Obat antiinflamasi nonsteroid TSOG 2. Obat antiinflamasi selektif: efikasi klinis, mekanisme kerja, efek samping. dengan aktivitas anti-inflamasi yang nyata

a) inhibitor COX ireversibel

1. Asam salisilat Pr-nye - salisilat:asam asetilsalisilat (aspirin), lisin asetilsalisilat

b) inhibitor COX reversibel

2. Pirazolidin:Fenilbutazon (Butadion), analgin

3. Indometasin (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

4. Natrium diklofenak (Voltaren, ortofen), kalium (Rapten-cepat)

5. Oxycams:Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

II. inhibitor COX-2 selektif

1.C-Kepulauan yang mengandung gugus sulfonamida:nimesulide, celecoxib

Berdasarkan aktivitas dan struktur kimia

Turunan asam:

dengan aktivitas antiinflamasi yang nyata:

Salisilat: Asam asetilsalisilat, lisin monoasetilsalisilat, diflunisal (Dolobit), metil salisilat

Pirazolidin: Fenilbutazon (Butadion)

Turunan asam indoleasetat: Indometasin (Metindol), Sulindac (Klinoril), Etodolac (Elderin)

Turunan asam fenilasetat: Natrium diklofenak (Voltaren, ortofen), kalium (Rapten-cepat)

Oxycam: Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefokam), meloxicam (Movalis)

Dengan aktivitas anti-inflamasi sedang

Turunan asam propionat: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproxen (Naprosyn), Ketoprofen

Turunan asam antranilat: Asam mefenamat, asam flufenamat

NSAID dengan aktivitas antiinflamasi yang nyata Turunan non-asam

Alkanon: Nabumeton (Relafen)

Turunan sulfonamida: Nimesulide (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

NSAID dengan aktivitas antiinflamasi yang lemah = analgesik-antipiretik

Pirazolon: Metamizole ( analgin), Aminofenazon ( Amidopirin)

Turunan para-aminofenol (anilin): Phenacetin, Acetaminaphen ( Parasetamol, Perfalgan, Panadol, Efferalgan, Calpol)

Turunan asam heteroarylacetic: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mekanisme aksi obat anti inflamasi non steroid(NSAID) dikaitkan dengan penghambatan kompetitif COX. Blokade COX dengan obat antiinflamasi nonsteroid menyebabkan gangguan sintesis prostaglandin E 2 dan 1 2 dan pengembangan tiga efek utama:

Antiinflamasi;

Analgesik;

Antipiretik.

Mekanisme d-i:

Antiinflamasi:

Penekanan produksi PgE 2 dan PgI 2 terkait dengan penghambatan COX 2 (dalam dosis kecil);

Penghambatan neutrofil yang terkait dengan paparan protein G yang terikat (dalam dosis tinggi)

· Penurunan pembentukan dan inaktivasi mediator inflamasi;

Penghambatan peroksidasi lipid

· Stabilisasi membran lisosom (yang mencegah pelepasan enzim lisosom dan mencegah kerusakan struktur seluler);

· Penghambatan proses pembentukan senyawa berenergi tinggi dalam proses fosforilasi oksidatif (pelanggaran pasokan energi dari proses inflamasi);

Penekanan sekresi kemokin

· Penekanan sintesis dan ekspresi molekul adhesi sel dan, karenanya, fungsi lokomotor leukosit;

· Penghambatan adhesi neutrofil dan interaksi dengan reseptor (pelepasan mediator inflamasi dari mereka terganggu, penghambatan sintesis);

Efek analgesik (setelah 20-40 menit dalam dosis sedang)

Komponen periferal:

Kurangi jumlah reseptor dengan menstabilkan membran

· Peningkatan ambang sensitivitas nyeri reseptor;

Penurunan aktivitas enzim proteolitik

· Pembatasan eksudasi (setelah 5-7 hari), diikuti oleh penurunan kompresi ujung yang menyakitkan oleh eksudat pada rongga tertutup (sendi, otot, periodonsium, meningen).

Pusat

· Mengurangi pembentukan Pg-E 2 dalam struktur sumsum tulang belakang dan otak yang terlibat dalam perilaku dan persepsi nyeri;

Menghambat COX-2 dan sintesis PGE di sistem saraf pusat, di mana ia terlibat dalam perilaku dan persepsi nyeri

· Mengurangi hiperalgesia sebagai akibat dari: blokade sintesis PG dan prostasiklin, yang mempotensiasi iritan. dey-e IL-1, TNF-α, histamin, serotonin, bradikinin dan neurokinin pada reseptor nyeri.

Melanggar konduksi impuls nyeri di sepanjang jalur sumsum tulang belakang, menghambat inti lateral talamus.

Merangsang pelepasan endorfin dan karenanya meningkatkan efek penghambatan materi abu-abu periaqueductal pada transmisi impuls nosiseptif

Efek antipiretik (setelah 20-40 menit)

1. Menghambat sintesis pirogen endogen di perifer (IL-1) di Mon / Mf

2. Dengan menghambat COX, mereka mengurangi sintesis PG-E 1 dan PG-F 2, HA dan serotonin di sistem saraf pusat

· Mengembalikan keseimbangan pusat produksi panas dan perpindahan panas di neuron daerah preoptik hipotalamus.

Memperluas pembuluh darah kulit dan meningkatkan keringat

Penghambatan produksi energi dalam fokus peradangan

Reaksi biokimia yang mendasari peradangan sangat membutuhkan energi: sintesis mediator inflamasi, kemotaksis, fagositosis, proliferasi jaringan ikat

NSAID mengganggu sintesis ATP (menghambat glikolisis dan oksidasi aerobik, melepaskan OP)

Pengaruh NSAID pada proses proliferasi

NSAID menghambat pembentukan jaringan ikat (sintesis kolagen):

1. Kurangi aktivitas fibroblas

2. Melanggar pasokan energi dari proses proliferasi

Efek antiproliferatif terbesar dimiliki oleh: indometasin, natrium diklofenak, aceclofenac, piroxicam, lornoxicam, meloxicam

Efek antiagregasi TxA 2 / PgI 2

· Dengan menghambat COX 1 dalam trombosit, mereka menekan sintesis tromboksan proaggregant endogen.

· Inhibitor COX 2 selektif tidak memiliki efek antiagregasi.

Tindakan imunotropik NSAID: Menekan aktivasi faktor transkripsi (NF-kB) dalam limfosit-T

Menghambat sintesis sitokin (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), faktor rheumatoid, komplemen dan molekul adhesi

Mengurangi reaktivitas imunologi umum

Menekan reaksi spesifik terhadap antigen

Indikasi NSAID: Reumatik akut. penyakit- asam urat, pseudopadagra, eksaserbasi osteoartritis ... Kron. reumatik. penyakit- rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, osteoarthritis ... Non-rematik akut penyakit- trauma, nyeri punggung, nyeri pasca operasi, kolik ginjal, dismenore, migrain, dll. Penyakit lain - radang selaput dada, perikarditis, eritema nodosum, poliposis usus besar; pencegahan - trombosis, kanker usus besar.

Asam asetilsalisilat- turunan asam salisilat, memblokir COX secara ireversibel karena asetilasi pusat aktif enzim. Ini memiliki afinitas yang jauh lebih besar untuk COX-1 daripada COX-2. A nalgesik, antipiretik, antiinflamasi, antiagregasi.

1. Menghambat siklooksigenase (COX-1 dan COX-2) dan secara ireversibel menghambat jalur siklooksigenase dari metabolisme asam arakidonat, memblokir sintesis PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alpha, PGE 1, PGE 2, dll.) dan tromboksan . Mengurangi hiperemia, eksudasi, permeabilitas kapiler, aktivitas hyaluronidase, membatasi suplai energi dari proses inflamasi dengan menghambat produksi ATP.

2. Mempengaruhi pusat subkortikal termoregulasi dan sensitivitas nyeri. Penurunan kandungan PG (terutama PGE 1) di pusat termoregulasi menyebabkan penurunan suhu tubuh karena perluasan pembuluh kulit dan peningkatan keringat.

3. Efek analgesik disebabkan oleh efek pada pusat sensitivitas nyeri, serta efek antiinflamasi perifer dan kemampuan salisilat untuk mengurangi efek algogenik bradikinin.

4. Penurunan kandungan tromboksan A 2 dalam trombosit menyebabkan penekanan agregasi yang ireversibel, agak melebarkan pembuluh darah. Efek antiplatelet berlangsung selama 7 hari setelah dosis tunggal. Sejumlah studi klinis telah menunjukkan bahwa penghambatan adhesi trombosit yang signifikan dicapai pada dosis hingga 30 mg. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik plasma dan mengurangi konsentrasi faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K (II, VII, IX, X). Merangsang ekskresi asam urat, karena reabsorpsinya di tubulus ginjal terganggu.

5. F / kinetika: T 1/2 asam asetilsalisilat tidak lebih dari 15-20 menit. Ini beredar dalam tubuh (dengan 75-90% karena albumin) dan didistribusikan dalam jaringan dalam bentuk anion asam salisilat. C max tercapai setelah sekitar 2 jam... Asam asetilsalisilat praktis tidak mengikat protein plasma darah. Selama biotransformasi di hati, metabolit terbentuk yang ditemukan di banyak jaringan dan urin. Ekskresi salisilat dilakukan terutama oleh sekresi aktif di tubulus ginjal dalam bentuk tidak berubah dan dalam bentuk metabolit.

6. Aplikasi: agen antiplatelet yang efektif dalam dosis 100-150 mg per hari untuk pencegahan trombosis koroner pada penyakit jantung iskemik, untuk pencegahan stroke iskemik. Pengobatan penyakit rematik akut dan kronis; neuralgia, mialgia, nyeri sendi.

Kontraindikasi: Hipersensitivitas, termasuk. Trias aspirin, asma aspirin; diatesis hemoragik (hemofilia, penyakit von Willebrand, telangiectasia), pembedahan aneurisma aorta, gagal jantung, penyakit erosif dan ulseratif akut dan berulang pada saluran pencernaan, perdarahan gastrointestinal, insufisiensi ginjal atau hati akut, tromoprotrombinemia awal, defisiensi vitamin Kenya, , defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, kehamilan (trimester I dan III), menyusui, anak-anak dan remaja hingga 15 tahun bila digunakan sebagai agen antipiretik (risiko mengembangkan sindrom Reye pada anak-anak dengan demam dengan latar belakang penyakit virus).

8. Efek samping spesifik dari asam asetilsalisilat adalah: iritasi dan ulserasi pada mukosa lambung, bronkospasme - "Aspirin asma". Bronkospasme disebabkan oleh aktivasi jalur lipoksigenase dari metabolisme asam arakidonat.

9. Peracunan: sakit kepala, telinga berdenging, gangguan penglihatan, jiwa; mual, muntah, diare, nyeri epigastrium; alkalosis respiratorik atau asidosis metabolik.

Natrium diklofenak - turunan dari asam fenilasetat. Obat ini adalah salah satu obat antiinflamasi yang paling umum digunakan dengan aktivitas analgesik dan antipiretik yang nyata. Memiliki sifat analgesik yang jelas, aktivitas antipiretik. Memiliki aktivitas toksik yang rendah.

Lornoksikam- penghambat COX sembarangan. Memiliki efek analgesik dan anti-inflamasi yang nyata. Efek antipiretik hanya terjadi ketika mengambil dosis besar.

Tanpa pandang bulu menghambat siklooksigenase (COX-1 dan COX-2). Mengurangi produksi PG, leukotrien, mempengaruhi mukosa lambung, fungsi trombosit dan aliran darah ginjal. Menghambat pelepasan spesies oksigen reaktif, sistem kinin.

Ini memiliki efek terutama pada fase eksudatif dan proliferatif dari respon inflamasi. Ketika diresepkan untuk pasien dengan rheumatoid arthritis, itu menunjukkan efek analgesik yang nyata, mengurangi durasi kekakuan pagi hari, indeks artikular Richie, jumlah sendi yang meradang dan nyeri; pada sejumlah pasien, ini mengurangi ESR.

Indikasi: pereda nyeri untuk proses inflamasi: osteoarthritis, rheumatoid arthritis) + periode pasca operasi + nyeri yang berhubungan dengan tumor. Masuk 2-3 kali sehari. Ketika diminum, diserap dengan cepat dan sempurna, bioavailabilitas mendekati 100%. Waktu untuk mencapai C max adalah sekitar 2 jam (dengan injeksi intramuskular - 15 menit). Dalam plasma, hampir semuanya berikatan dengan protein. Di hati, ia dihidroksilasi dan diubah menjadi metabolit yang tidak aktif secara farmakologis. T 1/2 - 4 jam Sekitar 30% dari dosis diekskresikan dalam urin, terutama dalam bentuk metabolit, sisanya - dengan empedu.Dari efek samping, reaksi yang sering terjadi dari saluran pencernaan harus diperhatikan.

Ibuprofen - asam fenilpropionat, yang digunakan untuk nyeri yang disebabkan oleh peradangan.

efek farmakologis .

Non-selektif menghambat COX-1 dan COX-2, mengurangi sintesis PG. Efek anti-inflamasi dikaitkan dengan penurunan permeabilitas vaskular, peningkatan sirkulasi mikro, penurunan pelepasan mediator inflamasi (PG, kinin, LT) dari sel dan penekanan pasokan energi dari proses inflamasi.

Efek analgesik disebabkan oleh penurunan intensitas peradangan, penurunan produksi bradikinin dan algogenisitasnya. Pada rheumatoid arthritis, ini terutama mempengaruhi eksudatif dan sebagian komponen proliferatif dari respon inflamasi, memiliki efek analgesik yang cepat dan jelas, mengurangi pembengkakan, kekakuan pagi hari dan mobilitas terbatas pada sendi.

Penurunan eksitabilitas pusat pengatur panas diensefalon menghasilkan aksi antipiretik. Tingkat keparahan efek antipiretik tergantung pada suhu tubuh dan dosis awal. Dengan dosis tunggal, efeknya bertahan hingga 8 jam, pada dismenore primer, mengurangi tekanan intrauterin dan frekuensi kontraksi rahim. Secara reversibel menghambat agregasi trombosit.

Karena PG menunda penutupan duktus arteriosus setelah lahir, supresi COX diyakini sebagai mekanisme utama kerja ibuprofen pada penggunaan i.v. pada bayi baru lahir dengan patent ductus arteriosus.

Efek analgesik, dibandingkan dengan anti-inflamasi, berkembang dengan penunjukan dosis yang lebih kecil. Dengan sindrom nyeri, onset kerja obat dicatat setelah 0,5 jam, efek maksimum setelah 2-4 jam, durasi kerja 4-6 jam. Obat ini diserap dengan baik dan cepat ketika diminum, menembus baik ke dalam cairan sinovial, di mana konsentrasinya mencapai nilai yang lebih tinggi daripada di plasma darah. T adalah 2 sdt.

Semua efek samping khas NSAID umum untuk ibuprofen, tetapi dianggap (terutama di Amerika Serikat) lebih aman daripada diklofenak dan indometasin.

Obat ini dikontraindikasikan jika terjadi bahaya angioedema, dengan sindrom bronkospastik.

Celecoxib adalah penghambat COX-2 selektif. Pada dasarnya menghambat aktivitas enzim, yang terbentuk di fokus peradangan.

efek farmakologis- anti inflamasi, analgetik, antipiretik.

Secara selektif menghambat COX-2 dan menghambat pembentukan PG proinflamasi. Dalam konsentrasi terapeutik, itu tidak menghambat COX-1. Dalam uji klinis pada sukarelawan sehat, celecoxib dalam dosis tunggal hingga 800 mg dan dosis ganda 600 mg dua kali sehari selama 7 hari (di atas dosis terapi yang direkomendasikan) tidak mengurangi agregasi trombosit dan tidak meningkatkan waktu perdarahan. Penekanan sintesis PGE 2 dapat menyebabkan retensi cairan karena peningkatan reabsorpsi di segmen asendens lengkung Henle yang tebal dan mungkin daerah nefron distal lainnya. PGE 2 menghambat reabsorpsi air di saluran pengumpul, mengganggu kerja hormon antidiuretik.

Tts tidak mempengaruhi agregasi, karena COX-2 tidak terbentuk di trombosit. Aktivitas itu ditemukan untuk mencegah perkembangan tumor dan poliposis usus besar dan rektum.

Ketika tertelan, diserap dengan cepat, C max tercapai setelah sekitar 3 jam Makan makanan, terutama yang kaya lemak, memperlambat penyerapan. Tingkat pengikatan protein plasma adalah 97%. Konsentrasi kesetimbangan tercapai pada hari ke-5. Ini didistribusikan secara merata di jaringan, menembus BBB. Ini mengalami biotransformasi di hati terutama dengan partisipasi isoenzim CYP2C9 dari sitokrom P450. T 1/2 - 8-12 jam, pembersihan total - 500 ml / menit. Ini diekskresikan dalam bentuk metabolit tidak aktif, terutama melalui saluran pencernaan, sejumlah kecil (kurang dari 1%) celecoxib yang tidak berubah ditemukan dalam urin.

Indikasi: Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis.

Efek samping NSAID

Saat ini, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) banyak digunakan dalam praktik medis. Mereka diresepkan untuk berbagai penyakit yang disertai dengan sindrom nyeri, demam, serta untuk menghilangkan rasa sakit pasien pada periode pasca operasi.
NSAID adalah agen simtomatik, karena mereka paling sering menghilangkan manifestasi klinis penyakit tanpa mempengaruhi mekanisme perkembangan proses patologis. Obat ini memiliki sejumlah efek samping yang serius, sehingga dalam beberapa tahun terakhir, apoteker telah mencoba mengembangkan NSAID baru yang tidak hanya efektif, tetapi juga lebih aman.
Mekanisme kerja NSAID dijelaskan oleh kemampuan untuk menekan produksi prostaglandin, zat khusus yang mempengaruhi manifestasi respon inflamasi dan nyeri. Pemblokiran sintesis prostaglandin oleh obat antiinflamasi nonsteroid terjadi karena leveling aktivitas enzim siklooksigenase (COX). Menurut data yang diperoleh dalam tubuh manusia, siklooksigenase diwakili oleh dua bentuk isomer COX 1 dan COX 2. Ada konsep bahwa efek anti-inflamasi dan analgesik NSAID adalah karena kemampuannya untuk menekan aktivitas COX. 2, dan perkembangan efek samping dari saluran pencernaan, ginjal, dan hematopoiesis dikaitkan dengan penghambatan COX 1. Berdasarkan konsep ini, NSAID baru disintesis, yang memiliki efek selektif (yaitu, dominan) untuk menekan aktivitas COX 2. Obat-obatan dalam kelompok ini antara lain: nimesulide, meloxicam, celecoxib, etodolac, rofecoxib. Selama uji klinis, terungkap bahwa NSAID generasi baru tidak kalah dalam efek terapeutiknya dengan NSAID tradisional, tetapi pada saat yang sama mereka menyebabkan komplikasi dari organ saluran pencernaan empat kali lebih jarang selama pengobatan.
Namun, meskipun demikian, pasien yang menerima terapi NSAID selektif juga dapat mengalami berbagai efek samping (sakit perut, mual, muntah, dll.), yang terkadang memaksa dokter untuk membatalkan pengobatan yang ditentukan. Dan dalam beberapa kasus, penghambat COX2 selektif, serta NSAID tradisional, dapat menyebabkan perkembangan komplikasi yang sangat serius dari saluran pencernaan yang mengancam kehidupan pasien (perdarahan lambung, perforasi lambung atau tukak duodenum). Oleh karena itu, orang dengan risiko tinggi terkena penyakit tersebut harus memastikan untuk meresepkan pengobatan pencegahan intensif tukak lambung dan gastritis, terlepas dari NSAID mana yang mereka terima.
NSAID tindakan selektif untuk COX 2 dapat menyebabkan peningkatan pembekuan darah, dan, akibatnya, meningkatkan risiko pengembangan infark miokard, stroke iskemik. Oleh karena itu, pasien dengan penyakit pada sistem kardiovaskular (aterosklerosis, varises, hipertensi, dll.), bersamaan dengan penunjukan NSAID selektif, direkomendasikan dosis mikro aspirin (dalam jumlah 0,25 g / hari). Tetapi karena asam asetilsalisilat itu sendiri mampu menyebabkan perkembangan komplikasi serius dari organ-organ saluran pencernaan, muncul pertanyaan: "Apakah perlu meresepkan obat-obatan ini pada saat yang sama?"
Dari semua yang telah dikatakan, menjadi jelas bahwa NSAID yang termasuk dalam kelompok penghambat COX 2 selektif bukannya tanpa kekurangan. Mereka, seperti NSAID tradisional (walaupun lebih jarang), dapat menyebabkan perkembangan berbagai, dan terkadang komplikasi yang mengancam jiwa. Karena itu, sebelum memulai perawatan dengan obat antiinflamasi nonsteroid apa pun, Anda harus berkonsultasi dengan dokter Anda. Hanya spesialis yang dapat memilih obat yang paling cocok untuk pasien tertentu, serta, jika perlu, meresepkan pengobatan pencegahan untuk penyakit somatik lain yang ada. Hanya dengan pendekatan terhadap pilihan NSAID ini, kemungkinan komplikasi dapat dikurangi secara signifikan.

Mekanisme kerja semua NSAID adalah dengan menekan aktivitas enzim siklooksigenase (COX), yang menghasilkan prostaglandin dan tromboksan dari asam arakidonat. Ada dua isoenzim siklooksigenase dalam tubuh manusia: COX-1 dan COX-2. COX 1 ditemukan dalam kondisi normal di pembuluh darah, lambung, ginjal dan mengkatalisis sintesis prostaglandin, yang terlibat dalam pengaturan proses fisiologis dalam tubuh. COX-2 terbentuk di jaringan perifer hanya selama peradangan. NSAID tradisional seperti indometasin dan diklofenak bertindak tanpa pandang bulu dengan menghambat "menguntungkan" COX-1 dan COX-2, yang menyebabkan rasa sakit dan peradangan, dalam ukuran yang sama. Dengan penggunaan jangka panjang, NSAID tersebut mempengaruhi selaput lendir lambung dan duodenum dengan pembentukan borok dan perdarahan. Kerugian dari NSAID non-selektif telah menyebabkan penciptaan generasi baru NSAID dengan selektivitas terhadap COX-2.

Penghambat COX-2 paling selektif di Rusia adalah obat "" (etoricoxib), yang didedikasikan untuk simposium "Obat baru untuk pengobatan rasa sakit: tahun pertama di Rusia", yang diadakan dalam kerangka XVII Rusia Kongres Nasional "Manusia dan Kedokteran". Ini menghambat 106 kali lebih banyak siklooksigenase-2 daripada siklooksigenase-1, yaitu, praktis tidak mempengaruhi COX-1, yang berarti seharusnya tidak menyebabkan sejumlah besar komplikasi dari saluran pencernaan. Ini dikonfirmasi oleh data studi klinis: meta-analisis dari 10 uji klinis yang mencakup pasien dengan osteoartritis, osteoartritis, rheumatoid arthritis dan nyeri punggung kronis menunjukkan bahwa risiko perforasi gastrointestinal, ulserasi, dan perdarahan 50% lebih rendah saat menggunakan Arcoxia. daripada saat mengambil NSAID non-selektif. Tingkat penghentian terapi karena gejala gastrointestinal dan efek samping juga lebih rendah dengan Arcoxia dibandingkan dengan NSAID non-selektif.

celecoxib (celecoxib, Selebriti) Celecoxib dibuat pada tahun 90-an abad XX dan memunculkan seluruh kelas inhibitor COX-2 yang sangat spesifik - "coxib".

MD: Celecoxib 375 kali lebih selektif dalam memblokir COX-2 dibandingkan dengan isoform enzim COX-1. Hal ini diyakini bahwa ini disebabkan oleh adanya 2 daerah dalam molekul celecoxib yang kaku pada suatu sudut: gugus sulfonanilida polar molekul memblokir kantong samping hidrofilik COX-2, sedangkan bagian arilpirazol dari molekul menempati saluran hidrofobik utama enzim. Karena kenyataan bahwa molekul COX-1 tidak memiliki kantong samping hidrofilik, celecoxib tidak dapat dengan kuat memasuki pusat aktif enzim dan hubungan obat dengan COX-1 agak rapuh. Hal ini diwujudkan hanya ketika celecoxib dosis tinggi diambil (blokade COX-2 sudah berkembang ketika celecoxib diberikan dengan dosis 0,2 mg / kg atau 150-200 mg / hari, sedangkan blokade COX-1 membutuhkan dosis 200). mg/kg atau sekitar 14.000 mg/hari).

Tabel 7. Perbandingan karakteristik NSAID

Obat-obatan	Antipiretik	Antiinflamasi	Analgesik	Efeknya.	COG-1 † COG-2
Aspirin (ASK)
Diflunisal
Parasetamol
Fenilbutazon
Ibuprofen
naproksen
Indometasin
sulindak
Diklofenak
Piroksikam
Tenoksikam
Ketorolac
Mefenam. ke-itu
Nabumeton
celecoxib

Catatan: † - semakin kecil rasio COG-1 / COG-2 = -lg[ IC 50 COG-1 /IC 50 COX-2], semakin selektif agen terhadap COX-2.

FC: Celecoxib memiliki kelarutan yang sangat rendah dalam air, oleh karena itu sangat sulit untuk membuat bentuk obat parenteral. Ketika diminum, bioavailabilitas celecoxib sekitar 75%, asupan makanan dapat mengurangi tingkat penyerapan 20-30%, tetapi bioavailabilitas menjadi lebih lengkap dan meningkat 7-20%. Dalam darah, celecoxib 97% terikat pada protein darah. Setelah dosis tunggal 200 mg, konsentrasi maksimum dalam serum darah adalah 1500 ng / ml dan 5 kali lebih tinggi dari batas tingkat terapeutik minimum (300 ng / ml). Karena waktu paruh eliminasi obat adalah 10-12 jam, penurunan konsentrasi ke tingkat terapeutik minimum terjadi dalam waktu sedikit lebih dari 2t , yaitu. celecoxib dapat diminum sekali sehari.

Metabolisme celecoxib terjadi di hati (> 90%) terutama karena sitokrom P 450 isoform 2C9. Sitokrom ini tidak berpartisipasi dalam metabolisme sebagian besar obat (misalnya, aminoglikosida, antikonvulsan, dan obat penurun gula oral), oleh karena itu, ketika mengobati dengan celecoxib, tidak diperlukan penyesuaian dosis obat yang dikonsumsi bersamaan dengannya. .

FE: Celecoxib memiliki efek anti-inflamasi dan analgesik yang signifikan. Dari segi efektivitasnya, celecoxib dengan dosis 100-400 mg/hari tidak kalah dengan ASA, naproxen dan diklofenak. Sangat menarik untuk dicatat bahwa efek anti-inflamasi dan analgesik obat tidak tergantung pada dosis. Ketika digunakan dengan dosis kurang dari 100 mg / hari, efek obat tidak ada, dalam kisaran dosis dari 100 hingga 400 mg / hari, tetapi peningkatan lebih lanjut dalam dosis dari 400 mg / hari menjadi 1200 mg / hari praktis tidak menyebabkan peningkatan efek.

Karena celecoxib praktis tidak berpengaruh pada COX-1, celecoxib tidak mengubah agregasi trombosit dan tidak mengarah pada pengembangan aksi antiplatelet.

Indikasi untuk penggunaan dan rejimen dosis: Celecoxib digunakan untuk mengobati lesi inflamasi kronis pada organ sistem muskuloskeletal:

osteoartritis - 100-400 mg / hari dalam 1 dosis;

rheumatoid arthritis - 200-800 mg / hari dalam 1-2 dosis.

Karena ada prasyarat teoritis untuk kemungkinan keterlibatan COX-2 dalam proses karsinogenesis di zona kolorektal, perkembangan penyakit Alzheimer, beberapa penulis menganggap celecoxib sebagai agen yang menjanjikan untuk pencegahan penyakit ini pada orang tua.

NE: Karena selektivitasnya yang tinggi untuk COX-2 dan pelestarian fungsi normal dari isoform fisiologis COX-1, celecoxib dianggap sebagai NSAID yang lebih aman daripada inhibitor COX non-selektif.

Celecoxib lebih jarang menyebabkan pembentukan cacat ulseratif pada mukosa gastrointestinal, tidak mengarah pada perkembangan perdarahan karena penurunan agregasi trombosit dan tidak memiliki efek tokolitik (tidak mengurangi nada miometrium). Pada orang dengan hipertensi arteri, asupannya tidak disertai dengan destabilisasi tekanan.

Namun, harapan awal untuk keamanan lengkap inhibitor COX-2 selektif dan celecoxib itu sendiri secara umum tidak terwujud. Sekarang telah ditemukan bahwa meminumnya disertai dengan efek yang tidak diinginkan berikut:

Seperti disebutkan sebelumnya, celecoxib tidak menyebabkan perkembangan lesi ulseratif pada mukosa gastrointestinal, tetapi menunda proses penyembuhan cacat ulseratif yang sudah ada sebelumnya. Dipercaya bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa kontrol atas proses perbaikan dan mitosis epitel saluran pencernaan dilakukan oleh prostaglandin, yang terbentuk di bawah pengaruh COX-2.

Gugus sulfonanilida dari celecoxib mampu menyebabkan reaksi alergi kulit dan sensitisasi silang terhadap obat sulfonamida dan obat penurun gula oral dari golongan turunan sulfonilurea.

1% orang yang menggunakan celecoxib untuk waktu yang lama mengalami gagal ginjal akut.

Untuk celecoxib, serta untuk nimesulide, studi CLASS (2000) membuktikan kemampuannya untuk menginduksi perkembangan trombosis. Dipercaya bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa sintesis tromboksan A 2 dikendalikan terutama oleh COX-1, dan sintesis prostasiklin dikendalikan oleh COX-2. Oleh karena itu, dengan latar belakang blokade COX-2 dalam tubuh, mungkin ada dominasi tromboksan di atas prostasiklin dan agregasi trombosit akan meningkat, hingga perkembangan infark miokard non-fatal.

Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa studi yang lebih baru dilakukan pada tahun 2002 tidak mengkonfirmasi kesimpulan dari studi CLASS. Oleh karena itu, pertanyaan tentang efek celecoxib pada hemostasis tetap terbuka hingga saat ini.

Mengambil celecoxib pada wanita mengarah pada perkembangan infertilitas reversibel (frekuensinya 2 kali lebih tinggi daripada populasi kontrol wanita yang tidak menggunakan inhibitor COX-2).

PV: kapsul 100 dan 200 mg.

Rofecoxib (Rofecoxib, Vioxx) Seperti halnya celecoxib, ia termasuk dalam penghambat COX-2 selektif yang kuat. Mekanisme kerja rofecoxib mirip dengan celecoxib, tetapi bagian arylfuranose dari molekul berperan sebagai penghambat saluran utama hidrofobik di dalamnya.

F K: Rofecoxib diserap dengan baik dari saluran pencernaan, tetapi ketika dosis ditingkatkan, penyerapannya menurun. Hal ini diyakini terkait dengan karakteristik disolusi obat. Tidak seperti celecoxib, ia mengikat lebih buruk ke protein (-87%), namun demikian periode setengah eliminasinya lebih lama daripada celecoxib dan sekitar 17 jam (oleh karena itu, rofecoxib dapat diberikan sekali sehari). Metabolisme rofecoxib berlangsung dengan partisipasi isoform sitokrom P 450 3A4, yang secara aktif mengoksidasi obat baik di hati maupun di dinding usus.

FE: Rofecoxib memiliki efek analgesik, antiinflamasi dan antipiretik yang jelas. Pada saat yang sama, seperti penghambat COX-2 selektif lainnya, ia tidak memiliki aktivitas antiplatelet.

Aplikasi dan Dosis: Rofecoxib digunakan untuk pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis dengan dosis 25 mg/hari sekali.

NE: Secara umum, efek yang tidak diinginkan dari rofecoxib mirip dengan celecoxib.

PV: tablet 12,5 dan 25 mg.

Obat-obatan yang terutama mempengaruhi jalur lipoxygenase

metabolisme eikosanoid.

Klasifikasi:

5-lipoxygenase inhibitor: zileuton;

Antagonis reseptor leukotrien cysLT 1: zafirlukast, montelukast, verlukast, pranlukast, tsinalukast, iralukast, pobilukast.

Zileuton (Zileuton, Zyflo) Zileuton adalah obat pertama yang mempengaruhi fungsi jalur lipoxygenase dari metabolisme eicosanoid.

M D: Pada jaringan yang meradang, sebagian asam arakidonat, yang terbentuk dari fosfolipid membran sel, dimetabolisme oleh jalur lipoksigenase. Dalam hal ini, enzim 5-LOG mengoksidasi asam arakidonat terlebih dahulu menjadi asam 5-hidroperoksieikosatetraenoat, dan kemudian menghidrolisis produk ini menjadi leukotrien A4 (lihat Skema 3).

Metabolisme LTA 4 lebih lanjut dapat berlangsung melalui 2 jalur alternatif, pilihan masing-masing tergantung pada jenis sel tempat reaksi kimia berlangsung.

Dalam neutrofil dan monosit, dengan partisipasi oksigen dan enzim hidrolase, LTB 4 terbentuk. Dalam eosinofil, basofil, dan sel mast, LTA 4 terkonjugasi dengan SH-glutathione ke LTC 4, yang selanjutnya terdegradasi menjadi LTD 4 dan LTE 4. Proses sintesis leukotrien paling intensif di jaringan yang meradang dari pohon bronkial. Jadi, pada penderita asma bronkial, mereka 5-10 kali lebih intens daripada orang sehat.

Pada jaringan target, leukotrien bekerja pada reseptor membran khusus dan menyebabkan respons (lihat tabel 8.):

Tabel 8. Pengaruh leukotrien dan jenis reseptor leukotrien.

Leukotrien	Kain sasaran	Reseptor: efek
LTC 4, LTD 4, LTE 4	otot bronkus	cysLT 1: kontraksi bronkus, proliferasi sel
	kelenjar bronkial	cysLT 1: hipersekresi mukus
		cysLT 1: peningkatan permeabilitas dan edema cysLT 2: , lalu BP, aliran darah koroner
	eosinofil	cysLT 1: kemotaksis di tempat peradangan
	n. tidak jelas	cysLT 1: Pelepasan nyeri dan perkembangan bronkospasme
	neutrofil	LT: kemotaksis pada fokus inflamasi

Dengan demikian, leukotrien berkontribusi pada perkembangan bronkospasme dan serangan asma bronkial. Dalam hal kekuatan efek bronkospastik, mereka 1000 kali lebih unggul dari histamin (agen referensi untuk simulasi asma pada hewan) 20.

Zileuton mengikat secara reversibel ke pusat aktif 5-LOG dan memblokir sintesis semua leukotrien.

FE: Ini memiliki efek anti-asma. Mengambil zileuton mengurangi sintesis leukotrien dan, sebagai akibatnya, kemungkinan mengembangkan bronkospasme, edema mukosa bronkial berkurang.

Aplikasi dan dosis: Zileuton digunakan untuk mencegah serangan asma bronkial (terutama bentuk asma "aspirin", yang dipicu oleh asupan NSAID yang menghambat jalur metabolisme asam arakidonat yang bergantung pada COX, dan sebagai kompensasi meningkatkan ketergantungan LOG-nya metabolisme). Untuk menghentikan serangan asma yang sudah berkembang, zileuton tidak digunakan, karena sintesis leukotrien telah selesai, mereka berhasil mengaktifkan reseptor dan memulai kontraksi sel. Dengan demikian, zileuton adalah sarana terapi asma dasar (jangka panjang) yang direncanakan.

Dalam hal efektivitas tindakan anti-asma, zileuton lebih rendah daripada obat glukokortikosteroid dan 2 -adrenomimetik. Penggunaan zileuton biasanya direkomendasikan dalam situasi berikut:

Pada asma bronkial persisten ringan, zileuton digunakan untuk monoterapi, sebagai satu-satunya agen dasar.

Pada asma bronkial sedang, digunakan sebagai tambahan terapi glukokortikosteroid dasar, sebagai alternatif dari 2 -adrenomimetik kerja lama (yaitu, kombinasi "GCS + 2 -AM" dapat diganti dengan "GCS + Zileuton"). Penggunaan zileuton memungkinkan Anda untuk kadang-kadang mengurangi dosis harian steroid sebesar 20%.

Biasanya, zileuton diminum 600 mg 4 kali sehari.

NE: efek paling signifikan yang tidak diinginkan dari zileuton adalah hepatotoksisitasnya, yang secara signifikan membatasi penggunaan obat.

PV: tablet 600 mg.

Zafirlukast (Zafirlukast, Menyelesaikan) MD: Zafirlukast mengikat reseptor leukotrien tipe cysteinyl cysLT 1 dan memblokirnya. Pada saat yang sama, leukotrien C 4, D 4 dan E 4 tidak dapat mengaktifkan reseptor ini dan menyebabkan efek yang sesuai pada bagian otot polos bronkus.

FE: Zafirlukast mencegah perkembangan serangan asma bronkial, mengurangi edema mukosa bronkial. Sayangnya, zafirlukast tidak dapat menghilangkan serangan asma yang telah berkembang. setelah aktivasi reseptor leukotrien, proses kontraksi bronkus dipicu oleh mediator intraseluler, terlepas dari apakah reseptor tetap terkait dengan leukotroien atau digantikan oleh obat.

Memiliki Zafirlukast memiliki efek anti-inflamasi yang lemah - menghambat sintesis sitokin pro-inflamasi: IL-4,5 dan GM-CSF (lihat tabel 2.) dan karenanya menekan proses peradangan kronis yang terjadi di pohon bronkial di asma.

Dalam hal efektivitas, penggunaan zafirlukast sebanding dengan penggunaan steroid inhalasi dengan dosis 400-500 g / hari (setara dengan beklometason). Oleh karena itu, jika pasien sebelumnya mengonsumsi kortikosteroid dengan dosis hingga 400 mcg / hari saat beralih ke zafirlukast, mereka dapat dibatalkan, dan jika dosis harian steroid di atas 400 mcg / hari, maka dapat dikurangi 200- 400 mcg/hari.

FC: Zafirlukast diserap dengan baik saat diminum. Asupan bersama dengan makanan mengurangi bioavailabilitas zafirlukast sebesar 40%. Metabolisme obat terjadi di hati dengan partisipasi sitokrom P 450 2C9. Turunan terhidroksilasi yang terbentuk selama metabolisme 90 kali lebih aktif daripada zafirlukast itu sendiri. Zafirlukast diekskresikan oleh 90% dengan empedu. Harus diingat bahwa penggunaan zafirlukast disertai dengan penghambatan fungsi sitokrom P 450 (selain itu, tidak hanya isoform 2C9, tetapi juga 3A4, yang terlibat dalam metabolisme sebagian besar obat).

Aplikasi: Zafirlukast diminum, sebagai aturan, saat perut kosong, melalui mulut, 20 mg 2 kali sehari, jika perlu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg 2 kali sehari.

Zafirlukast digunakan untuk mencegah serangan asma pada orang dewasa dan anak-anak di atas usia 12 tahun. Untuk asma ringan, zafirlukast digunakan sebagai monoterapi, dan untuk asma sedang

tentu saja kuning, biasanya selain steroid inhalasi 21. Harus diingat bahwa mengonsumsi zafirlukast tidak dapat menghentikan serangan asma yang sudah dimulai.

NE: Zafirlukast adalah agen toksik rendah. Efek utama yang tidak diinginkan (walaupun cukup jarang) adalah kemungkinan mengembangkan sindrom Churg-Strauss. Sindrom ini adalah varian dari vaskulitis eosinofilik sistemik - penyakit di mana peradangan autoimun pada pembuluh sirkulasi paru berkembang dan gejala berikut terjadi: peningkatan serangan asma, munculnya infiltrat seperti awan dari eosinofil di jaringan paru-paru, yang pada radiografi menyerupai gambaran pneumonia, eosinofilia pada darah tepi.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan bahwa risiko terbesar mengembangkan sindrom ini adalah pada pasien yang, sebelum memulai terapi dengan zafirlukast, menggunakan glukokortikosteroid dosis tinggi, dan setelah penunjukan zafirlukast tiba-tiba berhenti meminumnya. Terapi andalan untuk sindrom Churg-Strauss adalah penggunaan glukokortikosteroid dosis tinggi secara sistemik (oral atau intravena).

Sangat jarang, mengambil zafirlukast (terutama pada dosis di atas 80 mg / hari) dapat menyebabkan pengembangan tindakan hepatotoksik dan disertai dengan peningkatan tajam tingkat transaminase dalam darah perifer.

EF: tablet 0,02 dan 0,04.

Montelukast (Montelukast, Singulair) Montelukast menyerupai zafirlukast dalam mekanisme aksi dan efek farmakologis utamanya, tetapi memiliki sejumlah fitur positif:

EF: tablet salut 10 mg, tablet kunyah 5 dan 4 mg.

Obat-obatan dengan aktivitas prostaglandin.

Penggunaan prostaglandin yang terjadi secara alami dalam praktik medis tidak selalu memungkinkan. Ini disebabkan oleh fakta bahwa periode keberadaan mereka dalam tubuh dihitung dalam beberapa menit (biasanya tidak lebih dari 10-15 menit), setelah itu mereka dihancurkan dan kehilangan aktivitasnya secara permanen.

Tabel 9 merangkum informasi tentang obat utama dengan aktivitas prostaglandin dan analog sintetiknya.

Tabel 9. Berarti berdasarkan prostaglandin dan analog sintetiknya.

Cara		Deskripsi singkat tentang
		FE: Mempengaruhi reseptor EP di rahim dan meningkatkan kontraksi beriramanya. Efeknya dimanifestasikan terlepas dari durasi kehamilan dan keberadaannya. Mengaktifkan kolagenase serviks. Ini mengarah pada penghancuran jaringan kolagen di serviks, peningkatan kandungan glikosaminoglikan hidrofilik dan asam hialuronat di dalamnya. Akibatnya, serviks melunak. FC: metabolisme terjadi di jaringan paru-paru. Waktu paruhnya adalah 2,5-5,0 menit. Indikasi: Induksi persalinan: gel disuntikkan secara intravaginal dengan 500 g, kemudian 500-1000 g setiap jam atau infus intravena dengan kecepatan 0,25 g / menit (jika setelah 0,5 jam efeknya tidak berkembang, kecepatannya ditingkatkan menjadi 0,5-1,0 g / menit). Aborsi: supositoria 20 mg setiap 3-5 jam secara intravaginal atau infus intravena dengan kecepatan awal 2,5 g / menit, setelah 0,5 jam, jika perlu, tingkatkan menjadi 5-10 g / menit. NE: gangguan rahim, hot flashes, mual, muntah, diare. PV: gel 0,5 mg dalam jarum suntik 3,0 g.
Dinoprost		FE: Bertindak mirip dengan dinoprostone, tetapi efeknya lebih kuat dan lebih dramatis. Indikasi: Digunakan untuk indikasi yang sama seperti dinoprostone Aborsi hingga 15 minggu: 250-1000 mg antraamnial setiap 1-2 jam. Setelah 15 minggu kehamilan: 40 mg sekali. Untuk induksi persalinan: infus intravena dengan kecepatan 5,0-7,5 mcg / menit, meningkat setiap 10-20 menit sebesar 2,5 mcg / menit (tingkat maksimum 25 mcg / menit). NE: dari saluran pencernaan - sakit perut, mual, muntah, diare; pada bagian dari sistem kardiovaskular - takikardia, fluktuasi tekanan darah, bronkospasme. PV: larutan 0,5% dalam ampul 1 ml.
Alprostadil		FE: Ini menyebabkan vasodilatasi dan kontraksi otot polos organ internal. Ketika disuntikkan ke penis, ini mengarah pada peningkatan pengisian darah korpus kavernosum dan kontraksi sfingter di dekat lubang vena, yang berkontribusi pada munculnya dan pemeliharaan ereksi. Mengurangi agregasi dan meningkatkan disagregasi trombosit. FC: Metabolisme terjadi di pembuluh paru-paru. Waktu paruh 0,5-1,0 menit. Indikasi: Pengobatan disfungsi ereksi. Diberikan secara intrauretral pada 125-250 mcg sekali (tidak lebih dari 2 kali per hari). Kemungkinan injeksi intracavernous (ke dalam jaringan tubuh kavernosa penis). Pengobatan penyakit vaskular yang melenyapkan ekstremitas bawah (aterosklerosis, endarteritis, tromboangiitis, dll.). Ini diberikan secara intravena pada 10-40 mg sebagai infus selama 1-3 jam. NE: Nyeri pada penis, priapismus (terjadi pada 4% individu), hematoma dengan injeksi intracavernous, perasaan panas pada penis, fluktuasi tekanan darah, aritmia. PV: bubuk dalam ampul 0,00002; 0,01 dan 0,04; pelet untuk aplikasi penis, 125, 250 dan 500 mcg.
Latanoprost		FE: Ini adalah prodrug. Esterase dari bilik mata depan dihidrolisis menjadi asam fenilprostanoat, yang secara selektif mengaktifkan reseptor FP dari pembuluh darah sklera, menyebabkannya mengembang. Ini mengaktifkan aliran keluar cairan intraokular di sepanjang saluran uveascleral (pembuluh yang secara langsung menghubungkan koroid dan sklera), melewati jalur tradisional melalui sudut bilik mata depan dan kanal Shlemov. Akibatnya, tekanan intraokular menurun. Indikasi: Untuk mengontrol tekanan intraokular pada glaukoma sudut terbuka. Suntikkan 1 tetes ke mata di malam hari. Efeknya berkembang dalam 3-4 jam dan bertahan hingga 24 jam. NE: Sensasi benda asing di mata, perubahan pigmentasi iris (penggelapan), pembesaran fisura palpebra. PV: larutan 0,005% dalam 1 ml botol.
Misoprostol		FE: Ini adalah prodrug. Setelah pemberian oral, di dinding saluran pencernaan, ia mengalami biotransformasi menjadi asam misoprostolic, yang secara selektif mengaktifkan reseptor EP-prostaglandin dari sel parietal dan mukosa lambung. Akibatnya, baik basal, nokturnal, dan tingkat sekresi asam lambung dan asam klorida yang dirangsang oleh makanan menurun. Produksi mukus dan bikarbonat meningkat. Efeknya berkembang setelah 30 menit dan berlangsung selama 3 jam. Menyebabkan kontraksi otot polos usus dan miometrium. FC: Analog PgE 1 yang relatif stabil. Waktu paruhnya adalah 20-40 menit. Indikasi: Pencegahan dan pengobatan lesi erosif dan ulseratif pada mukosa gastrointestinal yang disebabkan oleh penggunaan NSAID. Ini diambil secara oral 200 mcg 2-4 kali sehari selama atau segera setelah makan dan sebelum tidur. NE: sakit perut, mual, muntah, diare; ketidakteraturan menstruasi, algodismenore. PV: tablet 0,0002

OBAT ANTI ANTIDUAL

Neraka itu sendiri melahirkan asam urat dengan Spider:

La Fontaine menyebarkan desas-desus ini ke seluruh dunia.

Aku tidak akan menggantung dan mengukur untuknya,

Seberapa benar itu, dan bagaimana, dan mengapa;

Apalagi menurutnya,

Menyipitkan mata, Anda bisa percaya pada dongeng.

Dan, menjadi, tidak diragukan lagi bahwa

Apa Neraka Lahir Gout dengan Spider.

I.A. Krylov "Gout dan Laba-laba".

Obat anti asam urat adalah obat yang digunakan untuk meredakan serangan asam urat, serta untuk mencegahnya selama periode interiktal.

Asam urat adalah penyakit metabolik herediter yang berhubungan dengan gangguan metabolisme purin, penimbunan asam urat dalam tubuh dan dimanifestasikan oleh serangan artritis berulang, akibat pengendapan urat pada persendian dan tulang rawan. Terkadang asam urat tidak turun-temurun dan dapat dikaitkan dengan periode pembusukan asam nukleat yang intens dalam tubuh (misalnya, ketika tumor meluruh karena terapi sitostatik atau radioterapi).