Pašā sākumā farmācijas ražošanas uzņēmums izstrādā zāļu ķīmisko un molekulāro formulu, kā arī nosaka tā izdalīšanās formu (tablete, injekcija, suspensija utt.).

Pēc zāļu izveides farmācijas uzņēmumam ir jāveic preklīniskie pētījumi par narkotiku... Preklīniskie pētījumi ietver daudzus bioloģiskus, mikrobioloģiskus, farmakoloģiskus, ķīmiskus, fizikālus un toksikoloģiskus pētījumus ar izolētiem cilvēka audiem ( in vitro- "in vitro") vai laboratorijas dzīvnieki ( in vivo). Preklīnisko pētījumu galvenais mērķis ir iegūt datus un pierādījumus par pētāmo zāļu efektivitāti un drošību. Tomēr ar preklīnisko pētījumu palīdzību nav iespējams saprast, kā zāles iedarbosies cilvēka organismā, jo laboratorijas dzīvnieku ķermenis ļoti atšķiras no cilvēka. Tāpēc pēc preklīniskā zāļu pētījuma veikšanas ir jāpārbauda tā ietekme uz cilvēkiem - tas notiks vismaz 3 posmos. Zāles nonāks katrā nākamajā fāzē tikai tad, ja tās uzrādīs labus rezultātus pašreizējā fāzē.

I fāze

I fāzes klīniskie pētījumi ir vērsti uz pētāmo zāļu panesamības noteikšanu, provizorisku drošības novērtējumu un farmakokinētisko un farmakodinamisko parametru noteikšanu.

I fāzes klīniskajos pētījumos ir iesaistīts salīdzinoši neliels brīvprātīgo skaits, parasti ne vairāk kā 100 cilvēku. Pētot pretvēža zāles, brīvprātīgie tiek pieņemti darbā ar attiecīgiem vēža veidiem. I fāzes klīniskie pētījumi tiek veikti specializētās iestādēs, kurām ir nepieciešamais aprīkojums, piemēram, intensīvā terapija. I fāzes pētījumi var būt randomizēti un akli.

I fāzes klīniskajos pētījumos tiek pētīta zāļu uzsūkšanās, toksicitāte, izplatība, metabolisms un izdalīšanās organismā, kā arī vēlamais lietošanas veids un drošas devas līmenis. I fāzes klīniskie pētījumi ilgst no vairākām nedēļām līdz 1 gadam.

I posms ir sadalīts divās grupās:

Vienu kumulatīvo devu klīniskie pētījumi(Single Ascending Dose pētījumi, VAD). Šajā pētījuma grupā neliels skaits pacientu saņem vienu pētāmo zāļu devu visā novērošanas periodā. Ja novērošanas periodā blakusparādības netiek konstatētas un iegūtie dati atbilst sagaidāmajam drošības līmenim, tad pētāmo zāļu devu palielina. Nākamā dalībnieku grupa saņem palielinātu zāļu devu. Zāļu ievadīšana ar devu palielināšanu turpinās, līdz parādās blakusparādības. Šo brīdi sauc par maksimālās pieļaujamās devas sasniegšanu.
Vairāku pieaugošu devu klīniskie pētījumi(Multiple Ascending Dose pētījumi, MAD). Šajā I fāzes pētījumu grupā tiek veikti izmēģinājumi, lai labāk izprastu jaunas zāles farmakokinētiku un farmakodinamiku, ja tās tiek ievadītas vairākas reizes. Pētījuma laikā pacienti atkārtoti saņem mazu zāļu devu. Pēc katras injekcijas tiek ņemtas asinis un citi fizioloģiski šķidrumi, lai novērtētu zāļu uzvedību pēc tam, kad tās nonāk cilvēka organismā.

Tikai 16 no 100 zālēm, kas iekļuva 1. fāzē, saņems FDA apstiprinājumu un tiks izlaistas tirgū.

II fāze

Pēc tam, kad ārsti I fāzes izmēģinājumu laikā ir izpētījuši pētāmo zāļu farmakokinētiku, farmakodinamiku un provizorisko drošību, sponsorēšanas uzņēmums uzsāk nākamo posmu. II fāzes klīniskie pētījumi tiek veikti ar pacientu populāciju, kas atlasīta pēc stingriem kritērijiem, aptuveni no 100 līdz 1000 cilvēkiem.

Klīnisko pētījumu galvenais mērķis otrajā fāzē ir atrast optimālo devu līmeni, kā arī izvēlēties dozēšanas režīmu nākamajai, trešajai fāzei. Zāļu devas, ko pacienti saņem šajā posmā, parasti ir mazākas nekā lielākās devas, ko lietoja pirmās fāzes dalībnieki.

II fāzes klīniskajos pētījumos ir jābūt pacientu kontroles grupai, kas pēc sastāva un daudzuma neatšķiras no grupas, kas saņem pētāmās zāles. Šo divu grupu pacientu dzimums, vecums un iepriekšējā ārstēšana ir jāsaskaņo. Šajā gadījumā pētāmo zāļu iedarbīgumu un panesamību salīdzina vai nu ar placebo, vai ar citām aktīvajām zālēm, kas ir standarts slimības ārstēšanā, kuras klātbūtnei tika izvēlēta galvenā subjektu grupa.

II fāze ir sadalīta IIA un IIB fāzē.

IIA fāze ir izmēģinājuma klīniskais pētījums, kas paredzēts, lai noteiktu zāļu drošības līmeni izvēlētām pacientu grupām ar noteiktu slimību. IIA fāzes klīniskā pētījuma uzdevumos ietilpst pacientu jutības noteikšana pret dažādām zāļu devām atkarībā no ievadīšanas biežuma.

IIB fāze- Tie ir reglamentēti klīniskie pētījumi, kuru galvenais uzdevums ir noteikt optimālo zāļu devu līmeni III fāzes pētījumu veikšanai.

Retos gadījumos tiek apvienoti I un II fāzes klīniskie pētījumi, lai vienlaikus pārbaudītu gan zāļu efektivitāti, gan drošību.

III fāze

III fāzes klīniskie pētījumi parasti attiecas uz randomizētiem kontrolētiem daudzcentru pētījumiem, kuros iesaistīta liela pacientu grupa - no 1000 cilvēkiem vai vairāk.

3. fāzes klīniskie pētījumi ir paredzēti, lai apstiprinātu pētījumos esošo zāļu drošību un efektivitāti, kas novērtēta iepriekšējos pētījumos, un salīdzinātu to ar standarta terapiju konkrēta vēža ārstēšanai.

Arī šajā posmā pētāmo zāļu terapeitiskās darbības efektivitāte tiek pētīta atkarībā no tā devas.

Gadījumos, kad trešās fāzes klīniskais pētījums ir pabeigts un ārstēšanas pozitīvais efekts saglabājas, pacienti turpina saņemt šīs zāles tik ilgi, kamēr turpinās viņu remisija.

Tāpat trešās fāzes klīniskos izmēģinājumus var veikt, ja sponsorējošais farmācijas uzņēmums vēlas paplašināt jebkuras zāles lietošanas indikācijas. Šāda veida pētījumi dažkārt tiek klasificēti kā IIIB fāze.

Pēc tam, kad farmācijas uzņēmums III fāzes pētījumos apstiprināja jaunu zāļu efektivitāti un drošību, tiek veidota zāļu reģistrācijas dokumentācija, kurā aprakstīta preklīnisko pētījumu metodoloģija un rezultāti un trīs zāļu klīnisko pētījumu fāzes. Apraksta arī zāļu ražošanas iezīmes, sastāvu un glabāšanas laiku. Pēc reģistrācijas reģistrācijas dokumentācija tiek nosūtīta pilnvarotajai veselības iestādei, kas reģistrē jaunas zāles.

Jauna narkotika efektīvāks nekā zināmās līdzīgas iedarbības zāles;
Jauna narkotika ir labāka tolerance salīdzinot ar jau zināmām zālēm;
Jauna narkotika efektīva gadījumos, kad ārstēšana ar reģistrētām zālēm ir neefektīva;
Jauna narkotika kombinētajā terapijā ir sinerģiska iedarbība nepalielinot toksicitāti;
Jauna narkotika ekonomiski izdevīgāk nekā jau zināmās zāles;
Jauna narkotika vieglāk lietojams nekā jau reģistrētās zāles;
Jauna narkotika ir ērtāka zāļu forma nekā jau tirgū esošās zāles.

Pēc zāļu reģistrācijas dokumentācijas pārbaudes, pilnvarotā veselības iestāde reģistrē zāles valstī... Tālāk jaunajam medikamentam tiek piešķirts tirdzniecības nosaukums, tiek uzsākta mārketinga kampaņa un sākas tirdzniecība aptiekās. Pēc zāļu reģistrācijas ārstiem ir tiesības to lietot ārstniecības iestādēs, bet stingri saskaņā ar indikācijām.

IV fāze

4. fāzes klīniskie pētījumi tiek saukti arī par pēcpārdošanas pētījumi... Tie tiek veikti pēc zāļu reģistrācijas un faktiski ir pēcpārdošanas, to iespējamība ir iegūt informāciju, lai optimizētu zāļu lietošanu. Šos pētījumus var pieprasīt gan veselības aprūpes regulators, gan sponsorējošais farmācijas uzņēmums.

IV fāzes mērķis ir apkopot papildu informāciju par tādiem parametriem kā: ārstēšanas laiks, jauno zāļu mijiedarbība ar citām zālēm vai pārtiku, lietošanas analīze dažādu vecuma grupu pacientiem, ekonomiskie rādītāji, ilgtermiņa rezultāti. ārstēšanas, kā arī papildu datu vākšana par zāļu drošumu un iedarbīgumu uz lielas populācijas piemēra uz ilgu laiku.

Ja 4. fāzes klīnisko pētījumu laikā tiek atklāti reti, bet bīstami nevēlami notikumi, zāles var izņemt no tirgus un to lietošana tiks ierobežota.

Pamatojoties uz mūsdienu klīniskajiem pētījumiem, medicīna un farmācija ir sasniegusi milzīgus rezultātus medicīnas zinātņu jomā un guvusi milzīgus sasniegumus, veiksmīgi īstenojot savus jaunākos izgudrojumus.

Jebkuras klīniskās izpētes galvenais mērķis ir jauna medikamenta vai ārstēšanas metodes zinātniska izpēte, to drošuma un efektivitātes noteikšana, kas tiek veikta ar cilvēku brīvprātīgu līdzdalību. Klīniskie pētījumi veicina pētīto zāļu turpmāku ieviešanu medicīnas praksē.

Zāļu un farmakoloģisko preparātu klīniskie pētījumi

Zāļu klīniskajiem pētījumiem ir īpaša nozīme mūsdienu farmakoloģijā. Lai apstiprinātu ārstu empīrisko pieredzi konkrētas zāles lietošanā, kā arī izslēgtu to patoloģisko ietekmi uz nākamajiem pacientiem, nepieciešams zinātniski apstiprināt līdzekļu darbību un drošību. Farmakoloģiskā tirgus dalībnieki vairumā gadījumu patstāvīgi lemj par brīvprātīgo dalību klīniskajos pētījumos. Granconsult, apzinoties sava biznesa nopietnību, pilnībā uzņemas atbildību par veiktā pētījuma kvalitāti.

Mūsdienu zāļu klīniskie pētījumi tiek veikti saskaņā ar starptautiskajiem standartiem un noteikumiem (Laba klīniskā prakse). Zāļu pētījumi tiek izmantoti, lai pētītu zāļu terapeitisko efektivitāti, to cilvēku toleranci. Tie palīdz ne tikai ārstiem izrakstīt precīzākas receptes, bet arī palīdz pacientiem būt vairāk informētiem par iespējamām kontrindikācijām un blakusparādībām.

Kvalitātes standarti un klīnisko pētījumu mērķis

Saskaņā ar starptautiskajiem zāļu klīnisko izmēģinājumu veikšanas principiem, standartiem un noteikumiem pētījumos tiek ņemts vērā un noteikts pētījuma mērķis, pārbaudāmās zāles, sagatavota precīza pavaddokumentācija, kā arī ņemtas vērā izmēģinājumu juridiskās un ētiskās prasības. kopumā sastādīt prasības ārstiem, zinātniskajiem vadītājiem un pacientiem. Zāļu klīniskie pētījumi nosaka zāļu lietošanas noteikumus, to drošuma līmeni un terapeitisko vērtību.

Klīniskās izpētes stadijas

Pirms zāļu oficiālās medicīniskās lietošanas atļaušanas tiek veiktas tā sauktās klīnisko pētījumu fāzes, kas notiek 4 posmos.

Pirmajā pētījuma posmā parasti tiek strādāts pie veselu brīvprātīgo grupas. Tādējādi tiek iegūti dati par zāļu tālākas izstrādes nepieciešamību, tiek pētīta tā farmakoloģija un fizioloģiskā ietekme uz cilvēka organismu.
Otrais posms ietver darbu pie liela cilvēku skaita. Ja tiek konstatēts, ka zāles ir drošas, tās pārbauda cilvēkiem ar slimībām vai sindromiem, kuru ārstēšanai ir paredzēts testējamo zāļu aktīvā viela.
Trešais testēšanas posms ir paredzēts, lai noteiktu zāļu aktīvās vielas kopējo un relatīvo terapeitisko vērtību. Tiek pētītas zāļu lietošanas blakusparādības.
Ceturtais posms paredzēts dozēšanas indikācijas uzlabošanai, kā arī ilgstošas ārstēšanas rezultātu izpētei.

Mūsu uzņēmumam ir liela pieredze klīnisko pētījumu organizēšanā, veikšanā un uzraudzībā. Palīdzam saviem klientiem veikt gan nelielus, procesā nepieciešamos pētījumuszāļu reģistrācijaun lieli, pilna mēroga un dažreiz starptautiski daudzcentru pētījumi. Ir iespējams organizēt "nolikto atslēgu pētījumu", tas ir, iekļaujot visas iespējamās procedūras, sākot no dokumentācijas sagatavošanas (protokola, pētnieka brošūra, pacienta informēta piekrišana u.c.), līdz gala ziņojuma sniegšanai klientam par klīnisko izmeklēšanu. izmēģinājums, kā arī atsevišķi posmi un pakalpojumi. Mēs piedāvājam:

1. Pētījumu dokumentācijas izstrāde

Liela pieredze klīnisko pētījumu organizēšanā un veikšanā ir ļāvusi uzkrāt kontaktus ar visu nozaru speciālistiem, pateicoties kuriem varam nodrošināt pilnu zinātnisko medicīnisko atbalstu klīnisko pētījumu veikšanai un garantēt saviem klientiem augstu sagatavotā materiāla kvalitāti:

Pētniecības protokola izstrāde
Izmeklētāju brošūras izstrāde
Pacientu informācijas izstrāde
Pacientu informētas piekrišanas izstrāde
Standarta darbības procedūru (SOP) izstrāde
Vispārējā pētījuma ziņojuma izstrāde

Visus dokumentus izstrādā medicīnas zinātniskās ekspertīzes jomas speciālisti. Mūsu izstrādātie dokumenti atbilst ICH GCP standartiem, FDA, EMEA, Krievijas Federācijas Veselības ministrijas un Veselības un sociālās attīstības ministrijas FGBU NC ESMP noteiktajiem standartiem. Zinātniskos dokumentus var izstrādāt gan mūsu uzņēmuma veiktajiem pētījumiem, gan neatkarīgiem projektiem.

Mūsu uzņēmums var ne tikai izstrādāt jums dokumentāciju saistībā ar klīniskajiem pētījumiem, bet arī analizēt pieejamos dokumentus, piemēram, jūsu ziņojumus par preklīniskajiem pētījumiem, literatūras avotus, kas veltīti jomai, kurā darbojas jūsu zāles, un sniegt jums kopsavilkuma ziņojumu par turpmākajām darbībām. ., piemēram, vai jums ir nepieciešams klīnisks pētījums, cik lielā mērā un ar kādām funkcijām.

2. Pētījumu klīnisko vietu izvēle

Pateicoties ilgstošai sadarbībai ar ārstniecības iestādēm un pētniekiem, kuriem ir pieredze visu stadiju klīnisko pētījumu veikšanā dažādās medicīnas jomās, mūsu organizācija var ātri izvēlēties piemērotākās klīniskās bāzes pat vissarežģītākajiem pētījumiem. Mēs vienmēr darbojamies savu klientu interesēs, tādēļ, izstrādājot budžetu Jūsu pētījumam, sazināsimies ar visām Jums piemērotajām bāzēm un izvēlēsimies labāko variantu, ar Jums pieņemamu cenu un vienlaikus ar augstu pētījumu kvalitāti.

3. Normatīvo procedūru pieņemšana

Saskaņā ar 12.04.2010. federālo likumu Nr. 61-FZ "Par zāļu apriti", lai veiktu jebkuru klīnisko izpēti Krievijas Federācijas teritorijā, ir jāiziet dokumentu pārbaude Ētikas komitejā. un saņemt atļauju veikt pētījumu no Krievijas Federācijas Veselības ministrijas. Saviem klientiem mēs izstrādājam dokumentāciju, kas maksimāli atbildīs visām normām un prasībām un prasīs minimālus labojumus no regulējošajām iestādēm, kā arī varam pārstāvēt klientu regulējošās iestādēs atļaujas saņemšanas procesā.

4. Pētījumu loģistikas atbalsts

Galvenais klīnisko pētījumu objekts, protams, ir zāles. Ja šīs zāles tiek ražotas ārpus Krievijas Federācijas, tās ir jāieved, un tam, savukārt, ir jāsagatavo virkne dokumentu un jāsaņem atļaujas. Ārvalstu partneriem mūsu uzņēmums piedāvā plašu loģistikas pakalpojumu klāstu:

Atļaujas saņemšana nereģistrētu zāļu paraugu importēšanai klīniskās izpētes veikšanai;
Dokumentu sagatavošana muitošanai;
Preču muitošana;
Visu klīniskajiem pētījumiem nepieciešamo zāļu un materiālu transportēšana un uzglabāšana.
Atbilstība uzglabāšanas un transportēšanas temperatūras režīmam;
Bioparaugu piegāde uz centrālo laboratoriju;
Nepieciešamības gadījumā kravas apdrošināšanas un pārvadātāja atbildības nodrošināšana.
Bioparaugu piegāde sponsoram pēc pētījuma beigām.

Veicot gan klīniskos izmēģinājumus, gan bioekvivalences pētījumus, bāzēm bieži ir jāpiegādā nepieciešamie instrumenti, zāles vai palīgmateriāli. Mūsu speciālisti pārņems komunikāciju ar bāzēm un visu loģistiku, kas saistīta ar nepieciešamo komponentu iegādi un piegādi uz klīniskajām bāzēm.

5. Klīniskā uzraudzība

Klīniskā novērošanas sistēma mūsu uzņēmumā ir izveidota saskaņā ar ICH GCP, Krievijas Federācijas likumiem, detalizētām uzņēmuma standarta darbības procedūrām, tāpēc tā garantē:

Pacienta tiesību ievērošana un viņa drošības nodrošināšana;
Augsta saņemto datu kvalitāte;
Pētnieku saistību izpilde pret sponsoru

Klīniskā uzraudzība ietver:

Centru atlase, atvēršana un regulāra uzraudzība
Normatīvo dokumentu izskatīšana
Pacientu atbilstības un iekļaušanas un izslēgšanas atbilstības novērtēšana
Pastāvīgs centru medicīniskais, tehniskais un juridiskais atbalsts (vietņu pārvaldība)
Centra darbinieku apmācība un atbalsts
Centra darba izvērtēšana par studiju protokola ievērošanu un apkopoto datu pilnīgumu
KFM pieprasījumu risināšana ar centriem
Pārskatu pareizības pārbaude
Izmeklēšanas narkotiku uzskaite
Noslēguma vizīšu vadīšana
Atskaišu sagatavošana par monitoringa apmeklējumiem

6. Pētījumu kvalitātes nodrošināšana

Ilgtermiņa projektu gadījumā esam gatavi auditam no Jūsu puses, lai pārliecinātos par atbilstību līguma prasībām, sponsoru vajadzībām. Mēs vēlamies saglabāt sponsoru pārliecību par mūsu spēju sniegt kvalitatīvus pakalpojumus un uzlabot esošos procesus.... Mūsu pētījumu kvalitātes nodrošināšanas eksperti var novērtēt, kā veiktais pētījums atbilst ICH GCP, vietējiem likumiem un pētniecības protokolam.

7. Pētījuma laikā iegūto datu apstrāde

Mēs saprotam, cik svarīgi kvalitatīva apstrāde pētījumu rezultātā iegūtie dati, to strukturēšana un unifikācija. Tāpēc ar pilnu atbildību izturamies pret pētījumu un darba materiālu sagatavošanu, pētījumu uzraudzību (kontrolējam pētnieku aizpildīšanas un informācijas sniegšanas kvalitāti) un turpmāko darbu ar pētījuma rezultātiem. Tātad, mūsu darbs ar datiem ir balstīts uz šādiem punktiem:

Individuālo reģistrācijas karšu (CRF) / pacientu dienasgrāmatu dizains
Datu validācijas shēmas izstrāde (elektroniskajiem CRF)
Laboratorijas rezultātu datu importēšana
Nevēlamo notikumu kodēšana
Lietu kodēšana
Novērsiet neatbilstības pārskatos

8. Statistisko datu analīze

Iegūtie klīnisko pētījumu rezultāti ir svarīgi ne tikai, lai pareizi savāktu, bet arī pareizi aprēķinātu. Statistiskā analīze ir ārkārtīgi svarīga un ļoti laikietilpīga klīniskā pētījuma ziņojuma sagatavošanas daļa, kas ļauj matemātiski pamatot visus secinājumus. Mūsu statistiķi statistiskās analīzes veikšanai izmanto modernas metodes un jaunākās programmatūras izstrādes. Lai mūsu pētījumi būtu orientējošāki un iegūtu garantēti ticamus, statistiski nozīmīgus rezultātus, jau no paša pētījuma sākuma sadarbojamies ar statistiķiem:

Studiju dizaina sagatavošana
Statistiskās analīzes plāna sagatavošana
Galda dizains
Datu displeja dizains
Statistiskā analīze
Starpposma analīze
Starpposma statistikas pārskats
Statistikas pārskats

9. Gala ziņojuma izstrāde

Galīgais ziņojums ir visu iepriekš minēto pakalpojumu gala produkts. Mūsu speciālisti - medicīnas un zinātnes eksperti no visa pētījuma laikā iegūto datu klāsta izstrādās ziņojumu, kas atbildīs ICH GCP, Krievijas tiesību aktu prasībām, kā arī Krievijas Federācijas Veselības ministrijas un Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas Neatliekamās medicīnas zinātnes centra federālā valsts budžeta iestāde. Mēs garantējam, ka jūs būsiet apmierināti ar rezultātu.

Klīniskais pētījums/pētījums: Jebkurš pētījums/izmēģinājums, kas veikts ar cilvēku, lai identificētu vai apstiprinātu pētāmo zāļu klīnisko un/vai farmakoloģisko iedarbību un/vai atklātu nevēlamās reakcijas uz pētāmajām zālēm un/vai pētītu to uzsūkšanos, izplatību, metabolismu un izdalīšanos, lai veiktu drošības un/vai efektivitātes novērtējumi.

Termini "klīniskā izpēte" un "klīniskā izpēte" ir sinonīmi.

Avots: Eirāzijas Ekonomiskās savienības labas klīniskās prakses noteikumi

Zāļu klīniskā izpēte- zāļu diagnostisko, terapeitisko, profilaktisko, farmakoloģisko īpašību izpēte to lietošanas procesā cilvēkiem, dzīvniekiem, tai skaitā uzsūkšanās, izplatīšanas, modifikācijas un izdalīšanās procesus, izmantojot zinātniskās novērtēšanas metodes, lai iegūtu pierādījumus zāļu drošumu, kvalitāti un iedarbīgumu, datus par cilvēka ķermeņa, dzīvnieka blaknēm uz zāļu lietošanu un to mijiedarbības ietekmi ar citām zālēm un (vai) pārtikas produktiem, barību.

Zāļu daudzcentru klīniskais pētījums medicīniskai lietošanai - medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu klīniskā izpēte, ko veic zāļu izstrādātājs divās vai vairākās medicīnas organizācijās saskaņā ar vienotu zāļu klīniskās izpētes protokolu.

Starptautisks daudzcentru klīniskais pētījums par zālēm medicīniskai lietošanai - medicīniskai lietošanai paredzētu zāļu klīniskā izpēte, ko veic zāļu izstrādātājs dažādās valstīs saskaņā ar vienotu zāļu klīniskās izpētes protokolu.

Avots: Krievijas Federācijas 2010. gada 12. aprīļa federālais likums N 61-FZ

Klīniskie pētījumi- zinātniskie pētījumi ar cilvēku līdzdalību, kas tiek veikti ar mērķi novērtēt jaunu zāļu iedarbīgumu un drošumu vai paplašināt jau zināmu zāļu lietošanas indikācijas. Klīniskajos pētījumos var arī izpētīt jaunu invazīvu (tostarp ķirurģisku) un neinvazīvu ārstēšanas un diagnostikas metožu efektivitāti un drošību.

Klīniskie pētījumi visā pasaulē ir neatņemams zāļu izstrādes posms, kas ir pirms to reģistrācijas un plašas medicīniskas lietošanas. Klīniskajos pētījumos tiek pētīts jauns medikaments, lai iegūtu datus par tā efektivitāti un drošību. Pamatojoties uz šiem datiem, pilnvarotā veselības iestāde pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju vai reģistrācijas atteikumu. Zāles, kuras nav izturējušas klīniskos pētījumus, nevar reģistrēt un laist tirgū.

9. NODAĻA. JAUNU ZĀĻU KLĪNISKIE IZMĒĢINĀJUMI. PIERĀDĪJUMU MEDICĪNA

Jaunu zāļu drošums un efektivitāte ir jānosaka klīniskajos pētījumos. Klīniskais pētījums – jebkurš pētījums, ko veic, piedaloties cilvēkam kā subjektam, lai identificētu vai apstiprinātu pētāmo produktu klīnisko un/vai farmakoloģisko iedarbību un/vai identificētu pētāmo produktu nevēlamās reakcijas un/vai pētītu to uzsūkšanos, izplatību, metabolismu un izdalīšanos, lai novērtētu to drošību un/vai efektivitāti. Tomēr pirms klīnisko izmēģinājumu sākuma potenciālā zāle iziet sarežģītu preklīnisko pētījumu posmu.

PIRMSKLĪNISKIE PĒTĪJUMI

Preklīniskie pētījumi sākas drīz pēc jaunas potenciāli efektīvas zāļu molekulas sintēzes. Jaunas zāles ir atbilstoši jāpārbauda in vitro un dzīvniekiem pirms to parakstīšanas cilvēkiem. Preklīnisko pētījumu mērķis ir iegūt informāciju par pārbaudītā savienojuma farmakoloģiskajām īpašībām: farmakokinētiku, farmakodinamiku, iespējamo toksicitāti un zāļu drošumu.

Potenciālo zāļu farmakoloģiskajā pētījumā tiek detalizēti pētīta vielu farmakodinamika: to specifiskā aktivitāte, iedarbības ilgums, darbības mehānisms un lokalizācija. Lai noteiktu vielas darbības aktivitāti un selektivitāti, tiek izmantoti dažādi skrīninga testi, kas tiek veikti salīdzinājumā ar atsauces zālēm. Testu izvēle un skaits ir atkarīgs no pētījuma mērķiem. Tātad, lai izpētītu iespējamās antihipertensīvās zāles, kas, iespējams, darbojas kā asinsvadu α-adrenerģisko receptoru antagonisti, izpētiet in vitro saistīšanās ar šiem receptoriem. Nākotnē savienojuma antihipertensīvā aktivitāte tiek pētīta eksperimentālās arteriālās hipertensijas dzīvnieku modeļos, kā arī iespējamās blakusparādības. Svarīgs pētījuma aspekts ir vielu farmakokinētikas (absorbcijas, izplatīšanas) izpēte

aizdeva, vielmaiņa, izdalīšanās). Īpaša uzmanība tiek pievērsta pašas vielas un tās galveno metabolītu vielmaiņas ceļu izpētei. Mūsdienās ir alternatīva eksperimentiem ar dzīvniekiem – tie ir šūnu kultūru pētījumi. in vitro(mikrosomas, hepatocīti vai audu paraugi), kas ļauj novērtēt svarīgus farmakokinētiskos parametrus. Šādu pētījumu rezultātā var būt nepieciešams ķīmiski modificēt vielas molekulu, lai sasniegtu vēlamākas farmakokinētiskās vai farmakodinamiskās īpašības.

Jauna savienojuma drošums tiek vērtēts pēc tā toksicitātes izpētes rezultātiem eksperimentos ar dzīvnieku modeļiem. Tie ir vispārējās toksicitātes pētījumi (akūtas, subhroniskas un hroniskas toksicitātes noteikšana). Paralēli tiek pārbaudīta zāļu specifiskā toksicitāte (mutagenitāte, reproduktīvā toksicitāte, tostarp teratogenitāte un embriotoksicitāte, imūntoksicitāte, alergēniskums un kancerogenitāte, izmantojot dažādas dozēšanas shēmas). Fizioloģisko, farmakoloģisko, bioķīmisko, hematoloģisko un citu dzīvnieku pētījumu metožu izmantošana ļauj novērtēt zāļu toksiskās īpašības un prognozēt to lietošanas drošības pakāpi klīnikā. Tomēr jāņem vērā, ka iegūto informāciju nevar pilnībā ekstrapolēt uz cilvēku, un retas nevēlamās blakusparādības parasti tiek konstatētas tikai klīnisko pētījumu stadijā. Kopējais oriģinālo zāļu preklīnisko pētījumu ilgums pārsniedz 5-6 gadus. Šī darba rezultātā no 5-10 tūkstošiem jaunu savienojumu tiek atlasīti aptuveni 250 potenciālie medikamenti.

Preklīniskā pētījuma gala uzdevums ir pētāmās zāles ražošanas metodes izvēle (piemēram, ķīmiskā sintēze, gēnu inženierija). Obligāta preklīniskās zāļu izstrādes sastāvdaļa ir to stabilitātes novērtējums zāļu formā un zāļu kontroles analītisko metožu izstrāde.

KLĪNISKIE IZPĒTE

Klīniskās farmakoloģijas ietekme uz jaunu zāļu radīšanas procesu izpaužas klīnisko pētījumu laikā. Daudzi no farmakoloģisko pētījumu rezultātiem ar dzīvniekiem iepriekš tika automātiski nodoti cilvēkiem. Kad tika atzīta nepieciešamība veikt pētījumus ar cilvēkiem, klīniskie pētījumi tika veikti ar pacientiem bez viņu piekrišanas. Ir zināmi gadījumi,

apzināti bīstami pētījumi par sociāli neaizsargātām personām (ieslodzītajiem, garīgi slimajiem u.c.). Bija vajadzīgs ilgs laiks, līdz salīdzinošā pētījuma plāns (kurā ir “pārbaudes” grupa un salīdzināšanas grupa) kļuva vispārpieņemts. Iespējams, tieši kļūdas pētījumu plānošanā un to rezultātu analīzē un dažkārt arī viltojumi izraisīja vairākas humānās katastrofas, kas saistītas ar toksisku medikamentu, piemēram, sulfonamīda šķīduma etilēnglikolā izdalīšanos. (1937), kā arī talidomīdu (1961), kas tika nozīmēts kā pretvemšanas līdzeklis.grūtniecības sākumā. Šajā laikā ārsti nezināja par talidomīda spēju inhibēt angiogenēzi, kā rezultātā piedzima vairāk nekā 10 000 bērnu ar fokomēliju (iedzimta apakšējo ekstremitāšu anomālija). 1962. gadā talidomīds tika aizliegts lietot medicīnā. 1998. gadā talidomīda lietošanu apstiprināja amerikānis FDA(ASV FDA, Ēdiens un Zāļu pārvalde) lietošanai spitālības ārstēšanā, un šobrīd tiek veikts klīniskajos pētījumos refraktāras multiplās mielomas un gliomas ārstēšanai. Pirmā valsts aģentūra, kas regulēja klīniskos pētījumus, bija FDA, 1977. gadā ierosināja kvalitatīvas klīniskās prakses koncepciju (Laba klīniskā prakse, GCP). Vissvarīgākais dokuments, kas nosaka klīnisko pētījumu dalībnieku tiesības un pienākumus, ir Pasaules Medicīnas asociācijas Helsinku deklarācija (1964). Pēc daudzām pārskatīšanām tagad ir pieejams galīgais dokuments — Labas klīniskās prakses rokasgrāmata. (Konsolidētās labas klīniskās prakses vadlīnijas, GCP) Starptautiskā konference par cilvēkiem paredzēto farmaceitisko produktu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanu (Starptautiskā konference par cilvēkiem paredzēto zāļu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanu, ICH). Noteikumi ICH GCP atbilst prasībām par narkotiku klīnisko izpēti Krievijas Federācijā un ir atspoguļotas federālajā likumā "Par zālēm" (? 86-ФЗ, datēts ar 22.06.98., ar grozījumiem 01.02.2000.). Galvenais oficiālais dokuments, kas reglamentē klīnisko pētījumu veikšanu Krievijas Federācijā, ir Krievijas Federācijas nacionālais standarts "Laba klīniskā prakse" (apstiprināts ar Federālās Tehnisko noteikumu un metroloģijas aģentūras 2005. gada 27. septembra rīkojumu? 232-st). ), kas ir identisks ICH GCP.

Saskaņā ar šo dokumentu Laba klīniskā prakse (GSP)- starptautisks ētisks un zinātnisks "planēšanas, īstenošanas, uzraudzības, audita un dokumentācijas standarts"

klīniskie pētījumi, kā arī to rezultātu apstrāde un prezentēšana; standarts, kas sabiedrībai kalpo kā garantija iegūto datu un uzrādīto rezultātu ticamībai un precizitātei, kā arī pētāmo personu tiesību, veselības un anonimitātes aizsardzībai.

Labas klīniskās prakses principu ievērošanu nodrošina šādi pamatnosacījumi: kvalificētu pētnieku līdzdalība, atbildības sadalījums starp pētījuma dalībniekiem, zinātniska pieeja studiju plānošanā, datu reģistrēšana un iesniegto rezultātu analīze.

Klīnisko izmēģinājumu īstenošana visos tā posmos ir pakļauta daudzpusējai kontrolei: pētījuma sponsors, valsts kontroles institūcijas un neatkarīga ētikas komiteja, un visas darbības kopumā tiek veiktas saskaņā ar Helsinku deklarācijas principiem.

Klīnisko pētījumu mērķi

Klīniskā pētījuma mērķi ir izpētīt zāļu farmakoloģisko iedarbību uz cilvēku, noteikt terapeitisko (ārstniecisko) efektivitāti vai apstiprināt terapeitisko efektivitāti salīdzinājumā ar citām zālēm, izpētīt zāļu drošumu un panesamību, kā arī noteikt terapeitiskā izmantošana, tas ir, “niša”, ko šīs zāles var ieņemt.zāles mūsdienu farmakoterapijā.

Pētījumi var būt kā posms zāļu sagatavošanā reģistrācijai, veicināt jau reģistrēta medikamenta virzīšanu tirgū vai kalpot kā instruments zinātnisku problēmu risināšanai.

Klīnisko pētījumu ētiskās un juridiskās vadlīnijas

Pētniecības subjektu tiesību garantēšana un ētikas standartu ievērošana ir sarežģīta klīnisko pētījumu problēma. Tos regulē minētie dokumenti, par pacientu tiesību ievērošanas garantu kalpo Neatkarīgā Ētikas komiteja, kuras apstiprinājums jāsaņem pirms klīnisko pētījumu uzsākšanas. Neatkarīgās ētikas komitejas galvenais uzdevums ir aizsargāt pētāmo personu tiesības un veselību, kā arī garantēt viņu drošību. Neatkarīga ētikas komiteja izskata informāciju par zālēm, klīniskā izmēģinājuma protokola plānu, informētas piekrišanas saturu un pētnieku biogrāfijas, kam seko pacientam paredzamā ieguvuma/riska novērtējums.

Persona var piedalīties klīniskajos pētījumos tikai ar pilnīgu un apzinātu brīvprātīgu piekrišanu. Katrs pētījuma dalībnieks iepriekš ir jāinformē par mērķiem, metodēm, sagaidāmajiem riskiem un ieguvumiem, nodrošinot viņam nepieciešamo medicīnisko aprūpi nevēlamu blakusparādību konstatēšanas gadījumā izmēģinājuma laikā, apdrošināšanu veselības kaitējuma gadījumā, kas saistīts ar dalību pētījumā. šis pētījums. Pētniekam ir jāsaņem parakstīta un datēta informēta piekrišana no pētāmās personas dalībai pētījumā. Katram dalībniekam ir jāapzinās, ka viņa dalība pētījumā ir brīvprātīga un ka viņi jebkurā laikā var izstāties no pētījuma. Apzinātas piekrišanas princips ir klīniskās izpētes ētikas stūrakmens. Svarīgs pētāmo subjektu tiesību aizsardzības aspekts ir konfidencialitāte.

Klīnisko pētījumu dalībnieki

Pirmā saite klīniskajos pētījumos ir sponsors (parasti farmācijas uzņēmums), otrā ir ārstniecības iestāde, uz kuras pamata tiek veikta klīniskā izpēte, un trešā ir pētāmais. Saikne starp sponsoru un veselības aprūpes iestādi var būt pētniecības līguma organizācija, kas pārņem sponsora uzdevumus un pienākumus un pārrauga pētījumu.

Pētījuma secība

Pētījuma jautājuma formulējums (piemēram, vai zāles X patiešām samazina asinsspiedienu vai zāles X patiešām spēj pazemināt asinsspiedienu efektīvāk nekā zāles Y?). Viens pētījums var atbildēt uz vairākiem jautājumiem vienlaikus.

Pētījuma protokola izstrāde.

Studiju dizains. Pirmajā piemērā piemērotāks ir salīdzinošs placebo kontrolēts pētījums (zāles X un placebo), bet otrajā piemērā ir nepieciešams salīdzināt zāles X un Y savā starpā.

Parauga lielums. Protokolā precīzi jānosaka, cik subjektu būs nepieciešams, lai pierādītu sākotnējo hipotēzi (izlases lielums tiek aprēķināts matemātiski, pamatojoties uz statistikas likumiem).

Pētījuma ilgums. Jānorāda pētījuma ilgums (piemēram, klonidīna antihipertensīvā iedarbība tiks reģistrēta pēc vienas devas

mūsdienu AKE inhibitoru izpēte var prasīt ilgāku laiku).

Pacientu iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji. Šajā piemērā pētījums nedos ticamus rezultātus, ja subjekti ir cilvēki ar normālu asinsspiedienu. No otras puses, iekļaujot pētījumos pacientus ar hipertensiju, pētniekiem ir jānodrošina, lai pacientiem būtu aptuveni vienāds BP līmenis. Pētījumā nevajadzētu iekļaut personas ar ļaundabīgu (rezistentu pret jebkādu ārstēšanu) hipertensiju, personas ar strauji mainītu metabolismu (aknu mazspēju) un izdalīšanos (nieru mazspēju). Tādējādi pētījuma protokolā ir jāiekļauj precīzi kritēriji, pēc kuriem tiks veikta pacientu atlase, tajā pašā laikā pētījumam izvēlētajai populācijai jāatbilst pacientu populācijai, kurai ir paredzēta hipotētiskā zāle X.

Efektivitātes zīme. Pētniekam ir jāatlasa zāļu efektivitātes rādītāji (rezultāta kritēriji – “galapunkti”). Šajā piemērā viņam jāprecizē, kā tiks novērtēta hipotensīvā iedarbība – ar vienu asinsspiediena mērījumu; aprēķinot vidējo diennakts asinsspiedienu; vai ārstēšanas efektivitāti vērtēs pēc ietekmes uz pacienta dzīves kvalitāti vai pēc medikamentu spējas novērst arteriālās hipertensijas komplikāciju rašanos.

Drošības novērtējums. Protokolā jāparedz klīniskās un laboratoriskās metodes nevēlamo notikumu noteikšanai un metodes to korekcijai.

Saņemto datu statistiskās apstrādes kārtība. Šī protokola sadaļa tiek izstrādāta sadarbībā ar medicīnas statistiķiem.

Protokola sagatavošanas darbi, tā pārskatīšana, veidlapu izveide pētījuma datu uzskaitei.

Pētījuma protokola iesniegšana valsts kontroles iestādēm un ētikas komitejai.

Pētījumu veikšana.

Iegūto datu analīze.

Secinājumu formulēšana un pētījumu rezultātu publicēšana.

Klīnisko pētījumu veikšana

Klīnisko pētījumu rezultātu ticamība pilnībā ir atkarīga no to plānošanas, izpildes un analīzes padziļinātības. Jebkurš

klīniskā izpēte jāveic saskaņā ar stingri noteiktu plānu (izpētes protokolu), kas ir identisks visiem medicīnas centriem, kas tajā piedalās.

Pētījuma protokols ir galvenais pētījuma dokuments, kurā "aprakstīti pētījuma mērķi, metodoloģija, statistikas aspekti un organizācija". Pamatojoties uz protokola izskatīšanu, tiek izsniegta atļauja veikt pētījumu. Pētījuma veikšanas iekšējā (monitorings) un ārējā (audits) kontrolē primāri tiek vērtēta pētnieku rīcības atbilstība protokolā aprakstītajai kārtībai.

Pacientu iekļaušana pētījumos tiek veikta tikai brīvprātīgi. Iekļaušanas priekšnoteikums ir pacienta iepazīstināšana ar iespējamiem riskiem un ieguvumiem, ko viņš var gūt no dalības pētījumā, kā arī informētas piekrišanas parakstīšana. Noteikumi ICH GSP neatļaut izmantot materiālos stimulus, lai piesaistītu pacientus piedalīties pētījumā (izņēmums ir veseliem brīvprātīgajiem, kas iesaistīti zāļu farmakokinētikas vai bioekvivalences pētījumos). Pacientam jāatbilst iekļaušanas/izslēgšanas kritērijiem.

Iekļaušanas kritērijos skaidri jānorāda izmeklējamā populācija.

Izslēgšanas kritēriji nosaka tos pacientus, kuriem ir paaugstināts blakusparādību attīstības risks (piemēram, pacienti ar bronhiālo astmu, pārbaudot jaunus β-blokatorus, peptisku čūlu – jaunus NPL).

Parasti pētījumos nav atļauts piedalīties grūtniecēm, sievietēm zīdīšanas periodā, pacientiem, kuriem var tikt mainīta pētāmo zāļu farmakokinētika, pacientiem ar alkoholismu vai narkomāniju. Nav pieļaujams iekļaut pētījumā rīcībnespējīgus pacientus bez aprūpētāju, militārpersonu, ieslodzīto, personu ar alerģiju pret pētāmajām zālēm vai pacientu, kuri vienlaikus piedalās citā pētījumā, piekrišanas. Pacientam ir tiesības jebkurā laikā bez iemesla izbeigt dalību pētījumā.

Klīniskie pētījumi ar nepilngadīgiem pacientiem tiek veikti tikai gadījumos, kad pētāmās zāles ir paredzētas tikai bērnu slimību ārstēšanai vai pētījums ir nepieciešams, lai iegūtu informāciju par zāļu optimālo devu bērniem. Šo zāļu izpētes rezultāti pieaugušajiem kalpo par pamatu pētījumu plānošanai bērniem. Pētot medikamentu farmakokinētiskos parametrus, jāatceras, ka bērnam augot, bērna organisma funkcionālie parametri strauji mainās.

Zāļu iedarbības izpēte gados vecākiem pacientiem sakarā ar vienlaicīgu slimību klātbūtni, kurām nepieciešama farmakoterapija, ir saistīta ar noteiktām problēmām. Šajā gadījumā var rasties zāļu mijiedarbība. Jāņem vērā, ka vecāka gadagājuma cilvēkiem blakusparādības var rasties agrāk un, lietojot mazākas devas, nekā pusmūža pacientiem (piemēram, tikai pēc NPL benoksaprofēna plašās lietošanas tika konstatēts, ka tas ir toksisks gados vecākiem pacientiem devās, kas ir salīdzinoši drošas pusmūža cilvēkiem).

Studiju dizains

Klīnisko izpēti var izstrādāt dažādos veidos. Pētījumus, kuros visi pacienti saņem vienādu ārstēšanu, pašlaik gandrīz neizmanto, jo iegūto rezultātu pierādījumi ir zemi. Visizplatītākais salīdzinošais pētījums paralēlās grupās ("intervences" grupa un "kontroles" grupa). Kontrole var būt placebo (placebo kontrolēts pētījums) vai citas aktīvas zāles. Placebo lietošana ļauj atšķirt pašu zāļu farmakodinamisko un suģestīvo iedarbību, atšķirt zāļu iedarbību no spontānām remisijas slimības gaitā un ārējo faktoru ietekmes, lai izvairītos no viltus negatīvu secinājumu izdarīšanas ( piemēram, pētāmo zāļu un placebo vienāda efektivitāte var būt saistīta ar nepietiekami jutīgas iedarbības novērtēšanas metodes izmantošanu vai zāļu mazu devu). Salīdzinošajos pētījumos ir nepieciešama randomizācija — subjektu nejaušināšana ārstēšanas un kontroles grupās, kas nodrošina līdzīgus sākotnējos apstākļus un samazina novirzes un atlases novirzes. Randomizācijas process, ārstēšanas ilgums, ārstēšanas periodu secība un pētījuma pārtraukšanas kritēriji ir atspoguļoti pētījuma plānā. Cieši saistīta ar randomizācijas problēmu ir pētījuma "akluma" problēma. Aklās metodes mērķis ir novērst iespēju, ka ārsts, pētnieks, pacients var (apzināti vai nejauši) ietekmēt iegūtos rezultātus. Dubultakls pētījums ir ideāls, ja ne pacients, ne ārsts nezina, kādu ārstēšanu pacients saņem.

Pētnieks var piekļūt informācijai par to, kādas zāles pacients saņem (tas var būt nepieciešams nopietnu blakusparādību gadījumā), taču šādā gadījumā pacients ir jāizslēdz no pētījuma.

Individuālā reģistrācijas karte

Ar individuālo reģistrācijas karti saprot "drukātu, optisku vai elektronisku dokumentu, kas izveidots, lai reģistrētu visu protokolā prasīto informāciju par katru pētījuma priekšmetu". CRF kalpo kā informācijas saikne starp pētnieku un pētījuma sponsoru. Uz individuālo reģistrācijas karšu pamata tiek izveidota pētījumu datubāze rezultātu statistiskai apstrādei.

Nevēlamo notikumu reģistrācija

Veikts visos pētījuma posmos. No I līdz III fāzes protokoliem jāapraksta nevēlamo notikumu uzraudzības metodes. Šajā gadījumā tiek reģistrētas visas pacienta pašsajūtas izmaiņas vai objektīvie rādītāji, kas radušies zāļu lietošanas laikā un pēc ārstēšanas beigām, pat ja šīs parādības saistība ar zāļu lietošanu šķiet vairāk nekā apšaubāma.

Klīniskā pētījuma posmi

Ražotājs un sabiedrība ir ieinteresēti, lai pētījumu gaitā pirms jaunu zāļu reģistrācijas tiktu iegūta visprecīzākā un pilnīgākā informācija par jauno zāļu klīnisko farmakoloģiju, terapeitisko efektivitāti un drošumu. Reģistrācijas dokumentācijas sagatavošana nav iespējama bez atbildēm uz šiem jautājumiem. Kopējais jaunu zāļu izpētes cikls parasti pārsniedz 10 gadus (9-1. attēls). Šajā sakarā nav pārsteidzoši, ka jaunu zāļu izstrāde joprojām ir tikai lielo farmācijas uzņēmumu darbības joma, un kopējās pētniecības projekta izmaksas pārsniedz 500 miljonus USD.

Rīsi. 9-1. Laiks, kas nepieciešams jaunas zāles izstrādei un ieviešanai.

Jaunu zāļu klīniskie pētījumi ir ilgstoša un darbietilpīga to izstrādes procesa pēdējais posms. Zāļu klīniskie pētījumi pirms to oficiālās apstiprināšanas medicīniskai lietošanai tiek veikti 4 posmos, ko tradicionāli sauc par "klīnisko pētījumu fāzēm" (9-1. tabula).

Tabula 9-1. Zāļu klīnisko pētījumu fāzes

I fāze ir klīnisko pētījumu sākumposms, pētniecisks un īpaši rūpīgi kontrolēts. Parasti I fāzes klīniskie pētījumi tiek veikti ar veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem (18-45 gadi), taču, pētot zāles ar augstu potenciālo toksicitāti (piemēram, pretaudzēju, pretretrovīrusu zāles), var saņemt atļauju pētījumiem pacientiem. I fāzes mērķis ir iegūt informāciju par maksimālo drošo devu. Testējamo savienojumu ordinē mazās devās, pakāpeniski palielinot, līdz parādās toksiskas iedarbības pazīmes, paralēli tiek noteikta zāļu vai tā aktīvo metabolītu koncentrācija asins plazmā, rūpīgi jāuzrauga subjektu klīniskie un laboratoriskie dati. atklāt nevēlamas zāļu reakcijas. Sākotnējo toksisko devu nosaka preklīniskajos pētījumos, cilvēkiem tā ir 1/10 no eksperimentālās. I fāzes klīniskie pētījumi tiek veikti specializētās klīnikās, kas aprīkotas ar neatliekamās medicīniskās palīdzības aprīkojumu.

II fāze ir galvenais, jo iegūtā informācija nosaka, vai ir ieteicams turpināt jaunu zāļu izpēti. Mērķis ir pierādīt zāļu klīnisko efektivitāti un drošumu, pārbaudot tos precīzi noteiktās pacientu grupās, lai izveidotu optimālo devu režīmu. Salīdziniet pētīto zāļu efektivitāti un drošību ar atsauces un placebo. Testēšana

II fāze ietver plānotu dizainu, skaidrus iekļaušanas/izslēgšanas kritērijus, randomizāciju, apžilbināšanu un pēcpārbaudes procedūras. Šis posms parasti ilgst apmēram 2 gadus.

III fāze – ja zāles ir efektīvas un drošas II fāzē, tās izmeklē III fāzē. III fāzes klīniskie pētījumi ir kontrolēti, daudzcentru pētījumi (pētījumi, kas veikti saskaņā ar vienu protokolu vairāk nekā vienā pētniecības centrā), kas paredzēti, lai noteiktu zāļu drošumu un efektivitāti apstākļos, kas ir līdzīgi tiem, kādos tās tiks lietotas, ja tās tiks apstiprinātas medicīniskai lietošanai... Iegūtā informācija precizē zāļu efektivitāti pacientiem, ņemot vērā blakusslimības, dažādas demogrāfiskās īpašības un dozēšanas režīmu. Pētījumi parasti ir salīdzinoši attiecībā pret esošo standarta terapiju. Pēc šīs fāzes pabeigšanas un reģistrācijas farmakoloģiskais aģents iegūst zāļu statusu (secīgu ekspertīzes un administratīvi-tiesisku darbību process) ar ierakstīšanu Krievijas Federācijas valsts reģistrā un reģistrācijas numura piešķiršanu.

Ģenēriskās zāles ir atļautas apgrozībā pēc oriģinālo zāļu patentaizsardzības perioda beigām, pamatojoties uz samazinātās reģistrācijas dokumentācijas un bioekvivalences datu novērtējumu.

Konkurence ar jaunām zālēm rada nepieciešamību pēc reģistrācijas turpināt pētījumus, lai apstiprinātu zāļu efektivitāti un vietu farmakoterapijā.

IV fāze (pēcreģistrācijas pētījums). IV fāzes klīniskie pētījumi tiek veikti pēc tam, kad zāles ir apstiprinātas klīniskai lietošanai noteiktai indikācijai. IV fāzes mērķis ir noskaidrot zāļu iedarbības īpašības un papildus novērtēt to efektivitāti un drošību lielam skaitam pacientu. Paplašinātos pēcreģistrācijas klīniskos pētījumus raksturo jauno zāļu plaša izmantošana medicīnas praksē. To mērķis ir identificēt iepriekš nezināmas, īpaši retas blakusparādības, kā arī zāļu mijiedarbības gadījumus lielā un neviendabīgā pacientu populācijā, zāļu ilgstošas iedarbības ietekmi uz dzīvildzi (mirstības samazināšanos vai pieaugumu). Iegūtie dati var kalpot par pamatu atbilstošu izmaiņu veikšanai zāļu medicīniskās lietošanas instrukcijās. Neskatoties uz ievērojamajām izmaksām un stingru efektivitātes novērtējumu, tikai 1 no

katras 10 no jauna reģistrētās zāles ieņem vadošo pozīciju zāļu tirgū, nesot ievērojamu peļņu ražotājam. Pārējās 8 no jauna reģistrētās zāles aptuveni sedz to radīšanas izmaksas, un vēl 1 zāles no 10 rada zaudējumus tā ražotājam un/vai tiek pārtrauktas.

PIERĀDĪJUMU MEDICĪNA

Uz pierādījumiem balstītas medicīnas jeb uz pierādījumiem balstītas medicīnas koncepcija tika ierosināta 90. gadu sākumā (uz pierādījumiem balstīta medicīna), nozīmē apzinīgu, precīzu un jēgpilnu labāko klīnisko pētījumu rezultātu izmantošanu, lai izvēlētos ārstēšanu konkrētam pacientam. Šāda pieeja var samazināt medicīnisko kļūdu skaitu, atvieglot lēmumu pieņemšanas procesu praktiķiem, slimnīcu administratoriem un juristiem, kā arī samazināt veselības aprūpes izmaksas. Uz pierādījumiem balstītas medicīnas koncepcijā tiek uzskatītas randomizēto klīnisko pētījumu datu pareizas ekstrapolācijas metodes, lai atrisinātu praktiskus jautājumus, kas saistīti ar konkrēta pacienta ārstēšanu. Tajā pašā laikā uz pierādījumiem balstīta medicīna ir jēdziens vai lēmumu pieņemšanas metode, tā neizliekas, ka tās secinājumi pilnībā nosaka zāļu izvēli un citus ārstniecības darba aspektus.

Uz pierādījumiem balstīta medicīna ir paredzēta svarīgu jautājumu risināšanai.

Vai klīniskā pētījuma rezultātiem var uzticēties?

Kādi ir šie rezultāti, cik tie ir svarīgi?

Vai šos rezultātus var izmantot lēmumu pieņemšanai konkrētu pacientu ārstēšanā?

Pierādījumu līmeņi (pakāpes).

Ērts mehānisms, kas ļauj speciālistam novērtēt jebkura klīniskā pētījuma kvalitāti un iegūto datu ticamību, ir 90. gadu sākumā piedāvātā klīnisko pētījumu vērtēšanas vērtēšanas sistēma. Parasti tiek izdalīti no 3 līdz 7 pierādījumu līmeņiem, savukārt, palielinoties līmeņa kārtas numuram, klīniskā pētījuma kvalitāte samazinās, un rezultāti šķiet mazāk ticami vai tiem ir tikai aptuvena vērtība. Ieteikumi no dažādu līmeņu studijām parasti tiek apzīmēti ar latīņu burtiem A, B, C, D.

I līmenis (A) – labi izstrādāti, lieli, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi. Ierasts atsaukties uz tādu pašu pierādījumu līmeni kā iegūtie dati

no vairāku randomizētu kontrolētu pētījumu metaanalīzes.

II (B) līmenis - nelieli randomizēti un kontrolēti pētījumi (ja nav iegūti statistiski pareizi rezultāti mazā pētījumā iekļauto pacientu skaita dēļ).

III līmenis (C) — gadījumu kontroles pētījumi vai kohortas pētījumi (dažreiz saukti par II līmeni).

IV līmenis (D) – informācija, kas ietverta ekspertu grupas ziņojumos vai ekspertu vienprātībā (dažkārt saukta par III līmeni).

Galapunkti klīniskajos pētījumos

Primāros, sekundāros un terciāros “galapunktus” var izmantot, lai novērtētu jaunu zāļu efektivitāti, pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem. Šie galvenie rādītāji tiek novērtēti kontrolētos salīdzinošajos pētījumos, pamatojoties uz ārstēšanas rezultātiem vismaz divās grupās: galvenajā grupā (pacienti saņem jaunu ārstēšanas metodi vai jaunu medikamentu) un salīdzināšanas grupā (pacienti nesaņem pētāmās zāles vai. lietojiet zināmas salīdzināšanas zāles). Piemēram, pētot koronāro artēriju slimības ārstēšanas un profilakses efektivitāti, tiek izdalīti šādi "gala punkti".

Primārais - galvenie rādītāji, kas saistīti ar iespēju palielināt pacienta dzīves ilgumu. Klīniskajos pētījumos tie ietver kopējās mirstības samazināšanos, mirstību no sirds un asinsvadu slimībām, jo īpaši no miokarda infarkta un insulta.

Sekundārie pasākumi atspoguļo dzīves kvalitātes uzlabošanos vai nu saslimstības samazināšanās vai slimības simptomu atvieglošanas dēļ (piemēram, stenokardijas lēkmju biežuma samazināšanās, fiziskās slodzes tolerances palielināšanās).

Terciārie - rādītāji, kas saistīti ar slimības profilakses iespēju (piemēram, pacientiem ar koronāro artēriju slimību - asinsspiediena stabilizācija, glikozes līmeņa normalizēšana asinīs, kopējā holesterīna, ZBL koncentrācijas pazemināšana u.c.).

Metaanalīze- vairāku kontrolētu pētījumu rezultātu meklēšanas, novērtēšanas un apvienošanas metode. Metaanalīzes rezultātā ir iespējams konstatēt pozitīvas vai nevēlamas ārstēšanas sekas, kuras nevar atklāt atsevišķos klīniskos pētījumos. Ir būtiski, lai metaanalīzē iekļautie pētījumi tiktu rūpīgi randomizēti, to rezultāti publicēti kopā ar detalizētu pētījuma protokolu, norādot atlases kritērijus.

un izvērtēšana, beigu punktu atlase. Piemēram, divās metaanalīzes atklāja lidokaīna labvēlīgo ietekmi uz aritmiju pacientiem ar miokarda infarktu un vienā – nāves gadījumu skaita pieaugumu, kas ir svarīgākais rādītājs šo zāļu iedarbības novērtēšanai. Zemas devas aspirīna iespējamība samazināt augsta riska pacientu mirstību un kardiovaskulārās komplikācijas tika noteikta, pamatojoties uz 65 randomizētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, kurā piedalījās aptuveni 60 000 pacientu.

Uz pierādījumiem balstītas medicīnas nozīme klīniskajā praksē

Pašlaik uz pierādījumiem balstītas medicīnas jēdziens tiek plaši izmantots, lemjot par zāļu izvēli konkrētās klīniskās situācijās. Mūsdienīgas klīniskās prakses vadlīnijas, piedāvājot vienu vai otru ieteikumu, sniedz tām pierādījumu vērtējumu. Ir arī starptautiskā Cochrane Initiative (Kočrenas bibliotēka), kas apvieno un sistematizē visu šajā jomā uzkrāto informāciju. Izvēloties zāles, kopā ar zāļu formulas ieteikumiem tiek izmantotas starptautiskās vai nacionālās klīniskās prakses vadlīnijas, tas ir, sistemātiski izstrādāti dokumenti, kas izstrādāti, lai atvieglotu praktizējoša ārsta, jurista un pacienta lēmumu pieņemšanu noteiktās klīniskās situācijās. Tomēr pētījumi Apvienotajā Karalistē ir parādījuši, ka ģimenes ārsti ne vienmēr savā darbā izmanto valsts vadlīnijas. Turklāt skaidru ieteikumu sistēmu izveide ir izpelnījusies kritiku no ekspertiem, kuri uzskata, ka to pielietojums ierobežo klīniskās domāšanas brīvību. No otras puses, šādu vadlīniju izmantošana veicināja atteikšanos no ierastajām un nepietiekami efektīvām diagnostikas un ārstēšanas metodēm un galu galā paaugstināja pacientu medicīniskās aprūpes līmeni.

Zāļu klīniskie pētījumi (GCP). GSP posmi

Jaunu zāļu radīšanas process tiek veikts saskaņā ar starptautiskajiem standartiem GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) un GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Zāļu klīniskie pētījumi ietver pētāmo zāļu sistemātisku izpēti cilvēkiem, lai pārliecinātos par to terapeitisko iedarbību vai atklātu nevēlamu reakciju, kā arī uzsūkšanās, izplatīšanās, metabolisma un izvadīšanas no organisma izpēti, lai noteiktu zāļu efektivitāti un drošību.

Zāļu klīniskie pētījumi ir nepieciešams solis jebkura jauna medikamenta izstrādē vai arī mediķiem jau zināmu zāļu lietošanas indikāciju paplašināšanai. Zāļu izstrādes sākumposmā ķīmiskie, fizikālie, bioloģiskie, mikrobioloģiskie, farmakoloģiskie, toksikoloģiskie un citi pētījumi tiek veikti ar audiem (in vitro) vai ar laboratorijas dzīvniekiem. Tie ir tā sauktie preklīniskie pētījumi, kuru mērķis ir iegūt zinātniskus vērtējumus un pierādījumus par zāļu efektivitāti un drošumu. Tomēr šie pētījumi nevar sniegt ticamu informāciju par to, kā pētītās zāles iedarbosies uz cilvēkiem, jo laboratorijas dzīvnieku organisms no cilvēka atšķiras gan ar farmakokinētikas īpašībām, gan ar orgānu un sistēmu reakciju uz zālēm. Tādēļ ir nepieciešams veikt klīniskos medikamentus cilvēkiem.

Zāļu klīniskais pētījums (izpēte) ir zāļu sistēmisks pētījums, to lietojot cilvēkam (pacientam vai veselam brīvprātīgajam), lai novērtētu to drošumu un efektivitāti, kā arī identificētu vai apstiprinātu to klīnisko, farmakoloģisko. , farmakodinamiskās īpašības, novērtē uzsūkšanos, izplatīšanos, metabolismu, izdalīšanos un mijiedarbību ar citām zālēm. Lēmumu par klīniskās izpētes uzsākšanu pieņem pasūtītājs, kurš ir atbildīgs par pētījuma organizēšanu, uzraudzību un finansēšanu. Atbildība par pētījuma praktisko veikšanu gulstas uz pētnieku. Parasti sponsors ir farmācijas kompānijas – zāļu izstrādātāji, tomēr sponsors var būt arī pētnieks, ja pētījums ir uzsākts pēc viņa iniciatīvas un viņš ir pilnībā atbildīgs par tā veikšanu.

Klīniskie pētījumi jāveic saskaņā ar Helsinku deklarācijas ētikas pamatprincipiem, Labas klīniskās prakses (GCP) noteikumiem un piemērojamām normatīvajām prasībām. Pirms klīniskās izpētes uzsākšanas ir jāizvērtē paredzamā riska attiecība pret sagaidāmo ieguvumu subjektam un sabiedrībai. Priekšplānā ir subjekta tiesību, drošības un veselības prioritātes princips pār zinātnes un sabiedrības interesēm. Pētījumā subjektu var iekļaut tikai uz brīvprātīgas informētas piekrišanas (IS) pamata, kas iegūta pēc detalizētas iepazīšanās ar pētījuma materiāliem. Pacientiem (brīvprātīgajiem), kas piedalās jaunu zāļu testēšanā, jāsaņem informācija par pārbaužu raksturu un iespējamām sekām, zāļu paredzamo efektivitāti, riska pakāpi, jānoslēdz dzīvības un veselības apdrošināšanas līgums likumā noteiktajā kārtībā. , un testu laikā atrasties pastāvīgā kvalificēta personāla uzraudzībā. Pacienta veselības vai dzīvības apdraudējuma gadījumā, kā arī pēc pacienta vai viņa likumiskā pārstāvja lūguma klīnisko pētījumu vadītāja pienākums ir pētījumus apturēt. Turklāt klīniskie pētījumi tiek apturēti, ja zāles nav vai tās nav pietiekami efektīvas, kā arī tiek pārkāpti ētikas standarti.

Zāļu klīnisko pētījumu pirmais posms tiek veikts ar 30-50 brīvprātīgajiem. Nākamais posms ir paplašināti izmēģinājumi uz 2 - 5 klīniku bāzes, iesaistot lielu skaitu (vairākus tūkstošus) pacientu. Vienlaikus tiek aizpildītas individuālās pacientu kartes ar detalizētu dažādu pētījumu rezultātu aprakstu - asins analīžu, urīna analīžu, ultraskaņas u.c.

Katra zāle iziet 4 klīnisko pētījumu fāzes (posmus).

I fāze. Pirmā pieredze jaunas aktīvās vielas lietošanā cilvēkiem. Visbiežāk pētījumi sākas ar brīvprātīgajiem (veseliem pieaugušajiem). Pētījuma galvenais mērķis ir izlemt, vai turpināt darbu pie jaunas zāles un, ja iespējams, noteikt devas, kas tiks lietotas pacientiem II fāzes klīnisko pētījumu laikā. Šajā fāzē pētnieki iegūst provizoriskus datus par jauno zāļu drošumu un pirmo reizi apraksta tā farmakokinētiku un farmakodinamiku cilvēkiem. Dažkārt nav iespējams veikt I fāzes pētījumus ar veseliem brīvprātīgajiem šo zāļu toksicitātes dēļ (vēža, AIDS ārstēšana). Šajā gadījumā tiek veikti neterapijas pētījumi, piedaloties pacientiem ar šo patoloģiju specializētās iestādēs.

II fāze. Parasti šī ir pirmā lietošanas pieredze pacientiem ar slimību, kuras ārstēšanai zāles ir paredzēts lietot. Otrā fāze ir sadalīta IIa un IIb. IIa fāze ir terapeitiskais pilotpētījums, jo šajos pētījumos iegūtie rezultāti nodrošina optimālu turpmāko pētījumu plānošanu. IIb fāze ir plašāks pētījums ar pacientiem ar slimību, kas ir galvenā indikācija jaunām zālēm. Galvenais mērķis ir pierādīt zāļu efektivitāti un drošību. Šo pētījumu rezultāti (pivotālais izmēģinājums) kalpo par pamatu III fāzes pētījumu plānošanai.

III fāze. Daudzcentru pētījumi, kuros iesaistītas lielas (un, ja iespējams, dažādas) pacientu grupas (vidēji 1000-3000 cilvēku). Galvenais mērķis ir iegūt papildu datus par dažādu zāļu formu drošumu un iedarbīgumu, par biežāk sastopamo blakusparādību raksturu utt. Visbiežāk klīniskie pētījumi šajā fāzē ir dubultmaskēti, kontrolēti, randomizēti, un pētījuma apstākļi ir pēc iespējas tuvāki parastajai reālās dzīves rutīnas medicīnas praksei. III fāzes klīniskajos pētījumos iegūtie dati ir par pamatu zāļu lietošanas instrukciju sastādīšanai un lēmuma pieņemšanai par to reģistrāciju Farmakoloģijas komitejā. Ieteikums klīniskai lietošanai medicīnas praksē tiek uzskatīts par pamatotu, ja jaunās zāles:

- efektīvākas par zināmajām līdzīgas iedarbības zālēm;
- ir labāka panesamība nekā zināmās zāles (ar tādu pašu efektivitāti);
- efektīva gadījumos, kad ārstēšana ar zināmām zālēm ir nesekmīga;
- ekonomiski izdevīgāk, ir vienkāršāka ārstēšanas metode vai ērtāka zāļu forma;
- kombinētajā terapijā tas palielina esošo zāļu efektivitāti, nepalielinot to toksicitāti.

IV fāze. Pētījumi tiek veikti pēc zāļu tirdzniecības uzsākšanas, lai iegūtu detalizētāku informāciju par ilgstošu lietošanu dažādās pacientu grupās un ar dažādiem riska faktoriem u.c. un tādējādi pilnīgāk novērtēt zāļu ievadīšanas stratēģiju. Pētījumā piedalās liels skaits pacientu, kas ļauj identificēt iepriekš nezināmas un reti sastopamas blakusparādības.

Ja zāles paredzēts lietot jaunai indikācijai, kas vēl nav reģistrēta, tam tiek veikti papildu pētījumi, sākot ar II fāzi. Visbiežāk praksē tiek veikts atklātais pētījums, kurā ārsts un pacients zina ārstēšanas metodi (pētāmās zāles vai references zāles).

Pārbaudot ar vienkāršu aklo metodi, pacients nezina, kādas zāles viņš lieto (tas var būt placebo), un, izmantojot dubultaklo metodi, to nezina ne pacients, ne ārsts, bet tikai galva. izmēģinājuma (mūsdienīgā klīniskā jaunā medikamenta izmēģinājumā četras puses: pētījuma sponsors (visbiežāk tas ir farmācijas ražošanas uzņēmums), monitors - līgumpētniecības organizācija, pētnieks, pacients). Turklāt ir iespējami trīskārši aklie pētījumi, kad ne ārsts, ne pacients, ne tie, kas organizē pētījumu un apstrādā tā datus, nezina konkrētajam pacientam nozīmēto ārstēšanu.

Ja ārsti zina, kurš pacients tiek ārstēts ar kādu līdzekli, viņi var netīšām novērtēt ārstēšanu, pamatojoties uz viņu vēlmēm vai paskaidrojumiem. Aklo metožu izmantošana palielina klīnisko pētījumu rezultātu ticamību, novēršot subjektīvo faktoru ietekmi. Ja pacients zina, ka saņem daudzsološus jaunus medikamentus, tad ārstēšanas efekts var būt saistīts ar viņa nomierināšanos, gandarījumu, ka ir panākta pēc iespējas vēlamākā ārstēšana.

Placebo (latīņu val. placere — patīk, jānovērtē) nozīmē zāles, kurām acīmredzot nav nekādu ārstniecisku īpašību.Lielajā enciklopēdiskajā vārdnīcā placebo definēts kā “neitrālas vielas saturoša zāļu forma. Tos izmanto, lai izpētītu ieteikumu lomu jebkuras zāles terapeitiskajā iedarbībā, kā kontroli jaunu zāļu efektivitātes izpētē. pārbaudīt kvalitatīvas zāles

Negatīvus placebo efektus sauc par nocebiem. Ja pacients zina, kādas blakusparādības ir zālēm, tad 77% gadījumu tās rodas, viņam lietojot placebo. Ticība vienam vai otram efektam var izraisīt blakusparādības. Saskaņā ar Pasaules Medicīnas asociācijas komentāru Helsinku deklarācijas 29. pantam: “...placebo lietošana ir attaisnojama, ja tā nepalielina nopietnu vai neatgriezenisku veselības bojājumu risku. .”, tas ir, ja pacients nepaliek bez efektīvas ārstēšanas.

Pastāv termins "pilnīgi akli pētījumi", kad visām pētījumā iesaistītajām pusēm nav informācijas par konkrēta pacienta ārstēšanas veidu, kamēr nav pabeigta iegūto rezultātu analīze.

Randomizēti kontrolēti pētījumi kalpo kā kvalitātes standarts ārstēšanas efektivitātes pētījumiem. Pētījumam pacienti vispirms tiek atlasīti no liela skaita cilvēku ar pētīto stāvokli. Pēc tam šie pacienti tiek nejauši sadalīti divās grupās, kas ir salīdzināmas galveno prognostisko pazīmju ziņā. Grupas tiek veidotas nejauši (randomizācija), izmantojot nejaušu skaitļu tabulas, kurās katram ciparam vai skaitļu kombinācijai ir vienāda iespēja tikt izvēlētam. Tas nozīmē, ka vienas grupas pacientiem vidēji būs tādas pašas īpašības kā pacientiem citā. Turklāt pirms randomizācijas ir jānodrošina, lai slimības pazīmes, par kurām zināms, ka tās spēcīgi ietekmē iznākumu, ārstēšanas un kontroles grupās parādās vienādi. Lai to izdarītu, vispirms ir jāsadala pacienti apakšgrupās ar vienādu prognozi un tikai pēc tam tie randomizē atsevišķi katrā apakšgrupā - stratificētā randomizācija. Eksperimentālajā grupā (ārstniecības grupā) tiek veikta iejaukšanās, kas, domājams, būs labvēlīga. Kontroles grupa (salīdzinājuma grupa) atrodas tieši tādos pašos apstākļos kā pirmā, izņemot to, ka tās pacienti nav pakļauti pētījuma iejaukšanās.