HVA SLAG RANDOMISERTE KLINISKE STUDIER ER DET? FORDELER OG FORDELER MED RANDOMISERTE KLINISKE STUDIER
Randomiserte studier kan være åpne eller blinde (maskerte). En randomisert studie anses åpen hvis både pasienten og legen umiddelbart etter randomisering vet hva slags behandling som skal brukes på pasienten. I praktiske leksjoner husker elevene enkelt og raskt utformingen av den "blinde" studien. I en blindstudie blir pasienten ikke informert om hvilken type behandling som brukes, og dette punktet diskuteres med pasienten på forhånd når han får informert samtykke til studien. Legen vil vite hvilket behandlingsalternativ pasienten vil få etter randomiseringsprosedyren. I en dobbeltblind studie vet verken legen eller pasienten hvilken intervensjon som brukes på en bestemt pasient. I en trippelblind studie er typen intervensjon ukjent for pasienten, legen og forskeren (statistiker) som behandler studieresultatene. For øyeblikket, i verdens praksis, regnes randomiserte kontrollerte (potensielle) forsøk med dobbel eller trippel blind kontroll som "gullstandarden".
Studier kan være enkeltsenter eller multisenter. Ved gjennomføring av multisenter RCT er flere institusjoner involvert i forsøkene, noe som sikrer dannelse av et stort utvalg som er homogent i alle prognostiske tegn på kort tid.
Fordeler og ulemper ved randomiserte kontrollerte forsøk
Fordeler:
- · Forskningsresultatene er ikke avhengig av forskernes mening, den systematiske feilen har ikke stor effekt. sikrer at det ikke er noen forskjeller mellom gruppene.
- Den mest overbevisende måten å oppføre seg på
- Kontrollerer kjente og ukjente forvirrende faktorer
- Mulighet for gjennomføring i den påfølgende metaanalysen
Ulemper:
- · Høy pris.
- · Metodikken er kompleks, kompleksiteten i utvalget av pasienter (vanligvis i studier, uansett hvor store de er, kan bare 4-8% av pasientene fra hele befolkningen med denne sykdommen inkluderes), noe som fører til en nedgang i generaliserbarheten av resultatene til befolkningen, dvs. resultatene vist i studien kan bare utvides til pasienter som er identiske med de som er inkludert i de randomiserte studiene.
- · Etiske problemstillinger.
), vil vi vurdere slike viktige prosedyrer for organisering og gjennomføring av kliniske studier som randomisering og avsløring av kode.
Begrepet " randomisering"Stammer fra engelskmennene. ordene tilfeldige (laget eller valgt tilfeldig, tilfeldig) og i sammenheng med kliniske studier angir den tilfeldige karakteren av prosessen med å tildele fag til hovedgruppene og kontrollgruppene. Bruken av randomiseringsprosedyren gir et mer pålitelig statistisk grunnlag for å kvantifisere forskjellene mellom studien (e) legemiddel (er) og kontroll, bidrar til en jevnere fordeling av prognostiske faktorer (kjente og ukjente). I kombinasjon med blindingsprosedyren minimerer randomisering forspenningen (ikke-tilfeldig, enveis avvik fra studieresultatene fra de sanne verdiene) assosiert med fordelingen av emner i behandlingsgrupper (siden det sikrer umuligheten av partisk fordeling). Derfor anses randomiserte studier som mer bevisbaserte og informative enn de uten en randomiseringsprosedyre, og gullstandarden på bevis (klasse I) er randomiserte dobbeltblindede kontrollerte studier. Randomiseringsprosedyren i hver spesifikk klinisk studie er fastlagt på forhånd av protokollen, må følges nøye, og alle avvik fra den må inkluderes i studierapporten (som faktorer som påvirker den endelige konklusjonen).
Hovedansvaret til ansvarlig etterforsker og utpekte medundersøkere knyttet til randomisering er skissert i den relevante ICH GCP-klausulen:
4.7. Etterforskeren bør følge randomiseringsteknikker under eventuelle undersøkelser og sikre at kodebrudd bare skjer i henhold til protokollen. Hvis studien utføres på en blindet måte, må etterforskeren umiddelbart registrere og forklare sponsoren enhver for tidlig avsløring av koden til undersøkelsesmedisinen (for eksempel avsløring av kode eller utlevering av koder på grunn av en alvorlig bivirkning).
Hovedhensikten med å innføre disse kravene (så vel som selve randomiseringen) er å bekjempe skjevhet på forskernivå. Tydeligvis må randomiseringsprosedyren beskrevet i protokollen følges nøye, som alle andre prosedyrer. Siden resultatene av hele studien kan settes i tvil hvis randomiseringsprosedyren brytes på ett klinisk sted, er det vanskelig å overvurdere viktigheten av å følge de foreskrevne instruksjonene for hver enkelt etterforsker. Som du vet, må alle tiltak som utføres under en klinisk prøve dokumenteres nøye. For tidlig avsløring av randomiseringskoden i en blind studie (det vil si å innhente informasjon om hva slags behandling et bestemt emne mottar) er en hendelse som påvirker innsamling og evaluering av data, derfor må etterforskeren umiddelbart varsle sponsoren (eller hans representanter), gi ham omfattende forklaringer, og følg deretter instruksjonene som er gitt. Hvis koden ble avslørt på grunn av unnlatelse av å følge de avtalte prosedyrene fra en av medetterforskerne, bør den ansvarlige etterforskeren tilby ytterligere opplæring til personalet (og dokumentere dette i forskningsfilen) for å forhindre at denne situasjonen gjentar seg.
Spørsmål svar
Hva er typene randomisering? Hva er deres fordeler og ulemper?
Tildele fast randomisering(enkelt, blokkert og lagdelt), dynamisk tildeling(partisk myntmetode og adaptiv randomisering). Med en fast randomisering blir pasienten tildelt en eller annen gruppe basert på tilfeldige tall hentet fra spesielle tabeller eller generert ved hjelp av et dataprogram. Enkel randomisering forutsetter en utbredelig fordeling av emner i grupper. Så hvis det er to grupper - hoveddelen og kontrollen, det vil si at sannsynligheten for å komme inn i behandlingsgruppen er lik sannsynligheten for å komme inn i kontrollgruppen og er lik 50%. I dette tilfellet er det mulig at det på et bestemt stadium av studien er en signifikant forskjell i antall grupper, en ubalanse mellom grupper etter alder, kjønn, alvorlighetsgraden av sykdommen og andre tegn. Metode blokkere randomisering bidrar til å oppnå en større balanse mellom grupper når det gjelder antall emner i hvert øyeblikk av studien - en randomiseringssekvens i dette tilfellet dannes av blokker med en gitt lengde, innenfor hvilken en tilfeldig fordeling utføres.
Eksempel den ferdige randomiseringssekvensen for blokk randomisering av 16 fag (blokkstørrelsen er fast) er vist i figuren. "A" betyr oppgave til gruppe A, "B" - til gruppe B, blokklengde 4, sannsynligheten for tildeling til en eller annen gruppe i henhold til protokollen er 50%. I dette eksemplet vil den første randomiserte pasienten bli tildelt gruppe A, den andre og tredje til gruppe B, og så videre opptil 16 pasienter som faller inn i gruppe A. Forskeren har ikke tilgang til randomiseringssekvensen og vet ikke hvilken gruppe hvert påfølgende emne vil falle inn i.
Med blokkerandomisering kan forskeren imidlertid forutsi hvilken gruppe det neste emnet vil bli allokert til (hvis blokkstørrelsen er kjent, er de tidligere fordelingene i blokken og en av de to gruppene i blokken fullført) - for eksempel , er det åpenbart at pasientene 7 og 8 fra figuren vil bli allokert til gruppe A, hvis det er kjent at blokklengden er 4, og pasientene 5 og 6 ble tildelt gruppe B. For å unngå denne muligheten kan du bruke tilfeldig bestemmelse av blokkstørrelsen (ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator) eller ikke avsløre informasjon om blokkstørrelsen hvis den er løst.
VIKTIG!
Selv om den kliniske prøveprotokollen beskriver prinsippet om randomisering, sannsynligheten for å falle inn i en bestemt gruppe, den tekniske metoden som ble brukt for å utføre prosedyren, bør protokollen ikke inneholde spesifikke detaljer som lar etterforskeren forutsi utfallet av randomisering for en bestemt emne (for eksempel lengden på blokker med blokk randomisering). Dette kravet er inneholdt i ICH E9.
På stratifisert (lagdelt) randomisering tar hensyn til ett eller flere (vanligvis ikke mer enn to) viktige tegn som kan påvirke resultatene av behandlingen betydelig, og derfor bør fordeles jevnt mellom grupper. Slike tegn kan være kjønn, alder, hoveddiagnose, hovedmedisin for den grunnleggende (uutforskede) terapien, alvorlighetsgraden av tilstanden ved innleggelse, etc. Dette gjøres slik at de individuelle prøvene (behandlingsgruppene) som dannes på denne måten er representative for den generelle befolkningen (alle emner inkludert i den kliniske studien) når det gjelder de viktigste prognostiske faktorene, med andre ord, slik at hver behandlingsgruppe er som lignende som mulig i sammensetningen til den generelle befolkningen. befolkningen av fagene i denne studien.
Metode "Asymmetrisk mynt" vil tillate å oppnå en større balanse mellom grupper for en hvilken som helst indikator ved dynamisk å endre sannsynligheten for inkludering av fag i en bestemt gruppe, avhengig av den nåværende balansen mellom grupper for en gitt indikator. Så, for å oppnå den nåværende balansen mellom grupper når det gjelder antall emner, brukes følgende algoritme: når et emne er inkludert i studien, vil sannsynligheten for å tilskrive ham til en gruppe med et mindre antall deltakere være mer enn 50% (som regel brukes en sannsynlighet på 66,6%), og hvis antallet grupper på et bestemt stadium er, er sannsynligheten for fordeling i en av de to gruppene for det neste emnet 50%.
Metoder adaptiv randomisering brukes i den adaptive utformingen av kliniske studier, der fordelingen av emner i grupper utføres på en slik måte at ved slutten av studien fikk det største antallet forsøkspersoner det mest effektive (eller sikreste) stoffet eller dosen av undersøkelsesmedisin.
I slike tilfeller endres sannsynligheten for å tilordne pasienter til en bestemt behandlingsgruppe dynamisk basert på resultatene av midlertidige analyser av dataene. Det er mange metoder for respons-adaptiv randomisering-for eksempel Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Fordelen med "vinnende spill" -metoden er at flere pasienter vil bli foreskrevet mer effektiv behandling. Ulempene med denne metoden inkluderer vanskeligheten med å beregne prøvestørrelsen; behovet for utfall for hvert tidligere emne som skal bestemmes før neste emne går inn i studien; periodisk eller kontinuerlig avsløring av data i blinde kliniske studier. For å bekjempe disse manglene brukes automatiseringen av prosessen med å tildele pasienter til grupper gjennom programvareutvikling og faseforskning.
Når du bruker en bruker-partisk modell som en adaptiv randomiseringsmetode, beregnes sannsynligheten for at en pasient blir tildelt en bestemt gruppe basert på frekvensen av positiv respons på hvert av behandlingsalternativene og andelen av pasientene som allerede er tildelt denne gruppen.
Ved adaptiv randomisering ved bruk av modellen med maksimal nytteverdi, blir neste pasient alltid tildelt gruppen der det er (eller antas basert på modellen) en høyere behandlingseffekt.
Imidlertid er det visse vanskeligheter og særegenheter ved bruk av adaptive randomiseringsmetoder. Blind design krever for eksempel å sikre periodisk eller kontinuerlig avsløring av data (ofte er en egen gruppe med ikke-blinde statistikere involvert); dataanalysens hastighet avhenger av hastigheten på mottakelsen, derfor kan randomiseringen av den neste pasienten skje før man tar hensyn til reaksjonen til det forrige emnet, etc.
Spørsmål svar
Hva er de viktigste praktiske måtene for å implementere randomisering i kliniske studier?
Randomisering kan utføres direkte på det kliniske stedet eller sentralt. I det første tilfellet brukes konvoluttmetoden ofte. I dette tilfellet gir sponsoren (statistisk avdeling eller entreprenør ansvarlig for randomiseringsprosedyren) etterforskeren en rekke nummererte og forseglede konvolutter, som hver indikerer en av de sammenlignede behandlingene. Når en pasient er inkludert i en studie, tildeler etterforskeren, i henhold til prosedyren som er angitt i protokollen, en av disse konvoluttene til pasienten og, uten å åpne den (i dobbeltblind design), utsteder studielegemidlet som tilsvarer konvoluttnummer. Ved akutt behov (for eksempel en livstruende alvorlig bivirkning) har forskeren muligheten til å skrive ut den tilsvarende konvolutten og finne ut hvilket legemiddel motivet mottok.
VIKTIG!
Ved tilfeldig eller bevisst avsløring av randomiseringskoden, må forskeren umiddelbart informere sponsoren om det, skriftlig oppgi essensen og årsaken til en slik avgjørelse / hendelse.
Som en fordel med konvoluttmetoden bør det bemerkes forskerens relative autonomi under pasient randomisering, som utelukker avhengighet av den tekniske tilstanden til kommunikasjonslinjer. Imidlertid er denne autonomien også en ulempe - antall potensielle randomiserte fag er begrenset av antall tilgjengelige konvolutter, forskeren må sikre pålitelig lagring av konvoluttene for å utelukke uautorisert tilgang til dem, sponsoren må regelmessig overvåke lagringsmodus og tilstand av konvoluttene.
Nylig har sentralisert randomisering med en metode blitt utbredt. I dette tilfellet, for å tildele emnet til en behandlingsgruppe, gir undersøkende lege (telefon, faks eller internett) identifiserende og meningsfull informasjon om ham (vanligvis initialene og alder / fødselsår refererer til identifiserende informasjon; meningsfull informasjon avhenger av den anvendte stratifiseringen - for eksempel hoveddiagnosen eller alvorlighetsgraden av tilstanden i en passende skala) til avdelingen som er ansvarlig for randomiseringsprosedyren. Som svar mottar etterforskeren en melding om behandlingsgruppen eller nummeret på legemiddelpakken (ved dobbeltblind studie) for denne pasienten, for å unngå feil, blir den muntlige informasjonen duplisert via faks eller e-post. Hvis det er nødvendig med avsløring av kode, vil etterforskeren be om randomiseringsavdelingen i samsvar med instruksjonene mottatt før studien. Ofte brukes fullt automatiserte telefonsystemer - Interactive Voise Response Systems (IVRS) - eller kommunikasjon over Internett - Interactive Web Response Systems (IWRS) for sentralisert randomisering. Fordelene med sentraliserte randomiseringsmetoder inkluderer høyere beskyttelse mot uautorisert tilgang, raskere informasjon om nye pasienter i studiedatabasen, det betingede ubegrensede antallet potensielle randomiserte i forskningssenteret og en mer strømlinjeformet prosedyre for avsløring av kode. Ulempen er avhengigheten av den tekniske tilstanden til kommunikasjon og utstyr.
VIKTIG!
Vanligvis, når du bruker IVRS- og IWRS -systemer, får hvert autorisert medlem av forskerteamet en unik systemtilgangskode. Denne koden må holdes hemmelig og ikke deles med dine kolleger. Hvis din medarbeider har glemt konvolutten hjemme og ber om hjelp, kan du randomisere deg selv, men aldri gi ham tilgangskoden din. Dette er viktig for korrekt vedlikehold av dokumentasjon og, om nødvendig, for å reprodusere prosedyrer senere (revisjonsspor).
Spørsmål svar
Hva er typer blinding av randomiserte forsøk?
Åpen randomisert studie - både pasienten og legen umiddelbart etter randomisering vil vite hvilken type behandling som vil bli brukt. Denne typen forskning brukes vanligvis i tilfeller der det er veldig vanskelig eller etisk upraktisk å lage en fullstendig etterligning av den undersøkte intervensjonen (for eksempel sammenligne konservativ behandling av hjerneødem med kirurgisk dekompresjon).
Enkel blind randomisert studie - pasienten er ikke informert om hvilken type behandling som brukes, og dette punktet diskuteres med pasienten på forhånd når han har fått sitt informerte samtykke til studien. Legen vil vite hvilket behandlingsalternativ pasienten vil få etter randomiseringsprosedyren.
Dobbeltblind randomisert studie - verken legen eller pasienten vet hvilken intervensjon som vil bli brukt. I tilfeller der undersøkelsesmedisinen må forberedes for administrering ex tempore på et klinisk sted (for eksempel fortynnet med saltvann), vil minst én person fra forskerteamet (som er direkte involvert i forberedelsen av løsningen) vite nøyaktig hva pasienten mottar. Som regel delegeres to uavhengige monitorer av kliniske studier i slike tilfeller til det kliniske stedet, hvorav den ene sjekker dokumentasjonen til bare "blinde" forskere, og den andre - bare "ikke -blinde". Det er ekstremt viktig å forstå at hemmeligheten av fordelingen av pasienter i behandlingsgrupper er grunnleggende for en upartisk vurdering både av pasienten selv og av den "blinde" forskeren av behandlingsresultatene som observerer ham, derfor bør det "blinde" personellet under ingen omstendigheter deler informasjonen de har med sine kolleger.
Trippelblind randomisert studie - verken pasienten eller legen eller statistikeren som behandler resultatene av studien vet om typen intervensjon i hver av de sammenlignede gruppene. Nøkkelstudier oppretter ofte en uavhengig datagjennomgangskomité som gjennomfører midlertidige effekt- og sikkerhetsvurderinger før databasen er fullt bemannet og stengt. Selvfølgelig er det viktig for komiteens medlemmer å få de allerede dekrypterte dataene, det vil si å vite hva slags behandling hver av pasientene mottok. Når det gjelder en trippelblind studie, brukes en egen uavhengig ikke-blindet statistiker eller gruppe statistikere til å rapportere til komiteen. n
Alexander Alexandruk, Pavel Babich
|
Bibliografi |
|
|
Randomisering er et sentralt begrep i medisinsk dataanalyse.
Begrepet "randomisering" refererer ikke til et utvalg, men til hvordan det genereres.
Ved å si at en gruppe av en gitt størrelse er et enkelt tilfeldig utvalg fra en større gruppe, mener vi at alle mulige prøver av den størrelsen trekkes med like sannsynlighet.
Når vi sier at prosessering er tilordnet objekter tilfeldig, mener vi at sannsynligheten for å tildele hver type behandling er den samme for alle objekter.
Behovet for randomisering ble først påpekt av R. Fisher.
Randomisering tjener tre formål:
sikrer at våre preferanser ikke påvirker dannelsen av grupper med forskjellige behandlingstyper
forhindrer faren forbundet med valg basert på personlig skjønn
til slutt, gitt en tilfeldig (randomisert) fordeling av behandlinger, ville den strengeste kritikeren ikke kunne si at pasientgrupper ble behandlet annerledes på grunn av våre preferanser
Randomisering i kliniske studier
Anta at du må utføre kliniske studier av et legemiddel for å bestemme dets effektivitet.
For dette for eksempel foreskrives 50 pasienter medisin, og ytterligere 50 pasienter får et nøytralt legemiddel ("dummy"),
La oss også anta at pasienter blir tatt opp til testen i serie, over en periode, og ikke samtidig.
La oss vurdere to metoder for randomisering.
I den første metoden må det velges 50 forskjellige tall mellom 1 og 100, det aktive stoffet må tildeles de av 100 pasienter hvis tall er inkludert i dette settet. De resterende 50 pasientene vil få et nøytralt legemiddel.
Denne metoden har to ulemper. For det første, hvis studien må avsluttes for tidlig, er det lite sannsynlig at det totale antallet pasienter som tar det aktive legemidlet er antall pasienter som tar det nøytrale legemidlet.
I mellomtiden blir statistiske sammenligningsmetoder mindre følsomme hvis utvalgsstørrelsene er forskjellige.
For det andre, hvis den kliniske tilstanden til pasientene som går inn i forsøket på et tidspunkt avviker fra tilstanden til pasientene som kommer inn på et annet tidspunkt, eller reglene for legemiddeladministrasjon endres, kan de to gruppene til tross for randomiseringen variere i typen pasienter eller i henhold til reglene for å ta medisiner (se).
Den andre mulige randomiseringsmetoden har ikke ulempene med den første.
Denne metoden randomiserer uavhengig sekvensielt pasienter innlagt over korte perioder i behandlingsgrupper.
Anta at ti pasienter starter forsøket hver måned.
Det er forsvarlig å tilfeldig tildele fem pasienter en type behandling og de andre fem pasientene en annen, og gjenta tilfeldige oppgaver hver måned etter hvert som nye pasienter kommer.
Implementeringen av denne prosedyren kan utføres, for eksempel ved å bruke en tabell med tilfeldige tall generert i STATISTICA.
Vi vil foreta en gjennomgang med ti sifre fra 0 til 9, siden valget er gjort fra 10 pasienter. La oss betegne den tiende pasienten som null.
Hvis vi starter med den femte kolonnen, vil de fem første forskjellige tallene være 2, 5, 4, 8, 6. Så av ti pasienter vil den andre, femte, fjerde, åttende og sjette få tildelt et aktivt legemiddel, og resten - et nøytralt stoff.
Fortsetter vi å se på tabellen, vil vi se at av de neste ti pasientene vil den første, tredje, femte, åttende og tiende ta et aktivt legemiddel, og resten vil ta et nøytralt legemiddel. Etter å ha brukt de første sifrene i en kolonne, kan du fortsette å bla gjennom de andre sifrene i den kolonnen.
For hver påfølgende pasientgruppe bør et nytt sett med tilfeldige tall innhentes for å unngå skjevhet som kan oppstå på grunn av latent periodisitet av typen pasienter eller på grunn av at klinikkpersonalet snart vil forstå hvilken type medisin (det skal ikke være kjent for personalet i kontakt med pasienter).
Et spesielt tilfelle av denne metoden er testing på pasientpar, når en av de to pasientene får et aktivt, og den andre - et nøytralt legemiddel.
I dette tilfellet er randomisering veldig enkelt.
For det første, på en eller annen måte, for eksempel i alfabetisk etternavn, blir en av de to pasientene trukket frem som den første.
Dette valget må gjøres før randomisering. Fra et hvilket som helst praktisk sted ser de deretter gjennom de ensifrede tallene i tabellen med tilfeldige tall.
Hvis tallet er oddetall - 1, 3, 5, 7 eller 9, tar den første pasienten et aktivt legemiddel, og den andre tar et nøytralt legemiddel. Hvis tallet er jevnt - 0, 2, 4, b eller 8, foreskrives det aktive legemidlet til den andre pasienten.
Randomiserte kontrollerte kliniske studier (RCT) har blitt utført siden midten av forrige århundre. Deres humanistiske orientering var svaret fra det vitenskapelige samfunnet på å utføre eksperimenter på mennesker under andre verdenskrig i nazistiske konsentrasjonsleirer. RCT er grunnlaget for bevisbasert medisin ettersom de fører til bevisbasert beslutningstaking og metaanalyse. Derfor er det tilrådelig å dvele mer detaljert ved funksjonene i planleggingen og implementeringen. RCT innebærer bruk av subtile og sensitive operative og statistiske metoder under en prospektiv studie, der de sammenlignede gruppene mottar forskjellige typer analyserte intervensjoner, kontrollgruppen - standardbehandlingen i henhold til moderne konsepter.
Et særtrekk ved moderne RCT er streng overholdelse av etiske standarder. Før en RCT kan begynne, må protokollen godkjennes av en nasjonal eller regional etisk komité (ofte begge deler). I fremtiden er etisk komité obligatorisk informert om alvorlige bivirkninger som har oppstått under RCT og alle endringer i protokollen. Før den inkluderes i en studie, må en potensiell deltaker på frivillig basis signere et informert samtykke, som i en tilgjengelig form skal angi formålet med studien, mulige komplikasjoner eller ulemper, fordelene forbundet med pasientens deltakelse i studien, og alternative behandlingsmetoder. Pasienten bør informeres om at beslutningen om å delta eller ikke å delta i denne kliniske studien på et hvilket som helst stadium av implementeringen på ingen måte vil påvirke den videre taktikken til ledelsen, og han kan når som helst avslutte sin deltakelse i RCT. Først etter innhentet informert samtykke kan pasienten delta i studien. Hvis en RCT innebærer en delstudie
tester som krever ytterligere undersøkelse, er det også nødvendig å innhente informert samtykke fra pasienten for dem. I noen tilfeller, for eksempel ved gjennomføring av RCT hos barn, signeres informert samtykke av foreldre eller foresatte.
FORSKNINGENS MÅL OG MÅL
To hovedtyper forskning kan brukes til å evaluere nye behandlings- og diagnosemetoder - kontrollert og ukontrollert. En ukontrollert klinisk studie (uten sammenligning med en allerede brukt behandling eller placebo) av nye behandlingsmetoder er bare tillatt i unntakstilfeller når den nye metoden kan redde liv eller radikalt forbedre prognosen hos pasienter som lider av en uhelbredelig sykdom (for tiden er de fleste slike studier er relatert til HIV -infeksjon). Det bør understrekes at selv i dette tilfellet skal den påståtte fordelen med den nye metoden være overbevisende og sammenlignbar, for eksempel med effekten av insulin ved type I diabetes mellitus.
Ukontrollerte kliniske studier i studiet av nye legemidler i fasen I og II av deres kliniske studier, når de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene til en ny behandlingsmetode bestemmes på friske frivillige og et begrenset antall pasienter, skiller seg fra hverandre.
Relevansen av å utføre kontrollerte kliniske studier har nå økt betydelig, siden de er nødvendige ikke bare for bevisbasert medisin, men også for rutinemessig vitenskapelig arbeid, inkludert klinisk avhandling.
RCT -planlegging begynner med utformingen av forskningsmål og mål, som er nye og praktiske. Formålet med studien bør preges av både vitenskapelig nyhet og praktisk betydning. For eksempel var SYST-EUR en slik studie, hvis resultater i stor grad rehabiliterte kalsiumantagonister ved behandling av arteriell hypertensjon, da de mottok en bølge av kritikk basert på resultatene av en feil metaanalyse.
Derfor planlegges som hovedregel store multisenter-RCT-er av spesialister som er velkjente innen sitt felt. Hver ny RCT er original i utformingen og i populasjonen av pasienter som deltar i den (bestemt av inkluderings- og eksklusjonskriteriene), derfor kan eksisterende protokoller ikke gjengis fullt ut igjen, selv om de kan tjene som et grunnlag for tilpasning. Som et eksempel på å løse et lignende problem, kan to svært forskjellige både i design og i de endelige resultatene av forskningsprotokollen ALLHAT og ASCOT nevnes. Den presise formuleringen av hovedmålet er kritisk. For eksempel kan vi sitere ELITE I -studien, som sammenlignet effekten av ACE -hemmeren captopril og angiotensin II -reseptorantagonisten losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Det var ingen signifikant forskjell mellom de to behandlingsregimene, men målet med studien var "å bevise fordelene med losartan", og det ble ikke oppnådd. Imidlertid har den nye legemiddelklassen, som viste seg å ikke være verre enn referanse ACE -hemmere, blitt en viktig begivenhet for kardiologer. Hvis formålet med studien var å bevise tilsvarende effekt av losartan og captopril ved kronisk hjertesvikt, ville det ikke ha oppstått ytterligere kontroverser.
Oppgavene som er løst i RCT bør ikke være mange, siden dette kan føre til falske positive resultater og komplisere tolkningen av dataene som er innhentet for praksis.
SLUTTPUNKTER
Det er "harde" og "myke" (surrogat) endepunkter vurdert i RCT. Harde endepunkter inkluderer for eksempel generell og kardiovaskulær dødelighet, hjerneslag og hjerteinfarkt. Eksempler på surrogat -endepunkter er hypertrofi i venstre ventrikkel, utstøtningsfraksjon, lipidnivåer, blodsukker, etc. R.J. Temple definerer surrogatendepunkter som “... et indirekte vurderingskriterium i en klinisk studie - en laboratorieindikator eller et symptom som erstatter et klinisk signifikant utfall som direkte karakteriserer pasientens velvære, funksjonelle status og overlevelse. Indirekte endringer
behandling-induserte evalueringskriterier bør gjenspeile endringer i et klinisk signifikant kriterium (utfall). " Behovet for å bruke surrogat -endepunkter skyldes det faktum at for å oppnå en statistisk signifikant effekt av intervensjonen på harde punkter, er det nødvendig å undersøke et stort antall pasienter og observere dem i lang tid. Surrogat -endepunkter (typisk for hver nosologi) kan redusere studiens varighet og antall pasienter som deltar i den betydelig. Imidlertid er det viktig å huske: de valgte surrogatpunktene må ha en bevist innvirkning på prognosen for sykdommen som studeres. Selvfølgelig må de valgte endepunktene ikke bare ha vitenskapelig, men også klinisk betydning. Objektiv (for eksempel utvikling av hjerneslag bekreftet av computertomografi), standardiserte kriterier (venstre ventrikkel myokardial masseindeks i henhold til ekkokardiografi) og diskrete ytelsesindikatorer (indikatorer av typen ja / nei, levende / død, sykehusinnleggelse / nei, foretrekkes) sykehusinnleggelse, forbedring / forringelse), hvorved den absolutte og relative effekten av intervensjonen beregnes og de er lette å tolke av utøveren.
Mange RCT identifiserer primære endepunkter som måler effektiviteten av en intervensjon og sekundære endepunkter som tar for seg andre aspekter ved intervensjonen (f.eks. Bivirkninger, livskvalitet, kognitiv svekkelse, laboratorieparametere, etc.). Selv om sistnevnte i noen tilfeller kan bli hovedendpunktet (for eksempel kognitive endringer i SCOPE -studien, kolesterol i studier på åreforkalkning, kreatininnivåer i studier om nyresvikt, arteriell hypertensjon og diabetes mellitus).
Nylig har såkalte kombinerte endepunkter, som kombinerer flere indikatorer samtidig, blitt mye brukt i RCT. For eksempel, i PREAMI -studien, var endepunktet død + sykehusinnleggelse med hjertesvikt + hjertemodellering. Som du kan se, brukes både harde og surrogatendepunkter her.
Bruk av eksisterende databaser om kliniske utfall kan i stor grad lette oppgaven med å velge de optimale endepunktene ved planlegging av studier (tabell 7.1).
Tabell 7.1. Informasjonskilder anbefalt for vurdering av kliniske indikatorer i forskning
Et annet trekk ved moderne RCT er gjennomføring av delstudier (delprotokoller) innenfor rammen av hoved RCT, som bruker ytterligere undersøkelsesmetoder og lar deg svare på ytterligere spørsmål som forble utenfor rammeverket for hoved RCT.
Studiens varighet (tidsintervallet fra randomisering av pasienten og implementering av intervensjonen til øyeblikket
vurdering av det endelige utfallet av sykdommen) bestemmes av målene og målene med studien, avhenger av patologiens art, egenskapene til det naturlige sykdomsforløpet, risikoen for å utvikle komplikasjonene som studeres og tiden det tar for at intervensjonen kan ha en potensiell effekt på de valgte endepunktene.
VALG AV PASIENTER
Den nest viktigste delen av RCT (etter formulering av mål og mål for studien) er definisjonen av kriterier for inkludering og ekskludering fra studien. Inkluderingskriterier er forhåndsbestemt av formålet med studien, de bredere muliggjør rekruttering av pasienter og tillater ekstrapolering av resultatene oppnådd til en stor pasientpopulasjon. I dette tilfellet er det imidlertid fare for dannelse av heterogene studiegrupper av pasienter både når det gjelder de første kliniske og demografiske indikatorene og når det gjelder effektiviteten av den testede intervensjonen. Vanligvis inkluderer RCT -pasienter pasienter med moderat sykdomsgrad, men hos pasienter med en opprinnelig høyere risiko for komplikasjoner kan effekten av intervensjonen på harde endepunkter vurderes raskere. En gruppe pasienter med lav risiko og mild sykdomsforløp krever langsiktig oppfølging og er potensielt farlig for å oppnå en statistisk signifikant effekt av intervensjonen, mens den faktisk kan være effektiv.
Ekskluderingskriterier bør minimere muligheten for feil i studien (for eksempel ekskludering fra studien av pasienter med sykdom i sluttstadiet, redusert lever- og nyrefunksjon). Hvis denne pasientgruppen ikke er gjenstand for RCT, inkluderer den vanligvis ikke mindreårige, kvinner under graviditet og amming eller ikke bruker prevensjon, kreft og psykiske pasienter. Et viktig mål med eksklusjonskriteriene er å sikre samme behandling og behandling av pasienter i studie- og kontrollgruppene, samt å utelukke bruk av legemidler som ligner på emnet under studien.
Generelt, jo større RCT og jo tidligere det er planlagt å fullføre den, jo bredere bør inkluderingskriteriene være og desto færre ekskluderingskriterier.
STUDIESTØRRELSE
Det er ingen andre standarder enn å oppnå nødvendig statistisk pålitelighet for å bestemme antall pasienter som deltar i studien. Et lite antall pasienter tillater ikke å oppnå homogeniteten til de sammenlignede gruppene og en statistisk signifikant effekt av intervensjonen. Størrelsen på RCT avhenger av den forventede klinisk signifikante effekten av intervensjonen.
Den typiske grunnlinjen som kreves for å beregne størrelsen på RCT er det forventede utfallet av sykdommen med standard konvensjonell behandling på tidspunktet for studiens design. I tillegg er data fra fullførte RCT -er om lignende emner svært nyttige.
Det er generelt akseptert at en 20% reduksjon i den relative risikoen for sykdomsutfall er klinisk signifikant. I dette tilfellet er graden av pålitelighet for å oppnå en falsk positiv vanligvis satt til nivået 0,05 ("a" eller "I type feil"). På sin side er konfidensnivået for et falskt negativt resultat vanligvis satt til 0,1 ("b" eller "II feiltype").
Størrelsen på en RCT som bruker diskrete utfallsmål som kriterier for intervensjon er alltid større enn den samme RCT, men for hvilke utfallsmål (middelverdier eller funksjonelle utfall) er kriteriene for intervensjonseffektivitet.
Observasjonsgruppenes tilstrekkelighet avhenger av graden av forventede forskjeller i effekten av intervensjonen i eksperiment- og kontrollgruppene, typen statistisk indikator på effekten av intervensjonen (frekvenser, gjennomsnittsverdier). Jo større den forventede forskjellen i effekten mellom dem er, jo mindre vil det nødvendige antallet observasjoner være.
For samme grad av nøyaktighet vil antall observasjoner som kreves være betydelig mindre når gjennomsnitt i stedet for frekvensmål brukes for å estimere effekten av en intervensjon.
Når du utfører en studie, er det svært viktig å skaffe pålitelig informasjon om effektiviteten av intervensjonen så snart som mulig. For dette brukes multisenter RCT. De samarbeider (ofte internasjonalt) og standardiserer forskningssentre i henhold til et enkelt program og observasjonsmetoder, noe som gjør det mulig å skaffe sammenlignbare data fra forskjellige institusjoner.
RANDOMISERING
Påliteligheten til RCT -data avhenger direkte av sammenlignbarheten til de sammenlignede gruppene. Det er kategorisk umulig å sammenligne grupper, hvorav den ene inkluderte pasienter med den analyserte intervensjonen, og den andre - de som nektet å delta i RCT og fikk "tradisjonell" terapi. Det er også umulig å sammenligne resultatene av en ny behandlingsmetode på forskjellige klinikker hvis de ikke vurderte den i henhold til en generell protokoll (forskjeller i teknisk utstyr, personalets kvalifikasjoner og godkjente behandlingsstandarder). Metoden for "historisk kontroll" har lignende ulemper.
En av forutsetningene for påliteligheten til studien er sammenlignbarheten til de sammenlignede gruppene. Dette grunnleggende prinsippet brytes ofte i publisert forskning. For eksempel er grupper uforlignelige hvis en av dem inkluderer pasienter behandlet med en ny metode, og den andre inkluderer de som forlot den. Pasientens samtykke til å gjennomgå behandling med en ny metode avhenger av typen nervøs aktivitet, alvorlighetsgraden av sykdommen, allmenntilstand, alder og andre faktorer som kan ha en prognostisk verdi. Noen ganger blir resultatene av en ny behandling gitt på en klinikk sammenlignet med effektiviteten av en standardbehandling som brukes på andre sykehus. I dette tilfellet øker heterogeniteten til gruppene enda mer på grunn av forskjeller i teknisk utstyr og kvalifikasjoner til personell, bruk av forskjellige medisinske hjelpemetoder og så videre. Omtrent de samme ulempene er karakteristiske for den såkalte "historiske kontroll" -metoden, når resultatene av behandlingen før introduksjonen av en ny metode blir sammenlignet med effektiviteten av moderne behandling, dvs. sammenligne en gruppe pasienter spesielt valgt for anvendelse av en ny behandlingsmetode med en ikke -valgt gruppe fra “fortiden”. Randomisering inkluderer heller ikke metoder der pasienter er tilordnet eksperiment- og kontrollgruppene i ankomstrekkefølgen, i henhold til de første bokstavene i for- og etternavn, på de merkelige og jevne dagene for inkludering i studien og dato av fødsel. Med dette valget kan legen partisk inkludere en pasient med god, etter hans mening, effekt fra intervensjonen i den "riktige" gruppen og omvendt.
Randomisering er nøkkelen til RCT. Det må gi en tilfeldig fordeling av pasienter,
uavhengig av legens ønsker eller andre faktorer, og sammenlignbarheten mellom de sammenlignede gruppene når det gjelder de kliniske og demografiske egenskapene til pasientene, alvorlighetsgraden av hovedsykdommen som studeres, samtidig patologi og terapi.
Med et lite antall pasienter i grupper, kan selv korrekt utført randomisering ikke sikre deres homogenitet. I dette tilfellet brukes en foreløpig stratifisering (stratum- lag, lag), der fordelingen av intervensjonsalternativer skjer i mer homogene pasientgrupper, opprinnelig dannet etter ett eller flere viktige tegn. Pasientforskjeller for disse viktige funksjonene bør være minimale. Denne tilnærmingen garanterer praktisk talt pålitelige resultater og ingen skjevhet. Fraværet av skjevhet i RCT kalles validitet.
Den vanligste årsaken til ikke-sammenlignbarhet av de sammenlignede gruppene etter randomisering kan være inkludering i analysen av ikke alle pasientene som deltar i studien.
Det er et stort antall randomiseringsmetoder: metoden for ugjennomsiktige forseglede og sekvensielt nummererte konvolutter, datamaskinmetoden (randomiseringsprosedyren basert på metoden for å generere tilfeldige tall utføres av en spesialist som ikke er direkte involvert i behandlingen), metoden for nummererte identiske beholdere utarbeidet av legemiddelfirmaet (koden og det sanne innholdet i beholderne er ikke kjent for verken pasienter eller studieleger), sentralisert telefon randomisering (IVRS) av en farmasøytisk spesialist. Den siste av dem regnes som den mest objektive, og konvoluttmetoden er den minst objektive.
Under randomisering må en viktig betingelse være oppfylt - uforutsigbar karakter av fordelingen av pasienter i grupper (det er umulig å forutsi om pasienten vil falle inn i intervensjons- eller kontrollgruppen). Verken pasienten eller etterforskeren trenger å vite hvilke grupper pasientene faller inn i. Dette oppnås ved bruk av "blind", "double blind" og til og med "triple blind" valg. Hvis bare legen vet om den tiltenkte intervensjonen, kalles en slik RCT en "enkeltblind prøve". Hvis alle personer ved forskningssenteret kommuniserer
de som jobber med pasienter vet ikke hvem av dem som får hvilken behandling, så er dette en "dobbeltblind prøve". Slik organisering av RCT er absolutt nødvendig i tilfeller der rollen som samtidig behandling er viktig, for eksempel med antibiotika og cellegift.
Ofte er prosessen med å "blende" ganske komplisert, for eksempel innebærer tradisjonell terapi bruk av tablettformer, og en ny intervensjon bruker injeksjoner. I dette tilfellet, i den første gruppen, må behandlingen suppleres med introduksjon av saltvann, og i den andre - med placebo. per os. Det er verdt å merke seg at typen, organoleptiske egenskaper og hyppigheten av administrering av de sammenlignede legemidlene bør være de samme.
For tiden er det flere grunner til at randomisering ikke brukes i vitenskapelig forskning:
Mangel på kunnskap fra medisinske forskere om det grunnleggende om bevisbasert medisin;
Blind tilslutning til tradisjonell praksis og frykten for å få resultater som avviker fra allment akseptert og myndighetenes oppfatning;
Frykt for å bruke en mindre effektiv intervensjonsmetode hos en pasient, men det er for å identifisere dens virkelige effektivitet at en RCT utføres;
Den nåværende negative offentlige opinionen likestiller RCT med menneskelige forsøk.
Samtidig, i de siste årene, har begrepet "randomisering" blitt brukt av forfatterne av publikasjoner som en "trylleformel" som garanterer forfattere fravær av kritikk og øker deres vitenskapelige selvtillitsvurdering. Ekte randomisering erstattes av erklæringen, manifestert av de sammenlignelige gruppers uforlikelighet og "informasjonsstøy" fra konklusjonene fra studier av dårlig kvalitet. Dermed har K.F. Schultz et al. tror at bare 9-15% av artiklene i medisinske tidsskrifter hadde sann randomisering.
FORSKNINGSDESIGN
I dag er optimale typer (tabell 7.2) og design (figur 7.1) av studier identifisert for å løse et spesifikt klinisk spørsmål. Hver av forskningstypene har sine egne fordeler og ulemper (tabell 7.4).
Tabell 7.2. Kliniske spørsmål og optimale typer forskning for å løse dem
Det er viktig å forstå at utformingen av studien, i stor grad bestemt av det kliniske spørsmålet, direkte påvirker graden av bevis for dataene som er oppnådd (tabell 7.3).
Ris. 7.1. Mest brukte design for kliniske studier
Tabell 7.3. Bevisnivå på studier etter design for å vurdere effektiviteten av et inngrep
Tabell 7.4. Fordeler og ulemper ved studier med forskjellige strukturer
ANALYSE OG TOLKNING AV RESULTATER
Hovedoppgaven for den statistiske analysen av RCT er å fastslå forskjellen og graden av pålitelighet når det gjelder utfall (endelig
poeng) mellom den analyserte intervensjonsgruppen og kontrollgruppen. For tiden er det mange pakker med statiske programmer for å analysere de oppnådde resultatene (BMDP, SOLO, Statistica og andre). For å få objektiv informasjon om effektiviteten av intervensjonen, må analysen inkludere alle initialt randomiserte pasienter (intention-to-treat analyse), og ikke bare de som ble behandlet i strengt samsvar med studieprotokollen (om protokollanalyse). Dette er en av hovedmåtene for å minimere potensielle feil når intensjon-til-behandling-analyse er basert på antagelsen om at alle pasientene mottok behandlingen foreskrevet for randomisering.
Frafallet av pasienter fra studien av forskjellige årsaker (tilbaketrekking fra videre deltakelse, bivirkninger og dårlig behandlingstoleranse, brudd på protokoller fra pasienter eller forskere) bør ikke overstige 15% av det opprinnelige antallet randomiserte pasienter. Hvis prosentandelen er høyere, er forskningsresultatene feil. Denne tilnærmingen reduserer sannsynligheten for å få et falskt positivt resultat betydelig når det faktisk ikke er noen. Det anses at hvis mer enn 80% av de inkluderte pasientene ble fulgt opp til slutten av studien, kan resultatene være ganske pålitelige.
For statistisk analyse av et stort utvalg av diskrete endepunkter, beregnes c-kvadratet. For et lite utvalg (antall pasienter mindre enn 30 i hver av intervensjonsgruppene) brukes metoder for ikke -parametrisk statistikk (Fisher- eller Yates -tester).
Resultatene av studien presenteres ved hjelp av følgende indikatorer: antall pasienter som må behandles for å forhindre et uønsket utfall av sykdommen, absolutt / relativ risiko for uønskede utfall og reduksjon av dem, noe som indikerer den statistiske signifikansen.
PUBLIKASJON AV RESULTATER
Ofte går en artikkel med resultatene av en RCT foran med å publisere de viktigste resultatene og konklusjonene i materialene på store internasjonale konferanser og kongresser. Artikkelen er som vanlig. En forutsetning er den bredest mulige forståelsen av design og statistiske aspekter ved RCT. En diskusjon av resultatene kan være av spesiell interesse, siden de
kan gi tilleggsinformasjon om kontroversielle spørsmål under implementeringen.
Etiske og metodiske standarder er nå utviklet for gjennomføring av RCT. Det skal huskes at placebokontrollerte studier er berettiget når det ikke er noen alternativ behandling som er hevet over tvil.
I dag må leger, forskere og forskningsorganisatorer kontinuerlig forbedre ikke bare profesjonaliteten, men også kunnskapsnivået innen bevisbasert medisin, rettsvitenskap og GCP. Samtidig er utførelsen av en RCT i seg selv ikke bare en vitenskap, men også en spesiell (og ganske lønnsom) medisinsk virksomhet, som stiller enda høyere etiske krav til alle deltakerne.
Litteratur
1. Pocock S.J. Kliniske studier. En praktisk tilnærming. - John Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. et al. Brukerguider til medisinsk litteratur. II. Hvordan bruke en artikkel om terapi eller forebygging A. Er resultatene av studien gyldige // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - S. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. et al. Brukerguider til medisinsk litteratur. II. Hvordan bruke en artikkel om terapi eller forebygging. B. Hva var resultatene og vil de hjelpe meg med å ta vare på pasientene mine // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.
4. Begg C. et al. Forbedring av kvaliteten på rapportering av randomiserte kontrollerte studier. CONSORT -uttalelsen // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -
5. Jadad A. Tilfeldige kontrollerte forsøk. En brukerhåndbok BMJ Publishing Group. - London, 1998.
Tildele fast randomisering(enkelt, blokkert og lagdelt), dynamisk tildeling(partisk myntmetode og adaptiv randomisering). Med en fast randomisering blir pasienten tildelt en eller annen gruppe basert på tilfeldige tall hentet fra spesielle tabeller eller generert ved hjelp av et dataprogram. Enkel randomisering forutsetter en utbredelig fordeling av emner i grupper. Så hvis det er to grupper - hoveddelen og kontrollen, det vil si at sannsynligheten for å komme inn i behandlingsgruppen er lik sannsynligheten for å komme inn i kontrollgruppen og er lik 50%. I dette tilfellet er det mulig at det på et bestemt stadium av studien er en signifikant forskjell i antall grupper, en ubalanse mellom grupper etter alder, kjønn, alvorlighetsgraden av sykdommen og andre tegn. Metode blokkere randomisering bidrar til å oppnå en større balanse mellom grupper når det gjelder antall emner i hvert øyeblikk av studien - en randomiseringssekvens i dette tilfellet dannes av blokker med en gitt lengde, inne i hvilken en tilfeldig fordeling utføres.
|
Tegning. Et eksempel på en randomiseringssekvens for blokk randomisering.
Et eksempel på en ferdig randomisert sekvens for blokk randomisering av 16 fag (blokkstørrelse er fast) er vist i figuren. "A" betyr oppgave til gruppe A, "B" - til gruppe B, blokklengde 4, sannsynligheten for tildeling til en eller annen gruppe i henhold til protokollen er 50%. I dette eksemplet vil den første randomiserte pasienten bli tildelt gruppe A, den andre og tredje til gruppe B, og så videre opptil 16 pasienter som faller inn i gruppe A. Forskeren har ikke tilgang til randomiseringssekvensen og vet ikke hvilken gruppe hvert påfølgende emne vil falle inn i.
Med blokkerandomisering kan forskeren imidlertid forutsi hvilken gruppe det neste emnet vil bli allokert til (hvis blokkstørrelsen er kjent, er de tidligere fordelingene i blokken og en av de to gruppene i blokken fullført) - for eksempel , er det åpenbart at pasientene 7 og 8 fra figuren vil bli allokert til gruppe A, hvis det er kjent at blokklengden er 4, og pasientene 5 og 6 ble tildelt gruppe B. For å unngå denne muligheten kan du bruke tilfeldig bestemmelse av blokkstørrelsen (ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator) eller ikke avsløre informasjon om blokkstørrelsen hvis den er løst.
Selv om den kliniske prøveprotokollen beskriver prinsippet om randomisering, sannsynligheten for å falle inn i en bestemt gruppe, den tekniske metoden som ble brukt for å utføre prosedyren, bør protokollen ikke inneholde spesifikke detaljer som lar etterforskeren forutsi utfallet av randomisering for en bestemt emne (for eksempel lengden på blokker med blokk randomisering). Dette kravet er inneholdt i ICH E9.
På stratifisert (lagdelt) randomisering tar hensyn til ett eller flere (vanligvis ikke mer enn to) viktige tegn som kan påvirke resultatene av behandlingen betydelig, og derfor bør fordeles jevnt mellom grupper. Slike tegn kan være kjønn, alder, hoveddiagnose, hovedmedisin for den grunnleggende (uutforskede) terapien, alvorlighetsgraden av tilstanden ved innleggelse, etc. Dette gjøres slik at de individuelle prøvene (behandlingsgruppene) som dannes på denne måten er representative for den generelle befolkningen (alle emner inkludert i den kliniske studien) når det gjelder de viktigste prognostiske faktorene, med andre ord, slik at hver behandlingsgruppe er som lignende som mulig i sammensetningen til den generelle befolkningen. befolkningen av fagene i denne studien.
Metode "Asymmetrisk mynt" vil tillate å oppnå en større balanse mellom grupper for en hvilken som helst indikator ved dynamisk å endre sannsynligheten for inkludering av fag i en bestemt gruppe, avhengig av den nåværende balansen mellom grupper for en gitt indikator. Så, for å oppnå den nåværende balansen mellom grupper når det gjelder antall emner, brukes følgende algoritme: når et emne er inkludert i studien, vil sannsynligheten for å tilskrive ham til en gruppe med et mindre antall deltakere være mer enn 50% (som regel brukes en sannsynlighet på 66,6%), og hvis antallet grupper på et bestemt stadium er, er sannsynligheten for fordeling i en av de to gruppene for det neste emnet 50%.
Metoder adaptiv randomisering brukes i den adaptive utformingen av kliniske studier, der fordelingen av emner i grupper utføres på en slik måte at ved slutten av studien fikk det største antallet forsøkspersoner det mest effektive (eller sikreste) stoffet eller dosen av undersøkelsesmedisin.
I slike tilfeller endres sannsynligheten for å tilordne pasienter til en bestemt behandlingsgruppe dynamisk basert på resultatene av midlertidige analyser av dataene. Det er mange metoder for respons-adaptiv randomisering-for eksempel Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
Fordelen med "vinnende spill" -metoden er at flere pasienter vil bli foreskrevet mer effektiv behandling. Ulempene med denne metoden inkluderer vanskeligheten med å beregne prøvestørrelsen; behovet for utfall for hvert tidligere emne som skal bestemmes før neste emne går inn i studien; periodisk eller kontinuerlig avsløring av data i blinde kliniske studier. For å bekjempe disse manglene brukes automatiseringen av prosessen med å tildele pasienter til grupper gjennom programvareutvikling og faseforskning.
Når du bruker en bruker-partisk modell som en adaptiv randomiseringsmetode, beregnes sannsynligheten for at en pasient blir tildelt en bestemt gruppe basert på frekvensen av positiv respons på hvert av behandlingsalternativene og andelen av pasientene som allerede er tildelt denne gruppen.
Ved adaptiv randomisering ved bruk av modellen med maksimal nytteverdi, blir neste pasient alltid tildelt gruppen der det er (eller antas basert på modellen) en høyere behandlingseffekt.
Imidlertid er det visse vanskeligheter og særegenheter ved bruk av adaptive randomiseringsmetoder. Blind design krever for eksempel å sikre periodisk eller kontinuerlig avsløring av data (ofte er en egen gruppe med ikke-blinde statistikere involvert); dataanalysens hastighet avhenger av hastigheten på mottakelsen, derfor kan randomiseringen av den neste pasienten skje før man tar hensyn til reaksjonen til det forrige emnet, etc.
Laster inn ...