Telah dicatat di atas bahwa efikasi terapeutik (bioavailabilitas) dan keamanan obat dapat dipengaruhi secara signifikan oleh sejumlah faktor eksogen (farmasi). Menurut konsep biofarmasi modern, obat mempengaruhi proses patologis dalam tubuh dengan seluruh rangkaian sifat , dan bukan hanya bahan obat. Ini berarti bahwa produk obat yang mengandung zat farmakologis yang sama dalam dosis yang sama dan dalam bentuk sediaan yang sama, tetapi dari produsen yang berbeda, mungkin tidak setara (dari bahasa Latin setara - setara, setara). Memang, seperti yang ditunjukkan oleh praktik klinis, obat-obatan yang mengandung bahan aktif yang sama dalam bentuk dan dosis farmasi yang sama, tetapi diproduksi di perusahaan yang berbeda, dapat berbeda secara signifikan baik dalam kemanjuran terapeutik dan frekuensi reaksi merugikan yang disediakan dalam instruksi untuk aplikasi medisnya. . Untuk memahami keseriusan masalah, saya sarankan merujuk pada laporan oleh C.N. Nightingale pada Konferensi Antibiotik Makrolida ke-5 untuk menyelidiki kesetaraan obat klaritromisin asli dengan 40 salinan yang diproduksi di 13 negara di Amerika Latin, Asia dan Afrika (Nightingale CH. Sebuah survei tentang Quility of Generic Clarithromydn Product dari 13 Negara. Clin Drug Invest 2000 ; 19: 293-05.).
Perlu dicatat bahwa masalah kesetaraan obat terkait erat dengan munculnya obat generik - yang disebut "bentuk generik" atau "generik"). Analisis pasar farmasi di banyak negara menunjukkan bahwa sebagian besar omset obat bukanlah produk asli, tetapi salinan atau analognya yang lebih murah. Misalnya, di Amerika Serikat, obat generik menyumbang lebih dari 12% dari penjualan obat; di Eropa Barat, angka ini berkisar antara 30 hingga 60%. Generik (obat generik) adalah salinan obat asli yang berhak diproduksi dan dipasarkan oleh perusahaan farmasi setelah berakhirnya masa perlindungan paten obat asli.
Untuk memahami esensi dari masalah serius ini, perlu untuk mendefinisikan konsep-konsep seperti "obat asli" dan "obat yang direproduksi" (generik) dengan formulasi resmi.
Menurut rekomendasi dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO): “Obat asli (inovatif) adalah obat yang telah terdaftar untuk pertama kalinya berdasarkan dokumentasi lengkap mengenai kualitas, keamanan dan keefektifannya, dilindungi oleh paten hingga 20 tahun". Obat yang direproduksi memiliki sejumlah sinonim yang umum digunakan - "generik", "generik", "obat generik". Obat generik dianggap sebagai obat yang memiliki komposisi kualitatif dan kuantitatif zat aktif yang sama dan bentuk sediaan yang sama dengan obat referensi, dan yang bioekivalensinya dengan obat referensi telah dikonfirmasi oleh studi bioavailabilitas yang sesuai. Menurut definisi WHO, istilah "generik" dipahami sebagai obat yang digunakan dalam praktik medis secara bergantian dengan obat inovatif (asli), diproduksi, sebagai suatu peraturan, tanpa lisensi dari perusahaan pencipta dan dijual setelah berakhirnya paten. atau hak eksklusif lainnya.
Pada saat yang sama, WHO merekomendasikan penggunaan istilah "obat multisumber" sebagai konsep dasar - obat yang diproduksi oleh beberapa perusahaan.
Dalam Undang-Undang Federal "Tentang Peredaran Obat" No. 61-FZ tahun 2010, konsep-konsep ini sepenuhnya diungkapkan dan dengan mempertimbangkan rekomendasi internasional:
« Produk obat asli - produk obat yang mengandung zat farmasi yang baru diperoleh atau kombinasi baru zat farmasi, yang khasiat dan keamanannya telah dikonfirmasi oleh hasil studi praklinis produk obat dan uji klinis produk obat.
"Obat yang direproduksi- produk obat yang mengandung bahan farmasi yang sama atau kombinasi dari bahan farmasi yang sama dalam bentuk sediaan yang sama dengan produk obat asli dan diedarkan setelah produk obat asli diedarkan”.
Jelas, produksi massal obat generik terutama memiliki motif ekonomi eksklusif:
Tidak perlu membuat dan memelihara infrastruktur ilmiah yang canggih dan menginvestasikan dana besar untuk mencari "hit" asli, studi praklinisnya yang mahal (sesuai dengan persyaratan GLP);
Tidak perlu membeli lisensi produksi dari perusahaan pencipta - paten telah kedaluwarsa;
Tidak diperlukan uji klinis skala besar dan sangat mahal (sesuai dengan persyaratan GCP) untuk mendaftarkan obat generik. Lagi pula, obat generik adalah obat yang didaftarkan berdasarkan dokumen yang tidak lengkap (satu set dokumen pendaftaran) - hanya diperlukan konfirmasi kesetaraannya dengan obat asli.
Obat yang direproduksi harus memenuhi sejumlah persyaratan:
Memiliki bioavailabilitas yang serupa;
Diproduksi dalam bentuk sediaan yang sama;
Menjaga kualitas, efisiensi dan keamanan;
Tidak memiliki perlindungan paten;
Memiliki biaya yang lebih rendah dibandingkan dengan obat asli;
Mematuhi persyaratan farmakope, diproduksi di bawah kondisi GMP (Good Manufacturing Practice);
Memiliki indikasi yang sama untuk penggunaan dan tindakan pencegahan.
Terlepas dari meluasnya penggunaan konsep kesetaraan, "kesetaraan generik" sebagai istilah tidak masuk akal. WHO merekomendasikan penggunaan istilah “pertukaran” obat generik. Obat generik yang dapat dipertukarkan adalah obat generik yang setara secara terapeutik yang dapat menggantikan obat referensi dalam praktik klinis.
Perhatikan ciri-ciri obat generik berikut ini:
Generik mengandung zat aktif (zat) obat yang sama dengan obat asli (dipatenkan);
Generik berbeda dari obat asli dalam eksipien (bahan tidak aktif, pengisi, pengawet, pewarna, dll.);
Perbedaan juga terlihat pada proses teknologi produksi obat generik.
Menurut standar internasional, kepatuhan obat (merek) generik dan asli didasarkan pada tiga komponen penting: kesetaraan farmasi, farmakokinetik, dan terapeutik.
Kesetaraan farmasi- reproduksi penuh oleh obat generik dari komposisi dan bentuk sediaan obat asli. Di negara-negara Uni Eropa, produk obat dianggap setara secara farmasi jika mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan dalam bentuk sediaan yang sama, memenuhi persyaratan standar yang sama atau serupa.
Di AS, menurut persyaratan FDA, obat yang setara secara farmasi harus mengandung bahan aktif yang sama dalam bentuk sediaan yang sama, dimaksudkan untuk rute pemberian yang sama dan identik dalam kekuatan aksi atau konsentrasi zat aktif.
Bioekivalensi (ekuivalensi farmakokinetik)- kesamaan parameter farmakokinetik obat asli dan generik. Organisasi Kesehatan Dunia mengusulkan formulasi bioekivalensi berikut: "Dua produk obat dianggap bioekuivalen jika keduanya setara secara farmasi, memiliki bioavailabilitas yang sama dan, ketika diberikan dalam dosis yang sama, memberikan kemanjuran dan keamanan yang memadai." Di negara-negara Uni Eropa, dua produk obat dianggap bioekuivalen jika keduanya setara secara farmasi atau alternatif dan jika bioavailabilitasnya (laju dan tingkat penyerapan) setelah pemberian dalam dosis molar yang sama serupa sedemikian rupa sehingga kemanjuran dan keamanannya. pada dasarnya sama. Di Amerika Serikat, obat bioekivalen adalah obat yang setara secara farmasi atau obat alternatif secara farmasi yang memiliki bioavailabilitas yang sebanding ketika diuji dalam kondisi eksperimental yang serupa. Di Federasi Rusia, dua produk obat dikatakan bioekivalen jika mereka menyediakan bioavailabilitas yang sama dari produk obat.
Kesetaraan terapeutik- khasiat dan keamanan obat generik yang mirip dengan obat asli dalam farmakoterapi. Menurut standar Eropa dan Amerika, kesetaraan terapeutik memberikan, selain profil farmakokinetik yang serupa, penilaian efek terapeutik yang serupa. Menurut aturan Uni Eropa, suatu produk obat secara terapeutik setara dengan produk lain jika mengandung zat aktif atau zat obat yang sama dan, menurut hasil studi klinis, ia memiliki khasiat dan keamanan yang sama, serta obat referensi, yang efikasi dan keamanannya telah ditetapkan. Di Amerika Serikat, obat ekuivalen terapeutik hanya dapat dipertimbangkan jika ekivalen secara farmasi dan dapat diharapkan memiliki efek klinis yang sama dan profil keamanan yang sama bila digunakan oleh pasien sesuai petunjuk pada label.
Berdasarkan rumusan di atas, dapat dilihat bahwa negara-negara maju telah lama memahami fakta bahwa kesetaraan farmasi dan farmakokinetik tidak cukup untuk mempertimbangkan bahwa obat generik dan obat asli adalah sama dalam arti terapeutik, yaitu setara terapeutik, dan bahwa bioekivalensi bukanlah jaminan, tetapi hanya asumsi kesetaraan terapeutik dan keamanan obat.
Di Federasi Rusia, situasi dengan obat generik agak berbeda:
Rusia memiliki pangsa pasar obat generik tertinggi di pasar farmasi - menurut berbagai sumber, hingga 95% dari pasar farmasi !!!;
Banyak obat generik muncul di Rusia sebelum aslinya !!!;
Data tentang kesetaraan terapeutik obat generik dan merek biasanya tidak tersedia !!!;
Jika obat generik disetujui untuk digunakan di negara lain, obat tersebut terdaftar di Federasi Rusia di bawah skema yang disederhanakan (tanpa menentukan bioekivalensi). Hanya obat generik dari produsen baru yang diuji bioekivalensinya. Misalnya dari 1256 terdaftar pada tahun 2001 obat asing saja 22 lulus ujian bioekivalensi saat mendaftar di Federasi Rusia !!!;
Kami memiliki obat generik paling mahal di dunia.
Jelas, ini terutama karena kerangka peraturan yang ada untuk obat generik.
Menurut standar Federasi Rusia, penilaian bioekivalensi ("kesetaraan farmakokinetik") produk obat adalah jenis utama kontrol biomedis dari produk obat yang direproduksi (generik) yang tidak berbeda dalam bentuk sediaan dan kandungan zat aktif dari produk obat asli yang sesuai. Dipercaya bahwa Studi bioekivalensi memungkinkan untuk menarik kesimpulan yang masuk akal tentang kualitas obat yang dibandingkan berdasarkan jumlah informasi primer yang relatif lebih kecil dan dalam kerangka waktu yang lebih singkat daripada dalam uji klinis. Pada saat yang sama, studi bioekivalensi (ekivalensi farmakokinetik) tidak dianggap sebagai alternatif untuk tes kesetaraan farmasi - kesetaraan obat generik dalam hal komposisi kualitatif dan kuantitatif, dinilai dengan tes farmakope, karena kesetaraan farmasi tidak menjamin kesetaraan farmakokinetik. Namun, Studi bioekivalensi menunjukkan bahwa obat generik yang ekivalen secara farmakokinetik (bioekivalen) memberikan efikasi dan keamanan farmakoterapi yang sama, yaitu bahwa mereka setara terapeutik.
Dalam hal ini, sehubungan dengan obat generik, sesuai dengan Pasal 26 Undang-Undang Federal Federasi Rusia 12 April 2010 N 61-FZ "Tentang Peredaran Obat", yang disebut prosedur dipercepat untuk pendaftaran obat adalah terapan:
Pasal 26. Percepatan prosedur pemeriksaan obat
1. Prosedur percepatan pemeriksaan produk obat dalam rangka pendaftaran negara produk obat diterapkan pada produk obat generik. Saat melakukan prosedur tersebut, informasi yang diperoleh selama uji klinis produk obat dan diterbitkan dalam publikasi cetak khusus, serta dokumen yang berisi hasil studi bioekivalensi dan (atau) kesetaraan terapeutik produk obat untuk penggunaan medis atau hasil studi tentang bioekivalensi suatu produk obat untuk penggunaan veteriner, harus diajukan.
Prosedur dan semua tahapan studi bioekivalensi diatur secara rinci oleh Instruksi Metodologi Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Federasi Rusia 10/08/2004 "Melakukan Studi Bioekivalensi Kualitatif Obat". Objek studi bioekivalensi adalah obat yang direproduksi yang dimaksudkan untuk pemberian oral, aplikasi kulit, pemberian rektal, asalkan tindakan mereka dimediasi oleh munculnya zat aktif dalam sirkulasi sistemik. Penilaian bioekivalensi dilakukan untuk semua bentuk sediaan aksi berkepanjangan; bentuk yang memberikan pelepasan segera obat saat diminum (tablet, kapsul, suspensi, dll., dengan pengecualian larutan); sistem terapi transdermal; supositoria dubur dan vagina, serta obat kombinasi (untuk komponen utama). Studi bioekivalensi tidak dilakukan untuk produk obat yang dimaksudkan untuk pemberian melalui inhalasi.
Obat asli yang sesuai yang terdaftar di Federasi Rusia digunakan sebagai obat pembanding.
Penilaian bioekivalensi semua obat, kecuali obat psikotropika dan obat yang digunakan untuk infeksi HIV, dilakukan pada sukarelawan sehat. Orang dari kedua jenis kelamin antara usia 18 dan 45 dapat direkrut sebagai sukarelawan sehat yang memenuhi sejumlah kriteria, termasuk tidak adanya penyakit kronis, riwayat alergi, intoleransi obat, pra-pengobatan, dll. Partisipasi subyek sehat dan pasien dalam studi bioekivalensi obat bersifat sukarela. Seorang sukarelawan (volunteer) berhak menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian yang sedang berlangsung pada tahap apapun. Standar etika untuk pengujian bioekivalensi diatur oleh dokumen yang relevan. Relawan yang termasuk dalam studi bioekivalensi menandatangani persetujuan tertulis. Relawan diberikan semua informasi yang diperlukan tentang produk obat investigasi dan prosedur penelitian. Relawan dijamin bahwa, jika perlu, dia akan diberikan perawatan medis yang memenuhi syarat baik selama dan setelah studi bioekivalensi, serta bahwa informasi tentang dirinya yang diperoleh selama penelitian akan dirahasiakan. Setelah menandatangani informed consent, dilakukan pemeriksaan klinis dan paraklinis relawan, serta tes laboratorium (tes darah klinis (analisis klinis urin, tes darah biokimia, tes darah untuk HIV, sifilis, hepatitis virus). dilakukan dengan satu dosis obat yang direproduksi dalam bentuk sediaan ini, bahkan jika dinyatakan untuk pendaftaran dalam beberapa dosis.Saat melakukan studi bioekivalensi, konsentrasi zat aktif ditentukan dalam plasma, serum atau darah utuh.
Untuk menentukan konsentrasi zat aktif dalam plasma, serum atau darah utuh, berbagai metode (fisikokimia, imunologi, mikrobiologi, dll.) dapat digunakan, yang memberikan kemungkinan untuk memperoleh data laboratorium yang andal tentang konsentrasi zat aktif di bawah yang dipilih. kondisi penelitian farmakokinetik, khususnya, durasinya, dan memenuhi persyaratan umum selektivitas, akurasi, reproduktifitas.
Jika, karena eliminasi presistemik suatu obat, tidak terdeteksi dalam darah dalam keadaan tidak berubah dan tidak memiliki aktivitas farmakologis (prodrug), perlu untuk menentukan konsentrasi metabolit aktif biologis.
Bioekivalensi obat referensi dan obat yang direproduksi dinilai oleh tingkat dan tingkat penyerapan obat, waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum dalam darah dan nilainya, tingkat eliminasi obat (AUC - area di bawah kurva " konsentrasi zat aktif - waktu"; Cmax - konsentrasi maksimum zat aktif; tmax - waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum zat aktif; T1 / 2 - waktu paruh obat, dll.).
Ini adalah pendekatan untuk menilai dan menafsirkan bioekivalensi produk obat yang beroperasi di wilayah Federasi Rusia.
Saya ingin menarik perhatian Anda pada fitur-fitur berikut untuk memecahkan masalah obat generik di negara maju:
1. Tersedianya sistem pengendalian mutu obat yang dikembangkan dan berfungsi secara efektif, yang didasarkan pada kepatuhan yang ketat terhadap prinsip-prinsip kedokteran berbasis bukti dan standar GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - dari tahap pengembangan hingga penerimaannya oleh konsumen;
2. Bioekivalensi tidak dianggap sebagai jaminan kesetaraan terapeutik antara obat generik dan merek. Obat generik diuji secara klinis di bawah pedoman GCP.
3. Di Amerika Serikat, obat generik yang telah menjalani uji klinis untuk kesetaraan terapeutik dan memiliki perbedaan bioekivalensi tidak lebih dari 3-4% diberi kode "A". Generik dengan kode "A" dapat menjadi pengganti obat asli untuk alasan keuangan.
4. Di Amerika Serikat, obat generik yang belum lulus uji klinis untuk kesetaraan terapeutik diberi kode "V"... Umum dengan kode "V" tidak dapat menjadi pengganti otomatis obat asli atau obat generik lain yang berkode "A".
5. Di apotek, apoteker hanya dapat memberikan obat kepada pasien dengan nama dagang yang ditentukan oleh dokter.
6. Informasi tentang status obat - tersedia untuk umum dan tercantum dalam "Buku Oranye" (FDA, Buku Oranye Elektronik. Produk Obat yang Disetujui dengan Evaluasi Kesetaraan Terapi)
Menurut sejumlah ahli Rusia:
Semua obat generik harus menjalani studi kesetaraan terapeutik.
- Penggunaan obat generik dimungkinkan jika obat tersebut terdaftar di negara dengan sistem pengendalian mutu obat yang dikembangkan dan produsen telah membuktikan kesetaraan terapeutik dalam uji klinis pasca pemasaran;
Perlu adanya informasi yang lengkap tentang pemenuhan persyaratan GMP dalam produksi obat generik
Penting untuk membuat database yang tersedia untuk komunitas medis tentang kesetaraan farmakokinetik dan terapeutik obat generik yang dianalogikan dengan Buku Oranye.
Kesetaraan farmasi
Produk obat dikatakan ekivalen secara farmasi jika mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama, memenuhi persyaratan standar yang sama atau serupa dan identik dalam kekuatan aksi atau konsentrasi zat aktif. Seringkali, meskipun kandungan zat aktifnya sama, obat generik berbeda dari yang asli dalam komposisi eksipien
Komposisi obat asli Vigamox dan Moxycin generik per 5 ml larutan
- Vigamox (28)
- Moksisin (29)
Bahan aktif oxyfloxacin hidroklorida 0,02725 g moksifloksasin hidroklorida 0,02725 g
Pengawet Benzalkonium klorida
Eksipien lain natrium klorida natrium klorida
asam borat
asam klorida dan / atau natrium hidroksida (untuk penyesuaian pH)
air untuk injeksi
Moksifloksasin hidroklorida generik mengandung pengawet, Vigamox asli tidak mengandung pengawet.
Bioekivalensi
Dua produk obat dianggap bioekuivalen jika secara farmasi ekivalen, memiliki bioavailabilitas yang sama dan, setelah pemberian pada dosis yang sama, serupa, memberikan kemanjuran dan keamanan yang memadai. Bioavailabilitas mengacu pada tingkat dan proporsi penyerapan bahan aktif atau bahan aktif obat yang mulai bekerja pada titik aplikasi.
Pada hakekatnya bioekivalensi adalah ekuivalensi laju dan derajat absorpsi obat asli dan obat generik dalam dosis yang sama dalam hal konsentrasinya dalam cairan dan jaringan tubuh. Keandalan hasil studi bioekivalensi komparatif sangat tergantung pada kepatuhan terhadap persyaratan (GMP - praktik klinis yang baik) dan harus independen, multisenter, acak, terkontrol, jangka panjang.
Jika obat generik disetujui untuk digunakan di negara lain, obat tersebut terdaftar di Federasi Rusia sesuai dengan skema yang disederhanakan (tanpa menentukan bioekivalensi). Jadi, ketika mendaftarkan obat generik asing di Federasi Rusia, kami sangat mempercayai berkas yang disediakan oleh perusahaan farmasi. "Penipuan" seperti itu dalam beberapa kasus mahal bagi pasien, karena obat generik mungkin tidak sesuai dengan obat asli dalam sifat farmakokinetiknya. Pada contoh pemeriksaan kontrol bioekivalensi obat generik dengan klaritromisin asli C.N. Nightingale dkk membandingkan formulasi klaritromisin 40 salinan asli untuk bioekivalensi menggunakan standar American Pharmacopoeia. Studi menunjukkan bahwa 70% obat generik larut jauh lebih lambat daripada obat asli, yang sangat penting untuk penyerapannya. 80% obat generik berbeda dengan aslinya dalam jumlah zat aktif dalam satu unit produk. Jumlah pengotor yang tidak terkait dengan prinsip aktif lebih besar di sebagian besar sampel daripada di aslinya. Di generik "terbaik", ada 2% di antaranya, di "terburuk" - 32%. Kehadiran pengotor menentukan tingkat keparahan reaksi samping.
Dokter mata menghadapi situasi serupa. Congdon N.G. dan rekan penulis (2001), berdasarkan hasil penelitian double-blind acak, menetapkan prevalensi kasus iritasi konjungtiva dan kornea sehubungan dengan penggunaan lokal NSAID generik - diklofenak, dibandingkan dengan pasien yang menerima obat bermerek.
Seringkali istilah "generik" salah diganti dengan istilah "zat obat yang setara". Sebenarnya, istilah seperti itu tidak ada artinya, karena tidak ada konsep "kesetaraan bahan obat". Jenis kesetaraan berikut dibedakan: farmasi, biologis dan terapeutik. Di negara-negara Uni Eropa dan Amerika Serikat, definisi kesetaraan farmasi dari zat obat digunakan.
Produk obat setara secara farmasi jika mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan dalam bentuk sediaan yang sama, memenuhi persyaratan standar yang sama atau serupa (EMEA, Aturan yang mengatur produk obat di European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, hlm. 231-244).
Obat yang setara secara farmasi mengandung bahan aktif yang sama dalam bentuk sediaan yang sama, dimaksudkan untuk rute pemberian yang sama dan identik dalam potensi atau konsentrasi zat aktif (FDA, Electronic Orange Book. Produk Obat yang Disetujui dengan Evaluasi Kesetaraan Terapi, Edisi ke-20, 2000).
Kesamaan bahan menentukan ekivalensi farmasetik obat, untuk menilai ekivalensi biologisnya perlu membandingkan karakteristik absorpsi dan distribusi obat dalam tubuh manusia. Organisasi Kesehatan Dunia mengusulkan kata-kata berikut: "Dua produk obat dianggap bioekivalen jika keduanya setara secara farmasi, memiliki bioavailabilitas yang sama dan, ketika diberikan pada dosis yang sama, memberikan kemanjuran dan keamanan yang memadai."
Formulasi bioekivalensinya diadopsi di Eropa dan Amerika Serikat.
Dua produk obat dikatakan bioekuivalen jika secara farmasi ekivalen atau alternatif dan jika bioavailabilitasnya (laju dan tingkat penyerapan) setelah pemberian pada dosis molar yang sama serupa sedemikian rupa sehingga kemanjuran dan keamanannya secara substansial sama (EMEA, Aturan mengatur produk obat di Uni Eropa Investigasi Bioavailabilitas dan Bioekivalensi, v. 3C, 1998, hlm. 231-244).
Obat bioekivalen adalah obat yang setara secara farmasi atau obat alternatif secara farmasi yang memiliki bioavailabilitas yang sebanding ketika diuji dalam kondisi eksperimental yang serupa (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).
Dengan demikian, penilaian kesetaraan produk obat direduksi tidak hanya pada penilaian identitas molekul - prinsip aktif zat obat. Persyaratan untuk obat-obatan ketika mengkonfirmasi kesetaraannya mempengaruhi aspek-aspek seperti kontrol kualitas produksi (kesesuaian dengan standar GMP), untuk instruksi obat, untuk pelabelan, dll.
Kesetaraan obat juga dinilai oleh sifat fisikokimia zat aktif (tingkat dispersi, polimorfisme, dll.), Sifat eksipien, karakteristik proses teknologi, kondisi penyimpanan, pengemasan (kaca, plastik, kertas, dll.).
1. Bioekivalensi obat generik harus ditentukan dalam kaitannya dengan produk obat asli. Jika tidak terwakili di pasar nasional, maka diambil dari yang ditentukan dalam daftar (pasar perdana), dimana menurut perusahaan manufaktur paling memenuhi persyaratan mutu, keamanan, efisiensi dan pelabelan. .
2. Jika tidak mungkin menggunakan produk obat asli, produk obat unggulan dalam negeri dapat dijadikan standar jika kualitas, keamanan dan khasiatnya telah dipastikan.
3. Dengan tidak adanya obat unggulan, obat generik yang didaftarkan diproduksi sesuai dengan standar lokal, negara bagian atau regional, termasuk Farmakope Internasional dan Pedoman Persyaratan Registrasi WHO untuk Menentukan Dapat Dipertukarkannya Produk Obat yang Diproduksi oleh Beberapa Produsen ( Organisasi Kesehatan Dunia, 1996, Komite Ahli WHO tentang Spesifikasi Sediaan Farmasi: laporan tiga puluh empat Seri Laporan Teknis WHO No. 863, Jenewa, hlm. 114-154).
Muncul pertanyaan apakah jenis kesetaraan yang dijelaskan cukup untuk mempertimbangkan bahwa obat generik dan obat asli adalah sama dalam arti terapeutik, yaitu setara terapeutik.
Menurut definisi Eropa dan Amerika, kesetaraan terapeutik memberikan, selain profil farmakokinetik yang serupa, penilaian yang serupa dari efek farmakodinamik (terapeutik).
Suatu produk obat secara terapeutik setara dengan produk lain jika mengandung zat aktif atau zat obat yang sama dan menurut hasil uji klinis mempunyai khasiat dan keamanan yang sama dengan obat pembanding yang telah ditetapkan khasiat dan keamanannya (Aturan mengatur produk obat di Uni Eropa Investigasi Bioavailabilitas dan Bioekivalensi, v. 3C, 1998, hlm. 231-244).
Produk obat hanya dapat dianggap setara secara terapeutik jika setara secara farmasi dan dapat diharapkan memiliki efek klinis yang sama dan profil keamanan yang sama ketika digunakan oleh pasien seperti yang diarahkan pada label (FDA, Electronic Orange Book. Produk Obat yang Disetujui dengan Kesetaraan Terapi Evaluasi, Edisi 20, 2000).
Tidak seperti bioekivalensi, definisi yang diatur oleh standar yang ketat dan tidak, sebagai suatu peraturan, menyebabkan ambiguitas dalam interpretasi hasil, kurangnya definisi yang jelas tentang kesetaraan terapeutik menyebabkan ketidakpastian bagi dokter dan pasien dalam pilihan yang benar. obat generik tertentu.
Rancangan pedoman FDA tahun 1998 untuk penilaian kesetaraan terapeutik obat generik mengusulkan untuk menunjukkan pada label obat ada atau tidaknya kesetaraan terapeutik, serta obat yang dijadikan pembanding (biasanya obat asli).
Saat ini, ketika memilih obat generik, seseorang dapat dipandu oleh fakta bahwa bioekivalensi zat obat merupakan konfirmasi tidak langsung dari kemanjuran terapeutiknya.
Keyakinan penuh pada kemanjuran obat yang serupa dari lini generik yang sama hanya dapat terjadi setelah uji coba komparatif untuk kesetaraan terapeutik, data akan memungkinkan untuk mengambil keuntungan penuh dari manfaat ekonomi dari penggunaan obat generik secara luas. Saat ini, pengujian kesetaraan terapeutik menjadi wajib ketika obat generik baru diperkenalkan ke pasar.
Masalah pertukaran obat adalah masalah yang paling kontroversial dan kompleks dari pasar farmasi. Hubungan antara obat asli dan obat generik (atau obat generik) jauh dari tak berawan.Fitur perlindungan paten obat asli
Memang, pengembang obat asli bisa dimengerti. Dana kolosal yang dihabiskan untuk mencari molekul obat, meneliti obat, membawanya ke pasar, memantau dengan cermat kemungkinan efek dan interaksi yang merugikan, setelah beberapa tahun, ketika perlindungan paten terus beroperasi, tampaknya hilang tanpa dapat dipulihkan.
Obat generik, yang sering direproduksi oleh beberapa perusahaan pada saat yang sama, "mewarisi" semua properti itu, biaya tenaga, waktu dan uang, sebagai obat asli. Dan Anda dapat menegaskan sebanyak yang Anda suka bahwa yang asli selalu tetap yang asli, dan media yang direproduksi hanyalah media yang direproduksi. Nama non-kepemilikan internasional yang umum membuat obat-obatan ini serupa bagi konsumen, dan obat generik, sebagai suatu peraturan, karena harga yang lebih rendah, lebih menarik.
Produsen merek farmasi asli melindungi hak eksklusif mereka dengan berbagai cara, terutama melalui undang-undang paten. Pelaksanaan perlindungan paten untuk molekul tertentu yang mendasari suatu bahan obat mengatur larangan reproduksi untuk suatu periode, yang durasinya berbeda di berbagai negara, tetapi rata-rata
Obat generik dan salinannya
Obat generik adalah obat yang perlindungan patennya telah habis masa berlakunya. Dengan demikian, obat generik bukanlah milik eksklusif perusahaan farmasi yang mengembangkannya atau yang pertama kali berlisensi untuk memasarkannya.
Salinan- ini adalah obat-obatan yang disajikan di pasar negara-negara dengan perlindungan paten yang lemah atau tidak ada untuk molekul kimia - bahan aktif obat-obatan.
Pada hakekatnya perbedaan antara obat tiruan dan obat generik hanya merupakan pelanggaran terhadap kaidah hukum perbanyakan suatu obat (pelanggaran hak pemegang paten).
Pada akhirnya, di negara-negara dengan perlindungan paten yang maju, konsumen dihadapkan pada obat asli, dan hanya kemudian obat lini generik harus memenangkan tempat mereka di pasar.
Kedua, tradisi pengobatan Soviet dan kehadiran jangka panjang di pasar obat-obatan domestik eksklusif atau obat-obatan yang diproduksi di negara-negara bekas CMEA memicu beberapa perubahan persepsi tentang nama merek. Jadi, Piracetam untuk dokter Rusia terutama obat generik Nootropil; Co-trimoxazole lebih dikenal sebagai Biseptol; Renitek (enalapril maleate) mulai digunakan dengan nama generiknya yang paling sukses di pasar Rusia - Enap; ciprofloxacin asli (Tsiprobay) diganti dengan nama Tsifran dan Tsiprolet.
Dengan demikian, kekhususan pasar menentukan persepsi nama asli, yang menentukan pilihan subjektif antara yang asli dan yang generik demi yang terakhir.
Ketiga, seperti negara manapun dengan tingkat proteksionisme negara yang tinggi di bidang kedokteran, Rusia memilih obat generik karena harganya yang mahal. Inilah yang menentukan pengisian dengan obat generik dari sektor obat yang paling masif - obat gratis.
Kebijakan antigenerik aktif yang ditempuh oleh para pengembang obat asli telah menyebabkan fakta bahwa istilah generik itu sendiri telah memperoleh serangan tertentu. Ini berkontribusi pada fakta bahwa karakteristik implisit dari obat generik adalah inferioritasnya, pengetahuan yang tidak memadai, dan profil keamanan yang tidak ditentukan. Sementara itu, tidak ada alasan obyektif untuk ini.
Saat mengevaluasi produk generik, ingatlah hal berikut.
- Generik mengandung zat aktif (zat) obat yang sama dengan obat asli (dipatenkan).
- Generik berbeda dari obat asli dalam eksipien (bahan tidak aktif, pengisi, pengawet, pewarna, dll.).
- Perbedaan juga terlihat dalam proses produksi obat generik yang sangat berteknologi.
Seringkali, istilah "generik" salah diganti dengan istilah "zat obat yang setara". Sebenarnya, istilah seperti itu tidak ada artinya, karena tidak ada konsep "kesetaraan bahan obat". Jenis kesetaraan berikut dibedakan: farmasi, biologis dan terapeutik. Di negara-negara Uni Eropa dan Amerika Serikat, definisi kesetaraan farmasi dari zat obat digunakan.
Rute pemberian zat obat memungkinkan seseorang untuk mendekati definisi konsep seperti bioekivalensi. Masuk akal untuk mendefinisikannya hanya untuk obat yang memiliki efek sistemik. Masalah bioekivalensi erat kaitannya dengan munculnya obat generik. Seperti yang telah ditunjukkan oleh analisis pasar farmasi di banyak negara, bagian penting dari omset bukanlah produk asli, tetapi salinan atau analognya yang lebih murah (yang disebut bentuk generik, atau obat generik). Di AS, obat generik menyumbang lebih dari 12% dari penjualan obat, di Eropa Barat angka ini berkisar antara 30 hingga 60%, di Rusia - hingga 90% 83.
Salah satu undang-undang pertama yang mengatur produksi obat generik dapat dianggap sebagai undang-undang yang disahkan pada tahun 1938 di Amerika Serikat53. Definisi modern pertama dari istilah ini diusulkan di Prancis pada tahun 1986. Obat generik dipahami sebagai "salinan obat asli, yang produksi dan penjualannya dimungkinkan setelah berakhirnya paten yang melindungi obat inovatif" 84. Kemudian, klarifikasi diperkenalkan: "Obat dari produsen tertentu, yang secara substansial mirip dengan produk asli, disajikan dalam bentuk sediaan yang sama dan memiliki komposisi bahan aktif dan bioekivalensi kualitatif dan kuantitatif yang sama dengan produk asli" 85.
Namun, jelas bahwa persyaratan ini dalam beberapa kasus mungkin tidak cukup untuk menentukan kesetaraan terapeutik dari dua obat.
Salah satu definisi paling umum dari konsep "generik" adalah obat yang didaftarkan berdasarkan berkas yang tidak lengkap (kumpulan dokumen pendaftaran). Dengan kata lain, dalam praktik dunia, dalam sebagian besar kasus, obat generik tidak diuji di klinik. Di masa lalu, izin untuk penggunaannya dilakukan atas dasar asumsi: "Jika komposisi dan bentuk sediaan obat yang direproduksi sangat mirip dengan yang asli, maka sifat terapeutik juga harus serupa." Namun, seiring waktu, persyaratan yang terkait dengan konfirmasi kesetaraan terapeutik obat generik dengan analog inovatifnya menjadi lebih ketat, yaitu. obat yang dievaluasi secara klinis. Ada beberapa jenis kesetaraan berikut:
- Farmasi - reproduksi penuh oleh obat generik dari komposisi dan bentuk sediaan obat asli. Selain itu, obat dengan ekivalensi farmasi mungkin memiliki bioavailabilitas yang berbeda, yaitu efek terapeutik.
- Farmakokinetik (bioekivalensi) - kesamaan parameter farmakokinetik.
- Terapi - khasiat dan keamanan obat generik yang mirip dengan obat asli dalam farmakoterapi.
- Obat asli yang diproduksi oleh perusahaan farmasi ternama diproduksi sesuai dengan persyaratan Good Medical Practices (GMP); sebagai aturan, mereka telah lulus uji klinis yang luas. Mungkin sulit bagi obat generik untuk menetapkan kepatuhan GMP, dan uji klinis obat ini jarang terjadi.
- Biaya bahan baku obat generik adalah sekitar 50% dari biaya produksi, yang dapat mendorong produsen yang tidak bermoral untuk mencari bahan baku yang lebih murah (dan berkualitas lebih rendah). Biaya bahan tambahan dalam produksi obat generik dapat dikaitkan dengan keterpencilan geografis dari produsen bahan baku berkualitas tinggi.
- Saat membuat obat generik, komposisi eksipien asli harus dipertahankan, yang, bagaimanapun, tidak selalu diketahui. Penggunaan adjuvant dalam obat generik diatur berdasarkan rekomendasi dari Organisasi Kesehatan Dunia87, 88.
- kualitas;
- efisiensi;
- keamanan.
Perlu dicatat bahwa saat ini ada metode yang berbeda untuk menentukan bioekivalensi obat yang dikembangkan oleh Komite Farmakologi Kementerian Kesehatan Federasi Rusia91, FDA AS92, Organisasi Kesehatan Dunia, Badan Eropa untuk Evaluasi Obat93, sebagai serta dokumen internasional dan nasional lainnya.
Menurut persyaratan Komite Farmakologi Kementerian Kesehatan Rusia, "dua produk obat bioekivalen jika mereka memberikan bioavailabilitas produk obat yang sama". Persyaratan serupa diberikan oleh Dewan Medis Skandinavia94. Jelas, seperti
formulasi tidak cukup, karena tidak memperhitungkan waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum, laju eliminasi obat. Definisi yang lebih ketat diberikan oleh WHO: "Dua produk farmasi adalah bioekivalen jika keduanya setara secara farmasi dan parameter bioavailabilitasnya (laju dan tingkat ketersediaan) setelah pemberian pada dosis molar yang sama serupa sejauh dapat diasumsikan bahwa efeknya akan sama secara substansial." Persyaratan serupa diberlakukan oleh FDA, sementara bioekivalensi diperiksa menggunakan metode non-model langsung dari kurva farmakokinetik (Gbr. 1.31); parameter berikut dipertimbangkan95:
- AUC0-t adalah area di bawah kurva farmakokinetik dari saat pemberian sediaan farmakologis hingga waktu t;
- AUC0-™ adalah area di bawah kurva farmakokinetik dari saat pemberian obat farmakologis hingga saat
- nilai konsentrasi maksimum St, ^ dan waktu pencapaiannya T ^^;
- bioavailabilitas, dihitung sebagai rasio area di bawah kurva farmakokinetik (lihat Gambar 1.9).
Beras. 1.31. Contoh kurva farmakokinetik (a) dan non-bioekivalen (b) untuk obat asli (1) dan generik (2)
Sebagai berikut dari persyaratan di atas, tidak hanya asupan, tetapi juga ekskresi sediaan farmakologis diperhitungkan.
Pedoman bioekivalensi FDA sangat menekankan pada desain penelitian. Perancangan dilakukan dengan perbandingan AV/VA berpasangan double-blind crossover. Baik efek dari suntikan tunggal obat dan efek terapi jangka panjang sedang dipelajari.
Dalam pedoman WHO untuk menentukan pertukaran obat serupa yang tersedia dari sumber yang berbeda (yang disebut obat multisumber), dicatat bahwa bioekivalensi paling sering digunakan untuk mengkonfirmasi kesetaraan terapeutik. Namun, pendekatan lain juga dimungkinkan.
dy. Secara khusus, kita dapat berbicara tentang penentuan komparatif karakteristik farmakodinamik (yaitu sifat farmakologis, misalnya, pelebaran pupil, perubahan denyut jantung atau tekanan darah), uji klinis komparatif dalam ruang lingkup terbatas, tes in vitro, misalnya, penentuan kelarutan suatu bentuk sediaan ( uji disolusi), termasuk dalam bentuk profil disolusi yang ditetapkan pada beberapa titik. Namun, pada saat yang sama, konsistensi hasil yang diperoleh secara in vitro dan in vivo pada tingkat yang lebih rendah ditentukan oleh kelarutan zat obat dalam air dan pada tingkat yang lebih besar - oleh permeabilitasnya melalui dinding usus kecil (Tabel 1.22), oleh karena itu ada "standar emas" zat yang permeabilitasnya baik dipelajari (Tabel 1.23).
Tabel 1.22. Korelasi parameter biofarmasi dalam percobaan in vitro dan in vivo untuk obat-obatan dengan pelepasan bahan aktif segera
|
Kelas narkoba |
Kelarutan |
Permeabilitas |
Korelasi parameter in vitro dan in vivo |
|
Saya |
Tinggi |
Tinggi |
Ada jika laju disolusi lebih rendah dari laju keluar lambung, jika tidak, korelasinya lemah atau tidak ada |
|
II |
Rendah |
Tinggi |
Ada jika laju disolusi in vitro dan in vivo sama, asalkan dosisnya tidak terlalu tinggi |
|
AKU AKU AKU |
Tinggi |
Rendah |
Korelasi ditentukan oleh penyerapan (permeabilitas), korelasi dengan kelarutan lemah atau tidak ada |
|
IV |
Rendah |
Rendah |
Korelasi lemah atau tidak ada |
|
Tabel 1.23. Penanda yang direkomendasikan untuk klasifikasi permeabilitas bahan aktif obat generik |
||
|
penanda |
Permeabilitas |
Catatan (edit) |
|
a-metildopa |
Rendah |
Pengangkut asam amino |
|
Antipirin |
Tinggi |
Penanda permeabilitas |
|
Atenolol |
Rendah |
Standar Permeabilitas Antar Sel |
|
Verapamil |
Tinggi |
- |
|
Hipotiazid |
Rendah |
Kelas IV (tabel 1.22) |
|
Karbamazepin |
Tinggi |
- |
|
Ketoprofen |
Tinggi |
- |
|
Kafein |
Tinggi |
- |
|
Manitol |
Tinggi |
Penanda batas permeabilitas |
|
metoprolol |
Tinggi |
Standar internal permeabilitas rendah hingga tinggi |
|
naproksen |
Tinggi |
- |
|
Polietilen glikol |
Rendah (MW 4000) hingga Tinggi (MW 400) |
Dapat digunakan sebagai penanda yang tidak dapat diserap |
|
|
||
Tabel 1.23. Akhir
Permeabilitas
propanolol
Standar internal
teofilin
Kelas IV (tabel 1.22)
Bukti spesifik kesetaraan terapeutik tidak diperlukan jika semua bahan kimia (misalnya profil pengotor), farmasi (misalnya stabilitas) dan karakteristik manufaktur konsisten dengan referensi yang dipilih. Dengan kata lain, kesesuaian parameter teknis dianggap dengan sendirinya menjamin kesetaraan terapeutik.
Perhatikan bahwa kita berbicara tentang uji komparatif dengan obat-obatan, yang nilai terapeutiknya dianggap terbukti. Berkaitan dengan hal tersebut, timbul pertanyaan tentang pilihan obat pembanding, sebaliknya referensi, atau “pembanding” dalam terminologi WHO. Secara umum diterima bahwa perbandingan bioekivalensi obat generik harus dibuat dengan produk aslinya. Namun, masalahnya adalah bahwa untuk obat-obatan yang telah lama dipraktikkan, sulit untuk menentukan "merek" mana yang pertama kali memasuki pasar dunia. Dalam beberapa kasus, obat inovatif diketahui, tetapi telah berhenti diproduksi, dan oleh karena itu sampelnya hampir tidak tersedia untuk digunakan dalam uji coba komparatif. Mungkin ada beberapa alasan untuk situasi ini: ini adalah penjualan atau pertukaran paten, merger perusahaan farmasi, perjanjian informal antara perusahaan tentang pembagian segmen pasar, dll.
Dengan pemikiran ini, pendekatan alternatif untuk pemilihan standar banyak digunakan. Seringkali mereka dipandu oleh obat seri ini, terdaftar pertama kali di negara mana pun (dan bukan di dunia), atau oleh analog yang telah menerima pengakuan paling luas dari dokter dan pasien (yang disebut pemimpin pasar). Jelas bahwa dengan pendekatan ini di berbagai negara, pilihan standar mungkin berbeda. Selain itu, obat pertama yang terdaftar dan pemimpin pasar di negara tertentu mungkin sendiri adalah obat generik. Situasi ini khususnya khas untuk negara-negara bekas sosialis. Dalam kasus ini, pendaftaran obat generik baru menyerupai fotokopi dari salinan, yang, seperti yang Anda ketahui, menyebabkan munculnya teks atau gambar yang semakin mirip dengan aslinya. Berdasarkan pertimbangan ini, banyak pekerjaan telah dilakukan di dalam WHO untuk mengidentifikasi obat asli yang dapat digunakan sebagai "standar emas" dalam menentukan bioekivalensi61, 96.
Pada tahun 1999, versi pertama daftar pembanding, yang berisi hampir 300 item, dibahas pada pertemuan komite ahli WHO, disetujui olehnya dan disertakan dengan penjelasan yang diperlukan.
dalam teks dokumen akhir. Daftar ini dibagi menjadi dua bagian yang volumenya hampir sama. Yang pertama (Daftar A *) berisi pembanding yang direkomendasikan sebenarnya. Bagian kedua (daftar B) adalah sisanya, yang mencakup obat-obatan yang "merek" referensinya tidak dapat ditemukan, misalnya tablet digoksin, reserpin, fenobarbital, serta obat-obatan yang mungkin tidak memerlukan bukti khusus tentang ekivalensi. (parasetamol, klorokuin, dll.). Daftar pembanding (yaitu daftar A) diterbitkan dalam buletin WHO68.
Bagian kedua dari daftar (Daftar B) akan muncul sebagai lampiran laporan komite ahli. Perlu ditekankan bahwa dalam proses penggunaan rekomendasi WHO di bidang ini, bagian kedua dari daftar (daftar B) memainkan peran yang tidak kalah pentingnya dari yang pertama, yang dapat dilihat dari pohon keputusan pada pilihan perbandingan. obat.
Masalah bioekivalensi erat kaitannya dengan munculnya obat generik. Untuk membandingkan obat generik dengan obat asli, dipelajari ekivalensi farmakokinetik atau bioekivalensinya.
Penelitian ini meliputi penentuan beberapa parameter yang mencerminkan proses absorpsi, distribusi dan ekskresi dari tubuh obat yang dibandingkan:
- nilai area di bawah kurva farmakokinetik;
- hubungan mereka;
- nilai konsentrasi obat maksimum dan waktu untuk mencapainya.
- Ini tidak ada hubungannya dengan daftar obat-obatan beracun dan manjur di apotek.
Memuat ...