Farmacocinetica

Farmacocinetica este o secțiune de farmacologie (greacă pharmakon - medicament și kinetikos - referitor la mișcare) care studiază modelele de absorbție, distribuție, transformare (biotransformare) și excreție (eliminare) a substanțelor medicinale la om și animale.

Absorbție - absorbția unui medicament. Medicamentul injectat trece de la locul injectării (de exemplu, tractul gastro-intestinal, mușchi) în sânge, care îl transportă în întregul corp și îl livrează în diferite țesuturi ale organelor și sistemelor. Rata și completitudinea absorbției caracterizează biodisponibilitatea medicamentului (un parametru farmacocinetic care arată ce parte a medicamentului a ajuns în circulația sistemică). Desigur, prin administrare intravenoasă și intra-arterială, medicamentul intră în fluxul sanguin imediat și complet, iar biodisponibilitatea sa este de 100%.

Când este absorbit, medicamentul trebuie să treacă prin membranele celulare ale pielii, membranele mucoase, pereții capilare, structurile celulare și subcelulare.

În funcție de proprietățile medicamentului și de barierele prin care acesta pătrunde, precum și de modul de administrare, toate mecanismele de absorbție pot fi împărțite în patru tipuri principale: difuzie (pătrunderea moleculelor datorită mișcării termice), filtrare (trecerea moleculelor). prin pori sub influența presiunii), transport activ (transfer cu cheltuială de energie) și osmoză, în care o moleculă de medicament este împinsă prin învelișul membranei. Aceleași mecanisme de transport prin membrane sunt implicate în distribuția medicamentelor în organism și în timpul excreției lor.

Distribuție - pătrunderea unui medicament în diferite organe, țesuturi și fluide corporale. Rata de apariție a efectului farmacologic, intensitatea și durata acestuia depind de distribuția medicamentului în organism. Pentru a începe să acționeze, medicamentul trebuie să fie concentrat la locul potrivit în cantitate suficientă și să rămână acolo mult timp.

În cele mai multe cazuri, medicamentul este distribuit inegal în organism, în diferite țesuturi concentrațiile sale diferă cu un factor de 10 sau mai mult. Distribuția neuniformă a medicamentului în țesuturi se datorează diferențelor de permeabilitate a barierelor biologice, intensității alimentării cu sânge a țesuturilor și organelor. Membranele celulare sunt principalul obstacol în calea moleculelor de medicament către locul de acțiune. Diferitele țesuturi umane au un set de membrane cu „debit”. Pereții capilarelor sunt cel mai ușor de depășit, cele mai formidabile bariere dintre sânge și țesuturile cerebrale sunt bariera hematoencefalică și dintre sângele mamei și făt - bariera placentară.

În patul vascular, medicamentul se leagă într-o măsură mai mare sau mai mică de proteinele plasmatice. Complexele „proteină + medicament” nu pot „strânge” prin peretele capilar. De regulă, legarea de proteinele plasmatice din sânge este reversibilă și duce la o încetinire a apariției efectului și o creștere a duratei acțiunii medicamentului.

Distribuția neuniformă a medicamentului în organism provoacă adesea efecte secundare. Este necesar să învățați cum să gestionați distribuția medicamentelor în corpul uman. Găsiți substanțe medicinale care se pot acumula selectiv în anumite țesuturi. Creați forme de dozare care eliberează medicamentul acolo unde este necesară acțiunea acestuia.

Metabolism - biotransformarea unui medicament cu formarea unuia sau mai multor metaboliți.

Unele medicamente acționează în organism și sunt excretate neschimbate, iar unele sunt biotransformate în organism. Diverse organe și țesuturi - ficat, plămâni, piele, rinichi, placentă - participă la biotransformarea substanțelor medicinale la oameni și animale. Cele mai active procese de biotransformare a medicamentelor au loc în ficat, ceea ce este asociat cu îndeplinirea funcțiilor de detoxifiere, barieră și excreție de către acest organ.

Există două direcții principale de biotransformare a substanțelor medicinale - transformarea metabolică și conjugarea.

Transformarea metabolică este înțeleasă ca oxidarea, reducerea sau hidroliza substanței medicamentoase primite de către oxidazele microzomale ale ficatului sau ale altor organe.

Conjugarea este înțeleasă ca un proces biochimic însoțit de adăugarea diferitelor grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la un medicament sau la metaboliții săi.

În timpul proceselor descrise, medicamentele care intră în organism sunt transformate în compuși mai solubili în apă. Acest lucru, pe de o parte, poate duce la o schimbare a activității și, pe de altă parte, la eliminarea acestor substanțe din organism.

Ca urmare a transformării metabolice și a conjugării, medicamentele de obicei se schimbă sau își pierd complet activitatea farmacologică.

Metabolismul sau biotransformarea unui medicament duce adesea la conversia substantelor liposolubile in cele polare si in final, solubile in apa. Acești metaboliți sunt mai puțin activi din punct de vedere biologic, iar biotransformarea facilitează excreția lor în urină sau bilă.

Excreție - eliminarea medicamentelor din organism după ce acestea sunt parțial sau complet transformate în metaboliți solubili în apă (unele medicamente sunt excretate nemodificate); excreția medicamentelor se efectuează cu urină, bilă, aer expirat, transpirație, lapte, fecale, salivă.

Excreția intestinală a medicamentelor - eliminarea medicamentelor mai întâi cu bilă, iar apoi cu fecale.

Excreția pulmonară a medicamentelor - eliminarea medicamentelor prin plămâni, în principal pentru anestezia prin inhalare.

Excreția renală a medicamentelor este principala cale de excreție a medicamentelor; depinde de mărimea clearance-ului renal, de concentrația medicamentului în sânge, de gradul de legare a medicamentului de proteine.

Excreția medicamentelor în laptele matern - eliberarea de medicamente în timpul alăptării cu lapte (hipnotice, analgezice, fenilină, amiodoron, acid acetilsalicilic, sotalol, alcool etilic).

Majoritatea medicamentelor sau metaboliților solubili în apă ai substanțelor liposolubile sunt excretați prin rinichi. Substanțele solubile în apă din sânge pot fi excretate prin urină prin filtrare glomerulară pasivă, secreție tubulară activă sau prin blocarea reabsorbției tubulare active sau mai des pasive.

Filtrarea este principalul mecanism de excreție renală a medicamentelor care nu sunt asociate cu proteinele plasmatice ale sângelui. În acest sens, în farmacocinetică, funcția de eliminare a rinichilor este evaluată prin viteza acestui proces.

Filtrarea medicamentelor în glomeruli este pasivă. Greutatea moleculară a substanțelor nu trebuie să depășească 5-10 mii, nu trebuie asociate cu proteinele plasmatice ale sângelui.

Secreția este un proces activ (cu cheltuială de energie cu participarea unor sisteme speciale de transport), independent de legarea medicamentelor de proteinele plasmatice ale sângelui. Reabsorbția glucozei, aminoacizilor, cationilor și anionilor are loc activ, iar substanțele liposolubile în mod pasiv.

Capacitatea rinichilor de a excreta medicamente prin filtrare este testată prin excreția creatininei endogene, deoarece ambele procese au loc în paralel, în același ritm.

În insuficiența renală, regimul de dozare este ajustat prin calcularea clearance-ului creatininei endogene (C/cr). Clearance-ul este volumul ipotetic de plasmă sanguină care este complet eliminată de medicament într-o unitate de timp. În mod normal, clearance-ul creatininei endogene este de 80-120 ml/min. În plus, există nomograme speciale pentru a determina clearance-ul creatininei endogene. Acestea sunt compilate ținând cont de nivelul creatininei serice, greutatea corporală și înălțimea pacientului.

Eliminarea unui xenobiotic poate fi evaluată cantitativ folosind coeficientul de eliminare. Ea reflectă acea parte (în procente) a substanței medicinale prin care există o scădere a concentrației acesteia în organism pe unitatea de timp (mai des pe zi).

Relația dintre volumul de distribuție și clearance-ul unei substanțe este exprimată prin timpul de înjumătățire (T1 / 2). Timpul de înjumătățire al unei substanțe este timpul în care concentrația sa în plasma sanguină este redusă la jumătate.

Sarcina principală a farmacocineticii este identificarea relațiilor dintre concentrația unui medicament sau a metaboliților acestuia (metaboliți) în fluidele și țesuturile biologice și efectul farmacologic.

Toate procesele cantitative și calitative sunt incluse în conceptul de reacție farmacologică primară. De obicei, se desfășoară latent și se manifestă sub formă de reacții ale organismului diagnosticate clinic sau, așa cum sunt numite în mod obișnuit, efecte farmacologice datorate proprietăților fiziologice ale celulelor, organelor și sistemelor. De regulă, fiecare efect al medicamentului poate fi împărțit în timp în perioada de latență, timpul efectului terapeutic maxim și durata acestuia. Fiecare dintre etape se datorează unui număr de procese biologice. Deci, perioada de latență este determinată în principal de introducerea, rata de absorbție și distribuția substanței în organe și țesuturi, într-o măsură mai mică - de rata sa de biotransformare și excreție. Durata efectului se datorează în principal ratei de inactivare și excreție. Redistribuirea agentului activ între locurile de acțiune și depunere, reacțiile farmacologice și dezvoltarea toleranței sunt de o anumită importanță. În cele mai multe cazuri, odată cu creșterea dozei de medicament, perioada de latență scade, efectul și durata acestuia cresc. Este convenabil și practic important să se exprime durata efectului terapeutic prin jumătatea perioadei de scădere a efectului. Dacă jumătatea perioadei coincide cu concentrația substanței în plasmă, se obține un criteriu obiectiv pentru monitorizarea și reglarea direcționată a activității terapeutice. Farmacodinamica și farmacocinetica medicamentelor sunt complicate în diferite stări patologice. Fiecare boală, așa cum ar fi, simulează efectul farmacologic în felul său; în cazul mai multor boli, imaginea devine și mai complicată.

Desigur, cu afectarea ficatului, biotransformarea medicamentelor este predominant perturbată; boala de rinichi este de obicei însoțită de o încetinire a excreției xenobiotice. Cu toate acestea, astfel de modulații farmacocinetice neechivoce sunt rar observate, mai des schimbările farmacocinetice sunt împletite cu modificări farmacodinamice complexe. Apoi, nu numai cu o boală, efectul medicamentului crește sau scade, dar în cursul bolii există fluctuații semnificative datorită atât dinamicii procesului patologic în sine, cât și mijloacelor utilizate în procesul de tratament.

Stadiile de vârstă ale schimbărilor în funcțiile sistemelor senzoriale, motor și visceral. Caracteristicile senzoriale ale corpului

Selectați din etapele enumerate ale cercetării statistice.

Capitolul 1. Principalele etape ale formării și dezvoltării neurologiei în Academia Medico-Chirurgicală (Medicina Militară).

Capitolul 13 Utilizarea rațională a drogurilor. Etapele farmacoterapiei raționale

I. Absorbție (absorbție)- procesul de livrare a medicamentului de la locul de administrare în circulația sistemică în timpul administrării intravasculare.

Viteza de aspirare depinde de:

1. Forma de dozare a medicamentului.

2. Despre gradul de solubilitate în grăsimi sau apă.

3. Din doză sau concentrație.

4. Din calea de administrare.

5. Despre intensitatea alimentării cu sânge a organelor și țesuturilor.

Rata de absorbție pentru aplicarea per os depinde de:

1. pH-ul mediului în diferite părți ale tractului gastrointestinal.

2. Natura și volumul conținutului stomacului.

3. Din contaminarea microbiană.

4. Activitățile enzimelor alimentare.

5. Starea motilității gastrointestinale.

6. Intervalul dintre medicație și aportul alimentar.

Procesul de absorbție este caracterizat de următorii parametri farmacocinetici:

1. Biodisponibilitate(f) - cantitatea relativă de medicament care intră în sânge de la locul injectării (%).

2. Constanta vitezei de aspirare ( K 01) este un parametru care caracterizează rata de intrare a medicamentelor de la locul injectării în sânge (h -1, min -1).

3. Perioada de jumătate de absorbție(t ½ α) - timpul necesar pentru absorbția de la locul injectării în sânge a ½ din doza administrată (h, min).

4. Timpul pentru a atinge concentrația maximă ( t max) este timpul în care se atinge concentrația maximă în sânge (h, min).

Procesele de absorbție la copii ajung în starea de absorbție a nivelului medicinal al adulților abia la vârsta de trei ani. Până la trei ani, absorbția medicamentelor este redusă, în principal din cauza lipsei de contaminare intestinală, precum și din cauza lipsei de formare a bilei. Capacitatea de absorbție este redusă și la persoanele peste 55 de ani. Ei trebuie să dozeze medicamente ținând cont de caracteristicile de vârstă.

II. Biotransport - după absorbția medicamentelor în sânge, acestea intră în interacțiune inversă cu așa-numitele. proteine ​​de transport, care includ proteine ​​serice.

Majoritatea covârșitoare a medicamentului (90%) intră în interacțiuni reversibile cu albumina serică umană. Și, de asemenea, interacționează cu globuline, lipoproteine, glicoproteine. Concentrația fracției legate de proteină corespunde celei libere, adică: [C bond] = [C free].

Activitatea farmacologică este deținută doar de fracția liberă, nelegată de proteine, iar fracția legată este un fel de rezervă a medicamentului în sânge.

Partea legată a medicamentului de proteina de transport determină:

1. Puterea acțiunii farmacologice a medicamentului.

2. Durata acţiunii sale.

Locurile de legare la proteine ​​sunt comune multor substanțe.

Procesul de interacțiune reversibilă a medicamentului cu proteinele de transport este caracterizat de următorii parametri farmacocinetici:

1. K ass (LS + proteină) - caracterizează gradul de afinitate sau puterea interacțiunii reversibile a medicamentului cu proteina serică (mol -1).

2. N este un indicator care indică numărul de locuri de fixare pe o moleculă de proteină pentru o moleculă a unui anumit medicament.

III. Distribuția medicamentelor în organism.

De regulă, medicamentele din organism sunt distribuite inegal între organe și țesuturi, ținând cont de tropismul (afinitatea) acestora.

Următorii factori afectează distribuția medicamentelor în organism:

1. Gradul de liposolubilitate.

2. Intensitatea aportului de sânge regional sau local.

3. Gradul de afinitate pentru proteinele de transport.

4. Starea barierelor biologice (pereţii capilarelor, biomembranelor, hematoencefalului şi placentare).

Principalele locuri de distribuție a medicamentelor în organism sunt:

1. Lichidul extracelular.

2. Lichidul intracelular.

3. Tesut adipos.

Opțiuni:

1. Volumul de distribuție (Vd) - gradul de absorbție a medicamentului de către țesuturi din sânge (l, ml).

IV ... Biotransformare.

Una dintre etapele centrale ale farmacocineticii și principala modalitate de detoxifiere (neutralizare) a medicamentelor din organism.

La biotransformare participă:

5. Placenta

Biotransformarea se realizează în 2 faze.

Reacții de fază 1:

Hidroxilare, reacții redox, dezaminare, dealchilare etc. În timpul reacțiilor acestei faze, structura moleculei de medicament se modifică astfel încât devine mai hidrofilă. Acest lucru permite excreția mai ușoară din organism prin urină.

Reacțiile de fază I se desfășoară folosind enzime ale reticulului endoplasmatic (microzomal sau enzime ale sistemului monooxigenază, principalul dintre acestea fiind citocromul P450). Medicamentele pot crește sau reduce activitatea acestei enzime. Medicamentele care au trecut de prima fază sunt pregătite structural pentru reacțiile din a doua fază.

În cursul reacțiilor de fază II, se formează conjugați sau compuși perechi ai medicamentului cu una dintre substanțele endogene (de exemplu, cu acid glucuronic, glutation, glicină). Formarea conjugaților are loc în timpul activității catalitice a uneia dintre enzimele cu același nume, de exemplu (medicament + acid glucuronic - format din glucuronid transferază). Conjugatele rezultate sunt substanțe inactive din punct de vedere farmacologic și sunt ușor excretate din organism cu una dintre excreții. Cu toate acestea, nu toată doza de medicament administrată suferă biotransformare, o parte fiind excretată neschimbată.

Data postării: 2014-11-24 | Vizualizari: 2937 | încălcarea drepturilor de autor

| | | 4 |

Istoria dezvoltării

Fundamentele farmacocineticii au fost create de oameni de știință de diferite specialități din diferite țări.

În 1913, biochimiștii germani L. Michaelis și M. Menten au propus o ecuație pentru cinetica proceselor enzimatice, care este utilizată pe scară largă în farmacocinetica modernă pentru a descrie metabolismul medicamentelor.

Când ingestia unei substanțe medicinale de bază (amine) este de obicei absorbită în intestinul subțire (formele de dozare sublinguale sunt absorbite din cavitatea bucală, rectală - din rect), substanțele medicinale de natură neutră sau acidă încep să fie absorbite deja în stomac.

Absorbția se caracterizează prin viteza și gradul de absorbție (așa-numita biodisponibilitate). Gradul de absorbție este cantitatea de medicament (în procente sau în fracțiuni) care intră în fluxul sanguin cu diferite moduri de administrare. Rata și gradul de absorbție depind de forma de dozare, precum și de alți factori. Atunci când sunt administrate pe cale orală, multe substanțe medicinale sunt biotransformate în metaboliți în timpul absorbției sub acțiunea enzimelor hepatice (sau a acidului gastric), în urma cărora doar o parte din substanțele medicamentoase ajunge în sânge. Gradul de absorbție a medicamentului din tractul gastrointestinal, de regulă, scade atunci când medicamentul este luat după masă.

Distribuția pe organe și țesuturi

Pentru o evaluare cantitativă a distribuției, doza de medicament este împărțită la concentrația sa inițială în sânge (plasmă, ser), extrapolată la momentul administrării sau se utilizează metoda momentelor statistice. Se primește valoarea condiționată a volumului de distribuție (volumul de lichid în care trebuie dizolvată doza pentru a obține o concentrație egală cu concentrația inițială aparentă). Pentru unele substanțe medicinale solubile în apă, volumul de distribuție poate lua valori reale corespunzătoare volumului de sânge, lichid extracelular sau întreaga fază apoasă a corpului. Pentru medicamentele liposolubile, aceste estimări pot depăși volumul real al corpului cu 1-2 ordine de mărime datorită cumulării selective a medicamentului de către țesuturi adipoase și alte țesuturi.

Metabolism

Substanțele medicamentoase sunt excretate din organism fie nemodificate, fie sub formă de produse ale transformărilor lor biochimice (metaboliți). În metabolism, cele mai frecvente procese sunt oxidarea, reducerea, hidroliza, precum și compușii cu reziduuri de acizi glucuronic, sulfuric, acetic, glutation. Metaboliții, de regulă, sunt mai polari și mai solubili în apă decât medicamentul părinte, deci sunt excretați mai repede în urină. Metabolismul poate apărea spontan, dar cel mai adesea este catalizat de enzime (de exemplu, citocromi) localizate în membranele celulelor și organele celulare ale ficatului, rinichilor, plămânilor, pielii, creierului și altele; unele enzime sunt localizate în citoplasmă. Semnificația biologică a transformărilor metabolice este prepararea de medicamente liposolubile pentru excreție din organism.

Excreţie

Substanțele medicinale sunt excretate din organism prin urină, fecale, transpirație, saliva, lapte și aer expirat. Excreția depinde de viteza de livrare a medicamentului în organul excretor cu sânge și de activitatea sistemelor excretoare în sine. Medicamentele solubile în apă sunt de obicei excretate prin rinichi. Acest proces este determinat de suma algebrică a trei procese principale: filtrarea glomerulară (glomerulară), secreția tubulară și reabsorbția. Rata de filtrare este direct proporțională cu concentrația medicamentului liber în plasma sanguină; secretia tubulara se realizeaza prin sisteme de transport saturabile in nefron si este caracteristica unor anioni organici, cationi si compusi amfoteri; forme neutre de substanţe medicinale pot fi reabsorbite. Medicamentele polare cu o greutate moleculară mai mare de 300 sunt excretate în principal cu bilă și apoi cu fecale: rata de excreție este direct proporțională cu fluxul de bilă și raportul dintre concentrațiile medicamentului din sânge și bilă.

Restul căilor de excreție sunt mai puțin intense, dar pot fi investigate în studiul farmacocineticii. În special, conținutul unei substanțe medicinale în salivă este adesea analizat, deoarece concentrația în salivă pentru multe medicamente este proporțională cu concentrația acestora în sânge, iar concentrația substanțelor medicinale în laptele matern este, de asemenea, investigată, ceea ce este important pentru evaluare. siguranța alăptării.

Literatură

• Soloviev V.N., Firsov A.A., Filov V.A., Farmacocinetica, M., 1980.
• Lakin K. M., Krylov Yu. Farmacocinetica. Biotransformarea substanțelor medicamentoase, M., 1981.
• Kholodov L.E., Yakovlev V.P., Farmacocinetica clinica... M., 1985.
• Wagner J. G., Fundamentele farmacocineticii clinice, Hamilton, 1975.

Vezi si

Legături

• Întrebări generale de farmacologie clinică. Capitolul 6. Întrebări de bază de farmacocinetică
• Distribuția medicamentelor în organism. Bariere biologice. Împuternicire legală (Prelegeri, în rusă)
• Software de analiză a datelor de studii farmacocinetice / farmacodinamice
• Efectuarea de studii calitative ale bioechivalenței medicamentelor. // Instrucțiuni metodologice ale Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse din 08/10/2004.
• Laborator de Farmacocinetică Clinică (Aplicată): Standardizare, Acreditare și Licențiere

Fundația Wikimedia. 2010.

Vedeți ce este „Farmacocinetica” în alte dicționare:

Farmacocinetica... Dicționar de ortografie-referință

FARMACOCINETICĂ- (din grecescul pharmakon medicine și kinetikos punerea în mișcare), o secțiune de farmacologie care studiază ratele proceselor de intrare, distribuție, biotransformare și excreție a substanțelor medicinale din organism. Farmacocinetica substanțelor toxice ...... Dicţionar ecologic

Substantiv, Număr de sinonime: 1 farmacie (5) Dicționar de sinonime ASIS. V.N. Trishin. 2013... Dicţionar de sinonime

farmacocinetica- - o secțiune de chimie farmaceutică, a cărei sarcină este de a studia modelele de absorbție, distribuție și excreție a medicamentelor din organism ... Un scurt dicționar de termeni biochimici

farmacocinetica- Secțiunea de farmacologie legată de studiul concentrației și vitezei de trecere a unui medicament în organism Subiecte de biotehnologie EN farmacocinetică... Ghidul tehnic al traducătorului

I Farmacocinetica (medicamentul grecesc pharmakon kinētikos se referă la mișcare) o secțiune a farmacologiei care studiază modelele de absorbție, distribuție, metabolism și excreție a medicamentelor. Studiul acestor modele se bazează pe ...... Enciclopedie medicală

- (pharmaco + kinetikos grecesc referitor la mișcare) o secțiune de farmacologie care studiază căile de intrare, distribuție și metabolizare a substanțelor medicinale în organism, precum și excreția lor ... Dicţionar medical cuprinzător

- (din grecescul pharmakon medicina si kinetikos punerea in miscare), studiaza cinetica. modele de procese care au loc cu lek. Miercuri vom în corp. Principal farmacocinetice. procese: absorbție, distribuție, metabolism și excreție (excreție). ... ... Enciclopedie chimică

• 1) Introducerea unui medicament în organism;
• 2) Eliberarea unei substanțe medicamentoase dintr-o formă de dozare;
• 3) Acțiunea și pătrunderea substanței medicamentoase prin membranele biologice în patul și țesuturile vasculare;
• 4) Distribuția substanței medicinale în fluidele biologice ale organelor și țesuturilor;
• 5) Biodisponibilitate;
• 6) Biotransformare;
• 7) Excreția medicamentului și a metaboliților.

Absorbția este procesul de introducere a unui medicament de la locul injectării în fluxul sanguin. Indiferent de calea de administrare, rata de absorbție a medicamentului este determinată de trei factori:

• a) forma de dozare (tablete, supozitoare, aerosoli);
• b) solubilitatea tisulară;
• c) fluxul sanguin la locul injectării.

Există o serie de etape secvențiale ale absorbției medicamentelor prin barierele biologice:

• 1) Difuzie pasivă. În acest fel, medicamentele care sunt ușor solubile în lipoide pătrund. Rata de absorbție este determinată de diferența de concentrație față de părțile exterioare și interioare ale membranei;
• 2) Transport activ. În acest caz, deplasarea substanțelor prin membrane are loc cu ajutorul sistemelor de transport conținute în membranele în sine;
• 3) Filtrarea. Datorită filtrării, medicamentele pătrund prin porii din membrane (apă, unii ioni și mici molecule hidrofile de medicamente). Intensitatea filtrarii depinde de presiunea hidrostatica si osmotica;
• 4) Pinocitoză. Procesul de transport se realizează prin formarea de bule speciale din structurile membranelor celulare, în care sunt închise particulele unei substanțe medicinale. Bulele se deplasează în partea opusă a membranei și își eliberează conținutul.

Distributie. După ce a fost introdus în sânge, medicamentul este distribuit în toate țesuturile corpului. Distribuția unei substanțe medicamentoase este determinată de solubilitatea sa în lipide, de calitatea comunicării cu proteinele plasmatice din sânge, de intensitatea fluxului sanguin regional și de alți factori.

O parte semnificativă a medicamentului intră prima dată după absorbție în acele organe și țesuturi care sunt cel mai activ alimentate cu sânge (inima, ficat, plămâni, rinichi).

Multe substanțe naturale circulă în plasmă parțial în formă liberă și parțial în stare legată cu proteinele plasmatice. De asemenea, medicamentele circulă atât legate, cât și gratuite. Este important ca numai fracția liberă, nelegată a medicamentului să fie activă farmacologic, în timp ce proteina legată este un compus biologic inactiv. Combinația și dezintegrarea complexului medicamentului cu proteina plasmatică sunt de obicei rapide.

Metabolismul (biotransformarea) este un complex de transformări fizico-chimice și biochimice pe care le suferă substanțele medicamentoase din organism. Ca urmare, se formează metaboliți (substanțe solubile în apă), care sunt ușor excretați din organism.

Ca urmare a biotransformării, substanțele capătă o sarcină mare (devin mai polare) și, în consecință, o hidrofilitate mai mare, adică solubilitate în apă. O astfel de modificare a structurii chimice implică o modificare a proprietăților farmacologice (de regulă, o scădere a activității), rata de excreție din organism.

Acest lucru se întâmplă în două moduri principale:

• a) scăderea solubilităţii medicamentelor în grăsimi şi
• b) o scădere a activităţii lor biologice.

Etape metabolice:

• 1. Hidroxilare.
• 2. Dimetilarea.
• 3. Oxidarea.
• 4. Formarea sulfoxizilor.

Există două tipuri de metabolizare a medicamentelor în organism:

Nesintetic reacții ale metabolismului medicamentului efectuate de enzime. Reacțiile nesintetice includ oxidarea, reducerea și hidroliza. Ele sunt împărțite în lizozomi celulari catalizați de enzime (microsomal) și catalizați de enzime de altă localizare (non-microsomal).

Sintetic reactii care se realizeaza cu ajutorul substraturilor endogene. Aceste reacții se bazează pe conjugarea medicamentelor cu substraturi endogene (acid glucuronic, glicină, sulfați, apă etc.).

Biotransformarea medicamentelor are loc în principal în ficat, dar se realizează și în plasma sanguină și alte țesuturi. Reacții metabolice intense și numeroase au loc deja în peretele intestinal.

Biotransformarea este influențată de boli hepatice, dietă, caracteristici sexuale, vârstă și o serie de alți factori. Cu afectarea ficatului, efectul toxic al multor substanțe medicinale asupra sistemului nervos central crește și frecvența dezvoltării encefalopatiei crește brusc. În funcție de severitatea bolii hepatice, unele medicamente sunt utilizate cu prudență sau sunt complet contraindicate (barbiturice, analgezice narcotice, fenotiazine, steroizi androgeni etc.).

Observațiile clinice au arătat că eficacitatea și toleranța acelorași medicamente la diferite animale nu sunt aceleași. Aceste diferențe sunt determinate de factori genetici care determină procesele de metabolism, recepție, răspuns imun etc. Studiul bazei genetice a sensibilității unui organism la substanțele medicamentoase este subiectul farmacogeneticii. Acest lucru se manifestă cel mai adesea prin lipsa enzimelor care catalizează biotransformarea medicamentelor. Reacțiile atipice pot apărea și în cazul tulburărilor metabolice ereditare.

Sinteza enzimelor este sub control genetic strict. Când genele corespunzătoare sunt mutate, apar tulburări ereditare ale structurii și proprietăților enzimelor - fermentopatie. În funcție de natura mutației genei, viteza de sinteză a enzimei se modifică sau se sintetizează o enzimă atipică.

Eliminare. Există mai multe moduri de excreție (excreție) a substanțelor medicinale și a metaboliților acestora din organism: cu fecale, urină, aer expirat, glande salivare, sudoripare, lacrimale și mamare.

Eliminare prin rinichi. Excreția medicamentelor și a metaboliților acestora de către rinichi are loc cu participarea mai multor procese fiziologice:

Filtrare glomerulară. Viteza cu care substanța trece în filtratul glomerular depinde de concentrația sa în plasmă, HMM și sarcină. Substanțele cu un MMG mai mare de 50.000 nu intră în filtratul glomerular, în timp ce cele cu un MMG mai mic de 10.000 (adică aproape majoritatea substanțelor medicinale) sunt filtrate în glomeruli renali.

Excreție în tubii renali. Un mecanism important al funcției excretorii renale este capacitatea celulelor tubilor renali proximali de a transfera în mod activ moleculele încărcate (cationi și anioni) din plasmă în lichidul tubular.

Reabsorbția tubulară renală. În filtratul glomerular, concentrația de substanțe medicinale este aceeași ca și în plasmă, dar pe măsură ce se deplasează de-a lungul nefronului, se concentrează cu o creștere a gradientului de concentrație, prin urmare, concentrația medicamentului în filtrat depășește concentrația sa în filtrat. sângele care trece prin nefron.

Eliminare prin intestine.

După administrarea medicamentului în interior pentru acțiune sistemică, o parte din acesta, nefiind absorbită, poate fi excretată cu fecale. Uneori, medicamentele sunt luate pe cale orală care nu sunt destinate în mod special absorbției în intestin (de exemplu, neomicina). Sub influența enzimelor și a microflorei bacteriene a tractului gastrointestinal, medicamentele pot fi transformate în alți compuși, care pot fi din nou livrați la ficat, unde are loc un nou ciclu.

Cele mai importante mecanisme care contribuie la transportul activ al medicamentului în intestin includ excreția biliară (de către ficat). Din ficat, cu ajutorul sistemelor active de transport, substanțele medicinale sub formă de metaboliți sau, fără a se modifica, intră în bilă, apoi în intestine, unde sunt excretate în fecale.

Gradul de excreție a substanțelor medicinale de către ficat trebuie luat în considerare atunci când se tratează pacienții care suferă de boli hepatice și boli inflamatorii ale tractului biliar.

Eliminare prin plămâni. Plămânii sunt calea principală de administrare și eliminare a anestezicelor volatile. În alte cazuri de terapie medicamentoasă, rolul lor în eliminare este mic.

Eliminarea substanțelor medicamentoase cu lapte. Substanțele medicamentoase conținute în plasma animalelor care alăptează sunt excretate în lapte; cantitățile lor din el sunt prea mici pentru a afecta semnificativ eliminarea lor. Cu toate acestea, uneori medicamentele care intră în corpul bebelușului pot avea un efect semnificativ asupra acestuia (hipnotice, analgezice etc.).

Clearance-ul vă permite să determinați eliminarea unui medicament din organism. Termenul „clearance al creatininei renale” definește excreția creatininei endogene din plasmă. Majoritatea medicamentelor sunt eliminate fie prin rinichi, fie prin ficat. În acest sens, clearance-ul total al corpului este suma clearance-ului hepatic și renal, iar clearance-ul hepatic se calculează scăzând valoarea clearance-ului renal din clearance-ul total al corpului (hipnotice, analgezice etc.).

Capitolul 4. FARMACOCINETICĂ CLINICĂ

Capitolul 4. FARMACOCINETICĂ CLINICĂ

Este imposibil să răspundem la întrebarea cum va acționa un medicament asupra corpului uman fără informații despre modul în care acest medicament este absorbit de organism, distribuit în organe și țesuturi și, ulterior, distrus și excretat. Severitatea și durata efectului medicamentului depind de fiecare dintre aceste procese, în plus, acumularea excesivă a acestuia poate fi cauza ADR.

Există o relație clară între concentrația medicamentului în sânge, alte țesuturi ale corpului și efectul acestuia. Pentru majoritatea medicamentelor, așa-numitele concentrare terapeutică, la care medicamentul are un efect terapeutic optim. La mijlocul secolului al XX-lea. a devenit posibilă măsurarea concentrației de medicamente în sângele pacientului. Acest lucru vă permite să alegeți doza individuală optimă și să evitați efectele nedorite (toxice) asociate cu acumularea excesivă a medicamentului în organism.

Studiul proceselor care au loc cu medicamentul în corpul pacientului este farmacocinetică clinică(din greacă. pharmakon- substanta medicinala si kineină- mișcare) - o secțiune de farmacologie clinică care studiază căile de intrare, biotransformare, comunicarea cu proteinele plasmatice și alte țesuturi ale corpului, distribuția și excreția medicamentelor.

4.1. PARAMETRI FARMACOCINETICI DE BAZĂ

De obicei, este imposibil să se măsoare concentrația medicamentelor direct în țesutul organului (de exemplu, un medicament antiaritmic în mușchiul inimii sau un diuretic în țesuturile rinichilor) la om. Cu toate acestea, cunoscând concentrația medicamentului în sânge, este posibil să se prezică cu mare precizie concentrația acestuia direct în regiunea receptorilor. De aceea, farmacocinetica clinică studiază în principal concentrația medicamentelor în plasma sanguină, deși uneori se determină și concentrația medicamentelor în fluidele altor organe.

nizma, de exemplu, în urină sau spută. Este posibilă determinarea concentrației medicamentelor în plasma sanguină folosind cromatografie lichidă sau gaz-lichid, analiză radioimunologică, enzimatică sau spectrofotometrică. După o serie de măsurători ale concentrației de medicamente în plasma sanguină la intervale regulate, puteți construi un grafic „concentrație – timp”, numit curba farmacocinetică.

Medicamentele care intră în corpul uman sunt expuse absorbţie(pătrund din lumenul tractului gastrointestinal în sânge), apoi sunt distribuite în întregul corp, ajungând în diferite organe și țesuturi, sunt distruse sub influența enzimelor specializate (metabolism)și sunt excretați nemodificat sau sub formă de metaboliți (excreţie). Pe această bază, se disting fazele de absorbție, distribuție și excreție, deși, de obicei, aceste trei procese apar aproape simultan: de îndată ce intră în organism, o parte a medicamentului este imediat metabolizată și excretată.

În cele mai multe cazuri, viteza tuturor acestor procese este proporțională cu concentrația medicamentului, de exemplu, cu cât doza de medicament luată este mai mare, cu atât crește mai repede concentrația acestuia în plasma sanguină (Fig. 4-1). Rata de metabolizare și excreție depinde, de asemenea, de concentrația medicamentului. Procesele de absorbție, distribuție și excreție se supun legea maselor care actioneaza, conform căreia viteza unei reacţii sau proces chimic este proporţională cu masa substanţelor care reacţionează.

Orez. 4-1. Forme de curbe farmacocinetice la administrarea medicamentului în interior

FARMACOCINETICĂ CLINICĂ

Se numesc procese, a căror viteză este proporțională cu concentrația procese de ordinul întâi.În acest caz, rata de eliminare a medicamentului este proporțională cu concentrația sa și corespunde cinetica de ordinul întâi. Majoritatea medicamentelor respectă legile cineticii de ordinul întâi. Rata proceselor (metabolism sau eliminare) nu este constantă în timp, ci este proporțională cu concentrația medicamentului, iar graficul „concentrație - timp” este o curbă: cu cât concentrația medicamentului este mai mare, cu atât metabolismul și excreția acestuia din corpul (Fig. 4-2).

Orez. 4-2. Curba farmacocinetică (cinetica de ordinul întâi)

Dacă un medicament respectă legile cineticii de ordinul întâi, cu o creștere a dozei sale (de exemplu, de 2 ori), are loc o creștere proporțională a concentrației medicamentului în plasmă și perioada de timp în care concentrația medicamentului scade la jumătate. (timp de înjumătățire) este o valoare constantă.

Dacă rata de eliminare nu depinde de concentrația medicamentului (de exemplu, rata metabolică a medicamentului este limitată de cantitatea de enzimă implicată în acest proces), atunci eliminarea are loc în conformitate cu cinetica de ordinul zero(cinetica de saturație). În acest caz, rata de excreție a medicamentului este constantă, iar graficul „concentrație - timp” este o linie dreaptă. Cinetica de ordin zero este caracteristică alcoolului, fenitoinei și medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în doze mari. Deci etanol

(alcoolul) în corpul uman este transformat în acetaldehidă cu participarea dehidrogenazelor. Acest proces are loc în conformitate cu cinetica de ordinul întâi. Cu toate acestea, dacă concentrația de etanol din sânge depășește 100 mg/L, are loc saturația enzimatică și rata metabolică a acesteia nu se mai modifică pe măsură ce concentrația din sânge crește. Astfel, la concentrații mari de alcool, eliminarea acestuia este supusă cinetica de ordin zero.

Ordinea cinetică este relația dintre rata de eliminare și concentrația medicamentului. Cu cinetica de ordinul zero, aceeași cantitate de medicament este excretată din organism la intervale egale (de exemplu, 20 mg pe oră), iar cu cinetica de ordinul întâi, aceeași proporție de medicament (de exemplu, 20% la fiecare ora).

După o singură injecție intravenoasă a medicamentului, concentrația acestuia în sânge crește rapid (în câteva secunde). Apoi concentrația scade rapid prin redistribuirea medicamentelor în țesuturi și fluide corporale (faza de distribuție), care este înlocuită cu o scădere mai lentă a concentrației în timpul excreției medicamentului (faza de eliminare) (Fig. 4-3).

Orez. 4-3. Dinamica concentrației medicamentului în sânge după administrarea intravenoasă

Pentru a analiza caracteristicile farmacocineticii, se utilizează un model condiționat, în care organismul este reprezentat ca o cameră. Medicamentul intră în această cameră (distribuit uniform pe întregul său volum) și apoi este retras treptat conform legilor cineticii

prima comanda. Conceptul de cameră este condiționat, deoarece în spatele ei nu există un spațiu limitat din punct de vedere anatomic. În unele cazuri, modelele cu mai multe camere sunt utilizate pentru calculele farmacocinetice. În același timp, pentru camera centrală (de obicei mai mică) se prelevează plasma sanguină și organele cu aport de sânge bun (inima, plămânii, ficatul, rinichii, glande endocrine), iar organele și țesuturile (mușchi, piele, țesut adipos) cu un se iau debitul sanguin scăzut pentru camera periferică.

Într-un model cu o singură cameră, după introducerea unui medicament, eliminarea acestuia începe conform legilor cineticii de ordinul întâi. O scădere a concentrației medicamentului cu 50% are loc pe perioade egale de timp, numite timpul de înjumătățire plasmatică al medicamentelor(T 1/2) (fig. 4-4). Timpul de înjumătățire al medicamentului este cel mai important dintre parametrii matematici utilizați pentru a descrie farmacocinetica și a calcula concentrația medicamentului.

Orez. 4-4. Jumătate de viață

O imagine ușor diferită a fost observată cu perfuzia intravenoasă prelungită sau după prescrieri repetate de medicamente (atât intravenos, cât și în interior). În acest caz, concentrația medicamentului crește liniar cu perfuzia prelungită (Fig. 4-5) sau brusc cu administrări repetate (Fig. 4-6). Concentrația de medicamente crește până la atingerea unui echilibru între aportul de medicament și rata de eliminare a acestuia. Această stare (intrarea medicamentului în organism este egală cu eliminarea acestuia) se numește echilibru. Când se prescrie medicamentul sub formă de separat

Fluctuațiile concentrației dozei persistă în echilibru, dar concentrația medie rămâne neschimbată.

Orez. 4-5. Concentrația plasmatică a medicamentului în timpul perfuziei pe termen lung

Orez. 4-6. Realizarea unei concentrații de echilibru a medicamentelor cu administrare repetată

Este nevoie de aproximativ cinci jumătăți de eliminare pentru a atinge concentrația de echilibru. Timpul până la atingerea concentrației de echilibru depinde doar de valoarea lui T 1/2 și nu depinde nici de doza medicamentului, nici de frecvența administrării acestuia. Când se utilizează doze diferite ale aceluiași medicament, echilibrul

apare în același timp, deși concentrațiile de echilibru diferă.

Concentrația de echilibru a medicamentelor este de mare importanță practică, asigură constanta efectului farmacologic al medicamentelor. Cunoscând valoarea lui T 1/2, este posibil nu numai să se calculeze timpul de apariție a unei stări de echilibru, ci și să se prezică o scădere a concentrației medicamentului în plasmă după terminarea administrării acestuia. Medicamentele cu un T 1/2 scăzut (câteva minute) au o controlabilitate ridicată: deja la 10 minute după întreruperea dobutaminei sau lidocainei, concentrația lor plasmatică devine neglijabilă, iar efectul încetează. Evident, aceste medicamente pot fi prescrise doar ca perfuzii intravenoase continue. Medicamentele cu timp de înjumătățire mare (fenobarbital - 85 ore, digitoxină - 150 ore, amiodarona - 700 ore) își păstrează efectele chiar și la câteva zile după întreruperea administrării, ceea ce trebuie luat în considerare la prescrierea acestora. În special, după anularea barbituricelor sau benzodiazepinelor, o scădere a atenției și somnolența persistă câteva zile, respectiv, în această perioadă, pacienții ar trebui să refuze să conducă și să efectueze lucrări care necesită o atenție sporită.

Dacă, după atingerea unei stări de echilibru, a fost necesară creșterea sau scăderea dozei de medicamente, echilibrul este perturbat. Concentrația medicamentului în plasmă se modifică (scade sau crește) până când echilibrul este atins din nou, dar la un nivel de concentrație diferit. Realizarea unui nou echilibru necesită, de asemenea, un timp egal cu cinci timpi de înjumătățire al medicamentelor. Desigur, o reacție rapidă a corpului pacientului la o creștere sau scădere a dozei este posibilă numai cu un timp de înjumătățire scurt al medicamentelor (medicamente bine controlate).

Uneori, concentrația de echilibru se poate modifica, chiar dacă regimul de dozare al medicamentului nu a fost modificat. În special, odată cu utilizarea medicamentelor antibacteriene aminoglicozide, se poate dezvolta insuficiență renală (un efect secundar al medicamentelor din acest grup), în timp ce rata de eliminare a medicamentelor scade și concentrația lor în plasmă crește (la fel ca și efectul toxic). Sunt cunoscute medicamente care provoacă inducerea (activitatea crescută) sau inhibarea (suprimarea activității) a enzimelor de oxidare microzomală în ficat. De exemplu, pe fondul utilizării cimetidinei sau eritromicinei (inhibitori ai citocromului P-450), concentrația de teofilină în plasmă poate crește semnificativ.

Indicatorul T 1/2 este unul dintre cei mai importanți parametri farmacocinetici. Pe baza valorii lui T 1/2, este posibil să se calculeze timpul de apariție a unei stări de echilibru, timpul eliminării complete a medicamentului sau să se prezică concentrația medicamentului în orice moment (dacă medicamentul este de ordinul întâi). cinetica).

Cu toate acestea, există și alți parametri farmacocinetici, care vor fi discutați mai jos.

Concentrație maximă (C max). Utilizarea medicamentului este sigură numai atunci când valoarea C max se află în intervalul terapeutic al medicamentului dat.

Momentul de apariție a concentrației maxime (T max) coincide adesea (dar nu întotdeauna) cu acțiunea farmacologică maximă a medicamentului cu o singură programare.

Aria de sub curba farmacocinetică (ASC) este o valoare proporțională cu cantitatea totală de medicament în circulația sistemică.

Timpul mediu de retenție a medicamentului în organism (MRT).

Biodisponibilitatea (F) este fracția de medicament (procentul din doza totală) care a ajuns în circulația sistemică.

Atunci când este administrat intravenos, întregul medicament ajunge în circulația sistemică, biodisponibilitatea se spune numai atunci când medicamentul este prescris într-un alt mod (în interior, intramuscular, rectal). Această valoare este definită ca raportul dintre ASC după administrare extravasculară și ASC după administrare intravenoasă: F = (ASC în interior / ASC intravenos)? 100%, unde F este biodisponibilitatea, ASC este aria de sub curba farmacocinetică.

Clearance-ul total (C1) este volumul de plasmă sau sânge care este complet curățat de medicament pe unitatea de timp. Acest parametru reflectă eliminarea medicamentului din organism și este exprimat în mililitri pe minut sau litri pe oră.

Clearance-ul poate fi exprimat după cum urmează: C1 = D / ASC, unde D este doza, ASC este aria de sub curba farmacocinetică.

Medicamentele sunt excretate în principal de rinichi și ficat, iar clearance-ul total este în principal suma clearance-ului renal și hepatic (clearance-ul hepatic înseamnă clearance-ul metabolic în ficat și excreția medicamentului în bilă). Deci, clearance-ul renal al cimetidinei este de aproximativ 600 ml / min, metabolic - 200 ml / min, bilă - 10 ml / min, prin urmare, clearance-ul total este de 810 ml / min. Alte căi de excreție sau metabolism extrahepatic

Ele nu au o importanță practică semnificativă și, de obicei, nu sunt luate în considerare la calcularea jocului total.

Cantitatea de clearance-ul este determinată în principal de starea funcțională a sistemelor importante ale corpului, precum și de volumul și viteza fluxului sanguin în organ. De exemplu, clearance-ul lidocainei, care suferă o acțiune intensă a enzimelor hepatice, depinde în primul rând de viteza de livrare a acesteia la ficat (de volumul de sânge care curge către ficat). Odată cu scăderea fluxului sanguin hepatic pe fondul insuficienței cardiace, clearance-ul lidocainei scade. În același timp, clearance-ul altor medicamente poate depinde în principal de starea funcțională a enzimelor de metabolizare. Cu afectarea ficatului, clearance-ul multor medicamente este redus brusc, iar concentrația din sânge crește.

Volumul de distribuție (Vd) este un volum ipotetic de lichid corporal necesar pentru a distribui uniform întreaga doză de medicament administrată la o concentrație similară cu cea din plasma sanguină.

Prin urmare:

unde D este doza, C aproximativ este concentrația inițială.

Valorile ridicate ale volumului de distribuție indică faptul că medicamentul pătrunde cât mai mult posibil în fluidele și țesuturile biologice. Dacă un medicament este legat activ (de exemplu, de țesut adipos), concentrația sa în sânge poate fi foarte scăzută, iar volumul de distribuție va ajunge la câteva sute de litri, depășind cu mult volumul real al corpului uman. Din această cauză, Vd se mai numește și volumul aparent de distribuție. Pe baza volumului de distribuție, este posibil să se calculeze doza de încărcare necesară pentru a crea o concentrație eficientă de medicament în sânge (cu cât Vd este mai mare, cu atât doza de încărcare ar trebui să fie mai mare: D = Vd-C).

Volumul de distribuție depinde de mulți factori (greutatea moleculară a medicamentului, ionizarea și polaritatea acestuia, solubilitatea în apă și grăsimi). Vârsta, sexul, sarcina pacienților și cantitatea totală de grăsime corporală afectează, de asemenea, volumul de distribuție. Volumul de distribuție se modifică în unele stări patologice, în special în boli ale ficatului, rinichilor și sistemului cardiovascular.

Există o relație între timpul de înjumătățire prin eliminare, volumul de distribuție și clearance-ul total, care este exprimat prin formula:

Nivelul concentrației de echilibru(Css) poate fi calculat și matematic. Această valoare este direct proporțională cu doza de medicament [sau mai degrabă, cu produsul dozei prin biodisponibilitate (F) - cantitatea reală de medicament ingerată], valoarea lui T 1/2 -Css și este invers proporțională cu volumul. de distributie:

unde t este intervalul de timp.

4.2. CONTROLUL CONCENTRAȚIEI DE MEDICAMENT ÎN PRACTICA CLINICĂ

Ideea parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor ne permite să anticipăm concentrația de medicamente în plasmă în orice moment, dar în unele cazuri, calculele obținute se pot dovedi a fi inexacte. De exemplu, pacientul a luat incorect medicamentul prescris (doze omise, erori în doze) sau există factori care afectează concentrația medicamentelor, a căror valoare nu poate fi modelată matematic (administrarea simultană a mai multor medicamente, diferite boli care pot modifica parametrii farmacocinetici). Din acest motiv, este adesea necesar să se recurgă la un studiu experimental al concentrației de medicamente în sânge.

Necesitatea cercetării experimentale apare și atunci când medicamentele noi sau formele acestora sunt introduse în practica clinică, precum și atunci când se studiază bioechivalența medicamentelor de la diferiți producători.

În practica clinică, concentrația medicamentului este măsurată doar în unele cazuri.

Atunci când concentrația plasmatică se corelează în mod clar cu efectul clinic al unui medicament, dar eficacitatea acestuia este dificil de evaluat clinic. De exemplu, dacă medicamentul este prescris pentru prevenirea manifestărilor rare ale bolii (criză epileptică sau paroxism de aritmie). În acest caz, este mai oportun să se evalueze nivelul concentrației medicamentului o dată, decât să se aștepte la un efect clinic sau un eșec al tratamentului pe termen nelimitat.

perioadă lungă de timp. Uneori, evaluarea efectului clinic poate fi dificilă din cauza contactului inadecvat cu pacientul.

Când este dificil să se facă distincția între efectele clinice și cele nedorite ale aceluiași medicament. De exemplu, digoxina, prescrisă pentru prevenirea aritmiilor, atunci când concentrația terapeutică este depășită, poate provoca ea însăși aritmii la pacient. În acest caz, tactica unui tratament suplimentar (retragerea digoxinei sau creșterea dozei acesteia pentru a obține un efect antiaritmic mai mare) depinde complet de concentrația medicamentului în sânge.

Dacă medicamentul are efecte secundare potențial periculoase (aminoglicozide, citostatice).

În caz de otrăvire și supradozaj (pentru a evalua severitatea și alegerea tacticii de tratament).

În cazul tulburărilor asociate cu metabolismul sau eliminarea medicamentelor [insuficiență hepatică sau renală cronică

(CRF)].

Nu este necesar să se studieze concentrația de medicamente în următoarele situații:

În cazurile în care medicamentul pare a fi destul de sigur și are o gamă terapeutică mare;

Dacă efectul medicamentului este ușor de susceptibil de evaluare clinică;

Dacă efectul medicamentului depinde puțin de concentrație și/sau durează mult timp după ce medicamentul este eliminat complet din plasmă [medicamente hormonale, unele medicamente utilizate pentru tratarea cancerului, inhibitori de monoaminoxidază (MAO) și acetilcolinesteraze];

Dacă acțiunea medicamentelor are loc prin formarea metaboliților activi;

În medicamente, pentru acțiunea cărora este mai importantă concentrația lor tisulară (unele medicamente antibacteriene).

În prezent, este posibil să se evalueze eficacitatea tratamentului pe baza concentrației de medicamente în urină (medicamente antibacteriene pentru infecții urinare), spută și, de asemenea, să se determine concentrația medicamentelor direct în țesuturile și organele umane prin metode cu radionuclizi. Cu toate acestea, aceste metode de studiu a farmacocineticii sunt utilizate numai în cercetarea științifică și nu au fost încă introduse în practica clinică.

4.3. FACTORI CARE AFECTEAZĂ ASPIRIA

DISTRIBUȚIA ȘI DISTRIBUȚIA MEDICAMENTULUI

De fonduri

Rata totală de absorbție depinde de structura morfologică a organului în care este injectat medicamentul și, în primul rând, de dimensiunea suprafeței absorbante. Tractul gastro-intestinal are cea mai mare suprafata absorbanta datorita vilozitatilor (aproximativ 120 m 2), putin mai mici - plamanii (70-100 m 2). Pielea are o suprafață absorbantă mică (în medie 1,73 m 2), în plus, absorbția medicamentelor prin piele este dificilă din cauza particularităților structurii sale anatomice.

Pentru majoritatea medicamentelor, pătrunderea în regiunea receptorului este asociată cu trecerea mai multor bariere:

Mucoasa intestinală (sau cavitatea bucală cu aport sublingual), epiteliul pielii (cu utilizarea externă a medicamentului), epiteliul bronșic (cu inhalare);

Peretele capilar 1;

Bariere capilare specifice 2:

Între circulația sistemică și alimentarea cu sânge a creierului (bariera hemato-encefalică);

Între mamă și făt (placenta 3).

Unele medicamente interacționează cu receptorii lor de pe suprafața celulei, în timp ce altele trebuie să traverseze membrana celulară (glucocorticoizi), membrana nucleară (fluorochinolone) sau membranele organelelor celulare (macrolide).

Starea sistemului cardiovascular este un factor determinant în distribuția medicamentelor. Deci, cu șoc sau insuficiență cardiacă, aportul de sânge către majoritatea organelor scade, ceea ce duce

1 Capilarele sunt cele mai mici vase de sânge prin care au loc în principal metabolismul și fluxul de medicamente în țesuturile și organele umane. Medicamentele intră în circulația sistemică prin rețeaua capilară a intestinului, bronhii (calea de administrare prin inhalare), cavitatea bucală (pentru administrare sublinguală), piele (calea de administrare transdermică) și țesutul adipos subcutanat (calea de administrare intramusculară). Pentru a ajunge la organul țintă, medicamentul trebuie să depășească din nou peretele capilar.

2 Aceste bariere sunt formate dintr-un sistem dublu de capilare, de exemplu, sângele care intră în creier este distribuit prin capilare, din care oxigenul și substanțele nutritive nu merg direct în celule, ci sunt adsorbite într-un alt sistem capilar (intern).

3 Cu capacitatea medicamentelor de a pătrunde în placenta, de regulă, este asociat efectul nedorit al medicamentelor asupra fătului.

la o scădere a clearance-ului medicamentului renal și hepatic. Ca urmare, concentrația medicamentelor în plasma sanguină, în special după administrarea intravenoasă, va crește.

Medicamentele sunt capabile să depășească membranele celulare fără a le încălca integritatea folosind o serie de mecanisme.

Difuzia este transportul pasiv al medicamentelor în țesut sub influența unui gradient de concentrație. Rata de difuzie este întotdeauna proporțională cu diferența dintre concentrația medicamentului în exteriorul și în interiorul celulei și respectă legile cineticii de ordinul întâi. Procesul de difuzie nu necesită consum de energie. Cu toate acestea, numai medicamentele solubile în grăsimi sunt capabile să depășească membranele celulare constând din lipide hidrofobe.

Filtrarea permite medicamentelor să intre în organism prin canale speciale de apă din membranele epiteliale. Doar unele medicamente solubile în apă intră în organism prin filtrare.

Transportul activ este mișcarea unor medicamente în organism, indiferent de gradientul de concentrație (în acest caz se folosește energia ATP). Transportul activ poate avea loc mai rapid decât difuzia, dar acesta este un mecanism potențial saturabil: moleculele cu structură chimică similară concurează între ele pentru un număr limitat de molecule purtătoare. Folosind acest mecanism, doar acele medicamente care sunt aproape chimic de substanțele naturale (preparate de fier, fluorouracil) intră în organism.

Pentru absorbția și transportul medicamentelor în organism, solubilitatea, structura chimică și greutatea moleculară a medicamentelor sunt importante. Tranziția medicamentului prin membrana celulară este determinată în primul rând de solubilitatea sa în lipide. Solubilitatea în grăsimi este o proprietate a întregii molecule în ansamblu, deși ionizarea moleculei de medicament poate reduce lipofilitatea acesteia. Solubilitatea în apă crește atunci când medicamentul conține o grupare alcool (-OH), o grupare amidă (-CO-NH 2), o grupare carboxil (-COOH), se conjugă cu un radical glucuron și se conjugă cu un radical sulfat. Solubilitatea în lipide crește în prezența unui inel benzenic, a unui nucleu steroid și a grupărilor halogen (-Br, -C1, -F) în molecula de medicament. Capacitatea unei molecule de a ioniza este caracterizată de constanta de ionizare (Ka), care este exprimată ca un logaritm negativ (pKa). La o soluție pH egal cu pKa, 50% din substanță este în stare ionizată.

Particularitățile excreției medicamentului pot fi, de asemenea, asociate cu gradul de ionizare: pH-ul urinei poate varia semnificativ

(de la 4,6 la 8,2), reabsorbția medicamentelor din urina primară 1 depinde în mare măsură de pH-ul acesteia. În special, acidul acetilsalicilic devine mai ionizat la un pH alcalin al urinei și, în acest caz, suferă cu greu reabsorbție. Această circumstanță este utilizată în tratamentul unei supradoze cu salicilați: în acest caz, sunt prescrise medicamente care cresc pH-ul urinei, ceea ce contribuie la o eliberare mai rapidă a salicilaților.

Unele medicamente (de exemplu, digoxină și cloramfenicol) nu au deloc grupe ionizabile, iar transportul lor nu depinde de pH-ul mediului, altele (heparina de sodiu) au o structură chimică cu ionizare atât de pronunțată încât rămân ionizate la aproape orice valoare a pH-ului. Unele condiții patologice pot schimba mediul intern al corpului, de exemplu, mediul din cavitățile abcesului este acid, ceea ce poate afecta eficacitatea medicamentelor antibacteriene cu hidrofilitate ridicată.

4.4. CĂI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

Dorința de a influența parametrii cineticii medicamentelor se reflectă în varietatea modalităților de administrare a medicamentelor. Folosind diferite căi de administrare, puteți:

Asigurați o rată diferită de dezvoltare a efectului și durata diferită a acestuia pentru același medicament;

Creșteți semnificativ concentrația de medicamente în organul țintă (de exemplu, atunci când utilizați medicamente bronhodilatatoare în inhalare);

Creșterea concentrației sistemice a medicamentelor cu administrare intravenoasă sau rectală comparativ cu administrarea orală (pentru medicamentele cu efectul primului pasaj prin ficat);

Reduceți severitatea ADR (utilizarea externă a glucocorticoizilor, administrarea parenterală de medicamente care irită mucoasa gastrică).

1 În unitatea structurală a rinichilor - nefronul - se formează inițial o cantitate mare de așa-numita urină primară (până la 150 l / zi), a cărei compoziție (cu excepția proteinelor) este apropiată de compoziție. de plasmă sanguină. Majoritatea acestui fluid cu substanțe dizolvate în el suferă o reabsorbție (reabsorbție) în tubii nefronului.

Administrarea enterală a medicamentelor. Calea enterală de administrare a medicamentului include administrarea orală, administrarea bucală și rectală. În același timp, volumul și viteza de absorbție a medicamentelor din tractul gastrointestinal depind, pe de o parte, de proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor (solubilitatea în apă și grăsimi, constanta de disociere, greutatea moleculară), de caracteristicile formei de dozare. (medicamente cu eliberare lentă), iar pe de altă parte, funcțional starea tractului gastro-intestinal (pH-ul și prezența enzimelor digestive în lumenul intestinal, viteza de mișcare a alimentelor, fluxul sanguin în peretele intestinal). În plus, unele medicamente se caracterizează prin metabolism în peretele intestinal sau sub influența microflorei intestinale. Unele medicamente, atunci când sunt administrate simultan, pot interacționa între ele în tractul gastrointestinal (inactivarea unui medicament de către altul sau competiție pentru absorbție).

Luând medicamente înăuntru. Avantajele acestei căi de administrare sunt simplitatea și comoditatea pentru pacient. De obicei, medicamentele antibacteriene se recomandă a fi luate înainte de masă (absorbția multora dintre ele depinde de alimente), agenții hipoglicemianți sunt prescriși înainte de masă sau în timpul meselor, medicamentele care irită mucoasa gastrică (AINS) sunt prescrise după masă.

Dezavantajele consumului de droguri în interior:

Absorbția multor medicamente depinde de aportul alimentar, de starea funcțională a tractului gastrointestinal și de mulți alți factori greu de contabilizat în practică;

Nu toate medicamentele sunt bine absorbite în tractul gastrointestinal;

Unele medicamente (preparate cu insulină, medicamente antibacteriene peniciline) sunt distruse în stomac;

Unele dintre medicamente au efecte nedorite asupra tractului gastrointestinal - provoacă ulcerații (AINS, doxiciclină, clorură de potasiu) sau afectează negativ motilitatea stomacului și intestinelor (unele antiacide);

În cele din urmă, medicamentele nu trebuie administrate pe cale orală pacienților inconștienți și pacienților cu tulburări de deglutiție.

Pe absorbția (absorbția) medicamentelor atunci când este administrat oral, următorii factori afectează.

motilitatea gastrointestinală, de care depinde durata șederii medicamentului în diferitele sale departamente. Deci, la pacienții cu migrenă, motilitatea gastrică este încetinită, golirea acesteia are loc mai târziu decât în ​​mod normal. Ca urmare, atunci când se administrează AINS la acești pacienți, absorbția scade, iar efectele AINS devin întârziate.

Această problemă poate fi depășită prin prescrierea unui medicament care crește motilitatea gastrică, metoclopramida, concomitent cu AINS.

Aciditate în stomac este capabil să se schimbe într-o gamă destul de largă, afectând absorbția medicamentelor. De exemplu, bazele organice slabe (eritromicină, chinidină, teofilină) într-un mediu acid sunt supuse ionizării, ceea ce împiedică absorbția lor. Astfel de medicamente sunt luate cel mai bine pe stomacul gol și/sau spălate cu soluții ușor alcaline.

La pacienții cu aciditate ridicată a sucului gastric, golirea gastrică încetinește, ceea ce afectează și absorbția medicamentelor. În acest caz, înainte de a lua medicamente, puteți prescrie substanțe care neutralizează excesul de aciditate (lapte, apă minerală). Cu o stare antiacidă (aciditate redusă), golirea gastrică are loc rapid, iar medicamentele intră mai repede în intestinul subțire.

Enzime din lumenul intestinal. Intestinul conține un număr mare de enzime cu activitate lipolitică și proteolitică ridicată. O serie de medicamente de natură proteică și polipeptidică, medicamentele hormonale (desmopresină, corticotropină, insuline, progesteron, testosteron) sunt aproape complet dezactivate în aceste condiții. Componentele biliare contribuie la dizolvarea medicamentelor lipofile și, de asemenea, dizolvă învelișurile tabletelor și capsulelor cu un înveliș enteric.

Alimente. Odată cu aportul simultan de alimente și medicamente, adsorbția medicamentelor poate încetini sau accelera. De exemplu, ouăle scad absorbția fierului; laptele, bogat în ioni de calciu, inactivează tetraciclina și fluorochinolonele, formând cu moleculele lor complexe chelate. Absorbția izoniazidei, levodopei și eritromicinei scade indiferent de natura alimentelor. Când penicilinele sintetice sunt luate după masă, absorbția lor încetinește, în timp ce absorbția propranololului, metoprololului și hidralazinei, dimpotrivă, este accelerată (dar absorbția și biodisponibilitatea rămân aceleași). Absorbția griseofulvinei crește de mai multe ori atunci când sunt luate alimente grase.

Unele medicamente, în special cu utilizarea prelungită, pot interfera cu absorbția unui număr de ingrediente alimentare și, ca urmare, pot provoca diverse stări patologice. Deci, contraceptivele orale hormonale perturbă absorbția acizilor folic și ascorbic, riboflavina, anticoagulantele indirecte suprimă

absorbția vitaminei K, laxative - absorbția vitaminelor liposolubile etc.

Forma de dozare. Viteza și completitudinea absorbției medicamentelor în tractul gastrointestinal depind, de asemenea, de forma de dozare. Soluțiile sunt cel mai bine absorbite, urmate de suspensii, capsule, tablete simple, tablete filmate și, în final, forme de dozare cu eliberare susținută. Medicamentele de orice formă sunt mai bine absorbite dacă sunt luate la 2-3 ore după masă și spălate cu 200-250 ml de apă.

Uneori sunt prescrise medicamente în interior, care aproape nu sunt absorbite în tractul gastrointestinal (antibiotice aminoglicozide, medicamente antihelmintice). Acest lucru face posibilă tratarea anumitor tulburări intestinale evitând în același timp efectele sistemice nedorite ale medicamentelor.

Aplicarea bucală a medicamentelor. Membrana mucoasă a gurii este pompată activ cu sânge, iar atunci când medicamentele sunt utilizate bucal (sau sublingual), acțiunea medicamentului începe rapid. Cu această cale de administrare, medicamentul nu interacționează cu sucul gastric, rata de absorbție nu depinde de aportul alimentar sau de administrarea simultană a altor medicamente, în plus, medicamentele absorbite în cavitatea bucală nu sunt supuse metabolismului presistemic 1.

Gama de medicamente utilizate pe cale bucală este mică și include nitroglicerină și izosorbid dinitrat (pentru angina pectorală), nifedipină, captopril și clonidină (pentru criza hipertensivă) și ergotamina (pentru migrenă). Acțiunea medicamentului poate fi întreruptă în orice moment.

Administrare rectală de medicamente. Sângele din rectul inferior intră și în circulația sistemică, ocolind ficatul. Această cale de administrare este utilizată pentru medicamentele cu un metabolism ridicat de primă trecere. În plus, unele medicamente care irită mucoasa gastrică (AINS) sunt prescrise pe cale rectală. Administrarea rectală a medicamentelor este utilizată pentru vărsături, rău de mare, la sugari. Dozele de medicamente pentru administrare rectală, de regulă, sunt egale cu (sau depășesc ușor) dozele pentru administrare orală. Rectal, medicamentele sunt prescrise și pentru tratamentul local (pentru boli ale rectului).

1 Sângele care curge din stomac și intestine (cu excepția rectului) este colectat în vena portă, în urma căreia întregul volum de medicamente administrate pe cale orală trece inițial prin ficat, unde poate fi supus presistemic (înainte de a intra în circulația sistemică). ) metabolismul. Din acest motiv, medicamentele cu metabolism predominant în ficat nu trebuie administrate pe cale orală. Din membrana mucoasă a gurii, sângele, ocolind ficatul, intră imediat în circulația sistemică (prin vena cavă superioară).

Dezavantajele acestei căi de administrare sunt momentele psihologice neplăcute pentru pacient, în plus, absorbția poate fi încetinită dacă rectul conține fecale.

Administrarea parenterală a medicamentelor. Calea parenterală de administrare a medicamentelor include administrarea intravasculară, intramusculară, subcutanată a medicamentelor, în plus, inhalarea, administrarea endotraheală, administrarea topică a medicamentelor și sistemele transdermice.

intravasculară(de obicei intravenos) introducerea medicamentului asigură o intrare rapidă a medicamentelor în sânge, crearea rapidă a unei concentrații sistemice ridicate și capacitatea de a o gestiona. În acest fel, puteți prescrie medicamente care sunt distruse în tractul gastro-intestinal (peniciline, insuline), iritând tractul gastro-intestinal sau neabsorbite în acesta (antibiotice aminoglicozide). Majoritatea medicamentelor sunt administrate intravascular pentru tratamentul stărilor de urgență. Dezavantajele acestei căi de administrare includ dificultățile tehnice ale accesului vascular, riscul de infecție la locul injectării, creșterea rapidă a concentrației medicamentului, tromboza venoasă la locul injectării (eritromicină) și durerea (clorură de potasiu).

Medicamentele cu o perioadă lungă de eliminare sunt injectate în jet (bolus), cu o perioadă scurtă de semieliminare (lidocaină, oxitocină) - sub formă de perfuzii pe termen lung. Unele medicamente pot fi adsorbite pe pereții sistemelor de transfuzie (insulina).

Injecție intramusculară. Când este administrat intramuscular, absorbția medicamentului în sânge durează aproximativ 10-30 de minute. Această cale de administrare a medicamentelor nu are avantaje fundamentale. Trebuie reținut riscul de apariție a complicațiilor locale (abcese), în special atunci când se utilizează soluții concentrate de medicamente.

Subcutanat se administrează preparate de insulină şi heparină de sodiu. După o pregătire adecvată, pacientul poate injecta independent. Injecțiile repetate de insulină provoacă atrofia țesutului adipos la locul injectării, ceea ce afectează rata de absorbție a medicamentului.

Inhalare prescrie medicamente pentru tratamentul bolilor plămânilor și bronhiilor. Calea de inhalare asigură un debut rapid al acțiunii acestor medicamente și concentrația lor ridicată în regiunea receptorului. Biodisponibilitatea majorității medicamentelor cu această metodă de administrare nu depășește 15-40% (datorită absorbției medicamentelor în cavitatea bucală și din membrana mucoasă a bronhiilor mari). Această împrejurare face posibilă slăbirea efectelor sistemice nedorite ale bronhodilatatoarelor și glucocorticoizilor.

Endotraheal Medicamentele sunt prescrise în practica de resuscitare. Un număr de medicamente (epinefrină, atropină, naloxonă) pot fi administrate unui pacient în stare critică printr-un tub endotraheal fără a aștepta un acces intravascular. Aceste medicamente sunt bine și foarte repede absorbite în trahee, iar administrarea endotraheală nu este inferioară în ceea ce privește rata de dezvoltare a efectului administrării intravenoase.

Pe lângă metodele de administrare de mai sus, uneori sunt prescrise medicamente pe plan local(în tratamentul bolilor de piele, ochi, ginecologice). Unele medicamente (nitrați, medicamente pentru tratamentul răului de mare, hormoni sexuali) sunt eliberate sub formă de plasturi cu un lent. transdermic eliberarea substanței active.

4.5. DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR

ÎN ORGANISM

Medicamentele circulă în plasma sanguină parțial în formă liberă și parțial în legătură cu proteinele de transport 1. În acest caz, numai fracția care nu este asociată cu proteinele este activă farmacologic. Fracțiile libere și cele legate sunt într-o stare de echilibru: moleculele de medicament trec rapid (T 1/2 din legătura medicamentului cu molecula de albumină este de aproximativ 20 ms) de la o fracție la alta.

Principala proteină plasmatică care leagă medicamentele (în principal cu proprietățile acizilor) este albumină. Are o sarcină negativă. Există atât de multă albumină în plasmă încât saturarea completă a tuturor moleculelor de albumină cu orice medicament este foarte rară. De exemplu, pentru a satura toate legăturile proteice cu fenoximetilpenicilină, acest medicament trebuie administrat în doze extrem de mari - 50-100 milioane U / zi 2. Saturația legăturii cu albumină poate fi relevantă atunci când se utilizează clofibrate® și disopiramide®.

Pe lângă albumină, ei sunt responsabili de legătura cu drogurile. lipoproteineleși o glicoproteină 1-acidă(medicamentele cu proprietăți de bază se leagă de acești vectori). Concentrația de glicoproteine ​​crește odată cu stresul, IM și cu alte boli. Unele medicamente se leagă de suprafața eritrocitelor și a altor celule sanguine (chinidină, clorpromazină).

1 Proteinele de transport plasmatic transportă cortizon, digoxină, fier, cupru și multe alte substanțe.

2 Doza standard de fenoximetilpenicilină în tratamentul infecțiilor severe nu depășește 12 milioane de unități.

Funcția de legare a substanțelor poate fi îndeplinită de aproape toate proteinele, precum și de corpusculii din sânge. Setul de componente de legare în țesuturi este și mai mare. Medicamentele se pot lega de una sau mai multe proteine. De exemplu, tetraciclina se leagă 14% de albumină, 38% de diferite lipoproteine ​​și 8% de alte proteine ​​​​serice. De obicei, când vine vorba de legarea medicamentelor de proteinele plasmatice, ne referim la legătura totală a unei anumite substanțe cu proteinele și alte fracțiuni de ser.

Un număr de structuri tisulare leagă, de asemenea, în mod activ anumite substanțe chimice. De exemplu, țesutul glandei tiroide acumulează compuși de iod și cupru, țesut osos - tetracicline etc.

Cel mai adesea, proteina servește ca depozit și este implicată în reglarea echilibrului dintre medicamentul legat și forma sa activă. Fiecare moleculă de medicament activ eliminată din circulație (conexiune cu receptorul, excreție din organism) este compensată prin disocierea următorului complex proteic. Cu toate acestea, dacă afinitatea medicamentului pentru proteine ​​și grăsimi tisulare este mai mare decât pentru proteinele plasmatice, atunci concentrația sa în plasmă este scăzută, iar în țesuturi este mare. În special, unele medicamente antibacteriene se acumulează în țesuturi la o concentrație mai mare (de 5-10 ori sau mai mult) decât în ​​plasmă (macrolide, fluorochinolone). Multe AINS (diclofenac, fenilbutazonă) au o afinitate mare pentru proteinele lichidului sinovial și, deja la 12 ore de la administrare, practic lipsesc în plasma sanguină, iar concentrația lor în țesutul articular rămâne la un nivel ridicat.

Legarea medicamentelor de proteinele din sânge se poate modifica cu afectarea funcției renale, insuficiență hepatică, unele forme de anemie și cu scăderea concentrației de albumină plasmatică.

4.6. METABOLISM MEDICINAL

Medicamentele, ca și alte substanțe străine, indiferent de structura lor, pot fi expuse biotransformare. Scopul biologic al acestui proces este de a crea un substrat adecvat utilizării ulterioare (ca energie sau material plastic), sau de a accelera eliminarea acestor substanțe din organism.

Biotransformarea are loc sub influența mai multor sisteme enzimatice localizate atât în ​​spațiul intercelular, cât și în interiorul celulelor. Aceste procese sunt cele mai active

în ficat, peretele intestinal, plasma sanguină și în regiunea receptorilor (de exemplu, îndepărtarea excesului de neurotransmițător din fanta sinaptică).

Toate procesele metabolice din corpul uman sunt împărțite în două faze. Reacțiile fazei I de biotransformare a medicamentului sunt de obicei nesintetice, faza II - sintetice.

Metabolismul de faza I include o modificare a structurii medicamentului prin oxidare, reducere sau hidroliză. Metabolismul de fază I este supus etanolului (oxidat în acetaldehidă), lidocaină (hidrolizată în monoetilglicilxilididă și glicilxilididă) și a majorității altor medicamente. Reacțiile de oxidare din timpul metabolismului fazei I sunt subdivizate în reacții catalizate de enzimele reticulului endoplasmatic (enzime microzomale),și reacții catalizate de enzime situate în altă parte (non-microsomal).

Metabolismul de faza II include legarea moleculelor de medicament - sulfatare, glucuronidare, metilare sau acetilare. O parte a medicamentului suferă simultan metabolismul de faza II, în timp ce alte medicamente suferă reacții preliminare de fază I. Produșii finali ai reacțiilor de fază II sunt mai bine solubili în apă și, prin urmare, mai ușor de îndepărtat din organism.

Produșii reacțiilor de fază I au activități diferite: cel mai adesea, metaboliții medicamentului nu au activitate farmacologică sau activitatea lor este redusă în comparație cu substanța inițială. Cu toate acestea, în unele cazuri, metaboliții pot păstra activitatea sau chiar depășesc activitatea medicamentului original: de exemplu, codeina din corpul uman este transformată în morfină. Procesele de biotransformare pot duce la formarea de substanțe toxice (metaboliți ai izoniazidei, lidocaină, metronidazol și nitrofurani) sau metaboliți cu efecte farmacologice opuse, de exemplu, metaboliții P 2 -adrenomimetice neselective au proprietățile blocanților acelorași receptori. În schimb, metabolitul fenacetin® paracetamol nu are efectul toxic inerent al fenacetinei® asupra rinichilor și l-a înlocuit treptat în practica clinică.

Dacă un medicament are mai mulți metaboliți activi, aceștia înlocuiesc treptat medicamentele anterioare de la utilizare. Exemple de medicamente cunoscute inițial ca metaboliți ai altor medicamente sunt oxazepam, paracetamol, ambroxol. Există și pro-medicamente care inițial nu dau efecte farmacologice utile, dar în procesul de biotransformare se transformă în activ

ny metaboliți. De exemplu, levodopa, care pătrunde în bariera hemato-encefalică, este transformată în creierul uman în metabolitul activ dopamină. Datorită acestui fapt, este posibil să se evite efectele nedorite ale dopaminei, care sunt observate cu utilizarea sa sistemică. Unele promedicamente sunt absorbite mai bine în tractul gastrointestinal (talampicilină * 3).

Biotransformarea medicamentelor în organism este influențată de vârstă, sex, dietă, boli concomitente și factori de mediu. Deoarece metabolismul medicamentelor are loc în principal în ficat, orice încălcare a stării sale funcționale afectează farmacocinetica medicamentelor. În bolile hepatice, clearance-ul medicamentului scade de obicei, iar timpul de înjumătățire crește.

Metabolismul pre-sistemic (sau metabolismul de prim pasaj). Acest termen este înțeles ca procesele de biotransformare înainte de intrarea medicamentelor în circulația sistemică. Reacțiile metabolismului presistemic au loc în lumenul intestinal. Unele medicamente sunt expuse la acțiunea enzimelor nespecifice ale sucului intestinal (fenoximetilpenicilina, clorpromazina). Biotransformarea metotrexatului, levodopa, dopaminei în intestin se datorează enzimelor secretate de flora intestinală. În peretele intestinal, monoaminele (tyramine®) sunt parțial metabolizate de monoaminoxidază, în timp ce cloropromazina este sulfatată în peretele intestinal. Aceste reacții au loc și în plămâni (când sunt administrate prin inhalare) și în ficat (când sunt administrate pe cale orală).

Ficatul are o capacitate redusă de extracție (metabolism + excreție cu bilă) de diazepam, digitoxină, izoniazidă, paracetamol, fenobarbital, fenitoină, procainamidă, teofilină, tolbutamidă, warfarină, intermediar - acid acetilsalicilic, codeină, high - quinrandolin labetalol®, nitroglicerină, ergotamina. Dacă, ca urmare a metabolismului activ de primă trecere, se formează substanțe cu o activitate farmacologică mai mică decât medicamentul original, administrarea parenterală a unui astfel de medicament este de preferat. Un exemplu de medicament cu un metabolism ridicat de primă trecere este nitroglicerina, care este foarte activă atunci când este administrată sublingual sau intravenos, dar atunci când este administrată pe cale orală își pierde complet efectul. Propranololul are același efect farmacologic atunci când este administrat intravenos în doză de 5 mg sau când este administrat oral în doză de aproximativ 100 mg. Metabolismul ridicat de primă trecere exclude complet ingestia de heparină de sodiu sau preparate de insulină.

Oxidarea microzomală. Două enzime microzomale sunt de mare importanță în reacțiile de biotransformare de fază I: NADPH-citocrom C-reductaza și citocrom P-450. Există mai mult de 50 de izoenzime ale citocromului P-450, care sunt similare ca proprietăți fizico-chimice și catalitice. Majoritatea citocromului P-450 din corpul uman se găsește în celulele hepatice. Diverse medicamente sunt supuse biotransformării cu participarea diferitelor izoenzime ale citocromului P-450 (a se vedea detaliile de pe CD în tabelul 4-1).

Activitatea enzimelor de oxidare microzomală se poate modifica sub influența unor medicamente - inductori si inhibitori ai oxidarii microzomale(vezi CD pentru detalii). Această circumstanță trebuie luată în considerare atunci când se prescrie mai multe medicamente în același timp. Uneori, există o saturație completă a unei anumite izoenzime citocrom P-450, care afectează farmacocinetica medicamentului.

Citocromul P-450 este capabil să biotransforme aproape toți compușii chimici cunoscuți de om și să lege oxigenul molecular. Ca urmare a reacțiilor de biotransformare, de regulă, se formează metaboliți inactivi sau inactivi, care sunt excretați rapid din organism.

Fumatul promovează inducerea enzimelor din sistemul citocromului P-450, drept urmare metabolismul medicamentelor care suferă oxidare cu participarea izoenzimei CYP1A2 este accelerat (a se vedea CD-ul pentru detalii). Efectul fumului de tutun asupra activității hepatocitelor durează până la 12 luni după renunțarea la fumat. La vegetarieni, biotransformarea medicamentelor este încetinită. La vârstnici și copii sub 6 luni, activitatea enzimelor microzomale poate fi, de asemenea, redusă.

Cu un continut ridicat de proteine ​​in alimente si activitate fizica intensa, metabolismul se accelereaza.

4.7. RETRAREA MEDICAMENTELOR

DIN CORP

Medicamentele sunt excretate din organism atât nemodificate, cât și sub formă de metaboliți. Cele mai multe medicamente sunt excretate din organism prin rinichi, într-o măsură mai mică prin plămâni, precum și cu laptele matern, prin glandele sudoripare, ficatul (cloramfenicolul, morfina, rifampicina, tetraciclina sunt excretați în bilă) și glandele salivare. .

Excreția medicamentelor de către rinichi are loc prin următoarele mecanisme.

Filtrarea glomerulară (în glomerulii nefronilor 1 în fiecare minut se filtrează din sânge aproximativ 120 ml de lichid care conține ioni, produse metabolice și medicamente). În principal prin filtrare glomerulară, digoxina, gentamicina, procainamida, metotrexatul sunt îndepărtate din organism. Rata de filtrare glomerulară (RFG) este determinată de cantitatea de clearance-ul creatininei. Clearance-ul medicamentelor excretate din organism numai prin filtrare glomerulară este egal cu produsul GFR cu fracția de medicament care se află în plasmă sub formă nelegată (f): C 1 = f-GFR.

Reabsorbție tubulară pasivă. Din glomeruli, urina primară intră în tubii nefronului, unde o parte din lichid și substanțele dizolvate în acesta pot fi absorbite înapoi în sânge. În acest caz, clearance-ul medicamentului este mai mic decât GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Secreție activă în tubii renali (de exemplu, fenoximetilpenicilină). În acest caz, clearance-ul medicamentelor este întotdeauna mai mare decât GFR: С 1> f? SCF.

Nefronul este unitatea structurală a rinichilor, în care se produce urina.

Farmacologie clinică și farmacoterapie: manual. - Ed. a 3-a, Rev. si adauga. / ed. V. G. Kukes, A. K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 p .: ill.