Policitemie primară. Boala Vakez: ce este, cauze, simptome, analiză de sânge, tratament. Ce este policitemia

Policitemia este un proces tumoral în care elementele celulare ale măduvei osoase cresc (hiperplazie). În majoritatea covârșitoare, procesul este benign, deși în anumite condiții este posibilă o tranziție la o formă malignă.

Această patologie, numită eritremie, este izolată ca formă nosologică separată (boală). Se mai folosește și numele de Boala Wakez, după numele medicului care a descris-o pentru prima dată în 1892.

Mai des, boala este diagnosticată la bărbații în vârstă. Însă pentru vârsta tânără și mijlocie, predominanța femeilor este caracteristică. Policitemia se manifestă în moduri diferite, dar din punct de vedere al efectelor externe, venele pielii se extind și culoarea pielii se modifică. Modificările la nivelul gâtului, feței și mâinilor sunt deosebit de vizibile.

Boala este periculoasă, în special, tromboză și sângerare crescută (de exemplu, de la gingii).

Policitemia (eritremie, boala Vakez, policitemie roșie adevărată) este o boală clonală mieloproliferativă neoplazică cronică în care există o proliferare necontrolată a germenilor de mielopoieză eritroidică, megacariocitară, granulacitică cu o proliferare predominantă a trombocitelor eritmieloide înalte, leucocite (pancitemie).

Important!În eritremie, eritropoieza nu depinde de mecanismele de reglare normale.

Boala este cel mai frecventă la bărbați la vârsta mijlocie și înaintată, dar, în general, eritremia este o boală rară.

Pentru trimitere. Policitemia vera este cea mai frecventă în rândul evreilor, iar cei mai „rezistenți” locuitori ai planetei noastre la o astfel de boală sunt rasa negroidă și locuitorii Japoniei (cu excepția acelor indivizi care au supraviețuit atacurilor atomice).

Eritremie - cancer sau nu

Policitemia vera aparține grupului de leucemii cronice, al căror curs poate fi atât benign, cât și malign. Deoarece sistemul sanguin este afectat, această boală nu poate fi numită cancer, deoarece cancerul este un neoplasm malign care se dezvoltă din țesuturile epiteliale ale diferitelor organe.

Cu toate acestea, eritremia este un proces neoplazic foarte diferențiat care afectează sistemul hematopoietic uman.

Boala Vakez - cauze și factori de risc

Cauza principală a policitemiei adevărate (primare) sunt mutațiile genetice ereditare, ceea ce este dovedit de faptul că aproape toți pacienții cu această boală sunt purtători ai mutației JAK2V617F sau ai altor mutații similare funcțional.

În astfel de cazuri, se determină gene speciale care sunt responsabile de sinteza globulelor roșii și sunt foarte sensibile la eritropoietină. Acest fenomen este adesea înregistrat în rândul rudelor și este unul familial.

O altă variantă a mutației genetice este aceea că genele patologice încep să capteze mult oxigen, fără a-l ceda țesuturilor.

Policitemia secundară este rezultatul modificărilor patologice ale bolilor cronice de lungă durată care stimulează producția de eritropoietină. Astfel de boli și afecțiuni includ:

• Emfizem pulmonar.
• Astm bronsic.
• Bronșită obstructivă.
• Defecte cardiace în stadiul de compensare și decompensare.
• Tromboembolism de orice localizare.
• Creșterea presiunii în artera pulmonară.
• Tulburări ale ritmului cardiac.
• Insuficienta cardiaca.
• Ischemie cardiacă.
• Chisturi la rinichi.
• Ischemie renală datorată leziunilor vasculare aterosclerotice ale rinichilor.
• Tumori ale măduvei osoase roșii.
• Carcinom cu celule renale.
• Carcinom hepatic.
• Procesele tumorale în uter.
• Tumori ale glandelor suprarenale.
• Fumat.
• Radiații ionizante.
• Expunerea la substanțe toxice și chimice.
• Unele medicamente sunt cloramfenicol, azatioprină, metotrexat, ciclofosfamidă.

Există, de asemenea, o serie de afecțiuni genetice care cresc riscul de a dezvolta policitemie. Astfel de boli nu au nimic de-a face cu sistemul sanguin, dar instabilitatea genelor duce la faptul că celulele sanguine devin mai susceptibile la diferite influențe externe și interne, care pot provoca dezvoltarea eritremiei. Astfel de boli sunt:

• Sindromul Down.
• Sindromul Klinefelter.
• sindromul Bloom.
• sindromul Marfan.

În policitemie, principala manifestare este creșterea numărului de globule roșii din plasma sanguină, dar motivele acestui proces depind direct de tipul de eritremie:

• Tip absolut- în acest caz, se constată o creștere a concentrației de eritrocite în fluxul sanguin datorită formării crescute a acestora. Acest fenomen este tipic pentru:
  • Policitemia vera.
  • Policitemie în caz de hipoxie.
  • Obstrucție pulmonară.
  • Hipoxia rezultată din deteriorarea rinichilor, a glandelor suprarenale.
• Tip relativ- in timp ce volumul eritrocitelor creste datorita scaderii volumului plasmatic. Indicatorii eritrocitelor nu se modifică în acest caz, dar raportul eritrocite / plasmă se modifică și, prin urmare, acest fenomen se numește relativ. Acest tip de proces are loc din cauza apariției următoarelor boli:
  • Salmoneloza.
  • Holeră.
  • Dizenteria, precum și alte boli infecțioase, care sunt însoțite de vărsături severe și diaree.
  • Arsuri.
  • Expunerea la temperaturi ridicate, care este însoțită de transpirație crescută.

Pe lângă cauzele directe ale dezvoltării bolii Vakez, există și factori de risc care, în anumite condiții, pot declanșa un proces patologic:

• Situații stresante, ședere prelungită într-o stare de stres.
• Activități asociate cu expunerea constantă la dioxid de carbon, ceea ce duce la modificări ale compoziției gazelor din sânge.
• Trăind în zonele înalte pentru o lungă perioadă de timp.

Cum se dezvoltă boala

Mecanismele patogenetice ale dezvoltării policitemiei se bazează pe mutații ale celulei stem hematopoietice pluripotente, care este locul unde începe dezvoltarea procesului patologic:

• În gena Jak2, apare o mutație punctuală în V617F, ceea ce duce la o încălcare a structurii genei în sine.
• Ca rezultat, activitatea tirozin kinazei este semnificativ crescută, ceea ce se transformă într-o proliferare crescută a celulelor mature ale liniilor mieloide. În acest caz, are loc o blocare completă a apoptozei (moartea naturală a celulelor).
• În plus, sensibilitatea crescută a celulelor precursoare patologice la eritropoietină duce la o sinteza îmbunătățită a elementelor corpusculare, în special a eritrocitelor, chiar și la concentrații scăzute. Mai mult, există și un al doilea tip de celule precursoare de eritrocite care se comportă complet independent și autonom, diviziunea lor nu depinde de eritropoietină. Această populație este mutantă și este unul dintre principalele substraturi pentru eritremie.
• Ca urmare a unor astfel de reacții, apare hiperplazia germenilor hematopoietici cu o creștere semnificativă a producției de eritrocite de către măduva osoasă în primul rând, precum și a trombocitelor și a granulocitelor. În acest caz, se dezvoltă eritrocitoză absolută, proprietățile reologice ale sângelui sunt perturbate.
• Organele și țesuturile sunt pline de sânge, a cărui vâscozitate crește semnificativ, ceea ce duce la dezvoltarea cheagurilor de sânge în interiorul vaselor, modificări ale ficatului, splinei de severitate diferită (metaplazie mieloidă a splinei și ficatului), hipoxie și hipervolemie.
• În etapele finale, există o depleție a hematopoiezei, se dezvoltă mielofibroză.

Important! O clonă celulară anormală este capabilă să se transforme în orice celulă sanguină - eritrocite, leucocite și/sau trombocite.

Rezultatul tuturor reacțiilor patogenetice este apariția a două tipuri de celule precursoare:

• Normal.
• Mutant.

Deoarece procesul de formare a celulelor mutante este incontrolabil, numărul de eritrocite depășește semnificativ nevoile organismului pentru ele. Acest lucru duce la inhibarea sintezei eritropoietinei în rinichi, ceea ce agravează și mai mult procesul patologic, deoarece eritropoietina își pierde efectul asupra eritropoiezei normale și nu are niciun efect asupra celulelor tumorale.

În plus, creșterea constantă a celulelor mutante duce la deplasarea celulelor normale, ceea ce la un anumit moment în timp duce la faptul că toate eritrocitele sunt produse din celule progenitoare mutante.

Clasificarea bolii

După cum sa menționat mai sus, în funcție de motivele care au dus la dezvoltarea policitemiei, aceasta este împărțită în două tipuri:

• Policitemia vera.
• Relativ.

Eritremia adevărată, la rândul său, poate fi:

• Primar - baza acestui proces este înfrângerea germenului mieloid al hematopoiezei.
• Secundar - baza acestui soi este o creștere a activității eritropoietinei.

Boala trece prin trei etape de dezvoltare:

• Etapa 1 - oligosimptomatică, inițială, ridicată - în această perioadă practic nu există manifestări clinice de eritremie. Această etapă durează mult timp, până la 5 ani sau mai mult. În această perioadă se dezvoltă următoarele procese:
  • Hipervolemie moderată.
  • Eritrocitoză moderată.
  • În dimensiunea splinei nu se constată modificări.
• Etapa 2 - extins, eritremic - în acest stadiu, toate semnele clinice relevante sunt exprimate. Această perioadă a bolii este împărțită, la rândul său, în 2 etape:
  • IA - nu există degenerare mieloidă a splinei. Se dezvoltă eritrocitoză, trombocitoză și, în unele cazuri, pancitoză. Mielograma arată hiperplazia tuturor germenilor hematopoietici și megacariocitoză puternică. Această etapă poate dura până la 20 de ani.
  • IIB - aici este deja implicată în mod activ splina, care suferă metaplazie mieloidă. Se dezvoltă hipervolemie severă, splina și ficatul cresc în dimensiune, iar pancitoza este înregistrată în plasma sanguină.
• Stadiul 3 - terminal, anemic, post-eritremic - stadiul final al bolii. În același timp, se dezvoltă:
  • Anemie.
  • Trombocitopenie.
  • leucopenie.
  • Transformarea mieloidă a ficatului, splinei.
  • Mielofibroza secundara.
  • Este posibil să se degenereze în alte hemoblastoze, mult mai periculoase decât policitemia în sine.

Important!În ultima etapă a bolii, celulele își pierd capacitatea de diferențiere, ceea ce duce în majoritatea cazurilor la dezvoltarea leucemiei acute.

Policitemie. Simptome

Principalele manifestări clinice ale eritremiei sunt două sindroame principale:

• Pletoric (pletor)- principalele semne ale acestui sindrom sunt:
  • Modificarea volumului celulelor roșii din sângele circulant în sus.
  • Apariția amețelilor, a durerilor de cap.
  • Deficiență vizuală.
  • Dezvoltarea mâncărimii pielii.
  • Crize de angină.
  • Apariția unei nuanțe albăstrui pe piele și pe membranele mucoase vizibile, care se numește simptom pozitiv Cooperman.
  • Tromboză de orice nivel de localizare.
  • Roșeață a degetelor extremităților superioare și inferioare, care este însoțită de atacuri extrem de dureroase și o senzație de arsură, care se numește eritromelalgie.
• Mieloproliferativ- apare ca urmare a hiperplaziei tuturor celor trei germeni hematopoietici, cu care există:
  • Transpiraţie.
  • Piele iritata.
  • Mare slăbiciune.
  • Creșterea temperaturii corpului.
  • Încălcarea metabolismului purinelor, care provoacă diateza acidului uric, pietre la rinichi, gută și artrită gutoasă.
  • Dezvoltarea hematopoiezei extramedulare (focurile de formare a celulelor sanguine patologice apar nu în măduva osoasă, ci în afara acesteia).
  • Mărirea splinei.
  • Infecții frecvente.

Dacă vorbim despre fiecare etapă a policitemiei, atunci acestea se caracterizează prin propriile semne clinice speciale, care sunt semne ale etapelor bolii:

• stadiul inițial- practic nu există manifestări, sunt nespecifice și pot fi atribuite multor alte boli ale diferitelor organe și sisteme:
  • Roșeață a membranelor mucoase și a pielii - acest simptom apare din cauza creșterii concentrației de celule roșii din sânge. Se manifestă în toate părțile corpului uman. la debutul bolii poate fi slab.
  • Dureri de cap - se dezvoltă atunci când procesele de microcirculație din vasele creierului de calibru mic sunt perturbate.
  • Durere la degetele de la picioare, mâini - deoarece în această perioadă fluxul sanguin prin vasele mici este deja perturbat, acest lucru duce la o creștere a vâscozității sângelui, ceea ce duce la o scădere a livrării de oxigen către organe. Aceasta duce la dezvoltarea ischemiei și la apariția durerii ischemice.
• Etapă extinsă- în această etapă a bolii, policitemia determină o creștere semnificativă a numărului de globule sanguine, ceea ce duce la creșterea vâscozității acestuia, la distrugerea lor sporită în splină și la tulburări în activitatea sistemului de coagulare a sângelui. Din punct de vedere clinic, acest lucru se manifestă prin următoarele semne:
  • Roșeața pielii și a mucoaselor crește până la apariția unei nuanțe violet, albastre.
  • Teleaniectazii (hemoragii punctate pe piele).
  • Creșterea eritromelalgiei bilaterale, care se complică cu necroza degetelor extremităților superioare și inferioare. Un astfel de proces, cu progresia policitemiei, poate acoperi complet întreaga mână și picior. Atacurile de durere acută pot dura până la câteva ore, iar apa rece poate oferi o oarecare alinare.
  • Un ficat mărit (uneori până la 10 kg) - se exprimă prin dezvoltarea durerii în hipocondrul drept, o tulburare a actului de respirație și tulburări ale procesului digestiv.
  • Mărirea splinei - umplerea excesivă a splinei cu sânge duce nu numai la mărirea acesteia, ci și la compactarea splinei.
  • Hipertensiunea arterială apare din cauza volumului crescut de sânge circulant, a vâscozității sanguine ridicate. Acest lucru determină dezvoltarea rezistenței vasculare la fluxul sanguin.
  • Severitatea mâncării devine mai puternică - acest lucru se datorează faptului că formarea crescută a elementelor sanguine, în special, leucocite, duce la concentrații mari ale acestora. Acest lucru duce la distrugerea lor masivă, în urma căreia histamina este eliberată activ din ele, care este vinovată de mâncărimea pielii, care este sporită și mai mult de contactul cu apa.
  • Sângerare crescută - chiar și tăieturi minore minore, traumatismele pot duce la sângerare din cauza tensiunii arteriale crescute, a volumului sanguin crescut și a activității trombocitelor excesive.
  • Leziuni ulcerative ale tractului digestiv, care este însoțită de astfel de simptome dispeptice de severitate diferită.
  • Dureri articulare de orice localizare.
  • Accident vascular cerebral ischemic datorat trombozei masive.
  • Infarct miocardic.
  • Semnele deficienței de fier sunt exfolierea unghiilor, pielea uscată și mucoasele, crăpăturile în colțurile gurii, pofta de mâncare scăzută, mirosul afectat, gustul, susceptibilitatea crescută la dezvoltarea bolilor infecțioase.
  • Cardiomiopatie dilatată - treptat toate camerele inimii devin din ce în ce mai umplute. În același timp, inima este întinsă. Aceasta apare ca o reacție de protecție, compensatoare a organismului pentru a menține un nivel adecvat de circulație a sângelui. Treptat, întinderea constantă a inimii duce la pierderea capacității sale de a se contracta în mod normal. Din punct de vedere clinic, acest lucru se exprimă prin tulburări de ritm și conducere, edem, dureri ale inimii, oboseală rapidă și slăbiciune generală severă.
• Stadiul anemic- semnul principal al acestei etape este o scădere a producției tuturor celulelor sanguine, care se transformă în următoarele simptome:
  • Anemia feriprivă aplastică - se dezvoltă ca urmare a inhibării hematopoiezei în măduva osoasă din cauza mielofibrozei - deplasarea celulelor hematopoietice din măduva osoasă de către țesutul conjunctiv. Apar paloare a pielii, oboseală crescută, slăbiciune generală pronunțată, leșin, senzație de lipsă de aer.
  • Sângerarea - apare cu cele mai mici leziuni ale pielii și mucoaselor din cauza unei producții reduse de trombocite și a sintezei trombocitelor, care își pierd funcția.

Important!În absența tratamentului, stadiul terminal apare foarte rapid cu dezvoltarea unui rezultat fatal.

Eritremie la copii, caracteristici

Policitemia vera la nou-născuți și copiii mici este mai puțin frecventă. Dacă copilul are simptome ale bolii, acestea indică dezvoltarea unui proces secundar care poate apărea din cauza:

• hipoxie.
• Dispepsie toxică.
• Feto - insuficiență placentară.

Important! Gemenii au policitemie congenitală din cauza unor defecte genetice, care se manifestă deja de la naștere.

Practic, boala se manifesta la 2 saptamani din viata unui copil.

Stadializarea bolii la copii este complet identică cu cea a adulților, dar la copii boala este mult mai severă, cu dezvoltarea unor infecții bacteriene severe, defecte cardiace, scleroza măduvei osoase, care duce la moarte precoce. Tratamentul pentru policitemie este același ca și pentru adulți, care va fi discutat mai jos.

Diagnosticul bolii Vakez

La diagnosticarea policitemiei, se utilizează un plan de diagnostic bine definit, care include următoarele etape:

• Colectarea datelor anamnestice.
• Inspectie vizuala.
• Un test de sânge, care ar trebui să includă:
  • Numărul de eritrocite și alte celule sanguine.
  • Hematocrit.
  • Volumul mediu al eritrocitelor este MCV.
  • Conținutul mediu de hemoglobină din eritrocite este MCH.
  • Concentrația medie de hemoglobină în eritrocite este MCHC.
  • Lățimea de distribuție a eritrocitelor în volum este RDW.
  • Eritropoietina în serul sanguin.
  • Molecular - test de sânge genetic pentru detectarea mutațiilor.
• Examinarea cu ultrasunete a organelor abdominale.
• Un test de sânge biochimic, în special pentru acidul uric, a cărui creștere a nivelului indică dezvoltarea gutei.
• Fibrogastroduodenoscopia.
• Scanare CT abdominală în modul vascular.
• Biopsie de măduvă osoasă.
• Evaluarea funcţiilor respiraţiei externe.
• Determinarea conținutului de oxigen și dioxid de carbon din sânge.
• artere mari.
• EchoCG.
• Analiza generală a urinei.

Pentru a diagnostica policitemia vera, după efectuarea tuturor manipulărilor, se aplică anumite criterii, conform cărora se face diagnosticul de policitemie:

• Criterii mari:
  • Niveluri de hemoglobină peste 185 g/L pentru bărbați și 165 g/L pentru femei, precum și alte semne de creștere a masei eritrocitare - hematocrit> 52% la bărbați,> 48% la femei.
  • Detectarea mutațiilor în gena JAK2V617F.
• Criterii mici:
  • Panmieloza în biopsia măduvei osoase - proliferarea crescută a germenilor hematopoietici eritroizi, granulocitari și megacariocitari.
  • Valori scăzute ale eritropoietinei.
  • Formarea de colonii endogene de eritrocite fără participarea eritropoietinei la studiul probelor de biopsie ale culturilor de măduvă osoasă.

Important! Diagnosticul este pe deplin confirmat cu două criterii majore și unul minor.

Tratament

Pacienții cu policitemie sunt tratați în secția de hematologie. Pentru tratamentul unei astfel de afecțiuni, se utilizează următoarele măsuri:

• Sângerarea - efectuată pentru a reduce numărul de globule roșii și hemoglobina. Procedura se efectuează o dată la 1 - 2 zile cu o colectare de până la 500 ml de sânge.
• Citofereza este trecerea sângelui prin filtre speciale, cu ajutorul cărora o parte din globulele roșii este eliminată.
• Recepția citostaticelor - ciclofosan, ciclofosfamidă, hidroxicarbamidă etc.
• Terapia antiplachetare cu aspirină, dipiridamol.
• interferoni.
• Tratament simptomatic.

Important! Este strict interzisă tratarea independentă a bolii fără intervenție medicală, precum și utilizarea unor metode și tipuri de tratament dubioase.

Dieta este importantă în tratamentul policitemiei, care exclude complet aportul de alimente care cresc hematopoieza. Odată cu adăugarea de gută, carnea și peștele pot fi în general excluse din dieta pacienților și înlocuite cu alimente vegetale.

În general, baza tratamentului este diferențierea procesului primar și secundar, deoarece cu policitemia secundară, în primul rând, se efectuează tratamentul stării care a provocat dezvoltarea eritremiei.

Complicații

Policitemia se caracterizează printr-o probabilitate mare de complicații formidabile precum:

• Hipertensiune arterială în formă severă.
• Accident vascular cerebral hemoragic.
• Infarct miocardic.
• Leucemie mieloidă acută.
• Leucemie mieloidă cronică.
• Eritromieloza.

În unele cazuri, chiar și tratamentul început în timp util duce la dezvoltarea unor astfel de situații periculoase, care se pot termina în orice moment cu moartea.

Prognoza

Prognosticul policitemiei depinde direct de tipul, cursul, oportunitatea și corectitudinea tratamentului.

Important! Fără un tratament adecvat, aproximativ 50% dintre pacienți mor în decurs de un an și jumătate de la momentul diagnosticării.

Cu o terapie în timp util, prognosticul la pacienții cu eritremie este destul de favorabil și demonstrează o rată de supraviețuire de 10 ani în mai mult de 75% din cazuri.

Conţinut

Hematologii știu că această boală este dificil de tratat și are complicații periculoase. Policitemia se caracterizează prin modificări ale compoziției sângelui care afectează sănătatea pacientului. Cum se dezvoltă patologia, ce simptome sunt caracterizate? Aflați metode de diagnostic, metode de tratament, medicamente, previziuni de viață pentru pacient.

Ce este policitemia

Bărbații sunt mai sensibili la boală decât femeile, persoanele de vârstă mijlocie sunt mai predispuse să se îmbolnăvească. Policitemia este o patologie autosomal recesivă în care, din diverse motive, numărul de eritrocite - celule sanguine - crește în sânge. Boala are alte denumiri - eritrocitoză, pluralitate, boala Vakez, eritremie, codul său ICD-10 este D45. Boala se caracterizează prin:

• splenomegalie - o creștere semnificativă a dimensiunii splinei;
• vâscozitate crescută a sângelui;
• producție semnificativă de leucocite, trombocite;
• o creștere a volumului de sânge circulant (BCC).

Policitemia aparține grupului de leucemii cronice și este considerată o formă rară de leucemie. Eritremia adevărată (policitemia vera) este împărțită în tipuri:

• Primar - o boală malignă cu o formă progresivă asociată cu hiperplazia componentelor celulare ale măduvei osoase - mieloproliferare. Patologia afectează germenul eritroblastic, ceea ce determină o creștere a numărului de globule roșii.
• Policitemia secundară este o reacție compensatorie la hipoxie cauzată de fumat, ascensiune la altitudine mare, tumori suprarenale și patologia pulmonară.

Boala lui Vakez este periculoasă cu complicații. Datorită vâscozității mari, circulația sângelui în vasele periferice este afectată. Acidul uric este excretat în cantități mari. Toate acestea sunt pline de:

• sângerare;
• tromboză;
• lipsa de oxigen a țesuturilor;
• hemoragii;
• hiperemie;
• hemoragie;
• ulcere trofice;
• colică renală;
• ulcere în tractul digestiv;
• pietre la rinichi;
• splenomegalie;
• gută;
• mielofibroză;
• anemie cu deficit de fier;
• infarct miocardic;
• accident vascular cerebral;
• rezultat letal.

Tipuri de boli

Boala lui Vakez, în funcție de factorii de dezvoltare, este împărțită în tipuri. Fiecare are propriile simptome și caracteristici de tratament. Medicii disting:

• policitemia vera, care este cauzată de apariția unui substrat tumoral în măduva osoasă roșie, ceea ce duce la o creștere a producției de globule roșii;
• eritremie secundară - este cauzată de lipsa de oxigen, procese patologice care apar în corpul pacientului și provoacă o reacție compensatorie.

Primar

Boala se caracterizează prin originea tumorii. Policitemia primară, un cancer de sânge mieloproliferativ, apare atunci când sunt afectate celulele stem pluripotente ale măduvei osoase. Cu o boală în corpul pacientului:

• crește activitatea eritropoietinei, care reglează producția de celule sanguine;
• numărul de eritrocite, leucocite, trombocite crește;
• are loc sinteza celulelor cerebrale mutante;
• se formează proliferarea țesuturilor infectate;
• există o reacție compensatorie la hipoxie - există o creștere suplimentară a numărului de eritrocite.

Cu acest tip de patologie, este dificil să se afecteze celulele mutante care au o capacitate mare de a se diviza. Apar leziuni trombotice, hemoragice. Boala lui Vakez are caracteristici de dezvoltare:

• apar modificări la nivelul ficatului, splinei;
• țesuturile debordează cu sânge vâscos, predispus la cheaguri de sânge;
• se dezvoltă sindromul pletoric - o culoare roșie-vișină a pielii;
• apare mâncărime severă;
• tensiunea arterială (TA) crește;
• se dezvoltă hipoxia.

Policitemia vera este periculoasă pentru dezvoltarea sa malignă, care provoacă complicații severe. Această formă de patologie se caracterizează prin următoarele etape:

• Inițial - durează aproximativ cinci ani, este asimptomatic, dimensiunea splinei nu este modificată. BCC a crescut ușor.
• Etapa extinsă - durată până la 20 de ani. Diferă printr-un conținut crescut de eritrocite, trombocite, leucocite. Are două substadii - fără modificări ale splinei și cu prezența metaplaziei mieloide.

Ultima etapă a bolii - post-eritremic (anemic) - se caracterizează prin complicații:

• mielofibroză secundară;
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• transformarea mieloidă a ficatului, splinei;
• calculi biliari, urolitiază;
• atacuri ischemice tranzitorii;
• anemie - rezultatul epuizării măduvei osoase;
• embolie pulmonară;
• infarct miocardic;
• nefroscleroza;
• leucemie în formă acută, cronică;
• hemoragii la nivelul creierului.

Policitemie secundară (relativă)

Această formă de boală Vakez este provocată de factori externi și interni. Odată cu dezvoltarea policitemiei secundare, sângele vâscos, care are volume crescute, umple vasele, provocând formarea de cheaguri de sânge. Odată cu lipsa de oxigen a țesuturilor, se dezvoltă un proces de compensare:

• rinichii incep sa produca viguros hormonul eritropoietina;
• se începe sinteza activă a eritrocitelor din măduva osoasă.

Policitemia secundară apare sub două forme. Fiecare dintre ele are propriile sale caracteristici. Se remarcă următoarele soiuri:

• stresant - cauzat de un stil de viață nesănătos, suprasolicitare prelungită, tulburări nervoase, condiții nefavorabile de muncă;
• fals, în care numărul total de eritrocite, leucocite, trombocite din analize este în limitele normale, o creștere a VSH determină o scădere a volumului plasmatic.

Cauzele apariției

Factorii care provoacă dezvoltarea bolii depind de forma bolii. Policitemia primară apare ca urmare a unui neoplasm tumoral al măduvei osoase roșii. Cauzele predeterminante ale eritrocitozei adevărate sunt:

• perturbări genetice în organism - mutație a enzimei tirozin kinazei, când aminoacidul valină este înlocuit cu fenilalanină;
• predispoziție ereditară;
• cancere ale măduvei osoase;
• deficit de oxigen – hipoxie.

Forma secundară de eritrocitoză este cauzată de cauze externe. Bolile concomitente joacă un rol la fel de important în dezvoltare. Factorii provocatori sunt:

• condiții climatice;
• cazare în zone montane înalte;
• insuficiență cardiacă congestivă;
• tumori canceroase ale organelor interne;
• hipertensiune pulmonara;
• acțiunea substanțelor toxice;
• suprasolicitare a corpului;
• radiații cu raze X;
• aport insuficient de oxigen la rinichi;
• infecții care provoacă intoxicația organismului;
• fumat;
• ecologie proastă;
• caracteristicile geneticii - europenii sunt mai predispuși să se îmbolnăvească.

Forma secundară a bolii Vakez este cauzată de cauze congenitale - producția autonomă de eritropoietina, afinitatea ridicată a hemoglobinei pentru oxigen. Există, de asemenea, factori dobândiți pentru dezvoltarea bolii:

• hipoxemie arterială;
• patologie renală - leziuni chistice, tumori, hidronefroză, stenoză de arteră renală;
• carcinom al bronhiilor;
• tumori suprarenale;
• hemangioblastom cerebelos;
• hepatită;
• ciroza hepatică;
• tuberculoză.

Simptomele bolii Vakez

Boala cauzată de creșterea numărului de globule roșii și a volumului sanguin are trăsături caracteristice. Au propriile lor caracteristici în funcție de stadiul bolii Vakez. Se observă simptome generale ale patologiei:

• ameţeală;
• deficiență de vedere;
• Simptomul Kuperman - o nuanță albăstruie a membranelor mucoase și a pielii;
• atacuri de angină pectorală;
• roșeață a degetelor de la extremitățile inferioare și superioare, însoțită de durere, arsură;
• tromboză de diferite localizări;
• mâncărimi severe ale pielii, agravate de contactul cu apa.

Pe măsură ce patologia progresează, pacientul dezvoltă sindroame dureroase de diferite localizări. Se observă tulburări ale sistemului nervos. Boala se caracterizează prin:

• slăbiciune;
• oboseală;
• creșterea temperaturii;
• mărirea splinei;
• zgomot în urechi;
• dispnee;
• senzație de pierdere a conștienței;
• sindrom pletoric - culoarea roșie visiniu a pielii;
• durere de cap;
• vărsături;
• creșterea tensiunii arteriale;
• durere în mâini de la atingere;
• frig la nivelul membrelor;
• roșeață a ochilor;
• insomnie;
• durere în ipocondru, oase;
• embolie pulmonară.

stadiul inițial

Boala este dificil de diagnosticat chiar la începutul dezvoltării. Simptomele sunt ușoare, asemănătoare cu o răceală sau cu o afecțiune a persoanelor în vârstă corespunzătoare bătrâneții. Patologia este depistată întâmplător în timpul testelor. Simptomele indică stadiul inițial al eritrocitozei:

• ameţeală;
• scăderea acuității vizuale;
• atacuri de cefalee;
• insomnie;
• zgomot în urechi;
• degete dureroase de la atingere;
• membre reci;
• durere ischemică;
• roșeață a suprafețelor mucoase, a pielii.

Expansat (eritremic)

Dezvoltarea bolii se caracterizează prin apariția unor semne pronunțate de vâscozitate ridicată a sângelui. Se remarcă pancitoza - o creștere a numărului de componente în analize - eritrocite, leucocite, trombocite. Etapa extinsă se caracterizează prin prezența:

• roșeață a pielii până la nuanțe violete;
• telangiectazie - hemoragii punctate;
• atacuri acute de durere;
• mâncărime, agravată de interacțiunea cu apa.

În acest stadiu al bolii, există semne de deficit de fier - stratificarea unghiilor, piele uscată. Un simptom caracteristic este o creștere puternică a dimensiunii ficatului și a splinei. Pacienții au:

• indigestie;
• tulburări de respirație;
• hipertensiune arteriala;
• dureri articulare;
• sindrom hemoragic;
• microtromboză;
• ulcere gastrice, ulcere duodenale;
• sângerare;
• cardialgie - durere în piept stâng;
• migrenă.

Cu un stadiu avansat de eritrocitoză, pacienții se plâng de lipsa poftei de mâncare. Examinarea evidențiază pietre în vezica biliară. Boala este diferită:

• sângerare crescută de la tăieturi mici;
• încălcarea ritmului, conducerea inimii;
• umflătură;
• semne de gută;
• durere în inimă;
• microcitoză;
• simptome de urolitiază;
• modificări ale gustului, mirosului;
• vânătăi pe piele;
• ulcere trofice;
• colică renală.

Stadiul anemic

În această etapă de dezvoltare, boala intră în stadiul terminal. Organismul nu are hemoglobină pentru funcționarea normală. Pacientul este observat:

• creșterea semnificativă a ficatului;
• progresia splenomegaliei;
• întărirea țesuturilor splinei;
• cu examinare hardware - modificări cicatriciale în măduva osoasă;
• tromboză vasculară a venelor profunde, arterelor coronare, cerebrale.

În stadiul anemic, dezvoltarea leucemiei este un pericol pentru viața pacientului. Această etapă a bolii Vakes se caracterizează prin apariția anemiei aplastice cu deficit de fier, a cărei cauză este deplasarea celulelor hematopoietice din măduva osoasă de către țesutul conjunctiv. În acest caz, se observă simptomele:

• slăbiciune generală;
• leșin;
• senzație de lipsă de aer.

În această etapă, în absența tratamentului, pacientul devine rapid fatal. Complicațiile trombotice, hemoragice duc la aceasta:

• accident vascular cerebral ischemic;
• embolie pulmonară;
• infarct miocardic;
• sângerare spontană - vene gastrointestinale, esofagiene;
• cardioscleroză;
• hipertensiune arteriala;
• insuficienta cardiaca.

Simptomele bolii la nou-născuți

Dacă fătul a suferit hipoxie în timpul dezvoltării intrauterine, organismul său, ca răspuns, începe o producție crescută de globule roșii. Un factor care provoacă apariția eritrocitozei la sugari este o boală cardiacă congenitală, patologia pulmonară. Boala duce la următoarele consecințe:

• formarea sclerozei măduvei osoase;
• producerea afectată de leucocite, care sunt responsabile pentru sistemul imunitar al nou-născutului;
• dezvoltarea infecțiilor care duc la deces.

În stadiul inițial, boala este detectată prin rezultatele testelor - nivelul hemoglobinei, hematocritului, eritrocitelor. Odată cu progresia patologiei, deja în a doua săptămână după naștere, se observă simptome pronunțate:

• copilul plânge de la atingere;
• pielea devine roșie;
• dimensiunea ficatului, splina crește;
• apare tromboza;
• greutatea corporală scade;
• analizele relevă un număr crescut de eritrocite, leucocite, trombocite.

Diagnosticul policitemiei

Comunicarea pacientului cu hematologul începe cu o conversație, o examinare externă și anamneză. Medicul află ereditatea, caracteristicile evoluției bolii, prezența durerii, sângerări frecvente, semne de tromboză. În timpul internării, pacientul este diagnosticat cu sindrom policitemic:

• fard de obraz roșu-violet;
• colorare intensă a membranelor mucoase ale gurii, nasului;
• culoarea cianotică (albăstruie) a palatului;
• modificarea formei degetelor;
• ochi roșii;
• la palpare se determină o creștere a dimensiunii splinei și a ficatului.

Următoarea etapă a diagnosticului este cercetarea de laborator. Indicatori care indică dezvoltarea bolii:

• o creștere a masei totale a globulelor roșii din sânge;
• o creștere a numărului de trombocite, leucocite;
• niveluri semnificative de fosfatază alcalină;
• o cantitate mare de vitamina B 12 în serul sanguin;
• creșterea eritropoietinei în forma secundară de policitemie;
• scăderea situației (saturația de oxigen din sânge) - mai puțin de 92%;
• scăderea VSH-ului;
• o creștere a hemoglobinei până la 240 g / l.

Pentru diagnosticul diferențial al patologiei se folosesc tipuri speciale de studii și analize. Sunt oferite consultații ale unui urolog, cardiolog, gastroenterolog. Medicul prescrie:

• test biochimic de sânge - determină nivelul de acid uric, fosfatază alcalină;
• examenul radiologic – relevă o creștere a globulelor roșii circulante;
• puncție sternală - un gard pentru analiza citologică a măduvei osoase din stern;
• trepanobiopsie - histologie a țesuturilor din ilion, care dezvăluie hiperplazie tridimensională;
• analiza genetică moleculară.

Cercetare de laborator

Policitemia este confirmată de modificări hematologice ale hemogramei. Există parametri care caracterizează dezvoltarea patologiei. Date de laborator care indică prezența policitemiei:

Index	Unități	Sens
Hemoglobină
Masa de globule roșii circulante
Eritrocitoza	celule/litru
leucocitoza		mai mult de 12x109
Trombocitoza		peste 400x109
Hematocrit
Nivelul de vitamina B 12 din zer
Fosfataza alcalină		mai mult de 100
Indicator de culoare

Diagnosticare hardware

După efectuarea testelor de laborator, hematologii prescriu teste suplimentare. Pentru a evalua riscul de a dezvolta tulburări metabolice, trombohemoragice, sunt utilizate diagnostice hardware. Pacientul este supus cercetării în funcție de caracteristicile evoluției bolii. Un pacient cu policitemie se efectuează:

• Ecografia splinei, rinichilor;
• examenul cardiac - EchoCG.

Metodele de diagnosticare hardware ajută la evaluarea stării vaselor de sânge, la identificarea prezenței sângerării, a ulcerelor. Numit:

• fibrogastroduodenoscopie (FGDS) - studiu instrumental al membranelor mucoase ale stomacului, duodenului;
• dopplerografia cu ultrasunete (USDG) a vaselor gâtului, capului, venelor extremităților;
• tomografia computerizată a organelor interne.

Tratament pentru policitemie

Înainte de a continua cu măsurile terapeutice, este necesar să aflați tipul de boală și cauzele acesteia - regimul de tratament depinde de aceasta. Hematologii se confruntă cu sarcina de a:

• în policitemia primară, previne activitatea tumorii prin afectarea neoplasmului din măduva osoasă;
• cu o formă secundară - pentru a identifica boala care a provocat patologia și a o elimina.

Tratamentul policitemiei include elaborarea unui plan de reabilitare și prevenire pentru un anumit pacient. Terapia presupune:

• sângerare, care reduce numărul de globule roșii la normal, - se prelevează 500 ml de sânge de la pacient la fiecare două zile;
• menținerea activității fizice;
• eritrocitoforeza - prelevarea de sânge dintr-o venă, urmată de filtrare și întoarcere la pacient;
• aderarea la o dietă;
• transfuzie de sânge și componente ale acestuia;
• chimioterapie pentru prevenirea leucemiei.

În situații dificile care amenință viața pacientului, se efectuează un transplant de măduvă osoasă, splenectomie - îndepărtarea splinei. În tratamentul policitemiei, se acordă multă atenție utilizării medicamentelor. Regimul de terapie include utilizarea:

• hormoni corticosteroizi - cu o evoluție severă a bolii;
• agenți citostatici - Hidroxiuree, Imiphos, care reduc proliferarea celulelor maligne;
• agenți antiplachetari care subțiază sângele - dipiridamol, aspirină;
• Interferonul, care mărește apărarea, sporește eficacitatea citostaticelor.

Tratamentul simptomatic implică utilizarea de medicamente care reduc vâscozitatea sângelui, previn tromboza și dezvoltarea sângerării. Hematologii prescriu:

• pentru a exclude tromboza vasculară - heparină;
• cu sângerare severă - acid aminocaproic;
• în cazul eritromelalgiei - durere în vârful degetelor - antiinflamatoare nesteroidiene - Voltaren, Indometacin;
• cu mâncărimi ale pielii - antihistaminice - Suprastin, Loratadin;
• cu o geneză infecțioasă a bolii - antibiotice;
• din motive hipoxice – oxigenoterapie.

Sângerare sau eritrocitofereză

O modalitate eficientă de a trata policitemia este flebotomia. La efectuarea sângerării, volumul de sânge circulant scade, numărul de globule roșii (hematocritul) scade și pielea care mâncărime este eliminată. Caracteristicile procesului:

• înainte de flebotomie, pacientului i se injectează Heparină sau Reopoliglucină pentru a îmbunătăți microcirculația, fluxul sanguin;
• excesul se îndepărtează cu lipitori sau se face o incizie, o puncție a unei vene;
• până la 500 ml de sânge sunt îndepărtați o dată;
• procedura se efectuează la un interval de 2 până la 4 zile;
• hemoglobina este redusă la 150 g/l;
• hematocritul este ajustat la 45%.

O altă metodă de tratare a policitemiei este eficientă - eritrocitofereza. Cu hemocorecția extracorporală, eritrocitele în exces sunt îndepărtate din sângele pacientului. Aceasta îmbunătățește procesele de hematopoieză, crește consumul de fier de către măduva osoasă. Schema de citofereză:

1. Se creează un cerc vicios - venele ambelor brațe sunt conectate la pacient printr-un aparat special.
2. Sângele este luat de la unul.
3. Se trece printr-un aparat cu centrifuga, separator, filtre, unde sunt eliminate unele dintre eritrocite.
4. Plasma purificată este returnată pacientului - injectată într-o venă a celuilalt braț.

Terapie mielodepresivă cu citostatice

În cazurile severe de policitemie, când sângerarea nu dă rezultate pozitive, medicii prescriu medicamente care suprimă formarea și reproducerea celulelor creierului. Tratamentul cu citostatice necesită teste de sânge constante pentru a monitoriza eficacitatea terapiei. Indicațiile sunt factori care însoțesc sindromul policitemic:

• complicații viscerale, vasculare;
• piele iritata;
• splenomegalie;
• trombocitoză;
• leucocitoza.

Hematologii prescriu medicamente ținând cont de rezultatele testelor, de tabloul clinic al bolii. Vârsta copiilor este o contraindicație pentru terapia citostatică. Pentru tratamentul policitemiei, se utilizează medicamente:

• mielobramol;
• Imifos;
• ciclofosfamidă;
• Alkeran;
• Mielosan;
• Hidroxiuree;
• ciclofosfamidă;
• mitobronitol;
• Busulfan.

Preparate pentru normalizarea stării agregate a sângelui

Obiectivele tratamentului pentru policitemie: normalizarea hematopoiezei, care include asigurarea unei stări lichide a sângelui, coagularea acestuia în timpul sângerării, refacerea pereților vaselor de sânge. Medicii au o selecție serioasă de medicamente pentru a nu dăuna pacientului. Prescripți medicamente care ajută la oprirea sângerării - hemostatice:

• coagulanți - Trombina, Vikasol;
• inhibitori de fibrinoliză - Contrikal, Amben;
• stimulente de agregare vasculară - Clorura de calciu;
• medicamente care reduc permeabilitatea - Rutin, Adroxon.

De mare importanță în tratamentul policitemiei pentru a restabili starea agregată a sângelui este utilizarea agenților antitrombotici:

• anticoagulante - heparină, hirudină, fenilină;
• fibronolitice - Streptoliasis, Fibrinolysin;
• antiagregante plachetare: trombocite - Aspirina (Acid acetilsalicilic), Dipiridamol, Indobrufen; eritrocite - Reogluman, Reopolyglyukin, Pentoxifilină.

Prognosticul de recuperare

La ce să vă așteptați pentru un pacient diagnosticat cu policitemie? Prognozele depind de tipul bolii, diagnosticul și tratamentul în timp util, cauzele și apariția complicațiilor. Boala lui Vakez în forma sa primară are un scenariu de dezvoltare nefavorabil. Speranța de viață este de până la doi ani, ceea ce este asociat cu complexitatea terapiei, riscuri mari de accident vascular cerebral, infarct miocardic, consecințe tromboembolice. Supraviețuirea poate fi crescută prin aplicarea următoarelor tratamente:

• iradierea locală a splinei cu fosfor radioactiv;
• proceduri de flebotomie pe tot parcursul vieții;
• chimioterapie.

Un prognostic mai favorabil în forma secundară de policitemie, deși boala se poate termina în nefroscleroză, mielofibroză, eritrocianoză. Deși o vindecare completă este imposibilă, viața pacientului este prelungită pentru o perioadă semnificativă - peste cincisprezece ani - cu condiția:

• monitorizare constantă de către un hematolog;
• tratament citostatic;
• hemocorecție regulată;
• în curs de chimioterapie;
• eliminarea factorilor care provoacă dezvoltarea bolii;
• tratamentul patologiilor care au cauzat boala.

Video

Ați găsit o greșeală în text?
Selectați-l, apăsați Ctrl + Enter și îl vom remedia!

- hemoblastoza cronica, care se bazeaza pe proliferarea nelimitata a tuturor germenilor mielopoiezei, in principal eritrocitara. Clinic, policitemia se manifestă prin simptome cerebrale (greutate la cap, amețeli, tinitus), sindrom trombohemoragic (tromboză arterială și venoasă, sângerare), tulburări de microcirculație (frioarea extremităților, eritromelalgie, înroșirea pielii și a mucoaselor). Principalele informații de diagnostic sunt obținute prin examinarea sângelui periferic și a măduvei osoase. Pentru tratamentul policitemiei se folosesc flebotomia, eritrocitafereza și chimioterapia.

Informații generale

Cauzele policitemiei

Dezvoltarea policitemiei este precedată de modificări mutaționale ale celulei stem hematopoietice pluripotente, care dă naștere tuturor celor trei linii celulare ale măduvei osoase. Cea mai frecventă mutație a genei tirozin kinazei JAK2 cu înlocuirea valinei cu fenilalanina la poziția 617. Ocazional, există o incidență familială a eritremiei, de exemplu în rândul evreilor, care poate susține o corelație genetică.

În policitemie, în măduva osoasă există 2 tipuri de celule progenitoare hematopoietice eritroide: unele dintre ele se comportă autonom, proliferarea lor nefiind reglată de eritropoietină; altele, după cum era de așteptat, sunt dependente de eritropoietină. Se crede că populația autonomă de celule nu este altceva decât o clonă mutantă - principalul substrat al policitemiei.

Patogeneza

În patogeneza eritremiei, rolul principal revine eritropoiezei intensificate, care are ca rezultat eritrocitoză absolută, proprietăți reologice și de coagulare afectate ale sângelui, metaplazie mieloidă a splinei și ficatului. Vâscozitatea ridicată a sângelui duce la o tendință la tromboză vasculară și lezarea țesutului hipoxic, iar hipervolemia determină creșterea circulației sângelui în organele interne. La sfârșitul policitemiei, există o depleție a hematopoiezei și mielofibrozei.

Clasificare

În hematologie, există 2 forme de policitemie - adevărată și relativă. Policitemia relativă se dezvoltă cu un număr normal de celule roșii din sânge și o scădere a volumului plasmatic. Această afecțiune se numește stresant sau pseudo-policitemie și nu este tratată în acest articol.

Policitemia vera (eritremia) poate fi de origine primară sau secundară. Forma primară este o boală mieloproliferativă independentă, care se bazează pe înfrângerea liniei mieloide a hematopoiezei.

Policitemia secundară se dezvoltă de obicei cu o creștere a activității eritropoietinei; această afecțiune este o reacție compensatorie la hipoxia generală și poate apărea în patologia pulmonară cronică, malformații cardiace „albastre”, tumori suprarenale, hemoglobinopatii, la urcarea la înălțime sau la fumat etc. Policitemia vera în dezvoltarea sa trece prin 3 etape: inițială, extins și terminal.

Etapa I(inițială, oligosimptomatică) - durează aproximativ 5 ani; este asimptomatică sau cu manifestări clinice minime. Se caracterizează prin hipervolemie moderată, eritrocitoză ușoară; dimensiunea splinei este normală.

Etapa II(eritremic, expandat) este împărțit în două substadii:

• IA - fără transformare mieloidă a splinei. Se notează eritrocitoză, trombocitoză și uneori pancitoză; conform datelor mielogramei - hiperplazia tuturor germenilor hematopoietici, megacariocitoză pronunțată. Durata etapei extinse a eritremiei este de 10-20 de ani.
• IIB - cu prezența metaplaziei mieloide a splinei. Se exprimă hipervolemie, hepato- și splenomegalie; în sângele periferic – pancitoză.

Etapa III(anemic, post-eritremic, terminal). Caracterizat prin anemie, trombocitopenie, leucopenie, transformare mieloidă a ficatului și splinei, mielofibroză secundară. Rezultate posibile ale policitemiei în alte afecțiuni maligne hematologice.

Simptomele policitemiei

Eritremia se dezvoltă pentru o lungă perioadă de timp, treptat și poate fi detectată întâmplător la examinarea sângelui. Simptomele precoce, cum ar fi greutate în cap, tinitus, amețeli, vedere încețoșată, frig la nivelul membrelor, tulburări de somn etc., sunt adesea atribuite bătrâneții sau bolilor concomitente.

Cea mai caracteristică trăsătură a policitemiei este dezvoltarea sindromului pletoric cauzat de pancitoză și creșterea BCC. Telangiectazia, culoarea roșie-vișină a pielii (în special a feței, gâtului, mâinilor și a altor zone deschise) și a mucoaselor (buze, limbă), hiperemia sclerei sunt dovezi de pletoră. Un semn tipic de diagnostic este simptomul Kuperman - culoarea palatului dur rămâne normală, iar palatul moale capătă o nuanță cianotică stagnantă.

Un alt simptom distinctiv al policitemiei este mâncărimea pielii, care se agravează după tratamentele cu apă și uneori este insuportabilă. Manifestările specifice ale policitemiei includ și eritromelalgia - o senzație de arsură dureroasă în vârful degetelor, care este însoțită de hiperemia lor.

În stadiul avansat al eritremiei, pot apărea migrene dureroase, dureri osoase, cardialgie și hipertensiune arterială. La 80% dintre pacienti se constata splenomegalie moderata sau severa; ficatul se mărește ceva mai rar. Mulți pacienți cu policitemie observă sângerare crescută a gingiilor, vânătăi pe piele, sângerare prelungită după extracția dentară.

Consecința eritropoiezei ineficiente în policitemie este o creștere a sintezei acidului uric și o încălcare a metabolismului purinelor. Aceasta își găsește expresie clinică în dezvoltarea așa-numitei diateze cu urat - gută, urolitiază, colică renală.

Complicații

Rezultatul microtrombozei și o încălcare a trofismului pielii și mucoaselor sunt ulcere trofice ale piciorului, ulcere ale stomacului și duodenului. Cele mai frecvente complicații în clinica policitemiei sunt sub formă de tromboză vasculară a venelor profunde, a vaselor mezenterice, a venelor porte, a arterelor cerebrale și coronare. Complicațiile trombotice (EP, accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic) sunt principalele cauze de deces la pacienții cu policitemie. În același timp, odată cu formarea trombului, pacienții cu policitemie sunt predispuși la sindromul hemoragic cu dezvoltarea hemoragiilor spontane de cea mai variată localizare (gingivală, nazală, din venele esofagului, gastrointestinale etc.).

Diagnosticare

Modificările hematologice care caracterizează policitemia sunt decisive în diagnostic. Testul de sânge evidențiază eritrocitoză (până la 6,5-7,5x10 12 / l), hemoglobină crescută (până la 180-240 g / l), leucocitoză (peste 12x10 9 / l), trombocitoză (peste 400x10 9 / l). Morfologia eritrocitelor, de regulă, nu este modificată; cu sângerare crescută, poate fi detectată microcitoza. O creștere a masei eritrocitelor circulante de peste 32-36 ml / kg servește ca o confirmare sigură a eritremiei.

Pentru studiul măduvei osoase în policitemie, este mai informativ să se efectueze nu puncția sternală, ci trepanobiopsia. Examenul histologic al biopsiei relevă panmieloză (hiperplazia tuturor germenilor hematopoietici), în stadiile tardive ale policitemiei - mielofibroză secundară.

Pentru evaluarea riscului de apariție a complicațiilor eritremiei, teste suplimentare de laborator (teste funcționale ale ficatului, analize generale de urină) și studii instrumentale (ultrasune ale rinichilor, ecografie a venelor extremităților, ecocardiografie, ecografie a vaselor capului și gâtului). , EGDS etc.) sunt efectuate. Cu amenințarea tulburărilor trombohemoragice și metabolice, sunt necesare consultații ale specialiștilor relevanți: un neurolog, cardiolog, gastroenterolog, urolog.

Tratament pentru policitemie

Pentru a normaliza volumul BCC și a reduce riscul de complicații trombotice, sângerarea este prima măsură. Exfuziile de sânge sunt efectuate într-un volum de 200-500 ml de 2-3 ori pe săptămână, urmate de completarea volumului de sânge îndepărtat cu ser fiziologic sau reopoliglucină. Sângerea frecventă poate duce la dezvoltarea anemiei cu deficit de fier. Sângerarea în policitemie poate fi înlocuită cu succes de eritrocitafereză, care permite eliminarea din fluxul sanguin numai a masei eritrocitare, returnând plasma.

În cazul modificărilor clinice și hematologice pronunțate, a dezvoltării complicațiilor vasculare și viscerale, se recurge la terapia mielodepresivă cu citostatice (busulfan, mitobronitol, ciclofosfamidă etc.). Terapia radioactivă cu fosfor se administrează uneori. Pentru a normaliza starea agregată a sângelui, heparina, acidul acetilsalicilic, dipiridamolul sunt prescrise sub controlul unei coagulograme; cu hemoragii sunt indicate transfuziile de trombocite; cu diateză cu urat - alopurinol.

Prognoza

Cursul eritremiei este progresiv; boala nu este predispusă la remisiuni spontane și vindecare spontană. Pacienții sunt forțați să fie sub supravegherea unui hematolog pe viață, să urmeze cursuri de terapie cu hemoexfuzie. Cu policitemie, riscul de complicații tromboembolice și hemoragice este mare. Frecvența transformării policitemiei în leucemie este de 1% la pacienții care nu au primit tratament chimioterapic și de 11-15% la cei care au primit terapie citostatică.

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabayeva D.I.

Instituția bugetară federală de stat „Institutul de Cercetare Rusă de Hematologie și Transfuziologie al Agenției Federale Medicale și Biologice”, Sankt Petersburg

CONCEPTE MODERNE DE DIAGNOSTICĂ ȘI TRATARE A ADEVĂRATĂ POLITICEMIE

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Instituția Rusă de Cercetare de Hematologie și Transfuziologie, St-Petersburg, Federația Rusă

CONCEPTE MODERNE DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENTUL POLICITEMIEI VERA

Policitemia vera (PV) este o boală rară, al căror număr de cazuri nou diagnosticate pe an este de aproximativ 1 la 100.000 din populație. Sinonime folosite anterior pentru a descrie această boală: eritremie adevărată, eritremie roșie, boala lui Vakez etc.

Patogenia PI se bazează pe un defect al celulei stem hematopoietice cu mutație somatică ulterioară a genei ianuskinazei receptorului de citokine, ducând la proliferarea creșterilor hematopoietice mieloide, mai ales eritrocitare cu risc de tromboză vasculară și tromboembolism. Proliferarea prelungită a celulelor hematopoietice duce la fibroză și înlocuirea măduvei osoase active cu fibre de colagen - dezvoltarea mielofibrozei secundare postpolicitemice. La unii pacienți, progresia ulterioară a bolii poate apărea în faza de transformare blastica.

Datorită progreselor realizate în ultimii ani în descifrarea mecanismelor genetice moleculare ale IP, diagnosticele s-au îmbunătățit semnificativ și s-a creat o nouă clasă de medicamente cu efecte patogenetice.

Articolul prezintă un algoritm de management al pacienților cu policitemie vera, sistematizat, ținând cont de cele mai relevante informații privind progresele în diagnostic și tratament, cu o descriere a tuturor etapelor de diagnostic și terapie.

CUVINTE CHEIE: policitemie vera, algoritm, scala de prognostic a riscului de tromboză, ruxolitinib.

Policitemia vera (PV) - boală rară cu incidență de aproximativ 1 la 100000 de locuitori anual. Sinonimele care au fost folosite anterior pentru PV sunt Erythremia vera, Red erythremia, boala Vaquez etc.

Patogenia PV bazată pe defectul celulelor stem cu mutație somatică ulterioară a genei kinazei Janus a receptorului de citokine care a dus la proliferarea liniei celulare mieloide, în special eritroide, cu risc de complicații trombotice și tromboembolice vasculare. Ptoliferarea pe termen lung a celulelor stem are ca rezultat fibroza si substitutia maduvei osoase cu fibre de colagen - mielofibroza postpolicitemica. Unii pacienți pot avea progresia bolii cu transformare blastică.

Prin succesul recent în decriptarea mecanismelor genetice moleculare PV, diagnosticul PV a fost îmbunătățit semnificativ; de asemenea, fusese dezvoltată o nouă clasă de medicamente cu acţiune patogenă.

Articolul conține un algoritm amănunțit de gestionare a PV care a fost sistematizat cu informații despre cele mai recente progrese în diagnosticul și tratamentul PV.

CUVINTE CHEIE: policitemie vera, algoritm, scară de risc de tromboză, ruxolitinib.

INTRODUCERE

Policitemia vera (PV) este un neoplasm mieloproliferativ cronic caracterizat prin afectarea celulelor stem. Boala este însoțită de o mutație somatică a genei Januskinaze (JAK2) a receptorilor de citokine și se manifestă prin proliferarea liniei hematopoiezei mieloide cu posibila dezvoltare a hematopoiezei extramedulare, complicații trombotice și rezultatul în mielofibroză postpolicitemică sau transformare blastica. .

Sinonime folosite anterior pentru a descrie această boală: eritremie adevărată, eritremie roșie, boala lui Vakez etc. Cea mai răspândită este denumirea de policitemie vera (PV), care indică necesitatea diagnosticului diferențial cu eritrocitoză secundară.

Pentru prima dată, PI a fost descrisă ca o boală independentă de Louis Henri Vaquez în 1892, care, în timp ce studia bolile de inimă, a descris o formă de cianoză cu eritrocitoză constantă. În 1903, William Osler a sugerat că cauza bolii la un grup de pacienți descriși de el este o creștere a activității măduvei osoase. În 1951, William Dameshek a identificat un grup de boli mieloproliferative cu patogeneză similară, inclusiv IP, și a caracterizat cursul clasic al IP cu un rezultat în mielofibroză. Din 1967 se organizează Grupul de Cercetare a Policitemiei Vera (PVSG), care este un centru metodologic internațional pentru elaborarea criteriilor de diagnostic și sistematizarea rezultatelor tratamentului. Acumularea de date a condus la rafinarea criteriilor de diagnosticare a IP de către grupul de experți al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) în 2000 și 2008. Descoperirea în 2005 a rolului mutației JAK2V617F în patogeneza neoplasmelor mieloproliferative a condus la progrese semnificative în înțelegerea mecanismelor de dezvoltare a bolii și crearea de medicamente țintite care și-au dovedit deja eficacitatea și siguranța în studiile clinice.

IP este o boală rară (orfană). Nu există date epidemiologice ale populației interne privind incidența și prevalența. Date literare despre

morbiditatea conform registrelor străine este de aproximativ 1-1,9: 100.000 populaţie. Conceptele clasice ale vârstei medii la debutul bolii 60-70 de ani sunt în prezent în curs de revizuire. Descoperirea defalcărilor genetice moleculare (mutații în genele JAK2) participarea la patogeneza bolii a îmbunătățit semnificativ calitatea diagnosticului și face posibilă detectarea bolii la pacienții tineri.

În mod tradițional, ideea unei incidențe mai frecvente a PV în rândul bărbaților comparativ cu femeile (1,5-2,0: 1).

Când se analizează dinamica de zece ani a morbidității, incidența primară anuală a IP în Sankt Petersburg a variat între 0,5 și 1,15 și a fost în medie de 0,83 la 100.000 de locuitori pe an; vârsta medie la diagnostic a fost de 59 de ani (interval 20 până la 86 de ani); raportul de sex a fost de 145 femei și 107 bărbați (1,4: 1).

Din punct de vedere patogenetic, PI este un proces mieloproliferativ clonal care se dezvoltă ca urmare a transformării maligne la progenitorii hematopoietici timpurii cu mutație somatică ulterioară în gena ianuskinazei receptorului de citokine. Creșterea proliferării hematopoiezei mieloide, mai ales eritrocitară, duce treptat la dezvoltarea focarelor de hematopoiezei extramedulare (splenomegalie), riscul de tromboză vasculară și tromboembolism. Proliferarea prelungită a celulelor hematopoietice patologice este însoțită de fibroză și înlocuirea măduvei osoase active cu fibre de colagen - dezvoltarea mielofibrozei secundare postpolicitemice. La unii pacienți, acumularea de leziuni în genom și progresia ulterioară a bolii se termină cu o fază de transformare blastica.

Factorul determinant în PI este detectarea unei mutații punctuale în gena JAK2V617F a receptorului de eritropoietină januskinaza sau a altor tulburări genetice în calea de semnalizare 1AK-8TAT (exonul 12 al genei JAK2, gena LIK, genele de biofeedback etc.).

Supraviețuirea globală cu PV este în medie de aproximativ 20 de ani, nefiind astfel o limitare semnificativă a speranței de viață la majoritatea pacienților. La pacienții tineri (odată cu debutul bolii

la vârsta mai mică de 50 de ani) cu o supraviețuire globală mediană de 23 de ani, speranța totală de viață este redusă datorită dezvoltării trombozei, progresiei către mielofibroză și transformării blastice. Principalul motiv care duce la invaliditate și la scăderea speranței de viață a pacienților cu PV este tendința de tromboză și tromboembolism. Probabilitatea de a dezvolta tromboză semnificativă clinic este realizată la 1,8% - 10,9% dintre pacienți pe an, în funcție de factorii de risc. În același timp, chiar și la pacienții tineri, riscul cumulativ de tromboză este de 14% cu o durată PI de zece ani. Cu o evoluție lungă a bolii, mielofibroza secundară post-policitemică se dezvoltă în aproximativ 0,5% pe an. Probabilitatea de progresie a bolii în faza de transformare blastica este de 0,34% pe an în primii 5 ani de boală, cu o creștere de până la 1,1% pe an dacă boala durează mai mult de 10 ani.

În ultimii ani, s-au făcut progrese semnificative în descifrarea mecanismelor genetice moleculare ale dezvoltării PI, ceea ce a făcut posibilă crearea unei noi clase de medicamente - inhibitori de januskinaza cu acțiune patogenetică, care au demonstrat o bună eficacitate și siguranță în studiile clinice.

Scopul terapiei moderne PI este în prezent prevenirea catastrofelor vasculare, limitarea progresiei bolii și ameliorarea simptomelor acesteia cu o îmbunătățire a calității vieții pacienților.

Diagnosticul precis și în timp util și monitorizarea regulată a tratamentului folosind metode de cercetare clinică, morfologică și genetică moleculară este o condiție pentru prezicerea corectă a evoluției bolii și atingerea eficacității maxime a terapiei.

La redactarea acestei lucrări s-au folosit rezultatele cercetărilor realizate de autori interni și străini. Am rezumat propria noastră experiență în diagnosticul și tratamentul a 252 de pacienți cu policitemie vera, observați la Institutul de Cercetare de Hematologie și Transfuziologie din Rusia.

Această lucrare prezintă un algoritm pentru diagnosticarea și tratarea pacienților cu IP, bazat pe propria noastră experiență de lungă durată în gestionarea pacienților cu IP, cele mai recente recomandări ale OMS și ale Organizației Europene pentru Tratamentul Leucemiei (ELN). De asemenea, evidențiază problemele legate de utilizarea adecvată a diferitelor metode de tratament al PV în scopul îmbunătățirii calității vieții pacienților, creșterii speranței de viață și reabilitării lor sociale și de muncă.

ETIOLOGIE ȘI PATOGENEZĂ

Cauza IP este momentan necunoscută. Cea mai probabilă este geneza complexă a declanșării bolii, când predispoziția la boală se realizează sub influența unor factori externi care afectează genomul intact și conduc la malignitatea celulară. Predispoziția ereditară la boală poate apărea în prezența rudelor pacienților cu neoplasme mieloproliferative cronice (CMPN). Riscul relativ de dezvoltare a IP la rudele pacienților cu CMPF este de 5,7 (95% D.I. 3,5-9,1) și poate fi asociat cu purtarea diagramei 46/1 ha a genei JAK2. Unul dintre punctele cheie în patogeneza IP este activarea căii de semnalizare 1AK-8TAT datorită prezenței unei mutații în gena pentru januskinaza a receptorilor de citokine JAK2 la poziția 617, ceea ce duce la înlocuirea fenilalaninei cu valină - JAK2V617F

Sau, mai rar, în exonul 12 al JAK2, chiar mai rar, se observă activarea căii de semnalizare JAKSTAT, asociată cu pierderea inhibării fosforilării januskinazelor din cauza mutațiilor în gena LNK a proteinei SH2B3, între codonii 208 și 234, sau mutații în genele familiei supresoare de semnal de citokine SOC, cel mai frecvent SOC3 sau hipermetilarea regiunilor CpG în genele SOC1 și SOC3. Ulterior, mutațiile din alte gene se pot alătura și: EZH2 și TET2, inclusiv mecanismele epigenetice.

În prezent, nu există o explicație clară pentru dezvoltarea diferitelor forme nosologice la activarea aceleiași căi de semnalizare JAK-STAT: policitemia vera (PV), mielofibroza primară (PMF) sau trombocitemia esențială (ET). Au fost propuse mai multe ipoteze patogenetice pentru a explica acest fenomen:

Purtătorii mutațiilor sunt celule stem diferite în diferite boli;

Nivelul diferit de activitate al mutantului JAK2V617F determină un fenotip special al bolii - teoria încărcăturii mutaționale;

Genotipul specific al pacientului este o predispoziție ereditară;

Evenimente moleculare care preced apariția unei mutații în gena 1AK2;

Contribuția factorilor nemutaționali este mecanismele epigenetice, expresia patologică a microARN etc.

Leziunea primară a genomului care duce la malignitate în PV este necunoscută, deși marea majoritate (95%) dintre pacienții cu PI au o mutație punctuală JAK2V617F în gena transducer kinazei semnal (JAK2) de la receptorii de citokine sau, mai rar, în exonul 12 al JAK2. (4%)... Aceste mutații, deși specifice pentru IP, au o geneză secundară în lanțul evenimentelor genetice.

Lapsh kinaza este un membru al familiei tirozin kinazei non-receptoare. Mutația provoacă o substituție a nucleotidei 1849 O ^ T, care

Pentru prima dată în sens evolutiv, lapsh-kinazele apar în cordate primitive. La mamifere, familia Iapsh kinazei este reprezentată de patru proteine: 1AK1, 1AK2, 1AK3 și TYK2. În prezent, mutația JAK2V617F a fost descrisă nu numai în PI, ci și în alte neoplasme mieloide. Cu toate acestea, ea niciodată

la rândul său, duce la înlocuirea fenilalaninei cu valină în codonul 617 în exonul 14 al genei JAK2.Moleculele conțin aproximativ 1100 de aminoacizi cu o masă totală de 120–140 kDa (Fig. 1). Din punct de vedere structural, ele constau din șapte regiuni omoloage care formează patru domenii: kinaza (JH1), pseudokinaza (JH2), domeniul cu omologie Sarc a oncoproteinei (SH2), domeniul FERM. Primul domeniu (JH1) de la capătul carbohidrat al moleculei este o tirozin kinază tipică cu activitate catalitică și este foarte asemănătoare cu domeniul catalitic al tirozin kinazelor din factorul de creștere epidermică; următorul domeniu (JH2) este similar structural cu tirozin kinaza. domeniu, dar nu are activitate catalitică și îndeplinește funcții de reglare a activității. Această caracteristică sub forma a două situri similare a dat numele întregii familii, dedicată vechiului zeu roman Janus, care avea două fețe. Domeniul SH2 facilitează legarea altor proteine ​​de JAK, domeniul FERM situat la capătul de aminoacid al moleculei și interacționează cu proteinele transmembranare - receptori ai unor citokine, reglând activitatea kinazei JAK.

Carboxil terminal

nu a fost detectată la pacienții cu tumori ale țesutului limfatic, tumori epiteliale și sarcoame. Localizarea genelor care codifică proteinele corespunzătoare și participarea la căile de semnalizare ale citokinelor specifice sunt prezentate în tabel. 1.

Figura 1. Structura lui JAK2 și locația mutațiilor punctuale responsabile pentru activarea sa independentă a genei.

Tabelul 1.

Localizarea genelor și căile de semnalizare a citokinelor care implică kinazele Janus

Denumirea januskinazei Localizarea genelor (cromozom / umăr / regiune) Citokine care interacționează cu januskinaza

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, oncostatina M, factor inhibitor de leucemie (LIF), factor neutrofic ciliar ( CNF), G-CSF, interferoni

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, oncostatina M, factor inhibitor de leucemie (LIF), factor neutrofic ciliar (CNF), citokine asemănătoare hormonului interferon-gamma (eritropoietină, hormon de creștere, prolactină, trombopoietină)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, lipopolizaharide bacteriene

La nivel celular, kinazele lapsh sunt localizate în citosol și localizate în apropierea endozomilor și a membranei celulare în apropierea receptorilor de citokine. Proteinele familiei lapsh-kinaze sunt implicate în reglarea multor procese. Una dintre cele mai semnificative este transmiterea semnalului citokinei către nucleu pentru a stimula proliferarea prin calea de semnalizare 1AK-8TAT, prezentată schematic în Fig. 2. Când un receptor de citokine este activat, structura sa conformațională se modifică, ceea ce determină auto- și/sau transfosforilarea a două 1AK-kinaze. Lapsh-kinazele, la rândul lor, fosforilează partea intracelulară a receptorului de citokine. Proteinele SATAT se leagă de părțile fosforilate ale receptorilor de citokine și sunt, de asemenea, fosforilate de Inan kinaze. Legarea proteinelor 8TAT de fosfor le permite să formeze dimeri activi, care pătrund în nucleu și reglează expresia genelor. Se presupune că această cale este cea care stă la baza transmisiei semnalului de la receptorii de citokine prin kinaza 1AK2 în celulele progenitoare de mielopoieză și determină patogenia generală a neoplasmelor mieloproliferative cronice. Unul dintre punctele cheie ale patogenezei este adesea apariția unei mutații punctuale în poziția 1849 a genei JAK2 sub forma unei substituții a guaninei cu timină, care are ca rezultat transformarea fenilalaninei în valină în codonul 617 al domeniului de reglare al III-pseudokinaza proteinei 1AK2. Aceasta duce la activarea independentă a januskinazei și la fosforilarea mesagerilor secundari în absența stimulării receptorilor. Aceste modificări duc la activare

Calea de semnalizare 1AK-8TAT și proliferarea crescută a liniei mieloide.

Mutația JAK2V617F se găsește în celulele stem poli-lipotente - precursori obișnuiți ai mielo- și limfopoiezei, totuși, pentru a activa proliferarea prin calea de semnalizare 1AK-8TAT, este necesară co-exprimarea cu receptorii de citokine de tip I: eritropoietina, factor de stimulare a coloniilor de granulocite și trombopoietină. Acest fapt explică faptul că, în prezența lui JAK2V617F, hiperplazia izolată a seriei mieloide apare în absența modificărilor limfopoiezei, în ciuda prezenței aceleiași mutații ale genei JAK2 în celulele limfoide.

Când se compară caracteristicile clonelor mutante JAK2V617F la pacienții cu policitemie adevărată (PI), mielofibroză primară (PMF) și ET, s-a constatat că frecvența purtării homozigote a mutațiilor JAK2V617F a fost de 30% cu PI și PMF, comparativ cu 2- 4% cu ET. În același timp, frecvența heterozigoților pentru JAK2V617F conform unui alt studiu este de 67,8% cu PI și 57,6% cu ET. La studierea încărcăturii alelice a JAK2V617F prin PCR cantitativă în timp real în grupul de pacienți cu neoplasme mieloproliferative cronice (CMPN), s-a dovedit că cea mai mare încărcare a fost la pacienții cu PI (48 ± 26%), intermediar în PMF (72 ± 26%). 24%), cel mai scăzut în ET (26 ± 15%). Rezultatele obținute au stat la baza teoriei „încărcăturii mutaționale” a dezvoltării CMPN: un fenotip diferit al variantei nosologice a CMPN: PI, PMP sau ET este determinat de un grad diferit de alelic.

încărcarea JAK2V617F și, ca rezultat, activarea diferită a căii de semnalizare 1AK-8TAT.

Mutații în genele EZH2 (gena pentru unitatea catalitică a histon-metiltransferazei) și TET2 (enzima TET este implicată în conversia 5-metilcitozinei în 5-hidroximetilcitozină), însoțind mutațiile JAK2 în PI în 3% și 16% din cazuri, respectiv, introduceți tulburări epigenetice în reglarea transcripției... Adăugarea acestor și a altor mutații (ASXL1, CBL, GON1 / 2, IKZF1 etc.) care transformă cursul bolii poate duce la transformarea blastică (Fig. 5). Substratul morfologic al bolii (blastele) în diferite tipuri de criză blastica după transformare poate sau nu conține mutația genei JAK2. Hiperplazia hematopoiezei cu PI poate fi însoțită de producția anormală de citokine, ducând la inflamație secundară și modificări ale stromei osoase.

creierul piciorului. Citokinele implicate în acest mecanism sunt factorul de creștere beta mieloid (TGF-P), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGFR) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), care pot duce la dezvoltarea mielofibrozei secundare, osteosclerozei și angiogenezei. . Producția patologică de citokine, chemokine și metaloproteinaze poate participa la interacțiunea intercelulară pervertită a neutrofilelor, monocitelor și megacariocitelor, ducând la eliberarea precursorilor mieloizi CD34 + și a celulelor endoteliale în sângele periferic cu dezvoltarea focarelor de mielopoieză primară a hematopoiezei extramedulare. . Rezultatul influenței pe termen lung a acestor modificări poate fi tranziția bolii la faza de mielofibroză postpolicitemică.

Figura 2. Diagrama schematică a căii semnalului JAK-STAT.

Figura 3. Patogenia genetică moleculară a CMPN (adaptată la PI).

Evenimentele genetice moleculare din PI conduc la activarea căii de semnalizare JAK-STAT independent de influența stimulilor externi, manifestată prin proliferarea germenilor mieloizi (eritrocitari, granulocitari, megacariocitari). Rezultatul este o creștere a numărului de eritrocite, granulocite, trombocite, a nivelului de hemoglobină periferică, ceea ce duce la îngroșarea sângelui și crește riscul de tromboză și sângerare. Cei mai semnificativi factori în patogeneza trombozei în PV sunt următorii: eritrocitoza, trombocitoza, tulburările structurii și funcției trombocitelor, activarea leucocitelor.

Relația dintre eritrocitoză și creșterea hematocritului cu riscul de tromboză nu este atât de clară. In vitro, hematocritul s-a dovedit a fi principalul determinant al vâscozității sângelui. Cu toate acestea, in vivo, viteza fluxului sanguin și oxigenarea arterială sunt esențiale. Cu un hematocrit crescut, așa cum era de așteptat, viteza fluxului sanguin în vasele cerebrale este redusă; cu PI, aceasta este asociată nu numai cu o vâscozitate crescută a sângelui, ci și cu o viteză redusă a fluxului sanguin cerebral, în conformitate cu o tensiune crescută a oxigenului. . De exemplu, în bolile pulmonare și hipoxie, vasele sunt dilatate din cauza hipercapniei și, ca urmare, fluxul sanguin cerebral este redus mai puțin decât în ​​cazul PI. In miscare

eritrocitele din vas apare de-a lungul axei fluxului sanguin cu deplasarea trombocitelor în zona parietală a plasmei cu efectul maxim al presiunii hemodinamice laterale. Odată cu creșterea hematocritului, zona de flux sanguin plasmatic se îngustează, ceea ce duce la un număr mai mare de interacțiuni ale trombocitelor atât cu endoteliul, cât și cu alte celule sanguine. Cea mai mare presiune hemodinamică laterală, comparabilă cu cea axială, se observă în arteriole și capilare, în timp ce în sistemul venos este mult mai mică. La presiune laterală mare, receptorii plachetari se modifică, ceea ce duce la o legare crescută a receptorilor glicoproteinei Ib la factorul von Willebrand și, după activarea trombocitelor, la receptorii glicoproteinei IIb/IIIA. Cu un hematocrit ridicat și o dimensiune mică a zonei plasmatice, interacțiunea crescută a trombocitelor activate între ele duce la tromboză pe fondul patologiei vasculare anterioare.

Numărul de trombocite în sine nu are o corelație directă semnificativă statistic cu incidența trombozei.

Cu toate acestea, la pacienții cu risc crescut, o scădere a numărului de trombocite mai mică de 400 x 109 / L cu ajutorul terapiei medicamentoase poate duce la o scădere a incidenței trombozei. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă acest lucru se datorează doar unei scăderi a nivelului de trombocite sau supresiunii mieloide.

Pentru a evalua modificările calitative și structurale ale trombocitelor cu PI, studiile de agregare a trombocitelor sunt cel mai adesea efectuate în practica clinică de rutină. Din păcate, în ciuda abaterilor frecvente ale rezultatelor acestor studii (scăderea sau creșterea agregării), corelarea clinică a acestor rezultate cu riscul de tromboză sau sângerare este nesemnificativă. Cel mai adesea, există o scădere a agregării primare sau secundare cu adrenalină și/sau ADP, un răspuns scăzut la colagen, deși agregarea cu acid arahidonic rămâne intactă. De asemenea, poate exista o agregare spontană a trombocitelor. Deficiența acumulării de granule este o trăsătură caracteristică a trombocitelor în toate CMPF. Diferența de deficiență ereditară este motivul deficienței nu din cauza scăderii producției, ci din cauza unui consum crescut - degranulare ca urmare a activării trombocitelor constante. Semnele de activare a trombocitelor în CMPF sunt o creștere a concentrației metaboliților acidului arahidonic în plasmă și urină, proteine ​​alfa-granule și markeri de activare pe membrana trombocitară (p-selectină, trombospondină, receptori de fibrinogen, glicoproteina IIb/IIIa). Perturbarea metabolismului acidului arahidonic în CMPF duce la o creștere constantă a concentrației de tromboxan A2, care este un puternic vasoconstrictor și stimulator al agregării trombocitelor. Acest lucru este confirmat de eficacitatea utilizării unor doze mici de acid acetilsalicilic, care reduc manifestările clinice ale tulburărilor de microcirculație și riscul de tromboză în PV. În CMPF, se observă, de asemenea, încălcări multiple ale expresiei proteinelor și receptorilor de pe membrana trombocitară: o scădere a numărului de receptori adrenergici, glicoproteinele Ib și IIb / IIIa, în timp ce expresia glicoproteinei IV este crescută, în special la pacienții cu tromboză. .

Rolul activării clonelor leucocitelor patologice în patogeneza trombozei cu PI a fost dovedit empiric că reduce riscul de tromboză

atunci când se utilizează agenți mielosupresori. Studiile au arătat activarea frecventă a neutrofilelor cu PI, dovedită prin niveluri ridicate de markeri ai leziunii endoteliale și activarea coagulării. De asemenea, cu PI, s-a găsit un număr mai mare de agregate circulante de leucocite și trombocite în comparație cu martor. Numărul acestor agregate a corelat cu nivelul de trombocite, procentul de trombocite pozitive pentru β-selectină și trombospondină și expresia glicoproteinei IV. Prezența tulburărilor de microcirculație sau a trombozei este, de asemenea, asociată cu un număr mai mare de agregate leucocitare-trombocitare.

În patogeneza sângerării cu PI, există o combinație de cauze: tulburări în structura și funcția trombocitelor și sindromul von Willebrand secundar dobândit. Tulburările în structura și funcția trombocitelor cauzate de proliferarea unei clone patologice de celule transformate în timpul PI se manifestă cel mai adesea printr-o modificare a numărului absolut și a raportului relativ al expresiei proteinelor și receptorilor de pe membrană, precum și printr-o deficiență. a granulelor de acumulare asociate cu epuizarea lor pe fondul activării permanente a trombocitelor. Cauzele sindromului von Willebrand secundar este o scădere a concentrației factorului von Willebrand datorită legării acestuia de trombocitele în exces. S-a stabilit o relație între nivelul trombocitelor și scăderea multimerilor mari ai factorului von Willebrand, care este un indicator mai precis decât măsurarea antigenului acestuia sau a nivelului celui de-al optulea factor.

În ciuda diferitelor motive, manifestările clinice ale sindromului secundar sunt similare cu cele din boala von Willebrand. Sindromul von Willebrand secundar se observă și în cazul hipertrombocitozei reactive

Rolul principal al hipertrombocitozei în patogeneza sindromului von Willebrand secundar atât în ​​CMPF, cât și în stările reactive este confirmat de ameliorarea manifestărilor sale în timpul terapiei citoreductoare.

MANIFESTARI CLINICE

Unii pacienți, în special în stadiile inițiale ale bolii, pot să nu aibă nicio plângere. Principalele simptome ale PI sunt asociate cu manifestări de pletoră (pletoră) și tulburări

circulația sângelui (tulburări de microcirculație și tromboză). Cele mai frecvente plângeri ale a 252 de pacienți observate la RosNI-IHT sunt prezentate în tabel. 2.

masa 2

Manifestări clinice ale policitemiei vera la momentul diagnosticului

Frecvența simptomelor, % din numărul total de pacienți (n) (n = 252)

Pletora 85% (215)

Dureri de cap 60% (151)

Slăbiciune 27% (68)

Mâncărime 21% (55)

Dureri articulare 7% (18)

Eritromelalgie 5% (13)

Tromboză 11% (28)

Fără simptome 3% (8)

Cele mai frecvente simptome ale bolii:

Expansiunea venelor subcutanate și modificări ale culorii pielii. Nuanța caracteristică a pielii și a membranelor mucoase apare din cauza revărsării vaselor superficiale cu sânge și a încetinirii ritmului de curgere a acestuia. Ca rezultat, cea mai mare parte a hemoglobinei are timp să intre în forma redusă. Pe pielea pacientului, în special în zona gâtului, venele proeminente, dilatate, umflate sunt clar vizibile. Cu policitemie, pielea are o culoare roșu-vișiniu, mai ales pronunțată pe părțile deschise ale corpului - pe față, gât și mâini. Limba și buzele sunt roșii-albăstrui, ochii sunt injectați de sânge (conjunctiva ochilor este hiperemică). Culoarea palatului moale a fost schimbată în timp ce se păstrează culoarea obișnuită a palatului dur (simptomul Kuperman).

Dureri de cap, tulburări de concentrare, amețeli, slăbiciune sunt manifestări ale tulburărilor de microcirculație în vasele cerebrovasculare. Deteriorarea circulației sângelui în organe duce la plângeri ale pacienților cu privire la oboseală, dureri de cap, amețeli, tinitus, scurgere de sânge la cap, oboseală, dificultăți de respirație, fulgerarea muștelor în fața ochilor, tulburări de vedere. Pacienții pot observa intensificarea lor pe vreme caldă, cu activitate fizică – condiții care duc la deshidratare. Un efect pozitiv se remarcă atunci când bea apă (pentru care pacienții o poartă adesea cu ei), acid acetilsalicilic.

Creșterea tensiunii arteriale - reacție compensatorie a patului vascular

pentru a crește vâscozitatea sângelui. Există o manifestare sau o agravare a cursului patologiei cardiace anterioare (hipertensiune arterială, boală coronariană). Crește rata de progresie a insuficienței cardiace și a cardiosclerozei.

Piele iritata. Mâncărimea pielii este observată la o proporție semnificativă de pacienți și este un simptom caracteristic al PV. Mâncărimea se agravează după înotul în apă caldă, despre care se crede că este legată de eliberarea de histamină, serotonină și prostaglandine.

Eritromelalgie - durere de arsură intolerabilă în vârful degetelor de la mâini și de la picioare, însoțită de înroșirea pielii și apariția unor pete cianotice violete. Apariția eritromelagiei se explică printr-o încălcare a microcirculației pe fondul unui hematocrit crescut și al numărului de trombocite și, în consecință, apariția microtrombilor în capilare. Această ipoteză este confirmată de efectul bun al utilizării acidului acetilsalicilic.

Artralgie - până la 20% dintre pacienți se plâng de dureri articulare persistente. Durerile articulare pot fi cauzate de microcirculația afectată din cauza creșterii vâscozității sângelui, dar poate fi și un simptom al gutei secundare. O creștere a nivelului de acid uric în timpul PI are loc ca urmare a distrugerii unei cantități în exces de masă celulară și, ca urmare, o creștere a schimbului de baze purinice - produse ale degradării ADN-ului.

Hiperuricemia rezultată se poate manifesta printr-un tablou clinic tipic de gută - dureri articulare cu artrită, urolitiază, depunere extraarticulară de acid uric (tofus).

Durere la nivelul membrelor inferioare. Pacienții cu PV se pot plânge de dureri persistente la nivelul picioarelor cauzate de insuficiența vasculară pe fondul creșterii vâscozității sângelui și scăderii vitezei fluxului sanguin, agravarea cursului pe fondul PV a bolilor vasculare concomitente ale extremităților inferioare (varice). , endarterită obliterantă etc.).

Splenomegalia si hepatomegalia, manifestate prin greutate la nivelul hipocondrului, satietate rapida dupa masa, este un simptom comun al PV. Spre deosebire de bolile hepatice, splina cu PV este mărită semnificativ mai mult decât ficatul. În faza inițială a bolii, mărirea ficatului și a splinei este cauzată de umplerea excesivă a sângelui. Ulterior, odată cu dezvoltarea focarelor de hematopoieza extramedulară (metaplazie mieloidă), severitatea splenomegaliei crește progresiv.

Dezvoltarea ulcerelor în duoden și stomac. La 10-15% dintre pacienți, poate fi observată prezența ulcerelor duodenale, mai rar ale stomacului, care se asociază cu tromboză a vaselor mici și tulburări trofice ale membranei mucoase, ducând la scăderea puterii mucoasei. bariera și pătrunderea Helicobacter pylori.

Apariția cheagurilor de sânge în vase. În primii ani de boală, principalele riscuri cu PV sunt tromboza și tromboembolismul pe fondul patologiei cardiovasculare existente și a aterosclerozei. Anterior, tromboza vasculară și embolia au fost principalele cauze de deces în PV. Pacienții au tendința de a forma cheaguri de sânge din cauza creșterii

vâscozitatea sângelui, trombocitoză și modificări ale peretelui vascular. Acest lucru duce la tulburări circulatorii în venele extremităților inferioare, vasele cerebrale, coronare și splenice. Leucocitoza și trombocitoza pot duce la tulburări de microcirculație și la dezvoltarea trombozei. Apariția trombozei în PV este întotdeauna rezultatul interacțiunii manifestărilor bolii și a multiplilor factori de risc pentru tromboză (Fig. 4). Factorii care contribuie la dezvoltarea trombozei pot fi împărțiți în două grupuri:

Factori asociați cu boala: trombocitoză, leucocitoză, activarea leucocitelor și trombocitelor, interacțiunea dintre leucocite și trombocite, anomalii biochimice și funcționale ale trombocitelor, activarea factorilor de coagulare a sângelui, prezența mutațiilor JAK2V617F și încărcătura alelică mare;

Factori individuali ai pacientului: vârstă, istoric de tromboză, risc de complicații cardiovasculare, factori genetici ereditari (trombofilie).

În ciuda scăderii activității agregării trombocitelor stimulate cu PI, există o creștere semnificativă a numărului acestora, ceea ce determină interacțiunile lor multiple între ele și leucocite, ceea ce duce la agregarea spontană. Când se pune diagnosticul, tromboza este observată la 12-39% dintre pacienții cu IP. Ulterior, pe fondul PI, tromboza se dezvoltă la 10,3% -25% dintre pacienți. Probabilitatea de a dezvolta tromboză semnificativă clinic variază între 1,8% și 10,9% dintre pacienți pe an, în funcție de factorii de risc. Mai mult, chiar și la pacienții tineri, riscul cumulativ de tromboză este de 14% cu o durată PI de zece ani. În același timp, proporția rezultatelor letale ale pacienților cu PI cu tromboză variază de la 11% la 70%.

Figura 4. Factori de risc pentru tromboză în PV.

Cu PI, tromboza arterială apare mai des decât tromboza venoasă. În comparație cu trombocitemia esențială (ET), tromboza cu PV apare mai des în sistemul cerebrovascular, vasele coronare sau abdominale, în timp ce la ET, tulburările de microcirculație sunt mai frecvente. Trombozele vaselor mari, care sunt principalele cauze de invaliditate și deces, în funcție de o scădere a frecvenței de apariție, sunt distribuite astfel: cel mai adesea, tulburările apar în sistemul cerebrovascular (accidente vasculare cerebrale și atacuri ischemice tranzitorii), apoi infarctul miocardic. și ocluzia arterelor periferice. Majoritatea trombozelor venoase cu PV apar în sistemele venelor membrelor inferioare sau plămânilor. De asemenea, comparativ cu populația cu IP, tromboza vaselor abdominale (vene portal și hepatice) apare mult mai des (până la 10%) în structura trombozei venoase, ale cărei simptome sunt greu de diagnosticat, mai ales când această tromboză. este prima manifestare clinică a unui IP nediagnosticat.

În lotul de pacienți cu tromboză portală și hepatică fără o cauză anterioară evidentă, CMPF ca cauză de tromboză este depistată la 31-53% dintre pacienți, mai des la pacienții tineri. În absența unei cauze evidente (carcinom sau ciroză hepatică) a trombozei venoase abdominale, trebuie efectuat un studiu de screening pentru mutația JAK2V617F.

Vârsta este un factor de risc dovedit pentru tromboză. Frecvența ori

Rata trombozei la pacienţii cu IP sub 40 de ani este de 1,8% pe an, la vârsta de peste 70 de ani se ridică la 5,1% pe an.Într-un alt studiu s-a arătat că riscul relativ de tromboză la pacienţii cu IP peste 60 de ani. ani, de 6 ori mai mare decât la pacienții cu vârsta sub 60 de ani. Un istoric de tromboză este un factor de prognostic independent pentru dezvoltarea trombozei recurente și, împreună cu vârsta, determină indicațiile pentru inițierea terapiei citoreductoare. La pacienții cu IP care au avut antecedente de tromboză, recidiva acestora sa dezvoltat în 26,5% din cazuri, în timp ce pentru prima dată tromboza a apărut doar la 17,3% dintre pacienți. Combinația dintre antecedentele de tromboză și vârsta peste 60 de ani crește riscul de tromboză la 17,3.

Prezența factorilor de risc pentru patologia cardiovasculară (fumat, diabet, semne de insuficiență cardiacă) afectează, de asemenea, semnificativ statistic probabilitatea de tromboză în PV. Condițiile trombofile ereditare și dobândite ca factori de risc pentru tromboză în PV au fost studiate amănunțit în ultimii ani. A fost studiat efectul anticoagulantelor naturale (antitrombina, proteina C, proteina 8); polimorfism în genele factorului V, protrombină, metilentetrahidrofolat reductază; stări dobândite (anticorpi anti-cardiolipină (anticoagulant lupus), homocisteină etc.). S-a demonstrat că la pacienții cu tromboză venoasă semnificativ mai des (în 16%) decât la pacienții fără tromboză (în 3%) este detectată mutația Leiden a factorului V. Frecvența purtării acestei mutații s-a corelat și cu numărul de tromboze suferite: 3,6% la pacienții fără tromboză, 6,9% la pacienții cu un episod de tromboză și 18,1% la pacienții cu tromboză recurentă. Mai multe studii au arătat că pacienții cu CMPF au niveluri crescute de homocisteină. Cu toate acestea, relația dintre tromboza arterială și nivelurile crescute de homocisteină a fost demonstrată într-un singur studiu.

Sângerare. Odată cu creșterea coagulării sângelui și formarea de trombi cu PI, 1,7-20% dintre pacienți pot prezenta sângerări de la gingii și venele dilatate ale esofagului. Sindromul hemoragic poate fi cauza decesului de la 3,1 la 11% din decesele cu PV. În același timp, dacă în ultimii ani, datorită extinderii oportunităților terapeutice, mortalitatea în PV prin tromboză este graduală.

dar scade, mortalitatea asociată sângerării rămâne stabilă. Probabilitatea de a dezvolta sângerări masive și deces cu acestea este de 0,8%, respectiv 0,15% pe an. Sindromul hemoragic cu IP afectează în primul rând pielea și mucoasele și se poate manifesta sub formă de echimoză, sângerare nazală și gingivală și menoragie. Sângerările gastrointestinale sunt adesea asociate cu aportul de acid acetilsalicilic, apar mai rar, dar sunt masive și necesită spitalizare și transfuzie de componente sanguine. Acest tip de sângerare este asociat cu defecte cantitative sau calitative ale trombocitelor ca urmare a proliferării clonei defectuoase și/sau sindromului von Willebrand secundar. În ciuda faptului că sindromul hemoragic cu PV este observat cu hipertrombocitoză semnificativă, o corelație directă

nu există nicio diferență între numărul de trombocite și riscul de sângerare. În unele cazuri, sângerarea IV este asociată cu complicații trombotice, varice în hipertensiunea portală. De asemenea, sindromul hemoragic poate fi cauzat de utilizarea agenților antiplachetari și a anticoagulantelor.

Cele mai frecvente manifestări clinice la 252 de pacienți IP, diagnosticați la RosNIIGT, au fost: pletora (85%), cefalee și amețeli (60%), slăbiciune (27%), mâncărime cutanată (21%), dureri articulare (7%), eritromelalgie (5%) (Tabelul 2). Complicațiile trombotice în lotul de pacienți de studiu au fost înregistrate la 11,1% dintre pacienți (16 tromboze arteriale și 13 tromboze venoase). Infarctul miocardic a fost observat la 3,6% dintre pacienți și accidentul vascular cerebral acut la 5,2% dintre pacienți. Sângerări de intensitate variabilă au fost observate la 2,4% dintre pacienți.

MANIFESTĂRI MORFOLOGICE ŞI DE LABORATOR

La debutul bolii, în analiza clinică a sângelui, numărul de celule roșii din sânge și nivelul hemoglobinei sunt moderat crescute cu niveluri normale de leucocite și trombocite. Analizând propria noastră experiență, eritrocitoza izolată a fost observată la 19,0% dintre pacienții cu IP. Nivelul hemoglobinei la debutul IP, mai des la femei, poate rămâne în limitele normale, fiind mascat de deficitul de fier concomitent. Am observat o astfel de situație la 3,2% dintre pacienții cu IP.

Ulterior, masa eritrocitelor circulante creste progresiv (creste numarul de eritrocite, nivelul hemoglobinei si hematocritului). În sânge, datorită creșterii numărului de leucocite, crește concentrația de transcobalamină-1 conținută în acestea, asociată cu vitamina B12. În măduva osoasă, există o modificare a raportului dintre măduva osoasă activă și adipoasă față de expansiunea tuturor germenilor hematopoiezei mieloide. În studiul capacității de formare a coloniilor a mielocariocitelor, se observă creșterea spontană a coloniilor celulare în mediu fără adăugarea de factori de creștere - implementarea activării independente a căii de semnalizare JAK-STAT a proliferării celulare. Într-un studiu citochimic, nivelul de activitate al fosfatazei alcaline a neutrofilelor este normal. Indicatori de fază acută (fibrinogen,

Proteina C reactivă etc.) și LDH, de regulă, rămân în limitele normale. Indicii coagulogramei pot indica adesea hipocoagularea plasmatică - o scădere a fibrinogenului, a nivelului factorului von Willebrand, care poate fi fie de natură compensatorie, fie poate fi cauzată de sorbția factorilor de coagulare plasmatică pe trombocite din patul vascular. Metodele de cercetare instrumentală (examinarea cu ultrasunete Doppler, imagistica prin rezonanță computerizată și magnetică, scintigrafie) pot indica consecințele trombozei și tromboembolismului amânat, dintre care unele pot fi subclinice. Odată cu dezvoltarea ulterioară a bolii în sângele periferic, numărul de leucocite crește din cauza neutrofilelor cu o deplasare în creștere treptată la stânga, trombocitoza crește și VSH încetinește. În măduva osoasă, hiperplazie totală cu trei creșteri - panmieloză. Dimensiunea splinei și a ficatului crește, inițial datorită acumulării de exces de masă celulară, iar apoi datorită metaplaziei lor mieloide.

Odată cu dezvoltarea focarelor de hematopoieza extramedulară, în sângele periferic apar celule imature din seria granulocitară, eritroblaste, iar celulele CD34-pozitive sunt detectate în timpul imunofenotipării.

Dezvoltarea reticulinei și a fibrozei de colagen a măduvei osoase duce la tranziția bolii la stadiul de mielofibroză postpolicitemică. La un test de sânge, nivelul hemoglobinei scade la normal și apoi se dezvoltă anemie. Nivelul leucocitelor poate crește sau, dimpotrivă, scădea, în formula leucocitară, o deplasare spre stânga crește până când apar formele blastice. Numărul de trombocite poate crește și el, dar ulterior scad odată cu dezvoltarea trombocitopeniei și riscul de complicații hemoragice. Nivelul LDH crește ca marker al progresiei tumorii. O modificare a profilului de secreție al citokinelor duce la creșterea fracției lor proinflamatorii (factor de necroză tumorală alfa, interleukina-6 etc.) cu apariția simptomelor de intoxicație tumorală. Severitatea hepatosplenomegaliei este în creștere odată cu formarea hipertensiunii portale cu manifestările sale clinice și de laborator - insuficiență hepatorrenală.

Cu PI, nu au fost detectați markeri citogenetici specifici, au fost detectate anomalii cromozomiale la o mică proporție de pacienți. Deleția cel mai frecvent detectată a brațului lung al cromozomului 20, trisomia 9 al cromozomului. Odată cu trecerea PI la stadiul de mielofibroză postpolicitemică, frecvența aberațiilor cariotipice crește - trisomia parțială sau completă a brațului lung al cromozomului 1 este detectată la 70% dintre pacienți, în timp ce materialul genetic o poate forma 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 și cromozomii Y. Se presupune că aceste modificări sunt legate de efectul leucemic al expunerii prelungite la citostatice.

Markerii genetici moleculari sunt foarte specifici pentru IP: mutația JAK2V617F este detectată la 95% dintre pacienții cu IP, mai rar (4%) există mutații în exonul 12

gena JAK2. În cazuri rare, se observă mutații în gena LNK a proteinei 8H2B3, între codonii 208 și 234, sau mutații în genele familiei supresoare de semnal ale citokinelor BFB, cel mai adesea BFB3, sau hipermetilarea regiunilor CpG din genele BFB1 și BFB3. . Odată cu progresia bolii și formarea mielofibrozei postpolicitemice, pot apărea mutații în alte gene: EZH2 la 3% și TET2 la 16% dintre pacienți, inclusiv mecanismele epigenetice.

O imagine histologică tipică a măduvei osoase în PV este proliferarea tuturor celor trei linii mieloide cu o creștere semnificativă a numărului de megacariocite. Colorația imunohistochimică dezvăluie celule neutropoeze colorate cu acidofile, precursori nucleați bazofili ai eritropoiezei și grupuri împrăștiate de megacariocite de diferite dimensiuni. Odată cu dezvoltarea mielofibrozei postpolicitemice, se observă o scădere a celularității cu câteva insulițe împrăștiate de eritropoieză, megacariocite patologice și o expansiune semnificativă a structurilor stromei măduvei osoase. Colorația specifică arată formarea fasciculelor de colagen și reticulină cu formarea de osteoscleroză și de megacariocite unice împrăștiate (Fig. 5).

Una dintre principalele metode de diagnosticare a CMPF este evaluarea histologică a gradului de fibroză la nivelul măduvei osoase conform scalei standard a consensului european al patomorfologilor privind evaluarea celularității și fibrozei măduvei osoase. Micrografiile măduvei osoase corespunzătoare diferitelor grade ale scalei sunt prezentate în Fig. 6. În faza cronică a PI, spre deosebire de mielofibroza postpolicitemică și PMF, gradul de fibroză nu trebuie să fie mai mare de MB-1.

Figura 5. Micrografii ale măduvei osoase în policitemia vera (A, B-faza cronică a PI; C, D-mielofibroză postpolicitemică).

MF-0 fibre rare de reticulină neintersectate corespunzătoare măduvei osoase normale;

MF-1 rețea rară de reticuline cu multiple intersecții în special în zonele perivasculare;

Creșterea difuză MF-2 a densității reticulinei cu intersecții excesive

Figura 6. Micrografii ale măduvei osoase, consens european (A - N ¥ -0; B

rareori cu formațiuni focale de colagen și/sau osteoscleroză focală;

MF-3 este o creștere difuză a densității reticulinei cu intersecții excesive cu fasciculele de colagen, adesea asociată cu osteoscleroză semnificativă.

corespunzătoare diferitelor grade ale scalei> - Ш-1; H - Sh-2; D - Sh-3).

CLASIFICAREA POLITICITEMII ADEVAATE

În hematologia domestică, există patru etape clinice de dezvoltare a IP asociate cu patogeneza bolii.

Etapa I - initiala. În acest stadiu, hiperplazia măduvei osoase apare fără prezența niciunui semn de fibroză; în sângele periferic se observă predominant o creștere a masei eritrocitelor circulante. Manifestări clinice - pletoră, acrocianoză, eritromalgie, mâncărimi ale pielii după proceduri cu apă (spălarea mâinilor, duș, scăldat). O creștere a vâscozității sângelui duce la o creștere a tensiunii arteriale - o agravare a cursului hipertensiunii arteriale cu o scădere a eficacității medicamentelor antihipertensive sau apariția hipertensiunii arteriale simptomatice. Cursul bolii cardiace ischemice, bolile cerebrovasculare și alte afecțiuni patologice asociate cu tulburările de microcirculație sunt, de asemenea, agravate. Motivul examinării de către un hematolog în această etapă este adesea o creștere a nivelului de hemoglobină și a numărului de celule roșii din sânge în timpul unui test clinic de sânge efectuat pentru alte boli sau a unei examinări preventive.

Stadiul 11A - eritremic (expandat) fără metaplazie mieloidă a splinei. În sângele periferic, pe lângă eritrocitoză, se observă o neutrofilie semnificativă, uneori cu o schimbare a leucoformularii către mielocite unice, bazofilie și trombocitoză. În măduva osoasă, hiperplazia totală a tuturor celor trei linii mieloide cu megacariocitoză pronunțată, posibil prezența fibrozei reticulinei inițiale. În acest stadiu, nu există focare de hematopoieză extramedulară, iar hepatosplenomegalia se datorează sechestrării excesului de masă celulară. Datorită abaterilor mai pronunțate ale parametrilor sanguini, frecvența trombozei este mai mare, iar natura lor este mai severă în comparație cu stadiul anterior. Adesea, diagnosticul de PV în acest stadiu este stabilit după ce au apărut complicațiile trombotice.

Stadiul II B - eritremic (expandat) cu metaplazie mieloidă a splinei. În acest stadiu, în ficat și splină apar focare de hematopoieza extramedulară, creșterea progresivă a acestora are loc pe fondul unor indicatori stabili ai sângelui periferic sau chiar o scădere ușoară a cantității.

eritrocite si trombocite ca urmare a hipersplenismului secundar. În formula leucocitară, deplasarea spre stânga crește treptat și crește proporția de celule imature din seria de granulocite. În măduva osoasă, fibroza crește până la reticulină pronunțată și focare de fibroză de colagen. O scădere treptată a hemogramelor, indiferent de efectul medicamentelor, indică o tranziție la stadiul III al PI.

Stadiul III – mielofibroză postpolicitemică (anemică). Fibroza de colagen crește în măduva osoasă odată cu dezvoltarea osteosclerozei. Deprimarea mielopoiezei duce la scăderea progresivă a hemoglobinei, leucopeniei, trombocitopeniei. Tabloul clinic este dominat de sindroame anemice, hemoragice, complicații infecțioase, simptome de intoxicație tumorală.

O altă opțiune pentru rezultatul PV este transformarea de explozie a bolii și dezvoltarea unei crize de explozie. Utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie ca terapie descurajatoare, potrivit unor autori, poate crește riscul acestei transformări. O criză blastică în PV se poate dezvolta fie de novo, fie după dezvoltarea sindromului mielodisplazic secundar.

Cu o evoluție prelungită a bolii, poate apărea un rezultat în mielofibroza secundară post-policitemică. Probabilitatea de progresie a bolii în faza de transformare blastica este de 0,34% pe an în primii 5 ani de boală, cu o creștere de până la 1,1% pe an dacă boala durează mai mult de 10 ani. La pacienții cu IP observați la RosNIIGT, incidența mielofibrozei postpolicitemice a fost de 5,7% pe 10 ani.

DIAGNOSTICUL ADEVĂRATĂ POLITICEMIE

Diagnosticul de IP se stabilește pe baza prezenței:

Plângeri de decolorare a pielii și a membranelor mucoase, dilatarea venelor safene, senzație de arsură, parestezie la degete de la mâini și de la picioare, mâncărime după proceduri cu apă, dureri de cap, creșterea tensiunii arteriale, dureri la articulații și extremități inferioare, o senzație de greutate în ipocondria stângă și dreaptă, sângerare cu traumatisme minime, extracție dentară;

Date anamnestice: creșterea treptată a nivelului eritrocitelor și hemoglobinei, leucocitelor, trombocitelor în analizele de sânge timp de câțiva ani, tromboză amânată, în special localizări neobișnuite la tineri, ulcer peptic recurent, sindrom hemoragic cu intervenție chirurgicală minimă sau extracție dentară;

Rezultatele studiilor clinice și de laborator: eritrocitoză persistentă, leucocitoză, trombocitoză, extinderea liniei mieloide cu hiperplazie a megacariocitelor în mielogramă și în timpul examinării histologice a măduvei osoase, detectarea mutației punctuale JAK2V617F sau 12 ec-zonă a ec-tropului gena receptorului yanuskinazei

etină, fără cauze de eritrocitoză secundară.

Un diagnostic de încredere al bolii poate fi stabilit numai cu o examinare completă, ai cărui parametri sunt prezentați mai jos. Diagnosticul diferențial între policitemia vera și stadiul prefibrotic al mielofibrozei primare, eritrocitoza secundară în alte boli și afecțiuni de natură ereditară (familială) este de o dificultate deosebită.

Cercetare obligatorie:

Numirea inițială-examen de către un hematolog cu colectarea plângerilor, anamneză (simptome de intoxicație tumorală), examinarea stării obiective a pacientului cu determinarea obligatorie a dimensiunii ficatului și a splinei;

Test de sânge general (clinic), efectuat cu o examinare vizuală a frotiului pentru caracteristicile morfologice ale germenului mieloid (maturarea afectată a neutrofilelor cu o schimbare a formulei spre stânga, patologia dimensiunii și formei trombocitelor, eritrocitelor, prezența incluziunilor intracelulare, normoblaste);

Markeri biochimici ai sângelui: bilirubina totală, AST, ALT, LDH, acid urinar

lot, uree, creatinina, proteine ​​totale, albumina, LDH, fosfataza alcalina, electroliti (potasiu, sodiu, calciu, fosfor), fier seric, feritina, trans-ferina, vitamina B12, eritropoietina;

Saturația arterială în oxigen (pe un pulsoximetru sau prin măsurarea tensiunii parțiale de oxigen pe un analizor de gaz);

Puncția sternului cu numărarea mielogramelor, determinarea raportului dintre germenul mieloid și eritroid, caracteristicile cantitative și calitative ale mielocariocitelor;

Studiul citogenetic al celulelor măduvei osoase;

Studiu genetic molecular al sângelui periferic: PCR calitativ pentru prezența mutației JAK2V617F; dacă rezultatul este pozitiv, determinarea încărcăturii alelice a mutantului JAK2V617F și a tipurilor „sălbatice” ale genei JAK2 prin metoda PCR în timp real;

Trepanobiopsie de măduvă osoasă cu determinarea celularității, colorație tricoloră (van Gieson, impregnare cu argint, Perls), evaluarea gradului de fibroză conform unei scale standard;

Ecografia organelor abdominale (dimensiunea și densitatea ficatului și a splinei, diametrul venei porte);

Studii conform indicațiilor:

Determinarea mutațiilor în exonul 12 al genei JAK2, genele LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) la pacienții negativi JAK2V617F;

Determinarea mutațiilor în genele CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - cu PI în stadiul de mielofibroză postpolicitemică;

Coagulograma (timp de tromboplastină parțială activată (APTT), timp de trombină (TB), raport internațional normalizat (INR), fibrinogen) cu risc de complicații trombotice sau hemoragice;

Screening genetic molecular al markerilor de trombofilie ereditară, homocisteină, consultarea unui chirurg vascular în prezența trombozei și tromboembolismului anterioare pentru a determina indicațiile și volumul terapiei anticoagulante;

Determinarea activității fosfatazei alcaline a neutrofilelor;

Studiul citochimic (mieloperoxidază, lipide, reacție PA8, alfa-naftilesterază) și imunofenotipic al celulelor blastice (în faza de criză blastică);

Determinarea apartenenței la grupa sanguină (AB0, factor Rh), dacă este necesar terapia hemocomponentă (în fazele mielofibrozei postpolicitemice și crizei blastice);

Test de sânge pentru HBsAg, anticorpi la NSU ^ in, HIV 1 și 2 reacție Wasserman;

testul lui Rehberg pentru semne de patologie renală;

Fibrogastroduodenoscopia pentru a exclude trombocitoza secundară pe fondul patologiei tractului gastrointestinal și cu semne de hipertensiune portală pentru a exclude vene varicoase ale esofagului și stomacului în faza mielofibroză postrom-bocitemică;

ECG standard în 12 derivații în prezența patologiei cardiace;

Radiografia oaselor tubulare pentru evaluarea indirectă a osteosclerozei în cazul refuzului pacientului de la trepanobiopsie (în fază mielofibroză post-policitemică);

Radiografia toracică pentru a exclude trombocitoza secundară în prezența bolilor cronice și a neoplasmelor pulmonare;

Consultații cu medici specialiști (neurolog, cardiolog, oftalmolog, endocrinolog, ginecolog, gastroenterolog etc.) în prezența complicațiilor și a patologiei concomitente pentru optimizarea terapiei.

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ȘI DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL AL ​​ADEVARATA POLITICEMIE

Pentru a verifica diagnosticul, grupul internațional de lucru pentru diagnosticarea și tratamentul IP a dezvoltat criterii de diagnostic, care au fost ulterior adoptate de OMS în 2001. Datorită acumulării de date privind baza genetică moleculară a patogenezei PI, în primul rând informații despre rolul mutației JAK2V617F, criteriile de diagnostic au fost revizuite în 2007. Au fost simplificate semnificativ cu o sensibilitate și o specificitate îmbunătățite, ceea ce a făcut posibilă în 2008 recomanda-le OMS.utilizare in practica clinica.

Criteriile sunt împărțite în două grupe: mari și mici.

Criterii mari:

Niveluri de hemoglobină mai mari de 185 g/l la bărbați și 165 g/l la femei sau alte semne de creștere a masei eritrocitelor circulante1;

Determinarea mutației JAK2V617F sau a altor mutații similare funcțional, de exemplu, în al 12-lea exon al genei JAK2.

Criterii mici:

Hiperplazie triliniară (germeni eritroizi, granulocitari, megacariocitari) măduvei osoase conform trepanobiopsiei;

Nivelul eritropoietinei este sub limita superioară a normei;

Creșterea spontană a coloniilor eritroide de celule hematopoietice într-un mediu fără adăugarea de factori de creștere.

Diagnosticul de IP este de încredere dacă există două criterii mari și un criteriu mic sau primul mare și două mici.

O nouă versiune a criteriilor, dezvoltată în 2014, este în prezent înaintată la OMS pentru revizuire. De asemenea, ca și în versiunea anterioară, criteriile sunt împărțite în mari și mici.

Criterii mari:

Nivelul hemoglobinei este mai mare de 165 g/l la bărbați și 160 g/l la femei sau hematocritul este mai mare de 49% la bărbați și mai mult de 48% la femei;

Detectarea mutației JAK2V617F sau a altor mutații similare funcțional, de exemplu, în al 12-lea exon al genei JAK2 ^;

Hiperplazie triliniară (germeni eritroizi, granulocitari, megacariocitari) a măduvei osoase cu megacariocite pleomorfe conform biopsiei cu trefina.

Criterii mici:

Nivelurile de eritropoietina sunt sub limita superioară a normalului.

Diferențele față de ediția precedentă sunt: ​​transferul semnelor histologice în grupul criteriilor mari și excluderea din lista creșterii spontane a coloniilor. Diagnosticul de IP în această variantă se verifică în prezența a trei criterii mari sau a primelor două criterii mari și mici.

La diagnosticarea PI, este adesea necesar să se efectueze diagnostice diferențiale cu multe afecțiuni caracterizate prin eritrocitoză, atât ereditară, cât și dobândită. Un oarecare ajutor în acest sens poate fi oferit prin utilizarea algoritmului de diagnosticare prezentat în Fig. 7. Cele mai frecvente cauze ale eritrocitozei secundare sunt enumerate în tabel. 3.

Nivelul hemoglobinei sau hematocritului este mai mare decât percentila 99 sau mai mare decât valorile normale pentru vârstă, sex, altitudine sau o creștere a numărului de globule roșii cu mai mult de 25% sau un nivel de hemoglobină mai mare de 170 g / l la bărbați și 150 g/l la femei dacă este însoțită de o creștere a nivelului hemoglobinei cu mai mult de 20 g/l în comparație cu datele anamnestice și nu este asociată cu corectarea deficitului de fier.

Figura 7. Algoritm pentru diagnostic diferențial cu creșterea numărului de eritrocite și/sau a nivelului de hemoglobină.

Cauzele eritrocitozei secundare

Tabelul 3.

Scăderea volumului plasmatic (eritrocitoză relativă) Acut - Vărsături prelungite sau diaree - Arsuri severe - Febră prelungită - Cetoacidoză diabetică Cronică - Utilizare inadecvată prelungită a diureticelor - Sindrom Gaisbeck (creștere moderată a hematocritului fără eritrocitoză și hipertensiune la vârsta mijlocie)

DETERMINAREA PREVIZIA COMPLICAȚILOR TROMBOTICE (GRUP DE RISC DE DEZVOLTARE A TROMBOZELOR)

Mecanismul de apariție Stat

Creșterea reactivă a nivelului de eritropoietina Boală pulmonară obstructivă cronică Boli cardiovasculare cu insuficiență circulatorie Fumatul Traiul la altitudini mari Apneea în somn Obezitatea combinată cu apneea în somn Efectul secundar al medicamentelor (androgeni și corticosteroizi) Dopaj (administrarea de eritropoietine) Activitate profesională sau activitate sportivă în condiții hipoxice ( echipaje de zbor, submarinari, scafandri, scafandri, alpinisti, schiori, stokeri, personal criobanc etc.)

Creșterea patologică a eritropoietinei Carcinom renal Boli renale non-neoplazice (chisturi, hidronefroză, stenoză severă a arterei renale) Carcinom hepatocelular Fibroame uterine Meningiom Hemangioblastom cerebel Alte tumori (tumoare Wilms, cancer ovarian, hipofiză, adenom)

În mod tradițional, vârsta și antecedentele de tromboză au fost identificate ca factori de risc pentru tromboză în PV. De asemenea, în prezent, s-au acumulat informații privind influența asupra incidenței trombozei la pacienții cu IP a încărcăturii alelelor JAK2V617F, leucocitoză mai mare de 15 x 109/L, sex feminin, factori de risc pentru boli cardiovasculare (diabet zaharat, hipertensiune arterială). , fumat), creșterea inflamației markerilor de fază acută, activarea leucocitelor și a trombocitelor,

rezistență la proteina C, microparticule circulante.

În practica clinică, scala de predicție a riscului de tromboză dezvoltată de Marchioli R. și colab. este simplu și convenabil de utilizat. într-un studiu internațional multicentric prospectiv al evenimentelor cardiovasculare la 1638 de pacienți cu IP. Scala include doi factori semnificativi statistic: vârsta peste 65 de ani și antecedentele de tromboză, care determină riscul de tromboză de la 2,5% la 10,9% pe an (Tabelul 4).

Tabelul 4.

Scala predictivă pentru riscul de tromboză în PI

Factori Risc de tromboză Incidența trombozei, % pe an

Vârsta mai mică de 65 de ani Fără antecedente de tromboză scăzută 2, S%

65 de ani și peste Fără antecedente de tromboză intermediară 4,9%

Vârsta sub 65 de ani Istoric de tromboză S, 0%

Vârsta de 65 și peste Istoricul de tromboză mare 10,9%

Utilizarea acestei scale face posibilă alegerea unei strategii adecvate pentru prevenirea complicațiilor trombotice, care constituie principalele riscuri de invaliditate și deces în PV.

Conform rezultatelor examinării a 252 de pacienți cu IP în timpul examinării inițiale, toți pacienții au prezentat o creștere simultană a hematocritului și a eritrocitozei, un nivel de leucocite de peste 9,0 x 109 / l a fost înregistrat la 66% (166) pacienți, trombocitoză peste 400 x 109/l a fost detectat la 61,1% (154) pacienți. Examenul histologic al măduvei osoase nu a evidențiat semne de fibroză (MF-0) la 91,4% dintre pacienți, primul grad de fibroză reticulină (MF-1) a fost determinat la momentul diagnosticului la 2,9% dintre pacienți și gradul II de fibroza reticulinei (MF-2) la 5,7% dintre pacienți.

Un studiu citogenetic al celulelor măduvei osoase a fost efectuat la 18 pacienți. Aberațiile cromozomiale nu au fost detectate la niciunul dintre pacienți.

Mutația JAK2V617F a fost detectată la 97,7% dintre pacienți, mutațiile JAK2 în exonul 12 au fost găsite la 2,3% dintre pacienți.

Proporția pacienților care au suferit tromboză a fost de 11,1%, inclusiv infarctul miocardic 3,6%, accident vascular cerebral acut 5,2%. Incidența trombozei a fost semnificativă statistic (p = 0,0004) în grupele de risc conform scalei de prognostic tromboză pentru IP: în grupul cu risc scăzut 2,6% (2/78), risc intermediar 7,8% (6/77) și 20 , 6% (20/97) cu risc crescut de tromboză (Tabelul 5).

Tabelul 5

Incidența trombozei în policitemia vera

Frecvența trombozei Grupuri de risc (p = 0,0004)

joasă intermediară ridicată

Tromboză, incidență globală 2,6% 7,8% 20,6%

Rata globală de supraviețuire la zece ani a pacienților cu IP a fost de 77,7%, supraviețuirea globală mediană estimată a fost de 20,2 ani (Fig. 8). În lotul analizat au fost înregistrați 56 de pacienți

rezultate letale. Progresia în faza de mielofibroză secundară a avut loc la 12 (5,0%) pacienți.

Supraviețuirea globală - 77,7% Supraviețuirea globală mediană estimată - 20,2 ani

% Progresie în faza de mielofibroză secundară 5,0%

VIU a murit

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

durata de observare, animal de companie

Figura 8. Supraviețuirea globală a pacienților cu IP.

ADEVĂRATĂ TERAPIE POLITICEMIE

În prezent, scopul terapiei PV este de a preveni complicațiile trombotice ale bolii și de a ameliora simptomele acesteia pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Capacitatea de a limita progresia bolii cu terapia standard nu este în prezent dovedită. Rezultatele utilizării medicamentelor țintite în acest scop - inhibitorii Janu-skinazei - vor fi clare după încheierea studiilor clinice.

Terapia cu PI are ca scop în primul rând reducerea riscurilor de tulburări de microcirculație, pentru care se folosesc angiagreganți și medicamente vasculare. O altă componentă importantă a prevenirii trombozei este controlul factorilor de risc: evoluția bolilor concomitente (hipertensiune arterială, diabet zaharat), normalizarea greutății corporale, renunțarea la fumat.

Terapia citoreductivă este prescrisă pentru abaterile semnificative clinic ale indicatorilor

sânge, provocând riscul de complicații trombotice. Nu există niveluri exacte de corectat. De obicei, se recomandă corectarea hemogramelor cu o creștere a hematocritului de peste 50% (s-a dovedit că reduce riscul de complicații cardiovasculare cu un hematocrit mai mic de 45%), leucocite mai mult de 15 x 109 / l, trombocite mai mult de 1000 x 109 / l. Citoreducția medicamentului cu PI se efectuează sub formă de monochimioterapie, terapie cu interferon sau utilizarea lor combinată. La unii pacienți, cel mai adesea tineri cu risc scăzut de complicații vasculare, hemograma poate fi corectată prin îndepărtarea fizică a excesului de masă celulară (hemoexfuzie, eritrocitafereză). In faza de transformare blastica (BC), tratamentul se poate efectua conform programelor de tratare a leucemiilor acute, tinand cont de varsta si comorbiditatea pacientilor.

DEFINIȚIA TACTICII TERAPEUTICE

Pentru a determina tacticile terapeutice, este recomandabil să se colecteze următoarele informații despre diferiții factori care determină

schi și permițând individualizarea tacticilor de terapie, care sunt prezentate în tabel. 6.

Tabelul 6

Factori individuali care determină tactica de tratament

Simptome ale bolii Simptome de intoxicație tumorală (constituțională) transpirații nocturne abundente pierderea greutății corporale peste 10% febră inexplicabilă Mâncărime cutanată (localizare, durata debutului, rezultatul tratamentului) Simptome vasomotorii (dureri de cap, amețeli, zgomot în urechi, parestezii) ale extremităților, eritromelalgie, eritromelalgie cutanată) tegumente și mucoase, probleme de concentrare) Mialgii, artralgii, dureri osoase Disconfort abdominal, sațietate precoce Oboseală, slăbiciune, efectul lor asupra activității zilnice

Istoricul de viață Patologia concomitentă (hipertensiune, diabet, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperuricemie/gută) Boli anterioare Intervenții chirurgicale Episoade cardiovasculare și sângerări anterioare Prezența și caracteristicile ciclului menstrual la femei Înălțimea de reședință deasupra nivelului mării

Istoricul vieții Fumatul Obiceiuri alimentare Apneea în somn Activitate fizică Riscuri profesionale Dorința de a schimba stilul de viață în conformitate cu recomandările

Luarea de medicamente Medicamente antihipertensive, inclusiv diuretice Androgeni Hormoni glucocorticoizi Agenți antiplachetari sau anticoagulante Contraceptive Aderarea la utilizarea regulată a terapiei prescrise

Sarcina Sarcini anterioare, avort și/sau avort spontan Planificarea sarcinilor viitoare

Istoric familial Rude cu diagnostic de neoplasme mieloproliferative, cu alte boli ale sistemului sanguin Rude cu eritrocitoză de etiologie necunoscută Rude cu tromboză de localizări neobișnuite și/sau la o vârstă fragedă

În perioada de examinare, până la stabilirea diagnosticului final, pacientul urmează o terapie simptomatică care vizează controlul celor mai pronunțate simptome, prevenirea trombozei cu ajutorul angiagrentelor și stoparea manifestărilor bolilor concomitente (normalizarea tensiunii arteriale, a glicemiei etc.). În prezența semnelor clinice de tulburări de microcirculație (encefalopatie, scăderea vederii, insuficiență renală, insuficiență circulatorie a extremităților), cu scop simptomatic, se poate efectua îndepărtarea mecanică a excesului de masă de eritrocite (hemoexfuzie, eritrocitafereză) până la nivelul hematocritului. este normalizat.

Pentru a corecta eritrocitoza mare, leucocitoza si trombocitoza in perioada de examinare pana la confirmarea finala a diagnosticului de IP, Hidroxicarbamida (Hy-

drea®, Hydroxicarbamide medak®, Hydroxyurea®) la o doză inițială de 15 mg/kg/zi cu corecție ulterioară în funcție de dinamica nivelului hemoglobinei, leucocitelor și trombocitelor.

După confirmarea diagnosticului, trebuie determinată tactica terapiei ulterioare și trebuie rezolvată problema necesității și tipului de terapie citoreductivă. Utilizarea riscului de tactici terapeutice adaptate pare a fi justificată.

Principalii factori care influențează alegerea opțiunii de tratament sunt următorii:

Prezența și severitatea simptomelor bolii;

Vârsta pacientului;

Riscul de a dezvolta tromboză;

Bolile concomitente și necesitatea terapiei lor constante;

Stilul de viata, etc.

CARACTERISTICI SI PRINCIPII DE ALEGEREA METODEI DE TRATAMENT

Metode de terapie PI

În ciuda varietății de metode utilizate în prezent pentru a trata PV, toate pot fi împărțite în mai multe grupuri:

Prevenirea complicațiilor trombotice;

Îndepărtarea mecanică a excesului de masă celulară (hemoexfuzie, eritrocite-fereze);

Terapie medicamentoasă citoreductivă;

Terapie țintită;

Tratamentul complicațiilor bolii (tromboză, tromboembolism);

Prevenirea complicațiilor trombotice

Eforturile de prevenire a trombozei și tromboembolismului cu IP ar trebui să vizeze în primul rând reducerea semnificației riscurilor cardiovasculare: hipertensiune arterială, diabet zaharat, fumat, hipertensiune arterială.

leterinemia, obezitatea, normalizarea stilului de viață, activitatea fizică etc. Utilizarea unor medicamente hipocolesterolemice extrem de eficiente poate reduce semnificativ manifestările aterosclerozei, care este unul dintre principalii factori de formare a trombului.

O scădere a activității agregării trombocitelor la majoritatea pacienților este efectuată în mod tradițional cu ajutorul aportului constant de inhibitori ai cascadei acidului arahidonic - medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Cel mai frecvent medicament utilizat în acest scop este acidul acetilsalicilic în doze mici. În prezent, pe piața farmaceutică există multe medicamente cu diverse denumiri comerciale și sub diverse forme, inclusiv enteric-solubile, pentru a minimiza efectele secundare ale utilizării pe termen lung. Doza de medicament, optimă pentru a obține efectul antiplachetar, este în intervalul de 75100 mg / zi. Dozele mai mici nu sunt suficient de eficiente, în timp ce dozele mai mari sunt însoțite de efecte secundare semnificative (dezvoltarea ulcerelor stomacale și duodenale, inhibarea sintezei prostaciclinei etc.). Utilizarea acidului acetilsalicilic pentru IP s-a dovedit a fi eficientă în studiile clinice multicentrice, controlate cu placebo, randomizate (ECLAP), atât pentru o reducere semnificativă a incidenței trombozei (raportul de risc de 0,4 în comparație cu placebo), cât și pentru reducerea globală. mortalitatea (cu 46%). ) și mortalitatea prin boli cardiovasculare (59%), iar utilizarea acidului acetilsalicilic a dus la ameliorarea eritromelalgiei și a simptomelor vasomotorii. În prezența contraindicațiilor sau a intoleranței la acidul acetilsalicilic, terapia antiplachetă poate fi efectuată cu ajutorul înlocuitorilor săi - clopidogrel (75 mg / zi) și ticlopidină (500-750 mg / zi). O anumită problemă, în special cu hipertrombocitoza mai mare de 1000 x 109/L, poate fi riscul de sângerare din cauza sindromului Villebrand dobândit. În practică, riscul de hemoragii poate fi evaluat prin studierea activității ristocetinei, cu valoarea acesteia depășind 30%, utilizarea acidului acetilsalicilic este sigură.

Îndepărtarea mecanică a excesului de masă celulară

Scăderea și menținerea hematocritului în limitele normale se realizează cu ușurință prin hemoexfuzie și eritrocitafereză. Aceste proceduri pot fi utilizate ca metodă principală de tratament la pacienții cu IP cu risc scăzut, mai ales tineri, sau în combinație cu terapia citoreductivă la toți pacienții cu IP. O scădere a nivelului hematocritului de la 60% la normal de 38 de ori reduce incidența complicațiilor cardiovasculare. În studiul Cy1;o-RUB s-a demonstrat că la pacienții cu PV, al căror hematocrit s-a menținut în limitele normale, frecvența trombozei a fost semnificativ mai mică. Principalul avantaj al hemoexfuziei și eritrocitaferezei este scăderea rapidă a hematocritului și ameliorarea tulburărilor de microcirculație. Dezavantajele sunt stimularea sistemului de coagulare în timpul procedurii, care crește riscul de complicații și pierderi vasculare, împreună cu masa eritrocitară a plasmei sanguine cu proteine ​​și alte componente. Aceste aspecte negative sunt mult mai puțin pronunțate în timpul eritrocitaferezei manuale, și chiar într-o măsură mai mare, hardware, ceea ce îi permite să fie utilizat pe scară largă în ambulatoriu.

Cea mai comună tehnică de efectuare a hemoexfuziei este următoarea: în timpul tratamentului cu medicamente antiagregante plachetare (acid acetilsalicilic, clopidogrel), se injectează 400 ml de reopoliglucină sau soluție salină imediat înainte de sângerare, precum și 5000 U de heparină intravenos, după care până la 500 ml se îndepărtează (250 ml în timpul primelor proceduri) sânge. Volumul sângerării și frecvența acestora sunt selectate individual, în funcție de vârsta pacientului, de patologia concomitentă și de toleranța procedurilor. În cazul eritrocitaferezei se respectă aceleași reguli. Cel mai adesea se fac 2-3 sedinte pe saptamana. După o procedură, hematocritul scade cu 3-5%. Nivelul țintă de reducere a hematocritului este nivelul său normal (sub 45% pentru bărbați și 42% pentru femei). De regulă, un curs de hemoexfuzie sau eritrocitafereză este suficient pentru a normaliza hematocritul timp de 2-3 luni. Hemoexfuzia frecventă și eritrocitafereza duce la hipertrombocitoză reflexă, pentru a o corecta, poate fi utilă prescrierea

anagrelidă sau hidroxiuree. Un alt efect secundar este o stare de deficit de fier, a cărei corectare cu preparate de fier este necesară numai în prezența sindromului sideropenic - deficit de fier tisular, manifestat sub formă de slăbiciune musculară, o încălcare a trofismului pielii, părului, mucoasei. membrane, perversiune a gustului și tulburări de deglutiție.

Terapia citoreductivă

Medicamentele sunt în prezent principalul mijloc de reducere a masei celulare în exces în IP. Această terapie nu duce la o vindecare, dar, printr-o abordare corectă, poate opri simptomele și menține calitatea vieții pacienților. Medicamentele tradiționale utilizate în scopul citoreducției sunt următoarele:

Citostatice: Hidroxiurea (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®); Citarabină (Alexan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Mercaptopurina (Mercaptopurine, Puri-Netol®) este utilizată de obicei ca monochimioterapie în doze mici (Hidroxiuree 10-30 mg/kg/zi; Mercaptopurina 1-2 mg/kg/zi; Citarabină 10-20 mg/m2/zi 10-14 zile în fiecare lună). Scopul utilizării citostaticelor este de a reduce proliferarea tumorii și de a controla hemograma pentru a preveni complicațiile. Nu există aplicații standard acceptate în general. Se preferă aportul zilnic constant sau intermitent (în cazul citarabinei) în doze selectate ținând cont de toleranța individuală, permițând monitorizarea hemogramelor. Cel mai frecvent utilizat tratament pentru PV este hidroxicarbamida (hidroxiuree, hidrare). Hidroxiureea este un medicament extrem de eficient pentru prevenirea trombozei la toți pacienții cu IP, în special în grupul cu risc ridicat. Efectul antitrombotic al hidrei este asociat cu normalizarea nu numai a hematocritului, ci și a nivelului de leucocite și trombocite. La compararea monoterapia cu hidroxiuree cu tratamentul hemoexfuziei de peste 15 ani (studiul RU8v-01), eficacitatea în prevenirea trombozei a fost aproximativ aceeași. S-au observat diferențe la o frecvență mai mare a transformării blastice (9,8% pentru hidree și 3,7% pentru hemoexfuzie), mai puțin frecventă.

cele ale mielofibrozei postpolicitemice (7,8% pentru tratamentul hidrei și 12,7% pentru hemoexfuzii) și supraviețuire globală mai bună (60,8% pentru hidree și 44,8% pentru hemoexfuzii). Într-un studiu comparativ randomizat al pipobromanului și hidroxiureei, efectuat pe o perioadă de 17 ani, s-a dovedit, de asemenea, că hidrrea este foarte eficientă în prevenirea trombozei și menținerea supraviețuirii, ceea ce nu este inferior pipobromanului. Doza inițială de hidroxiuree este de 15-20 mg/kg/zi (1000-1500 mg/zi) cu o creștere treptată până la o doză care să permită atingerea unui nivel normal al hematocritului și al leucocitelor de peste 3,0 x 109/L sau maxim tolerabil. . Controlul numărului de leucocite și al altor parametri hemogramei (hemoglobină + trombocite + hemoleucograma) în timpul tratamentului cu hidroxicarbamidă trebuie efectuat săptămânal în primele 1-2 luni de tratament, apoi lunar. Pentru a preveni complicațiile asociate cu sindromul de liză tumorală în perioada de citoreducție, este obligatoriu să se prescrie un volum adecvat de lichid (până la 2-2,5 l/m2 pe zi în absența insuficienței cardiace), alopurinol în doză de 300-600 mg / zi din cauza dezvoltării destul de des la începutul terapiei cu hiperuricemie, este, de asemenea, recomandabil să se monitorizeze periodic nivelul de acid uric din sânge. Cele mai frecvente efecte secundare ale hidroxiureei sunt leucopenia și trombocitopenia; controlul lor se realizează prin selectarea individuală a dozei sub controlul parametrilor sanguini. Mai puțin frecvente, dar mai greu de corectat fenomene nedorite - ulcere ale picioarelor și bucale, modificări ale pielii, pulmonită.

Interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) cu PI suprimă proliferarea celulelor progenitoare mieloide, are de asemenea un efect inhibitor direct asupra fibroblastelor măduvei osoase și este un antagonist al citokinelor (factor de creștere produs de trombocite; factor transformator de creștere B etc.) implicate în formarea mielofibrozei. Utilizarea IFN-a pentru IP are mai mult de douăzeci de ani de istorie și a fost bine studiată în mai multe studii clinice. IFN-a permite realizarea controlului parametrilor sanguini fără utilizarea hemoexfuziei la 50% dintre pacienți, la 77% dintre pacienți există o scădere a dimensiunii splinei.

iar 75% au o reducere a severității mâncărimii. La unii pacienți cu PI, utilizarea IFN-a duce la o scădere a încărcăturii alelice JAK2V617F. Utilizarea IFN-a este cea mai justificată la pacienții cu vârsta sub 40-50 de ani, la care ar trebui să se țină seama de posibilul efect de leucemie al utilizării pe termen lung a hidroxiureei. De asemenea, utilizarea IFN-a este relevantă în special la femeile aflate la vârsta fertilă care plănuiesc să rămână însărcinate sau nu doresc să utilizeze metode adecvate de contracepție. Interferonul este contraindicat în bolile glandei tiroide și în bolile mintale. Doza inițială este de 1 milion UI de 3 ori pe săptămână cu o creștere cu toleranță satisfăcătoare până la 3 milioane UI de 3 ori pe săptămână sau zilnic. Când controlul hematocritului este atins în limitele normale, doza poate fi redusă treptat până la cea mai mică doză care vă permite să mențineți controlul asupra hematocritului. Interferonii pegilați sunt mult mai bine tolerați decât IFN-ul simplu și nu au primit încă permisiunea oficială pentru utilizare cu PI. Cu toate acestea, efectul lor a fost studiat în studii clinice. Doza inițială de peg-IFN este de 0,5 μg/kg pe săptămână, cu o creștere, dacă este necesar, la 0,5 μg/kg pe săptămână. Un răspuns hematologic complet la utilizarea peg-IFN a fost observat la 76% dintre pacienți și 13% au obținut, de asemenea, un răspuns molecular complet (fără mutație JAK2Y617F). Avantajele IFN-a sunt absența leucemiei și teratogenității și probabilitatea de a obține răspunsuri moleculare. Cele mai mari dezavantaje sunt efectele secundare ale utilizării sale: sindrom asemănător gripei, slăbiciune, dureri musculare, pierdere în greutate, căderea părului, depresie, tulburări gastro-intestinale și cardiovasculare, a căror apariție obligă să anuleze terapia la o treime dintre pacienți. În caz de eficacitate insuficientă sau toleranță slabă, este posibilă o administrare combinată de IFN-a cu hidroxiuree. Această combinație poate crește eficacitatea și permite reducerea dozei fiecărui medicament pentru a îmbunătăți toleranța.

Anagrelida este un agent specific care determină o scădere reversibilă și dependentă de doză a numărului de trombocite din sângele periferic. Mecanismul de acțiune nu este pe deplin înțeles. Datele cercetării indică faptul că anagrelida inhibă în mod dependent de doză hipermaturarea megacariocitelor. Aplicație

anagrelida nu duce la o modificare semnificativă a unor parametri precum timpul de coagulare a sângelui și speranța de viață a trombocitelor, iar morfologia măduvei osoase nu se modifică nici. Medicamentul nu afectează semnificativ nivelul hemoglobinei și leucocitelor, dar reduce semnificativ trombocitele. Cu PI, anagrelida este o opțiune bună pentru tratamentul combinat cu hemoexfuzii sau hidroxi-uree, atunci când controlul trombocitozei nu poate fi realizat în monoterapie. Doza inițială recomandată de anagrelidă este de 0,5 mg de 4 ori pe zi sau 1,0 mg de 2 ori pe zi. Doza unică maximă este de 2,5 mg, doza zilnică este de 10 mg. La doza optimă, numărul de trombocite începe să scadă după 7-14 zile. Trebuie utilizată o doză eficientă minimă suficientă pentru a menține numărul de trombocite sub 600.000/μL și, în mod ideal, la niveluri normale. La majoritatea pacienților, se obține un răspuns adecvat cu utilizarea anagrelidei în doză de 1,5-5,0 mg/zi. Majoritatea reacțiilor adverse sunt dependente de doză, ușoare și tranzitorii și nu necesită măsuri terapeutice pentru a le elimina. Cele mai frecvente evenimente adverse sunt efectele vasodilatatoare și inotrope pozitive, cefaleea, diareea, retenția de lichide, insuficiența cardiacă, aritmiile. Frecvența și severitatea reacțiilor adverse scade odată cu continuarea terapiei.

Inhibitorii de januskinaza sunt medicamente care blochează activitatea 1AK2-kinazelor, primele medicamente țintite vizate care vizează legătura cheie în patogeneza PI - calea de semnalizare 1AK-8TAT. Trebuie avut în vedere faptul că aceste medicamente afectează atât mutantul (JAK2V617F), cât și tipul „sălbatic” al kinazelor 1AK, prin urmare pot fi eficiente în tratamentul pacienților negativi pentru prezența mutației JAK2V617F. În prezent, în studiile clinice sunt evaluate următoarele medicamente: VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 și LY2784544. În prezent, numai medicamentul ShSV018424 a primit denumirea comercială și permisiunea de utilizare cu PI (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), producătorul No-wartis Pharma AG, Elveția). În prezent, ruxolitinib este indicat la pacienții cu IP cu răspuns insuficient sau intoleranță la hidroxiuree. Portabil maxim

doza de medicament este de 25 mg de două ori pe zi, dozele terapeutice pentru IP sunt de la 10 la 25 mg de două ori pe zi. În studiul RESPONSE care a comparat ruxolitinib cu terapia standard la 222 de pacienți rezistenți la tratament sau intoleranți la hidroxiuree, ruxolitinib a arătat o superioritate semnificativă atât în ​​ceea ce privește eficacitatea, cât și tolerabilitatea. Controlul hematocritului cu ruxolitinib a fost obținut la 97% dintre pacienți la 48 de săptămâni și la 86% la 80 de săptămâni. De asemenea, la majoritatea pacienților s-a realizat o scădere a splinei. Ca rezultat, 84% dintre pacienții din grupul de terapie standard au trecut la ruxolitinib. Severitatea simptomelor IP, în special prurit, slăbiciune și transpirație, a scăzut cu 49% -100% cu ruxoliti-nib, în ​​timp ce nu a apărut nicio modificare a simptomelor cu terapia standard (-2% -4%). Efectele secundare ale ruxolitinibului cu IP sunt bine tolerate și ușor de controlat prin modificarea dozei. Ruxolitinib duce la o scădere semnificativă a încărcăturii cu alele JAK2V617F - 8% după 48 de săptămâni, 14% după 96 săptămâni și 22% după 144 săptămâni de tratament. Pentru a obține răspunsuri moleculare mai profunde, pare atractiv să se investigheze eficacitatea terapiei combinate cu ruxolitinib și interferon.

Inhibitorii telomerazei sunt medicamente promițătoare care blochează activitatea enzimelor care scurtează lungimea telomerilor - regiunile terminale ale cromozomilor, normalizând astfel proliferarea precursorilor mieloizi. În prezent, există singurul reprezentant al acestei noi clase - medicamentul Imetelstat (GRN163L), care a fost supus unor teste de fază II pentru utilizare cu IP. Din cauza hepatotoxicității, studiul a fost suspendat temporar, dar în noiembrie 2014, restricțiile au fost ridicate.

Tratamentul majorității a 252 de pacienți IP care au fost examinați și tratați la institutul nostru a fost efectuat cu hidroxiuree și analogii săi - 205 pacienți (81,8%), doză medie de 0,7 g/zi. Preparatele cu interferon au fost utilizate la 43 de pacienţi (17,1%), doza medie a fost de 8,5 milioane/săptămână; mercaptopurină în 25 (10,1%). Eritrocitafereza a fost efectuată la 221 de pacienți (88,9%), cu o frecvență medie de 1 până la 8 proceduri pe an (media 2,84). S-a folosit tratament chirurgical

la 1 pacient – ​​splenectomie prin infarct splinei. Ca rezultat al terapiei, 7,5% au obținut un răspuns complet; 72,6% au avut un răspuns parțial și 19,8% nu au avut niciun răspuns la tratament.

Principii pentru alegerea unei metode de tratament

Baza pentru alegerea unei metode de tratament este vârsta pacientului și prezența bolilor cardiovasculare, care determină riscul de tromboză, speranța de viață a pacienților și probabilitatea de invaliditate.

Pacienți cu vârsta sub 50 de ani. Cel mai adesea, acești pacienți au un risc scăzut de tromboză. Adesea, astfel de pacienți nu prezintă simptome clinice pronunțate și sunt îndrumați către un hematolog pe baza rezultatelor unei analize clinice efectuate în timpul examinării clinice sau în timpul examinării pentru alte boli. Pacienții cu IP din acest grup sunt cel mai probabil să păstreze speranța de viață, să prevină dezvoltarea trombozei și să păstreze calitatea vieții. Utilizarea terapiei citoreductoare la astfel de pacienți este asociată cu un risc mai mare de a dezvolta reacții adverse pe termen lung decât riscul de progresie a bolii. În acest grup, în special la pacienții cu vârsta sub 40 de ani, este adesea justificată utilizarea numai a metodelor de îndepărtare mecanică a excesului de masă celulară (hemoexfuzie, eritrocitafereză) și prevenirea complicațiilor vasculare folosind agenți antiplachetari. Terapia citoreductivă trebuie începută dacă pacienții au antecedente de boală cardiovasculară sau tromboză, precum și în caz de efect insuficient sau toleranță slabă a hemoexfuziei/eritrocitaferezei, cu apariția simptomelor de complicații vasculare (ischemie tranzitorie, tromboflebită a venelor). extremități inferioare etc.), trombocite (până la un nivel mai mare de 1000 x 109 / l sau mai mult de 300 x 109 / l în decurs de trei luni). Dacă este necesar să se prescrie terapia citoreductivă la vârsta de până la 50 de ani ca primă linie de terapie, ținând cont de posibilul efect de leucemie-genă al citostaticelor cu utilizare prelungită, se recomandă utilizarea medicamentelor IFN-a. Pentru corectarea hipertrombocitozei la astfel de pacienți, este indicată numirea anagrelidei, a cărei primire este rareori însoțită de reacții adverse severe la pacienții tineri. La acest grup de pacienți se pune adesea problema planificării sarcinii, care de asemenea

face alegerea medicamentelor IFN-a mai rezonabilă. În caz de rezistență și/sau intoleranță la medicamentele IFN-a, se recomandă utilizarea hidroxiureei ca a doua linie de terapie. Cu o eficacitate insuficientă și/sau toleranță slabă la hidroxi-uree, terapia cu inhibitori de januskinază (ruxolitinib) pare a fi adecvată. Utilizarea medicamentelor de terapie țintită, în primul rând inhibitori de januskinază (ruxolitinib etc.), poate deveni perspective pentru studiile clinice, ținând cont de speranța de viață și cursul pe termen lung al IP, prevenirea dezvoltării transformării blastice și a mielofibrozei postpolicitemice. .

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 50-70 de ani. Pacienții din acest grup au cel mai adesea un risc intermediar sau ridicat de tromboză, ceea ce, în consecință, determină alegerea în favoarea numirii unei terapii citoreductoare constante, cel mai adesea hidroxiuree, care este mai bine tolerată decât medicamentele IFN-a. În absența antecedentelor de boală cardiovasculară și tromboză, terapia medicamentoasă poate fi combinată cu hemoexfuzie / eritrocitafereză. La pacienții cu patologie cardiacă și/sau după tromboză, îndepărtarea mecanică a excesului de masă celulară poate fi asociată cu un risc de complicații trombotice. Cu rezistență și/

sau pot fi utilizate intoleranță la hidroxiuree, medicamente IFN-a sau inhibitori de januskinază (ruxolitinib).

Pacienți cu vârsta peste 70 de ani. Pacienții din acest grup prezintă cel mai adesea un risc ridicat de a dezvolta tromboză. Speranța de viață a pacienților din acest grup poate fi limitată atât de prezența PV și de frecvența ridicată asociată a trombozelor repetate, cât și de consecințele reziduale ale trombozei amânate (insuficiență cardiacă cronică după un infarct, encefalopatie după accident vascular cerebral etc.) . Ținând cont de ateroscleroza pronunțată a vaselor la această vârstă, este de o importanță vitală controlul parametrilor sanguini (hematocrit, leucocite, trombocite) în limitele normale (mai puțin de 400 x 109 / l) folosind medicamente citoreductoare. Cea mai preferată opțiune de tratament este hidroxiureea. În caz de efect insuficient sau toleranță slabă, pot fi prescrise medicamente țintite (ruxolitinib). De asemenea, hidroxiureea poate fi combinată sau înlocuită cu alte citostatice (mercaptopurină, busulfan, citosar). La unii pacienți, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării de fosfor radioactiv sau utilizarea de doze mici de medicamente IFN-a. Într-o formă grafică, algoritmul recomandat pentru tratarea pacienților cu PV, în funcție de vârstă și patologia concomitentă, este prezentat în Fig. nouă.

Figura 9. Algoritmul tacticii de tratament pentru PI.

MONITORIZAREA SI EVALUAREA EFICACITATII TRATAMENTULUI

Pentru corectarea adecvată și în timp util a terapiei pentru a obține eficiența maximă și controlul toxicității, este necesar să se efectueze monitorizarea în timp util a parametrilor hematologici și biochimici și, dacă este necesar, citogenetici și moleculari.

Evaluarea în timp util a eficacității terapiei folosind metode standardizate vă permite să obțineți date exacte cu privire la rezultatele utilizării diferitelor metode de tratament și să sistematizați tactica terapiei pentru a o individualiza.

prezenţa complicaţiilor etc.) frecvenţa controlului clinic şi de laborator poate fi mai intensă. Rezultatele terapiei la pacienții cu IP sunt evaluate în funcție de datele evaluării clinice, studii hematologice și genetice moleculare. În prezent, sunt propuse metode promițătoare de evaluare a efectului tratamentului cu IP în studiile clinice, inclusiv evaluarea simptomelor de către pacient și metoda histologică. În funcție de metodele de evaluare și de gradul de suprimare a clonei tumorale, se disting diferite tipuri de răspunsuri: clinice și hematologice, citogenetice și histologice.

Tabelul 7.

Frecvența examinării dinamice a pacienților cu IP

Cercetare Frecvența monitorizării

Test de sânge general (clinic), detaliat La momentul diagnosticului, apoi cel puțin o dată la trei luni sau mai des în funcție de hemoleucograma

Parametri biochimici (bilirubina, AST, ALT, LDH, acid uric) La momentul diagnosticului, apoi cel puțin o dată la trei luni cu terapie citoreductivă

Coagulograma (APTT, TB, INR, fibrinogen) La momentul diagnosticului, în prezența trombozei și a terapiei anticoagulante, cel puțin o dată la trei luni

Ecografia cavității abdominale cu determinarea dimensiunii ficatului, splinei, evaluarea fluxului sanguin portal La momentul diagnosticului, apoi cel puțin o dată pe an

Puncția sternului cu numărarea mielogramelor și cercetarea citogenetică Trepanobiopsia măduvei osoase cu examen histologic și evaluarea gradului de fibroză Când se pune diagnosticul, apoi cu dezvoltarea leucocitozei, o schimbare a leucoformulei, citopenie

Răspunsul clinic și hematologic este evaluat prin nivelul hematocritului, prezența sau absența simptomelor de insuficiență circulatorie, ischemie, splenomegalie și hemograme. Poate fi complet sau parțial sau poate fi absent. Criteriile pentru determinarea răspunsului clinic și hematologic sunt date în tabel. 8. Răspunsul clinic și hematologic complet este determinat cu normalizarea completă a parametrilor sanguini (hematocrit, leucocite, trombocite), dimensiunea normală a splinei și absența simptomelor clinice ale bolii.

niya. Un răspuns parțial este stabilit atunci când criteriile pentru un răspuns complet sunt incomplet îndeplinite, dar este necesară fie normalizarea hematocritului fără a fi nevoie de hemoexfuzie (eritrocitafereză), fie prezența a trei sau mai multe criterii (normalizarea leucocitelor, trombocitelor), absența splenomegaliei și a altor simptome ale IP. Lipsa răspunsului la tratament se constată atunci când evaluarea nu corespunde răspunsurilor clinice și hematologice complete sau parțiale.

BULETIN DE HEMATOLOGIE, volumul XI, Nr. 1, 2015

Tabelul 8.

Criterii de răspuns clinic și hematologic în tratamentul IP

Tipul de răspuns Definiție

Răspuns complet Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Răspuns parțial Nu îndeplinește criteriile pentru răspuns complet Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Niciun răspuns Orice răspuns care nu corespunde unui răspuns parțial

* tulburari de microcirculatie, mancarimi ale pielii, cefalee

Răspunsul molecular este evaluat prin studiul genetic molecular al sângelui periferic în dinamică. Rata de răspuns poate

a fi mare și mic. Criteriile pentru răspunsul molecular sunt date în tabel. nouă .

Tabelul 9

Evaluarea răspunsului molecular în tratamentul IP

Tipul de răspuns Definiție

Răspuns complet Scăderea încărcăturii alelice a unui marker molecular (JAK2V617F, etc.) la un nivel care nu poate fi determinat

Răspuns parțial * Scădere> 50% din nivelul studiului inițial la pacienții cu nivelul de încărcare alelică< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% din nivelul studiului inițial la pacienții cu un nivel de încărcare alelică > 50% la studiul inițial

Niciun răspuns Orice răspuns care nu corespunde unui răspuns complet sau parțial

* poate fi utilizat numai la pacienții cu încărcătură alelică > 10% la studiul inițial

Trepanobiopsia cu o examinare histologică a măduvei osoase face posibilă evaluarea răspunsului histologic, a cărui realizare a devenit posibilă prin utilizarea de noi metode de tratament cu medicamente vizate de IPP. Prezența unui răspuns histologic se constată în absența hiperplaziei triliniare a măduvei osoase și a celularității corespunzătoare vârstei pacientului.

Hidroxiureea este cel mai utilizat medicament pentru tratamentul PV. În același timp, după cum arată datele din literatură și propria noastră experiență, terapia cu hidroxiuree în mod rar (7-10%) face posibilă realizarea unui studiu clinic și hematologic complet.

veta. Inhibitorii de januskinaza (ruxolitinib), care fac posibilă atingerea independenței față de hemoexfuzie la marea majoritate a pacienților, reprezintă o alternativă eficientă în cazul eficacității insuficiente și/sau intoleranței la hidroxiuree. Pentru a determina indicațiile pentru necesitatea transferului pacienților cu IP de la hidroxiuree la terapia cu inhibitori de januskinază, Organizația Europeană pentru Diagnosticul și Tratamentul Leucemiei (ELN) a elaborat criterii pentru determinarea ineficacității (rezistenței) și intoleranței hidroxiureei la pacienți. cu PI, prezentate în tabel. zece .

Tabelul 10

Criterii de ineficacitate (rezistență) și intoleranță la hidroxiuree la pacienții cu IP

Nr. articol Definiție

1. Nevoia de hemoexfuzie (eritrocitafereză) pentru menținerea nivelului de hematocrit< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Mieloproliferare necontrolată (trombocite> 400 x 109/L, leucocite> 10 x 109/L) după 3 luni de terapie cu hidroxiuree în doză de cel puțin 2 g/zi SAU

3. Imposibilitatea reducerii splenomegaliei masive cu mai mult de 50% prin palpare SAU imposibilitatea ameliorării complete a simptomelor asociate splenomegaliei după 3 luni de terapie cu hidroxiuree în doză de minim 2 g/zi SAU

4. Numărul absolut de neutrofile< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Prezența ulcerelor la nivelul picioarelor sau a altor toxicități nehematologice inacceptabile asociate cu hidroxiuree, cum ar fi leziuni ale pielii și mucoasei, simptome gastroenterologice, pneumonite sau febră cu orice doză de hidroxiuree

COMPLICAȚIILE ADEVĂRATEI POLITICEMIE ȘI TACTICII LOR

Cursul PI poate fi complicat de dezvoltarea trombozei și tromboembolismului, sângerării, mielofibroză postpolicitemică secundară,

TROMBOZE ȘI TROMBOEMBOLE

Principalele riscuri ale PI sunt asociate cu acumularea de exces de masă de celule sanguine, ceea ce duce la o creștere semnificativă a riscurilor de tromboză și manifestări ale patologiei cardiace. Tromboza semnificativă clinic se dezvoltă anual la 1,8% -10,9% dintre pacienții cu PV. Factorii de risc semnificativi statistic pentru tromboză în PV sunt un nivel crescut de hematocrit și leucocite, vârsta peste 60 de ani și antecedentele de tromboză. Prevenirea formării trombusului prin prescrierea de agenți antiplachetari - acid acetilsalicilic sau analogi ai acestuia - este indicată tuturor pacienților cu IP în prezența a cel puțin un factor de risc. Un mijloc eficient de reducere a riscului de tromboză în PV este utilizarea inhibitorilor de januskinază, în special ruxolitinib. În studiul RESPONSE, ruxolitinib a redus probabilitatea de tromboză majoră și deces din cauza evenimentelor cardiovasculare cu 45% comparativ cu practica clinică normală. Prevenirea secundară după ce a apărut deja o tromboză se reduce la normalizarea numărului de sânge cu ajutorul

terapie citoreductivă și prescrierea terapiei anticoagulante cu anticoagulante directe și indirecte conform indicațiilor cu atingerea indicatorilor țintă ai sistemului de coagulare. De regulă, în perioada acută a complicațiilor trombotice se prescriu heparine cu greutate moleculară mică, care pot fi înlocuite ulterior cu warfarină în combinație cu agenți antiplachetari, menținând în același timp nivelul INR terapeutic în intervalul 2,0-3,0.

Tromboza venelor abdominale. Dezvoltarea trombozei în locuri neobișnuite, în special în venele abdominale, poate fi adesea prima manifestare a IP, care necesită un studiu de screening pentru a exclude CMPF la astfel de pacienți. Aceste tromboze pot duce la consecințe grave, inclusiv dezvoltarea ocluziei venei hepatice cu sindromul Bad Chiari și icterul subhepatic. Terapia de urgență poate include impunerea unui șunt vascular portosistemic transjugular, angioplastie cu stenting, impunerea bypass vascular portocaval-anastomoze, în cazuri excepționale, transplant.

ficatul. În prezența trombozei abdominale în faza acută, este necesară numirea heparinei sau a analogilor săi cu greutate moleculară mică. Ulterior, este indicată terapia pe tot parcursul vieții.

anticoagulante în combinație cu citoreducere cu hidroxiuree pentru a menține nivelul țintă de hematocrit în limitele normale și trombocite mai mici de 400 x 109 / L.

SÂNGERARE

Sindromul hemoragic poate complica cursul PV cu trombocitoză severă, mai des cu mai mult de 1500 x 109 / L, și poate fi cauzat de sindromul von Willebrand secundar. Acest fenomen se datorează consumului de multimeri ai factorului von Willebrand datorită sorbției acestora pe o cantitate în exces de trombocite. Odată cu normalizarea nivelului trombocitelor, concentrația factorului liber este restabilită și sindromul hemoragic este oprit. Sângerarea la pacienții cu IP cu hipertrombocitoză poate fi mai pronunțată atunci când iau antiagenți și/sau anticoagulante. Dacă pacienții cu IP au antecedente de sângerare sau afecțiuni cu risc de sindrom hemoragic (ulcer peptic al stomacului și duodenului, vene varicoase ale esofagului) pentru prevenirea hemoragic

sindrom, este indicat să se abțină de la prescrierea de antiagregante plachetare și anticoagulante pe fondul trombocitozei și de a reduce riscul de tromboză și sângerare prin normalizarea hemogramelor folosind terapia citoreductivă. Tratamentul episoadelor hemoragice din PV constă în primul rând în eliminarea antiagregantelor trombocitelor și anticoagulantelor și scăderea numărului de trombocite, cel mai adesea cu hidroxiuree. Ca hemostatic, este posibil să se prescrie acid tranexamic (1 g la 6-8 ore) și desmopresină (0,3 μg / kg / zi). Pentru completarea deficienței funcționale a factorului von Willebrand se efectuează transfuzii de hemocomponente cu conținutul acestuia (crioprecipitat, plasmă proaspătă congelată) sau factori de coagulare sintetici (factorul von Willebrand în combinație cu factorul VII etc.).

Piele iritata

Pruritul care se agravează după contactul pielii cu apa este un simptom tipic al PV. La unii pacienți, severitatea mâncării este chinuitoare, provocând îngrijorare serioasă, reducând calitatea vieții. Patogenia pruritului nu este complet clară; se crede că apariția acestuia este asociată cu activarea și eliberarea mediatorilor inflamatori de către bazofilele tisulare ale pielii. Corectarea pruritului cu PV este adesea o provocare. În scopuri simptomatice, se folosesc antihistaminice.

sedative precum ciproheptadina (Peritol®) sau hidroxizina (Atarax®), antidepresive (paroxetina-Rexetin®) sau psoralen cu radiații ultraviolete ale pielii. Efectul patogenetic al efectului asupra mâncărimii pielii poate fi exercitat prin preparate de IFN-a, inclusiv pegilat. O reducere semnificativă a severității pruritului la aproape toți pacienții (97%) a fost observată cu utilizarea hands-solitinib în studiul RESPONSE.

MIELOFIBROZA SECUNDARA POST-POLITITEMICA

Proliferarea prelungită a celulelor hematopoietice în PI după hiperplazia totală a măduvei osoase duce la fibroză și înlocuirea măduvei osoase active cu fibre de reticulină și colagen și, ulterior, osteoscleroza - dezvoltarea mielofibrozei secundare postpolicitemice. Probabilitatea unui rezultat în mielofibroza post-policitemică este de aproximativ 0,5% pe an. Cu dezvoltarea

mielofibroza secundara se poate observa adaugarea de noi sindroame: intoxicatie tumorala, proliferare extramedulara, anemie, complicatii infectioase, sindrom hemoragic.

Intoxicație tumorală. Simptomele intoxicației tumorale (febră, transpirații abundente și scădere în greutate) provoacă limitări în viața de zi cu zi și deteriorare

imbunatatirea calitatii vietii pacientilor. Terapia tradițională, sub formă de hidroxiuree, de regulă, duce la o oarecare scădere a severității intoxicației tumorale, dar nu o oprește complet. Utilizarea glucocorticoizilor și imunomodulatorilor, precum și a combinațiilor acestora, care la o parte semnificativă a pacienților duc la o scădere a tulburărilor de secreție de citokine și o îmbunătățire a stării lor, are un efect mare. Inhibitorii de januskinaza sunt in prezent cele mai eficiente medicamente care afecteaza nivelul citokinelor proinflamatorii, dupa cum a confirmat studiul COMFORT-II, care a comparat efectul tratamentului cu ruxolitinib cu terapiile standard. În grupul ruxolitinib, s-a obținut o scădere semnificativă statistic a severității simptomelor de intoxicație și o îmbunătățire a indicatorilor de calitate a vieții, în timp ce terapia standard nu a afectat semnificativ acești indicatori.

Proliferarea extramedulară. Cu mielofibroză, se pot dezvolta focare de hematopoieză în afara organelor hematopoietice. Pe lângă ficat și splină, în peritoneu pot apărea focare extramedulare de hematopoieză cu dezvoltarea ascitei, plămânii cu formarea de hipertensiune pulmonară și pleurezie exudativă, ganglioni limfatici cu mărirea și comprimarea lor a organelor și vaselor subiacente, toracice. si coloana lombara cu posibila compresie a maduvei spinarii, membre cu trunchiuri nervoase compresive si dureri neuropatice. Apariția unor zone de hematopoiezei extra-măduvei este însoțită de afectarea structurii organului și afectarea fluxului sanguin vascular (hipertensiune portală, pleurezie exudativă și ascită). Prezența focarelor asimptomatice de hematopoieză extramedulară nu necesită adăugarea de terapie sistemică. Cele mai eficiente mijloace de prevenire și terapie patogenetică a acestor complicații pot fi imunomodulatorii în combinație cu glucocorticoizi și inhibitori de januskinaza. Prezența simptomelor clinice locale asociate focarelor extramedulare este o indicație pentru radioterapie locală în doze mici (într-o singură doză de 1 Gy, doză de curs de 10 Gy). Odată cu acumularea de lichid în cavități, este posibilă utilizarea puncțiilor pleurale și a paracentezei cu pleurodeză. O creștere a dimensiunii splinei din cauza hematopoiezei extramedulare

este una dintre cele mai frecvente manifestări ale mielofibrozei și poate reprezenta o problemă semnificativă în tratamentul pacienților. Pe lângă simptomele fizice precum mărirea și balonarea abdominală, sațietatea precoce, durerea abdominală, splenomegalia pot duce la dezvoltarea infarctelor splinei, compresia organelor abdominale, hipertensiunea portală. Sindromul de hipersplenism din cauza sechestrării unei cantități semnificative de sânge, dezvoltarea autoimunizării duce la o creștere a severității citopeniei. Splenomegalia poate fi tratată cu medicamente sau intervenții chirurgicale. Cea mai des utilizată hidroxiuree, care poate duce la scăderea dimensiunii splinei, dar mult mai eficientă este utilizarea inhibitorilor de januskinaze (ruxolitinib), ducând la o reducere semnificativă și persistentă a splenomegaliei la aproape toți pacienții. Splenectomia este o alternativă la tratamentul medicamentos atunci când terapia medicamentoasă este ineficientă sau prost tolerată. Indicațiile pentru îndepărtarea splinei sunt splenomegalia masivă, cașexia, hipertensiunea portală cu vene varicoase ale esofagului și stomacului, anemie cu dependență de transfuzii. Cu toate acestea, splina mărită, prezența hipertensiunii portale, citopenii concomitente și tulburări ale hemostazei provoacă dificultăți semnificative în timpul operației și la 3050% dintre pacienți duc la complicații postoperatorii, iar în 5-10% la decese. Radioterapia în zona splinei poate reduce moderat simptomele clinice și dimensiunea splinei la pacienți și este utilizată atunci când terapia medicamentoasă este ineficientă și splenectomia este imposibilă sau refuzată. Efectul terapeutic al radioterapiei nu duce la eliminarea completă a simptomelor patologice, instabile și durează doar câteva luni. Iradierea, de regulă, duce la creșterea citopeniei, care provoacă mortalitate la aproximativ 10-15% dintre pacienți. În acest caz, radioterapia duce la dezvoltarea fibrozei locale și formarea de aderențe cu peritoneul și organele adiacente, ceea ce, ulterior, face splenectomia extrem de dificilă din punct de vedere tehnic.

Anemie. Una dintre cele mai frecvente complicații ale mielofibrozei este anemia, care este adesea observată la debutul bolii și este motivul pentru care pacientul să apeleze la un hematolog și să diagnosticheze PMF. Pentru corectarea anemiei

pentru a înlocui deficitul și a preveni afecțiunile care pun viața în pericol, este adesea necesar să se recurgă la transfuzii de eritrocite. Anemia în PMF poate fi de natură polietiologică și poate fi, printre altele, o consecință a deficienței de vitamine și microelemente, precum și a unei patologii concomitente. Pentru a corecta anemie, este necesar să se efectueze o examinare cuprinzătoare și corectare a lipsei de fier, vitamine, introducerea preparatelor de eritropoietină în cazul producerii sale insuficiente. În prezența sindromului de splenomegalie și hipersplenism, după splenectomie poate fi observată o creștere moderată a hemoglobinei.

Complicații infecțioase. Leucopenia și neutropenia, care sunt uneori manifestări ale mielofibrozei secundare, provoacă o creștere a incidenței complicațiilor infecțioase. Procesele infecțioase la pacienții cu mielofibroză sunt cauzate de imunodeficiența secundară și sunt adesea atipice. Diagnosticul complicațiilor infecțioase se bazează pe o anamneză aprofundată, cu identificarea unui posibil focar de infecție cu o examinare topică amănunțită, inclusiv vizualizarea (metode de diagnosticare a radiațiilor și endoscopie) a structurii organului și colectarea de material pentru identificarea agentului patogen (spălaturi). , examinarea fluidelor biologice etc.). Înainte de identificarea agentului patogen, pacienților, din cauza prezenței frecvente a imunodeficienței combinate, ar trebui prescrisă terapie antibiotică empirică folosind antibiotice care acoperă întregul spectru al agenților patogeni infecțioși în doze maxime. Dacă efectul este insuficient, este necesar să se prescrie alte antibiotice sau combinația acestora, ținând cont de datele clinice și de rezultatele studiilor microflorei pentru sensibilitatea la antibiotice. După identificarea agentului patogen și determinarea sensibilității sale individuale, terapia cu antibiotice trebuie raționalizată prin alegerea celui mai eficient medicament.

Cu complicații infecțioase care decurg din neutropenie, este posibil să se utilizeze

G-CSF 5 μg/kg/zi, precum și imunoglobulină umană în doze de 0,2-0,5 g/kg timp de 3-5 zile și plasmafereză pentru detoxifierea și îmbunătățirea sensibilității la medicamente.

Trombocitopenie și sindrom hemoragic. Trombocitopenia în mielofibroza postplachetară poate apărea în prezența fibrozei severe a măduvei osoase și a epuizării hematopoiezei. O anumită contribuție la dezvoltarea hemoragiilor este adusă și de coagulopatia secundară asociată cu producerea afectată a factorilor de coagulare de către ficat din cauza afectarii parenchimului de către focarele de hematopoieza extramedulară și hipertensiunea portală. Tacticile terapeutice pentru trombocitopenie ar trebui să vizeze eliminarea cauzei trombocitopeniei și prevenirea sindromului hemoragic. Motivele dezvoltării trombocitopeniei pot fi o scădere a producției de trombocite și distrugerea lor crescută. Prevenirea complicațiilor ar trebui să vizeze îmbunătățirea stării peretelui vascular prin prescrierea de vitamina C, rutina, preparate cu etamsilat de sodiu și eliminarea factorilor de risc - normalizarea presiunii venoase (reducerea hipertensiunii portale cu ajutorul beta-blocantelor, blocantelor canalelor de calciu, bypass-ul vascular), prevenirea leziunilor mucoasei (hidratarea mucoasei nazale, secretolitice pentru prevenirea ulcerației, terapia locală a ganglionilor venosi hemoroidali). Transfuzia de concentrat de trombocite are efect pe termen scurt și este recomandabilă numai în prezența sindromului hemoragic sau cu risc crescut de sângerare, în plus, la transfuzii repetate, se poate dezvolta rezistență la transfuzie din cauza autoimunizării. Pentru corectarea coagulării intravasculare diseminate și a tulburărilor hemostazei plasmatice se folosesc și transfuzii de plasmă proaspătă congelată în doze adecvate și introducerea factorilor de coagulare recombinanți.

TRANSFORMARE BLASTĂ

Proliferarea pe termen lung a unei clone tumorale PI cu instabilitate genetică poate duce la acumularea de mutații suplimentare și la dezvoltarea stadiului terminal al bolii - transformarea blastică. Progresează

Incidența bolii în faza de transformare blastica se observă cu o probabilitate de 0,34% din numărul total de pacienți pe an în primii 5 ani de boală, cu o creștere de până la 1,1% anual cu o durată a bolii de mai mult de 10 ani.

Timpul de la debutul bolii până la dezvoltarea transformării într-o criză de explozie poate varia semnificativ de la câțiva la zeci de ani. Diferența în momentul dezvoltării transformării blastului se datorează eterogenității bolii, precum și inexactității în stabilirea momentului de debut al bolii. Mijloace dovedite de prevenire a crizei blastice a bolii, din cauza cunoașterii insuficiente a mecanismelor de apariție a acesteia, nu au fost dezvoltate în prezent. Ruxolitinib, care a demonstrat acest efect în studiile în tratamentul PMF, poate fi un mijloc promițător de reducere a incidenței transformării blatului.

Odată cu dezvoltarea transformării blastice, prognosticul este nefavorabil, rata medie de supraviețuire este de câteva luni. Tactica terapiei este determinată de vârsta pacienților și concomitent

patologia conducătoare. La pacienții cu un status somatic general păstrat, se poate încerca efectuarea unui curs de chimioterapie conform schemelor de tratament pentru leucemia acută, care aduce un efect temporar la o mică parte a pacienților. Când se obține efectul chimioterapiei de inducție pentru a crește speranța de viață, este posibil să se efectueze allo-BMT. Pacienții vârstnici cu comorbiditate semnificativă și complicații trombotice ale IP sunt sfătuiți să efectueze monochimioterapie paliativă și doze mici de glucocorticoizi. Aceste măsuri vizează inhibarea creșterii tumorii și stoparea complicațiilor (transfuzia componentelor sanguine, tratamentul complicațiilor infecțioase etc.), în scopul îmbunătățirii calității vieții pacientului.

SITUAȚII CLINICE SEPARATE ÎN PI

SARCINA

Introducerea markerilor genetici moleculari (JAK2V611F) în practica larg răspândită a făcut posibilă identificarea unei proporții semnificative de pacienți tineri cu IP. Încălcarea reologiei sângelui cu PI duce la patologia microcirculației fluxului sanguin placentar și complică cursul sarcinii. Sarcina la pacientele cu IP este adesea complicată de avort spontan, avorturi precoce, insuficiență placentară, întârziere în dezvoltare, preeclampsie; tromboza venoasă poate să apară, mai ales în perioada postpartum, mai des la pacienții cu antecedente de tromboză. Riscul de a dezvolta tromboză în timpul sarcinii este de 3-5%. În timpul sarcinii la o pacientă cu IP, este în primul rând necesar să se determine riscul de complicații ale sarcinii pe baza prezenței sau absenței unui istoric de tromboză, avort spontan al sarcinilor anterioare.

Utilizarea acidului acetilsalicilic la gravidele cu risc de preeclampsie a fost analizată într-un studiu multicentric amplu și, conform rezultatelor sale, a fost recunoscută ca sigură și recomandată pentru prevenirea acestuia. Utilizarea heparinei sub formă nefracționată și a analozei cu greutate moleculară mică.

busteni are o experienta pozitiva si este recomandat in special in ultimele saptamani de sarcina si in perioada 4-6 saptamani dupa nastere. Pentru a preveni creșterea pierderii de sânge în timpul nașterii, se recomandă întreruperea introducerii heparinei cu 12 ore înainte de nașterea așteptată și reluarea a doua zi după naștere.

Hemoexfuzia (eritrocitafereza) și terapia citoreductivă se recomandă în prezența unui istoric de tromboză, de asemenea, cu avorturi spontane recurente și întârzieri în dezvoltarea fătului. Utilizarea hidroxi-ureei în timpul sarcinii nu este recomandată din cauza prezenței unui efect teratogen dovedit. Anagrelida poate traversa placenta, efectul său asupra dezvoltării fetale este necunoscut, astfel încât utilizarea sa în timpul sarcinii nu poate fi recomandată. Cea mai sigură opțiune de medicament pentru citoreducere la IP gravide este IFN-a. Se pare că utilizarea sa a redus atât riscul de complicații ale IP, cât și complicații ale sarcinii, inclusiv un număr mic de cazuri. În general, recomandările pentru managementul sarcinii la pacientele cu CMPF sunt date în Tabel. unsprezece .

Tabelul 11

Strategia de management al sarcinii la pacientele CMPI

Terapia riscului de sarcină

Risc scăzut Menține hematocritul sub 45% sau hematocritul în al doilea trimestru; agenți antiplachetari (doze mici de acid acetilsalicilic sau alte medicamente pentru intoleranță); heparine cu greutate moleculară mică după naștere în 6 săptămâni

Risc ridicat * Intervenții suplimentare cu risc scăzut: Dacă există antecedente de tromboză gravă sau complicații severe ale sarcinii: heparine cu greutate moleculară mică pe tot parcursul sarcinii. Când numărul de trombocite este mai mare de 1500 x 109 / l, numirea interferonului alfa. Dacă există antecedente de sângerare: utilizați interferon, evitați numirea acidului acetilsalicilic.

* semne ale unui risc crescut de sarcină: antecedente de tromboză venoasă sau arterială, sângerare asociată cu CMPF, complicații anterioare ale sarcinii (recurență avort spontan precoce, întârziere a creșterii intrauterine, disfuncție placentară, avorturi spontane, travaliu prematur, preeclampsie severă, pronunțată). travaliu sau postpartum) hipertrombocitoză mai mare de 1500 x 109 / l

INTERVENȚII CHIRURGICALE LA PACIENȚI CU IP

Prezența IP crește riscul de complicații în timpul intervenției chirurgicale: mortalitatea prin tromboză este de 7,7%, mortalitatea prin sângerare este de 7,3%, iar mortalitatea operatorie este de 1,6%. La planificarea intervențiilor chirurgicale la toți pacienții cu IP, se recomandă normalizarea prealabilă a hematocritului și a numărului de trombocite prin hemoexfuzie (eritrocitafereză și trombocitafereză) și/sau terapie citoreductivă. Cu 7-10 zile înainte de operație, anularea planificată a agenților antiplachetari și a medicamentelor citoreductoare. Pentru toți pacienții cu IP timp de 12

cu ore înainte de operație și în perioada postoperatorie se recomandă administrarea profilactică de heparine cu greutate moleculară mică. Având în vedere că IP crește riscul de complicații atât trombotice, cât și hemoragice, terapia antiagregate și citoreductivă se reia cât mai curând posibil cu hemostază susținută și după vindecarea plăgii chirurgicale. Pentru a elimina riscurile și corectarea în timp util a complicațiilor în perioada postoperatorie, se recomandă observarea pacientului cu monitorizare zilnică a hemogramelor.

CONCLUZIE

În ultimii ani, s-au realizat progrese semnificative în descifrarea mecanismelor genetice moleculare ale patogenezei PI și a fost stabilit rolul căii de semnalizare JAK-STAT. Calitatea diagnosticului s-a îmbunătățit semnificativ, au fost create noi criterii de diagnosticare a bolii, monitorizarea și evaluarea răspunsului la tratament. În prezent, ținte moleculare pentru terapia patogenetică țintită au fost identificate și s-au obținut dovezi.

eficacitatea și siguranța medicamentelor vizate dintr-o nouă clasă pentru tratamentul IP.

Evoluția tipică a bolii este asociată cu apariția simptomelor tulburărilor de microcirculație. Detectarea bolii are loc atunci când se face referire la un hematolog pentru anomalii ale testului clinic de sânge în timpul unei examinări preventive sau după ce au avut loc tromboze și tromboembolism.

Diagnosticul de IP se stabilește pe baza unui set de date clinice și a rezultatelor studiilor de laborator și instrumentale. Descifrarea patogenezei genetice moleculare a bolii și introducerea în practică a detectării mutațiilor în gena JAK2 a făcut posibilă creșterea semnificativă a acurateței diagnosticului. Pentru verificarea diagnosticului, grupul internațional de lucru pentru diagnosticul și tratamentul IP a elaborat noi criterii de diagnostic care vizează aprobarea OMS.

Cu diagnosticarea în timp util și tratamentul adecvat cu prevenirea complicațiilor vasculare și a hematocritului, manifestările bolii pot să nu deranjeze pacienții timp de mulți ani. Principalii factori de risc pentru tromboză sunt vârsta și antecedentele de tromboză. Cu un curs lung al bolii la unii pacienți, poate apărea un rezultat în mielofibroza postpolicitemică secundară sau progresia în faza de transformare blastica.

Scopul actual al terapiei PI este de a reduce progresia bolii și de a ameliora simptomele acesteia pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacienților. Cu abordarea corectă a tratamentului și controlul rezultatelor acestuia, speranța de viață a pacienților cu IP nu ar trebui să difere de populație. Tratamentul pacienților cu IP ar trebui efectuat sub supravegherea unui hematolog cu monitorizarea rezultatelor acestuia în conformitate cu criteriile standard de evaluare a răspunsurilor. Alegerea metodei de tratament ar trebui să se bazeze pe o evaluare a posibilelor beneficii și riscuri ale efectelor secundare ale terapiei pentru un anumit pacient.

Noile date obținute privind patogeneza IP au servit drept bază pentru dezvoltarea și implementarea de noi clase de medicamente (inhibitori de januskinază) în practica de tratament, care au demonstrat eficacitate și siguranță ridicate chiar și cu rezistență la tratamentul anterior.

LITERATURĂ

1. Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS Criterii de diagnostic și metode moderne de tratament al mielofibrozei primare // Buletin de hematologie.- 2013.- T. 9, No. 3.- P. 44-78.

2. Bessmeltsev SS, Zamotina TB Influența eritrocitaferezei asupra stării inimii stângi la pacienții cu policitemie vera conform ecocardiografiei // Medicină clinică 1995. Nr. 4. P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya. P. Policitemia adevărată.- Kiev, Sankt Petersburg: Logos, 2009.- 405 p.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Eritremie și eritrocitoză secundară.- SPb: Editura St.

5. Actualizare 2006 a Recomandărilor Ghidului de practică ASCO pentru utilizarea factorilor de creștere a celulelor albe din sânge: Rezumatul Ghidului // Jurnalul de practică oncologică 2006. Vol. 2, nr 4.- P. 196-201.

6.http: //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [resursa electronica] (data tratamentului 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. et al. Genotipurile trombofile, anticoagulantele naturale și homocisteina plasmatică în tulburările mieloproliferative: Relația cu tromboza venei splanhnice și boala arterială // Jurnalul American de Hematologie, 2003 Voi. 72, nr 2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Anomalii cariotipice în mielofibroză în urma policitemiei vera // Genetica și citogenetica cancerului - Voi. 140, nr 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Caryotype and molecular cytogenetic studies in polycythemia vera // Curr Hematol Rep. 2005 Voi. 4, nr 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Policitemia vera. Un studiu clinic pe 141 de pacienţi // Blut. - 1989. - Vol. 59, nr 6.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Sindromul Budd-chiari și tromboza altor vase abdominale în bolile mieloproliferative cronice // Klinische Wochenschrift.- 1989. - Vol. 67, nr. 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Tendințe în incidența policitemiei vera în rândul locuitorilor din comitatul Olmsted, Minnesota, 1935-1989 // Jurnalul American de Hematologie, 1994, voi. 47, nr 2.- P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Agenți antiplachetari pentru prevenirea pre-eclampsiei: o meta-analiză a datelor individuale ale pacientului // The Lancet.- Vol. 369, nr 9575. - P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Agenți antimicrobieni profilactic și importanța fitnessului // New England Journal of Medicine 2005.353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat induce și menține rapid răspunsuri hematologice și moleculare substanțiale la pacienții cu trombocitemie esențială (TE) care sunt refractari sau intoleranți la terapia anterioară: rezultate preliminare fazei II // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2012. - Vol. 120, Nr. 21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Neoplasme mieloproliferative clasice Philadelphia-Negative: concepte critice și recomandări de management de la European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology - 2011. - Vol. 29, nr 6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Inflamație și tromboză în trombocitemia esențială și policitemia vera: rolul diferit al proteinei C-reactive și al pentraxinei 3 // Haematologica.- 2011. - Vol. 96, nr 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Complicații trombohemoragice în 101 cazuri de tulburări mieloproliferative: Relație cu numărul și funcția trombocitelor // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.1983 Vol. 19, nr. 11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indicatii pentru terapia citoreductiva in policitemia vera si trombocitemia esentiala // Hematologie.- 2003. - P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Criterii de răspuns pentru trombocitemia esențială și policitemia vera: rezultatul unei conferințe de consens european LeukemiaNet // Blood.- 2009. - Vol. 113, nr 20.-P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Criterii de răspuns revizuite pentru policitemia vera și trombocitemia esențială: un proiect de consens ELN și IWG-MRT // Blood.- 2013. - Vol. 121, nr 23.-P. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. și colab. Mutația dobândită a tirozin kinazei JAK2 în tulburările mieloproliferative umane // The Lancet. 2005 Voi. 365, nr. 9464.-P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Trombocitemii esențiale. Date clinice evolutive și biologice // Cancer - 1986. - Vol. 58, nr 11.-P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. și colab. Incidenta crescuta a leucemiei acute in policitemia vera asociata cu terapia cu clorambucil // New England Journal of Medicine, 1981. Voi. 304, nr 8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Diagnostic și clasificare a policitemiilor // Semin Hematol.- 1975. - Vol. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Major vascular complications in essential thrombocythemia: a study of the predictive factors in a series of 148 patients // Leukemia.1999. Voi. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. și colab. Eliminarea rapidă a sarcinii alelelor JAK2 V617F la pacientul cu policitemie vera (PV) avansată în timpul terapiei combinate cu ruxolitinib și peg-interferon alfa-2a // sânge - 2013. - Vol. 122, nr 21.-P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. și colab. Terapia combinată cu interferon și inhibitor JAK1-2 este fezabilă: Dovada conceptului cu reducerea rapidă a sarcinii alelelor JAK2V617F în policitemia vera // Leucemia Research Reports.- 2014. - Vol. 3, nr 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Acquired von Willebrand Disease in Patients with High Platelet Counts // Semin Thromb Hemost. 1997 Voi. 23, Nr 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Creșterea numărului de trombocite ca cauză a distribuției anormale a multimerului factorului von Willebrand în plasmă // Blood 1993 Voi. 82, N6. - P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Tromboza venoasă extrahepatică „idiopatică” adulților // Boli și științe digestive.1992. Voi. 37, nr 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Speranța de viață și factorii de prognostic în BCR clasic // ABL-negative myeloproliferative disorders // Leucemie.2008. Voi. 22, nr 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. et al. Constatări de eficacitate, siguranță și supraviețuire pe trei ani de la COMFORT-II, un studiu de fază 3 care compară ruxolitinib cu cel mai bun tratament disponibil pentru mielofibroză // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 25. - p. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology, 2011. Voi. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. Efectul procesării CXCL12 asupra migrației celulare CD34 + în neoplasmele mieloproliferative // ​​Cercetarea cancerului 2010 Vol. 70, nr 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Complicații trombotice și hemoragice în trombocitemia esențială. Un studiu retrospectiv pe 103 pacienţi // Cancer.- 1991.- Vol. 67, nr 11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Organizarea genomică a JAK2 umană și analiza mutațiilor domeniului său JH2 în leucemie // Cercetarea citogenetică și a genomului 1999 Voi. 85, nr 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroxiureea pentru pacienții cu trombocitemie esențială și cu un risc ridicat de tromboză // New England Journal of Medicine 1995 Voi. 332, nr 17.-P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes // Blood.1951. N 6. P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutația în TET2 în cancerele mieloide // New England Journal of Medicine 2009 Vol. 360, N22.- P. 2289-2301.

41. Denninger M. - H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adult: The role of multiple concurrent factors // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M. A., Tefferi A. Thrombosis and hemorrhage in polycythemia vera and essential thrombocythemia // British Journal of Haematology, 2005. Voi. 128, nr 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et al. Mutații de inactivare ale genei histonelor metiltransferazei EZH2 în tulburările mieloide // Nat Genet. 2010 Vol. 42, nr 8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Activarea leucocitelor polimorfonucleare și hemostaza la pacienții cu trombocitemie esențială și policitemie vera // Sânge - 2000. - Voi. 96, nr. 13.-P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. Prevalența ridicată a hiperhomocisteinemiei datorată deficienței marginale de cobalamină sau folat în tulburările mieloproliferative cronice // American Journal of Hematology, 2000 voi. 65, nr 2.- P. 136-140.

46. ​​​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. și colab. Fosforilarea tirozinei Jak2 în domeniul JH2 inhibă semnalizarea citokinelor // Biologie moleculară și celulară 2004 Voi. 24, nr 11.-P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Cum tratez pacientii cu policitemie vera // Blood.2007. Vol. 109, nr. 12.-P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. De la eficacitate la siguranță: un raport al grupului de studiu Polycythemia Vera privind hidroxiureea la pacienții cu policitemie vera // Semin Hematol.- 1997. - Vol. 34, nr 1.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelidă: analiza eficacității, siguranței și potențialului leucemogen pe termen lung în tulburările mieloproliferative // ​​Cercetarea Leucemiei - Vol. 29, nr 5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Nivelurile de homocisteină în policitemia vera și trombocitemia esențială // British Journal of Haematology 1999 Vol. 105, nr 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Heparine cu greutate moleculară mică pentru tromboprofilaxia și tratamentul tromboembolismului venos în timpul sarcinii: o revizuire sistematică a siguranței și eficacității // Sânge, 2005. Voi. 106, nr 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy // Blood Reviews.- Voi. 22, nr 5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Policitemia Vera: Istoria naturală a 1213 pacienți urmăriți timp de 20 de ani // Annals of Internal Medicine 1995 Vol. 123, nr 9.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Expresia dereglată a MicroARN-16 contribuie la eritropoeza anormală la pacienții cu policitemie vera // Rezumate ale celei de-a 50-a reuniuni anuale ASH - 2010. - P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematologie. Principii de bază și practică, în hematologie. Basic Principles and Practice / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editor // Churchill Livingstone: New York.1995 P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Cinetica de agregare și dezagregare a trombocitelor din sânge uman: Partea a III-a. Dezagregarea sub efort de forfecare a agregatelor plachetare // Biophysical Journal - Voi. 65, nr 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofilaxie cu heparină cu greutate moleculară mică cu doză intermediară nemonitorizată în sarcinile cu un eveniment trombotic anterior arterial sau venos // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003. - Voi. 14, nr 8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Efectul clopidogrelului asupra agregării trombocitelor și concentrației plasmatice a fibrinogenului la subiecții cu boală aterosclerotică cerebrală sau coronariană // Tromboză clinică și aplicată / Hemostază - 2002. - Voi. 8, nr 2.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Trombocitoza necontrolată în tulburările mieloproliferative cronice // British Journal of hematology, 1982. Voi. 50, nr 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Mastocitele pielii în relația policitemiei vera cu patogeneza și tratamentul pruritului // British Journal of Dermatology, 1987, voi. 116, nr 1.-P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. O mutație clonală unică JAK2 care duce la semnalizare constitutivă provoacă policitemie vera // Nature 2005 Vol. 434, nr. 7037.-P. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Creșterea agregatelor trombocite-leucocite circulante în tulburările mieloproliferative este corelată cu tromboza anterioară, activarea trombocitelor și numărul de trombocite // Jurnalul European de Hematologie - 2001. - Voi. 66, nr 3.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Creșterea activării trombocitelor și a conținutului anormal de glicoproteine ​​ale membranei și redistribuirea în tulburările mieloproliferative // ​​British Journal of Haematology, 2000 voi. 110, nr 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. și colab. Haplotipul JAK2 este un factor de risc major pentru dezvoltarea neoplasmelor mieloproliferative // ​​Nat Genet. 2009 Vol. 41, N4.- P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. et al. Apariția pe scară largă a mutației JAK2 V617F în tulburările mieloproliferative cronice // Blood 2005 Vol. 106, nr 6.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Alterările epigenetice completează mutația JAK2 tirozin kinazei la pacienții cu tulburări mieloproliferative BCR // ABL-negative. // Leucemie.- 2007. - Vol. 21, N3.- P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbiditatea și mortalitatea splenectomiei incidente // Canadian Journal of Surgery.1977 Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Incidența pe termen lung a evoluției hematologice în trei studii prospective franceze despre hidroxiuree și pipobroman în policitemia vera și trombocitemia esențială // Semin Thromb Hemost.- 2006. - Vol. 32, Nr 04.- P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Hematopoieza extramedulară nonhepatosplenică: boli asociate, patologie, curs clinic și tratament // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, nr 10.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. Expresia modificată a genei în tulburările mieloproliferative se corelează cu activarea semnalizării prin mutația V617F a Jak2 // Blood 2005 Voi. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Risc crescut de policitemie vera, trombocitemie esențială și mielofibroză la 24 577 de rude de gradul I a 11 039 de pacienți cu neoplasme mieloproliferative în Suedia // Blood 2008 Vol. 112, nr 6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Thrombosis and bleeding in polycythemia vera and essential thrombocythemia: Patogenetic mechanisms and prevention // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 19, nr 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leucocitoza ca factor de risc trombotic major la pacientii cu policitemie vera // Sange - 2006. - Vol. 109, nr 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23, N05.- P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Eficacitatea și siguranța aspirinei cu doze mici în policitemia vera // New England Journal of Medicine 2004 Vol. 350, nr 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Sângerare și tromboză în tulburările mieloproliferative:

mecanisme și tratament // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, nr 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Creșterea biosintezei tromboxanului la pacienții cu policitemie vera: dovezi pentru activarea trombocitelor suprimabile cu aspirina in vivo // Blood 1992 Vol. 80, nr 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine, 2010. Vol. 363, nr. 12.-P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a in the treatment of polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000. - Voi. 79, nr 3.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Mutația de activare a tirozin kinazei JAK2 în policitemia vera, trombocitemia esențială și metaplazia mieloidă cu mielofibroză // Cancer Cell. - Voi. 7, nr 4.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Raportul grupului de experți NTP-CERHR privind toxicitatea hidroxiureei asupra reproducerii și dezvoltării. Cercetarea defectelor de naștere Partea B // Dezvoltare și reproducere - Toxicologie - 2007 - Vol. 80, nr 4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Exprimarea unui receptor de citokină homodimeric de tip I este necesară pentru transformarea mediată de JAK2V617F // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 Voi. 102, nr 52. - P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Thrombosis and hemorrhage in thrombocytosis: evaluation of a large cohort of patients (357 cases) // Journal of medicine.1991. Voi. 22, nr 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R et al. Riscul vascular și neoplazic într-o cohortă mare de pacienți cu policitemie vera // Journal of Clinical Oncology.2005 Vol. 23, nr 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Evenimentele cardiovasculare și intensitatea tratamentului în policitemia vera // New England Journal of Medicine - 2013. - Vol. 368, nr 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Circulating CD34 +, CD133 +, and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2-Positive Endothelial Progenitor Cells in Myelofibrosis With Myeloid Metaplazia // Journal of Clinical Oncology, 2005 Voi. 23, N24.- P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Riscul leucemogen al terapiei cu hidroxiuree ca agent unic în policitemia vera și trombocitemia esențială: mutații N- și K-ras și instabilitate microsatelită în cromozomii 5 și 7 la 69 de pacienți // Int J Hematol. - 2002.-Vol. 75, nr 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Revizuirea critică a mecanismelor patogenetice în mielofibroză cu metaplazie mieloidă // Curr Hematol Rep. - 2003. - Vol. 2, nr 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Cum tratez splenomegalia simptomatică la pacienții cu mielofibroză // Blood 2009 Vol. 113, nr 22.-P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Sindroame von Willebrand dobândite: caracteristici clinice, etiologie, fiziopatologie, clasificare și management // Best Practice & Research Clinical Hematology - Vol. 14, nr 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J. - D. Treatment of Polycythemia Vera: The Use of Hydroxyurea and Pipobroman in 292 Patients Under the Age of 65 Years // Blood.1997. Vol. 90, nr 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Leucemie acută și mielodisplazie la pacienții cu o tulburare mieloproliferativă cronică cromozom negativ Philadelphia tratați cu hidroxiuree în monoterapie sau cu hidroxiuree după busulfan // American Journal of Hematology, 2003. Voi. 74, nr 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Cianoza cronică, cu policitemie și splină mărită: o nouă entitate clinică // The American Journal of the Medical Sciences.1903 Vol. 126, nr 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Cum tratez policitemia vera // Blood.2012. Vol. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Caracteristicile moleculare și clinice ale neoplasmului mieloproliferativ asociat cu mutațiile exonului 12 JAK2 // Blood.2011. Voi. 117.- P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Policitemia vera la pacienţii tineri: un studiu asupra riscului pe termen lung de tromboză, mielofibroză şi leucemie // Blood.2003. Vol. 88.- P. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman este un tratament sigur și eficient pentru pacienții cu trombocitemie esențială cu risc crescut de tromboză // British Journal of Haematology, 2002. Voi. 116, nr 4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Speranța de viață și factorii de prognostic pentru supraviețuirea la pacienții cu policitemie vera și trombocitemie esențială // The American Journal of Medicine - Vol. 117, nr 10.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Considerații hemoreologice în patogeneza evenimentelor ocluzive vasculare în policitemia vera // Semin Thromb Hemost.1997 Voi. 23, Nr 05. - P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. Mutația JAK2V617 induce activare constitutivă și hipersensibilitate agonistă la bazofile de la pacienții cu policitemie vera // Haematologica.- 2009. - Vol. 94, nr. 11.- P. 1537-1545.

101. Tratamentul Policitemiei. A Panel Discution, Blood, 1968, voi. 32, nr 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Analiza moleculară a pacienților cu policitemie vera sau trombocitemie esențială care primesc interferon pegilat a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, nr 6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Terapia cu interferon pegilat pentru pacienții cu tulburări mieloproliferative cromozom-negative Philadelphia // Semin Thromb Hemost - 2006. - Voi. 32, Nr 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Deflația splinei și dincolo de: Pros și contra terapiei cu inhibitor de Janus kinase 2 for patients with myeloproliferative neoplasms // Cancer.- 2012.- Vol. 118, nr 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Factori de risc pentru tromboza venoasă: prevalență, risc și interacțiune // Seminarii în hematologie, 1997. Vol. 34, nr 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Efecte adverse ale terapiei antiagregante plachetare în tratamentul policitemiei vera // Seminarii în hematologie, 1986. Voi. 23, nr 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Transportarea mutației factorului V Leiden și tromboembolismul venos în policitemia vera și trombocitemia esențială // American Journal of Hematology 2002 Voi. 71, nr 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Rezultatele postoperatorii la pacienții cu policitemie vera și trombocitemie esențială: un studiu retrospectiv // Sânge, 2007. Vol. 111, nr 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010. - Vol. 40, nr 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 Inhibitors: Are They the Solution? // Limfom clinic Mielom și leucemie - 2011. - Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Sângerare şi tromboză în tulburările mieloproliferative // ​​Blood.1984. Voi. 64, nr 1.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Interacțiunea patologică între megacariocite și leucocite polimorfonucleare în mielofibroză // Blood.2000. Voi. 96, nr. 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. și colab. JAK2 Exon 12 Mutații în Policitemia Vera și Eritrocitoza Idiopatică // New England Journal of Medicine 2007 Vol. 356, nr 5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. și colab. Policitemia Vera - Analiza rezultatelor diagnosticului și tratamentului la nivel de populație // ELN Frontiers Meeting 16-19 octombrie 2014, Berlin, Germania - 2014. - P. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. şi colab., Interferon-induced nuclear signaling by Jak protein tyrosine kinazes // Nature, 1993. Voi. 366, nr. 6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Efectele anagrelidei asupra megacariocitopoiezei umane // Br J Haematol. 1997 Voi. 99, nr 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​​​Spivak J. L. și colab. Gen și complicații vasculare în neoplasmele mieloproliferative JAK2 V617F-pozitive // ​​Tromboză.- 2011. - P. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Policitemia rubra vera și pruritul indus de apă: nivelurile de histamină din sânge și activitatea fibrinolitică cutanată înainte și după provocarea apei // British Journal of Dermatology, 1987 Voi. 116, nr 3.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Utilizarea pe termen lung a anagrelidei la pacienţii tineri cu trombocitemie esenţială // Blood.2001. Voi. 97, nr 4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. şi colab. Un nou mutant SOCS3 SH2 asociat policitemiei vera (SOCS3F136L) nu poate regla răspunsurile la eritropoietină // British Journal of Hematology, 2009, voi. 147, nr 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. şi colab. Rolul eritrocitelor și trombocitelor în starea de hipercoagulabilitate în policitemia vera prin expunerea la fosfatidilserina și generarea de microparticule // Tromboză și hemostază - 2013. - Vol. 109, nr 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Mutații noi și relevanța lor funcțională și clinică în neoplasmele mieloproliferative: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH și IKZF1 // Leucemie, 2010. Voi. 24, nr 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Patogeneza mielofibrozei cu metaplazie mieloidă // Journal of Clinical Oncology.2005 Voi. 23, Nr. 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnostic, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology, 2013. Vol. 88, nr 6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnostic, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013. - Vol. 88, nr 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. Mutațiile TET2 și corelațiile clinice ale acestora în policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroză // Leucemie - 2009. - Vol. 23, nr 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Propuneri și justificare pentru revizuirea criteriilor de diagnostic ale Organizației Mondiale a Sănătății pentru policitemia vera, trombocitemia esențială și mielofibroza primară: recomandări de la un grup internațional de experți ad-hoc // Sânge - 2007. - Vol. 110, nr 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. O prezentare generală asupra mutațiilor CALR și CSF3R și o propunere de revizuire a criteriilor de diagnostic ale OMS pentru neoplasmele mieloproliferative // ​​Leucemie, 2014. Vol. 28, nr 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Clasificarea și diagnosticul neoplasmelor mieloproliferative: criteriile Organizației Mondiale a Sănătății din 2008 și algoritmii de diagnostic la punctul de îngrijire // Leucemia, 2007. Vol. 22, nr 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. O reevaluare critică a clasificării OMS a tulburărilor mieloproliferative cronice // Leukemia & Lymphoma, 2006. Vol. 47, nr 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Consens european privind gradarea fibrozei măduvei osoase și evaluarea celularității // Haematologica.2005 Vol. 90, nr 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Neoplasme mieloproliferative la 5 ani de la descoperirea lui JAK2V617F: care este impactul terapiei cu inhibitor JAK2? // Leucemie și limfom.- 2011. - Vol. 52, nr 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Leziuni gastroduodenale în policitemia vera: frecvența și rolul Helicobacter pylori // British Journal of Haematology.2002 Vol. 117, N1.- P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Implicarea trombocitelor și a celulelor roșii în trombogeneza murală // Analele Academiei de Științe din New York, 1983. Vol. 416, nr 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arterial Thrombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.2002. Vol. 126, nr 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Patognomonic Microvascular Thrombotic Complication in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.1997 Voi. 23, nr 04.-P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Cum tratez policitemia vera // Blood.2014. Vol. 124, nr 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Management of Myelofibrosis // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Identificarea prospectivă a pacienților cu policitemie vera cu risc ridicat pe baza sarcinii alelei JAK2V617F // Leucemie, 2007. Vol. 21, nr 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Corelații clinice ale prezenței JAK2V617F sau încărcării alelelor în neoplasmele mieloproliferative: o reevaluare critică // Leucemie 2008 Vol. 22, nr 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Fiziopatologia moleculară a tulburărilor mieloproliferative Philadelphia-negative: dincolo de mutațiile JAK2 și MPL // Haematologica, 2008. Voi. 93, nr 7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Terapia epigenetică în neoplasmele mieloproliferative: dovezi și perspective // ​​Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2009. - Vol. 13, nr 8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Profilul clinic al mutației homozigote JAK2V617F la pacienții cu policitemie vera sau trombocitemie esențială // Blood.2007. Voi. 110, nr 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie excessive et persistentante // C R Soc Biol (Paris). - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) clasificarea neoplasmelor mieloide, 2002. Voi. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Revizuirea din 2008 a clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) a neoplasmelor mieloide și a leucemiei acute: justificare și schimbări importante // Sânge - 2009. - Vol. 114, nr 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Eficacitatea ruxolitinib prin controlul hematocritului la pacienții cu policitemie vera: o analiză a studiului RESPONSE // sânge, 2014. Vol. 124, nr 21.-P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. Un studiu de fază 2 al ruxolitinibului, un inhibitor oral de JAK1 și JAK2, la pacienții cu policitemie vera avansată care sunt refractari sau intoleranți la hidroxiuree // Cancer.- 2014.- Vol. 120, nr 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Rezultatele unui studiu prospectiv, randomizat, deschis de fază 3 al ruxolitinib (RUX) la pacienții cu policitemie vera (PV) rezistenți sau intoleranți la hidroxiuree (HU): the RESPONSE trial // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, nr 5s.-abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Fluxul sanguin cerebral și vâscozitatea sângelui la pacienții cu policitemie secundară bolii pulmonare hipoxice // BMJ - 1981.- Voi. 283, Nr. 6293. - P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​​​Fricke S., Scharf R. E. și colab. Un studiu prospectiv al parametrilor hemostatici în relație cu evoluția clinică a tulburărilor mieloproliferative // ​​Jurnalul European de Hematologie 1990 Voi. 45, nr 4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogeneitate în deficiența rezervorului de stocare: studii asupra substanțelor legate de granule la 18 pacienți incluzând variante cu deficit de alfa-granule, factor 4 plachetar, beta-tromboglobulină și factor de creștere derivat din trombocite // Blood.-1979.- Voi. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Managementul pe termen lung al pacienților cu mielofibroză și direcții viitoare în tratamentul neoplasmurilor mieloproliferative // ​​Rapoarte curente de malignitate hematologică, 2014. Vol. 9, nr 4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. Kinazele Janus (Jaks) // Biologia genomului, 2004 Vol. 5, nr. 12.- P. 253.

155. Zhou Y. - J., Chen M., Cusack N. A. et al. Efecte neașteptate ale mutațiilor domeniului FERM asupra activității catalitice a celulei Jak3 // Molecular Cell. 2002 Voi. 8, nr 5.- P. 959-969.

Policitemia vera (eritremie, boala Vakez, policitemie roșie) - PI este o boală mieloproliferativă neoplazică cronică cu afectarea celulelor stem, proliferarea a trei germeni hematopoietici, creșterea producției de eritrocite și, într-o măsură mai mică, de leucocite și trombocite. Într-un anumit stadiu al bolii, se alătură metaplazia mieloidă a splinei.

Incidența policitemiei vera este de aproximativ 1 la 100 de mii de populație pe an, iar în ultimii ani are o tendință indubitabilă de creștere. Bărbații se îmbolnăvesc mai des decât femeile (1.2: 1). Vârsta medie a pacienților este de 60 de ani, pacienții sub 40 de ani reprezintă doar 5%.

Etiopatogenie. Policitemia vera este o boală neoplazică clonală bazată pe transformarea celulelor stem hematopoietice. Deoarece transformarea malignă are loc la nivelul unei celule stem pluripotente, toți cei trei germeni hematopoietici sunt implicați în proces. La pacienții care suferă de PV, există un conținut crescut de CFU-GEMM (unități formatoare de colonii - granulocitare, eritroide, macrofage și megacariocitare) - celule progenitoare apropiate unei celule stem pluripotente. În cultura celulară, aceste celule proliferează activ în absența eritropoietinei. Nivelurile scăzute ale eritropoietinei serice sunt specifice IP. În măduva osoasă se observă hiperplazia predominant a celulelor eritroide, precum și a germenilor granulocitari și megacariocitari. O trăsătură caracteristică este prezența unor grupuri de megacariocite polimorfe (de la mici la gigantice). Mielofibroza este rar observată în momentul diagnosticării, dar se manifestă clar cu un curs lung al bolii. Treptat, are loc o creștere a numărului de fibre de reticulină și colagen, mielofibroza se dezvoltă și mielopoieza este redusă. Masa eritrocitelor circulante (MCE) crește, hematocritul crește, vâscozitatea sângelui crește (există o creștere semnificativă a conținutului de hemoglobină din sânge (de la 180 g / l și peste), eritrocite (de la 6,6 x 10 12 / l) și hematocrit ( de la 55 Acești factori, împreună cu trombocitoza, duc la afectarea microcirculației și complicații tromboembolice.În paralel se unește metaplazia mieloidă a splinei.Cu PI nu există un marker citogenetic specific, cu toate acestea, anomalii cromozomiale.

Tabloul clinic se modifică odată cu evoluția bolii și este determinată în principal de stadiul bolii. În literatura internă, se obișnuiește să se distingă patru etape ale IP, care reflectă procesele patologice care apar în măduva osoasă și splina pacienților.

Etape:

I - inițial, asimptomatic (5 ani sau mai mult):

splina nu este palpabilă

eritrocitoză moderată

pletoră moderată

în panmieloza măduvei osoase

complicațiile vasculare și trombotice sunt posibile, dar nu frecvente

Manifestările externe ale bolii sunt pletora, acrocianoza, eritromelalgia (dureri de arsură, parestezii în vârful degetelor) și mâncărime după spălare. O creștere a MCE și, în consecință, a volumului de sânge circulant duce la hipertensiune arterială. Dacă pacientul a suferit anterior de hipertensiune arterială, atunci apare o creștere a tensiunii arteriale, terapia antihipertensivă devine ineficientă. Manifestările bolii cardiace ischemice, ateroscleroza cerebrală sunt agravate. Deoarece MCE crește treptat, pletora, o creștere a numărului de eritrocite și hemoglobină, semnele de tulburare de microcirculație la un număr de pacienți apar cu 2-4 ani înainte de a fi pus diagnosticul.

II - eritremic, prelungit (10-15 ani):

A. Fara metaplazie mieloida a splinei

starea generală este perturbată

pletoră pronunțată (Hb 200 g / l și mai mult)

complicații trombotice (accident vascular cerebral, infarct miocardic, necroză la vârful degetelor)

panmieloza

eritromelalgie (durere la nivelul membrelor și oaselor)

În imaginea sângelui periferic, pe lângă eritrocitoză, neutrofilia este adesea prezentă cu o schimbare a formulei leucocitelor la stânga către mielocite unice, precum și bazofilie și trombocitoză. În măduva osoasă se găsește hiperplazie totală cu trei ramuri cu megacariocitoză pronunțată, este posibilă mielofibroza reticulinei. Dar în acest stadiu al bolii, metaplazia mieloidă a splinei (MMS) este încă absentă, iar splenomegalia observată se datorează sechestrului crescut de eritrocite și trombocite. Complicațiile vasculare sunt mai frecvente și mai severe decât în ​​prima etapă a bolii. În patogeneza trombozei, un rol important îl joacă o creștere a MCE, ceea ce duce la o creștere a vâscozității sângelui și o încetinire a fluxului sanguin, trombocitoză și afectarea funcției endoteliale. Ischemia asociată cu afectarea fluxului sanguin arterial este observată la 24-43% dintre pacienți. Tromboza vaselor cerebrale, a organelor coronare și a sângelui din cavitatea abdominală a arterelor predomină. Tromboza venoasă este diagnosticată la 25-30% dintre pacienți și este cauza decesului la aproximativ o treime dintre pacienții care suferă de PV. Tromboza venelor sistemului portal și a venelor mezenterice nu este neobișnuită. La un număr de pacienți, complicațiile trombotice devin manifestarea IP. Policitemia vera poate fi însoțită de sindrom hemoragic: sângerări nazale frecvente și sângerări după extracția dentară. În centrul hipocoagulării este o încetinire a conversiei fibrinogenului în fibrină, care are loc proporțional cu o creștere a hematocritului și o încălcare a retragerii cheagului de sânge. Eroziunile și ulcerele stomacului și duodenului sunt considerate complicații viscerale ale PV.

B. Cu metaplazia mieloidă a splinei (MMS).

hepatosplenomegalie

pletoră moderat exprimată

panmieloza

sângerare crescută

complicatii trombotice

Splenomegalia crește, numărul de leucocite crește, deplasarea formulei leucocitelor spre stânga devine mai pronunțată. În măduva osoasă, panmieloză; reticulina și mielofibroza focală de colagen se dezvoltă treptat. Numărul de eritrocite și trombocite este oarecum redus datorită distrugerii lor crescute în splină, precum și înlocuirii treptate a țesutului hematopoietic cu țesut fibros. În această etapă se poate observa stabilizarea stării pacientului, nivelul hemoglobinei, eritrocitelor și trombocitelor se apropie de normă fără măsuri terapeutice.

III - anemic:

sm anemic (chiar pancitopenie)

mielofibroză severă

ficatul, splina sunt marite

Mielofibroza de colagen crește în măduva osoasă și mielopoieza este redusă. În hemogramă se notează anemie, trombocitopenie și pancitopenie. În tabloul clinic al bolii pot fi prezente sindroame anemice și hemoragice, cresc splenomegalia și cașexia. Rezultatul bolii poate fi transformarea în leucemie acută și sindrom mielodisplazic (MDS).

Diagnosticare.În prezent, criteriile elaborate de American Polycythemia Vera Group (PVSG) sunt utilizate pentru stabilirea diagnosticului de policitemie vera. Tu-

1) o creștere a masei eritrocitelor circulante (mai mult de 36 ml / kg pentru bărbați și mai mult de 32 ml / kg pentru femei);

2) saturația normală a sângelui arterial cu oxigen (pO2> 92%);

3) splenomegalie.

1) trombocitoză (numărul de trombocite este mai mare de 400 x 10 9 / l);

2) leucocitoză (numărul de leucocite este mai mare de 12 x 10 9 / lfără semne de infecție);

3) activitatea fosfatazei alcaline (neutrofile peste 100 de unități în absența febrei sau infecției);

4) conținut ridicat de vitamina B12 (mai mult de 900 pg/ml).

Diagnosticul de IP este considerat de încredere dacă pacientul are toate cele trei semne din categoria A sau în prezența primului și celui de-al doilea semn din categoria A și oricare două semne din categoria B.

În prezent, cea mai importantă caracteristică diagnostică este tabloul histologic caracteristic al măduvei osoase; hiperplazia celulelor germenilor eritroizi, granulocitari și megacariocitari cu predominanță a eritroidei, acumulare de megacariocite polimorfe (de la mici la gigantice). Mielofibroza este rar observată la momentul diagnosticului, dar devine distinctă cu o evoluție prelungită a bolii.

În stadiul I, policitemia vera, caracterizată prin eritrocitoză izolată, trebuie diferențiată de eritrocitoza secundară, care este un răspuns la orice proces patologic din organism și poate fi atât adevărată, cât și relativă.

Eritrocitoza relativă este o consecință a hemoconcentrației, adică MCE este normală, dar volumul plasmatic este redus, ceea ce se observă cu deshidratarea organismului (de exemplu, luarea de diuretice, poliurie la pacienții cu diabet zaharat, vărsături și diaree), pierderea o cantitate mare de plasmă în timpul arsurilor.

Eritrocitoză secundară adevărată (MCE este crescută, hematocritul este crescut) datorită producției crescute de eritropoietină. Acesta din urmă este de natură compensatorie și este cauzat de hipoxia tisulară la persoanele care trăiesc la o altitudine semnificativă deasupra nivelului mării, la pacienții cu patologie a sistemului cardiovascular și respirator și la fumători. În aceeași categorie intră și pacienții cu hemoglobinopatii ereditare, caracterizate printr-o afinitate crescută a hemoglobinei pentru oxigen, din care o cantitate mai mică este eliberată în țesuturile corpului. Producția inadecvată de eritropoietină este observată în bolile de rinichi (hidronefroză, patologie vasculară, chisturi, tumori, anomalii congenitale), carcinom hepatocelular și miom uterin mare. Nivelul eritropoietinei serice este un semn de diagnostic diferențial esențial.

Tratament.În stadiile inițiale ale bolii, se recomandă utilizarea sângerării, care atenuează semnificativ manifestările sindromului pletoric. Metoda de alegere pentru scăderea hematocritului (și a hemoglobinei la valori normale) este sângerarea, care este recomandată dacă hematocritul depășește 0,54. Scopul tratamentului este un hematocrit mai mic de 0,42 pentru femei și 0,45 pentru bărbați.În condițiile moderne, sângerarea poate fi înlocuită cu eritrocitafereză. În plus, pentru a facilita sângerarea și a preveni complicațiile trombotice, pacienților li se administrează cursuri de terapie antiplachetă (aspirina, reopoliglucină etc.). Alegerea metodei de tratament în stadiul II avansat al PV este poate cea mai dificilă sarcină. Pe lângă eritrocitoză, pacienții prezintă leucocitoză și trombocitoză, iar acestea din urmă pot ajunge la un număr foarte mare. Unii pacienți au suferit deja orice complicații trombotice, iar exfuziile cresc riscul de tromboză.

La individualizarea terapiei trebuie luată în considerare vârsta pacientului. Deci, tratamentul pacienților cu vârsta sub 50 de ani, fără antecedente de complicații trombotice și hipertrombocitoză severă (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Pacienții cu vârsta peste 70 de ani, cu antecedente de complicații trombotice și hipertrombocitoză severă, sunt indicați pentru terapia cu medicamente mielosupresoare. Pacienții cu vârsta de 50-70 de ani fără complicații trombotice și hipertrombocitoză severă pot primi tratament cu agenți mielosupresori sau flebotomie, deși acest din urmă tip de tratament poate crește riscul de complicații trombotice.

În prezent, pe lângă agenții de sângerare și antiagregante plachetare, hidroxiureea și alfa-interferonul sunt utilizate în principal pentru tratamentul IP, mai rar - busulfanul, anagrelida sunt utilizate în străinătate. Hidroxiureea poate fi medicamentul de elecție dacă pacienții cu PV au leucocitoză și trombocitoză severă. Dar pentru pacienții tineri, utilizarea hidroxiureei este limitată de acțiunea sa mutagenă și leucemică. Pe lângă hidroxiuree, interferonul-alfa este utilizat pe scară largă în tratamentul IP. În primul rând, IF-a suprimă destul de bine proliferarea patologică și nu are efect leucemic. În al doilea rând, ca și hidroxiureea, reduce semnificativ producția de trombocite și leucocite. De remarcat în mod deosebit este capacitatea IF de a elimina mâncărimea cauzată de procedurile de aport de apă.

Aspirina în doză zilnică de 50-250 mg, de regulă, elimină tulburările de microcirculație. Pentru toți pacienții cu IP este recomandată administrarea acestui medicament sau a altor agenți antiplachetari în scop terapeutic sau profilactic.

Din păcate, în prezent nu există un tratament eficient pentru PV anemic în stadiul III. Terapia se limitează la medicamentele paliative. Sindromul anemic și hemoragic se corectează prin transfuzie de componente sanguine. S-a raportat eficacitatea transplantului de celule stem hematopoietice la pacienții cu PV în stadiul de mielofibroză cu splenomegalie și pancitopenie și transformare în leucemie acută sau SMD. Rata de supraviețuire la trei ani a pacienților după transplant a fost de 64%.

Prognoza.În ciuda cursului lung și, în unele cazuri, favorabil, PV este o boală gravă și este plină de complicații fatale care scurtează speranța de viață a pacienților. Cea mai frecventă cauză de deces a pacienților este tromboza și embolia (30-40%). La 20-50% dintre pacienți în stadiul de mielofibroză postpolicitemică (stadiul III PV), are loc transformarea în leucemie acută, care are un prognostic prost - o rată de supraviețuire la trei ani de doar 30%.