Celular proliferare- creșterea numărului de celule prin mitoză,

conducând la creșterea țesuturilor, spre deosebire de un alt mod de creștere a acesteia

mase (de exemplu, edem). Celulele nervoase sunt lipsite de proliferare.

În corpul adult, procesele de dezvoltare continuă, asociate

cu diviziune şi specializare celulară. Aceste procese pot fi ambele normale

fiziologic minim, și care vizează restabilirea

ganism din cauza încălcării integrității sale.

Importanța proliferării în medicină este determinată de capacitatea celulei

curent al diferitelor țesuturi la diviziune. Procesul de vindecare este asociat cu diviziunea celulară

rănile și restaurarea țesuturilor după operații chirurgicale.

Proliferarea celulară este baza regenerării (restaurării)

piese pierdute. Problema regenerării interesează

dicina, pentru chirurgie reconstructivă. Distinge între fiziologice,

regenerare reparatorie si patologica.

Fiziologic- regenerarea naturală a celulelor și țesuturilor în

ontogeneză. De exemplu, o modificare a eritrocitelor, a celulelor epiteliale ale pielii.

Reparator- recuperarea după deteriorarea sau moartea celulelor;

curent și țesuturi.

Patologic- proliferarea tesuturilor care nu sunt identice cu tesuturile sanatoase;

yum. De exemplu, creșterea țesutului cicatricial la locul arsurii, cartilaj - pe

locul fracturii, multiplicarea celulelor de țesut conjunctiv la locul de

țesutul cervical al inimii, cancer.

Recent, s-a obișnuit să se separe celulele țesuturilor animale conform metodei

capacitatea de a fi împărțit în 3 grupe: labil, stabil și static.

LA labil include celule care se reînnoiesc rapid și ușor

în timpul vieții organismului (celule sanguine, epiteliu, mucoase

stand tractul gastro-intestinal, epidermă etc.).

LA grajd includ celule de organe precum ficatul, pancreasul

glandele ductale, glandele salivare etc., care arată limitate

noua capacitate de a diviza.

LA static includ celule ale miocardului și țesutului nervos, care

secara, conform celor mai mulți cercetători, nu împart.

Studiul fiziologiei celulare este esențial pentru înțelegerea acesteia

nivelul togenetic de organizare a vieţuitoarelor şi mecanismele de autoreglare

celule care asigură funcţionarea integrală a întregului organism.

Capitolul 6

GENETICA CUM ȘTIINȚA. REGULARITĂȚI

MOŞTENIRE SEMNELE

6.1 Subiect, sarcini și metode ale geneticii

Ereditatea și variabilitatea sunt fundamentale

proprietățile vii, deoarece acestea sunt caracteristice ființelor vii de orice nivel al organului.

nizare. Știința care studiază legile eredității și variabilității

se numește știri genetica.

Genetica ca știință studiază ereditatea și ereditara

inconstantabilitate, și anume, se ocupă cu ca urmare a Probleme:

1) stocarea informațiilor genetice;

2) transferul de informații genetice;

3) implementarea informațiilor genetice (utilizarea acesteia într-un anumit

semne ale unui organism în curs de dezvoltare sub influența mediului extern);

4) modificarea informațiilor genetice (tipuri și cauze ale modificărilor,

mecanisme).

Prima etapă în dezvoltarea geneticii - 1900-1912. Din 1900 - re-

acoperirea legilor lui G. Mendel de către oamenii de știință H. De Vries, K. Correns, E. Cher-

seminte de mac. Recunoașterea legilor lui G. Mendel.

A doua etapă 1912-1925 - crearea teoriei cromozomilor de către T. Mor-

Ghana. A treia etapă 1925-1940 - descoperirea mutagenezei artificiale şi

procesele genetice ale evoluției.

A patra etapă 1940–1953 - cercetări privind controlul genelor

procese fiziologice și biochimice.

A cincea etapă din 1953 până în prezent este dezvoltarea moleculară

biologie.

S-au cunoscut unele informații despre moștenirea trăsăturilor

cu foarte mult timp în urmă, însă, baza științifică pentru transmiterea semnelor a fost prima

sunt conturate de G. Mendel în 1865 în lucrarea: „Experimente pe plantă

hibrizi”. Acestea au fost idei progresiste, dar contemporanii nu au dat

sensul descoperirii sale. Conceptul de „genă” nu exista la acea vreme, iar G. Men-

del a vorbit despre „înclinațiile ereditare” conținute în celulele reproducătoare

kah, dar natura lor era necunoscută.

În 1900, independent unul de celălalt, H. De Vries, E. Cermak și K. Cor-

rens a redescoperit legile lui G. Mendel. Acest an este considerat anul nașterii

genetica denya ca știință. În 1902 T. Boveri, E. Wilson și D. Setton de-

Ei au făcut o presupunere despre relația factorilor ereditari cu cromozomii.

În 1906 W. Betson a introdus termenul de „genetică”, iar în 1909 W. Johansen -

„genă”. În 1911, T. Morgan și colegii au formulat principalul

geniul teoriei cromozomiale a eredităţii. Au demonstrat că genele

localizat la locații specifice ale cromozomilor într-o ordine liniară,

dezvoltarea unei anumite caracteristici.

Principalele metode de genetică: hibridologică, citologică și

matematic. Genetica folosește în mod activ și alte metode conexe

științe: chimie, biochimie, imunologie, fizică, microbiologie etc.

Reglarea endocrină, paracrină și autocrină. În mod normal, celulele se divid exclusiv sub influența diverșilor factori ai mediului intern al corpului (și extern - în raport cu celula). Aceasta este diferența lor fundamentală față de celulele transformate care se divid sub influența stimulilor endogeni. Există două tipuri de reglare fiziologică - endocrină și paracrină. Reglarea endocrină este efectuată de organe specializate (glande endocrine), inclusiv glanda pituitară, suprarenale, tiroida, paratiroida, pancreasul și gonadele. Ele secretă produsele activității lor în sânge și au un efect generalizat asupra întregului organism.
Reglarea paracrină se caracterizează prin faptul că în același țesut, celulele învecinate acționează între ele prin substanțe active secretate și difuze. Acești stimulenți mitogeni (factori de creștere polipeptidici) includ factorul de creștere epidermic, factorul de creștere a trombocitelor, interleukina-2 (factor de creștere a celulelor T), factorul de creștere a nervilor și mulți alții.
Reglarea autocrină caracteristică celulelor tumorale diferă de reglarea paracrină prin aceea că una și aceeași celulă este atât sursa factorului de creștere, cât și ținta acesteia. Rezultatul este o „excitație” mitogenă neîncetată, auto-susținută a celulei, care duce la reproducere nereglementată. În acest caz, celula nu are nevoie de stimuli mitogeni externi și devine complet autonomă.
Transferul unui semnal mitogen este un proces în mai multe etape. În funcție de tipul de celulă și de stimulul mitogen specific, se realizează una dintre numeroasele căi de semnalizare. Așa-numita cascadă de kinaze MAP este descrisă mai jos ca un „prototip”.
Factorii de creștere (regulatori ai proliferării) sunt secretați de unele celule și acționează în mod paracrin asupra altora. Acestea sunt proteine mici. Lanțul polipeptidic EGF (factor de creștere epidermică) constă, de exemplu, din 53 de aminoacizi. Există mai multe familii de factori de creștere, câte un reprezentant al fiecăruia dintre ele fiind uniți de asemănări structurale și funcționale. Unele dintre ele stimulează proliferarea (de exemplu, EGF și PDGF, factor de creștere derivat din trombocite, factor de creștere a trombocitelor), în timp ce altele (TGF-p, TNF, interferoni) o suprimă.
Receptorii sunt localizați pe suprafața celulei. Fiecare celulă are propriul repertoriu receptor și, în consecință, propriul său set special de răspunsuri. O familie foarte importantă din punct de vedere funcțional este formată din așa-numiții receptori tirozin kinazei (TCR), care au activitate enzimatică (protein kinaze). Ele constau din mai multe domenii (blocuri structurale și funcționale): extracelular (interacționând cu ligand - în acest caz, cu factorul de creștere), transmembranar și submembranar, care posedă activitate tirozin protein kinazei. În funcție de structură, TCR-urile sunt subdivizate în mai multe subclase.
La legarea la factorii de creștere (de exemplu, EGF), moleculele receptorului se dimerizează, domeniile lor intracelulare se apropie unul de celălalt și induc autofosforilarea intermoleculară la tirozină. Acest transfer de semnal transmembranar este începutul unui val de „excitație”, care apoi se propagă sub forma unei cascade de reacții de fosforilare în celulă și ajunge în cele din urmă la aparatul cromozomial al nucleului. TCR-urile au activitate tirozin kinazei, dar pe măsură ce semnalul se deplasează în celulă, tipul de fosforilare se schimbă în serină/treonină.
proteine Ras. Una dintre cele mai importante este calea de semnalizare care implică proteinele Ras (aceasta este o subfamilie de așa-numitele proteine G care formează complexe cu nucleotidele guanil; Ras-GTP este forma activă, Ras-GDP este inactivă). Această cale - una dintre principalele căi în reglarea diviziunii celulare la eucariotele superioare - este atât de conservatoare încât componentele sale sunt capabile să înlocuiască omologii corespunzători în celulele Drosophila, drojdie și nematode. Mediază numeroase semnale care emană din mediu și funcționează, aparent, în fiecare celulă a corpului. Ras acționează ca un fel de turnichet prin care trebuie să treacă aproape orice semnal care intră în celulă. Rolul critic al acestei proteine în reglarea diviziunii celulare este cunoscut încă de la mijlocul anilor 1980, când a fost găsită o formă activată a genei corespunzătoare (oncogene Ras) în multe tumori umane. Activarea unei oncogene (oncogenele sunt gene care provoacă diviziunea celulară nereglementată) este unul dintre principalele evenimente ale carcinogenezei. Aceasta este o astfel de deteriorare a genei normale implicate în reglarea reproducerii celulare (protooncogenă - o genă celulară normală capabilă să inducă creșterea tumorii atunci când structura este perturbată), ceea ce o face să funcționeze permanent (activă) și, prin urmare, să induce o creștere egală. diviziune celulară continuă (nereglată). Deoarece multe gene celulare (protooncogene) sunt implicate în reglarea reproducerii celulare, deteriorarea cărora poate cauza potențial creșterea tumorii, prin urmare, există și multe (câteva zeci și, eventual, sute) de oncogene.
Într-o situație specifică a căii de semnalizare mediată de Ras (de exemplu, când EGF interacționează cu receptorul), dimerizarea acestuia din urmă duce la autofosforilarea unuia dintre resturile de tirozină din domeniul său submembranar. Ca rezultat, auto-asamblarea („recrutare” într-un complex) a unui număr de proteine situate în aval de calea de semnalizare (proteina adaptor Grb2, proteina Sos1) devine posibilă. Acest complex multiproteic este localizat în membrana plasmatică.
cascadă de kinaze MAP. MAP-kinaze (protein kinaze activate cu mitogen) - serină / treonin protein kinaze, activate ca urmare a stimulării mitogene a celulei. Cascada kinazei apare ca urmare a activării secvenţiale a unei enzime de către alta, care este „mai mare” în calea de semnalizare. Ca o consecință a stimulării proteinei Ras și a formării unui complex submembranar, crește activitatea a două kinaze citoplasmatice serină/treonină MAP (cunoscute și sub denumirea de ERK1 și ERK2, protein kinazele 1 și 2 reglate de semnal extracelular), care se deplasează. de la citoplasmă la nucleul celulei, unde fosforilează factori cheie de transcripție - proteine care reglează activitatea diferitelor gene.
Activarea transcripției. Grupul de gene care determină intrarea celulei în faza S este activat de factorul de transcripție AP-1 - un complex de proteine Jun și Fos (genele care le codifică - c-Jun și c-Fos, sunt printre protooncogene; c - din celulă, denotă originea lor celulară în contrast cu oncogenele virale v-Jun și v-Fos). Acești factori de transcripție pot interacționa între ei pentru a forma o varietate de homo- și heterodimeri care se leagă de anumite regiuni ale ADN-ului și stimulează sinteza ARN pe genele adiacente acestor regiuni. MAP kinazele cresc activitatea AP-1 în două moduri:
mediat, activând genele care codifică acești factori de transcripție și, prin urmare, crescând conținutul lor în celulă;
direct, fosforilând reziduurile lor constitutive serină și treonină.
Ca rezultat al activării genelor, sunt produse proteine care sunt necesare pentru sinteza ADN-ului și mitoza ulterioară. Unele dintre proteinele nou formate (Fos, Jun, Myc), cunoscute sub numele de proteine imediate timpurii, îndeplinesc funcții de reglare; prin legarea de regiuni specifice ale ADN-ului, ele activează genele adiacente. Un alt grup constă din enzime cum ar fi timidin kinaza, ribonucleotid reductază, dihidrofolat reductază, timidilat sintaza, ornitin decarboxilază, ADN polimeraza, topoizomeraze și enzime care sunt direct legate de sinteza ADN-ului. În plus, sinteza totală a proteinelor este îmbunătățită, deoarece toate structurile celulare sunt reproduse cu fiecare ciclu de dublare.
Implementarea semnalului mitogen. Rezultatul transferului semnalului mitogen este implementarea unui program complex de diviziune celulară.
Ciclul celulei. Celulele pot fi în una dintre cele trei stări - în ciclul de diviziune, în stadiul de repaus cu păstrarea posibilității de revenire la ciclu și, în sfârșit, în stadiul de diferențiere terminală, în care capacitatea de a se diviza este complet pierdută. . Doar acele celule care și-au păstrat capacitatea de a se diviza pot forma tumori.
Ciclul de dublare al diferitelor celule umane variază de la 18 ore (celule măduvei osoase) la 450 de ore (celule criptei de colon), în medie 24 de ore. Mitoza (M) și sinteza ADN (faza S), între care sunt două intermediare (decalaj) perioadă distinsă - G1 și G2, cele mai vizibile; în timpul interfazei (perioada dintre două diviziuni), celula crește și se pregătește pentru mitoză. În timpul fazei G1, există un moment (așa-numitul punct de restricție R) când se alege între intrarea în următorul ciclu de divizare sau intrarea în stadiul de repaus G0. Intrarea unei celule în ciclul de diviziune este un proces probabilistic determinat de o combinație a unui număr de condiții (interne și externe); totuși, odată ce selecția este făcută, pașii următori sunt automati. Deși o celulă se poate bloca într-un stadiu sau altul al ciclului de diviziune, acest lucru se poate datora de obicei unor circumstanțe speciale.
Deosebit de importante în ciclu sunt momentele în care celula intră în faza de sinteză a ADN-ului (limita fazei G/S) și mitoză (limita fazei G2/M), unde funcționează un fel de „puncte de control”, care în primul caz verifică integritatea. a ADN-ului ( pregătirea sa pentru replicare), iar în al doilea - completitudinea replicării. Celulele cu ADN deteriorat sau subreplicat sunt blocate la limita fazelor corespunzătoare, ceea ce previne transmiterea defectelor din structura sa către descendenți sub formă de mutații, deleții și alte tulburări. Un anumit sistem de supraveghere, aparent existent în celulă, induce un sistem de reparare a ADN-ului, după finalizarea căruia se poate continua mișcarea celulei de-a lungul ciclului. O alternativă la reparare este apoptoza, care elimină radical riscul unei clone de celule defecte (potenţial tumorale) din organism. Alegerea specifică depinde de multe condiții, inclusiv de caracteristicile individuale ale celulei.
Procesul de replicare a ADN-ului este complex și necesită timp (durează câteva ore), deoarece tot materialul genetic al unei celule trebuie reprodus absolut exact. Dacă apar abateri în ea, celula este blocată la apropierea mitozei (la limita fazei G2 / M) și poate suferi și apoptoză. Valoarea de protecție a punctelor de control poate fi cu greu supraestimată, deoarece defectele lor funcționale au ca rezultat atât transformarea tumorală a celulei, cât și progresia unei tumori deja formate.
Reacții ciclice. Există două familii de proteine care „mișcă” ciclul celular - ciclină (ciclină) -protein kinaze serina/treonin dependente (Cdk, kinaze dependente de ciclină) și ciclinele în sine. Ciclinele reglează activitatea Cdk și astfel capacitatea lor de a modifica structurile țintă direct implicate în metamorfoza ciclului. Cu participarea lor, se realizează etape atât de importante ale ciclului, cum ar fi dezintegrarea membranei nucleare, condensarea cromatinei, formarea fusului și o serie de altele. Cdk sunt active numai în combinație cu una dintre cicline. În acest sens, asamblarea și activarea numeroaselor complexe de Cdkciclină, precum și disocierea acestora, sunt momente cheie ale ciclului celular.
După cum sugerează și numele, ciclinele sunt sintetizate și dezintegrate în puncte strict definite ale ciclului, care sunt diferite pentru diferite cicline. Există trei clase principale ale acestora: dL cicline, care sunt necesare pentru trecerea GyS, S-cicline - pentru trecerea fazei S și G2 (sau mitotice) - cicline pentru intrarea în mitoză. Există, de asemenea, mai multe familii Cdk în celulele de mamifere care sunt implicate în diferite influențe de reglementare. Îndepărtarea uneia sau alteia cicline din mediul intracelular strict la un moment dat este la fel de importantă ca și apariția acesteia (eliminarea ciclinelor din mediul intracelular se realizează atât prin degradarea lor, cât și prin blocul de sinteză), de exemplu, în mitoză (la granița meta- și anafazei) ca urmare a proteolizei, una dintre cicline este rapid degradată; dacă acest lucru nu se întâmplă, atunci mitoza nu poate fi finalizată și separarea celulelor fiice nu are loc.
Avansarea în faza S necesită activarea kinazelor Cdk2, Cdk4 și Cdk6, care interacționează cu ciclinele din faza H (în special, cu ciclina D). Complexul de Cdc2 cu prima ciclină dLphase induce transcripția genei următoarei cicline etc., deplasând celulele din ce în ce mai departe de-a lungul ciclului. La început, Cdc2-ciclina D este înlocuită cu Cdc2-ciclina E, care, la rândul său, este înlocuită cu Cdc2-ciclina A, care activează aparatul de sinteză a ADN-ului. Când celula intră în faza S, ciclinele dL se degradează și reapar doar în faza G1 a ciclului următor.
Puncte de control (engleză). Orice efect stresant (de exemplu, lipsa nutrienților, hipoxia, în special deteriorarea ADN-ului) blochează mișcarea „de-a lungul ciclului la unul dintre cele două puncte de control menționate mai sus. În timpul acestor opriri, sunt activate mecanisme de supraveghere care pot:
detectează deteriorarea ADN-ului;
transmite un semnal de suferință care blochează sinteza ADN-ului sau
mitoză;
activarea mecanismelor de reparare a ADN-ului.
Acest lucru asigură stabilitatea genomului. După cum sa menționat mai sus, mecanismul de control G/S blochează replicarea ADN-ului și activează procesele de reparare (sau induce apoptoza), în timp ce mecanismul de control G2/M inhibă mitoza până când replicarea este completă.Defectele acestor mecanisme pot duce la apariția celulelor fiice cu un genom deteriorat.
Mecanismul punctului de control implică complexele Cdk-ciclină și o serie de proteine suplimentare - Rb, p53 și altele. Combinația lor formează un sistem de „frâne” care împiedică divizarea celulei în absența stimulilor adecvați. Genele care codifică aceste proteine sunt numite gene supresoare. Semnificația specială a acestui sistem constă în faptul că transformarea canceroasă a celulei devine posibilă numai după inactivarea acesteia. Într-o celulă somatică, există două alele ale fiecăreia dintre gene, inclusiv genele supresoare și, prin urmare, sunt necesare două evenimente independente pentru inactivarea lor (de exemplu, ștergerea unei alele și mutația alteia). Din acest motiv, tumorile „sporadice” apar relativ rar (probabilitatea ca mai multe mutații independente să apară într-o singură celulă, care afectează același locus al ambilor cromozomi, este relativ mică), iar tumorile „familiale” sunt extrem de frecvente (în „cancer”. „familiile una dintre cele două alele moștenite ale unei anumite gene supresoare sunt inițial defectuoase). În acest ultim caz, sistemul de „frâne” din toate celulele unui anumit organism este prevăzut cu o singură alelă normală, ceea ce îi reduce drastic fiabilitatea și crește riscul apariției unei tumori. Este exact ceea ce se întâmplă în retinoblastomul ereditar (deleția unei alele Rb) și alte sindroame ereditare (ștergerea sau deteriorarea unei alele p53 sau a altor gene supresoare).
În celulele cu proteină supresoare p53 defecte sau absente, punctul de control GyS este defect. Acest lucru se manifestă prin faptul că deteriorarea ADN-ului indusă de radiațiile ionizante sau în orice alt mod nu duce la retenția celulară la limita fazei G 1 / S sau la capoptoză. Ca urmare, populația acumulează celule cu încălcări multiple ale structurii ADN; instabilitatea genomului apare și crește în timp, ceea ce contribuie la apariția de noi clone celulare. Selecția lor naturală stă la baza progresiei tumorii - „deriva” constantă a tumorii către o autonomie și mai mare malignitate.
Apoptoza (sau moartea celulară programată) este un fenomen biologic larg răspândit de „sinucidere” celulară, care este indus fie de diverși stimuli externi, fie de conflicte „interne” insolubile (de exemplu, incapacitatea de a repara deteriorarea ADN-ului). Rolul apoptozei este mare nu numai în procesele morfogenetice din timpul embriogenezei (formarea organelor, înlocuirea unor țesuturi cu altele, resorbția organelor temporare etc.), ci și în menținerea homeostaziei tisulare la un organism adult.
În reglarea homeostaziei tisulare, moartea celulară îndeplinește o funcție complementară mitozei. În celulele tumorale, programul de moarte celulară este în majoritatea cazurilor blocat, ceea ce aduce o contribuție semnificativă la creșterea masei tumorale.
Mecanisme de apoptoză. De o importanță fundamentală este faptul că mecanismele de apoptoză sunt extrem de conservatoare și își păstrează legile de bază în organismele care sunt foarte îndepărtate din punct de vedere evolutiv. Această împrejurare a făcut posibilă identificarea la mamifere (în special la om) a genelor omoloage genelor de apoptoză la nematozi, organism în care a fost descoperit și studiat pentru prima dată sistemul genetic care guvernează acest proces.
Ca rezultat, genele din familia Bcl-2 au fost identificate la mamifere. Rolul Bc1-2 în sine și al unora dintre omologii săi este anti-apoptotic (prevenirea morții celulare), în timp ce la alți membri ai familiei, de exemplu, Bax, este pro-apoptotic. Proteinele Bax și Bc1-2 sunt capabile de complexare între ele. Soarta unei celule date este decisă în funcție de conținutul intracelular relativ al proteinelor pro- și anti-apoptotice. Mecanismul de acțiune al proteinelor din familia Bcl-2 nu este complet clar.
De o mare importanță funcțională este mecanismul de apoptoză indus prin receptorii specifici CD95 (o proteină receptor transmembranar de 45 kDa, care, atunci când este legată de un anumit ligand sau anticorpi, transmite un semnal către apoptoză) și TNF-R (receptor al factorului de necroză tumorală, tumoră). receptorul factorului de necroză). Acești receptori, uniți prin asemănarea domeniilor extracelulare, fac parte dintr-o mare familie. Liganzii (molecule care interacționează în mod specific cu receptorii TNF-R și CD95) sunt TNF și, respectiv, CD95-L, care sunt proteine transmembranare, dar pot funcționa și într-o formă solubilă, „liberă”. Un interes deosebit din punct de vedere oncologic este TNF, o citokină produsă de multe celule (macrofage, monocite, celule limfoide, fibroblaste) ca răspuns la inflamație, infecție și alte influențe stresante. Induce o gamă largă de reacții uneori opuse, inclusiv febră, șoc, necroză tumorală, anorexie; precum și schimbări imunoreglatoare, proliferare celulară, diferențiere și apoptoză. În acest caz, apoptoza este mediată de proteaza specifică de cisteină ICE, care distruge multe proteine țintă intracelulare. Supraexprimarea ICE în celulă induce apoptoza. dimensiune = 5 fata = "Times New Roman">

1. Factori de creștere(macrofage, limfocite, fibroblaste, trombocite etc.) - stimularea proliferării și limitarea apoptozei.

2. Keylons- inhibitori de creștere specifici țesutului glicoproteic.

3. Fibronectină chimioatractant pentru fibroblaste.

4. Laminină- principala proteină adezivă a membranelor bazale.

5. Sindekan-proteoglicanul integral al membranelor celulare, leagă colagenul, fibronectina și trombospondina.

6. Trombospondină- o glicoproteina, formeaza complexe cu sindecan, colagen si heparina, joaca un rol esential in asamblarea tesutului osos.

Formarea și realizarea efectelor substanțelor biologic active (BAS) este una dintre verigile cheie ale inflamației. BAS oferă natura regulată a dezvoltării inflamației, formarea manifestărilor sale generale și locale, precum și rezultatele inflamației. De aceea, substanțele biologic active sunt adesea denumite „Mediatori inflamatori”.

Mediatori inflamatori- Acestea sunt semnale chimice locale formate, eliberate sau activate în focarul de inflamație, acționând și distruse tot în cadrul focarului. Mediatorii (mediatorii) inflamației sunt substanțe biologic active responsabile de apariția sau menținerea anumitor fenomene inflamatorii, de exemplu, creșterea permeabilității vasculare, emigrare etc.

Acestea sunt aceleași substanțe care, în condiții de activitate vitală normală a organismului, formându-se în diverse organe și țesuturi în concentrații fiziologice, sunt responsabile de reglarea funcțiilor la nivel celular, tisular. In caz de inflamatie, fiind eliberate local (datorita activarii celulelor si mediilor lichide) in cantitati mari, acestea capata o noua calitate – mediatori inflamatori. Aproape toți mediatorii sunt, de asemenea, modulatori ai inflamației, adică sunt capabili să sporească sau să slăbească severitatea fenomenelor inflamatorii. Acest lucru se datorează complexității influenței lor și interacțiunii lor atât cu celulele producătoare ale acestor substanțe, cât și între ele. În consecință, efectul unui mediator poate fi aditiv (aditiv), potențator (sinerge) și slăbitor (antagonist), iar interacțiunea mediatorilor este posibilă la nivelul sintezei, secreției sau efectelor acestora.

Legătura mediatoare este cea principală în patogeneza inflamației. Coordonează interacțiunea multor celule - efectorii inflamației, schimbarea fazelor celulare în focarul inflamației. În consecință, patogenia inflamației poate fi considerată ca un lanț de interacțiuni intercelulare multiple reglate de mediatori-modulatori ai inflamației.

Mediatorii inflamatori determină dezvoltarea și reglarea proceselor de alterare (inclusiv modificări ale metabolismului, parametrilor fizico-chimici, structurii și funcției), dezvoltarea reacțiilor vasculare, exudarea fluidelor și emigrarea celulelor sanguine, fagocitoza, proliferarea și procesele reparatorii în focarul inflamației.

Majoritatea mediatorilor își îndeplinesc funcțiile biologice acționând în mod specific asupra receptorilor celulelor țintă. Cu toate acestea, unele dintre ele au activitate enzimatică sau toxică directă (de exemplu, hidrolaze lizozomale și radicali de oxigen activ). Funcțiile fiecărui mediator sunt reglementate de inhibitorii corespunzători.

Sursele de mediatori inflamatori pot fi plasma sanguină și celulele care participă la inflamație. În conformitate cu aceasta, se disting 2 grupuri mari de mediatori inflamatori: umoral si celular. Umoral

mediatorii sunt reprezentați în principal de polipeptide care circulă constant în sânge în stare inactivă și sunt sintetizate în principal în ficat. Acești mediatori alcătuiesc așa-numitul „Polisistemul Watchdog al plasmei sanguine”. Mediatori celulari poate fi sintetizat de novo (de exemplu, metaboliți ai acidului arahidonic) sau eliberat din depozitele celulare (de exemplu, histamina). Sursele de mediatori celulari în focarul inflamației sunt în principal macrofagele, neutrofilele și bazofilele.

Dintre mediatorii umorali ai inflamației, cei mai importanți sunt derivate ale complementului. Printre aproape 20 de proteine diferite formate în timpul activării complementului, fragmentele sale C5a, C3a, C3b și complexul C5b-C9 sunt direct legate de inflamație. Mai mult, C5a și, într-o măsură mai mică, C3a sunt mediatori ai inflamației acute. C3b opsonizează agentul patogen și, în consecință, promovează aderența imună și fagocitoza. Complexul C5b-C9 este responsabil pentru liza microorganismelor și a celulelor modificate patologic. Sursa de complement este plasma sanguină și, într-o măsură mai mică, lichidul interstițial. Livrarea îmbunătățită a complementului plasmatic către țesut este una dintre utilizările importante ale exsudației. C5a, formată din acesta în plasmă și fluidul tisular sub influența carboxipeptidazei N, C5a des Arg și C3a cresc permeabilitatea venulelor postcapilare. În același timp, C5a și C3a, fiind anafilatoxine (adică eliberatori de histamină din mastocite), cresc permeabilitatea atât direct, cât și indirect prin intermediul histaminei. Efectul C5a des Arg nu este asociat cu histamina, ci este dependent de neutrofile, adică permeabilitatea. factori eliberați din granulocitele polimorfonucleare - enzime lizozomale și proteine cationice neenzimatice, metaboliți activi de oxigen. În plus, C5a și C5a des Arg atrag neutrofilele. În schimb, C3a nu are practic proprietăți chimiotactice. Componentele active ale complementului eliberează nu numai histamină și produse granulocite, ci și interaeukina-1, prostaglandine, leucotriene, un factor care activează trombocitele și interacționează sinergic cu prostaglandinele și substanța P.

Kinin- peptide vasoactive formate din kininogeni (alfa2-globuline) sub influența kalikreinelor în plasmă (bradikinina nonapeptidică) și în lichidul tisular (lisilbradikinina decapeptidă sau kalidină). Factorul declanșator pentru activarea sistemului kalicreină-kinină este activarea factorului Hageman (factorul XII de coagulare a sângelui) în deteriorarea tisulară, care transformă prekalicreinele în kalicreine.

Kininele mediază expansiunea arteriolelor și o creștere a permeabilității venulei prin contracția celulelor endoteliale. Acestea contractă mușchiul neted al venelor și măresc presiunea intracapilară și venoasă. Kininele inhibă emigrarea neutrofilelor, modulează distribuția macrofagelor, stimulează migrarea și mitogeneza limfocitelor T și secreția de limfokine. Ele îmbunătățesc, de asemenea, proliferarea fibroblastelor și sinteza colagenului și, prin urmare, pot fi importante în fenomenele reparatorii și în patogeneza inflamației cronice.

Unul dintre cele mai semnificative efecte ale kininelor este activarea reflexelor prin iritarea terminațiilor nervilor senzoriali și astfel mediand durerea inflamatorie. Kininele provoacă sau intensifică eliberarea histaminei din mastocite, sinteza prostaglandinelor de către multe tipuri de celule, prin urmare unele dintre efectele lor principale - vasodilatație, contracția mușchilor netezi, durere - sunt asociate cu eliberarea altor mediatori, în special prostaglandinele.

Activarea factorului Hageman declanșează nu numai procesul de formare a kininei, ci și coagularea sângelui și fibrinoliza. În acest caz, se formează mediatori precum fibrinopeptidele și produșii de degradare a fibrinei, care sunt hematractanți puternici. În plus, fibrinoliza și formarea de cheaguri de sânge în vasele focarului sunt esențiale atât în fenomenele patologice, cât și în cele protectoare ale inflamației.

Dintre mediatorii celulari, de interes primordial sunt eicosanoideîntrucât cel mai probabil sunt mediatorul central al răspunsului inflamator. Acest lucru este evidențiat de menținerea pe termen lung a producției de eicosanoide în focalizare, relația lor strânsă cu evenimentul cheie al procesului inflamator - infiltrarea leucocitelor, efectul antiinflamator puternic al inhibitorilor sintezei lor.

Rolul principal în producerea de eicosanoide în focarul inflamației îl au leucocite, în special monocite și macrofage, deși sunt formate din aproape toate tipurile de celule nucleare la stimularea acestora din urmă. Eicosanoizii predominanți în focarul inflamației sunt aproape întotdeauna prostaglandina (PG) E2, leucotriena (LT) B4 și acidul 5-hidroxieicosatetraenoic (5-HETE). Se formează și tromboxan (Tx) A2, PGF2alpha, PGD2, prostaciclină (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 și alte GETE, deși într-o cantitate mai mică.

Principalele efecte ale eicosanoidelor în inflamație sunt asupra leucocitelor. PG, TCS și mai ales LT sunt hematractanți puternici și astfel joacă un rol important în mecanismele de auto-întreținere a infiltrației leucocitelor. PG-urile în sine nu cresc permeabilitatea vasculară, dar, fiind vasodilatatoare puternice, cresc hiperemia și, în consecință, exsudația. LTV4, JITD4, LTE4 cresc permeabilitatea vasculară prin contracția directă a celulelor endoteliale și LTV4 - ca mediator dependent de neutrofile. PH și LT sunt importante în geneza durerii inflamatorii. În același timp, PGE2, fără a avea activitate dureroasă directă, crește sensibilitatea receptorilor terminațiilor nervoase dureroase aferente la bradikinină și histamină. PGE2 este un agent antipiretic puternic, iar febra inflamației se poate datora în parte eliberării sale. PG-urile joacă un rol cheie în modularea procesului inflamator, efectuând o reglare bidirecțională a exsudației, emigrării și degranulării leucocitelor, fagocitozei. De exemplu, PGE este capabil să potențeze dezvoltarea edemului cauzat de histamină sau bradikinină, în timp ce PGF2alpha, dimpotrivă, poate slăbi. O relație similară între PGE și PGF2alpha se aplică și emigrării leucocitelor.

O gamă deosebit de largă de interacțiuni cu alți mediatori inflamatori este caracteristică RT. Ele interacționează sinergic în relație cu bronhospasmul cu histamina, acetilcolina, PG și TCS, stimulează eliberarea de PG și TCS. Funcția modulatoare a eicosanoidelor se realizează prin modificări ale raportului dintre nucleotidele ciclice din celule.

Surse histamina sunt bazofile și mastocite. Serotonina(neurotransmițător) la om, pe lângă o cantitate mică în mastocite, se găsește și în trombocite și celule enterocromafine. Datorită eliberării sale rapide în timpul degranulării mastocitelor , capacitatea de a schimba lumenul microvaselor și de a provoca contracția directă a celulelor endoteliale ale venulelor, histamina și serotonina sunt considerate principalii mediatori ai tulburărilor microcirculatorii inițiale în focarul inflamației acute și faza imediată de creștere a permeabilității vasculare. Histamina joacă un rol dualist atât în vasele de sânge, cât și în celule. Prin receptorii H2, dilată arteriolele, iar prin receptorii H1, îngustează venulele și, astfel, crește presiunea intracapilară. Prin receptorii Hi, histamina stimulează, iar prin receptorii H1 inhibă emigrarea și degranularea leucocitelor. În cursul normal al inflamației, histamina acționează în primul rând prin receptorii H1 de pe neutrofile, limitându-le activitatea funcțională, și prin receptorii H1 de pe monocite, stimulându-le. Astfel, alaturi de efectele vasculare proinflamatorii, are si efecte celulare antiinflamatorii. Serotonina stimulează, de asemenea, monocitele la locul inflamației. Histamina efectuează reglarea bidirecțională a proliferării, diferențierii și activității funcționale a fibroblastelor și, prin urmare, poate fi de importanță în fenomenele reparatorii. Efectele modulatoare ale histaminei sunt mediate și de nucleotidele ciclice.

În ceea ce privește interacțiunile aminelor biogene în focarul inflamației, se știe că histamina prin Hi-receptori poate declanșa sau îmbunătăți sinteza prostaglandinelor, iar prin H-receptori - pentru a inhiba. Aminele biogene interacționează atât între ele, cât și cu bradikinina, nucleotidele și nucleozidele, substanța P în creșterea permeabilității vasculare. Efectul vasodilatator al histaminei este sporit în combinație cu acetilcolină, serotonină, bradikinină.

Sursa principală enzime lizozomaleîn focarul inflamației se află fagocitele - granulocite și monocite-macrofage. În ciuda importanței mari în patogeneza inflamației fagocitozei, fagocitele sunt în primul rând purtători mobili de mediatori-modulatori secretați extracelular. Eliberarea conținutului lizozomal se efectuează în timpul stimulării chimiotactice a acestora, migrării, fagocitozei, deteriorarii, morții. Principalele componente ale lizozomilor la om sunt proteinazele neutre - elastaza, catepsina G și colagenazele conținute în granule primare, azurofile, neutrofile. În procesele de protecție antimicrobiană, inclusiv inflamație, proteinazele aparțin factorilor de „ordinul doi”, după mecanisme dependente de oxigen (mieloperoxidază - peroxid de hidrogen) și independente de oxigen, cum ar fi lactoferina și lizozima. Ele asigură în principal liza microorganismelor deja ucise. Principalele efecte ale proteinazelor sunt medierea și modularea fenomenelor inflamatorii, inclusiv afectarea propriilor țesuturi. Efectele mediatoare și modulatoare ale proteinazelor sunt efectuate în raport cu permeabilitatea vasculară, emigrarea, fagocitoza.

O creștere a permeabilității vasculare sub influența enzimelor lizozomale apare din cauza lizei matricei subendoteliale, subțierea și fragmentarea celulelor endoteliale și este însoțită de hemoragie și tromboză. Formând sau scindând cele mai importante substanțe chemotactice, enzimele lizozomale sunt modulatori ai infiltrației leucocitelor. În primul rând, aceasta se referă la componentele sistemului complement și kalikrein-kinina.

Enzimele lizozomale, în funcție de concentrație, pot ele însele îmbunătăți sau inhiba migrarea neutrofilelor. În ceea ce privește fagocitoza, proteinazele neutre au și o serie de efecte. În special, elastaza poate forma opsonina C3b; C3b este, de asemenea, important pentru aderența particulelor la suprafața neutrofilelor. În consecință, neutrofilul își asigură un mecanism de îmbunătățire a fagocitozei. Atât catepsina G cât și elastaza cresc afinitatea receptorului Fc al membranei neutrofile pentru complexele de imunoglobuline și, în consecință, sporesc eficiența absorbției particulelor.

Datorită capacității enzimelor lizozomale de a activa sistemul complement, kalikrein-kinina, coagularea și fibrinoliza, de a elibera citokine și limfokine, inflamația se dezvoltă și se autosusține pentru o lungă perioadă de timp.

Cea mai importantă proprietate proteine cationice neenzimatice, conținute atât în granule azurofile, cât și în granule specifice de neutrofile, sunt activitatea lor microbicidă ridicată. În acest sens, ele sunt în interacțiune sinergică cu sistemul mieloperoxidază - peroxid de hidrogen. Proteinele cationice sunt adsorbite pe membrana încărcată negativ a celulei bacteriene prin interacțiune electrostatică. Ca urmare, permeabilitatea și structura membranei sunt perturbate și are loc moartea microorganismului, care este o condiție prealabilă pentru liza sa eficientă ulterioară de către proteinazele lizozomale. Proteinele cationice extracelulare eliberate mediază o creștere a permeabilității vasculare (în principal prin inducerea degranulării mastocitelor și eliberarea histaminei), adeziunea și emigrarea leucocitelor.

Sursa principală citokine(monokinele) în inflamație sunt stimulate monocitele și macrofagele. În plus, aceste polipeptide sunt produse de neutrofile, limfocite, celule endoteliale și alte celule. Cele mai bine studiate citokine sunt interleukina-1 (IL-1) și factorul de necroză tumorală (TNF). Citokinele cresc permeabilitatea vasculară (într-un mod nedependent de nitrofile), aderența și emigrarea leucocitelor. Alături de proprietățile proinflamatorii, citokinele pot juca și un rol în apărarea directă a organismului, stimulând neutrofilele și monocitele să omoare, absorbi și digera microorganismele invadatoare, precum și sporind fagocitoza prin opsonizarea agentului patogen.

Prin stimularea curățării rănilor, proliferării și diferențierii celulare, citokinele îmbunătățesc procesele reparatorii. Împreună cu aceasta, ele pot media distrugerea țesutului (degradarea matricei cartilajului și resorbția osoasă) și, astfel, joacă un rol în patogeneza bolilor țesutului conjunctiv, în special a artritei reumatoide.

Acțiunea citokinelor provoacă și o serie de efecte metabolice care stau la baza manifestărilor generale ale inflamației - febră, somnolență, anorexie, modificări metabolice, stimularea hepatocitelor pentru sinteza îmbunătățită a proteinelor de fază acută, activarea sistemului sanguin etc.

Citokinele interacționează între ele, cu prostaglandine, neuropeptide și alți mediatori.

O serie de mediatori inflamatori includ, de asemenea limfokine- polipeptide produse de limfocitele stimulate. Cele mai studiate limfokine care modulează răspunsul inflamator sunt factorul de inhibare a macrofagelor, factorul de activare a macrofagelor, interleukina-2. Limfokinele coordonează interacțiunea neutrofilelor, macrofagelor și limfocitelor, reglând astfel răspunsul inflamator în general.

metaboliți activi ai oxigenului,în primul rând, radicalii liberi - radicalul anion superoxid, radicalul hidroxil HO, perhidroxil, datorită prezenței unuia sau mai multor electroni neperechi pe orbita lor exterioară, au reactivitate crescută cu alte molecule și, prin urmare, un potențial distructiv semnificativ, ceea ce este important. în patogeneza inflamaţiei. Sursa de radicali liberi, precum și alți mediatori și modulatori ai inflamației derivați din oxigen - peroxid de hidrogen (H 2 0 2), oxigen singlet (f0 2), hipoclorit (HOC1) sunt: explozia respiratorie a fagocitelor în timpul stimulării lor, arahidonic. cascadă acidă în procesul de formare a eicosanoidului, procese enzimatice în reticulul endoplasmatic și peroxizomi, mitocondrii, citosol, precum și autooxidarea moleculelor mici precum hidrochinone, leucoflavine, catecolamine etc.

Rolul metaboliților activi de oxigen în inflamație constă, pe de o parte, în creșterea capacității bactericide a fagocitelor și, pe de altă parte, în funcțiile lor mediatoare și modulatoare. Rolul mediator al metaboliților de oxigen activ se datorează capacității lor de a provoca peroxidarea lipidelor, oxidarea proteinelor, carbohidraților și deteriorarea acizilor nucleici. Aceste modificări moleculare stau la baza fenomenelor cauzate de metaboliții activi de oxigen care sunt caracteristice inflamației - o creștere a permeabilității vasculare (datorită deteriorării celulelor endoteliale), stimularea fagocitelor.

Rolul modulator , Metaboliții activi de oxigen pot fi atât în intensificarea fenomenelor inflamatorii (prin inducerea eliberării enzimelor și interacțiunea cu acestea în deteriorarea tisulară; nu numai inițierea, ci și modularea cascadei acidului arahidonic), cât și efecte antiinflamatorii (datorită inactivarea hidrolazelor lizozomale și a altor mediatori ai inflamației).

Metaboliții activi de oxigen sunt importanți în menținerea inflamației cronice.

Mediatorii și modulatorii inflamatori includ, de asemenea neuropeptide- substante eliberate de fibrele C ca urmare a activarii de catre un agent inflamator a nociceptorilor polimodali, care joaca un rol important in aparitia reflexelor axonale in ramurile terminale ale neuronilor aferenti (senzorii) primari. Cele mai studiate sunt substanța P, peptida legată de gena calcitoninei, neurokinina A. Neuropeptidele cresc permeabilitatea vasculară, iar această capacitate este mediată în mare măsură de mediatorii care provin din mastocite. Există contacte membranare între nervii nemielinizați și mastocite, care asigură comunicarea între sistemul nervos central și focarul inflamației.

Neuropeptidele interacționează sinergic pentru a crește permeabilitatea vasculară atât între ele, cât și cu histamina, bradikinina, C5a, factor care activează trombocitele, leucotriena B4; antagonic cu ATP și adenozină. Ele au, de asemenea, un efect de potențare asupra recrutării și funcției citotoxice a neutrofilelor, sporesc aderența neutrofilelor la endoteliul venulei. În plus, neuropeptidele cresc sensibilitatea nociceptorilor la acțiunea diverșilor mediatori, în special prostaglandina E2 și prostaciclina, participând astfel la reconstrucția durerii inflamatorii.

Pe lângă substanțele de mai sus, mediatorii inflamatori includ și acetilcolii și catecolamine, eliberat la excitarea colinei și a structurilor adrenergice. Acetilcolina determină vasodilatație și joacă un rol în mecanismul axon-reflex al hiperemiei arteriale în timpul inflamației. Noradrenalina și adrenalina inhibă creșterea permeabilității vasculare, acționând în primul rând ca modulatori ai inflamației.

. Capitolul II
Reproducerea celulară. Probleme de proliferare celulară în medicină.
2.1. Ciclul de viață al celulei.
Teoria celulară spune că celulele ies din celule prin divizarea celui original. Această poziție exclude formarea de celule din materie necelulară. Diviziunea celulară este precedată de reduplicarea aparatului lor cromozomial, sinteza ADN-ului atât în organismele eucariote, cât și în cele procariote.

Durata de viață a unei celule de la diviziune la diviziune se numește celulă sau ciclu de viață. Valoarea lui variază considerabil: pentru bacterii este de 20-30 de minute, pentru un pantof de 1-2 ori pe zi, pentru o amebă aproximativ 1,5 zile. Celulele multicelulare au, de asemenea, abilități diferite de a se diviza. În embriogeneza timpurie, se divid adesea, iar într-un organism adult, în cea mai mare parte, își pierd această capacitate, deoarece se specializează. Dar chiar și într-un organism care a ajuns la o dezvoltare completă, multe celule trebuie să se divizeze pentru a înlocui celulele uzate care se desprind în mod constant și, în cele din urmă, sunt necesare celule noi pentru a vindeca rănile.

În consecință, în unele populații de celule, diviziunea trebuie să aibă loc pe tot parcursul vieții. Având în vedere acest lucru, toate celulele pot fi împărțite în trei categorii:

1. Până la nașterea unui copil, celulele nervoase ajung într-o stare foarte specializată, pierzându-și capacitatea de a se reproduce.În procesul de ontogeneză numărul lor este în continuă scădere. Această împrejurare are și o latură bună; dacă celulele nervoase s-ar împărți, atunci funcțiile nervoase superioare (memoria, gândirea) ar fi perturbate.

2. O altă categorie de celule este și ea foarte specializată, dar datorită descuamării lor constante, acestea sunt înlocuite cu altele noi, iar această funcție este îndeplinită de celule de aceeași linie, dar nespecializate încă și nu și-au pierdut capacitatea de divizare. Aceste celule sunt numite celule de reînnoire. Un exemplu sunt celulele care se reînnoiesc constant ale epiteliului intestinal, celulele hematopoietice. Chiar și celulele osoase sunt capabile să se formeze din cele nespecializate (acest lucru poate fi observat în timpul regenerării reparatorii a fracturilor osoase). Populațiile de celule nespecializate care păstrează capacitatea de a se diviza sunt de obicei numite celule stem.

3. A treia categorie de celule este o excepție, când celulele înalt specializate, în anumite condiții, pot intra în ciclul mitotic. Acestea sunt celule cu o durată lungă de viață și unde, după terminarea completă a creșterii, diviziunea celulară are loc rar. Un exemplu sunt hepatocitele. Dar dacă 2/3 din ficat este îndepărtat de la un animal de experiment, atunci în mai puțin de două săptămâni este restabilit la dimensiunea anterioară. La fel sunt și celulele glandelor care produc hormoni: în condiții normale, doar câteva dintre ele sunt capabile să se reproducă, iar în condiții modificate, majoritatea pot începe să se divizeze.

Ciclul celular înseamnă repetarea repetată a evenimentelor succesive care durează o anumită perioadă de timp. Procesele ciclice sunt de obicei descrise grafic sub formă de cercuri.

Ciclul celular este împărțit în două părți: mitoză și intervalul dintre sfârșitul unei mitoze și începutul următoarei - interfaze. Metoda autoradiografiei a permis să se stabilească că în timpul interfazei celula nu numai că își îndeplinește funcțiile de specialitate, ci și sintetizează ADN. Această perioadă a interfazei a fost numită sintetică (S). Începe la aproximativ 8 ore după mitoză și se termină după 7-8 ore. Intervalul dintre perioada S și mitoză a fost numit presintetic (G1 - 4 ore) după sintetic, înainte de mitoză în sine - postsintetic (G2). care se întâmplă timp de aproximativ o oră.

Astfel, în ciclul celular se disting patru etape; mitoza, perioada G1, perioada S, perioada G2.

Stabilirea faptului de dublare în interfaza ADN-ului înseamnă că în timpul său celula nu poate îndeplini funcții specializate, este ocupată cu construcția structurilor celulare, sinteza materialelor de construcție care asigură creșterea celulelor fiice, acumularea de energia cheltuită în timpul mitozei în sine, sinteza enzimelor specifice pentru replicarea ADN-ului... Prin urmare, celulele de interfaza pentru a-și îndeplini funcțiile predeterminate de programul genetic (devin înalt specializate) trebuie să părăsească temporar sau permanent ciclul în perioada G0, sau să rămână în G1 extins (fără diferențe semnificative în starea celulelor din S-au notat perioadele G0 și G1, deoarece are celule pe ciclu). Trebuie remarcat în special că în organismele multicelulare mature, majoritatea celulelor sunt cunoscute a fi în perioada G0.

După cum sa menționat deja, o creștere a numărului de celule are loc numai datorită diviziunii celulei originale, care este precedată de o fază de reproducere exactă a materialului genetic, a moleculelor de ADN, a cromozomilor.

Diviziunea mitotică include noi stări ale celulelor: cromozomii de interfază, decondensați și deja reduplicați se transformă în forma compactă de cromozomi mitotici, se formează un aparat mitotic acromatin, care este implicat în transferul cromozomilor, cromozomii diverg către poli opuși și are loc citokineza. Procesul de diviziune indirectă este de obicei subîmpărțit în următoarele faze principale: profază, metafază, anafază și telofază. Diviziunea este condiționată, deoarece mitoza este un proces continuu, iar schimbarea de fază are loc treptat. Singura fază care are un început real este anafaza, în care

începe divergenţa cromozomilor. Durata fazelor individuale este diferită (în medie, profaza și telofaza - 30-40 ", anafaza și metafaza - 7-15"). Până la începutul mitozei, o celulă umană conține 46 de cromozomi, fiecare dintre care constă din 2 jumătăți identice - cromatide (cromatidele sunt numite și cromozom S și un cromozom format din 2 cromatide - cromozomul d).

Unul dintre cele mai remarcabile fenomene observate în mitoză este formarea unui fus de fisiune. Asigură alinierea cromozomilor d într-un singur plan, în mijlocul celulei, și mișcarea cromozomilor S către poli. Fusul de diviziune este format din centriolii centrului celular. Microtubulii se formează în citoplasmă din proteina tubulină.

În perioada G1, fiecare celulă conține doi centrioli, în momentul tranziției la perioada G2, în apropierea fiecărui centriol se formează un centriol fiică și se formează în total două perechi.

În profază, o pereche de centrioli începe să se miște la un pol, cealaltă la celălalt.

Un set de microtubuli interpolari și cromozomiali începe să se formeze între perechi de centrioli unul spre celălalt.

La sfârșitul profazei, învelișul nuclear se dezintegrează, nucleolul încetează să mai existe, cromozomii (d) se spiralizează, fusul de diviziune se deplasează în mijlocul celulei, iar cromozomii d se găsesc în spațiile dintre microtubulii fusului.

În timpul profazei, cromozomii D trec printr-o cale de condensare de la structuri filamentoase la structuri asemănătoare tijei. Scurtarea și îngroșarea (cromozomii d continuă un timp în metafază, drept urmare cromozomii d metofazici au o densitate suficientă. Centromerul este clar vizibil în cromozomi, împărțindu-le în brațe egale sau inegale, formate din 2 S adiacente. - La începutul anafazei, cromozomii S (cromatidele) încep să se deplaseze din planul ecuatorial spre poli.Anafaza începe cu scindarea regiunii centromere a fiecărui cromozom, în urma căreia doi cromozomi S din fiecare cromozom d. sunt complet separate una de cealaltă. Prin urmare, fiecare celulă fiică primește un set identic de 46 cromozomi S După separarea centromerelor, o jumătate din cromozomii 92 S începe să se miște la un pol, cealaltă jumătate la celălalt.

Până în prezent, nu a fost stabilit cu precizie sub influența ce forțe se realizează deplasarea cromozomilor către poli. Există mai multe versiuni:

1. În fusul de diviziune există filamente care conțin actină (precum și alte proteine musculare), este posibil ca această forță să fie generată în același mod ca și în celulele musculare.

2. Mișcarea cromozomilor se datorează alunecării microtubulilor cromozomiali de-a lungul microtubulilor continui (interpolari) cu polaritate opusă (McItosh, 1969, Margolis, 1978).

3. Viteza de mișcare a cromozomilor este reglată de microtubuli cinetocori pentru a asigura separarea ordonată a cromatidelor. Cel mai probabil, toate mecanismele de mai sus pentru implementarea unei distribuții precise din punct de vedere matematic a substanței ereditare între celulele fiice cooperează.

Spre sfârșitul anafazei și începutul telofazei în mijlocul celulei alungite începe formarea unei constricții, formează așa-numitul șanț de clivaj, care, adâncindu-se, împarte celula în două celule fiice. Filamentele de actină participă la formarea brazdei. Dar, pe măsură ce șanțurile se adâncesc, celulele sunt interconectate printr-un mănunchi de microtubuli, numit corp median, restul este prezent de ceva timp în interfază. Paralel cu citokineza, la fiecare pol, cromozomii sunt despiralizați în ordine inversă de la nivel cromozomial la nivel nucleozomal. În cele din urmă, substanța ereditară ia forma unor bulgări de cromatină, fie strâns ambalate, fie decondensate. Nucleolul, învelișul nuclear care înconjoară cromatina și carioplasma, este re-format. Astfel, ca urmare a diviziunii celulare mitotice, celulele fiice nou formate sunt identice între ele și sunt o copie a celulei mamă, ceea ce este important pentru creșterea, dezvoltarea și diferențierea ulterioară a celulelor și țesuturilor.
2.2. Mecanismul de reglare a activității mitotice
Menținerea numărului de celule la un anumit nivel constant asigură homeostazia generală. De exemplu, numărul de eritrocite și leucocite dintr-un corp sănătos este relativ stabil, în ciuda faptului că aceste celule mor, ele sunt reînnoite în mod constant. Prin urmare, rata de formare a celulelor noi trebuie să fie reglată pentru a se potrivi cu rata morții celulare.

Pentru menținerea homeostaziei, este necesar ca numărul diferitelor celule specializate din organism și funcțiile pe care trebuie să le îndeplinească acestea să fie sub controlul diferitelor mecanisme de reglare care mențin toate acestea într-o stare stabilă.

În multe cazuri, celulelor li se dă un semnal că trebuie să-și crească activitatea funcțională, iar acest lucru poate necesita o creștere a numărului de celule. De exemplu, dacă conținutul de Ca din sânge scade, atunci celulele glandei paratiroide cresc secreția de hormon, nivelul de calciu ajunge la normal. Dar dacă dieta animalului nu are calciu, atunci producția suplimentară de hormon nu va crește conținutul acestui element în sânge. În acest caz, celulele glandei tiroide încep să se dividă rapid, astfel încât o creștere a numărului lor va duce la o creștere suplimentară a sintezei hormonului. Astfel, o scădere a uneia sau alteia funcții poate duce la o creștere a populației de celule care asigură aceste funcții.

La oamenii care intră în zonele muntoase, numărul de eritrocite crește brusc (la o altitudine mai mică de 02) pentru a asigura organismului cantitatea necesară de oxigen. Celulele renale răspund la o scădere a oxigenului și cresc secreția de eritropoietina, ceea ce crește hematopoieza. După formarea unui număr suficient de eritrocite suplimentare, hipoxia dispare, iar celulele care produc acest hormon își reduc secreția la nivelul obișnuit.

Celulele complet diferențiate nu se pot diviza, dar cu toate acestea numărul lor poate crește datorită celulelor stem din care au provenit. Celulele nervoase nu se pot diviza sub nicio formă, dar își pot crește funcția prin creșterea proceselor lor și înmulțirea conexiunilor dintre ele.

Trebuie remarcat faptul că la adulți, raportul dintre dimensiunile totale ale diferitelor organe rămâne mai mult sau mai puțin constant. Cu o încălcare artificială a raportului existent al mărimii organului, tinde la normă (înlăturarea unui rinichi duce la o creștere a celuilalt).

Unul dintre conceptele care explică acest fenomen este că proliferarea celulară este reglementată de substanțe speciale - keylons. Se presupune că au specificitate pentru celule de diferite tipuri, țesuturi de organe. Se crede că o scădere a numărului de keyloni stimulează proliferarea celulară, de exemplu, în timpul regenerării. În prezent, această problemă este studiată cu atenție de diverși specialiști. S-au obținut date că keylonii sunt glicoproteine cu o greutate moleculară de 30.000 - 50.000.

2.3. Tipuri neregulate de reproducere celulară
Amitoza... Diviziunea directă, sau amitoza, este descrisă mai devreme decât diviziunea mitotică, dar este mult mai puțin frecventă. Amitoza este diviziunea celulară în care nucleul se află într-o stare de interfază. În acest caz, nu există condensarea cromozomilor și formarea unui fus de fisiune. Formal, amitoza ar trebui să ducă la apariția a două celule, dar cel mai adesea duce la divizarea nucleului și la apariția celulelor cu două sau multinucleate.

Diviziunea amitotică începe cu fragmentarea nucleolilor, urmată de divizarea nucleului prin constricție (sau invaginare). Poate exista diviziune multiplă a nucleului, de regulă de dimensiuni inegale (în procesele patologice). Numeroase observații au arătat că amitoza se găsește aproape întotdeauna în celulele care mor, degenerează și nu sunt capabile să producă elemente cu drepturi depline în viitor. Deci, în mod normal, diviziunea amitotică are loc în membranele embrionare ale animalelor, în celulele foliculare ale ovarului, în celulele gigantice ale trofoblastelor. Amitoza are o valoare pozitivă în procesul de regenerare a țesuturilor sau a organelor (amitoza regenerativă). Amitoza în celulele senescente este însoțită de tulburări în procesele de biosinteză, inclusiv replicarea, repararea ADN-ului și transcripția și traducerea. Proprietățile fizico-chimice ale proteinelor cromatinei nucleelor celulare, compoziția citoplasmei, structura și funcțiile organelelor se modifică, ceea ce implică tulburări funcționale la toate nivelurile ulterioare - celular, țesut, organ și organism. Odată cu creșterea distrugerii și dispariția restaurării, are loc moartea naturală a celulelor. Adesea, amitoza apare în procesele inflamatorii și neoplasmele maligne (amitoza indusă).

Endomitoza. Când celulele sunt expuse la substanțe care distrug microtubulii fusului, diviziunea se oprește, iar cromozomii vor continua ciclul transformărilor lor: replicare, ceea ce va duce la formarea treptată a celulelor poliploide - 4 p. 8 p., etc. Acest proces de transformare este altfel numit endorproducție. Capacitatea celulelor de a endomitoză este utilizată în ameliorarea plantelor pentru a obține celule cu un set multiplu de cromozomi. Pentru aceasta se utilizează colchicină, vinblastină, distrugând firele fusului de acromatină. Celulele poliploide (și apoi plantele adulte) au dimensiuni mari, organele vegetative ale unor astfel de celule sunt mari, cu o cantitate mare de nutrienți. La om, endorproducția are loc în unele hepatocite și cardiomiocite.

Un alt rezultat mai rar al endomitozei sunt celulele politene. În timpul politeniei în perioada S, ca urmare a replicării și nedisjuncției filamentelor cromozomiale, se formează o structură politenică multifilamentoasă. Se deosebesc de cromozomii mitotici prin dimensiunea lor mare (de 200 de ori mai lungă). Astfel de celule se găsesc în glandele salivare ale dipterelor, în macronucleii ciliați. Pe cromozomii politenilor, umflăturile sunt vizibile, pufurile (loturile de transcripție) - o expresie a activității genelor. Acești cromozomi sunt cel mai important obiect al cercetării genetice.
2.4. Probleme de proliferare celulară în medicină.
Se știe că țesuturile cu o rată mare de reînnoire celulară sunt mai sensibile la efectele diverșilor mutageni decât țesuturile în care celulele sunt reînnoite lent. Cu toate acestea, de exemplu, deteriorarea radiațiilor poate să nu apară imediat și nu slăbește neapărat odată cu adâncimea, uneori chiar lezează țesuturile profunde mult mai mult decât cele superficiale. Când celulele sunt iradiate cu raze X sau raze gamma, apar încălcări grave în ciclul de viață al celulelor: cromozomii mitotici își schimbă forma, apar rupturi, urmate de o conexiune incorectă a fragmentelor, uneori părți individuale ale cromozomilor dispar cu totul. Pot apărea anomalii ale fusului (nu doi poli în celulă, ci trei), ceea ce va duce la separarea neuniformă a cromatidelor. Uneori, deteriorarea celulei (doze mari de radiații) este atât de semnificativă încât toate încercările celulei de a începe mitoza sunt nereușite și diviziunea se oprește.

Un efect similar al radiațiilor se explică parțial prin utilizarea sa în terapia tumorală. Scopul iradierii nu este de a ucide celulele tumorale în interfaza, ci de a le face să-și piardă capacitatea de mitoză, ceea ce va încetini sau opri creșterea tumorii. Radiațiile în doze care nu sunt letale pentru celulă pot provoca mutații, ducând la creșterea proliferării celulelor alterate și dau naștere la creșterea malignă, așa cum s-a întâmplat adesea cu cei care au lucrat cu raze X fără a-și cunoaște pericolele.

Multe substanțe chimice, inclusiv medicamentele, afectează proliferarea celulară. De exemplu, alcaloidul, colchicina (conținută în cormii de colchicum) a fost primul medicament care ameliorează durerile articulare din gută. S-a dovedit că are și un alt efect - de a opri diviziunea prin legarea de proteine cu tubuline din care se formează microtubuli. Astfel, colchicina, ca multe alte medicamente, blochează formarea fusului de fisiune.

Pe această bază, alcaloizi precum vinblastina și vincristina sunt utilizați pentru a trata anumite tipuri de neoplasme maligne, intrând în arsenalul medicamentelor chimioterapeutice moderne anticancer. Trebuie remarcat faptul că capacitatea unor substanțe precum colchicina de a opri mitoza este folosită ca metodă pentru identificarea ulterioară a cromozomilor în genetica medicală.

De mare importanță pentru medicină este capacitatea celulelor diferențiate (mai mult, de sex) de a-și menține potența de proliferare, ceea ce duce uneori la dezvoltarea unor tumori în ovare, pe secțiunea cărora se văd foile celulare, țesuturile, organele, care sunt un „amalgam”. Sunt scoase la iveală resturi de piele, foliculi de păr, păr, dinți urâți, bucăți de oase, cartilaj, țesut nervos, fragmente de ochi etc., ceea ce necesită intervenție chirurgicală urgentă.

2.5. Patologia reproducerii celulare
Anomalii ciclului mitotic.. Ritmul mitotic, de obicei adecvat nevoii de refacere a imbatranirii, celulelor moarte, in conditii de patologie poate fi modificat. O încetinire a ritmului se observă în țesuturile îmbătrânite sau slab vascularizate, creșterea ritmului în țesuturile cu diferite tipuri de inflamații, influențe hormonale, în tumori etc.

Celula este o unitate elementară a tuturor viețuitoarelor. Nu există viață în afara celulei. Reproducerea celulară are loc numai prin diviziunea celulei originale, care este precedată de reproducerea materialului său genetic. Diviziunea celulară este activată ca urmare a expunerii la factori externi sau interni. Procesul de diviziune celulară din momentul în care este activat se numește proliferare. Cu alte cuvinte, proliferarea este multiplicarea celulară, adică. o creștere a numărului de celule (în cultură sau țesut), care apare prin diviziuni mitotice. Durata de viață a unei celule ca atare, de la diviziune la diviziune, este de obicei numită ciclu celular.

INTRODUCERE 3
CAPITOLUL I. Proliferarea 4
Ciclul celular 5
Reglarea ciclului celular 6
Regulatori exogeni ai proliferării 7
Regulatori endogeni ai proliferării 7
Căile de reglementare ale CDK 8
Regulament G1 faza 10
S faza 11 reglementare
Regulament G2 faza 12
Reglarea mitozei 12
Leziuni ale ADN-ului 13
1.10.1 Modalități de reparare a rupurilor ADN-ului dublu catenar 13
1.10.2 Răspunsul celular la deteriorarea ADN-ului și reglarea acestuia 14
1.11. Regenerarea țesuturilor 15
1.11.1 Forme de regenerare 16
1.11.2. Reglarea regenerării tisulare 17
CAPITOLUL II. APOPTOZA 18
2.1. Semne caracteristice ale apoptozei 19
2.2. Mecanismul de apoptoză 19
2.3. Rolul apoptozei în protecția împotriva cancerului 20
2.4. Reglarea apoptozei 21
REFERINȚE 24

Lucrarea conține 1 fișier

Universitatea Pedagogică de Stat Rusă numită după A.I. Herzen

Facultatea de Biologie

LUCRARE DE CURS

Proliferarea celulară

SPb 2010
CUPRINS

INTRODUCERE 3

CAPITOLUL I. Proliferarea 4

Ciclul celulei 5
Reglarea ciclului celular 6
Regulatori exogeni ai proliferării 7
Regulatori endogeni ai proliferării 7
Căile de reglementare ale CDK 8
Reglarea fazei G1 10
Reglarea fazei S 11
Reglarea fazei G2 12
Reglarea mitozei 12
Leziuni ale ADN-ului 13

1.10.1 Modalități de reparare a rupurilor ADN-ului dublu catenar 13

1.10.2 Răspunsul celular la deteriorarea ADN-ului și reglarea acestuia 14

1.11. Regenerarea țesuturilor 15

1.11.1 Forme de regenerare 16

1.11.2. Reglarea regenerării tisulare 17

CAPITOLUL II. APOPTOZA 18

2.1. Semne caracteristice ale apoptozei 19

2.2. Mecanismul de apoptoză 19

2.3. Rolul apoptozei în protecția împotriva cancerului 20

2.4. Reglarea apoptozei 21

BIBLIOGRAFIE 24

Introducere

Celula este o unitate elementară a tuturor viețuitoarelor. Nu există viață în afara celulei. Reproducerea celulară are loc numai prin diviziunea celulei originale, care este precedată de reproducerea materialului său genetic. Diviziunea celulară este activată ca urmare a expunerii la factori externi sau interni. Procesul de diviziune celulară din momentul activării sale se numește proliferare. Cu alte cuvinte, proliferare Este multiplicarea celulelor, adică o creștere a numărului de celule (în cultură sau țesut), care apare prin diviziuni mitotice. Durata de viață a unei celule ca atare, de la diviziune la diviziune, este de obicei numităciclul celulei.

În corpul uman adult, celulele diferitelor țesuturi și organe au o capacitate inegală de a se diviza. În plus, odată cu îmbătrânirea, intensitatea proliferării celulare scade (adică, intervalul dintre mitoză ). Există populații de celule care și-au pierdut complet capacitatea de a se diviza. Acestea sunt, de regulă, celule care se află în stadiul terminal.diferenţierede exemplu matur neuroni, leucocite granulare din sânge, cardiomiocite ... În acest sens, sistemul imunitar este o excepție.Celulele B și T ale memoriei, care, aflându-se în stadiul final de diferențiere, atunci când în organism apare un anumit stimul sub forma unui stimul întâlnit anterior. antigen sunt capabili să înceapă să prolifereze. Corpul are țesuturi în continuă reînnoire - diferite tipuri de epiteliu, țesuturi hematopoietice. În astfel de țesuturi, există un grup de celule care se divid în mod constant, înlocuind tipurile de celule uzate sau pe moarte (de exemplu,celulele criptei intestinale, celulele stratului bazal al epiteliului tegumentar, celulele hematopoietice măduvă osoasă ). Există și celule în organism care nu se înmulțesc în condiții normale, dar redobândesc această proprietate în anumite condiții, în special, dacă este necesar. regenerare tesuturi si organe.

Procesul de proliferare celulară este strâns reglat de celula însăși (reglarea ciclului celular, încetarea sau încetinirea sintezei autocrină factori de creștere și receptorii acestora) și micromediul acestuia (lipsa contactelor stimulatoare cu celulele și matricea învecinate, încetarea secreției și/sau sintezei). paracrină factori de creştere). Încălcarea reglementării proliferării duce la diviziunea celulară nelimitată, care la rândul său inițiază dezvoltarea procesului oncologic în organism.

Proliferare

Funcția principală asociată cu inițierea proliferării este asumată demembrană plasmaticăcelule. Pe suprafața sa au loc evenimente care sunt asociate cu tranziția celulelor în repaus la o stare activată care precede diviziunea. Membrana plasmatică a celulelor, datorită moleculelor receptorului aflate în ea, percepe diverse semnale mitogenice extracelulare și asigură transportul în celulă al substanțelor necesare care sunt implicate în inițierea răspunsului proliferativ. Semnalele mitogene pot fi contacte între celule, între o celulă și o matrice, precum și interacțiunea celulelor cu diverși compuși care stimulează intrarea lor în ciclul celulei , care se numesc factori de creștere. O celulă care a primit un semnal mitogen pentru proliferare începe procesul de diviziune.

Ciclul celulei

Întregul ciclu celular constă din 4 etape: presintetice (G1),
sintetic (S), post-sintetic (G2) și mitoză propriu-zisă (M).
În plus, există o așa-numită caracterizare a perioadei G0
starea de repaus a celulei. În perioada G1, celulele au diploid
Conținutul de ADN per nucleu. În această perioadă începe creșterea celulelor,
în principal datorită acumulării de proteine celulare, care se datorează
o creștere a cantității de ARN per celulă. În plus, încep pregătirile pentru sinteza ADN-ului. În următoarea perioadă S, există o dublare a numărului de ADN și, în consecință, numărul de cromozomi se dublează. Faza G2 postsintetică se mai numește și premitotică. În această fază are loc sinteza activă ARNm (ARN mesager). Această etapă este urmată de diviziunea celulară reală în două sau de mitoză.

Diviziunea tuturor Celulele eucarioteasociată cu condensarea dublelor (replicat) cromozomi. Ca urmare a diviziunii, acestea cromozomii transferate la celulele fiice. Acest tip de diviziune a celulelor eucariote - mitoza (din grecescul mitos - fire) - este singura modalitate completa de crestere a numarului de celule. Procesul de diviziune mitotică este împărțit în mai multe etape: profază, prometafază, metafază, anafază, telofază.

Reglarea ciclului celular

Scopul mecanismelor de reglare a ciclului celular nu este de a regla trecerea ciclului celular ca atare, ci de a asigura în cele din urmă infailibilitatea distribuției materialului ereditar în procesul de reproducere celulară. Reglarea reproducerii celulare se bazează pe o modificare a stărilor de proliferare activă șirepaus proliferativ... Factorii de reglare care controlează multiplicarea celulelor pot fi împărțiți aproximativ în două grupuri: extracelulari (sau exogeni) sau intracelulari (sau endogeni).Factori exogenisunt în micromediul celulei și interacționează cu suprafața celulei. Factorii care sunt sintetizați de celula însăși și care acționează în interiorul acesteia se referă
factori endogeni... Această subdiviziune este mai degrabă arbitrară, deoarece unii factori, fiind endogeni în raport cu celula care îi produce, o pot părăsi și acționa ca regulatori exogeni asupra altor celule. Dacă factorii de reglare interacționează cu aceleași celule care îi produc, atunci acest tip de control se numește control autocrin. Sub control paracrin, sinteza regulatorilor este efectuată de alte celule.

Regulatori exogeni ai proliferării

În organismele multicelulare, reglarea proliferării diferitelor tipuri de celule are loc datorită acțiunii nu a unui singur factor de creștere, ci a totalității lor. În plus, uniifactori de cresterefiind stimulente pentru unele tipuri de celule, acestea se comportă ca inhibitori în raport cu altele. Clasicfactori de cresterereprezinta polipeptide cu o greutate moleculară de 7-70 kDa. Până în prezent, sunt cunoscuți mai mult de o sută de astfel de factori de creștere.

PDGF trombocite. Eliberat la distrugerea peretelui vascular, PDGF este implicat în procesele de formare a trombilor și de vindecare a rănilor. PDGF este un factor de creștere puternic pentru odihnă fibroblaste ... Alături de PDGF, factorul de creștere epidermic ( EGF ), care este, de asemenea, capabil să stimuleze proliferarea fibroblastelor. Dar, pe lângă aceasta, are și un efect stimulator asupra altor tipuri de celule, în special asupra condrocite.

Un grup mare de factori de creștere sunt citokine (interleukine, factori de necroză tumorală, factori de stimulare a coloniiloretc.). Toate citokinele sunt polifuncționale. Ele pot spori și inhiba răspunsurile proliferative. Deci, de exemplu, diferite subpopulații de limfocite T CD4 +, Th1 și Th2 , producând un spectru diferit de citokine, sunt antagoniști unul față de celălalt. Adică, citokinele Th1 stimulează proliferarea celulelor care le produc, dar în același timp suprimă diviziunea celulelor Th2 și invers. Astfel, organismul menține în mod normal un echilibru constant al acestor două tipuri de limfocite T. Interacțiunea factorilor de creștere cu receptorii lor de pe suprafața celulei duce la lansarea unei întregi cascade de evenimente în interiorul celulei. Ca rezultat, factorii de transcripție sunt activați și genele răspunsului proliferativ sunt exprimate, care în cele din urmă inițiază replicarea ADN-ului și intrarea celulei în mitoză.

Regulatori endogeni ai ciclului celular

În celulele eucariote normale, trecerea ciclului celular este strâns reglată. Motivulboli oncologice este transformarea celulelor, de obicei asociată cu încălcări ale mecanismelor de reglare ale ciclului celular. Unul dintre principalele rezultate ale defectiunii ciclului celular este instabilitatea genetică, deoarece celulele cu control redus al ciclului celular își pierd capacitatea de a-și duplica și distribui corect.genomului ... Instabilitatea genetică duce la dobândirea de noi caracteristici care sunt responsabile de progresia tumorii.