Et team fra University of Washington School of Medicine (St. Louis, Missouri) var den første som beskrev den molekylære mekanismen for hypersekresjon av trakeobronchial slim ved alvorlige luftveissykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL), astma eller cystisk fibrose. Basert på resultatene som er oppnådd, har forfatterne av arbeidet utviklet en serie medisiner som blokkerer denne prosessen. Verket ble publisert 26. november i journalen Journal of Clinical Investigation.
Som det ble etablert tidligere, i begynnelsen av signalkjeden som fører til overuttrykk av MUC5AC -genet, som er ansvarlig for utskillelse av slim fra epitelceller i luftveiene, er det en overproduksjon av immunceller som respons på inntak av et allergen eller virus, proteinet interleukin 13 (IL-13), inn i luftveiene. Imidlertid er det ennå ikke forstått nøyaktig hvordan IL-13 induserer MUC5AC-overuttrykk.
Et team ledet av professor Michael J. Holtzman fant at CLCA1-genet, som aktiveres av IL-13, spiller en nøkkelrolle i denne mekanismen. Dette genet er ansvarlig for produksjonen av signalmolekylet med samme navn, som igjen penetrerer cellemembraner og aktiverer MAPK13 -genet. Isolering av enzymet med samme navn, som direkte stimulerer uttrykket av MUC5AC.
Alt arbeidet med å etablere lenker til kjeden ble utført på isolerte humane epitelceller, siden mekanismen for produksjon av trakeobronchial slim hos ofte brukte laboratoriedyr viste seg å være annerledes enn hos mennesker. De oppnådde resultatene ble bekreftet ved studier av lungevevsprøver fra pasienter med alvorlig KOL. I dem, i tillegg til et overskudd av slim, ble det funnet et økt nivå av innholdet i CLCA1 -molekyler og MAPK13 -enzymet.
Forfatterne konkluderte med at hovedmålet for et potensielt legemiddel designet for å stoppe sputums hypersekresjon bør være MAPK13 -genet, hvis ekspresjonsprodukt regulerer sekresjonen. MAPK13-hemmere ble utviklet av forfatterne på grunnlag av BIRB-796, en allerede kjent blokker av MAPK14-genet, som MAPK13 er 60 prosent homolog til. Molekylære justeringer er gjort for å forbedre styrken til dette stoffet mot MAPK13.
Testing av en serie nye legemiddelhemmere av MAPK13 in vitro viste at de nesten hundre ganger reduserer produksjonen av slim fra epitelceller. Som forfatterne bemerker, beviser en så høy effektivitet av disse stoffene også indirekte at definisjonen av den underliggende mekanismen for sekresjonsprosessen er korrekt.
I tillegg til KOLS, astma og cystisk fibrose, sykdommer der hypersekresjon av slim som blokkerer luftveiene er den viktigste risikofaktoren, kan de utviklede legemidlene også brukes mot virale luftveisinfeksjoner og allergier, mener Holtzman. "Vår forskning viser at en lignende mekanisme fungerer i disse tilfellene. Fordi MAPK13 -hemmere er aktive i både øvre og nedre luftveier, er de egnet for behandling av et bredt spekter av luftveissykdommer," sa han.
Kronisk luftveissykdom med rikelig sputum, spesielt KOLS, er den tredje ledende årsaken til for tidlig død i USA og andre land rundt om i verden. Foreløpig er det ingen effektive medisiner rettet mot å redusere utskillelsen av trakeobronchial slim i medisinsk praksis.
I 1963 observerte Laurell og Eriksson at personer med α1-antitrypsinmangel, som hemmer en rekke serumproteinaser som nøytrofil elastase, har en økt risiko for å utvikle emfysem, siden nøytrofil elastase ødelegger elastin, som er en hovedkomponent i den alveolære veggen . I tillegg virker elastinfragmenter på makrofager og nøytrofiler for å støtte betennelse. Selv om α1-antitrypsin-mangel i dag er differensiert fra begrepet KOL, oppstår en ubalanse i enzymsystemet i KOL i den nåværende forstand av dette begrepet. Det er kjent at makrofager, nøytrofiler og epitelceller skiller ut en kombinasjon av proteaser. Aktiviteten til antiproteasesystemet reduseres på grunn av oksidativt stress, eksponering for tobakkrøyk og andre faktorer. Sannsynligvis er nøytrofil elastase ikke viktig ved KOL, i patogenesen som proteasene spilles av nøytrofil katepsin G, nøytrofil proteinase-3, makrofagkatepsin (spesielt katepsin B, L og S) og forskjellige matriksmetalloproteinaser.
Oksidativt stress
Oksidativt stresss rolle viser markører som finnes i væsken på overflaten av epitelet, utåndet luft og urin til røykere og pasienter med KOL - hydrogenperoksid (H2O2) og nitrogenoksid (NO), dannet under røyking eller frigjort fra leukocytter og epitelceller under betennelse. H 2 O 2 vises i en økt mengde i utåndingsluften hos pasienter både i remisjon og under en forverring, og NO -innholdet øker i utåndingsluften under en forverring. Konsentrasjonen av isomeraprostaglandin isoprostane F2α-III, en biomarkør for oksidativt stress i lungene in vivo, dannet under oksidasjon av frie radikaler av arakidonsyre, økning i utåndet luftkondensat og urin hos pasienter med KOL sammenlignet med friske mennesker og øker enda mer under forverring.
Oksidanter ødelegger biologiske molekyler: proteiner, fett, nukleinsyrer, noe som fører til dysfunksjon og død av celler, ødeleggelse av den ekstracellulære matrisen. På grunn av oksidativt stress forverres også proteinase-antiproteinase-ubalansen ved inaktivering av antiproteinaser og ved aktivering av proteinaser som metalloproteinaser. Oksidanter øker betennelsen ved å aktivere NF-kB, som fremmer ekspresjonen av inflammatoriske gener som IL-8 og TNF-α. Til slutt kan oksidativt stress forårsake reversibel bronkial obstruksjon: H202 fører til sammentrekning av glatte muskelceller in vitro, og isoprostan F2α-III hos mennesker er et middel som forårsaker alvorlig bronkial obstruksjon.
Forløpet av den patologiske prosessen
Patofysiologiske endringer i KOL inkluderer følgende patologiske endringer:
hypersekresjon av slim,
dysfunksjon av cilia,
bronkial obstruksjon,
ødeleggelse av parenkymet og emfysem i lungene,
forstyrrelser i gassutveksling,
pulmonal hypertensjon
lungehjerte,
systemiske manifestasjoner.
Hypersekresjon av slim
Hypersekresjon av slim er forårsaket av stimulering av utskillende kjertler og begerceller av leukotriener, proteinaser og nevropeptider.
Cilia dysfunksjon
Det ciliated epitel gjennomgår plateepitelmetaplasi, noe som fører til nedsatt mucociliary clearance (nedsatt evakuering av sputum fra lungene). Disse første manifestasjonene av KOL kan vedvare i mange år uten å utvikle seg.
Patofysiologiske endringer i KOL inkluderer følgende patologiske endringer:- hypersekresjon av slim,
- dysfunksjon av cilia,
- bronkial obstruksjon,
- ødeleggelse av parenkymet og emfysem i lungene,
- forstyrrelser i gassutveksling,
- pulmonal hypertensjon
- lungehjerte,
- systemiske manifestasjoner.
Hypersekresjon av slim
Hypersekresjon av slim er forårsaket av stimulering av utskillende kjertler og begerceller av leukotriener, proteinaser og nevropeptider.Cilia dysfunksjon
Det ciliated epitel gjennomgår plateepitelmetaplasi, noe som fører til nedsatt mucociliary clearance (nedsatt evakuering av sputum fra lungene). Disse første manifestasjonene av KOL kan vedvare i mange år uten å utvikle seg.Bronkial obstruksjon
Følgende årsaker til bronkial obstruksjon skilles:- Irreversibel:
- Ombygging av luftveier og fibrose,
- Tap av elastisk trekkraft i lungene som følge av ødeleggelse av alveolene,
- Ødeleggelse av den alveolære støtten til lumen i de små luftveiene;
- Reversibel:
- Akkumulering av inflammatoriske celler, slim og plasmaeksudat i bronkiene,
- Sammentrekning av glatte muskler i bronkiene,
- Dynamisk hyperinflasjon under trening.
Lungehyperinflasjon
Lungehyperinflasjon (PHI) er en økning i luftighet i lungevevet, dannelse og økning av en "luftpute" i lungene. Avhengig av årsaken til forekomsten, er den delt inn i to typer:Statisk PHI: på grunn av ufullstendig tømming av alveolene ved utløp på grunn av en nedgang i elastisk trekkraft i lungene
Dynamisk PHI: på grunn av en nedgang i ekspirasjonstiden under betingelser med uttalt begrensning av luften til ekspiratorisk luft. Imidlertid fører LGI til følgende negative konsekvenser:
Svakhet i åndedrettsmuskulaturen. Membranen er forkortet og flat, noe som gjør sammentrekningen ineffektiv.
Begrensning av økningen i tidevannsvolum under trening. Hos friske mennesker, under trening, oppstår en økning i det lille respirasjonsvolumet på grunn av en økning i frekvensen og dybden av åndedrett. Hos pasienter med KOLS, under trening, øker lungehyperinflasjonen, siden en økning i NPV i KOL fører til en forkortelse av ekspirasjon, og enda mer av luften beholdes i alveolene. En økning i "luftpute" øker ikke pustedybden vesentlig.
Hyperkapni under trening. På grunn av en reduksjon i forholdet mellom OOL og VC på grunn av en reduksjon i VC på grunn av PHI, oppstår en økning i PaCO2 i arterielt blod.
Øker den elastiske belastningen på lungene.
Pulmonal hypertensjon. Til syvende og sist fører PHI til pulmonal hypertensjon.
Emfysem i lungene
Ødeleggelsen av parenkymet fører til en nedgang i lungens elastiske trekkraft, og er derfor direkte relatert til begrensningen av luftstrømningshastigheten og en økning i luftmotstanden i lungene. Små bronkier, som mister kontakten med alveolene, som tidligere var i rett tilstand, kollapser og slutter å være farbar.Gassutvekslingsforstyrrelser
Luftveisobstruksjon, parenkymdestruksjon og lungeblodstrømningsforstyrrelser reduserer lungekapasiteten for gassutveksling, noe som først fører til hypoksemi og deretter til hyperkapni. Korrelasjonen mellom verdiene av lungefunksjon og nivået av arterielle blodgasser er dårlig bestemt, men med FEV1 mer enn 1 liter forekommer sjelden betydelige endringer i blodgassammensetningen. I de første stadiene oppstår hypoksemi bare ved fysisk anstrengelse, og etter hvert som sykdommen utvikler seg, selv i hvile.Pulmonal hypertensjon
Pulmonal hypertensjon utvikler seg på stadium IV - et ekstremt alvorlig forløp av KOL, med hypoksemi (PaO2 mindre enn 8 kPa eller 60 mm Hg) og ofte også hyperkapni. Denne store kardiovaskulære komplikasjonen av KOL er forbundet med en dårlig prognose. Vanligvis, hos pasienter med alvorlig KOL, er trykket i lungearterien i hvile moderat forhøyet, selv om det kan øke med anstrengelse. Komplikasjonen utvikler seg sakte, selv uten behandling. Utviklingen av pulmonal hypertensjon er relatert til vasokonstriksjon av lungene og fortykkelse av vaskulær vegg på grunn av ombygging av lungearteriene, ødeleggelse av lungekapillærer i emfysem, noe som ytterligere øker trykket som kreves for at blodet skal passere gjennom lungene. Vasokonstriksjon kan oppstå på grunn av hypoksi, som forårsaker sammentrekning av de glatte musklene i lungearteriene, forstyrrelse av mekanismene for endotelavhengig vasodilatasjon (reduksjon i NO-produksjon), patologisk sekresjon av vasokonstriktorpeptider. Vaskulær ombygging er en av hovedårsakene til utviklingen av pulmonal hypertensjon på sin side på grunn av frigjøring av vekstfaktorer eller på grunn av mekanisk stress under hypoksisk vasokonstriksjon.Lungehjerte
Pulmonal hypertensjon er definert som "høyre ventrikkelhypertrofi som følge av sykdommer som påvirker funksjonen og / eller strukturen i lungene, unntatt de lungesykdommene som skyldes sykdommer som først og fremst påvirker venstre hjerte, som ved medfødte hjertesykdommer." Pulmonal hypertensjon og reduksjon av vaskulær seng på grunn av emfysem fører til hypertrofi i høyre ventrikkel og svikt bare hos noen pasienter.Systemiske manifestasjoner
Ved KOLS er det systemisk betennelse og skjelettmuskelfunksjon. Systemisk betennelse manifesteres av tilstedeværelsen av systemisk oksidativt stress, økt konsentrasjon av sirkulerende cytokiner og aktivering av inflammatoriske celler. Skjelettmuskel dysfunksjon manifesteres ved tap av muskelmasse og forskjellige bioenergiske lidelser. Disse manifestasjonene fører til en begrensning av pasientens fysiske evner, reduserer helsenivået og forverres i prognosen for sykdommen.Et team fra University of Washington School of Medicine (St. Louis, Missouri) beskrev først den molekylære mekanismen for hypersekresjon av trakeobronchial slim ved alvorlige luftveissykdommer som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL), astma eller cystisk fibrose. Basert på resultatene som er oppnådd, har forfatterne av arbeidet utviklet en serie medisiner som blokkerer denne prosessen. Verket ble publisert 26. november i journalen Journal of Clinical Investigation.
Som det ble etablert tidligere, i begynnelsen av signalkjeden som fører til overuttrykk av MUC5AC -genet, som er ansvarlig for utskillelse av slim fra epitelceller i luftveiene, er det en overproduksjon av immunceller som respons på inntak av et allergen eller virus, proteinet interleukin 13 (IL-13), inn i luftveiene. Imidlertid er det ennå ikke forstått nøyaktig hvordan IL-13 induserer MUC5AC-overuttrykk.
Et team ledet av professor Michael J. Holtzman fant ut at CLCA1-genet, som aktiveres av IL-13, spiller en nøkkelrolle i denne mekanismen. Dette genet er ansvarlig for produksjonen av signalmolekylet med samme navn, som igjen penetrerer cellemembraner og aktiverer MAPK13 -genet. Isolering av enzymet med samme navn, som direkte stimulerer uttrykket av MUC5AC.
Alt arbeidet med å etablere lenker til kjeden ble utført på isolerte humane epitelceller, siden mekanismen for produksjon av trakeobronchial slim hos ofte brukte laboratoriedyr viste seg å være annerledes enn hos mennesker. De oppnådde resultatene ble bekreftet ved studier av lungevevsprøver fra pasienter med alvorlig KOL. I dem, i tillegg til et overskudd av slim, ble det funnet et økt nivå av innholdet i CLCA1 -molekyler og MAPK13 -enzymet.
Forfatterne konkluderte med at hovedmålet for et potensielt legemiddel designet for å stoppe sputums hypersekresjon bør være MAPK13 -genet, hvis ekspresjonsprodukt regulerer sekresjonen. MAPK13-hemmere ble utviklet av forfatterne på grunnlag av BIRB-796, en allerede kjent blokker av MAPK14-genet, som MAPK13 er 60 prosent homolog til. Molekylære justeringer er gjort for å forbedre styrken til dette stoffet mot MAPK13.
In vitro-testing av en rekke nye legemiddelhemmere av MAPK13 viste at de nesten hundre ganger reduserer produksjonen av slim fra epitelceller. Som forfatterne bemerker, beviser en så høy effektivitet av disse stoffene også indirekte at definisjonen av den underliggende mekanismen for sekresjonsprosessen er korrekt.
I tillegg til KOLS, astma og cystisk fibrose, sykdommer der hypersekresjon av slim som blokkerer luftveiene er den viktigste risikofaktoren, kan de utviklede legemidlene også brukes mot virale luftveisinfeksjoner og allergier, mener Holtzman. "Vår forskning viser at en lignende mekanisme fungerer i disse tilfellene. Fordi MAPK13 -hemmere er aktive i både øvre og nedre luftveier, er de egnet for behandling av et bredt spekter av luftveissykdommer," sa han.
Kronisk luftveissykdom med rikelig sputum, spesielt KOLS, er den tredje ledende årsaken til for tidlig død i USA og andre land rundt om i verden. Foreløpig er det ingen effektive medisiner rettet mot å redusere utskillelsen av trakeobronchial slim i medisinsk praksis.
Laster inn ...