1 SBEE HPE „Kubanos valstybinis medicinos universitetas prie Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos“, Krasnodaras
Apžvalgoje nagrinėjama kraujagyslių endotelio fiziologinių funkcijų problema. Kraujagyslių endotelio funkcijų tyrimo istorija prasidėjo 1980 m., kai azoto oksidą atrado R. Furshgot ir I. Zawadzki. 1998 m. buvo suformuotas teorinis pagrindas naujai fundamentinių ir klinikinių tyrimų krypčiai – endotelio dalyvavimo arterinės hipertenzijos ir kitų širdies ir kraujagyslių ligų patogenezėje plėtrai bei būdų efektyviai koreguoti jo disfunkciją. Straipsnyje apžvelgiami pagrindiniai darbai apie endotelinų, azoto oksido, angiotenzino II ir kitų biologiškai aktyvių endotelio medžiagų fiziologinį vaidmenį. Nurodoma daugybė problemų, susijusių su pažeisto endotelio, kaip galimo daugelio ligų vystymosi žymeklio, tyrimu.
biologiškai aktyvių medžiagų
plečiamųjų priemonių
susiaurėjusieji
Azoto oksidas
endotelis
1. Gomazkovas O.A. Endotelis – endokrininis medis // Gamta. - 2000. - Nr.5.
2. Menščikova E.V., Zenkovas N.K. Oksidacinis stresas uždegimo metu // Uspekhi sovrem. biol. - 1997. - T. 117. - S. 155-171.
3. Odyvanova L.R., Sosunov A.A., Gatchev Ya. Azoto oksidas (NO) nervų sistemoje // Uspekhi sovrem. biol. - 1997. - Nr.3. – P. 374‒389.
4. Reutovas V.P. Azoto oksido ciklas žinduolių kūne // Uspekhi sovrem. biol. - 1995. - Nr. 35. - S. 189-228.
5 Cooke J.P. Asimetriškas dimetilargininas: Uber žymeklis? // Tiražas. - 2004. - Nr 109. - R. 1813.
6. Davignon J., Ganz P. Endotelio disfunkcijos vaidmuo sergant ateroskleroze // Cirkuliacija. - 2004. - Nr. 109. - R. 27.
7. De Caterina R. Endotelio disfunkcijos: bendri kraujagyslių ligų vardikliai // Current Opinion in Lipidology. – 2000. T. 11, Nr. 1. - R. 9-23.
8. Kawashima S. Du endotelio azoto oksido sintazės veidai aterosklerozės patofiziologijoje // Endotelis. - 2004. T. 11, Nr. 2. - R. 99-107.
9. Libby P. Uždegimas sergant ateroskleroze // Gamta. - 2002. - T. 420, Nr.6917. - R. 868-874.
10. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. Angiotenzino II receptorių antagonisto poveikis endotelio vazomotorinei funkcijai ir albumino išsiskyrimui su šlapimu 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sergantiems mikroalbuminurija // Diabeto metabolizmo tyrimai ir apžvalgos. - 2002. - T. 18, Nr. 1. - R. 71-76.
Endotelis yra aktyvus endokrininis organas, didžiausias organizme, kartu su kraujagyslėmis išsibarsčiusi visuose audiniuose. Endotelis, remiantis klasikiniu histologų apibrėžimu, yra vieno sluoksnio specializuotų ląstelių sluoksnis, iš vidaus išklojantis visą širdies ir kraujagyslių medį, sveriantis apie 1,8 kg. Vienas trilijonas ląstelių, turinčių sudėtingiausias biochemines funkcijas, įskaitant baltymų ir mažos molekulinės masės medžiagų sintezės sistemas, receptorius, jonų kanalus.
Endoteliocitai sintezuoja medžiagas, kurios yra svarbios kraujo krešumo kontrolei, kraujagyslių tonuso, kraujospūdžio reguliavimui, inkstų filtravimo funkcijai, širdies susitraukimo veiklai, smegenų medžiagų apykaitos palaikymui. Endotelis gali reaguoti į mechaninį tekančio kraujo poveikį, kraujospūdžio dydį kraujagyslės spindyje ir kraujagyslių raumeninio sluoksnio įtempimo laipsnį. Endotelio ląstelės yra jautrios cheminiams poveikiams, todėl gali padidėti cirkuliuojančių kraujo kūnelių agregacija ir sukibimas, išsivystyti trombozė ir lipidų konglomeratų nusėdimas (1 lentelė).
Visi endotelio veiksniai skirstomi į tuos, kurie sukelia kraujagyslių sienelės raumenų sluoksnio susitraukimą ir atsipalaidavimą (sutraukiančius ir plečiančius). Pagrindiniai susiaurėjai yra išvardyti žemiau.
Didelis endotelinas, neaktyvus endotelino pirmtakas, turintis 38 aminorūgščių liekanas, turi mažiau ryškų vazokonstriktorių (palyginti su endotelinu) in vitro. Galutinis didelio endotelino apdorojimas atliekamas dalyvaujant endoteliną konvertuojančiam fermentui.
Endotelinas (ET). Japonijos tyrinėtojas M. Yanagasawa ir kt. (1988) aprašė naują endotelio peptidą, kuris aktyviai sutraukia kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles. Atrastas peptidas, pavadintas ET, iš karto tapo intensyvaus tyrimo objektu. ET yra vienas populiariausių bioaktyvių reguliatorių sąraše šiandien. Ši medžiaga, turinti stipriausią vazokonstrikcinį aktyvumą, susidaro endotelyje. Organizme yra keletas peptido formų, kurios skiriasi mažais cheminės struktūros niuansais, tačiau labai skiriasi lokalizacija organizme ir fiziologiniu aktyvumu. ET sintezę skatina trombinas, adrenalinas, angiotenzinas (AT), interleukinai, ląstelių augimo faktoriai ir kt. Daugeliu atvejų ET išskiriamas iš endotelio „viduje“, į raumenų ląsteles, kur yra jam jautrūs ETA receptoriai. . Mažesnė susintetinto peptido dalis, sąveikaudama su ETB tipo receptoriais, skatina NO sintezę. Taigi tas pats veiksnys reguliuoja dvi priešingas kraujagyslių reakcijas (susitraukimą ir išsiplėtimą), realizuojamas skirtingais cheminiais mechanizmais.
1 lentelė
Endotelyje sintetinami ir jo funkciją reguliuojantys veiksniai
|
Veiksniai, sukeliantys kraujagyslių sienelės raumenų sluoksnio susitraukimą ir atsipalaidavimą |
|
|
Sutraukiantys |
plečiamųjų priemonių |
|
Didelis endotelinas (bET) |
Azoto oksidas (NO) |
|
Angiotenzinas II (AT II) |
Didelis endotelinas (bET) |
|
Tromboksanas A2 (TxA2) |
Prostaciklinas (PGI2) |
|
Prostaglandinas H2 (PGH2) |
Endotelio depoliarizacijos faktorius (EDHF) |
|
Angiotenzinas I (AT I) |
|
|
Adrenomedulinas |
|
|
Prokoaguliantai ir antikoaguliantai |
|
|
Protrombogeninis |
Antitrombogeninis |
|
Trombocitų augimo faktorius (TGFβ) |
Azoto oksidas (NO) |
|
Audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius (ITAP) |
Audinių plazminogeno aktyvatorius (TPA) |
|
Willebrand faktorius (VIII krešėjimo faktorius) |
Prostaciklinas (PGI2) |
|
Angiotenzinas IV (AT IV) |
Trombomodulinas |
|
Endotelinas I (ET I) |
|
|
fibronektinas |
|
|
Trombospondinas |
|
|
Trombocitus aktyvuojantis faktorius (PAF) |
|
|
Veiksniai, turintys įtakos kraujagyslių ir lygiųjų raumenų ląstelių augimui |
|
|
Stimuliatoriai |
Inhibitoriai |
|
Endotelinas I (ET I) |
Azoto oksidas (NO) |
|
Angiotenzinas II (AT II) |
Prostaciklinas (PGI2) |
|
superoksido radikalai |
Natriuretinis peptidas C |
|
Endotelio augimo faktorius (ECGF) |
Į hepariną panašūs augimo inhibitoriai |
|
Priešuždegiminiai ir priešuždegiminiai veiksniai |
|
|
Priešuždegiminis |
Priešuždegiminis |
|
Naviko nekrozės faktorius α (TNF-α) |
Azoto oksidas (NO) |
|
superoksido radikalai |
|
|
C reaktyvusis baltymas (C-RP) |
|
ET atveju buvo nustatyti receptorių potipiai, kurie nėra panašūs pagal ląstelių lokalizaciją ir sukelia „signalines“ biochemines reakcijas. Aiškiai atsekamas biologinis dėsningumas, kai ta pati medžiaga, ypač ET, reguliuoja įvairius fiziologinius procesus (2 lentelė).
ET yra polipeptidų grupė, susidedanti iš trijų izomerų (ET-1, ET-2, ET-3), kurie skiriasi kai kuriais variantais ir aminorūgščių seka. Egzistuoja didelis ET ir kai kurių neurotoksinių peptidų (skorpionų, besikasančių gyvačių nuodų) struktūros panašumas.
Pagrindinis visų ET veikimo mechanizmas yra kalcio jonų kiekio padidėjimas kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių citoplazmoje, o tai sukelia:
- visų hemostazės fazių stimuliavimas, pradedant trombocitų agregacija ir baigiant raudonojo trombo susidarymu;
- kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimas ir augimas, dėl kurio susiaurėja ir sustorėja kraujagyslių sienelės bei sumažėja jų skersmuo.
2 lentelė
ET receptorių potipiai: lokalizacija, fiziologinis poveikis
ir antrinių tarpininkų įtraukimas
ET poveikis yra dviprasmiškas ir nulemtas daugelio priežasčių. Aktyviausias izomeras yra ET-1. Jis susidaro ne tik endotelyje, bet ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse, neuronuose, glijose, inkstų, kepenų ir kitų organų mezengialinėse ląstelėse. Pusinės eliminacijos laikas - 10-20 minučių, kraujo plazmoje - 4-7 minutės. ET-1 dalyvauja daugelyje patologinių procesų: miokardo infarkto, širdies aritmijų, plaučių ir sisteminės hipertenzijos, aterosklerozės ir kt.
Pažeistas endotelis sintetina didelius ET kiekius, sukeldamas vazokonstrikciją. Didelės ET dozės lemia reikšmingus sisteminės hemodinamikos pokyčius: sumažėja širdies susitraukimų dažnis ir širdies smūgio tūris, sisteminėje kraujotakoje padidėja kraujagyslių pasipriešinimas 50%, o mažoje - 130%.
Angiotenzinas II (AT II) yra fiziologiškai aktyvus peptidas, turintis antihipertenzinį poveikį. Tai hormonas, kuris susidaro žmogaus kraujyje suaktyvėjus renino-angiotenzino sistemai ir dalyvauja reguliuojant kraujospūdį bei vandens-druskų apykaitą. Šis hormonas sukelia glomerulų eferentinių arteriolių susiaurėjimą. Tai padidina natrio ir vandens reabsorbciją inkstų kanalėliuose. AT II sutraukia arterijas ir venas, taip pat skatina hormonų, tokių kaip vazopresinas ir aldosteronas, gamybą, todėl padidėja slėgis. AT II vazokonstrikcinį aktyvumą lemia jo sąveika su AT I receptoriumi.
Tromboksanas A2 (TxA 2) – skatina greitą trombocitų agregaciją, padidindamas jų receptorių prieinamumą fibrinogenui, kuris aktyvina krešėjimą, sukelia kraujagyslių spazmus ir bronchų spazmus. Be to, TxA2 yra naviko formavimosi, trombozės ir astmos tarpininkas. TxA2 taip pat gamina kraujagyslių lygiieji raumenys, trombocitai. Vienas iš faktorių, skatinančių TxA2 išsiskyrimą, yra kalcis, kurio dideli kiekiai išsiskiria iš trombocitų jų agregacijos pradžioje. Pats TxA2 padidina kalcio kiekį trombocitų citoplazmoje. Be to, kalcis aktyvina trombocitų susitraukiančius baltymus, o tai padidina jų agregaciją ir degranuliaciją. Jis aktyvina fosfolipazę A2, kuri arachidono rūgštį paverčia prostaglandinais G2, H2 – vazokonstriktoriais.
Prostaglandinas H2 (PGH2) - turi ryškų biologinį aktyvumą. Jis stimuliuoja trombocitų agregaciją ir sukelia lygiųjų raumenų susitraukimą, susidarant vazospazmui.
Medžiagų, vadinamų dilatatoriais, grupę sudaro šios biologiškai aktyvios medžiagos.
Azoto oksidas (NO) yra mažos molekulinės masės ir be krūvio molekulė, galinti greitai sklisti ir laisvai prasiskverbti per tankius ląstelių sluoksnius ir tarpląstelines erdves. Pagal savo sandarą NO turi neporinį elektroną, pasižymi dideliu cheminiu aktyvumu ir lengvai reaguoja su daugeliu ląstelių struktūrų ir cheminių komponentų, o tai sukelia išskirtinę jo biologinio poveikio įvairovę. NO gali sukelti skirtingą ir net priešingą poveikį tikslinėse ląstelėse, o tai priklauso nuo papildomų veiksnių buvimo: redokso ir proliferacinės būklės bei daugybės kitų sąlygų. NO veikia efektorines sistemas, kurios kontroliuoja ląstelių proliferaciją, apoptozę ir diferenciaciją, taip pat jų atsparumą stresui. NO veikia kaip tarpininkas perduodant parakrininį signalą. NO veikimas sukelia greitą ir gana trumpalaikį atsaką tikslinėse ląstelėse dėl kalcio kiekio sumažėjimo, taip pat ilgalaikį poveikį dėl tam tikrų genų indukcijos. Tikslinėse ląstelėse NO ir jo aktyvūs dariniai, tokie kaip peroksinitritas, veikia baltymus, kuriuose yra hemo, geležies-sieros centrų ir aktyvių tiolių, taip pat slopina geležies ir sieros fermentus. Be to, NO yra laikomas vienu iš intra- ir tarpląstelinio signalizacijos pasiuntinių centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje ir laikomas limfocitų proliferacijos reguliatoriumi. Endogeninis NO yra svarbus sistemos komponentas, reguliuojantis kalcio homeostazę ląstelėse ir atitinkamai nuo Ca 2+ priklausomų proteinkinazių aktyvumą. NO susidarymas organizme vyksta fermentinės L-arginino oksidacijos metu. NO sintezę vykdo į citochromą-P-450 panašių hemoproteinų šeima – NO-sintazės.
Pagal daugelio tyrinėtojų apibrėžimą – NE – „dviveidis Janusas“:
- NO sustiprina lipidų peroksidacijos (LPO) procesus ląstelių membranose ir serumo lipoproteinuose, ir juos slopina;
- NO sukelia vazodilataciją, bet taip pat gali sukelti vazokonstrikciją;
- NO sukelia apoptozę, bet turi apsauginį poveikį nuo kitų agentų sukeltos apoptozės;
- NO gali moduliuoti uždegiminio atsako vystymąsi ir slopinti oksidacinį fosforilinimą mitochondrijose ir ATP sintezę.
Prostaciklinas (PGI2) – daugiausia gaminamas endotelyje. Prostaciklino sintezė vyksta nuolat. Jis slopina trombocitų agregaciją, be to, turi kraujagysles plečiantį poveikį, nes stimuliuoja specifinius kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių receptorius, todėl jose padidėja adenilato ciklazės aktyvumas ir padidėja cAMP susidarymas.
Nuo endotelio priklausomas hiperpoliarizuojantis faktorius (EDHF) – savo struktūroje nėra identifikuojamas kaip NO ar prostataciklinas. EDHF sukelia arterijos sienelės lygiųjų raumenų sluoksnio hiperpoliarizaciją ir atitinkamai jo atsipalaidavimą. G. Edwards ir kt. (1998) nustatė, kad EDHF yra ne kas kita, kaip K+, kurį endoteliocitai išskiria į arterijos sienelės mioendotelio erdvę, kai pastaroji yra veikiama adekvačios dirgiklio. EDHF gali atlikti svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį.
Adrenomedulino yra kraujagyslių sienelėje, tiek prieširdžiuose, tiek širdies skilveliuose, smegenų skystyje. Yra požymių, kad adrenomedulinas gali būti sintetinamas plaučiuose ir inkstuose. Adrenomedulinas stimuliuoja NO gamybą endotelyje, o tai skatina vazodilataciją, plečia inkstų kraujagysles ir didina glomerulų filtracijos greitį bei diurezę, didina natriurezę, mažina lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi, neleidžia vystytis hipertrofijai ir miokardo bei kraujo remodeliacijai. kraujagysles, slopina aldosterono ir ET sintezę.
Kita kraujagyslių endotelio funkcija yra dalyvavimas hemostazės reakcijose dėl protrombogeninių ir antitrombogeninių veiksnių išsiskyrimo.
Protrombogeninių veiksnių grupę sudaro šie agentai.
Trombocitų augimo faktorius (PDGF) yra labiausiai ištirtas baltymų augimo faktorių grupės narys. PDGF gali pakeisti ląstelės proliferacinę būseną, paveikdamas baltymų sintezės intensyvumą, tačiau nepaveikdamas ankstyvo atsako genų, tokių kaip c-myc ir c-fos, transkripcijos stiprinimo. Patys trombocitai baltymų nesintetina. PDGF sintezė ir apdorojimas vyksta megakariocituose – kaulų čiulpų ląstelėse, trombocitų pirmtakuose – ir yra saugomas trombocitų α granulėse. Nors PDGF yra trombocituose, jis nepasiekiamas kitoms ląstelėms, tačiau sąveikaujant su trombinu įvyksta trombocitų aktyvacija, o po to jų turinys išsiskiria į serumą. Trombocitai yra pagrindinis PDGF šaltinis organizme, tačiau tuo pat metu buvo įrodyta, kad kai kurios kitos ląstelės taip pat gali sintetinti ir išskirti šį faktorių: tai daugiausia mezenchiminės kilmės ląstelės.
Audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius-1 (ITAP-1) – gaminamas endoteliocitų, lygiųjų raumenų ląstelių, megakariocitų ir mezotelio ląstelių; neaktyvioje formoje nusėda trombocituose ir yra serpinas. ITAP-1 kiekis kraujyje reguliuojamas labai tiksliai ir didėja esant daugeliui patologinių būklių. Jo gamybą skatina trombinas, transformuojantis augimo faktorius β, trombocitų augimo faktorius, IL-1, TNF-α, į insuliną panašus augimo faktorius, gliukokortikoidai. Pagrindinė ITAP-1 funkcija yra apriboti fibrinolizinį aktyvumą iki hemostazinio kamščio vietos, slopinant tPA. Tai padaryti nesunku dėl didesnio jo kiekio kraujagyslių sienelėje, palyginti su audinių plazminogeno aktyvatoriumi. Taigi, pažeidimo vietoje aktyvuoti trombocitai išskiria per daug ITAP-1, užkertant kelią priešlaikinei fibrino lizei.
Audinių plazminogeno aktyvatoriaus-2 inhibitorius (ITAP-2) yra pagrindinis urokinazės inhibitorius.
Von Willebrand faktorius (VIII – vWF) – sintetinamas endotelyje ir megakariocituose; skatina trombozės atsiradimą: skatina trombocitų receptorių prisirišimą prie kraujagyslių kolageno ir fibronektino, sustiprina trombocitų sukibimą ir agregaciją. Šio faktoriaus sintezė ir išsiskyrimas didėja veikiant vazopresinui, pažeidžiant endotelį. Kadangi visos streso sąlygos padidina vazopresino išsiskyrimą, tada esant stresui, ekstremalioms sąlygoms, padidėja kraujagyslių trombogeniškumas.
AT II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas - 12 minučių), dalyvaujant aminopeptidazei A, susidarant AT III, o vėliau veikiant aminopeptidazei N - angiotenzinui IV, kurie turi biologinį aktyvumą. Manoma, kad AT IV dalyvauja hemostazės reguliavime, tarpininkauja glomerulų filtracijos slopinimui.
Svarbų vaidmenį atlieka fibronektinas – glikoproteinas, susidedantis iš dviejų grandinių, sujungtų disulfidiniais ryšiais. Jį gamina visos kraujagyslių sienelės ląstelės, trombocitai. Fibronektinas yra fibriną stabilizuojančio faktoriaus receptorius. Skatina trombocitų sukibimą, dalyvauja formuojant baltąjį kraujo krešulį; suriša hepariną. Jungdamasis prie fibrino, fibronektinas sutirština trombą. Veikiant fibronektinui, lygiųjų raumenų ląstelės, epiteliocitai ir fibroblastai padidina jų jautrumą augimo faktoriams, todėl gali sustorėti kraujagyslių raumenų sienelė ir padidėti bendras periferinių kraujagyslių pasipriešinimas.
Trombospondinas yra glikoproteinas, kurį gamina ne tik kraujagyslių endotelis, bet ir trombocituose. Jis sudaro kompleksus su kolagenu, heparinu, kuris yra stiprus agregacinis faktorius, tarpininkaujantis trombocitų sukibimui su subendoteliu.
Trombocitus aktyvuojantis faktorius (PAF) – susidaro įvairiose ląstelėse (leukocituose, endotelio ląstelėse, putliosiose ląstelėse, neutrofiluose, monocituose, makrofaguose, eozinofiluose ir trombocituose), reiškia stiprų biologinį poveikį turinčias medžiagas.
PAF dalyvauja neatidėliotinų alerginių reakcijų patogenezėje. Jis stimuliuoja trombocitų agregaciją, o vėliau aktyvina XII faktorių (Hagemano faktorių). Suaktyvintas XII faktorius, savo ruožtu, aktyvina kininų susidarymą, iš kurių svarbiausias yra bradikininas.
Antitrombogeninių veiksnių grupę sudaro šios biologiškai aktyvios medžiagos.
Audinių plazminogeno aktyvatorius (tPA, III faktorius, tromboplastinas, TPA) – serino proteazė katalizuoja neaktyvaus plazminogeno profermento pavertimą aktyviu plazmino fermentu ir yra svarbus fibrinolizės sistemos komponentas. tPA yra vienas iš fermentų, dažniausiai dalyvaujančių sunaikinant bazinę membraną, tarpląstelinę matricą ir invaziją į ląsteles. Jį gamina endotelis ir yra kraujagyslių sienelėje. tPA yra fosfolipoproteinas, endotelio aktyvatorius, išsiskiriantis į kraują reaguojant į įvairius dirgiklius.
Pagrindinės funkcijos yra sumažintos iki išorinio kraujo krešėjimo mechanizmo aktyvavimo pradžios. Jis turi didelį afinitetą F.VII, cirkuliuojančiam kraujyje. Esant Ca2+ jonams, TAP sudaro kompleksą su f.VII, sukeldamas jo konformacinius pokyčius ir pastarąjį paverčiant serino proteaze f.VIIa. Gautas kompleksas (f.VIIa-T.f.) paverčia f.X į serino proteazę f.Xa. TAP-VII faktoriaus kompleksas gali aktyvuoti ir X faktorių, ir IX faktorių, o tai galiausiai skatina trombino susidarymą.
Trombomodulinas yra proteoglikanas, randamas kraujagyslėse ir yra trombino receptorius. Ekvimolinis trombino-trombomodulino kompleksas nesukelia fibrinogeno pavertimo fibrinu, pagreitina trombino inaktyvavimą antitrombinu III ir aktyvuoja baltymą C – vieną iš fiziologinių kraujo antikoaguliantų (kraujo krešėjimo inhibitorių). Kartu su trombinu trombomodulinas veikia kaip kofaktorius. Trombinas, susijęs su trombomodulinu, pasikeitus aktyviojo centro konformacijai, tampa jautresnis jo inaktyvavimui antitrombino III ir visiškai praranda gebėjimą sąveikauti su fibrinogenu ir aktyvuoti trombocitus.
Skysta kraujo būsena palaikoma dėl jo judėjimo, endotelio koaguliacijos faktorių adsorbcijos ir, galiausiai, dėl natūralių antikoaguliantų. Svarbiausi iš jų yra antitrombinas III, baltymas C, baltymas S ir išorinio krešėjimo mechanizmo inhibitorius.
Antitrombinas III (AT III) – neutralizuoja trombino ir kitų aktyvuotų kraujo krešėjimo faktorių (XIIa faktorius, XIa faktorius, Xa faktorius ir IXa faktorius) aktyvumą. Nesant heparino, AT III komplekso sudarymas su trombinu vyksta lėtai. Kai AT III lizino liekanos jungiasi su heparinu, jo molekulėje įvyksta konformaciniai poslinkiai, kurie prisideda prie greitos AT III reaktyviosios vietos sąveikos su aktyvia trombino vieta. Ši heparino savybė yra jo antikoaguliacinio poveikio pagrindas. AT III sudaro kompleksus su aktyvuotais kraujo krešėjimo faktoriais, blokuojančius jų veikimą. Šią reakciją kraujagyslių sienelėje ir endotelio ląstelėse pagreitina į hepariną panašios molekulės.
Baltymas C yra nuo vitamino K priklausomas baltymas, sintetinamas kepenyse, kuris jungiasi su trombomodulinu ir trombino paverčiamas aktyvia proteaze. Sąveikaujant su baltymu S, aktyvuotas baltymas C naikina faktorių Va ir VIIIa, stabdo fibrino susidarymą. Aktyvuotas baltymas C taip pat gali paskatinti fibrinolizę. Baltymo C lygis nėra taip stipriai susijęs su polinkiu į trombozę, kaip AT III lygis. Be to, baltymas C stimuliuoja audinių plazminogeno aktyvatoriaus išsiskyrimą iš endotelio ląstelių. Proteinas S yra baltymo C kofaktorius.
Baltymas S yra protrombino komplekso faktorius, baltymo C kofaktorius. Sumažėjus AT III, baltymo C ir baltymo S kiekiui arba dėl jų struktūrinių anomalijų, padidėja kraujo krešėjimas. Baltymas S – nuo vitamino K priklausomas vienos grandinės plazmos baltymas, yra aktyvuoto baltymo C kofaktorius, kartu su kuriuo reguliuoja kraujo krešėjimo greitį. Baltymas S sintetinamas hepatocituose, endotelio ląstelėse, megakariocituose, Leidingo ląstelėse, taip pat smegenų ląstelėse. Baltymas S veikia kaip nefermentinis aktyvuoto baltymo C, serino proteazės, dalyvaujančios proteolitiniame Va ir VIIIa faktorių skaidyme, kofaktorius.
Visi veiksniai, turintys įtakos kraujagyslių ir lygiųjų raumenų ląstelių augimui, skirstomi į stimuliatorius ir inhibitorius. Pagrindiniai stimuliatoriai yra išvardyti žemiau.
Pagrindinė aktyvi deguonies forma yra radikalinis anijonas superoksidas (Ō2), kuris susidaro, kai į pradinės būsenos deguonies molekulę pridedamas vienas elektronas. Ō2 yra pavojingas tuo, kad gali pažeisti baltymus, kuriuose yra geležies ir sieros grupių, pvz., akonitazę, sukcinato dehidrogenazę ir NADH-ubichinono oksidoreduktazę. Esant rūgštinėms pH vertėms, Ō2 gali būti protonuojamas, kad susidarytų reaktyvesnis peroksido radikalas. Pridėjus du elektronus į deguonies molekulę arba vieną elektroną prie Ō2, susidaro H2O2, kuris yra vidutiniškai stiprus oksidatorius.
Bet kokių reaktyvių junginių pavojus labai priklauso nuo jų stabilumo. Egzogeniškai susidaręs Ō2 gali patekti į ląstelę ir (kartu su endogeninėmis) dalyvauti reakcijose, sukeliančiose įvairius pažeidimus: nesočiųjų riebalų rūgščių peroksidaciją, baltymų SH grupių oksidaciją, DNR pažeidimus ir kt.
Endotelio ląstelių augimo faktorius (beta-Endothelial Cell Growth Factor) – turi endotelio ląstelių augimo faktoriaus savybių. 50% ECGF molekulės aminorūgščių sekos atitinka fibroblastų augimo faktoriaus (FGF) struktūrą. Abu šie peptidai taip pat rodo panašų heparino afinitetą ir angiogeninį aktyvumą in vivo. Pagrindinis fibroblastų augimo faktorius (bFGF) laikomas vienu iš svarbių naviko angiogenezės induktorių.
Pagrindiniai kraujagyslių ir lygiųjų raumenų ląstelių augimo inhibitoriai yra šios medžiagos.
Endotelio natriuretinis peptidas C – daugiausia gaminamas endotelyje, bet taip pat randamas prieširdžių miokarde, skilveliuose ir inkstuose. CNP pasižymi vazoaktyviu poveikiu, kuris išsiskiria iš endotelio ląstelių ir parakriniškai veikia lygiųjų raumenų ląstelių receptorius, sukeldamas vazodilataciją. NO trūkumo sąlygomis sustiprėja CNP sintezė, o tai yra kompensacinės svarbos arterinei hipertenzijai ir aterosklerozei išsivystyti.
Makroglobulinas α2 yra glikoproteinas, priklausantis α2-globulinams ir yra viena polipeptidinė grandinė, kurios molekulinė masė yra 725 000 kDa. Neutralizuoja plazminą, kuris lieka neinaktyvuotas po sąveikos su α2-antiplazminu. Slopina trombino aktyvumą.
Heparino kofaktorius II yra glikoproteinas, vienos grandinės polipeptidas, kurio molekulinė masė yra 65 000 kDa. Jo koncentracija kraujyje yra 90 mcg / ml. Inaktyvuoja trombiną, sudarydamas su juo kompleksą. Reakcija labai paspartėja esant dermatano sulfatui.
Kraujagyslių endotelis taip pat gamina veiksnius, turinčius įtakos uždegimo vystymuisi ir eigai.
Jie skirstomi į priešuždegiminius ir priešuždegiminius. Žemiau pateikiami priešuždegiminiai veiksniai.
Auglio nekrozės faktorius-α (TNF-α, kachektinas) yra pirogenas, kuris daugiausia dubliuoja IL-1 veikimą, bet taip pat vaidina svarbų vaidmenį gramneigiamų bakterijų sukelto septinio šoko patogenezėje. Veikiant TNF-α, smarkiai padidėja H2O2 ir kitų laisvųjų radikalų susidarymas, kurį sukelia makrofagai ir neutrofilai. Lėtinio uždegimo metu TNF-α aktyvina katabolinius procesus ir taip prisideda prie kacheksijos išsivystymo.
Citotoksinis TNF-α poveikis naviko ląstelei yra susijęs su DNR degradacija ir sutrikusiu mitochondrijų funkcionavimu.
C reaktyvusis baltymas (C-RP) gali būti endotelio disfunkcijos rodiklis. Sukaupta pakankamai informacijos apie ryšį tarp CRP ir kraujagyslių sienelių pažeidimų išsivystymo bei tiesioginio jo dalyvavimo šiame procese. Atsižvelgiant į tai, C-RP lygis šiandien laikomas patikimu galvos smegenų kraujagyslių ligų (insulto), širdies (širdies priepuolio) ir periferinių kraujagyslių sutrikimų komplikacijų prognozuotoju. CRP tarpininkauja pradinėse kraujagyslės sienelės pažeidimo stadijose: aktyvina endotelio adhezijos molekules (ICAM-l, VCAM-l), išskiria chemotaksinius ir uždegiminius veiksnius (MCP-1 – chemotaktinis makrofagų baltymas, IL-6), skatinant imuninių ląstelių pritraukimą ir adheziją prie endotelio. Be to, duomenys apie CRP nuosėdas, aptiktas pažeistų kraujagyslių sienelėse sergant miokardo infarktu, ateroskleroze ir vaskulitu, taip pat liudija apie CRP dalyvavimą pažeidžiant kraujagyslių sienelę.
Pagrindinis priešuždegiminis veiksnys yra azoto oksidas (jo funkcijos pateiktos aukščiau).
Taigi kraujagyslių endotelis, būdamas ant ribos tarp kraujo ir kitų organizmo audinių, dėl biologiškai aktyvių medžiagų pilnai atlieka savo pagrindines funkcijas: hemodinamikos parametrų reguliavimą, atsparumą trombozei ir dalyvavimą hemostazės procesuose, dalyvauja uždegimuose ir angiogenezėje.
Pažeidus endotelio funkciją ar struktūrą, jo išskiriamų biologiškai aktyvių medžiagų spektras smarkiai pasikeičia. Endotelis pradeda išskirti agregantus, koaguliantus, vazokonstriktorius, o kai kurie iš jų (renino-angiotenzino sistema) veikia visą širdies ir kraujagyslių sistemą. Nepalankiomis sąlygomis (hipoksija, medžiagų apykaitos sutrikimai, aterosklerozė ir kt.) endotelis tampa daugelio patologinių procesų organizme iniciatoriumi (arba moduliatoriumi).
Apžvalgininkai:
Berdičevskaja E.M., medicinos mokslų daktarė, profesorė, vadovė. Fiziologijos katedra, Federalinė valstybinė aukštojo profesinio mokymo įstaiga "Kubano valstybinis kūno kultūros, sporto ir turizmo universitetas", Krasnodaras;
Bykovas I.M., medicinos mokslų daktaras, profesorius, vadovas. Fundamentalios ir klinikinės biochemijos katedra, Valstybinė biudžetinė aukštojo profesinio mokymo įstaiga, Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos KubGMU, Krasnodaras.
Darbą redakcija gavo 2011-10-03.
Bibliografinė nuoroda
Kade A.Kh., Zanin S.A., Gubareva E.A., Turovaya A.Yu., Bogdanova Yu.A., Apsalyamova S.O., Merzlyakova S.N. FIZIOLOGINĖS KRAUJŲ ENDOTELIO FUNKCIJOS // Fundamentalūs tyrimai. - 2011. - Nr.11-3. – P. 611-617;URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (prisijungimo data: 2019-12-13). Atkreipiame jūsų dėmesį į leidyklos „Gamtos istorijos akademija“ leidžiamus žurnalus
Kas yra endotelis?
Endotelis
yra specialios ląstelės, dengiančios vidų
kraujagyslių, limfagyslių ir širdies ertmių paviršius. Jis atskiria kraujotaką nuo gilesnių kraujagyslių sienelės sluoksnių ir tarnauja kaip riba tarp jų.
Normaliam įvairių organizmo sistemų, tarp jų ir nervinių, funkcionavimui svarbus yra tinkamas „maistinių medžiagų“ gavimas visose jo ląstelėse ir neuronuose kraujotakos pagalba.
Kam, didžiųjų, mažųjų ir mažiausių kraujagyslių, o ypač jų vidinės sienelės – endotelio – būklė yra svarbiausia.
Endotelis yra aktyvus organas. Jis nuolat gamina didelį kiekį biologiškai aktyvių medžiagų (BAS). Jie svarbūs kraujo krešėjimo procesui, kraujagyslių tonuso reguliavimui, kraujospūdžio stabilizavimui. „Endotelinės“ biologiškai aktyvios medžiagos dalyvauja smegenų medžiagų apykaitos procese, yra svarbios inkstų filtravimo funkcijai ir miokardo kontraktilumui.
Ypatingas vaidmuo tenka endotelio vientisumo būklei. Nors jis nėra pažeistas, jis aktyviai sintetina įvairius BAS veiksnius.
Antikrešėjimas, tuo pačiu plečia kraujagysles ir neleidžia augti lygiųjų raumenų, galinčių susiaurinti šį spindį.
Sveikas endotelis sintezuoja optimalų azoto oksido (NO) kiekį, kuris palaiko kraujagyslių išsiplėtimą ir užtikrina tinkamą kraujotaką, ypač į smegenis.
NO – aktyvus angio – protektorius, padeda išvengti patologinio kraujagyslių sienelės restruktūrizavimo, aterosklerozės ir arterinės hipertenzijos progresavimo, antioksidantas, trombocitų agregacijos ir sukibimo inhibitorius.
Angiotenzinas II veikia kraujagyslių tonuso padidėjimą, skatina arterinės hipertenzijos vystymąsi, naudingojo NO pavertimąaktyvus oksiduojantis radikalas, turintis žalingą poveikį.
Endotelis sintezuoja kraujo krešėjimo veiksnius (trombomoduliną, von Willebrand faktorių, trombospondiną).
Taigi, biologiškai aktyvios medžiagos, nuolat gaminamos endotelio, yra tinkamos kraujotakos pagrindas. Jie turi įtakos kraujagyslės sienelės būklei (jos spazmui ar atsipalaidavimui) ir krešėjimo faktorių veiklai.
Normaliai funkcionuojantis endotelis apsaugo nuo trombocitų sukibimo (jų sukibimo su kraujagyslės sienele), trombocitų agregacijos (jų sukibimo vienas su kitu), mažina kraujo krešėjimą ir kraujagyslių spazmą.
Tačiau pasikeitus jo struktūrai, atsiranda ir funkcinių sutrikimų. Endotelis „gamina“ kenksmingų veikliųjų medžiagų – agregantų, koaguliantų, kraujagysles sutraukiančių medžiagų – daugiau nei būtina. Jie neigiamai veikia visos kraujotakos sistemos veiklą, sukelia ligas, įskaitant vainikinių arterijų ligą, aterosklerozę, arterinę hipertenziją ir kt.
Veikliųjų medžiagų gamybos disbalansas vadinamas endotelio disfunkcija (DE).
DE sukelia mikro ir makro angiopatiją. Sergant cukriniu diabetu, mikroangiopatija sukelia retino ir nefropatijos vystymąsi, makroangiopatiją - aterosklerozės vystymąsi, pažeidžiant širdies, smegenų, galūnių periferines arterijas, dažniau apatines. Bet kuriai angiopatijai būdinga „Virchow“ triada – endotelio pakitimas, kraujo krešėjimo ir antikoaguliacijos sistemos pažeidimas, kraujotakos sulėtėjimas.
DE yra disbalansas tarp kraujagysles plečiančių (kraujagysles plečiančių), antitrombozinių, angioprotekcinių faktorių ir vazokonstrikcinių (kraujagysles sutraukiančių), protrombinių, proliferacinių faktorių gamybos.
Viena vertus, DE yra vienas iš svarbių patogenetinių mechanizmų
Kuo jis ryškesnis, tuo labiau kenčia smegenų (ir visų kitų organų bei audinių) kraujagyslės, ypač pačios smulkiausios ir smulkiausios. Sutrinka mikrocirkuliacija, ląstelės gauna reikiamą mitybą.
Netiesiogiai apie DE sunkumą galima spręsti pagal tam tikrus biocheminius kraujo parametrus – endotelį pažeidžiančių faktorių lygį. Jie vadinami endotelio pažeidimo mediatoriais.
Tai yra hiperglikemija, hiperhomocisteinemija, padidėjęs trigliceridų kiekis serume, mikroalbuminurija, pakitęs citokinų kiekis kraujyje ir NO koncentracijos kraujyje sumažėjimas.
Šių rodiklių kitimo laipsnis koreliuoja su endotelio disfunkcijos laipsniu, taigi ir su kraujagyslių sutrikimų sunkumu bei įvairių komplikacijų (širdies priepuolių, širdies priepuolių) rizika. , IHD ir kt.).
Laiku nustatyti endotelio pažeidimo rodikliai leis laiku imtis priemonių jiems mažinti ir efektyviau vykdyti pirminę ir antrinę įvairių kraujotakos sistemos ligų bei galvos smegenų kraujagyslių ligų profilaktiką.
Patikrinimas: 4b3029e9e97268e2
2017 m. spalio 31 d. Komentarų nėra
Endotelis ir jo bazinė membrana veikia kaip histoheminis barjeras, atskiriantis kraują nuo aplinkinių audinių tarpląstelinės aplinkos. Tuo pačiu metu endotelio ląstelės yra sujungtos viena su kita tankiais ir į plyšį panašiais jungiamaisiais kompleksais. Kartu su barjerine funkcija endotelis užtikrina įvairių medžiagų mainus tarp kraujo ir aplinkinių audinių. Keitimosi procesas kapiliarų lygyje vyksta pinocitozės pagalba, taip pat medžiagų difuzija per smulkiastrautas ir poras. Endotelocitai aprūpina subendotelinį sluoksnį bazinės membranos komponentais: kolagenu, elastinu, lamininu, proteazėmis, taip pat jų inhibitoriais: trombospondinu, mukopolisacharidais, vigronektinu, fibronektinu, von Willebrand faktoriumi ir kitais baltymais, turinčiais didelę reikšmę tarpląstelinei sąveikai ir ląstelių susidarymui. difuzinis barjeras, neleidžiantis kraujui patekti į ekstravaskulinę erdvę. Tas pats mechanizmas leidžia endoteliui reguliuoti biologiškai aktyvių molekulių prasiskverbimą į apatinį lygiųjų raumenų sluoksnį.
Taigi, endotelio pamušalu galima pereiti trimis labai reguliuojamais būdais. Pirma, kai kurios molekulės gali pasiekti lygiųjų raumenų ląsteles, prasiskverbdamos į jungtis tarp endotelio ląstelių. Antra, molekulės gali būti pernešamos per endotelio ląsteles pūslelėmis (pinocitozės procesas). Galiausiai lipiduose tirpios molekulės gali judėti lipidų dvigubame sluoksnyje.
Vainikinių kraujagyslių endotelio ląstelės, be barjerinės funkcijos, turi gebėjimą kontroliuoti kraujagyslių tonusą (kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų motorinį aktyvumą), kraujagyslių vidinio paviršiaus lipnias savybes ir taip pat. kaip medžiagų apykaitos procesai miokarde.Šias ir kitas funkcines endoteliocitų galimybes lemia pakankamai didelis jų gebėjimas nuo kraujagyslės spindžio iki subintimalio gaminti įvairias biologiškai aktyvias molekules, įskaitant citokinus, anti- ir prokoaguliantus, antimitogenus ir kt. jos sienos sluoksniai;
Endotelis gali gaminti ir išleisti daugybę medžiagų, kurios turi ir vazokonstrikcinį, ir kraujagysles plečiantį poveikį. Dalyvaujant šioms medžiagoms, vyksta kraujagyslių tonuso savireguliacija, kuri žymiai papildo kraujagyslių neuroreguliacijos funkciją.
Nepažeistas kraujagyslių endotelis sintetina kraujagysles plečiančias medžiagas ir, be to, tarpininkauja įvairių biologiškai aktyvių kraujo medžiagų – histamino, serotonino, katecholaminų, acetilcholino ir kt.
Stipriausias kraujagysles plečiantis preparatas, kurį gamina kraujagyslių endotelis, yra azoto oksidas (NO). Be vazodilatacijos, pagrindinis jos poveikis yra ne tik trombocitų adhezijos slopinimas ir leukocitų emigracijos slopinimas dėl endotelio adhezinių molekulių sintezės slopinimo, bet ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimosi, taip pat oksidacijos prevencija, t. aterogeninių lipoproteinų modifikacija ir, atitinkamai, kaupimasis subendotelyje (antiaterogeninis poveikis).
Azoto oksidas endotelio ląstelėse susidaro iš aminorūgšties L-arginino, veikiant endotelio NO sintazei. Įvairūs veiksniai, tokie kaip acetilcholinesterazė, bradikininas, trombinas, adenino nukleotidai, tromboksanas A2, histaminas, endotelis, taip pat padidėjęs vadinamasis. šlyties įtempiai, atsirandantys, pavyzdžiui, sustiprėjus kraujotakai, gali sukelti NO sintezę normaliu endoteliu. Endotelio gaminamas NO pasklinda per vidinę elastinę membraną į lygiųjų raumenų ląsteles ir priverčia jas atsipalaiduoti. Pagrindinis šio NO veikimo mechanizmas yra guanilatciklazės aktyvinimas ląstelės membranos lygyje, dėl kurio padidėja guanozino trifosfato (GTP) pavertimas cikliniu guanozino monofosfatu (cGMP), kuris lemia lygiųjų raumenų ląstelių atsipalaidavimą. Tada įsijungia daugybė mechanizmų, mažinančių citozolinį Ca++: 1) fosforilinimas ir Ca++-ATPazės aktyvinimas; 2) specifinių baltymų fosforilinimas, dėl kurio sumažėja Ca2+ sarkoplazminiame tinkle; 3) cGMP sukeltas inozitolio trifosfato slopinimas.
Išskyrus NO, svarbus vazodilatacinis faktorius, kurį gamina endotelio ląstelės, yra prostaciklinas (prostaglandinas I2, PSH2). Kartu su kraujagysles plečiančiu poveikiu, PGI2 slopina trombocitų sukibimą, mažina cholesterolio patekimą į makrofagus ir lygiųjų raumenų ląsteles bei neleidžia išsiskirti augimo faktoriams, kurie sukelia kraujagyslių sienelės storėjimą. Kaip žinoma, PGI2 susidaro iš arachidono rūgšties, veikiant ciklooksigenazei ir PC12 sintazei.PGI2 gamybą skatina įvairūs faktoriai: trombinas, bradikininas, histaminas, didelio tankio lipoproteinai (DTL), adenino nukleotidai, leukotrienai, tromboksanas A2, trombocitai. -išvestinis augimo faktorius (PDGF) ir tt PGI2 aktyvina adenilato ciklazę, dėl to padidėja intracelulinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) kiekis.
Be vazodilatatorių, vainikinių arterijų endotelio ląstelės gamina daugybę vazokonstriktorių. Svarbiausias iš jų yra endotelis I.
Endotelis I yra vienas iš stipriausių vazokonstriktorių, galinčių sukelti ilgalaikį lygiųjų raumenų susitraukimą. Endotelis I fermentiškai gaminamas endotelyje iš prepropeptido. Jo išsiskyrimo stimuliatoriai yra trombinas, adrenalinas ir hipoksinis faktorius, t.y. energijos deficitas. Endotelis I jungiasi prie specifinio membranos receptoriaus, kuris aktyvina fosfolipazę C ir sukelia intracelulinio inozitolio fosfatų bei diacilglicerolio išsiskyrimą.
Inozitolio trifosfatas jungiasi prie sarkoplazminio tinklelio receptorių, todėl padidėja Ca2+ išsiskyrimas į citoplazmą. Citozolinio Ca2+ lygio padidėjimas lemia lygiųjų raumenų susitraukimo padidėjimą.
Esant endotelio pažeidimui, arterijų reakcija į biologiškai aktyvias medžiagas, vhch. acetilcholinas, katecholaminai, endotelis I, angiotenzinas II iškrypsta, pvz., vietoj arterijos išsiplėtimo, veikiant acetilcholinui, išsivysto vazokonstrikcinis poveikis.
Endotelis yra hemostazės sistemos komponentas. Nepažeistas endotelio sluoksnis turi antitrombozinę / antikoaguliacinę savybę. Neigiamas (panašus) krūvis endoteliocitų ir trombocitų paviršiuje sukelia jų tarpusavio atstūmimą, o tai neutralizuoja trombocitų sukibimą su kraujagyslės sienele. Be to, endotelio ląstelės gamina įvairius antitrombozinius ir antikoaguliantus faktorius PGI2, NO, į hepariną panašias molekules, trombomoduliną (baltymo C aktyvatorių), audinių plazminogeno aktyvatorių (t-PA) ir urokinazę.
Tačiau esant endotelio disfunkcijai, kuri išsivysto kraujagyslių pažeidimo sąlygomis, endotelis suvokia savo protrombozinį / prokoaguliacinį potencialą. Priešuždegiminiai citokinai ir kiti uždegimo mediatoriai gali sukelti endoteliocituose medžiagų, kurios prisideda prie trombozės / hiperkoaguliacijos išsivystymo, gamybą. Pažeidus kraujagysles, padidėja audinių faktoriaus, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus, leukocitų adhezijos molekulių ir von WUlebrand(a) faktoriaus paviršiaus ekspresija. PAI-1 (audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius) yra vienas iš pagrindinių kraujo antikoaguliacinės sistemos komponentų, slopina fibrinolizę, taip pat yra endotelio disfunkcijos žymuo.
Endotelio disfunkcija gali būti nepriklausoma organo kraujotakos sutrikimų priežastis, nes ji dažnai išprovokuoja angiospazmą ar kraujagyslių trombozę, kuri ypač pastebima kai kurių koronarinės širdies ligos formų atveju. Be to, regioniniai kraujotakos sutrikimai (išemija, sunki arterinė hiperemija) taip pat gali sukelti endotelio disfunkciją.
Nepažeistas endotelis nuolat gamina NO, prostacikliną ir kitas biologiškai aktyvias medžiagas, kurios gali slopinti trombocitų sukibimą ir agregaciją. Be to, jis išreiškia fermentą ADPazę, kuris naikina aktyvuotų trombocitų išskiriamą ADP, todėl jų dalyvavimas trombozės procese yra ribotas. Endotelis gali gaminti koaguliantus ir antikoaguliantus, iš kraujo plazmos adsorbuoja daugybę antikoaguliantų – heparino, baltymų C ir S.
Pažeidus endotelį, jo paviršius iš antitrombozinio pasikeičia į protrombozinį. Jei subendotelinės matricos pro-adhezyvus paviršius yra apnuogintas, jo komponentai - lipnūs baltymai (von Willebrand faktorius, kolagenas, fibronektinas, trombospondinas, fibrinogenas ir kt.) nedelsiant dalyvauja formuojant pirminį (kraujagyslių-trombocitą). trombas, o vėliau hemokoaguliacija.
Biologiškai aktyvios medžiagos, kurias gamina endoteliocitai, pirmiausia citokinai, gali turėti reikšmingą poveikį medžiagų apykaitos procesams dėl endokrininės sistemos veikimo, ypač pakeisti audinių toleranciją riebalų rūgštims ir angliavandeniams. Savo ruožtu riebalų, angliavandenių ir kitų medžiagų apykaitos sutrikimai neišvengiamai sukelia endotelio disfunkciją su visomis jo pasekmėmis.
Klinikinėje praktikoje gydytojui, vaizdžiai tariant, „kasdien“ tenka susidurti su vienokiomis ar kitokiomis endotelio disfunkcijos apraiškomis, ar tai būtų arterinė hipertenzija, koronarinė širdies liga, lėtinis širdies nepakankamumas ir pan. Reikėtų nepamiršti, kad, viena vertus, endotelio disfunkcija prisideda prie konkrečios širdies ir kraujagyslių ligos susidarymo ir progresavimo, kita vertus, pati ši liga dažnai paaštrina endotelio pažeidimus.
Tokio užburto rato („circulus vitiosus“) pavyzdys gali būti situacija, susidariusi arterinės hipertenzijos išsivystymo sąlygomis. Ilgalaikis padidėjusio kraujospūdžio poveikis kraujagyslių sienelėms galiausiai gali sukelti endotelio disfunkciją, dėl kurios padidės kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusas ir prasidės kraujagyslių remodeliacijos procesai (žr. toliau), kurių viena iš apraiškų yra terpės sustorėjimas ( kraujagyslių sienelės raumeninis sluoksnis) ir atitinkamai sumažėja kraujagyslės skersmuo. Endoteliocitai aktyviai dalyvauja kraujagyslių remodeliavime dėl jų gebėjimo sintetinti daugybę skirtingų augimo faktorių.
Lumeno susiaurėjimas (kraujagyslių remodeliacijos rezultatas) labai padidės periferinis pasipriešinimas, kuris yra vienas iš pagrindinių koronarinio nepakankamumo formavimosi ir progresavimo veiksnių. Tai reiškia užburto rato susidarymą („uždarymą“).
Endotelis ir proliferaciniai procesai. Endotelio ląstelės gali gaminti tiek stimuliatorius, tiek kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų augimo inhibitorius. Kai endotelis nepažeistas, lygiųjų raumenų proliferacijos procesas vyksta gana ramiai.
Eksperimentinis endotelio sluoksnio pašalinimas (deendotelizacija) sukelia lygiųjų raumenų proliferaciją, kuri gali būti slopinama atstatant endotelio pamušalą. Kaip minėta anksčiau, endotelis yra veiksmingas barjeras, apsaugantis lygiųjų raumenų ląsteles nuo įvairių kraujyje cirkuliuojančių augimo faktorių poveikio. Be to, endotelio ląstelės gamina medžiagas, kurios slopina proliferacinius procesus kraujagyslių sienelėje.
Tai NO, įvairūs glikozaminoglikanai, įskaitant hepariną ir heparino sulfatą, taip pat transformuojantis augimo faktorius (3 (TGF-(3). TGF-J3), būdamas stipriausias intersticinio kolageno geno ekspresijos induktorius, tam tikromis sąlygomis gali slopinti kraujagyslių platinimas pagal grįžtamojo ryšio mechanizmą.
Endotelio ląstelės taip pat gamina daugybę augimo faktorių, galinčių skatinti kraujagyslių sienelių ląstelių dauginimąsi: trombocitų augimo faktorius (PDGF; trombocitų augimo faktorius), taip pavadintas dėl to, kad pirmą kartą buvo išskirtas iš trombocitų, yra itin galingas mitogenas, kuris stimuliuoja DNR sintezė ir ląstelių dalijimasis; endotelio augimo faktorius (EDGF; iš endotelio ląstelių gaunami augimo faktoriai), gali ypač stimuliuoti lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją esant ateroskleroziniams kraujagyslių pažeidimams; fibroblastų augimo faktorius (FGF; endotelio ląstelių augimo faktoriai); endotelis; į insuliną panašus augimo faktorius (IGF; į insuliną panašus augimo faktorius); angiotenzino II (eksperimentais in vitro nustatyta, kad AT II aktyvuoja augimo citokinų transkripcijos faktorių, taip sustiprindamas lygiųjų raumenų ląstelių ir kardiomiocitų proliferaciją ir diferenciaciją).
Be augimo faktorių, kraujagyslių sienelės hipertrofijos molekuliniai induktoriai apima: mediatorius arba G baltymus, kurie kontroliuoja ląstelės paviršiaus receptorių konjugaciją su augimo faktorių efektorinėmis molekulėmis; receptorių baltymai, suteikiantys suvokimo specifiškumą ir įtakojantys antrųjų pasiuntinių cAMP ir cGMP susidarymą; baltymų, reguliuojančių lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofiją lemiančių genų transdukciją.
Endotelis ir leukocitų emigracija. Endotelio ląstelės gamina įvairius veiksnius, kurie yra svarbūs leukocitų papildymui intravaskulinio pažeidimo vietose. Endotelio ląstelės gamina chemotaktinę molekulę – monocitų chemotaktinį baltymą MCP-1, kuris pritraukia monocitus.
Endotelio ląstelės taip pat gamina adhezines molekules, kurios sąveikauja su leukocitų paviršiuje esančiais receptoriais: 1 - tarpląstelinės adhezijos molekulės ICAM-1 ir ICAM-2 (tarpląstelinės adhezijos molekulės), kurios jungiasi prie receptorių ant B limfocitų, ir 2 - kraujagyslių ląstelių adheziją. molekulės -1 - VCAM-1 (kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulė-1), sujungtos su receptoriais T-limfocitų ir monocitų paviršiuje.
Endotelis yra lipidų apykaitos veiksnys. Cholesterolis ir trigliceridai per arterinę sistemą pernešami kaip lipoproteinų dalis, t.y. endotelis yra neatsiejama lipidų apykaitos dalis. Endoteliocitai gali paversti trigliceridus į laisvąsias riebalų rūgštis, padedami fermento lipoproteinų lipazės. Tada išsiskiriančios riebalų rūgštys patenka į subendotelinę erdvę, suteikdamos energijos šaltinį lygiųjų raumenų ir kitoms ląstelėms. Endotelio ląstelėse yra aterogeninių mažo tankio lipoproteinų receptorių, kurie iš anksto nulemia jų dalyvavimą aterosklerozės vystyme.
Patento RU 2309668 savininkai:
MEDŽIAGA: išradimas yra susijęs su medicina, būtent su funkcine diagnostika, ir gali būti naudojamas neinvaziniam endotelio funkcijos nustatymui. Tam sumažinamas transmuralinis slėgis galūnėje, registruojamos pletizmografinių signalų amplitudės esant įvairiems slėgiams. Nustatomas slėgis, prie kurio pletizmografinio signalo amplitudė yra didžiausia, o slėgis sumažinamas iki vertės, atitinkančios tam tikrą didžiausios amplitudės procentą, atliekamas okliuzinis testas, kurio metu manžete uždedamas proksimaliai nuo nustatytos srities. iš galūnės. Tada sukuriamas slėgis, viršijantis tiriamojo sistolinį slėgį bent 50 mmHg, o okliuzija atliekama mažiausiai 5 minutes. Įrenginyje yra jutiklis, pagamintas iš dviejų kanalų ir galintis įrašyti periferinių arterijų pulso kreives. Slėgio generavimo blokas, sukonfigūruotas sukurti laipsniškai didėjantį slėgį manžete. Elektroninis blokas, sukonfigūruotas nustatyti manžetės slėgį, atitinkantį didžiausią pletizmografinio signalo amplitudę, ir valdyti slėgio generavimo įrenginį, kad būtų nustatytas slėgis manžete, atitinkantis pletizmografinio signalo amplitudę, kuri yra iš anksto nustatyta didžiausios amplitudės procentinė dalis. , o jutiklio blokas yra prijungtas prie elektroninio bloko, prie kurio išėjimo prijungtas slėgio generavimo blokas. Pateiktas išradimas leidžia padidinti endotelio funkcijos įvertinimo patikimumą, nepriklausomai nuo paciento kraujospūdžio. 2 n. ir 15 z.p. f-ly, 6 lig.
Išradimas yra susijęs su medicina, būtent su funkcine diagnostika, ir leidžia anksti nustatyti širdies ir kraujagyslių ligų buvimą bei stebėti gydymo veiksmingumą. Išradimas leis įvertinti endotelio būklę ir, remiantis šiuo įvertinimu, išspręsti ankstyvos širdies ir kraujagyslių ligų diagnostikos klausimą. Išradimas gali būti naudojamas atliekant didelio masto gyventojų medicininę apžiūrą.
Pastaruoju metu vis aktualesnė tampa ankstyvo širdies ir kraujagyslių ligų nustatymo problema. Tam naudojamos įvairios diagnostikos priemonės ir metodai, aprašyti patentinėje ir mokslinėje literatūroje. Taigi, JAV patentas Nr. 5 343 867 atskleidžia ankstyvos aterosklerozės diagnostikos metodą ir prietaisą, naudojant impedansinę pletizmografiją, siekiant nustatyti pulso bangos požymius apatinių galūnių kraujagyslėse. Buvo parodyta, kad kraujo tėkmės parametrai priklauso nuo tiriamai arterijai iš išorės taikomo slėgio. Didžiausią pletizmogramos amplitudę daugiausia lemia transmuralinio slėgio vertė, ty skirtumas tarp arterinio slėgio kraujagyslės viduje ir slėgio, taikomo išorėje, naudojant tonometro manžetę. Didžiausia signalo amplitudė nustatoma esant nuliui transmuraliniam slėgiui.
Arterinių kraujagyslių struktūros ir fiziologijos požiūriu tai gali būti pavaizduota taip: slėgis iš manžetės perkeliamas į išorinę arterijos sienelę ir subalansuoja vidinį arterinį slėgį iš vidinės arterijos sienelės. Tuo pačiu metu stipriai padidėja arterijos sienelės atitiktis, o praeinanti pulso banga labai ištempia arteriją, t.y. arterijos skersmens padidėjimas esant tam pačiam pulso slėgiui tampa didelis. Šį reiškinį nesunku pastebėti oscilometrinėje kreivėje, paimtoje registruojant kraujospūdį. Šioje kreivėje didžiausi svyravimai atsiranda, kai manžetės slėgis yra lygus vidutiniam arteriniam slėgiui.
US patentas Nr. 6 322 515 atskleidžia metodą ir prietaisą, skirtą daugelio širdies ir kraujagyslių sistemos parametrų, įskaitant tuos, kurie naudojami endotelio būklei įvertinti, nustatymo. Čia fotodiodai ir fotodetektoriai buvo naudojami kaip jutiklis pulso bangai nustatyti, atlikta fotopletizmografinių (PPG) kreivių, užfiksuotų skaitmeninėje arterijoje prieš ir po tyrimo su reaktyvia hiperemija, analizė. Kai buvo užfiksuotos šios kreivės, ant piršto virš optinio jutiklio buvo uždėta manžetė, kurioje buvo sukurtas 70 mm Hg slėgis.
US patentas Nr. 6 939 304 atskleidžia neinvazinio endotelio funkcijos įvertinimo, naudojant PPG jutiklį, metodą ir aparatą.
US patentas Nr. 6 908 436 atskleidžia endotelio būklės įvertinimo metodą, matuojant impulsų bangos sklidimo greitį. Tam naudojamas dviejų kanalų pletizmografas, jutikliai montuojami ant piršto falangos, okliuzija sukuriama naudojant manžetę, esančią ant peties. Arterijos sienelės būklės pokytis vertinamas pagal pulso bangos sklidimo vėlavimą. 20 ms ar daugiau delsos reikšmė laikoma normalią endotelio funkciją patvirtinančiu tyrimu. Vėlavimas nustatomas lyginant su PPG kreive, įrašyta ant rankos, kuriai nebuvo atliktas okliuzijos testas. Tačiau žinomo metodo trūkumai yra delsos nustatymas matuojant poslinkį minimumo srityje prieš pat sistolinį pakilimą, t.y. regione, kuris labai kinta.
Artimiausias aprašyto metodo ir prietaiso analogas yra metodas ir prietaisas neinvaziniam paciento fiziologinės būklės pokyčiams nustatyti, aprašyti RF patente Nr. 2220653. Žinomas metodas apima periferinių arterijų tonuso stebėjimą uždedant manžetę ant pulso jutiklių ir padidinant slėgį manžete iki 75 mm Hg, tada matuojant kraujospūdį manžete didinant slėgį virš sistolinio 5 minutes ir toliau registruojant pulso bangą. PPG metodu ant dviejų rankų, po to atliekama PPG kreivės amplitudinė analizė, palyginti su matavimais, gautais prieš ir po užspaudimo, nustatomas PPG signalo padidėjimas. Žinomas prietaisas apima slėgio matavimo jutiklį su manžete, kaitinimo elementą, skirtą kūno paviršiaus plotui šildyti, ir procesorių, skirtą išmatuotų signalų apdorojimui.
Tačiau žinomas metodas ir prietaisas neužtikrina didelio tyrimų patikimumo dėl mažo matavimo tikslumo ir jų priklausomybės nuo paciento slėgio svyravimų.
Endotelio disfunkcija atsiranda esant tokiems širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksniams kaip hipercholesterolemija, arterinė hipertenzija, rūkymas, hiperhomocisteinemija, amžius ir kt. Nustatyta, kad endotelis yra tikslinis organas, kuriame patogenetiškai realizuojami ŠKL išsivystymo rizikos veiksniai. Endotelio būklės įvertinimas yra „barometras“, kurio žvilgsnis leidžia anksti diagnozuoti ŠKL. Tokia diagnozė leis atsisakyti požiūrio, kai reikia atlikti daugybę biocheminių tyrimų (nustatant cholesterolio, mažo ir didelio tankio lipoproteinų, homocisteino ir kt. kiekį), siekiant nustatyti rizikos veiksnio buvimą. Ekonomiškai labiau pateisinama pirmoje stadijoje tirti populiaciją, naudojant integruotą ligos išsivystymo rizikos rodiklį – endotelio būklės įvertinimą. Endotelio būklės įvertinimas taip pat itin svarbus terapijos objektyvizavimui.
Pateiktais išradimais spręstinas uždavinys – sukurti fiziologiškai pagrįstą, neinvazinį metodą ir prietaisą, leidžiantį patikimai nustatyti tiriamo paciento endotelio funkcijos būklę, suteikiantį diferencijuotą požiūrį, priklausomai nuo paciento būklės ir pagrįstą sistema. PPG signalui konvertuoti, sustiprinti ir įrašyti, veikiant optimaliam nurodyto slėgio arba lokaliai veikiančios arterijos jėgos dydžiui prieš ir po okliuzijos bandymo.
Techninis rezultatas, kuris pasiekiamas naudojant deklaruojamą prietaisą ir metodą, yra padidinti endotelio funkcijos įvertinimo patikimumą, nepriklausomai nuo paciento kraujospūdžio.
Techninis rezultatas dalyje metodo pasiekiamas dėl to, kad sumažinamas transmuralinis slėgis galūnėje, registruojama pletizmografinių signalų amplitudė esant įvairiems slėgiams, nustatomas slėgis, kuriam esant didžiausia PG signalo amplitudė, slėgis sumažinamas iki vertės, atitinkančios duotą didžiausios amplitudės procentą, okliuzijos bandymas, kurio metu manžetė, uždėta arčiau nurodytos galūnės srities, yra spaudžiama bent 50 mm Hg aukštesnė už sistolinį slėgį tiriamasis, o okliuzija atliekama mažiausiai 5 minutes.
Techninį rezultatą sustiprina tai, kad transmuralinis spaudimas sumažinamas uždedant manžetę, kurioje sukuriamas slėgis galūnės srityje.
Slėgis galūnės audiniui didinamas diskretiškai 5 mm Hg žingsniu. ir žingsnio trukmė 5-10 sek., registruoja PG signalo amplitudę.
Siekiant sumažinti transmuralinį spaudimą esančioje arterijoje, lokaliai naudojama mechaninė jėga, kuri taikoma galūnės audiniams.
Siekiant sumažinti transmuralinį slėgį esančioje arterijoje, hidrostatinis slėgis sumažinamas pakeliant galūnę į iš anksto nustatytą aukštį, palyginti su širdies lygiu.
Pasirinkus transmuralinio slėgio reikšmę, kuriai esant PG signalo amplitudė yra 50 % maksimalaus PG signalo padidėjimo, okliuzinėje manžetėje, įtaisytoje proksimaliai nuo lokalizuotos arterijos, sukuriamas suprasistolinis slėgis ir registruojamas pletizmografinis signalas. .
Po mažiausiai 5 minučių ekspozicijos okliuzinei manžetei, įtaisytai proksimaliai nuo esančios arterijos, slėgis joje nukrenta iki nulio, o PG signalo pasikeitimai registruojami vienu metu dviejuose etaloniniuose ir bandymo kanaluose mažiausiai 3 minutes. .
Užregistruotas pletizmografinis signalas po okliuzijos testo analizuojamas vienu metu naudojant amplitudę ir laiko analizę pagal duomenis, gautus iš dviejų etaloninių ir bandymo kanalų.
Atliekant amplitudės analizę, nustatomos signalo amplitudės reikšmės etaloniniame ir bandymo kanaluose, signalo amplitudės padidėjimo greitis bandymo kanale, signalo amplitudės maksimumo, gauto esant įvairioms transmuralinio slėgio reikšmėms, santykis. yra lyginami su maksimaliu signalu, gautu po okliuzijos testo.
Atliekant laiko analizę, palyginamos iš etaloninių ir tiriamųjų kanalų gautos pletizmografinės kreivės, normalizuojamas signalas, po to nustatomas vėlavimo laikas arba fazės poslinkis.
Techninis prietaiso rezultatas pasiekiamas dėl to, kad įrenginyje yra jutiklio blokas, pagamintas dviejų kanalų ir turintis galimybę registruoti pulso kreives iš periferinių arterijų, slėgio generavimo blokas, pagamintas su galimybe sukurti laipsniškas slėgis manžete ir elektroninis blokas, pagamintas su galimybe nustatyti slėgį manžete, atitinkantį didžiausią PG signalo amplitudę, ir valdyti slėgio generavimo įrenginį, kad būtų nustatytas slėgis manžete, atitinkantis manžetės amplitudę. PG signalas, sudarantis iš anksto nustatytą didžiausios amplitudės padidėjimo procentą, kai jutiklio blokas yra prijungtas prie elektroninio bloko, prie kurio išėjimo yra prijungtas slėgio generavimo įrenginys.
Techninį rezultatą pagerina tai, kad slėgio generavimo blokas sukonfigūruotas taip, kad manžete slėgis būtų laipsniškai didėjantis 5 mm Hg žingsniu. Art. ir žingsnio trukmė 5-10 sekundžių.
Kiekviename kanale esančiame jutiklio bloke yra infraraudonųjų spindulių diodas ir fotodetektorius, esantys su galimybe užregistruoti šviesos signalą, einantį per nustatytą vietą.
Kiekviename kanale esančiame jutiklių bloke yra infraraudonųjų spindulių diodas ir fotodetektorius, esantis su galimybe įrašyti išsklaidytos šviesos signalą, atsispindintį iš nustatytos zonos.
Jutiklio bloke yra varžos matavimo elektrodai arba Holo jutikliai arba elastingas vamzdis, užpildytas elektrai laidžia medžiaga.
Fotodetektorius yra prijungtas prie filtro, kuris gali išgauti impulsinį komponentą iš bendro signalo.
Jutiklio blokas turi priemones, skirtas palaikyti nustatytą kūno srities temperatūrą.
Įrenginyje yra skystųjų kristalų ekranas, skirtas rodyti endotelio funkcijos vertinimo rezultatus, ir (arba) sąsaja, prijungta prie elektroninio bloko, skirto duomenims apie endotelio funkciją perduoti į kompiuterį.
Pateiktų išradimų techninė esmė ir galimybė pasiekti techninį rezultatą, pasiektą juos naudojant, bus labiau suprantami aprašant pavyzdinį įgyvendinimo variantą, atsižvelgiant į brėžinių vietas, kur 1 pav. iliustruoja tūrinės kraujotakos dinamiką. ir žasto arterijos skersmuo atliekant okliuzinį testą, 2 paveiksle parodyta PPG signalo susidarymo diagrama, 3 paveiksle parodyta PPG kreivė, 4 paveiksle parodyta PPG kreivių šeima, gauta esant skirtingoms transmuralinio slėgio vertėms. kontrolinės grupės pacientams 5 pav. parodyta hidrostatinio slėgio pokyčių įtaka PPG signalo amplitudei, o 6 pav. pateikta schematiškai nurodyto įrenginio blokinė schema.
Elektroninis blokas nustato slėgį manžete 1, atitinkantį didžiausią PG signalo amplitudę, ir valdo slėgio generavimo įrenginį, kad nustatytų slėgį manžete 1, atitinkantį PG signalo amplitudę, kuri yra iš anksto nustatyta procentais. (50%) maksimalaus amplitudės padidėjimo. Galima atlikti daviklių bloką keliomis versijomis: pirmajame variante infraraudonųjų spindulių šviesos diodas 2 ir fotodetektorius 3 yra su galimybe registruoti šviesos signalą, einantį per nustatytą sritį, priešingose esančios zonos pusėse. galūnėje, antroje, infraraudonųjų spindulių šviesos diodas 2 ir fotodetektorius 3 yra su galimybe registruoti atsispindėjusį išsklaidytos šviesos signalo srityje, vienoje esančios kraujagyslės pusėje.
Be to, jutiklio blokas gali būti pagamintas iš varžos matavimo elektrodų arba Holo jutiklių arba elastinio vamzdelio, užpildyto elektrai laidžia medžiaga.
Endotelio funkcija vertinama pagal PG signalo, gauto naudojant jutiklio bloką, sumontuotą ant tiriamo paciento viršutinių galūnių, registraciją, o po to gauto signalo elektrinė konversija linijiškai didėjant slėgiui 1 manžete (arba lokaliai veikiama jėga į esančią arteriją) iki didžiausios signalo amplitudės, po kurios fiksuojamas slėgis manžete arba lokaliai veikiama jėga, o okliuzijos bandymas atliekamas esant fiksuotam slėgiui ar jėgai. Šiuo atveju jutiklio blokas yra sumontuotas vidinėje manžetės 1 pusėje arba yra įrenginio gale, kuris sukuria jėgą arterijos projekcijos į odos paviršių srityje. Norint automatiškai nustatyti šį slėgį, naudojamas grįžtamasis ryšys apie PG signalo, gaunamo iš skaitmeninio-analoginio keitiklio 8 per valdiklį 9 į slėgio generavimo įrenginio kompresorių 11, amplitudę.
Okliuzijos testas atliekamas naudojant manžetę, įtaisytą proksimaliai (peties, dilbio, riešo) esančios arterijos (brachialinės, radialinės ar skaitmeninės) atžvilgiu. Šiuo atveju signalas, gautas iš kitos galūnės, kuriai okliuzijos testas neatliekamas, yra atskaitos taškas.
Pranešama, kad tiriamo paciento endotelio funkcijos būklės nustatymo metodas apima du pagrindinius etapus: pirmasis leidžia gauti daugybę pletizmografinių kreivių, užfiksuotų esant skirtingam slėgiui manžete 1 (arba jėgoms, veikiančioms esančią arteriją), ir antrasis etapas yra pats okliuzijos testas. Pirmojo etapo rezultatas yra informacija apie arterijos sluoksnio klampumo savybes ir slėgio ar jėgos pasirinkimą okliuzijos tyrimui. PG signalo amplitudės pokyčiai veikiant slėgiui ar jėgai rodo arterijos lygiųjų raumenų tonusą ir jos elastinių komponentų (elastino ir kolageno) būklę. Vietinį slėgį ar jėgą lydi transmuralinio slėgio pokytis, kurio dydį lemia arterinio slėgio ir išoriškai veikiančio slėgio ar jėgos skirtumas. Sumažėjus transmuraliniam slėgiui, mažėja lygiųjų raumenų tonusas, kartu padidėja arterijos spindis, didėjant transmuraliniam slėgiui, arterija susiaurėja. Tai miogeninis kraujotakos reguliavimas, skirtas palaikyti optimalų slėgį mikrocirkuliacijos sistemoje. Taigi, kai slėgis pagrindiniame inde pasikeičia nuo 150 mm Hg. iki 50 mm Hg kapiliaruose slėgis išlieka praktiškai nepakitęs.
Lygiųjų raumenų tonuso pokytis pasireiškia ne tik arterijos susiaurėjimu ar išsiplėtimu, bet ir atitinkamai padidina arterijos sienelės standumą arba atitikimą. Sumažėjus transmuraliniam slėgiui, kraujagyslių sienelės lygiųjų raumenų aparatas vienu ar kitu laipsniu atsipalaiduoja, o tai PPG pasireiškia kaip signalo amplitudės padidėjimas. Didžiausia amplitudė atsiranda esant transmuraliniam slėgiui, lygiam nuliui. Tai schematiškai parodyta 4 pav., kur S formos deformacijos kreivė rodo, kad didžiausias tūrio prieaugis nustatomas esant transmuraliniam slėgiui, artimam nuliui. Esant vienodoms impulsų slėgio bangoms skirtingoms deformacijos kreivės dalims, didžiausias pletizmografinis signalas stebimas toje srityje, kuri artima nuliui transmuraliniam slėgiui. Kontrolinės grupės pacientams, kurių amžius ir diastolinis spaudimas yra panašus į žmonių, turinčių klinikinių koronarinės ligos apraiškų, grupę, signalo amplitudės padidėjimas, pasikeitus transmuraliniam slėgiui, gali būti daugiau nei 100% (4 pav.). Tuo tarpu sergančiųjų vainikinių arterijų liga grupėje šis amplitudės padidėjimas neviršija 10-20 proc.
Tokia PG signalo amplitudės pokyčių dinamika esant skirtingoms transmuralinio slėgio reikšmėms gali būti siejama tik su sveikų žmonių ir pacientų, sergančių įvairios lokalizacijos stenozuojančia ateroskleroze, arterijos lovos viskoelastinių savybių ypatumais. Arterijos lygiųjų raumenų tonusas daugiausia gali būti laikomas klampiu komponentu, o elastino ir kolageno skaidulos yra grynai elastinga kraujagyslių sienelės struktūros dalis. Sumažindami lygiųjų raumenų tonusą artėjant prie nulinių transmuralinio slėgio verčių, mes tarsi sumažiname lygiųjų raumenų klampaus komponento indėlį į deformacijos kreivę. Tokia technika leidžia atlikti ne tik detalesnę arterinės kraujagyslės sienelės elastinių komponentų deformacijos kreivės analizę, bet ir registruoti reaktyviosios hiperemijos reiškinį palankesnėmis sąlygomis po okliuzijos tyrimo.
Aferentinės arterijos skersmens padidėjimas yra susijęs su endotelio ląstelių funkcionavimu. Padidėjęs šlyties įtempis po okliuzinio bandymo padidina azoto oksido (NO) sintezę. Atsiranda vadinamasis „tekėjimo sukeltas išsiplėtimas“. Kai sutrinka endotelio ląstelių funkcija, sumažėja gebėjimas gaminti azoto oksidą ir kitus vazoaktyvius junginius, todėl nėra tekėjimo sukelto kraujagyslių išsiplėtimo reiškinio. Esant tokiai situacijai, visavertė reaktyvioji hiperemija nepasireiškia. Šiuo metu šis reiškinys naudojamas endotelio disfunkcijai nustatyti, t.y. endotelio disfunkcija. Srauto sukeltą kraujagyslės išsiplėtimą lemia tokia įvykių seka: okliuzija, kraujotakos padidėjimas, šlyties įtempimo poveikis endotelio ląstelėms, azoto oksido sintezė (kaip prisitaikymas prie padidėjusios kraujotakos), NO poveikis lygiųjų raumenų masei. .
Maksimalus kraujotakos kiekis pasiekiamas praėjus 1-2 sekundėms po okliuzijos pašalinimo. Pažymėtina, kad stebint kraujotaką ir arterijos skersmenį, iš pradžių padidėja kraujotaka, o tik po to keičiasi kraujagyslės skersmuo (1 pav.). Greitai (kelias sekundes) pasiekus maksimalų kraujo tėkmės greitį, arterijos skersmuo padidėja, maksimumą pasiekia po 1 minutės. Tada per 2–3 minutes jis grįžta į pradinę vertę. Arterijos sienelės elastinio modulio būklės ypatybių pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, pavyzdžiu, galima daryti prielaidą, kad pradinis arterijos standumas gali būti susijęs su endotelio ląstelių atsako į okliuzinį testą pasireiškimu. . Neatmetama galimybė, kad endotelio ląstelėms gaminant azoto oksidą taip pat, arterijos lygiųjų raumenų ląstelių atsako pasireiškimą lems pradinė arterijos sienelės elastingumo modulio būsena. Norint normalizuoti arterijos sienelės lygiųjų raumenų aparato atsako pasireiškimą, pageidautina, kad pradinis skirtingų pacientų arterijų standumas būtų jei ne identiškas, tai kuo artimesnis. Viena iš tokio arterijos sienelės pradinės būklės suvienodinimo galimybių yra transmuralinio slėgio vertės parinkimas, kai pastebimas didžiausias jo atitikimas.
Okliuzinio tyrimo rezultatų įvertinimas pagal reaktyviosios hiperemijos parametrus gali būti atliekamas ne tik ant žasto arterijos, bet ir mažesnių kraujagyslių.
Nuo srauto priklausomai išsiplėtimui nustatyti buvo naudojamas optinis metodas. Metodas pagrįstas optinio tankio padidėjimu, susijusiu su pulsiniu arterijos kraujo tūrio padidėjimu. Įeinanti pulso banga ištempia arterijos sieneles, padidindama indo skersmenį. Kadangi PPG metu optinis jutiklis registruoja ne arterijos skersmens pokytį, o kraujo tūrio padidėjimą, kuris lygus spindulio kvadratui, šį matavimą galima atlikti tiksliau. 2 paveiksle parodytas PPG signalo gavimo principas. Fotodiodas registruoja šviesos srautą, kuris praėjo per nurodytą piršto audinio sritį. Su kiekviena pulso banga piršto arterija, plečiasi, padidina kraujo tūrį. Kraujo hemoglobinas daugiausia sugeria infraraudonąją spinduliuotę, todėl padidėja optinis tankis. Pulso banga, einanti per arteriją, keičia savo skersmenį, o tai yra pagrindinė pulso padidėjimo kraujo tūrio sudedamoji dalis.
3 paveiksle parodyta PPG kreivė. Kreivėje matomos dvi smailės, iš kurių pirmoji susijusi su širdies susitraukimu, antroji – su atsispindėjusia pulso banga. Ši kreivė buvo gauta įrengus optinį jutiklį ant paskutinės rodomojo piršto falangos.
Prieš pradedant matavimus, kompresorius 11 sukuria slėgį manžete 1 pagal valdiklio 9 signalą. Slėgis didinamas laipsniškai 5 mm Hg žingsniu, kiekvieno žingsnio trukmė yra 5-10 sekundžių. Didėjant slėgiui, transmuralinis slėgis mažėja, o kai slėgis manžete yra lygus slėgiui esančioje arterijoje, jis tampa lygus nuliui. Kiekviename žingsnyje įrašomas PPG signalas, gaunamas iš fotodetektoriaus 3. Signalas iš keitiklio 4 išėjimo sustiprinamas stiprintuve 5 ir filtruojamas filtre 6, kad būtų pašalintas 50 Hz pramoninio dažnio triukšmas ir jo harmonikos. . Pagrindinis signalo stiprinimas atliekamas keičiamo dydžio (instrumentiniu) stiprintuvu 7. Sustiprinta įtampa tiekiama į analoginį-skaitmeninį keitiklį 8, o vėliau per USB sąsają 10 į kompiuterį. Valdiklis 9 nustato slėgį, prie kurio signalo amplitudė yra didžiausia. Sinchroninis aptikimas naudojamas signalo ir triukšmo santykiui pagerinti.
Endotelio funkcijos įvertinimo procedūra yra padalinta į dvi dalis:
1) transmuralinio slėgio mažinimas spaudžiant piršto dalį (manžetė su oru, elastinis okliuzeris, mechaninis suspaudimas) arba keičiant hidrostatinį slėgį pakeliant galūnę į tam tikrą aukštį. Pastaroji procedūra gali visiškai pakeisti jėgos iš išorės poveikį kraujagyslės sienelei. Supaprastintoje endotelio būklės vertinimo versijoje galima išskirti sudėtingą automatizavimo schemą ir tik pakėlus ir nuleidus ranką nustatyti vidutinį slėgį pagal maksimalią pletizmografinio signalo amplitudę, pasiekti linijinę atitikties atkarpą. kreivę (50 % didžiausio padidėjimo) ir tada atlikti okliuzinį testą. Vienintelis šio metodo trūkumas yra būtinybė padėti ranką ir atlikti sąkandį pakelta ranka.
Sumažėjus transmuraliniam slėgiui, padidėja PPG impulso komponentas, o tai atitinka tiriamos arterijos atitikties padidėjimą. Kai pirštą veikia didėjančio spaudimo seka, galima, viena vertus, matyti autoreguliacinės reakcijos sunkumą, kita vertus, pasirinkti optimalias sąlygas (pagal transmuralinio slėgio dydį) atgauti. informacija okliuzinio tyrimo metu (stačiausios arterijų atitikties kreivės atkarpos pasirinkimas);
2) arterijos okliuzijos sukūrimas taikant suprasistolinį spaudimą (30 mm Hg) 5 minutes. Greitai atleidus slėgį manžete, sumontuotoje ant radialinės arterijos, užfiksuojama PPG kreivės dinamika (amplitudės ir laiko analizė). PG signalo pasikeitimai registruojami vienu metu dviem etaloniniais ir bandymo kanalais mažiausiai 3 minutes. Atliekant amplitudės analizę, nustatomos signalo amplitudės reikšmės atskaitos ir bandymo kanaluose, signalo amplitudės padidėjimo greitis bandomajame kanale, signalų amplitudės, gaunamos esant skirtingoms vertėms, santykis. transmuralinis slėgis lyginamas su didžiausiu signalu, gautu po okliuzijos bandymo. Atliekant laiko analizę, palyginamos iš etaloninių ir tiriamųjų kanalų gautos pletizmografinės kreivės, normalizuojamas signalas, po to nustatomas vėlavimo laikas arba fazės poslinkis.
Didžiausios PPG signalų amplitudės buvo stebimos esant nuliui transmuraliniam slėgiui (slėgis, veikiamas kraujagyslės iš išorės, yra lygus vidutiniam arteriniam slėgiui). Skaičiavimas atliktas taip – diastolinis slėgis plius 1/3 pulsinio slėgio. Šis arterijų atsakas į išorinį slėgį nepriklauso nuo endotelio. Slėgio, taikomo iš išorės į arteriją, pasirinkimas ne tik leidžia atlikti reaktyviosios hiperemijos tyrimą pagal PPG signalo dinamiką optimaliausioje arterijų atitikties srityje, bet ir turi savo diagnostinę vertę. PPG kreivių šeimos pašalinimas esant įvairioms transmuralinio slėgio reikšmėms leidžia gauti informacijos apie arterijos reologines charakteristikas. Ši informacija leidžia atskirti pokyčius, susijusius su arterijos sienelės lygiųjų raumenų aparato autoreguliaciniu poveikiu, skersmens padidėjimo forma nuo arterijos elastinių savybių. Padidėjus arterijos skersmeniui, padidėja pastovus komponentas), nes nuskaitytoje srityje yra didesnis kraujo tūris. Signalo pulso komponentas atspindi kraujo tūrio padidėjimą sistolės metu. PPG amplitudė nustatoma pagal arterijos sienelės atitikimą impulso slėgio bangai praeinant. Arterijos spindis neturi įtakos PPG signalo amplitudei. Nėra visiško lygiagretumo tarp indo skersmens padidėjimo ir sienos atitikimo transmuralinio slėgio pokyčiui.
Esant žemam transmuraliniam slėgiui, arterijos sienelė tampa ne tokia standi, palyginti su jos mechaninėmis savybėmis, nustatytomis fiziologinėmis kraujospūdžio reikšmėmis.
Tyrimo optimizavimas transmuralinio slėgio požiūriu žymiai padidina jo jautrumą, todėl patologiją galima aptikti ankstyviausiose endotelio disfunkcijos stadijose. Didelis tyrimo jautrumas leis efektyviai įvertinti farmakologinės terapijos, skirtos endotelio disfunkcijai ištaisyti, atlikimą.
Padidėjus slėgiui manžete iki 100 mm Hg. nuolat didėjo signalas, didžiausia signalo amplitudė nustatyta 100 mm Hg. Tolesnis manžetės slėgio padidėjimas sumažino PPG signalo amplitudę. Slėgio sumažinimas iki 75 mm Hg. lydėjo PPG signalo amplitudės sumažėjimas 50%. Slėgis manžete taip pat pakeitė PPG signalo formą (žr. 3 pav.).
PPG signalo formos pokytis buvo staigus sistolinio pakilimo greičio padidėjimas kartu su vėlavimu kilimo pradžios momentu. Šie formos pokyčiai atspindi manžetės įtaką slėgio impulso bangos praėjimui. Šis reiškinys atsiranda dėl slėgio atėmimo iš pulso bangos, manžetės slėgio dydžio.
Rankos pakėlimas „slėgio lygybės taško“ (širdies lygio) atžvilgiu leidžia atsisakyti naudoti išorinį spaudimą (įtampą) naudojant manžetę. Rankos pakėlimas iš „vienodo slėgio taško“ į padėtį, ištiesta į viršų, padidina PPG amplitudę. Vėlesnis rankos nuleidimas iki pradinio lygio sumažina amplitudę iki pradinio lygio.
Gravitacija yra svarbus veiksnys, turintis įtakos transmuralinio slėgio dydžiui. Transmuralinis slėgis pakeltos rankos skaitmeninėje arterijoje yra mažesnis nei slėgis toje pačioje arterijoje, esančioje širdies lygyje, atsižvelgiant į kraujo tankio, gravitacijos pagreičio ir atstumo nuo „spaudimo lygybės taškas“:
kur Ptrh - transmuralinis spaudimas pakeltos rankos skaitmeninėje arterijoje,
Ptrho - transmuralinis spaudimas skaitmeninėje arterijoje širdies lygyje, p - kraujo tankis (1,03 g/cm), g - pagreitis dėl gravitacijos (980 cm/sek), h - atstumas nuo vienodo slėgio taško iki pakeltos rankos skaitmeninė arterija (90 cm). Tam tikru atstumu nuo „vienodo slėgio taško“ stovinčio žmogaus su pakelta ranka slėgis yra 66 mm Hg. mažesnis už vidutinį spaudimą skaitmeninėje arterijoje, matuojant širdies lygyje.
Taigi, transmuralinį slėgį galima sumažinti didinant iš išorės taikomą slėgį arba sumažinant slėgį inde. Sumažinti spaudimą skaitmeninėje arterijoje yra pakankamai lengva. Norėdami tai padaryti, turite pakelti šepetį virš širdies lygio. Palaipsniui keldami ranką, sumažiname transmuralinį spaudimą skaitmeninėje arterijoje. Tokiu atveju PPG signalo amplitudė smarkiai padidėja. Pakeltoje rankoje vidutinis spaudimas skaitmeninėje arterijoje gali nukristi iki 30 mmHg, o kai ranka yra širdies lygyje – 90 mmHg. Transmuralinis spaudimas blauzdos arterijose gali būti keturis kartus didesnis nei pakeltos rankos arterijose. Hidrostatinio slėgio įtaka transmuralinio slėgio vertei gali būti naudojama atliekant funkcinį testą, siekiant įvertinti arterijos sienelės klampumo savybes.
Aptariami išradimai turi šiuos privalumus:
1) slėgis okliuzijos tyrimui parenkamas individualiai kiekvienam pacientui,
2) pateikiama informacija apie arterijos dugno klampumo savybes (pagal PG signalo amplitudės priklausomybę nuo slėgio (jėgos)),
3) pagerintas signalo ir triukšmo santykis,
4) okliuzinis tyrimas atliekamas optimaliausioje arterijų atitikties srityje;
5) išradimai leidžia gauti informacijos apie arterijos reologines charakteristikas, imant PPG kreivių šeimą esant įvairioms transmuralinio slėgio vertėms,
6) išradimai padidina tyrimo jautrumą, taigi ir endotelio funkcijos įvertinimo patikimumą;
7) leidžia aptikti patologiją ankstyviausiose endotelio disfunkcijos stadijose,
8) leidžia patikimai įvertinti vykdomos farmakoterapijos efektyvumą.
1. Neinvazinio endotelio funkcijos nustatymo metodas, įskaitant okliuzinio tyrimo atlikimą, kurio metu manžete sukuriamas slėgis, viršijantis tiriamojo sistolinį slėgį, kuris taikomas proksimaliai nuo esančios galūnės srities; ir okliuzija atliekama 5 minutes, b e s i s k i r i a n t i tuo, kad pirmoje stadijoje sumažinamas galūnės transmuralinis slėgis, registruojamos pletizmografinių signalų amplitudės esant skirtingiems slėgiams, nustatomas slėgis, kuriam esant maksimali pletizmografinio signalo amplitudė, po to sumažinti slėgį iki vertės, atitinkančios duotą didžiausios amplitudės procentą, antrajame etape atliekamas okliuzinis testas ir sukuriamas slėgis, viršijantis sistolinį tiriamojo slėgį ne mažiau kaip 50 mm Hg, tada po okliuzijos testo, užregistruotas pletizmografinis signalas analizuojamas vienu metu naudojant amplitudės ir laiko analizę pagal duomenis, gautus iš atskaitos y ir išbandyti kanalai.
2. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad transmuralinis slėgis sumažinamas uždedant manžetę, kurioje sukuriamas slėgis galūnės srityje.
3. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad spaudimas galūnės audiniams yra didinamas diskretiškai 5 mm Hg žingsniais. ir 5-10 s žingsnio trukmė, kartu registruojama ir pletizmografinio signalo amplitudė.
4. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad siekiant sumažinti transmuralinį slėgį išsidėsčiusioje arterijoje, hidrostatinis slėgis mažinamas pakeliant galūnę į iš anksto nustatytą aukštį, palyginti su širdies lygiu.
5. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad pasirinkus transmuralinio slėgio reikšmę, kuriai esant pletizmografinio signalo amplitudė yra 50 % didžiausios galimos reikšmės, okliuzinėje manžete, įtaisytoje arčiau esančią arteriją, registruojamas pletizmografinis signalas.
6. Būdas pagal 5 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad po mažiausiai 5 minučių ekspozicijos okliuzinei manžetei, įtaisytai proksimaliai nuo lokalizuotos arterijos, slėgis joje sumažinamas iki nulio ir registruojami pletizmografinio signalo pokyčiai. išjungti vienu metu du, atskaitos ir bandymo, kanalus bent 3 minutes.
7. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad, atliekant amplitudės analizę, lyginamos signalo amplitudės etaloniniame ir bandymo kanaluose, signalo amplitudės didėjimo greitis bandymo kanale, signalo amplitudės santykis, signalo amplitudės koeficientas. maksimalus, gautas esant skirtingoms transmuralinio slėgio reikšmėms su didžiausia signalo verte, gauta po okliuzijos bandymo.
8. Būdas pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad laiko analizės metu palyginamos iš etaloninių ir tiriamųjų kanalų gautos pletizmografinės kreivės, atliekama signalo normalizavimo procedūra, po to nustatomas delsos laikas arba fazės poslinkis.
9. Prietaisas neinvaziniam endotelio funkcijoms nustatyti, įskaitant dviejų kanalų jutiklio bloką, galintį registruoti periferinių arterijų pulso kreives, slėgio generavimo įrenginį, galintį sukurti laipsnišką slėgį manžete , ir elektroninis blokas, pagamintas su galimybe nustatyti slėgį manžete, atitinkantį didžiausią pletizmografinio signalo amplitudę, ir valdyti slėgio generavimo įrenginį, kad būtų nustatytas slėgis manžete, atitinkantis pletizmografinio signalo amplitudę, yra iš anksto nustatytas didžiausios amplitudės procentas, kai jutiklis yra prijungtas prie elektroninio bloko, prie kurio išėjimo yra prijungtas slėgio generavimo įrenginys.
10. Įrenginys pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad slėgio generavimo blokas yra sukonfigūruotas sukurti laipsniškai didėjantį slėgį manžete 5 mm Hg žingsniu ir žingsnio trukmę 5-10 s.
11. Įrenginys pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad kiekvienas jutiklio bloko kanalas turi infraraudonųjų spindulių diodą ir fotodetektorių, esantį su galimybe registruoti šviesos signalą, einantį per nustatytą sritį.
12. Įrenginys pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad kiekvienas jutiklių bloko kanalas turi infraraudonųjų spindulių diodą ir fotodetektorių, esantį su galimybe įrašyti iš esančios zonos atsispindėjusį išsklaidytos šviesos signalą.
13. Įrenginys pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jutiklio bloke yra varžos elektrodai arba Holo jutikliai, arba elastingas vamzdis, užpildytas elektrai laidžia medžiaga.
14. Įrenginys pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad fotodetektorius yra sujungtas filtru, galinčiu išskirti impulsinį komponentą iš bendro signalo.
Išradimas yra susijęs su medicina ir fiziologija ir gali būti naudojamas visapusiškai įvertinti praktiškai sveikų vyresnių nei 6 metų įvairaus pasirengimo žmonių fizinės veiklos lygį be sveikatos apribojimų.
Išradimas yra susijęs su medicina, būtent su funkcine diagnostika, ir gali būti naudojamas neinvaziniam endotelio funkcijos nustatymui.
Įkeliama...