya pada pasien dengan hipertensi arteri. Dis. … dr. med. Sains: 14.00.06. M., 2003. 222 hal.
  11. Novikova N.A. Disfungsi endotel - target baru untuk paparan obat pada penyakit kardiovaskular // Vrach. 2005. No. 8. S. 51-53.
  12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Pengujian fungsi endotel sebagai biomarker penyakit vaskular // Sirkulasi. 2003 Jil. 108. Hal. 2054-2059.
  13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. fungsi endotel. Sebuah penentu penting dalam aterosklerosis? // Sirkulasi. 2004 Jil. 109 (persediaan II). P.II27-II33.
  14. Chazov E. I., Kukharchuk V. V., Boytsov S. A. Panduan untuk aterosklerosis dan penyakit jantung koroner. M.: Media Medica, 2007. 736 hal.
  15. Soboleva G. N., Rogoza A. N., Shumilina M. V., Buziashvili Yu. I., Karpov Yu. A. Disfungsi endotel pada hipertensi arteri: efek vasoprotektif dari -blocker generasi baru Ross. sayang. Majalah 2001. V. 9, No. 18. S. 754-758.
  16. Vorobieva E. H., Schumacher G. I., Khoreva M. A., Osipova I. V. Disfungsi endotel adalah mata rantai utama dalam patogenesis aterosklerosis // Ros. kardiol. Majalah 2010. Nomor 2. S.84-91.
  17. Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Lipemia postprandial pada pasien dengan gangguan glukosa puasa, gangguan toleransi glukosa dan diabetes mellitus // Diabetes Res. klinik praktek. 2008 Jil. 80. Hal.380-385.
  18. Petrishchev N.N. disfungsi endotel. Penyebab, mekanisme, koreksi farmakologis. St. Petersburg: Rumah Penerbitan Universitas Kedokteran Negeri St. Petersburg, 2003. 181 hal.
  19. Voronkov A.V. Disfungsi endotel dan cara koreksi farmakologisnya. Dis. … dr. med. Sains: 14.03.06. Volgograd, 2011. 237 hal.
  20. Gibbons G.H., Dzau V.J. Munculnya konsep remodeling vaskular // N. Engl. J. Med. 1994 Jil. 330. Hal. 1431-1438.
  21. Lind L., Granstam S.O., Millgard J. Vasodilatasi tergantung endotel pada hipertensi: ulasan // Tekanan Darah. 2000 Jil. 9. Hal. 4-15.
  22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Tekanan kapiler pada subjek dengan diabetes tipe 2 dan hipertensi dan efek terapi antihipertensi // Hipertensi. 2003 Jil. 41(5). H. 1111-1117.
  23. Parfenov A.S. Diagnosis dini penyakit kardiovaskular menggunakan kompleks perangkat keras-perangkat lunak "Angioscan-01" // Poliklinik. 2012. Nomor 2 (1). hal.70-74.
  24. Fonyakin A.V., Geraskina L.A. Statin dalam pencegahan dan pengobatan stroke iskemik // Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014. No. 1. S. 49-55.
  25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Berkurangnya kerentanan lipoprotein densitas rendah (LDL) terhadap peroksidasi lipid setelah terapi fluvastatin dikaitkan dengan efek hipokolesterolemia obat dan pengikatannya pada LDL // Aterosklerosis. 1997 Jil. 128(1). Hal. 11-18.
  26. Drexler H. Oksida nitrat dan disfungsi endotel koroner pada manusia // Cardiovasc. Res. 1999 Jil. 43. Hal. 572-579.
  27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi dan aterosklerosis // Clin. kardiol. 1998 Jil. 21. Hal. 473-476.
  28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-arginin meningkatkan vasodilatasi yang bergantung pada endotel pada manusia hiperkolesterolemia // J. Clin. Menginvestasikan. 1992 Jil. 90. Hal. 1242-1253.
  29. Shilov A.M. Tempat penghambat saluran kalsium generasi ketiga dalam rangkaian sindrom metabolik.Pasien yang sulit. 2014. Nomor 12 (4). hal.20-25.
  30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipin meningkatkan bioavailabilitas oksida nitrat endotel melalui mekanisme antioksidan // Hipertensi. 2001. V. 37. No. 2. P. 240-245.
  31. Wu C.C., Yen M.H. Nitric oxide synthase pada tikus hipertensi spontan/C.C. Wu // J. Biomed. sci. 1997 Jil. 4 (5). Hal. 249-255.
  32. Young R.H., Ding Y.A., Lee Y.M., Yen M.H. Cilazapril membalikkan respons vasodilator yang bergantung pada endotelium terhadap asetilkolin di arteri mesenterika dari tikus hipertensi spontan // Am. J. Hipertensi. 1995 Jil. 8(9). H. 928-933.
  33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Metabolisme fosfat inositol dan aktivitas sintase nitrit-oksida dalam sel endotel terlibat dalam aktivitas vasorelaksan nebivolol // J. Pharmacol. Eks. Ada. 2000 Jil. 292(2). H. 698-703.
  34. Murphy M.P. Oksida nitrat dan kematian sel // Biochim. Biofis. akta. 1999 Jil. 1411. Hal. 401-414.
  35. Perfilova V.N. Sifat kardioprotektif analog struktural GABA. Abstrak dis. … Dr.Biol. Ilmu. Volgograd, 2009. 49 hal.
  36. Ishide T., Amer A., ​​Maher T. J., Ally A. Oksida nitrat dalam abu-abu periaqueductal memodulasi neurotransmisi glutamatergik dan respons kardiovaskular selama rangsangan mekanis dan termal // Neurosci Res. 2005 Jil. 51(1). Hal.93-103.
  37. Sabharwal A.K., May J.M. Asam alfa-Lipoat dan askorbat mencegah oksidasi LDL dan stres oksidan dalam sel endotel // Mol. sel. Biokimia. 2008. 309 (1-2). H.125-132.
  38. Kamchatnov P. R., Abusueva B. A., Kazakov A. Yu. Penggunaan asam alfa-lipoat pada penyakit sistem saraf // Jurnal Neurologi dan Psikiatri. S.S. Korsakov. 2014. V. 114., No. 10. S. 131-135.
  39. Karneev A. N., Solovieva E. Yu., Fedin A. I., Azizova O. A. Penggunaan preparat asam -lipoat sebagai terapi neuroprotektif untuk iskemia serebral kronis Buku pegangan dokter poliklinik. 2006. No. 8. S. 76-79.
  40. Burtsev E. M., Savkov V. C., Shprakh V. V., Burtsev M. E. Pengalaman 10 tahun menggunakan Cavinton dalam gangguan serebrovaskular // Jurnal Neurologi dan Psikiatri. S.S. Korsakov. 1992. No. 1. S. 56-61.
  41. Suslina Z. A., Tanashyan M. M., Ionova V. G., Kistenev B. A., Maksimova M. Yu., Sarypova T. N.. Cavinton dalam pengobatan pasien dengan gangguan iskemik sirkulasi serebral // Jurnal Medis Rusia. 2002. No.25.S.1170-1174.
  42. Molnár P., Erdö S.L. Vinpocetine sama kuatnya dengan fenitoin untuk memblokir saluran Na+ gerbang tegangan di neuron kortikal tikus // Eur. J. Farmakol. 1995 Jil. 273(5). Hal.303-306.
  43. Vaizova O.E. Koreksi farmakologis dan ekstrakorporeal disfungsi endotel vaskular pada aterosklerosis serebral. Dis. … dr. med. IPA: 14.00.25. Tomsk, 2006. 352 hal.
  44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Efek neuroprotektif dan metabolik pleiotropik dari cara kerja Actovegin // J Neurol Sci. 2012; 322(1): 222-227.
  45. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Efek Neuroprotektif dan Anti-Oksidatif dari Actovegin Hemodialysate pada Neuron Tikus Primer in Vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13(4): 266-274.
  46. Astashkin E.I., Glazer M.G. Actovegin mengurangi tingkat radikal oksigen dalam sampel darah lengkap pasien dengan gagal jantung dan menghambat perkembangan nekrosis neuron manusia yang ditransplantasikan dari jalur SK-N-SH. Laporan Akademi Ilmu Pengetahuan. 2013: 448(2); 232-235.
  47. Fedorovich A. A., Rogoza A. N., Kanishcheva E. M., Boytsov S. A. Dinamika aktivitas fungsional endotel mikrovaskular selama uji farmakologis akut dengan Actovegin // onsilium medicum. 2010. V. 12. No. 2. S. 36-45.
  48. Uchkin I. G., Zudin A. M., Bagdasaryan A. G., Fedorovich A. A. Pengaruh farmakoterapi penyakit obliterasi kronis pada arteri ekstremitas bawah pada keadaan tempat tidur mikrosirkulasi Angiologi dan bedah vaskular. 2014. V. 20, No. 2. S. 27-36.
  49. Fedin A.I., Rumyantseva S.A. Isu yang dipilih dari terapi intensif dasar untuk kecelakaan serebrovaskular. Instruksi metodis. Moskow: Intermedica, 2002. 256 hal.
  50. Fedin A. I., Starykh E. P., Parfenov A. S., Mironova O. P., Abdrakhmanova E. K., Starykh E. V. Koreksi farmakologis disfungsi endotel pada iskemia serebral kronis aterosklerotik // Jurnal Neurologi dan Psikiatri. S.S. Korsakov. 2013. V. 113. No. 10. S. 45-48.

A.I.Fedin,
E.P. Starykh 1
M.V. Putilina, doktor ilmu kedokteran, profesor
E.V. Starykh,doktor ilmu kedokteran, profesor
O.P.Mironova, Kandidat Ilmu Kedokteran
K.R. Badalyan

Memuat...Memuat...