Bruk lave doser av antihypertensive medisiner i begynnelsen av behandlingen, med den laveste dosen av legemidlet, for å redusere bivirkninger. Hvis det er god respons på en lav dose av dette legemidlet, men blodtrykkskontrollen fortsatt er utilstrekkelig, er det tilrådelig å øke dosen av dette legemidlet, forutsatt at det tolereres godt.
Bruk effektive kombinasjoner av lave og middels doser av antihypertensive medisiner for å maksimere blodtrykksreduksjon og god toleranse. Hvis effektiviteten til det første legemidlet er utilstrekkelig, er det å foretrekke å legge til en liten dose av det andre enn å øke dosen av det første. Bruk av faste kombinasjoner av legemidler i lave doser er lovende.
For å utføre en fullstendig erstatning av en klasse medisiner for en annen med lav effekt eller dårlig toleranse uten å øke dosen eller legge til et annet legemiddel. Hvis mulig, bruk langtidsvirkende legemidler som gir en effektiv reduksjon i blodtrykket innen 24 timer med et enkelt daglig inntak.
Kombiner antihypertensive medisiner med legemidler som korrigerer risikofaktorer, først og fremst med trombocytblodplater, hypolipidemiske, hypoglykemiske legemidler.
Det skal bemerkes at apotekene for tiden tilbyr et bredt spekter av forskjellige medisiner for behandling av arteriell hypertensjon, både nye og kjente i mange år. Preparater med den samme aktive ingrediensen kan produseres under forskjellige handelsnavn. Det er ganske vanskelig for en ikke-spesialist å forstå dem, men til tross for overflod av medisiner kan hovedgruppene deres skilles, avhengig av virkningsmekanisme:
Diuretika er de foretrukne legemidlene for behandling av hypertensjon, spesielt hos eldre. De vanligste er tiazider (indapamid 1,5 eller 2,5 mg per dag, hypotiazid fra 12,5 til 100 mg per dag i en dose om morgenen)
ACE -hemmere har blitt brukt i mange år og er godt studert og effektivt. Dette er slike populære medisiner som enalapril (handelsnavn Enap, Renipril, Renitek), fosinopril (Fosinap, Fozikard), perindopril (Prestarium, Perineva), etc.
Sartaner (eller angiotensin II -reseptorblokkere) har lignende virkningsmekanisme som ACE -hemmere:
losartan (Lazap, Lorista),
valsartan (Valz),
irbesartan (april),
eprosartan (Teveten).
Et nytt stoff fra denne gruppen, azilsartan, er produsert under handelsnavnet Edarbi, har blitt brukt i klinisk praksis i Russland siden 2011, er svært effektivt og godt tolerert.
Betablokkere. For tiden brukes svært selektive legemidler med minimale bivirkninger:
bisoprolol (Concor, Niperten),
metoprolol (Egilok, Betalok),
nebivolol (Nebilet, ansett som den mest selektive av moderne betablokkere), etc.
I henhold til virkningsmekanismen er kalsiumantagonister delt inn i to hovedgrupper, som er av stor praktisk betydning: dihydropyridin (amlodipin, felodipin, nifedipin, nitrendipin, etc.), nondihydropyridine (verapamil, diltiazem).
Andre legemidler for behandling av arteriell hypertensjon: moxonidin (handelsnavn Physiotens, Tenzotran), trombocytemiddel (for eksempel Cardiomagnyl) brukes i fravær av kontraindikasjoner, statiner i nærvær av åreforkalkning - også i fravær av kontraindikasjoner.
Hvis effekten er utilstrekkelig, kan tillegg av et andre eller tredje legemiddel være nødvendig. Rasjonelle kombinasjoner:
vanndrivende + betablokker,
vanndrivende + iAPV (eller sartan),
vanndrivende + kalsiumantagonist,
Dihydropyridin kalsiumantagonist + betablokker,
Kalsiumantagonist + iAPV (eller sartan).
B Olen utfører forskjellige funksjoner og har flere former, som er veldig viktige å skille mellom seg:
1. (medfølgende) symptom;
2. (hoved) del av syndromet;
3. (kronisk) sykdom;
4. forløper for en bestemt sykdom / manifestasjon av denne sykdommen.
Smerte er en persons “venn og beskytter” og bør ikke ignoreres. Dette betyr at smertebehandling ikke bør startes uten å finne ut årsaken. Det særegne ved smerte er imidlertid at det kan bli en uavhengig sykdom.
I dette tilfellet snakker vi om "smertesykdom", "smertespiral" (dette betyr at smerte kan vokse av seg selv). Figur 1 viser "smertrekanten" - det psykofysiske komplekset av smertefølelse.
Ris. 1. "Trekant av smerte"
Som du har lagt merke til, begynte vi med å identifisere to polare aspekter (komponenter) av smerte, nemlig: smerte som en guide til et etiologisk herdbart substrat, og smerte som et kompleks av psykofysiske tilstander. Det er et stort antall blandede og overgangsformer mellom dem. Disse skjemaene finnes hos et stort antall pasienter på sykehus, så vel som hos de fleste av de såkalte "problempasientene". De tilhører en gruppe tilfeller der smerter har det multifaktorielle, ofte somatiske og mentale årsaker som ikke kan elimineres under behandlingen, noe som fører til konstant tilbakefall av smerter. Dette gjelder spesielt for pasienter som lider av fra hodepine og fra radikulopati .
I dette tilfellet er det patomorfologiske substratet degenerative endringer i ryggvirvlene. Og som du vet, kan disse endringene ikke elimineres under behandlingen. Likevel bør hver lege hjelpe pasienten, gi ham lindring, selv om dette kan ta betydelig tid. I denne forbindelse bør begrepet "kur" betraktes som relativt. På samme tid, hvis vi klarer å oppnå en forbedring av pasientens velvære, er dette allerede en betydelig prestasjon. I denne forbindelse ble begrepet "smerterehabilitering" opprettet.
Ved analyse av årsakene til smerte som oppstår fra degenerative endringer i ryggvirvlene, skilles følgende komponenter:
1) mekanisk irritasjon av nerverøttene;
2) irritasjon av smertereseptorer på leddflatene;
3) smertefull muskelspenning, som fører til dårlig holdning, irritasjon, etc. (dette kan oppdages direkte ved palpasjon i form av den såkalte "myogelosen");
4) disse komponentene ledsages av vaskulære symptomer i form av lokal vaskulær irritasjon med nedsatt metabolsk transport;
5) en ekstra mental komponent.
Vår "smertrekant" (fig. 1) er en grafisk fremstilling av hele prosessen som helhet. Figur 2 gir en enda mer visuell fremstilling av smerte i form av en "ond sirkel av smerte" eller "smerte spiral".
Ris. 2. "En ond sirkel av smerte". Dannelse av spenningshodepine
TerapiplanSmertebehandling, uansett hvor effektiv den er, bør ikke utelukke belysning av etiologien til smerte. Bare i dette tilfellet kan smerteens funksjon som "venn og beskytter" manifestere sin positive egenskap. Derfor er det viktig å forhindre kronisk sykdom ved påvirkning av langvarig bruk av smertestillende og beroligende midler, samt utvikling av "stille avhengighet" med påfølgende iatrogen hodepine og somatiske komplikasjoner.
Smertebehandling, uansett hvor effektiv den er, bør ikke utelukke belysning av etiologien til smerte. Bare i dette tilfellet kan smerteens funksjon som "venn og beskytter" manifestere sin positive egenskap. Derfor er det viktig å forhindre kronisk sykdom ved påvirkning av langvarig bruk av smertestillende og beroligende midler, samt utvikling av "stille avhengighet" med påfølgende iatrogen hodepine og somatiske komplikasjoner.Forutsatt at smerteprosessen har flere determinanter, kan følgende metode anbefales for smertebehandling.
1. Smertestillende medisiner i høye doser for kortvarig pulsbehandling, men ikke som en langvarig behandling (på grunn av høy risiko for tilvenning, vanligvis i form av såkalt "stille avhengighet", og bivirkninger som kanskje ikke blir lagt merke til for en lang tid av pasienten og legen).
I tillegg til bedøvelsesmidler, anbefales det å foreskrive vasoaktive legemidler ... Dette blir enda mer relevant når man tenker på at flertallet av pasientene lider av vasolabil hypotensjon, som har vist seg å bidra til dannelse av hodepine. Som støttende terapi kan brukes myotonolytiske legemidler .
2. Psykotropiske legemidler kan ha en ytterligere positiv innvirkning på pasienters emosjonelle tilstand. Dette inkluderer antipsykotika og / eller antidepressiva. Vi advarer sterkt mot bruk av beroligende midler hos pasienter med kroniske smerter, da denne gruppen medisiner ofte er "stille avhengighetsskapende" (Barolin, 1988).
3. Psykoterapi kan gi et positivt mentalt bidrag, og avslapning og hypnose kan direkte påvirke det vaskulære og muskulære systemet (aldri glem dette!) (Barolin, 1987).
I tillegg er det en liten psykotrop effekt, uttrykt i aktivering, motivasjon, etc.
4. Til slutt vil vi nevne det langsiktige legemiddelbehandling med etiologisk bruksområde (f.eks. kardiovaskulære legemidler). I denne forbindelse kan vår infusjonsterapi fortsette med langvarig administrasjon Actovegin i form av belagte tabletter.
Etter en kort gjennomgang av den terapeutiske katalogen, bør det legges vekt på at forskjellige behandlingsalternativer ikke bare skal brukes i en "ball", men bør velges ut fra nøkkelsymptomene i rimelige kombinasjoner og sekvenser. Vi kaller det polyfarmasi , målrettet mot nøkkelsymptomer (For mer informasjon, se Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
I dette komplekset av terapi er et viktig sted opptatt av den første infusjonsterapien med stoffet som er diskutert nedenfor. Med parenteral administrering av store doser av stoffet oppnås smertelindring på svært kort tid. Dette fører til avbrudd av "smerteens spiral" på flere områder samtidig. Selvfølgelig er en slik tilnærming berettiget hvis den brukes enten som den viktigste eller som et tillegg til hovedbehandlingsprogrammet som inneholder alle komponentene beskrevet ovenfor. Derfor, før vi går direkte til diskusjonen om infusjonsterapi med et bestemt legemiddel, vil vi understreke at det ble brukt som et innledende trinn i kompleks terapi, og ikke som en uavhengig tilnærming. Denne forberedende behandlingen har også andre fordeler, siden det i løpet av tiden er mulig å få mer fullstendig informasjon og å stille en mer fullstendig og nøyaktig diagnose (se også Barolin, 1986).
Som en første infusjonsterapi, klar til bruk Dolpass løsning i kombinasjon med vasoaktive stoffer.
Dolpass inneholder et smertestillende middel (metamizol), et antispasmodikum (orphenadrine), vitamin B 6, sorbitol og kalium og magnesiumaspartat. Virkningsprinsippet for de smertestillende og antispasmodiske komponentene er velkjent. B -vitaminer har lenge vært brukt som hjelpestoffer i smertebehandling. Sorbitol har noen anti-ødemegenskaper, og kalium og magnesiumaspartat forbedrer stoffskiftet.
Tilstrekkelig effektivitet av slike infusjoner er velkjent, og det er omfattende dokumentasjon på bruken av dem, inkludert arbeidet til Saurugg & Hodkewitsch. Vasoaktive legemidler har vært brukt i lang tid, og de mest vellykkede av dem bør nevnes her.
I lang tid har vi brukt forskjellige medisiner i kombinasjon med Dolpass -infusjoner. Problemer kan være forbundet med et plutselig blodtrykksfall, ledsaget av sensoriske forstyrrelser, eller med overdreven vasodilatasjon, manifestert av en følelse av "tyngde" i hodet og ringing i ørene. I denne forbindelse viste stoffet seg å være veldig vellykket. Actovegin , siden det ikke forårsaker slike bivirkninger (en pasient hadde allergisk eksantem, som mest sannsynlig var forbundet med å ta pyrazolon). Forekomsten av bivirkninger ved bruk av Actovegin kan anslås som minimal.
Actovegin (hemoderivat) inneholder både en vasoaktiv komponent som forbedrer blodsirkulasjonen, og andre komponenter som aktiverer cellulær metabolisme.
Gaspar har vist imponerende kliniske resultater i mer enn 50 nevrokirurgiske tilfeller med ryggmargsskader, samt i arbeidet til Letzel & Schlichtiger hos mer enn 1500 eldre pasienter med organisk syndrom. I den sistnevnte gruppen ble det observert forbedringer i både psykologiske tester og standardiserte symptompoeng.
De aktive ingrediensene som er oppført ovenfor har oppfylt de teoretiske forventningene i deres praktiske anvendelse. I vår klinikk kombineres vanligvis Dolpass -infusjoner med Actovegin -infusjoner. I de første behandlingsdagene (5, maksimalt 10 dager) foreskrives 8-12 intravenøse infusjoner (1 flaske 250 ml 10% Actovegin-løsning og 1 flaske 250 ml Dolpass), vanligvis en gang om morgenen. Noen ganger er infusjonen delt i to 250 ml om morgenen og om kvelden. Disse to terapiene viste ikke signifikante forskjeller mellom seg selv. Vi følger denne forskriften for forskrivning av legemidler og endrer den bare når det er nødvendig i enkeltsaker.
Små infusjoner to ganger daglig foretrekkes hos eldre pasienter der en enkelt massiv infusjon av væske kan forårsake sirkulasjonsforstyrrelser. Enkelte morgeninfusjoner gis vanligvis til de pasientene som får fysioterapi på ettermiddagen.
I forbindelse med mulige relative kontraindikasjoner, så vel som basert på vår egen erfaring, mener vi at Actovegin ikke bør brukes i nærvær av spenning, noe som kan øke, og i kombinasjon med legemidler som kan forårsake eksitasjon av nervesystemet. Dette gjelder det kliniske bildet med alvorlig mental uro eller angst, autonom depresjon og antiparkinsonmedisin hos eldre pasienter.
Diskusjon om generelle resultater Resultatene er vist i tabell 1.
Alderen til pasientene varierte fra 17 til 77 år og i gjennomsnitt 42 år. Resultatene ble oppnådd ved langtidsintervjuer med pasienter under to eller tre daglige besøk.
I denne forbindelse vil vi legge til at en slik smertestillende vasoaktiv terapi kan ha en midlertidig positiv effekt på smerter forårsaket av skade på et organ (for eksempel smerter i karsinom). Men hos slike pasienter varer effekten bare noen få timer. Hos pasienter med kroniske smerter uten organisk substrat - som beskrevet i detalj ovenfor - øker effekten ofte i varighet, og i kombinasjon med tilleggseffekten av andre terapeutiske tiltak kan den vare i flere måneder og noen ganger til og med år (dette er det optimale resultatet det bør være rettet mot i den forstand at det avbryter den patologiske sirkelen av smerte).
På grunn av sin gode effekt, selv med alvorlige organiske lesjoner, har denne infusjonsterapien mottatt en viss applikasjon i vår klinikk.
I tilfeller av simulering, er "total behandlingssvikt" ofte oppgitt fra begynnelsen til slutten av behandlingen. En rekke andre kriterier kreves for å avslutte en simulering, for eksempel full funksjonsevne med et ikke-fysiologisk humørmønster, identifisering av predisponerende faktorer ved psykodynamisk utnyttelse, etc.
Det er viktig å merke seg at blant problempasienter er det ofte de som forfalsker tilstanden sin for å få medisinske uttalelser. Disse pasientene bruker hyppige legebesøk og vanlige terapisvikt for å få en medisinsk mening om førtidspensjonering. Så det må huskes på at antallet pasienter der terapien var ineffektiv inkluderer en slik gruppe mennesker.
Blant våre pasienter hadde 7 en simulering av tilstanden. Tre av dem var i behandlingssviktgruppen, og fire i forsinket behandlingsgruppe. Dette er grunnen til at materialene våre, etter å ha ekskludert disse pasientene, bare inneholder en relativt liten andel mislykket terapi: bare hos hver tolvte pasient (eller 8%).
Når simulerte pasienter vurderes, stiger antallet mislykkede terapisaker til en av seks pasienter (eller opptil 16%).
Effekt på hodepine Et symptombasert hodepine diagnostisk opplegg deler pasientene i to hovedgrupper, nemlig "paroksysmal" og "ikke-paroksysmal" hodepine. Denne inndelingen er bare det første trinnet i en flertrinnsdiagnose, inkludert symptomatiske og etiologiske fenomener. Tabell 2 beskriver ikke denne prosessen, men den viser at de store hodepinegruppene deler mange vanlige symptomer så vel som genetiske likheter. Dermed virker en slik inndeling i grupper rimelig. Diskusjonen om materialet i artikkelen gis under hensyntagen til inndelingen i grupper i henhold til denne ordningen.
Spørsmålet om hvordan pasienter med forskjellige typer hodepine reagerte på terapi kan besvares som følger (se Barolin 1986):
1. Termin spenningshodepine brukes for hodepine vist i figur 2. Den utgjør den største gruppen - mer enn halvparten av alle tilfellene (i vår gruppe og i det generelle utvalget av pasienter med hodepine). Hos disse pasientene var resultatene de svakeste, det vil si at litt over halvparten av pasientene hadde en rask og tilstrekkelig respons på behandlingen. Imidlertid oppdages ansikts ansikter ("skjevhet") også blant pasienter med spenningshodepine.
2. Migrene hodepine ble observert hos 25% av våre pasienter. Det særegne ligger i at terapien som diskuteres her ikke er egnet for både mellombehandling og for lindring av typiske migreneanfall med lange interiktale intervaller. Egnede typer migrene er:
a) neuralgoid migrene (klyngehodepine i den anglo-amerikanske litteraturen);
b) langvarig migrene i kroniske tilfeller med akkumulering av angrep og / eller samtidig langvarig hodepine. I henhold til vår klassifisering kan noen av disse tilfellene kombineres i gruppen "migrene cephaly".
3. Den minste gjenværende delen av pasientene har akutt hodepine , utviklet i noen tilfeller med bihulebetennelse eller som følge av forkjølelse, eller etter en biopsi.
I 2. og 3. gruppe var det ingen tilfeller av ineffektivitet av terapi i det hele tatt. Omtrent 75% av disse pasientene hadde en rask og god respons på behandlingen.
Samlet vurdering av resultatene Vi kan trygt si at infusjonsterapi med smertestillende og antispasmodiske komponenter og metabolske stimulanser (inkludert de med vasoaktiv effekt) er et viktig verktøy i vår kliniske praksis. Actovegin,
brukt i sammensetningen, viste seg å være effektiv på grunn av sjeldne bivirkninger og oppfyllelse av forventninger fra den støttende handlingen.
Konklusjon I det mangefasetterte begrepet diagnose og behandling av smerter inntar vasoaktiv parenteral terapi med sin smertestillende effekt en viktig plass. For dette formålet kan en kombinasjon av Dolpass og Actovegin brukes med hell.
Imidlertid betyr dette ikke bruk av monoterapi. Pasienter med smerter har en veldig vanskelig psykofysisk tilstand, og effektiv terapi med langtidseffekt krever inkludering av alle aspekter av smerte i det terapeutiske konseptet.
Tilpasset fra Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Det anbefales å starte behandlingen med en lav dose av legemidlet for å unngå utvikling av bivirkninger og en kraftig reduksjon i blodtrykket. Hvis blodtrykket er redusert, men fortsatt ikke nok, når du tar en lav dose av dette legemidlet, forutsatt at det tolereres godt, er det tilrådelig å øke dosen av dette legemidlet. Det tar vanligvis omtrent 3-4 uker før stoffet viser maksimal effekt. Så før du øker dosen av stoffet, bør du vente en stund. Rådfør deg med lege før du øker dosen.
Hvis du ikke tolererer medisinen godt eller ikke merker noen spesiell effekt av den, må du konsultere lege. I slike situasjoner kanselleres stoffet enten og erstattes med et annet, eller det andre legges til det første stoffet.
Det er veldig viktig å forstå at valg av antihypertensiv terapi er en gradvis, langvarig og vanskelig prosess. Du må stille inn det og jobbe tett med legen din. I dette tilfellet er det bedre å ikke skynde seg å sikre en jevn reduksjon i blodtrykket, unngå plutselige endringer. Det er ikke alltid mulig å umiddelbart finne stoffet du trenger i riktig dose. Det tar tid og observasjon av deg. Individuelle reaksjoner hos forskjellige hypertensive pasienter på det samme stoffet er svært forskjellige og noen ganger uforutsigbare. Før du lykkes med å senke blodtrykket, kan legen din endre doser, medisiner og mengder. Vær tålmodig, følg alle anbefalingene, dette vil hjelpe legen og deg selv mer effektivt å takle hypertensjon.
Til dags dato, for å redusere blodtrykket, er det legemidler som inneholder to legemidler samtidig. Derfor, hvis en lege har foreskrevet to legemidler for deg, kan de tas enten separat eller noen av dem i form av en fast kombinasjon i en tablett. Hvis det er mer praktisk for deg å ta en tablett i stedet for to, ta kontakt med legen din om du kan bytte til denne medisinen.
Det anbefales å bruke langtidsvirkende legemidler som gir en effektiv reduksjon i blodtrykket innen 24 timer med et enkelt daglig inntak. Dette reduserer variasjonen i blodtrykk i løpet av dagen på grunn av en mildere og mer langvarig effekt. I tillegg er en enkeltdoseregime mye lettere å følge enn en to- eller tredosering.
Legemiddelbehandling forbedrer bare prognosen for en hypertensiv pasient i tilfeller der medisinen som tas regelmessig gir en jevn reduksjon i blodtrykket gjennom dagen. Den høyeste frekvensen av akutte kardiovaskulære komplikasjoner (hjerneslag, hjerteinfarkt) observeres i morgentimene - "morgenstigning i blodtrykk". I løpet av disse timene oppstår en kraftig økning i blodtrykket, som anses som en utløser for utviklingen av disse komplikasjonene. I løpet av disse timene øker blodpropp og tonen i arteriene, inkludert cerebral og hjertearter. I lys av dette bør et av prinsippene for antihypertensiv behandling være effekten på morgenstigningen av blodtrykk for å forhindre komplikasjoner i de tidlige morgentimene. En vellykket forebygging av morgenstigning i blodtrykket er en velvalgt antihypertensiv behandling som reduserer det gjennomsnittlige daglige blodtrykket, men hvis morgenøkningen av blodtrykket vedvarer, er det nødvendig å velge medisiner på en slik måte at alvorlighetsgraden reduseres. om morgenen stiger blodtrykket, som er farlig for utvikling av komplikasjoner, og først og fremst slag.
Etter å ha nådd målnivået for blodtrykk, er det tilrådelig å fortsette regelmessig overvåking av lege og gjennomgå en årlig undersøkelse.
Behandling av hypertensjon utføres kontinuerlig eller faktisk for de fleste for livet, siden uttaket ledsages av en økning i blodtrykket. Med en stabil normalisering av blodtrykket i 1 år og overholdelse av tiltak for å endre livsstil hos noen pasienter, er det imidlertid mulig å gradvis redusere mengden og / eller redusere dosene av antihypertensive medisiner. Denne avgjørelsen bør bare komme fra en lege. Å redusere dosen og / eller redusere antall medisiner som brukes krever en økning i hyppigheten av besøk til legen og egenkontroll av blodtrykket hjemme for å sikre at det ikke er gjentatte økninger i blodtrykket.
Høyt blodtrykk er ofte undervurdert på grunn av fravær av smertefulle opplevelser. Pasienter slutter å komme til legen og ta foreskrevet medisin. Nyttig råd fra en lege blir raskt glemt. Det skal huskes at arteriell hypertensjon, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av kliniske manifestasjoner, er fulle av formidable komplikasjoner. Derfor er det viktig å opprettholde et konsistent medisininntak og regelmessig blodtrykksovervåking. Du må holde oversikt over hvor mye av stoffet du har igjen for å kjøpe stoffet i tide og unngå å gå glipp av det.
John L. Å de. Grant R. Wilkinson
Kvantitative faktorer som bestemmer effekten av legemidler
Sikker og effektiv bruk av legemidler sørger for levering til målvev i konsentrasjoner i et tilstrekkelig smalt område som vil sikre effektiviteten av virkningen uten toksisitet. Dette er sikret ved overholdelse av administrasjonsregimene, basert på de kinetiske egenskapene til det gitte stoffet og mekanismene for dets levering til målene. Dette kapitlet beskriver prinsippene for utskillelse fra kroppen og distribusjon av legemidlet i organer og vev, som ligger til grunn for de optimale regimene for administrering av doserings- og vedlikeholdsdoser av dette legemidlet til pasienten, og vurderer tilfeller av nedsatt utskillelse av legemidlet fra kroppen (for eksempel ved nyresvikt). Det tas også hensyn til de kinetiske grunnlagene for optimal bruk av data om nivået av legemiddelinnhold i blodplasma.
Innholdet av stoffet i blodplasma etter administrering av en enkelt dose. Nedgangen i nivået av lidokain i blodplasmaet etter intravenøs administrering, som vist på fig. 64-1 er bifasisk; en slik reduksjon i konsentrasjon er typisk for mange legemidler. Umiddelbart etter rask introduksjon i kroppen, er i hovedsak alt stoffet i blodplasmaet og deretter overført til vevet, og hvor lang tid denne overføringen skjer kalles fordelingsfasen. For lidokain er det 30 minutter, hvoretter det er en langsom nedgang i legemiddelnivået, kalt likevektsfasen, eller utskillelsen, hvor legemiddelnivået i blodplasma og vev er i pseudo -likevekt.
Distribusjonsfase. Prosessene som skjer i distribusjonsfasen avhenger av om nivået av legemidlet på lokaliseringsstedet for reseptoren vil være nær nivået av innholdet i blodplasmaet. Hvis denne betingelsen er oppfylt, kan stoffets farmakologiske virkning i denne perioden (gunstig eller ugunstig) være overdreven. For eksempel, etter introduksjonen av en liten dose (50 mg) lidokain, vil dens antiarytmiske effekt manifestere seg i den tidlige perioden av distribusjonsfasen, men vil stoppe så snart nivået av lidokaininnhold faller under det minimale effektive vevet. ikke oppnås. For å oppnå en effekt som opprettholdes under likevektsfasen, bør en stor enkeltdose eller flere små doser administreres. Toksisiteten til høye konsentrasjoner av noen legemidler, som manifesterer seg under distribusjonsfasen, forhindrer imidlertid intravenøs administrering av en enkelt ladningsdose som ville gi et terapeutisk nivå av legemiddelinnhold under ekvilibreringsfasen. For eksempel kan administrering av en ladningsdose fenytoin som en enkelt intravenøs injeksjon forårsake kardiovaskulær kollaps på grunn av høye nivåer av fenytoin i distribusjonsfasen. Hvis en ladningsdose fenytoin administreres intravenøst, bør dette gjøres i delte doser, med tilstrekkelige intervaller til å fordele den forrige dosen av legemidlet før neste dose administreres (for eksempel 100 mg hvert 3-5 minutt). Av de samme grunnene administreres ladningsdosen for intravenøs administrering av mange potente legemidler som raskt når likevektskonsentrasjoner på lokaliseringene av deres reseptorer i deler.
Ris. 64-1. Plasmakonsentrasjoner av lidokain etter intravenøs administrering av 50 mg av stoffet.
Eliminasjonshalveringstiden (108 min) er tiden som kreves for å redusere et gitt lidokainnivå under ekvilibreringsfasen (gjennomsnitt) til halvparten av den opprinnelige verdien. Cp0 er den hypotetiske verdien av konsentrasjonen av lidokain i blodplasmaet ved tidspunkt 0 når likevektstilstanden ble oppnådd umiddelbart.
Med oral administrering av en enkelt dose av legemidlet, som gir adgang til sirkulasjonssystemet
i av en ekvivalent mengde av legemidlet, øker ikke plasmanivået i distribusjonsfasen like sterkt som etter intravenøs administrering. Siden absorpsjonen av stoffet etter oral administrering er gradvis og det går sakte inn i sirkulasjonssystemet, vil fordelingen av det meste av legemidlet være fullført når absorpsjonen er fullført. Således kan novokainamid, som er nesten fullstendig absorbert etter oral administrering, administreres oralt som en enkelt ladningsdose lik 750 mg, nesten uten å risikere utvikling av hypotensjon; mens intravenøst, er denne dosen av legemidlet sikrere å administrere i porsjoner på omtrent 100 mg hver, med et intervall på 5 minutter, for å forhindre utvikling av hypotensjon under distribusjonsfasen ved en engangsadministrasjon av hele ladningsdosen.
Andre legemidler når sakte sine farmakologiske virkninger under distribusjonsfasen. For eksempel tilsvarer nivået av digoksin på lokaliseringsstedet for dets reseptorer (og dets farmakologiske virkning) ikke nivået av innholdet i blodplasma under distribusjonsfasen. Digoksin transporteres til (eller binder seg til) dets hjertereseptorer gjennom distribusjonsfasen. Dermed reduseres nivået av innholdet i blodplasma i løpet av distribusjonsfasen som varer i flere timer, mens innholdet på stedet for dets virkning og farmakologiske effekt øker. Bare mot slutten av distribusjonsfasen, når likevekten mellom nivåene av digoksin i blodplasmaet og på stedet for reseptorlokalisering, vil konsentrasjonen av stoffet i blodplasma virkelig gjenspeile dets farmakologiske effekt. Det bør ta mindre enn 6-8 timer før distribusjonsfasen er over og konsentrasjonen av digoksin i blodplasmaet kan brukes som en reell indikator for vurdering av den terapeutiske effekten.
Ekvilibreringsfase. Etter at distribusjonen er fullført ved å nå likevekt i plasma- og vevskonsentrasjoner av stoffet, begynner legemiddelnivåene å falle i samme hastighet som stoffet elimineres fra kroppen. Derfor blir ekvilibreringsfasen noen ganger også referert til som eliminasjonsfasen.
Eliminering av de fleste medisiner skjer som en første ordens prosess. Førsteordensprosessen under likevektsfasen er preget av det faktum at tiden som kreves for å redusere nivået av legemidlet i blodplasmaet til halvparten av dets opprinnelige verdi (halveringstid, ti /,) er den samme uansett hvilken punkt på kurven for endring av konsentrasjon legemidlet i blodplasmaet vil bli valgt som utgangspunkt for målingen. Et annet karakteristisk trekk ved førsteordensprosessen under likevektsfasen er den lineære avhengigheten av legemiddelkonsentrasjonen i blodplasma i tide på en semi-logaritmisk graf. Fra grafen som viser reduksjon i konsentrasjonen av lidokain (se figur 64-1), kan det ses at halveringstiden er 108 minutter.
I teorien er klekkeprosessen aldri fullført. Fra et klinisk synspunkt kan eliminering imidlertid anses å være fullført etter at 90% av den administrerte dosen er eliminert. Derfor, i praksis, anses prosessen med eliminering av den første ordren som fullført etter 3-4 halveringstider.
Legemiddelakkumulering - lasting og vedlikeholdsdoser. Ved gjentatt administrering av et legemiddel vil mengden i kroppen akkumuleres hvis uttaket av den første dosen ikke er fullført før administrering av den andre, og både mengden av legemidlet i kroppen og dets farmakologiske virkning vil øke i saken av fortsatt administrasjon til verdiene når et platå ... Akkumuleringen av digoksin i kroppen administrert i gjentatte vedlikeholdsdoser (uten en ladningsdose) er illustrert på fig. 64-2. Siden halveringstiden til digoksin er omtrent 1,6 dager for en pasient med normal nyrefunksjon, vil 65% av den administrerte dosen av legemidlet forbli i kroppen ved slutten av den første dagen. Dermed vil den andre dosen øke mengden digoksin i kroppen (og gjennomsnittlig nivå av innholdet i blodplasma) til 165% av mengden som er igjen i kroppen etter den første dosen. Hver påfølgende dose vil føre til akkumulering av mer og mer av stoffet i kroppen til et platå er nådd. Ved å nå et platå, en steady state, per tidsenhet inn i kroppen
Ris. 64-2. Akkumulering av digoksin over tid med en enkelt daglig vedlikeholdsdose i fravær av en ladningsdose.
Uavhengig av størrelsen på ladningsdosen etter vedlikeholdsbehandling i en tid som tilsvarer 3-4 halveringstider, bestemmes mengden av legemidlet i kroppen av størrelsen på vedlikeholdsdosen. Avhengigheten av legemiddelnivåer i blodplasma ved steady state fra ladningsdosen er illustrert i fig. 64-3, hvorfra det kan sees at eliminering av ethvert legemiddel praktisk talt er fullført etter 3-4 halveringstidsperioder.
Faktorer som bestemmer plasmanivåer av et legemiddel under ekvilibreringsfasen. En viktig faktor som bestemmer nivået av legemiddelinnhold i blodplasma under likevektsfasen etter administrering av en enkelt dose, er graden av distribusjon i kroppen. For eksempel, hvis fordelingen av en dose på 3 mg av et legemiddel med stor molekylvekt er begrenset av et plasmavolum på 3 L, vil plasmakonsentrasjonen være 1 mg / L. Imidlertid, hvis et stoff distribueres på en slik måte at 90% av mengden forlater plasmaet, vil det bare være 0,3 mg igjen i 3 liter av volumet, og konsentrasjonen av dette stoffet i blodplasmaet vil være 0,1 mg / L . Graden av ekstravaskulær fordeling i likevektsfasen kan uttrykkes ved det tilsynelatende distribusjonsvolumet, eller Vd, som uttrykker forholdet mellom mengden av et legemiddel i kroppen og dets konsentrasjon i blodplasma i ekvilibreringsfasen:
Mengden av et legemiddel i kroppen uttrykkes i masseenheter (for eksempel i milligram), og konsentrasjonen i blodplasma er i masseenheter per volumenhet (for eksempel i milligram per liter). Således er Vd et hypotetisk volum der en viss mengde av et medikament ville bli fordelt hvis konsentrasjonen i hele dette volumet var lik konsentrasjonen i blodplasma. Selv om denne verdien ikke gjenspeiler det faktiske volumet, ser det ut til å være viktig, siden det bestemmer brøkdelen av den totale mengden av legemidlet som finnes i blodplasmaet, og derfor også fraksjonen som skal skilles ut fra kroppen. En omtrentlig verdi for Vd i ekvilibreringsfasen kan oppnås ved å bestemme legemiddelplasmakonsentrasjonen ved tidspunkt 0 (Cp0) ved å ekstrapolere ekvilibreringsfasekurven til tidspunkt 0 (se figur 64-1). Umiddelbart etter intravenøs administrering av stoffet, når mengden i kroppen på tidspunktet er lik den administrerte dosen:
Når det store molekylære legemidlet nevnt ovenfor administreres, indikerer Cp0-verdien på 1 mg / l etter en 3 mg dose, i henhold til formelen, at Vd er et reelt volum lik blodplasma. Imidlertid er dette tilfellet et unntak, siden Vd -verdien for de fleste medisiner vil være større enn blodplasmavolumet; absorpsjonen av mange medikamenter av celler er så signifikant at innholdet i vev overstiger de tilsvarende verdiene i blodplasma. For slike legemidler er den hypotetiske Vd -verdien stor og overstiger volumet av all kroppsvæske. For eksempel er verdien av Cp0, oppnådd ved ekstrapolering etter innføring av 50 mg lidoksin, 0,42 mg / l, hvorav det følger at verdien av Vd er 119 l (se figur 64-1).
Siden eliminering av legemidler fra kroppen hovedsakelig utføres av nyrene og leveren, er det tilrådelig å vurdere dette problemet i samsvar med konseptet med klarering. For eksempel, i nyrene, uavhengig av i hvilken grad utskillelse av medikamenter medieres ved filtrering, utskillelse eller reabsorpsjon, er sluttresultatet en reduksjon i plasmakonsentrasjonen når det passerer gjennom organet. Graden av reduksjon i legemiddelkonsentrasjon uttrykkes som ekstraksjonsforholdet, eller E, som er konstant gjennom tiden elimineringen skjer som en førsteordens prosess:
Hvor Ca er konsentrasjonen i arterielt blodplasma; Sv - konsentrasjon i plasma av venøst blod.
Hvis ekstraksjonen er fullført, er E = 1. Hvis den totale strømmen gjennom nyrene per tidsenhet er Q (ml / min), så er det totale plasmavolumet som legemidlet er fullstendig fjernet per tidsenhet (klaring fra body, C1) er definert som Spocheck = QE.
Hvis nyrekstraksjonsforholdet mellom penicillin er 0,5 og plasmastrømmen gjennom nyrene er 680 ml / min, vil renal clearance av penicillin være 340 ml / min. Hvis ekstraksjonsforholdet er høyt, som i tilfellet med ekstraksjon av aminohippurat i nyrene eller ekstraksjon av hepatisk propranolol, vil clearance være en funksjon av blodstrømmen i det organet.
Klaring av et legemiddel fra kroppen - summen av klaring fra alle utskillelsesorganer - er det beste målet på effektiviteten av utskillelsesprosesser. Hvis stoffet skilles ut både av nyrene og leveren, så:
Cl = Cl nyre + Cl lever
Så hvis penicillin hos en frisk person elimineres ved nyreclearance lik 340 ml / min og hepatisk clearance lik 36 ml / min, vil total clearance være 376 ml / min. Hvis renal clearance reduseres til det halve, vil verdien av total clearance være 170-1-36 eller -206 ml / min. Ved anuri vil total clearance være lik hepatisk clearance.
Under hver blodpassasje gjennom utskillelsesorganet kan bare den brøkdelen av stoffet som er i blodplasmaet fjernes fra kroppen. For å fastslå effekten av plasmaclearance fra ett eller flere organer på hastigheten for eliminering av legemidler fra kroppen, er det nødvendig å knytte klaringen til volumet av "plasmaekvivalenter" som skal renses, dvs. til distribusjonsvolumet. Hvis distribusjonsvolumet er 10 000 ml, og klaring er 1000 ml / min, vil 1/10 av den totale mengden av legemidlet i kroppen bli fjernet på 1 min. Denne verdien, Cl / Vd, kalles konstanten for fraksjonert utskillelsesrate og er angitt med symbolet k:
Ved å multiplisere verdien av k med den totale mengden av stoffet i kroppen, kan du bestemme den faktiske utskillelseshastigheten til enhver tid:
Denne ligningen, som er felles for alle førsteordensprosesser, sier at utskillelseshastigheten for et stoff er proporsjonal med en reduksjon i mengden.
Siden halveringstiden t1 / 2 er et midlertidig uttrykk for en førsteordens eksponensiell prosess, er den relatert til fraksjonert utskillelseshastighetskonstant k som følger:
Hvis et stoff er tilstede i blodceller, er beregningen av ekstraksjon og clearance fra blod mer fysiologisk enn fra plasma; for så vidt
Det lineære forholdet mellom k og kreatininclearance gjør det mulig å bruke k til å beregne endringer i medisinsk utskillelse med redusert kreatininclearance ved nyresvikt. Halveringstiden er relatert til klareringsverdien av et ikke-lineært forhold. Avhengighet
Gjenspeiler effekten av klaring og distribusjonsvolum på halveringstiden. Dermed blir halveringstiden forkortet når fenobarbital stimulerer aktiviteten til enzymer som er ansvarlige for hepatisk clearance av legemidlet, og forlenges hvis nyreclearance av legemidlet reduseres på grunn av nyresvikt. I tillegg bidrar en reduksjon i distribusjonsvolumet til forkortelse av halveringstiden til noen legemidler. Så for eksempel hvis distribusjonsvolumet ved hjertesvikt synker parallelt med en reduksjon i klaring, vil en reduksjon i klaring bare forårsake svært små endringer i halveringstiden til legemidlet, men nivået i blodplasma vil øke, som tilfellet er med lidokain. Ved behandling av pasienter etter overdosering av medisiner vil effekten av hemodialyse på utskillelsen avhenge av distribusjonsvolumet. Hvis diffusjonsvolumet er stort, som for trisykliske antidepressiva, vil eliminering av et slikt legemiddel, selv med en dialysator med høy klaring, være langsom.
Verdien av stoffets fraksjon, hvis ekstraksjon tilveiebringes av utskillelsesorganene, bestemmes også av graden av binding av legemidlet til blodplasmaproteiner. Imidlertid vil en endring i graden av proteinbinding påvirke ekstraksjonshastigheten vesentlig bare i tilfeller der utskillelse er begrenset til den ikke-proteinbundne (frie) fraksjonen av legemidlet i plasma. I hvilken grad et medikament er bundet til et protein ved utskillelse, avhenger av dets relative affinitet for binding til plasmaproteiner og for utskillelse. Således bestemmer den høye graden av affinitet til transportanionisk system i nyretubuli med mange legemidler utskillelsen av både deres bundne og ubundne fraksjoner fra blodplasmaet, og effektiviteten av prosessen med å fjerne det meste av propranolol fra blodet ved leveren sikres av den høye graden av binding av legemidlet til plasmaproteiner.
Stabil. Ved kontinuerlig administrering av legemidlet under steady state -forhold vil administrasjonshastigheten være lik hastigheten for eliminering. Derfor,
Med de riktige dimensjonene til mengder, volum og tid.
Således når clearance (C1) er kjent, kan administrasjonshastigheten som kreves for å oppnå et gitt plasmamedikamentnivå beregnes. Bestemmelse av legemiddelklarering diskuteres i avsnittet om nyresykdom.
I tilfelle legemidlet administreres fraksjonelt, kan forholdet ovenfor mellom konsentrasjonen i blodplasma og mengden som administreres i ett interdoseintervall, uttrykkes som følger:
Den gjennomsnittlige legemiddelkonsentrasjonen i blodplasma (gjennomsnitt) gjenspeiler mulige svingninger i nivået av legemiddelinnhold i blodplasma (over eller under gjennomsnittsverdien) i interlobarintervallet (se figur 64-2).
Ved oral administrering av et legemiddel kan bare en viss brøkdel (F) av den administrerte dosen komme inn i sirkulasjonssystemet. Den lave biotilgjengeligheten kan skyldes den mislykkede fremstillingen av en doseringsform som ikke oppløses eller oppløses i væskene i fordøyelseskanalen. De eksisterende standardene for kontroll over fremstilling av doseringsformer har redusert alvorlighetsgraden av dette problemet. Absorpsjon av legemidler etter oral administrering kan undertrykkes av legemiddelinteraksjoner. Biotilgjengeligheten reduseres også som et resultat av stoffskifte i fordøyelseskanalen og / eller i leveren under absorpsjonsprosessen, som kalles effekten av primær opprinnelse og er et spesielt viktig problem for de legemidlene som blir ekstrakt ekstrahert av disse organene. Dette fører ofte til betydelige forskjeller i graden av biotilgjengelighet av slike legemidler hos forskjellige pasienter. Lidokain, som brukes til å lindre arytmier, administreres ikke oralt nøyaktig på grunn av den høye primære passasjeeffekten. Medisiner gitt intramuskulært kan også ha lav biotilgjengelighet (f.eks. Fenytoin). Hvis det oppstår uventede reaksjoner på administrering av et legemiddel, bør spørsmålet om dets biotilgjengelighet betraktes som en mulig årsak til dette. Dette bør også tas i betraktning ved beregning av doseregimet:
Eliminering av legemidler som ikke følger kinetikken i første ordens prosesser. Eliminering av noen legemidler, for eksempel fenytoin, salicylater og teofyllin, følger ikke de kinetiske lovene ved førsteordensprosesser når mengden i kroppen er i det terapeutiske området. Klaringen av slike legemidler endres når nivåene i kroppen reduseres under eliminasjonsprosessen eller etter endringer i administrert dose. Denne eliminasjonsprosessen kalles doseavhengig. I samsvar med dette reduseres hvor lenge konsentrasjonen av legemidlet reduseres med halvparten etter hvert som innholdet i blodplasmaet avtar; denne halveringstiden er ikke en ekte halveringstid, siden begrepet "halveringstid" refererer til de kinetiske lovene i førsteordens prosesser og er en konstant verdi. Eliminering av fenytoin er en doseavhengig prosess, og ved svært høye nivåer av innholdet (i det toksiske området) kan halvparten av elimineringstiden overstige 72 timer. Hvis medisinsk utskillelse følger de kinetiske lovene i førsteordensprosesser, er det et direkte forhold mellom nivået av innholdet i blodplasma ved steady state og verdien av vedlikeholdsdosen, og dobling av dosen av legemidlet bør føre til en dobling av nivået i blodplasma. Men hvis eliminering av legemidler skjer i samsvar med de kinetiske lovene for doseavhengige prosesser, kan en økning i den administrerte dosen ledsages av en uforholdsmessig høy økning i nivået av innholdet i blodplasma. Således, med en økning i den daglige dosen av fenytoin fra 300 til 400 mg, øker nivået av innholdet i plasma med mer enn 33%. Graden av denne økningen er uforutsigbar, siden graden av avvik fra klaring fra regelmessighetene i førsteordensprosessen er forskjellig hos forskjellige pasienter. Eliminering av salisylater ved høye nivåer av innholdet i blodplasma følger også de kinetiske lovene i den doseavhengige prosessen, derfor bør man være forsiktig når man introduserer dem i store doser, spesielt for barn. Etanolmetabolisme er også en doseavhengig prosess med åpenbare konsekvenser. Mekanismene som er ansvarlige for de kinetiske regelmessighetene i doseavhengige prosesser kan omfatte metning, som begrenser metabolsk hastighet, eller omvendt inhibering av reaksjonsproduktet av et enzym som begrenser metabolsk hastighet.
Individualisering av medikamentell behandling
For vellykket behandling er det svært viktig å kjenne til faktorene som endrer virkningen av et bestemt legemiddel, siden dette i stor grad kan gi maksimal nytte og minimal risiko for hver pasient.
Endring av dosen av legemidlet for nyresykdom. Hvis hovedveien for utskillelse av et legemiddel fra kroppen er urinutskillelse, kan nyresvikt føre til en reduksjon i clearance og derfor til en forsinkelse i utskillelsen fra kroppen. I slike tilfeller vil introduksjonen av den vanlige dosen av legemidlet føre til en større akkumulering av det og en økt sannsynlighet for toksiske reaksjoner. For å forhindre dette, bør dosen endres slik at gjennomsnittlig konsentrasjon av legemidlet i blodplasmaet til en pasient som lider av nyresvikt er det samme som hos en pasient med normal nyrefunksjon, og en stabil tilstand oppstår etter omtrent samme periode av tid. Dette er spesielt viktig ved bruk av legemidler med lang halveringstid og et smalt område med terapeutiske doser (for eksempel digoksin).
En tilnærming er å beregne brøkdelen av normal dose som skal administreres med det vanlige interdoseintervallet. Verdien av denne fraksjonen kan bestemmes basert på enten clearance av et gitt legemiddel (Cl), eller fra konstanten (k) for utskillelseshastigheten for fraksjonen av dosen, basert på det faktum at både renal clearance og verdien av k er proporsjonal med kreatininclearance (Clcr). Kreatininclearance måles best direkte, men serumkreatinin (Ccr) kan også brukes. Bestem mengden klaring ved å bruke følgende ligning (for menn):
Ved beregning av verdien av klarering for kvinner, oppnådd ved hjelp av denne ligningen, bør verdien multipliseres med 0,85. Denne metoden for beregning av C1cr er ikke egnet for pasienter med alvorlig nyresvikt (Cp> 5 mg / dL), eller ved raskt skiftende nyrefunksjon.
Doseberegning basert på klareringsverdien. Beregningen av dosen av et legemiddel gjøres mest nøyaktig på grunnlag av den kjente klareringen av dette stoffet. I henhold til tilgjengelige data om clearance av et hvilket som helst legemiddel, kan dosen ved nyresvikt (Dozapn) beregnes ut fra følgende forhold:
C1 = C1renal + C1 non-renal; hvor man er nyresvikt,
Dose - vedlikeholdsdose hvis nyrefunksjonen er normal
(Clcp er ca. 100 ml / min),
Сl - clearance fra hele kroppen med normal nyrefunksjon, Сlпн - clearance fra hele kroppen ved nyresvikt. Verdiene for normal clearance og clearance ved nyresvikt kan bestemmes ved hjelp av verdiene gitt i tabellen. 64-1 data, fra følgende forhold:
Tabell 64-1. Narkotikaklarering
Normale renale clearanceverdier er ikke verdier som tilsvarer en kreatininclearance på 100 ml / min.
Fraksjonen av digoksin som absorberes etter oral administrering (F) er omtrent 0,75 og F for ampicillin er 0,5. Ett mikrogram penicillin G = 1,6 IE.
Verdiene for Cl renal, gitt i tabell. 64-1, ble bestemt ved Clcr = 100 ml / min, og nyreclearance av legemidlet ved nyresvikt ble oppnådd ved å multiplisere Clrenal med kvoten for den målte Clcr (i ml / min) dividert med 100 ml / min.
For gentamicin, normal ved verdier av Cl renal 78 ml / min og Cl nonrenal 3 ml / min, er total clearance (Cl) 81 ml / min. Derfor, ved Сlкр 12 ml / min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Hvis dosen gentamicinsulfat ved sykdom med bevaret normal nyrefunksjon er 1,5 mg / kg per 8 timer,
For en pasient med nedsatt nyrefunksjon vil denne beregnede dosen gi det samme gjennomsnittlige plasmanivået i interdoseintervallet som ved normal nyrefunksjon; Imidlertid vil forskjellen i konsentrasjonsverdier mellom topp- og lavere verdier være mindre uttalt.
I noen tilfeller er det ønskelig å beregne en doseringsmengde som vil gi et visst nivå av legemiddel i blodplasma ved steady state. Denne tilnærmingen er mest hensiktsmessig ved kontinuerlig intravenøs infusjon av stoffet, der 100% av den administrerte dosen kommer inn i sirkulasjonssystemet. Etter at clearance av et gitt legemiddel hos en pasient med nyresvikt er beregnet på ovennevnte måte, vil den nødvendige dosen bestemmes ut fra forholdet:
Hvor tid, mengde og volum legemiddel presenteres i enhetlige enheter:
Hvis oppgaven under behandlingen er å opprettholde konsentrasjonen av karbenicillindinatriumsalt i blodplasma på et nivå på 100 μg / ml hos en pasient med kreatininclearance på 25 ml / min, deretter administrasjonshastigheten (basert på dataene i tabellen 64-1) beregnes som følger:
Tabell 64-2. Beregnede verdier av brøkdelen av den vanlige dosen av legemidlet som kreves for en pasient med kreatininclearance lik 0 (brøkdose 0) og gjennomsnittsverdiene for konstanten for den totale fraksjonerte utskillelsesraten for en pasient med normal nyre funksjon (k)
Ris. 64-4. Nomogram for å bestemme verdien av brøkdosen hos pasienter som lider av nyreinsuffisiens (metoden for bruk av nomogrammet er beskrevet i teksten).
Derfor bør karbenicillindinatriumsalt administreres med en hastighet på 2700 μg / min.
Hvis en doseberegningsmetode som er basert på å oppnå ønsket plasma -legemiddelnivå skal brukes for intermitterende legemiddeladministrasjon, bør det tas spesiell omsorg for at beregningen er basert på gjennomsnittlige plasmanivåer og at de høyeste legemiddelinivåene vil være høyere. ... I tillegg, hvis et oralt administrert legemiddel ikke absorberes fullstendig, bør den beregnede dosen deles med fraksjonen (F) som kommer inn i sirkulasjonssystemet (se ovenfor).
Doseberegning basert på verdien av fraksjon(k). For mange legemidler er det ingen data om clearance ved nyresvikt. I disse tilfellene kan andelen av normal dose som kreves for en slik pasient beregnes omtrentlig basert på forholdet mellom konstanten av fraksjonert utskillelseshastighet fra kroppen ved nyresvikt (kpn) til en lignende konstant ved normal nyrefunksjon (k). Denne tilnærmingen forutsetter at nyresykdom ikke påvirker fordelingen av stoffet (Vd), og dosen kan beregnes ut fra clearanceverdien:
Siden forholdet kpn / k er en brøkdel av den vanlige dosen som brukes for en gitt alvorlighetsgrad av nyresvikt, kalles det en brøkdose; det bestemmes på grunnlag av dataene i tabellen. 64-2, og på det tilsvarende nomogrammet (fig. 64-4). Bord 64-2 viser verdiene av brøkdelen av den vanlige dosen av legemidlet som kreves for kreatininclearance lik 0 (brøkdose). På nomogrammet presenteres brøkdosen som en funksjon av kreatininclearance.
For å beregne andeldosen i tabellen. 64-2 finne den tilsvarende verdien for brøkdosen 0, plotte verdien på den venstre ordinataksen til nomogrammet vist på fig. 64-4, og koble dette punktet med en rett linje med det øvre høyre hjørnet av nomogrammet. Den resulterende linjen viser verdien av brøkdosen i området med kreatininclearance -verdier fra 0 til 100 ml / min. Skjæringspunktet til den vinkelrett gjenopprettede fra punktet med endret kreatininclearance (på abscissen) og fraksjonert doselinje er koordinaten til fraksjonert dose (på ordinat) som tilsvarer den spesielle kreatininclearance. For eksempel, hvis en pasient med en kreatininclearance på 20 ml / min krever administrering av penicillin G for å behandle en infeksjon, som hos en pasient med normal nyrefunksjon blir behandlet med 10.000.000 U per dag, vil den tilsvarende dosen være 28000000 U per dag. Denne dosen oppnås ved å plotte fraksjonert dose0 av penicillin G (0,1) på ordinaten og koble den med en rett linje til det øvre høyre hjørnet av nomogrammet (se figur 64-4). På denne linjen av brøkdosen for penicillin tilsvarer G -koordinaten for kreatininclearanceverdien lik 20 ml / min verdien av brøkdosen lik 0,28 på ordinataksen. Derfor vil den nødvendige dosen være lik 0,28 10.000.000 U per dag.
Laster dose. I tillegg til å justere vedlikeholdsdosen for nyresvikt, bør det også tas hensyn til ladningsdosen. Siden denne dosen er ment å raskt bringe plasmakonsentrasjonen av legemidlet, eller spesielt nivået i kroppen, til steady state -nivåer, er det ikke nødvendig å endre den vanlige ladningsdosen hvis den brukes normalt. Mange medisiner ryddes raskt nok til at tiden som kreves for å nå en stabil tilstand er kort, og det er ikke nødvendig å bruke en ladningsdose. På den annen side, ved nyresvikt, når eliminasjonshalveringstiden kan økes betydelig, kan akkumuleringsperioden bli uakseptabelt lang. I dette tilfellet kan ladningsdosen beregnes som beskrevet ovenfor (se underavsnittet "Legemiddelakkumulering") i forhold til fraksjonert administrering av legemidlet. Den omtrentlige størrelsen på ladningsdosen for kontinuerlig administrering kan bestemmes (når alle enhetene er konsistente med hverandre) som følger:
Generelle hensyn til dosebestemmelse ved nyresvikt. På grunn av forskjellene i distribusjonsvolum og metabolsk hastighet, har de beregnede verdiene av legemiddeldoser ved nyresvikt en viss verdi som gjør det mulig å forhindre bruk av overvurderte eller undervurderte doser av legemidler for de fleste pasientene. Imidlertid vil de mest hensiktsmessige verdiene for vedlikeholdsdoser være i tilfelle dosejusteringer om nødvendig tar hensyn til de faktiske nivåene av legemidlet i blodplasmaet.
Når du utfører alle de ovennevnte beregningene, antas det at ikke-renal clearance og ikke-renal k-verdi ved nyresvikt er konstante verdier. Faktisk, hvis nyresvikt er ledsaget av hjertesvikt, vil metabolsk clearance av mange legemidler reduseres. Følgelig, hvis et legemiddel med en smal terapeutisk indeks, for eksempel digoksin, brukes ved hjertesvikt, vil det være en forsiktig forhåndsregel ved beregning av dosen til omtrent halvparten av ikke-renal clearance (eller k).
Ved nyresvikt kan det også oppstå akkumulering av aktive eller giftige stoffmetabolitter. For eksempel skilles meperidin (lidol) ut av kroppen hovedsakelig gjennom metabolisme, og plasmakonsentrasjonene endres lite ved nyresvikt. Konsentrasjonen av en av metabolittene (normeperidin) i blodplasma øker imidlertid markant når nedsatt nyreutskillelse. Siden normeperidin har en større krampaktig aktivitet enn meperidin, kan akkumulering i kroppen til pasienter med nedsatt nyrefunksjon være årsaken til slike tegn på eksitasjon av sentralnervesystemet, som irritabilitet, rykninger og anfall som utvikler seg som et resultat administrering av store doser meperidin.
Novokainamidmetabolitten M-acetylnovokainamid virker på hjertet på en måte som ligner det på dets overordnede stoff. Siden M-acetylprocainamid utskilles nesten fullstendig av nyrene, øker konsentrasjonen i blodplasma ved nyresvikt. Dermed er det umulig å vurdere den toksiske effekten av prokainamid ved nyresvikt uten å ta hensyn til virkningen av dets metabolitter.
Sykdommer i leveren. I motsetning til den forutsigbare reduksjonen i nyreclearance av legemidler ved reduksjon i glomerulær filtrering, er det umulig å lage en generell prognose for effekten av leverskade på biotransformasjon av legemidler (kapittel 243). For eksempel, ved hepatitt og skrumplever, kan endringene i legemiddelklarering reduseres eller øke. Selv med avansert hepatocellulær insuffisiens, reduseres legemidlets clearance vanligvis med 2-5 ganger sammenlignet med normen. Imidlertid kan omfanget av disse endringene ikke forutsies fra rutinemessige leverfunksjonstester. Følgelig, selv i tilfeller der det er mistanke om brudd på hepatisk clearance av legemidlet, er det ingen grunn til å justere doseringsregimet for administrasjonen, bortsett fra for å vurdere den kliniske responsen og bestemme konsentrasjonen i blodplasmaet.
En spesiell situasjon oppstår med portocaval shunting, siden den effektive leverstrømmen i dette tilfellet avtar. I større grad påvirker dette de legemidlene som normalt har en høy leverekstraksjonsindeks, siden deres clearance hovedsakelig er en funksjon av blodstrømmen og reduksjonen fører til en reduksjon i clearance av slike legemidler (for eksempel propranolol og lidokain). I tillegg øker brøkdelen av en oralt administrert dose av et legemiddel som når sirkulasjonssystemet når legemidlet omgår leveren under absorpsjonsprosessen, og unngår derved primær passasjemetabolisme i det organet (f.eks. Meperidin, pentazocin).
Sirkulasjonsforstyrrelser - hjertesvikt og sjokk. Under forhold med redusert vevsperfusjon distribueres hjerteeffekten på en slik måte at blodstrømmen til hjertet og hjernen opprettholdes på bekostning av andre vev (kap. 29). Som et resultat er stoffet lokalisert i et mindre distribusjonsvolum, konsentrasjonen i blodplasma øker, og som et resultat blir vevene utsatt for denne høyere konsentrasjonen. Hvis hjernen eller hjertet er følsomt for dette stoffet, endres deres respons på stoffet.
I tillegg forstyrrer en reduksjon i nyre- og leverperfusjon direkte eller indirekte medisinsk utskillelse fra disse organene. Ved alvorlig kongestiv hjertesvikt, hemoragisk eller kardiogent sjokk kan responsen på den vanlige dosen av legemidlet være overdreven, noe som vil kreve endring av dosen. For eksempel, ved hjertesvikt, reduseres clearance av lidokain med omtrent 50% og terapeutiske plasmanivåer oppnås med en administrasjonshastighet på omtrent halvparten av det som kreves under normale forhold. Det er også en betydelig reduksjon i distribusjonsvolumet av lidokain, noe som fører til behovet for å redusere ladningsdosen. Det antas at lignende situasjoner er karakteristiske for prokainamid, teofyllin og muligens kinidin. Dessverre er det ingen prognostiske tegn på endringer i denne farmakokinetikken. Derfor bør ladingsdoser reduseres og langtidsbehandling bør utføres med nøye overvåking av kliniske tegn på toksisitet og legemiddelnivåer i blodplasma.
Brudd på bindingsprosessene til legemidlet med plasmaproteiner. Mange legemidler sirkulerer i blodplasma og er delvis bundet til plasmaproteiner. Siden bare ubundet eller gratis legemiddel kan leveres i distribusjonsfasen til stedet for dets farmakologiske virkning, vil den terapeutiske effekten ikke bestemmes av den totale konsentrasjonen av stoffet som sirkulerer i blodet, men av konsentrasjonen av dets frie fraksjon . I de fleste tilfeller er graden av proteinbinding av legemidlet konstant over hele det terapeutiske konsentrasjonsområdet, slik at individualisering av terapi basert på totale plasmanivåer ikke vil forårsake signifikante feil. Når det gjelder tilstander som hypoalbuminemi, lever- og nyresykdom, reduseres imidlertid bindingsgraden, spesielt sure eller nøytrale legemidler, og derfor, ved enhver verdi av legemiddelet i blodplasma, reduseres konsentrasjonen av den frie fraksjonen. øker og risikoen for toksiske effekter øker. Under andre tilstander, for eksempel hjerteinfarkt, kirurgiske operasjoner, ondartede sykdommer, revmatoid artritt og brannskader, noe som fører til en økning i konsentrasjonen av akuttfasereaktanten i blodplasmaet, α1-syre glykoprotein, motsatt effekt av hovedmedisinene med dette makromolekylet vil forekomme. Legemidler for hvilke slike endringer spiller en viktig rolle, inkluderer de der de fleste vanligvis er assosiert med plasmaproteiner (> 90%), siden små svingninger i bindingsgraden forårsaker en betydelig endring i mengden legemiddel i fri tilstand.
Konsekvensene av disse endringene i graden av proteinbinding, spesielt i forhold til totale plasmanivåer, bestemmes av om clearance og distribusjon av legemidlet avhenger av konsentrasjonen av den ubundne fraksjonen eller av den totale plasmakonsentrasjonen. For mange legemidler er ekskresjon og distribusjon hovedsakelig begrenset av deres ubundne fraksjon, og derfor fører en reduksjon i bindingsgraden til en økning i clearance og distribusjon. Som et resultat av disse endringene reduseres halveringstiden. Endring av doseringsregimet under forhold med redusert grad av binding av legemidlet til plasmaproteiner reduseres til det faktum at den daglige dosen ikke skal administreres én gang, men ved å dele den i deler, med intervaller. Individualisering av terapi i slike tilfeller bør være basert på kliniske pasientresponser eller konsentrasjonen av ubunden legemiddelfraksjon i blodplasma. Samtidig er det viktig at pasienten ikke administreres stoffet i mengder beregnet på grunnlag av det vanlige terapeutiske doseområdet, bestemt av den totale konsentrasjonen av legemidlet i blodplasmaet, da dette vil føre til overdrevne reaksjoner av kroppen til stoffet og for mulige toksiske effekter.
I tilfelle legemidler binder seg til ai -syre glykoprotein, vil en økning i bindingsgraden forårsaket av sykdommen forårsake motsatt effekt - en reduksjon i legemiddelklarering og fordeling. I samsvar med dette fører introduksjonen av lidokain med konstant hastighet for å stoppe arytmier etter hjerteinfarkt til akkumulering i kroppen. Klaringen av den frie og farmakologisk aktive fraksjonen av legemidlet er imidlertid i hovedsak uendret. Det er ekstremt viktig at dosen som kreves for pasienten ikke bestemmes på grunnlag av den totale konsentrasjonen av legemidlet i blodplasmaet, siden dette ville være forbundet med subterapeutiske nivåer av dets ubundne fraksjon.
Interaksjon mellom forskjellige legemidler
Effekten av noen legemidler kan endres betydelig ved introduksjon av andre stoffer. Slike interaksjoner kan forstyrre oppnåelsen av målene som er satt for behandling, forårsake en økning i effekten av stoffet (med negative konsekvenser) eller omvendt redusere dets effektivitet. Legemiddelinteraksjonen bør tas i betraktning ved differensialdiagnosen av pasientens uforutsette reaksjoner på administrasjonen, med tanke på at pasienten ofte kommer til legen, som allerede har tilstrekkelig erfaring med å ta ulike legemidler mot tidligere sykdommer. En detaljert bekjentskap med historien til bruk av forskjellige legemidler av pasienter vil minimere elementene av uforutsigbarhet i løpet av behandlingen; legemidlene som brukes av pasienten bør sjekkes, og om nødvendig kontakt farmakologen for å avklare sykehistorien.
Det er to hovedtyper av legemiddelinteraksjoner. farmakokinetiske interaksjoner - som følge av endringer i legemiddeltilførsel til deres virkningssteder og farmakodynamiske - der målorganers eller systemers evne til å reagere på et gitt legemiddel endres ved eksponering for andre stoffer.
Indeksen for legemiddelinteraksjoner diskutert i dette kapitlet er gitt i tabellen. 64-3. Den inkluderer disse typer interaksjoner, hvis effekt på pasienter er bekreftet og testet, samt flere potensielt farlige typer, informasjon som er hentet fra eksperimentelle data eller rapporter om individuelle tilfeller, slik at man kan anta sannsynligheten for at de eksisterer.
I. Farmakokinetiske interaksjoner som forårsaker redusert medisintilførsel til virkningsstedet. A. Nedsatt absorpsjon i fordøyelseskanalen. Kolestyramin (ionebytterharpiks) binder tyroksin, trijodtyronin og hjerteglykosider med en tilstrekkelig høy affinitetsgrad, og forstyrrer derved absorpsjonen fra fordøyelseskanalen. Det er mulig at en lignende effekt av kolestyramin strekker seg til andre legemidler, og derfor anbefales det ikke å bruke det til en pasient innen 2 timer etter administrering av legemidler. Aluminiumioner som finnes i antacida danner uoppløselige komplekser med tetracykliner, og forhindrer derved absorpsjon. Jernioner blokkerer absorpsjon av tetracykliner på samme måte. Suspensjoner av kaolin-pektin binder digoksin, og når disse legemidlene administreres samtidig, blir absorpsjonen av digoksin nesten halvert. Imidlertid, hvis kaolin-pektin introduseres 2 timer etter bruk av digoksin, vil absorpsjonen ikke endres.
Ketokonazol som en svak base er lett løselig bare ved sur pH. Således nøytraliserer antagonister av 2-histamin, for eksempel cimetidin, pH i mageinnholdet, forstyrrer oppløsningen og etterfølgende absorpsjon av ketokonazol. Aminosalicylat, når det administreres oralt, forstyrrer absorpsjonen av rifampicin, mekanismen for denne interaksjonen er ukjent.
Malabsorpsjon fører til en reduksjon i den totale mengden av absorbert legemiddel, reduserer området under kurven for nivået av innholdet i blodplasma, maksimale plasmakonsentrasjoner og reduserer også konsentrasjonen av legemidlet ved steady state.
B. Induksjon av leverenzymer som metaboliserer legemidler. I tilfeller der eliminering av et legemiddel fra kroppen hovedsakelig skyldes stoffskiftet, reduserer en økning i metabolsk hastighet mengden av legemidlet som når dets virkningssted. Transformasjonen av de fleste legemidler, på grunn av organets ganske store masse, rikelig blodstrøm og konsentrasjonen av metaboliserende enzymer, utføres i leveren. Den første fasen av metabolisme av mange legemidler skjer i det endoplasmatiske retikulum på grunn av tilstedeværelsen av en gruppe isoenzymer av oksidase med blandet virkning. Disse enzymsystemene, som inneholder cytokrom P450, oksiderer legemiddelmolekylet gjennom forskjellige reaksjoner, inkludert aromatisk hydroksylering, N-demetylering, O-demetylering og sulfooksidasjon. Produktene av disse reaksjonene er generelt mer polare og blir som et resultat lettere utskilt av nyrene.
Biosyntesen av noen isoenzymer med blandet virkning av oksidase er under regulatorisk kontroll på transkripsjonelt nivå, og innholdet i leveren kan induseres av noen legemidler. Fenobarbital er prototypen til slike induktorer, og alle barbiturater som brukes i klinisk praksis øker mengden av oksidaseisoenzymer med blandet virkning. Fenobarbital induksjon oppstår når det brukes i doser så lave som 60 mg per dag. Rifampicin, karbamazepin, fenytoin og noxiron kan også indusere blandede oksider som følge av menneskelig eksponering for organoklorinsekticider (for eksempel DDT) og kronisk alkoholforbruk.
Under virkningen av fenobarbital og andre indusere reduseres plasmanivåene av legemidler som warfarin, digitoksin, kinidin, cyklosporin, deksametason, prednisolon (en aktiv metabolitt av prednison), orale prevensjonssteroider, metadon, metronidazol og metirapon. Alle disse interaksjonene har ubestridelig klinisk betydning. Innføringen av kumarinantikoagulantia til en pasient er ganske risikabelt i tilfeller der oppnåelsen av et passende aktivitetsnivå i blodets antikoagulasjonssystem sikres av den kombinerte virkningen av et kumarinmedisin og ethvert legemiddel som induserer leverenzymer. Hvis du stopper introduksjonen av en slik induktor, øker konsentrasjonen av kumarinantikoagulant i blodplasmaet, og dette vil føre til overdreven reduksjon i blodpropp. Barbiturater reduserer plasmanivået av fenytoin hos noen pasienter, men klinisk kan effekten av slike lavere konsentrasjoner av dette legemidlet ikke manifestere seg, muligens på grunn av den antikonvulsive aktiviteten til selve fenobarbital.
Graden av induksjon av metabolismen av et bestemt stoff er ikke det samme hos forskjellige individer. Så hos noen pasienter forårsaker fenobarbital en merkbar akselerasjon av stoffskiftet, mens det hos andre er veldig ubetydelig.
I tillegg til å indusere visse isoenzymer av oksidase med blandet virkning, øker fenobarbital blodstrømmen til leveren og gallegjennomstrømningen, aktiverer hepatocellulær transport av organiske anioner. Induserende stoffer kan også forbedre konjugeringen av legemidler og bilirubin.
B. Hemming av cellulær absorpsjon av stoffet eller dets binding. Antihypertensive legemidler i guanidinserien - oktadin og β -nidin - transporteres til stedet hvor de virker i adrenerge nevroner ved hjelp av membrantransportsystemet av biogene aminer, hvis viktigste fysiologiske funksjon er å reabsorbere den adrenerge nevrotransmitteren. Denne transporten krever visse energikostnader og utføres avhengig av konsentrasjonsgradienten. Inhibitorer for absorpsjon av noradrenalin forhindrer strøm av antihypertensive midler fra guanidinserien til adrenerge nevroner, og blokkerer dermed deres farmakologiske virkning. Siden trisykliske antidepressiva er sterke hemmere av noradrenalinabsorpsjon, blokkerer samtidig administrering av kliniske doser av disse legemidlene, inkludert desipramin, protriptylin, nortriptylin og amitriptylin, den antihypertensive effekten av oktadin og β-nidin nesten fullstendig. Selv om doxepin og klorpromazin ikke er like sterke hemmere av noradrenalinabsorpsjon som trisykliske antidepressiva, begynner de å fungere som antagonister av antidepressiva guanidin, og denne effekten er doseavhengig. Hos pasienter med alvorlig hypertensjon kan tap av kontroll over blodtrykket som følge av denne interaksjonen mellom disse legemidlene føre til slag og utvikling av ondartet hypertensjon.
Fenamin motvirker også den antihypertensive effekten av oktadin, og forskyver sistnevnte fra virkningsstedet i det adrenerge nevronet (kapittel 196). Efedrin, en komponent i mange legemiddelkombinasjoner som brukes i behandlingen av bronkial astma, motvirker også den farmakologiske effekten av oktadin, sannsynligvis både ved å hemme absorpsjonen og ved å forskyve den fra nevronet.
Den antihypertensive effekten av klonidin, som senker blodtrykket ved å redusere frigjøringen av sympatolytiske midler fra sentrene i bakhjernen som regulerer blodtrykket (kapittel 196), svekkes også delvis av trisykliske antidepressiva.
II. Farmakokinetiske interaksjoner forårsaker økt medisininntak. A. Hemming av stoffskifte. Hvis den aktive formen av legemidlet hovedsakelig utskilles som følge av biotransformasjon, vil inhibering av stoffskiftet føre til en reduksjon i clearance, en økning i halveringstiden og akkumulering i kroppen under vedlikeholdsbehandling, noe som vil føre til utvikling av alvorlige bivirkninger.
Cimetidin er en kraftig hemmer av den oksidative metabolismen av warfarin, kinidin, nifedipin, lidokain, teofyllin, fenytoin og anaprilin. Bruken av disse stoffene i kombinasjon med cimetidin fører til utvikling av mange bivirkninger, ofte alvorlige. Cimetidin er en mer potent hemmer av oksidaser med blandet virkning enn ranitidin, en 2-histaminantagonist. Derfor hemmer introduksjonen av ranitidin i doser på 150 mg to ganger daglig "ikke den oksidative metabolismen av de fleste legemidler; i de tilfellene hvor eliminering av stoffet reduseres, er effekten av ranitidin mindre uttalt enn effekten av cimetidin, og ikke medfører håndgripelige farmakodynamiske konsekvenser.Men hvis doser av ranitidin overstiger 150 mg, oppstår det betydelig hemming av stoffets oksidasjon.
Fenytocyttmetabolismen svekkes under påvirkning av en rekke legemidler. Klofibrat, fenylbutazon, kloramfenikol, dikumarin og isoniazid mer enn doblet plasmanivået ved steady state. Uorden i butamidmetabolismen med utvikling av alvorlig hypoglykemi kan skyldes kombinert administrering av klofibrat, butadion og kloramfenikol. Blodproppsforstyrrelser under påvirkning av warfarin kan oppstå som et resultat av inhibering av metabolismen med teturam, metronidazol eller butadion, eller som et resultat av alkoholforbruk. Warfarin administreres som en racemisk blanding, og dens S (-) isomer har fem ganger antikoagulerende effekt av R (+) isomeren. Butadion hemmer selektivt metabolismen av S (-) isomeren, og bare spesialstudier kan avsløre en betydelig nedgang i metabolismen forårsaket av fenylbutazon.
Azathioprin omdannes lett i kroppen til en aktiv metabolitt-6-merkaptopurin, som igjen oksideres av xantinoksidase til 6-tiourinsyre. Samtidig administrering av allopurinol (en kraftig xantinoksidasehemmer) med azatioprin eller 6-merkaptopurin i standarddoser fører til utvikling av en livstruende pasient, toksisitet (benmargsundertrykkelse).
B. Undertrykkelse av utskillelse av stoffet i nyrene. Utskillelse av en rekke legemidler fra kroppen utføres av transportsystemene i nyretubuli for organiske anioner. Undertrykkelse av dette rørformede transportsystemet kan føre til overdreven opphopning av stoffet i kroppen. Butadion, probenecid, salicylater og dicumarin hemmer konkurransedyktig dette transportsystemet. For eksempel reduserer salisylat nyreclearance av metotreksat, og forårsaker derved toksisk effekt. Utskillelse av penicillin er i stor grad gitt av aktiviteten til nyretubuli; probenecid kan hemme disse prosessene.
Inhiberingen av det tubulære transportsystemet for kationer av cimetidin forstyrrer renal clearance av novokainamid og dets aktive metabolitt M-acetylnovokainamid.
B. Redusert klaring på grunn av samtidig virkning av flere mekanismer. Plasmakonsentrasjoner av digoksin og digitoksin økes med kinidin. Dette skyldes hovedsakelig hemming av renal utskillelse og delvis inhibering av ikke-renal clearance. Amiodaron og verapamil øker også konsentrasjonen av digoksin i blodplasmaet. Den anbefalte administreringen av kinidin sammen med hjerteglykosid forårsaker en økning i hjertearytmier.
III. Farmakodynamiske og andre legemiddelinteraksjoner. I tilfeller der resultatet av den kombinerte virkningen av to legemidler overskrider virkningsnivået for hver av dem administrert separat, er det grunn til å snakke om en positiv terapeutisk effekt av interaksjonen mellom legemidler. Slike fordelaktige legemiddelkombinasjoner er beskrevet i spesifikke terapeutiske deler av denne boken, og dette kapitlet fokuserer på interaksjoner som forbedrer uønskede effekter. To legemidler kan arbeide sammen om forskjellige komponenter i den samlede prosessen med større effekt enn noen av dem alene. For eksempel, små doser acetylsalisylsyre (aspirin) (mindre enn 1 g per dag) endrer ikke merkbart verdien av protrombintid hos pasienter som får warfarinbehandling. Tilsetning av aspirin til slike pasienter øker imidlertid risikoen for blødning fordi aspirin hemmer blodplateaggregering. Dermed øker kombinasjonen av nedsatt blodplatefunksjon og inhibering av blodkoagulasjonssystemet sannsynligheten for hemoragiske komplikasjoner hos pasienter som får warfarinbehandling.
Indometacin, piroxicam og muligens andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler forhindrer manifestasjon av den antihypertensive effekten av β-adrenerge reseptorblokkere, diuretika, konverterende enzymhemmere og andre legemidler, og forårsaker derved en økning i blodtrykket, oftest signifikant. Imidlertid øker ikke aspirin og sulindac (Sulindac) blodtrykket hos pasienter som tar antihypertensive medisiner.
Innføring av store mengder kalium i kroppen fører til utvikling av hyppigere og mer alvorlig hyperkalemi, spesielt i tilfeller der utskillelsen av kalium reduseres under påvirkning av samtidig behandling med spironolakton eller triamteren.
Variasjon i legemiddelvirkningen avhengig av genetiske forskjeller i stoffskiftet
Acetylering. Isoniazid, apressin, novokainamid og en rekke andre legemidler metaboliseres ved acetylering av hydrazino- eller aminogruppen. Denne reaksjonen katalyseres av et N-acetyltransferase-enzym som finnes i levercytosolen og overfører acetylgruppen fra acetylkoenzym A til stoffet. Acetyleringshastigheten for legemidler hos forskjellige mennesker er forskjellig (det er en bimodal fordeling av befolkningen på mennesker som "hurtig acetylererer" og "acetylererer sakte") og er under genetisk kontroll; rask acetylering er et autosomalt dominerende trekk.
Acetyleringsfenotypen bestemmer responsen på behandling med apressin. Den hypotensive effekten av apressin er mer uttalt hos pasienter som sakte acetylerer dette stoffet, og slike pasienter utvikler også et syndrom forårsaket av apressin, lupus erythematosus. Således fungerer kunnskap om acetyleringsfenotypen som en verdifull prognostisk indikator, ved hjelp av hvilken det er mulig å forutsi konsekvensene av å behandle pasienter med hypertensjon med økte doser apressin (en dose som trygt kan brukes for de fleste i befolkningen er anses å være 200 mg per dag).
Acetyleringsfenotypen kan bestemmes ved hjelp av en verifiseringsdose av diafenylsulfon (dapson) og sulfadimezin ved å måle forholdet i blodplasma og urin av acetylerte og ikke-acetylerte mengder av disse legemidlene. Forholdet mellom konsentrasjonen av monoacetyldapson og konsentrasjonen av dapson i blodplasma 6 timer etter administrering av legemidlet mindre enn 0,35 er typisk for mennesker med en langsom type acetylering, og mer enn 0,35 for "hurtig acetylering". Tilstedeværelsen av mindre enn 25% sulfadimezin i plasma etter 6 timer og mindre enn 70% i urinen samlet 5-6 timer etter administrering av stoffet i acetylert form er typisk for personer med en langsom type acetylering, og mer enn 25% henholdsvis 70%for "rask acetylering".
Metabolisme ved oksidaser med blandet virkning. Hos praktisk talt friske mennesker er hovedfaktoren som bestemmer stoffskiftet av legemidler ved oksidaser i blandet virkning i leveren den genetiske faktoren. Leverendoplasmatisk retikulum inneholder en familie av cytokrom P45o -isoenzymer som er spesifikke for forskjellige underlag. Mange legemidler metaboliseres ved oksidasjon av mer enn ett isoenzym, og steady state plasmakonsentrasjoner av slike legemidler er en funksjon av summen av de katalytiske aktivitetene til disse og andre metaboliserende enzymer. Når et stoff metaboliseres på flere måter, reguleres den katalytiske aktiviteten til enzymene som er involvert i denne prosessen av en rekke gener på en slik måte at forekomsten av visse verdier av clearancehastigheten og konsentrasjonen av dette stoffet i en jevn staten har en tendens til å være unimodal fordeling i befolkningen. Nivået på katalytisk aktivitet hos forskjellige individer kan variere ti ganger eller mer, slik som er tilfellet med klorpromazin. Det er ingen måte å gjøre en foreløpig prediksjon av metabolsk hastighet.
Enkelte metabolske veier er preget av en bimodal fordeling av katalytisk aktivitet, noe som antyder tilstedeværelsen av kontroll av et enkelt gen; identifisert flere typer polymorfisme. I likhet med situasjonen med N-acetylering (se ovenfor), er det to fenotypiske subpopulasjoner. De fleste av befolkningen tilhører typen med et aktivt metabolsk nivå (AM), mens de mindre tilhører fenotypen med et lavt metabolsk nivå (LM) og har nedsatt evne til biotransform (hvis ikke fullstendig fravær) narkotika.
For eksempel er omtrent 8-10% av kaukasier ikke i stand til å danne 4-hydroksymetabolitt i Debrisoquin-testen, og denne egenskapen arves som en autosomal recessiv egenskap. Det er viktig å merke seg at cytokrom P45o isoenzym, som angivelig er involvert i dette, også er involvert i biotransformasjonen av andre legemidler, hvis metabolske produkt derfor vil være preget av det samme trekket som det metabolske produktet av derisokin. Dette gjelder også for andre typer oksidativ polymorfisme som kjennetegner metabolismen av butamid, mephenytoin (Mephenytoin) og nifedipin. Situasjonen er sterkt komplisert av interetniske forskjeller i forekomsten av polymorfisme av forskjellige arter. For eksempel er et brudd på mephenytoinhydroksylering kun notert i 3-5% av den hvite rasen, og hos mennesker med japanske forfedre er frekvensen av dette bruddet omtrent 20%; På samme måte synes hyppigheten av forekomst i populasjonsgrupper av NM-fenotypen i forhold til debrisokinhydroksylering å synke når man beveger seg fra vest (8-10%) til øst (0-1%).
Polymorfisme i evnen til å metabolisere medisiner skyldes forskjeller i individers disposisjon for et bestemt stoff; i større grad manifesteres dette hvis denne metabolske banen bidrar til den generelle prosessen med eliminering av dette legemiddelstoffet. For eksempel varierer clearance av mephenytoin tatt oralt med en faktor 100-200 mellom personer med AM- og NM-fenotyper. Som et resultat kan maksimal plasmakonsentrasjon av mephenytoin og dets biotilgjengelighet etter oral administrering økes betydelig, og utskillelsesraten kan reduseres hos personer med PM -fenotypen. Dette fører igjen til akkumulering av stoffet i kroppen og til overdrevne farmakologiske reaksjoner, inkludert toksiske reaksjoner, ved bruk av vanlige doser av dette legemidlet hos pasienter med PM -fenotypen. Effektiv individualisering av medisinbehandling er enda viktigere hvis det brukes legemidler som metabolsk polymorfisme er iboende for.
Konsentrasjonen av stoffet i blodplasma er en retningslinje for terapi
Optimal individualisering av behandlingen assisteres ved å måle plasmakonsentrasjonen av visse legemidler. Den kombinerte effekten av genetisk bestemte egenskaper ved utskillelse, interaksjon mellom legemidler med hverandre, forstyrrelse av utskillelses- og distribusjonsprosesser, samt andre faktorer, bestemmer tilstedeværelsen av et bredt spekter av legemiddelet i blodplasma hos forskjellige pasienter når de administreres samme dose. Unnlatelse av å følge foreskrevne doseringsregimer under langtidsbehandling er en endemisk og unnvikende årsak til behandlingssvikt (se nedenfor). Doseringen av visse legemidler innenfor ønsket område bidrar til å bestemme de kliniske tegnene, og ingen mengde kjemisk forskning kan erstatte nøye observasjon av pasientens respons på behandlingen. Imidlertid kan de terapeutiske og samtidig uønskede effektene ikke kvantifiseres nøyaktig for alle legemidler, og i vanskelige kliniske situasjoner kan effekten av stoffet bli feilvurdert. For eksempel kan en eksisterende nevrologisk lidelse maskere de nevrologiske effektene av fenytoinforgiftning. Siden clearance, eliminasjonshalveringstid, akkumulering og nivåer av legemiddel i kroppen er vanskelig å forutsi, er måling av konsentrasjonen i blodplasma ofte en nyttig guide for å bestemme den optimale dosen av legemidlet. Dette gjelder spesielt i tilfeller der verdiområdet for nivåer av legemidler som gir terapeutisk effekt og nivåer som forårsaker bivirkninger er smalt nok. For legemidler som bare har slike egenskaper, for eksempel digoksin, teofyllin, lidokain, aminoglykosider og antikonvulsiva midler, har det blitt utviklet mange doseringsmetoder for å forbedre forholdet mellom legemiddeldose, plasmakonsentrasjon og respons. Noen av disse metodene er nøyaktige og nyttige, for eksempel den bayesiske tilbakemeldingsmetoden, mens andre ikke er nøyaktige eller lyder nok. Ytterligere forskning er nødvendig om effektiviteten av disse metodene for å etablere sin plass i den daglige praksis for pasientbehandling.
Det er nødvendig å bestemme variasjonen av responser på visse legemiddelnivåer i blodplasma hos forskjellige mennesker. Dette er illustrert av en dose-responskurve for en hypotetisk populasjon (figur 64-5) og dets forhold til det terapeutiske doseområdet, eller det terapeutiske vinduet, for ønskede legemiddelkonsentrasjoner. Et definert terapeutisk "vindu" bør inneholde nivåer av legemidlet i blodplasmaet som ville gi ønsket farmakologisk effekt hos de fleste pasienter. Vanskeligheten ligger i det faktum at noen mennesker er så følsomme for den terapeutiske effekten av de fleste medisiner at de reagerer på lave nivåer av innholdet i kroppen, mens andre ikke reagerer så mye på at den ønskede terapeutiske effekten blir gitt av overdrevent høye doser av legemiddel, noe som skaper sannsynlighet for negative effekter. For eksempel krever noen pasienter med et omfattende anfallsfokus plasma -fenytoin -konsentrasjoner over 20 μg / ml for å kontrollere anfall, noe som oppnås ved å bruke passende, tilstrekkelig store doser av legemidlet.
Ris. 64-5. Variasjon i respons på spesifikke legemiddelnivåer i blodplasma hos forskjellige mennesker.
Vist er den kumulative prosentandelen av pasienter der økende plasmanivåer har både terapeutiske og bivirkninger. Det terapeutiske vinduet definerer omfanget av legemiddelkonsentrasjoner som vil oppnå en terapeutisk effekt hos de fleste pasienter og forårsake bivirkninger hos et mindretall.
Bord 64-4 viser konsentrasjonen av noen legemidler i blodplasmaet, som gir en terapeutisk effekt og fører til mulig utvikling av bivirkninger hos de fleste pasienter. Bruken av denne tabellen i lys av retningslinjene som er omtalt ovenfor, bør bidra til en mer effektiv og trygg behandling av de pasientene som faller utenfor kategorien "gjennomsnitt".
Pasientdeltakelse i behandlingsprogrammer. Måling av legemiddelkonsentrasjon i blodplasma er den mest effektive måten å overvåke pasientens overholdelse av legemiddelregimet. Et lignende problem oppstår oftest ved langvarig behandling av sykdommer som hypertensjon og epilepsi, og er notert hos mer enn 25% av pasientene i mangel av målrettet innsats for å utvikle en persons følelse av ansvar for helsen. Noen ganger kan slik manglende overholdelse av legemiddelbehandlingsregimet påvises ved et sympatisk, ikke-anklagende spørsmål til pasienten, men oftere oppdages det først etter at det er fastslått at konsentrasjonen av legemidlet i blodplasma er uakseptabelt lav eller lik null. I slike tilfeller er det tilrådelig å sammenligne nivået av legemiddelsubstansen på tidspunktet for studien med det som ble oppnådd fra denne pasienten under oppholdet på sykehuset for å sikre at ikke-overholdelse av medisinbehandlingsregimet virkelig finner sted. Etter at legen er overbevist om bruddet på pasientens foreskrevne behandlingsregime, vil en vennlig og rolig diskusjon av dette problemet med pasienten bidra til å klargjøre årsaken til denne oppførselen og tjene som grunnlag for mer aktiv deltakelse av pasienten i videre behandling. Mange forskjellige tilnærminger har blitt prøvd for å øke pasientens ansvarsfølelse for helsen; de fleste av dem er basert på å gi pasienten mer detaljert informasjon om sykdommens art og de forventede resultatene både i tilfelle vellykket behandling og feil hvis den avsluttes. Pasienten bør bli utdannet om de ulike problemene knyttet til behandling og dens resultater. Det er tilrådelig å forenkle behandlingsregimet så mye som mulig, både når det gjelder antall foreskrevne legemidler og hyppigheten av administrering. For å lære pasientene å ta for gitt viktigheten av sin egen rolle i omsorgen for helsen, må man kombinere medisinsk kunst med medisinsk vitenskap.
Tabell 64-4. Plasmakonsentrasjoner: forholdet mellom terapeutiske effekter og bivirkninger
"Den terapeutiske effekten på nivåer under disse nivåene er sjelden eller svært svak.
Forekomsten av bivirkninger øker kraftig når disse konsentrasjonene overskrides.
Minimum hemmende konsentrasjon (MIC) for de fleste Pseudomonas aeruginosa -stammer. MIC for andre, mer følsomme mikroorganismer vil være mindre enn den som er gitt.
Avhenger av IPC. Høyere konsentrasjoner (opptil 8 μg / ml) kan være ønskelig ved svekkede vertsforsvarsmekanismer. Det er et bredt spekter av MIC av penicillin for forskjellige mikroorganismer, og MIC for alle de mikroorganismer som penicillin brukes mot er
Laster inn ...