Farmakokinetik, uygulama yollarını, biyotransformasyonu, kan proteinlerine bağlanmayı, ilaçların dağılımını ve atılımını (JIC) inceleyen bir klinik farmakoloji bölümüdür.
Farmakolojik etkiyi belirleyen ana göstergelerden biri, reseptör bölgesindeki ilaçların konsantrasyonudur, ancak bunu bütün bir organizmanın koşulları altında kurmak imkansızdır. Çoğu durumda, ilacın kandaki konsantrasyonu ile diğer biyolojik sıvılardaki ve dokulardaki içeriği arasında bir korelasyon olduğu deneysel olarak kanıtlanmıştır (Şekil 1-1).
Bu nedenle, bir ilacın farmakokinetik parametrelerini belirlemek için kandaki içeriği incelenir. İlacın kana alımı ve vücuttan atılımı hakkında uygun fikir edinmek için sıvı veya gaz-sıvı kromatografisi, radyoimmünoassay ve enzime bağlı immünosorbent deneyleri kullanılarak kan plazmasındaki ilaç içeriği uzun süre belirlenir, ve bir spektrofotometrik yöntem. Elde edilen verilere dayanarak, apsis ekseninde çalışma süresini ve ordinat ekseninde kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunu işaretleyen bir grafik (farmakokinetik eğri) çizilir.
Tüm organlarda ve dokularda ilaç dağıtım sürecinin ayrıntılarını tanımlamanın karmaşıklığı nedeniyle, vücut geleneksel olarak ilacın dağıtıldığı geçirgen bir zar tarafından izole edilmiş bir veya birkaç parça (oda) olarak temsil edilir. Bu tür modellemeye oda modellemesi denir. Merkezi oda için, kan ve iyi beslenen organlar (kalp, akciğerler, karaciğer, böbrekler, endokrin bezleri) genellikle periferik - daha az yoğun beslenen organlar ve dokular (kaslar, cilt, yağ dokusu) için alınır. Bu odalarda, ilaç farklı oranlarda dağıtılır: daha hızlı - merkezi, daha yavaş - periferik. En basit olanı, ilacın uygulanmasından sonra konsantrasyonunun tek üstel yasaya göre azaldığı varsayıldığında, tek odacıklı modeldir. Lineer kinetik yasalarına göre, bir odacıktaki bir ilacın miktarındaki değişim oranı, bu odadaki miktarı ile orantılıdır.
Görünen dağılım hacmi (V d), tüm ilaç miktarının (enjekte edilen doz) kan plazmasındakine benzer bir konsantrasyonda eşit dağılımı için gerekli olan varsayımsal vücut sıvısı hacmidir. Bu gösterge l / kg cinsinden ölçülür. İntravenöz olarak uygulandığında dağılım hacmi, ilaç dozunun kandaki ilk konsantrasyonuna oranına eşittir.
Dağılım hacminin yüksek değerleri, JIC'nin biyolojik sıvılara ve dokulara aktif olarak nüfuz ettiğini gösterir. Ayrıca, JIC örneğin yağ dokusu tarafından aktif olarak bağlanırsa, kandaki konsantrasyonu neredeyse anında çok düşebilir ve dağıtım hacmi, vücut sıvılarının gerçek hacmini aşarak birkaç yüz litreye ulaşacaktır. Bu nedenle, bu göstergeye görünen dağılım hacmi denir.
Dağıtım hacmi çeşitli faktörlere bağlıdır.
· İlaçların fizikokimyasal özellikleri (molekül ağırlığı, iyonizasyon ve polarite derecesi, su ve yağlarda çözünürlüğü) zarlardan geçişini etkiler.
· Fizyolojik faktörler (yaş, cinsiyet, vücuttaki toplam yağ dokusu miktarı). Örneğin yaşlılarda ve yenidoğanlarda V d azalır.
· Patolojik durumlar, özellikle karaciğer, böbrek, kardiyovasküler sistem (CVS) hastalıkları.
Maksimum konsantrasyon (Cmax) ve maksimum konsantrasyonun başlama zamanı (Tmax). Bir ilaç sistemik dolaşıma girdiğinde (ekstravasküler enjeksiyon durumunda), konsantrasyonu kademeli olarak artar, Tmax anındaki (Cmax) değerine ulaşır ve daha sonra azalmaya başlar.
Emilim süreci doğrusal ise (işlemin hızı, sistemdeki ilaç miktarı ile doğru orantılıdır), bu işlemin hızı, saat cinsinden ölçülen ve yarı ile hesaplanan absorpsiyon sabiti (k abs) ile karakterize edilir. emilim süresi (T 1/2) - ilacın 1/2 dozunun uygulandığı süre.
Biyoyararlanım (F) - ilaç dozunun ekstravasküler uygulamadan sonra sistemik dolaşıma ulaşan kısmı (% olarak) (bu durumda ilacın tamamı sistemik dolaşıma ulaşmaz).
Mutlak biyoyararlanım, ekstravasküler ve intravenöz ilaç uygulaması için eğri altındaki alan (AUC) değerlerinin oranı ile belirlenir.
Biyoeşdeğerlik (nispi biyoyararlanım), çeşitli dozaj formlarında veya farklı firmalar tarafından üretilen ilaçlarda kullanıldığında sistemik dolaşıma giren ilaç miktarının oranıdır. Karşılaştırılan ilaçlar benzer ise (etkin madde, doz, dozaj şekli), ancak farklı üreticiler tarafından üretiliyorsa, bunlara jenerik denir ve bu durumda biyoeşdeğerliklerinin incelenmesi gerekir. Aynı ilaç biyoyararlanımını sağlayan iki ilaç biyoeşdeğerdir.
Eliminasyon hız sabiti (k e), birim zamanda kandaki bir maddenin konsantrasyonundaki azalmanın yüzdesidir (birim zamanda vücuttan atılan ilacın fraksiyonunu yansıtır). Eliminasyon, biyotransformasyon ve atılım süreçlerinden oluşur. Eliminasyon hız sabiti, eliminasyon sürecinin doğrusal bir doğası olan tek odacıklı bir model çerçevesinde elemeyi karakterize eder.
Yarı ömür (T 1/2), eliminasyon sonucunda ilacın kandaki konsantrasyonunu %50 azaltmak için gereken süredir. Doğrusal model çerçevesinde T 1/2, aşağıdaki formülle hesaplanır:
G 1/2 = 0.693 / *.
Neredeyse bir T 1/2'de, JIC'nin %50'si vücuttan atılır, iki dönemde - %75, 3 dönemde - yaklaşık %90 vb.
T 1/2 ve k e1 arasındaki ilişki, dozaj rejiminin seçiminde ve özellikle dozlar arasındaki aralığın belirlenmesinde önemlidir.
Klerans (CI) - birim zaman başına J1C'den tamamen arındırılmış plazma veya kan hacmi. Bu gösterge, ilacın ortadan kaldırılmasını nicel olarak karakterize eder ve ml / dak veya l / s olarak ifade edilir. Doğrusal modelde boşluk, aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:
Cl = V d -k el = D / AUC,
burada C / klirens, V d dağılım hacmi, K e1 eliminasyon hız sabiti, D doz, AUC kinetik eğrinin altındaki alandır.
Toplam klirens renal ve hepatik klirensin toplamıdır (çünkü bu organlar ilaç atılımının ana yollarıdır). (Toplam klirens hesaplanırken genellikle diğer eliminasyon yolları veya ekstrahepatik metabolizma dikkate alınmaz.)
Hepatik klirens, karaciğerdeki ilaçların biyotransformasyonunu (metabolik klirens) ve safrada atılımını (safra klirensi) karakterize eder.
Renal klirens, ilacın idrarda eliminasyonunu yansıtır. Örneğin simetidinin renal klerensi yaklaşık 600 ml/dak, metabolik klerensi 200 ml/dk ve safra klerensi 10 ml/dk yani toplam klerensi 810 ml/dk'dır.
Klirensi belirleyen ana fizyolojik faktörler, vücudun ana fizyolojik sistemlerinin fonksiyonel durumu, akan kanın hacmi ve organdaki kan akış hızıdır. Hepatik klirens, hepatik kan akışının hızına veya metabolize edici enzimlerin fonksiyonel kapasitesine bağlıdır. Örneğin, karaciğer enzimleri tarafından geniş ölçüde metabolize edilen lidokainin klirensi, öncelikle karaciğere veriliş hızına (yani akan kanın hacmine ve kan akış hızına), dolayısıyla örneğin konjestif kalpte bağlıdır. başarısızlık, azalır. Fenotiyazinlerin klirensi esas olarak metabolize edici enzimlerin aktivitesine bağlıdır, bu nedenle, hepatositler hasar gördüğünde, bu grubun ilaçlarının klirensi keskin bir şekilde azalır ve bunun sonucunda kandaki konsantrasyonları önemli ölçüde artar.
Denge (veya sabit) konsantrasyon (Css) - düzenli dozlar arasındaki her aralıkta, emilen ilaç miktarının elimine edilen miktara eşit olduğu bir durumda elde edilen konsantrasyon [yani. yani, sabit bir durumda veya denge durumunda]. Yani bir ilaç, süresi eliminasyon süresinden daha az olan sabit zaman aralıklarında sabit dozda verilirse, kandaki konsantrasyonu artar ve daha sonra maksimum ve minimum değerler arasındaki ortalama değer içinde dalgalanır.
Css'ye ulaşıldığında, ilaçların klinik etkisi tam olarak kendini gösterir. T 1/2 LS ne kadar az olursa, C'ye o kadar çabuk ulaşılır ve dalgalanmaları o kadar belirgin olur. Örneğin, novokainamidin T 1/2'si 2-3 saattir ve her 6 saatte bir uygulandığında, C ss'si büyük bir değer dağılımı ile karakterize edilir. Bu nedenle, kandaki Css'deki dalgalanmaları önlemek ve azaltmak için, aktif maddenin sürekli salınımına sahip dozaj formları daha yaygın hale gelmektedir.
Pratikte, bir maddenin Cs'si, tek bir enjeksiyondan sonra kandaki konsantrasyonundan hesaplanabilir:
s _ 1, 44 F D- T u2 V d -t
burada F biyoyararlanımdır, D dozdur, T 1/2 yarı ömürdür, V d dağılım hacmidir, t dozlar arasındaki zaman aralığıdır.
Klinik uygulamada, özellikle reçete edilen ilaç dozlarını hesaplamak için farmakokinetik parametreler kullanılır.
Dağıtım hacmi, JIC'nin gerekli etkin kan konsantrasyonuna ulaşmak için gereken yükleme dozunu hesaplamak için kullanılır:
C, burada D Haep yükleme dozu, VD dağılım hacmi, C kan plazmasındaki JIC konsantrasyonudur.
Bakım dozunu, yani kanda gerekli J1C konsantrasyonunu korumak için gereken dozu hesaplamak için klerens değeri kullanılır:
D nod'un idame dozu olduğu ss altında, C toplam klerens, Cm ise denge konsantrasyonudur.
| Tablo 1-1. Temel farmakokinetik parametrelerin klinik önemi |
Ana farmakokinetik parametrelerin klinik önemi tabloda verilmiştir. 1-1.
Ana farmakokinetik süreçler, JIC'nin absorpsiyonunu, metabolizmasını (biyotransformasyon), dağılımını ve atılımını içerir.
İlaçların emilimi
Emme (emilim) - enjeksiyon bölgesinden dolaşım ve / veya lenfatik sisteme ilaç alım süreci. Emilim, uygulama yoluna, ilacın enjeksiyon bölgesindeki dokulardaki çözünürlüğüne ve bu dokulardaki kan akışına, ilacın dozaj formuna ve fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır.
Gelişim hızı, etkinin şiddeti ve süresi ve bazı durumlarda ilacın etkisinin doğası, ilaç uygulama yoluna bağlıdır. Emilimi farklı olan enteral [gastrointestinal sistemden (GIT)] ve parenteral (GIT'yi atlayarak) uygulama yollarını tahsis edin (ilaçların intravenöz ve intra-arteriyel uygulaması ile hemen ve tamamen genel kan dolaşımına girer).
Oral emilim
İlaç vermenin en yaygın ve erişilebilir yolu ağızdandır (oral).
emme mekanizmaları
Enteral olarak uygulandığında, emilim pasif difüzyon, aktif taşıma, gözeneklerden süzme ve pinositoz yoluyla gerçekleşir (Şekil 1-2). Bir ilaç absorbe edildiğinde, veriliş yoluna ve ilacın fizikokimyasal özelliklerine bağlı olarak genellikle listelenen mekanizmalardan biri baskındır. Yani, ağızda, midede,
kolon ve rektumda ve ayrıca cilt yüzeyinden emilim esas olarak pasif difüzyon ve daha az ölçüde filtrasyon yoluyla gerçekleşir.
Pasif difüzyon, ilaç absorpsiyonunun en yaygın mekanizmasıdır. Enerji tüketimi gerektirmez, emilen madde miktarı, "lipid-su" ortamındaki konsantrasyon gradyanı ve dağılım katsayısı ile doğru orantılıdır. Yağda çözünen ilaçlar suda çözünen ilaçlardan daha hızlı emilir; benzer kimyasal bileşime sahip iki JIC arasında absorpsiyon için bir rekabet yoktur. İlaç emildiğinde, önce hücre zarının yüzeyindeki sıvıya nüfuz eder, daha sonra lipid tabakasında çözünür ve son olarak zarın iç tarafındaki sulu faza nüfuz eder. İlaçların emilimi, fizikokimyasal özelliklerine, özellikle gastrointestinal sistem lümenindeki iyonlaşma derecesine bağlıdır. Ayrışmamış durumda olan elektrolitler difüzyona tabidir. İlaçların çözünürlüğü ve iyonlaşma derecesi, mide ve bağırsak içeriğinin pH'ı ile belirlenir. PH'da bir azalma ile, zayıf asitler daha iyi emilir (asidik bir ortamda daha az iyonize haldedirler) ve pH'daki bir artış, zayıf bazların emilimini kolaylaştırır ve zayıf asitlerin emilimini geciktirir. Teorik olarak, asitler midede (mide içeriğinin düşük bir pH'ında, daha az iyonize haldedirler) bağırsaktan daha iyi emilir, ancak midede kısa kalma süreleri ve emilim yüzey alanı buna kıyasla sınırlıdır. bağırsak ile pratik olarak pH değerini ortadan kaldırır. İlaçların sadece ince bağırsakta değil, aynı zamanda aktif maddenin gecikmeli salınımı ile birçok JIC'nin gelişiminin temeli olan kolon ve rektumda da pasif difüzyonla iyi emildiği vurgulanmalıdır. ilaçların rektal yoldan verilmesi.
Aktif taşıma, ilaçların hücre zarı boyunca, genellikle bir konsantrasyon gradyanına karşı hareketi için enerji harcamalarını ifade eder. Bu mekanizma, doğal maddelerin (örneğin, amino asitler, şekerler ve bazı vitaminler) yanı sıra bunlarla yapısal benzerlikleri olan ilaçların (örneğin, metildopa) emilimi için oldukça spesifik ve karakteristiktir. İlaçların emilim derecesi, "taşıyıcı proteinlerin doygunluğu" olgusu mümkün olduğundan, ilacın dozuna bağlıdır.
Gözeneklerden süzme. Önceden, yalnızca moleküler ağırlığı 100 Da'dan az olan ilaçların bu şekilde emilebileceğine inanılıyordu, ancak son çalışmalar bunun daha büyük önemini gösteriyor.
Pinositoz, bir maddenin parçacıklarının hücre zarı tarafından emilmesinden oluşan emilimdir. Bu mekanizma ilaç emiliminde çok az öneme sahiptir.
Emilimi etkileyen faktörler
İlaçların emilimi, ilacın fizikokimyasal özelliklerine ve dozaj formuna, hastanın gastrointestinal sisteminin durumuna, ilacın mide ve bağırsak içeriği ile etkileşimine, ilacın farmakokinetiğinin parametrelerine bağlıdır.
İlaçların fizikokimyasal özellikleri ve dozaj formları:
Tablet veya kapsülün dağılma süresi;
Mide ve bağırsakların içeriğinde çözünme süresi;
Bir tablet veya kapsülde eksipiyanların (kurutma maddeleri) varlığı;
Gastrointestinal sistemde stabilite;
İlaçların fizikokimyasal özellikleri (yağ çözünürlüğü, hidrofiliklik, pKa).
Hastanın gastrointestinal sistemi:
Gastrointestinal sistem içeriğinin PH'ı;
Mide boşalma hızı;
İnce bağırsaktan ilacın geçiş süresi;
Gastrointestinal hastalıkların varlığı;
Gastrointestinal sisteme kan beslemesinin yoğunluğu;
Enzim aktivitesi.
İlaçların mide ve bağırsak içeriği ile etkileşimi:
Diğer ilaçlarla etkileşim;
Gıda ile etkileşim.
İlacın farmakokinetik özellikleri:
Bağırsak duvarı metabolizması;
Bağırsak mikroflorasının etkisi altında metabolizma.
İlaç salınımının şekli, çözünürlüğünü ve daha fazla emilimini belirleyebilir. Daha önce inert olduğu düşünülen yardımcı maddelerin (kurutma maddeleri) varlığı da ilacın emilimini değiştirebilir. Örneğin, para-aminosalisilik asidin bazı granüler formlarının bir bileşeni olan bentonit, kombinasyon halinde kullanıldığında rifampisini adsorbe edebilir ve absorpsiyonunu bozabilir.
Mide boşalma hızı, ilaçların çoğu ilacın emildiği ince bağırsağa girme hızını belirler. Genellikle mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, çoğu ilacın emilim oranını düşürmeye yardımcı olur. Bununla birlikte, örneğin az çözünür veya eşit olmayan bir şekilde emilen bazı ilaçların emilimi, mide boşalmasında veya ince bağırsağın peristaltizminde bir yavaşlama ile artabilir.
Bazı ilaçların emiliminin bozulması, bir veya daha fazla besin maddesinin ince bağırsağın mukoza zarından emiliminin bozulmasının ve ardından bozulmuş metabolik süreçlerin neden olduğu yetersiz emilim (malabsorpsiyon) sendromunun sonucu olabilir. Birincil (kalıtsal) ve ikincil (edinilmiş) malabsorpsiyon sendromları vardır. Gastrointestinal sistem patolojisinin JIC absorpsiyonu üzerindeki etkisi tabloda gösterilmiştir. 1-2.
Tablo 1-2. Gastrointestinal sistem hastalıklarının ve patolojik durumlarının ilaçların emilimi üzerindeki etkisi
|
İlaçların emilimi diğer ilaçların yanı sıra yiyeceklerden de etkilenebilir ("İlaç etkileşimleri" bölümüne bakınız).
İlaçların besinlerin (besinler) emilimi üzerindeki etkisi
Birçok ilaç, besinlerin (proteinler, yağlar, karbonhidratlar, vitaminler, mikro elementler vb.) emilimini bozabilir ve uzun süreli kullanımda eksikliklerine yol açabilir (Tablo 1-3).
Bazı ilaçlar (örneğin, biguanidler, akarboz) karbonhidratların emilimini azaltır. Biguanidler ayrıca periferik dokularda glukoz kullanımını arttırır, karaciğerde glukoneogenezi inhibe eder ve tip II diabetes mellitus ve obez hastalarda artan insülin içeriğini azaltır. Akarboz, intestinal α-glukosidazları inhibe eder ve di enzimatik degradasyonunu azaltır.
Tablo 1-3. İlaçların besinlerin (besinler) emilimi üzerindeki etkisi
|
oligo- ve polisakaritler monosakkaritlere dönüştürülür, böylece bağırsaktan glikoz emilimini ve öğleden sonra hiperglisemisini azaltır. Akarboz, nişasta, maltoz, sakaroz gibi çoğu karbonhidratın emilimini azaltırken, ilacın kendisi emilmez.
Yağların emilimini azaltan ilaçlar vardır, örneğin, gastrointestinal lipazların spesifik bir inhibitörü olan orlistat. Mide ve pankreas lipazlarının aktif serin bölgesi ile kovalent bir bağ oluşturur. İnaktive edilmiş bir enzim, gıda yağlarını trigliseritler (TG) formunda parçalama yeteneğini kaybeder. Bölünmemiş TG'ler emilmez.
Kontrollü salımlı oral ilaç dağıtım sistemleri
Kısa T2'li bazı ilaçlar (örneğin prokainamid) kanda sabit bir konsantrasyonu korumak için kısa aralıklarla alınmalıdır. Diğer J1C'ler ağızdan alındığında (örneğin, indometasin, karbamazepin), aktif madde gastrointestinal kanalda hızla salınır ve bu nedenle yüksek plazma konsantrasyonuna hızla ulaşılır, bu da istenmeyen ilaç reaksiyonlarına neden olabilir. Bu problemlerin ana çözümü, aktif maddenin sürekli salımı ile dozaj formlarının geliştirilmesidir.
Sistem, ilacın ozmotik olarak aktif çekirdeğini çevreleyen yarı geçirgen bir zara dayanmaktadır. Her kapsülde lazer teknolojisi kullanılarak bir delik açılır. Kapsül gastrointestinal sisteme girdikten sonra, ince bağırsaktan yarı geçirgen bir zar yoluyla su, kapsül çekirdeğine girerek ilacı yüzeyinde çözer. Böylece, cihazın içinde, ilaç çözeltisini delikten dışarı doğru iterek sabit bir ozmotik basınç oluşturulur. İlaçların dağıtım hızı esas olarak açıklığın boyutuna göre kontrol edilir. Salım hızı, kapsül içeriği tamamen eriyene kadar sabit kalır ve daha sonra, çekirdekteki ilaç konsantrasyonu azaldıkça yavaş yavaş azalacaktır. İlk kez, bu sistem uzun süreli indometasin dozaj formlarında yaygın olarak kullanılmaya başlandı, daha sonra - (3-bloker.
Kontrollü ilaç salımı için çeşitli sistemler geliştirilmiştir. Amaçları aşağıdaki gibidir:
vücuda optimal miktarda ilaç alımı;
hasta tarafından kabul edilebilir ilaç tedavisinin iyi kontrolünü sağlamak.
Hormonal kontraseptiflerin kontrollü salımı için sistemler (deri altı implantlar) geliştirilmiştir, bunlardan gerekli miktarda hormon birkaç yıl boyunca nispeten sabit bir oranda salınır.
Ağız ve burundan emme
İlaçların bukkal ve dilaltı uygulaması, hızlı emilimini desteklerken, "ilk geçiş" etkisi yoktur (bir dizi ilaç ince bağırsaktan emildiğinde gözlenir). Bu uygulama yollarının dezavantajları, ilacın hoş olmayan tadı ve çiğnenmeden veya yutmadan ağızda tutulması gereğini içerir. Dilaltı nitratlar geleneksel olarak kullanılır, ancak diğer ilaçlar sıklıkla kullanılır, örneğin kaptopril, pentazosin. Buprenorfin ve morfinin dilaltı uygulaması ile analjezik etki, aynı dozda oral uygulamadan daha hızlı gelişir.
Eğri - ilaç uygulamasından sonra zamanla kan plazmasındaki ilaç konsantrasyonunun bağımlılığı.
Maksimum konsantrasyon - ilaçların etkinliğini ve güvenliğini karakterize eder, değeri terapötik aralığın ötesine geçmemelidir.
Birinci basamak kinetik - ilacın eliminasyon hızı konsantrasyonu ile orantılıdır (konsantrasyon ne kadar yüksek olursa, atılım o kadar hızlı olur)
İkinci satırın kinetiği - eliminasyon hızı konsantrasyona bağlı değildir (yüksek dozlarda NSAID'ler)
İlaç konsantrasyonunun kontrolü gereklidir:
İlaçların etkinliğinin klinik olarak değerlendirilmesinin zor olduğu durumlarda (epilepsinin önlenmesi)
Aynı ilacın klinik ve istenmeyen etkilerini değerlendirmek zor olduğunda (aritmiler için reçete edilen digoksinin kendisi aritmilere neden olabilir)
İlacın potansiyel olarak tehlikeli yan etkileri varsa
Zehirlenme ve aşırı doz durumunda
Metabolik veya eliminasyon bozuklukları (CRF) için
144 - 147. Ana farmakokinetik parametreleri listeleyin. Toplam klirens: parametreyi etkileyen faktörlerin belirlenmesi, farmakoterapinin optimizasyonu için değer.
Toplam klirens, birim zaman başına ilaçtan tamamen temizlenen plazma veya kan hacmidir.
Dağılım hacmi, kan plazmasındaki konsantrasyona benzer bir konsantrasyonda uygulanan tüm ilaç dozunun eşit dağılımı için organizmanın varsayımsal sıvı hacmidir. Değerler yüksekse, ilaç biyolojik sıvılara ve dokulara mümkün olduğunca nüfuz eder. İlacın moleküler ağırlığı, sudaki çözünürlüğü, yaşı, cinsiyeti, hamilelik dağılım hacmini etkiler.
Yarı ömür, vücuttaki ilaç konsantrasyonunun yarıya indiği zamandır.
Denge konsantrasyonu, ilaçların vücuda girişinin eliminasyonuna eşit olduğu bir durumdur. Buna ulaşmak için yaklaşık 5 yarı ömür gerekir.
Biyoyararlanım - ilacın hangi kısmının (%) sistemik dolaşıma ulaştığını gösterir.
Biyoeşdeğerlik, bir ilaç analoğunun (jenerik) orijinal ilaca benzerlik derecesidir.
Faz I metabolizması, oksidasyon, hidroliz vb. yoluyla bir ilacın yapısındaki bir değişikliktir. İlaç aktivitesine ulaşmaya yönelik
İlaç uygulama yolları. Uygulama yollarının seçimini etkileyen faktörler. Örnekler
I. Enteral uygulama
Avantajları basitlik ve rahatlıktır. AB yemeklerden önce reçete edilir, çünkü birçoğunun emilimi yiyeceğe bağlıdır. Mide mukozasını tahriş ettikleri için yemeklerden sonra NSAID'ler. Dezavantajları, birçok ilacın emiliminin gastrointestinal sistemin durumuna bağlı olması, bazı ilaçların (insülin) midede yok edilmesi, bazı ilaçların (NSAID'ler) mide ve bağırsaklar üzerinde olumsuz bir etkisi olmasıdır.
2. Dil altı
İlaç hızla etkisini göstermeye başlar. Emilim oranı gıda alımına bağlı değildir. Örneğin nitrogliserin.
3. rektal
Metabolizması yüksek ilaçlar için kullanılır. Mide mukozasını tahriş eden ilaçları (NSAID'ler) reçete edin.
II. Parenteral uygulama
1. İntravasküler (genellikle IV)
Yüksek konsantrasyonun hızlı oluşturulmasını sağlar. Bu şekilde mide-bağırsak yolunda parçalanan (insülin), mide-bağırsak sistemini tahriş eden veya içinde emilmeyen (aminoglikozitler) ilaçları reçete etmek mümkündür. Dezavantajları arasında çeşitli teknik zorluklar, enjeksiyon bölgesinde enfeksiyon geliştirme riski yer alır.
2. Kas içi enjeksiyon
Kana emilim 10-30 dakika sürer. Başlıca avantajları yoktur
3. Deri altı
İnsülin veya heparin uygulanabilir.
4. Soluma
Akciğer ve bronşların tedavisi için ilaçlar
5. endotrakeal
Yoğun bakım uygulamasında.
İlaç emilimi: tanım, mekanizmalar. Parenteral ilaçların emilimini etkileyen faktörler. Örnekler
Emilim (absorpsiyon) - Enjeksiyon bölgesinden kan ve / veya lenfatik sisteme ilaç alım süreci. İlaçlar, bir dizi mekanizma kullanarak bütünlüklerini bozmadan hücre zarlarının üstesinden gelebilir: pasif difüzyon, aktif taşıma, filtrasyon, pinositoz.
İlaçların vücutta emilimi için ilaçların çözünürlüğü, kimyasal yapısı ve moleküler ağırlığı önemlidir. İlaçta bir alkol grubunun varlığı ile sudaki çözünürlük artar. İ / m enjeksiyonundan sonra ilaçların emilim hızı, enjeksiyon bölgesindeki kan dolaşımının yoğunluğuna da bağlıdır.
Ağızdan alındığında ilaçların emilimini etkileyen faktörler. Örnekler
Gastrointestinal motilite. Mide içeriğinin PH'ı.
Gıda alımı. Örneğin, yemekten sonra penisilinlerin emilimi yavaşlarken, aksine metoprololün emilimi hızlanır.
Dozaj formu. Çözeltiler, süspansiyonlar, kapsüller, basit tabletler daha iyi emilir.
İlaçların vücutta dağılımı. Dağılımı etkileyen faktörler. Örnekler
lipid çözünürlüğü
Kan plazma proteinlerine bağlanma derecesi
Bölgesel kan akışı yoğunluğu
Biyolojik bariyerlerin varlığı (kan-enfalik bariyer, histohematolojik, plazma membranları, kılcal duvar)
İlaçların kan proteinlerine bağlanması. Bağlanmayı etkileyen faktörler. Örnekler
Proteinler: albüminler, lipoproetinler, asidik a-glikoprotein, y-globulinler.
İleri yaş, yüksek yağ alımı, böbrek ve karaciğer hastalığı.
İlaç metabolizması. Biyotransformasyon reaksiyonları. Metabolizmayı etkileyen faktörler. Örnekler
Bu işlemin biyolojik rolü, daha fazla kullanım için veya vücuttan atılımı hızlandırmak için uygun bir substrat yaratmaktır.
Faz I metabolizması - bir ilacın yapısında oksidasyon, indirgeme veya hidroliz vb. İlaç aktivitesine ulaşmaya yönelik
Faz II metabolizması - ilaç moleküllerinin bağlanması. Örneğin metilasyon, asetilasyon. Uyuşturucuyu ortadan kaldırmaya yönelik.
Biyotransformasyon şunlardan etkilenir: yaş, cinsiyet, diyet, eşlik eden hastalıklar, çevresel faktörler. Biyotransformasyon için en önemli organlar karaciğer ve bağırsaklardır.
İlaçların presistemik eliminasyonu. Örnekler, farmakoterapinin optimizasyonu için çıkarımlar.
Bunlar, ilacın sistemik dolaşıma girmeden önceki biyotransformasyon süreçleridir. Aktif ilk geçiş metabolizmasının bir sonucu olarak, orijinal ilaçtan daha düşük farmakolojik aktiviteye sahip maddeler oluşursa, parenteral uygulama tercih edilir.
İlk geçiş metabolizması yüksek olan bir ilaca örnek, dilaltı ve damar yoluyla alındığında aktif olan, ancak ağızdan alındığında etkisini tamamen kaybeden nitrogliserindir.
İlaçların vücuttan atılımı: ana yollar, mekanizmalar. İlaçların böbreklerden atılımını etkileyen faktörler. Örnekler, farmakoterapinin optimizasyonu için çıkarımlar.
İlaçların çoğu vücuttan böbrekler, daha az oranda da akciğerler yoluyla ter bezleri, tükürük bezleri, anne sütü ve karaciğer yoluyla atılır.
İlaçların eliminasyonu şu şekilde gerçekleşir: glomerüler filtrasyon, tübüllerde pasif yeniden emilim.
İlaçların farmakolojik etkileri. Yakınlık kavramı. Agonistler, antagonistler, kısmi reseptör agonistleri, kendi aktiviteleri olan antagonistler. Spesifik olmayan, spesifik, seçici bir etkiye sahip ilaçlar. Örnekler
1. Fizyolojik etkiler - kan basıncındaki değişiklikler, kalp hızı.
2. Biyokimyasal - kandaki enzim seviyesinde bir artış
Afinite - bir maddenin reseptörlere bağlanma gücü.
İç aktivite, bir maddenin reseptörlerle etkileşiminden sonra, bu reseptörlerin fonksiyonel önemine karşılık gelen fizyolojik veya biyokimyasal reaksiyonlara neden olma yeteneğidir.
Agonistler, hem afinite hem de içsel aktiviteye sahip maddelerdir. Belirgin içsel aktiviteye sahip ilaçlar tam agonistlerdir ve daha az belirgin aktiviteye sahip olanlar kısmidir.
Antagonistler, afinitesi olan ve iç aktiviteye sahip olmayan maddelerdir.
sağlayan ilaçlar spesifik olmayan eylem çok çeşitli farmakolojik etkilere neden olur. Bu grup, örneğin vitaminleri, glikozu, amino asitleri içerir. Kullanım için geniş endikasyonları vardır.
Bir ilaç, belirli sistemlerin reseptörleri üzerinde bir agonist veya antagonist görevi görürse, etkisine spesifik denir.
İlaçların sistem bileşenlerinden birinin aktivitesini değiştirmesi durumunda seçicilik ortaya çıkar. Örneğin, propranolol tüm B-adrenerjik reseptörleri bloke ederken, atenolol sadece B1'i bloke eder.
157. Minimum terapötik konsantrasyon, terapötik aralık, terapötik genişlik, ortalama terapötik konsantrasyon, bir ilacın terapötik indeksi: tanımlar, farmakoterapiyi optimize etme değeri.
Minimum terapötik konsantrasyon, ilacın kandaki konsantrasyonudur ve maksimumun %50'sine eşit bir etkiye neden olur.
Terapötik aralık - minimum terapötikten, yan etkilerin ilk belirtilerine neden olan konsantrasyon aralığı.
Terapötik enlem - terapötik aralığın üst sınırının alt sınırına oranı
Ortalama terapötik konsantrasyon, terapötik aralıktaki bir ara konsantrasyondur.
Terapötik indeks, ortalama öldürücü dozun ortalama terapötik doza oranını yansıtan bir göstergedir.
Detaylar
Genel farmakoloji. farmakokinetik
farmakokinetik- tıbbi maddelerin dağılımının kinetik yasalarının incelenmesine ayrılmış bir farmakoloji bölümü. Tıbbi maddelerin salınımını, emilimini, dağılımını, birikimini, dönüşümünü ve atılımını inceler.
İlaç uygulama yolları
Etkinin gelişme hızı, şiddeti ve süresi uygulama yoluna bağlıdır. Bazı durumlarda, uygulama yolu, maddelerin etkisinin doğasını belirler.
Ayırmak:
1) enteral uygulama yolları (sindirim sistemi yoluyla)
Bu uygulama yolları ile maddeler, esas olarak membrandan pasif difüzyon yoluyla iyi emilir. Bu nedenle, lipofilik polar olmayan bileşikler iyi emilir ve hidrofilik polar bileşikler zayıf bir şekilde emilir.
Dilin altında (dil altı)
Emilim çok hızlı gerçekleşir, maddeler karaciğeri atlayarak kan dolaşımına girer. Bununla birlikte, absorpsiyon yüzeyi küçüktür ve bu şekilde sadece küçük dozlarda uygulanan oldukça aktif maddeler uygulanabilir.
Örnek: 0,0005 g nitrogliserin içeren nitrogliserin tabletleri. Eylem 1-2 dakika içinde gerçekleşir.
Ağız yoluyla (os başına)
Tıbbi maddeler basitçe yutulur. Emilim kısmen mideden, ancak çoğunlukla ince bağırsaktan gerçekleşir (bu, bağırsağın önemli emici yüzeyi ve yoğun kan akışı ile kolaylaştırılır). Bağırsak absorpsiyonunun ana mekanizması pasif difüzyondur. İnce bağırsaktan emilim nispeten yavaştır. Bağırsak hareketliliğine, ortamın pH'ına, bağırsak içeriğinin miktarına ve kalitesine bağlıdır.
İnce bağırsaktan, karaciğerin portal damarından geçen madde karaciğere girer ve ancak o zaman genel kan dolaşımına girer.
Maddelerin emilimi de özel bir zar taşıyıcı - P-glikoprotein tarafından düzenlenir. Maddelerin bağırsak lümenine çıkarılmasını teşvik eder ve emilimini önler. Bu maddenin bilinen inhibitörleri vardır - siklosporin A, kinidin, verapamil, itraknazol, vb.
Mide suyu ve enzimlerin etkisi altında gastrointestinal sistemde yok edildiğinden, bazı tıbbi maddelerin ağızdan reçete edilmesinin pratik olmadığı unutulmamalıdır. Bu durumda (veya ilacın mide mukozası üzerinde tahriş edici bir etkisi varsa), sadece ince bağırsakta çözünen kapsüller veya haplar halinde reçete edilir.
Rektal (rektum başına)
Maddenin önemli bir kısmı (yaklaşık %50) karaciğeri atlayarak kan dolaşımına girer. Ayrıca bu uygulama yolu ile madde gastrointestinal sistem enzimlerinden etkilenmez. Absorpsiyon basit difüzyonla gerçekleşir. Rektal olarak, maddeler fitiller veya lavmanlar şeklinde reçete edilir.
Protein, yağ ve polisakkarit yapısındaki tıbbi maddeler kolonda emilmez.
Lokal maruziyet için de benzer bir uygulama yolu kullanılır.
2) parenteral uygulama yolları
Sindirim sistemini atlayan maddelerin tanıtımı.
deri altı
Maddeler, hücreler arası boşluklardan pasif difüzyon ve filtrasyon yoluyla emilebilir. Bu sayede hem lipofilik apolar hem de hidrofilik polar maddeler cilt altına enjekte edilebilir.
Genellikle, tıbbi maddelerin çözeltileri deri altına enjekte edilir. Bazen - yağ çözeltileri veya süspansiyonlar.
Kas içi
Maddeler, deri altı uygulama ile aynı şekilde emilir, ancak iskelet kaslarının vaskülarizasyonu deri altı yağa kıyasla daha belirgin olduğundan daha hızlı emilir.
Hipertonik solüsyonlar, tahriş edici maddeler kaslara enjekte edilmemelidir.
Aynı zamanda, ilacın uzun süre kana emilebileceği bir ilaç deposu oluşturmak için kaslara yağ çözeltileri, süspansiyonlar enjekte edilir.
damardan
İlaç hemen kan dolaşımına girer, bu nedenle etkisi çok hızlı gelişir - 1-2 dakika içinde. Kanda çok yüksek bir madde konsantrasyonu oluşturmamak için, genellikle 10-20 ml izotonik sodyum klorür çözeltisi içinde seyreltilir ve birkaç dakika içinde yavaşça enjekte edilir.
Damar tıkanıklığı tehlikesi nedeniyle damar içine yağ çözeltileri veya süspansiyonları enjekte etmeyin!
arter içi
Bu arter tarafından kanla beslenen bölgede yüksek konsantrasyonda madde oluşturmanızı sağlar. Antikanser ilaçlar bazen bu şekilde uygulanır. Genel toksik etkiyi azaltmak için, turnike uygulanarak kanın çıkışı yapay olarak engellenebilir.
intrasternal
Genellikle intravenöz uygulama teknik olarak imkansız olduğunda kullanılır. İlaç, sternumun süngerimsi maddesine enjekte edilir. Yöntem çocuklar ve yaşlılar için kullanılır.
intraperitoneal
Kural olarak, operasyonlarda nadiren kullanılır. Eylem çok hızlı gerçekleşir, çünkü çoğu ilaç periton tabakalarından iyi emilir.
inhalasyon
İlaçların inhalasyon yoluyla uygulanması. Gaz halindeki maddeler, uçucu sıvıların buharları, aerosoller bu şekilde tanıtılır.
Akciğerler kanla iyi beslenir, bu nedenle emilim çok hızlıdır.
transdermal
Gerekirse, sağlam deriden kolayca nüfuz eden uzun etkili yüksek lipofilik tıbbi maddeler.
burun içi
Lokal veya emici etkiye dayalı olarak damla veya sprey şeklinde burun boşluğuna giriş için.
Tıbbi maddelerin zardan penetrasyonu. Lipofilik polar olmayan maddeler. Hidrofilik polar maddeler.
Ana penetrasyon yöntemleri pasif difüzyon, aktif taşıma, kolaylaştırılmış difüzyon, pinositozdur.
Plazma zarı esas olarak lipitlerden oluşur; bu, yalnızca lipofilik polar olmayan maddelerin zardan pasif difüzyon yoluyla nüfuz edebileceği anlamına gelir. Aksine, hidrofilik polar maddeler (HPV) pratik olarak bu şekilde zardan geçmezler.
Birçok ilaç zayıf elektrolitlerdir. Çözeltide bu maddelerin bazıları iyonize olmayan formdadır, yani. polar olmayan ve bazıları - elektrik yükleri taşıyan iyonlar şeklinde.
Zayıf elektrolitin iyonize olmayan kısmı pasif difüzyonla membrandan geçer.
İyonizasyonu değerlendirmek için iyonizasyon sabitinin pKa - negatif logaritmasının değerini kullanın. Sayısal olarak pKa, bileşiğin moleküllerinin yarısının iyonize olduğu pH'a eşittir.
İyonlaşma derecesini belirlemek için Henderson-Hasselbach formülünü kullanın:
pH = pKa + - bazlar için
Baz iyonizasyonu protonasyon ile gerçekleşir
İyonizasyon derecesi aşağıdaki gibi belirlenir
pH = pKa + - asitler için
Asitlerin iyonlaşması protonasyon ile gerçekleşir.
HA = H + + A -
Asetilsalisilik asit için pKa = 3.5. pH = 4,5'te:
Bu nedenle, pH = 4.5'te asetilsalisilik asit neredeyse tamamen ayrışacaktır.
Madde absorpsiyon mekanizmaları
Tıbbi maddeler hücreye şu yollarla girebilir:
Pasif difüzyon
Membran, suyun hücreye girdiği ve suda çözünmüş çok küçük moleküler boyutlara sahip hidrofilik polar maddeler konsantrasyon gradyanı boyunca pasif difüzyon yoluyla geçebildiği aquaporinler içerir (bu aquaporinler çok dardır). Bununla birlikte, ilaç moleküllerinin çoğu aquaporinlerin çapından daha büyük olduğu için hücreye bu tür ilaç alımı çok nadirdir.
Lipofilik polar olmayan maddeler de basit difüzyonla nüfuz eder.
Aktif taşımacılık
Tıbbi bir hidrofilik polar maddenin özel bir taşıyıcı kullanarak bir konsantrasyon gradyanına karşı membran boyunca taşınması. Bu tür taşıma seçici, doyurulabilir ve enerji yoğundur.
Taşıyıcı proteine afinitesi olan ilaç, zarın bir tarafında bu taşıyıcının bağlanma bölgelerine bağlanır, daha sonra taşıyıcıda konformasyonel bir değişiklik meydana gelir ve son olarak madde diğer tarafından salınır. zar.
Kolaylaştırılmış difüzyon
Hidrofilik bir polar maddenin, enerji tüketimi olmadan bir konsantrasyon gradyanı boyunca özel bir taşıma sistemi ile bir zardan taşınması.
pinositoz
Maddenin moleküllerini çevreleyen ve hücrenin sitoplazmasından geçen ve hücrenin diğer tarafından maddeyi salan veziküller oluşturan hücre zarının invaginasyonları.
filtreleme
Membranların gözenekleri aracılığıyla.
Ayrıca önemli tıbbi maddelerin hücreler arası boşluklardan süzülmesi.
HPV'nin hücreler arası boşluklardan süzülmesi absorpsiyon, dağılım ve atılım için önemlidir ve şunlara bağlıdır:
a) hücreler arası boşlukların büyüklüğü
b) maddelerin moleküllerinin boyutu
1) böbrek glomerüllerinin kılcal damarlarındaki endotel hücreleri arasındaki boşluklardan, kan plazmasındaki tıbbi maddelerin çoğu, plazma proteinlerine bağlı değillerse filtrasyon yoluyla kolayca geçer.
2) deri altı yağının kılcal damarlarında ve venüllerinde, iskelet kaslarında, endotel hücreleri arasındaki boşluklar çoğu tıbbi maddenin geçişi için yeterlidir. Bu nedenle deri altına veya kaslara enjekte edildiğinde, hem lipofilik polar olmayan maddeler (lipid fazında pasif difüzyon ile) hem de hidrofilik polar maddeler (sulu fazda endotel hücreleri arasındaki boşluklardan filtrasyon ve pasif difüzyon yoluyla) iyi durumdadır. emilir ve kana nüfuz eder.
3) HPV'nin kana girmesiyle, maddeler kılcal damarların endotel hücreleri arasındaki boşluklardan çoğu dokuya hızla nüfuz eder. İstisnalar, aktif taşıma sistemlerinin (antiparkinson ilacı levadopa) olduğu maddeler ve kandan histohematojen bariyerlerle ayrılmış dokulardır. Hidrofilik polar maddeler, bu tür engellere yalnızca, bariyerin zayıf bir şekilde ifade edildiği bazı yerlerde nüfuz edebilir (medulla oblongata'nın postrema bölgesinde, HPV, kusma merkezinin tetik bölgesine nüfuz eder).
Lipofilik polar olmayan maddeler, pasif difüzyon yoluyla kan-beyin bariyeri yoluyla merkezi sinir sistemine kolayca nüfuz eder.
4) Gastrointestinal sistemin epitelinde hücreler arası boşluklar küçüktür, bu nedenle HPV içinde zayıf bir şekilde emilir. Bu nedenle, hidrofilik polar madde neostigmin deri altına 0,0005 g'lık bir dozda reçete edilir ve ağızdan uygulandığında benzer bir etki elde etmek için 0,015 g'lık bir doz gereklidir.
Lipofilik polar olmayan maddeler, pasif difüzyonla gastrointestinal kanalda kolayca emilir.
Biyoyararlanım. Sistem öncesi eliminasyon.
Bir maddenin sistemik etkisinin ancak dokulara girdiği yerden kan dolaşımına girdiğinde gelişmesi nedeniyle “biyoyararlanım” terimi önerilmiştir.
Karaciğerde birçok madde biyotransformasyona uğrar. Maddenin bir kısmı bağırsaklarda safra ile atılabilir. Bu nedenle enjekte edilen maddenin sadece bir kısmı kan dolaşımına girebilir, geri kalanı ise maruz kalır. karaciğerden ilk geçiş sırasında eliminasyon.
Eliminasyon- biyotransformasyon + atılım
Ek olarak, ilaçlar bağırsakta tamamen emilmeyebilir, bağırsak duvarında metabolize edilebilir ve kısmen ondan atılabilir. Bütün bunlara, karaciğerden ilk geçiş sırasında eliminasyon ile birlikte denir. sistem öncesi eliminasyon.
biyoyararlanım- enjekte edilen miktarın yüzdesi olarak genel kan dolaşımına giren değişmemiş madde miktarı.
Kural olarak, referans kitaplar, ağızdan verildiklerinde biyoyararlanım değerlerini belirtir. Örneğin, propranololün biyoyararlanımı %30'dur. Bu, oral yoldan 0.01 (10 mg) dozda uygulandığında, kan dolaşımına sadece 0.003 (3 mg) değişmemiş propranololün girdiği anlamına gelir.
Biyoyararlanımı belirlemek için, ilaç bir damar içine enjekte edilir (intravenöz uygulama yolu ile maddenin biyoyararlanımı %100'dür). Belirli zaman aralıklarında, kan plazmasındaki maddenin konsantrasyonu belirlenir, daha sonra maddenin konsantrasyonundaki zaman içindeki değişimin bir eğrisi çizilir. Daha sonra maddenin aynı dozu ağızdan verilir, maddenin kandaki konsantrasyonu belirlenir ve ayrıca bir eğri oluşturulur. Eğrilerin altındaki alanı ölçün - AUC. Biyoyararlanım - F - oral yolla uygulandığında AUC'nin intravenöz olarak uygulandığında AUC'ye oranı olarak tanımlanır ve yüzde olarak ifade edilir.
biyoeşdeğerlik
İki maddenin aynı biyoyararlanımı ile, genel kan dolaşımına giriş hızları farklı olabilir! Buna göre, farklı olacaktır:
En Yüksek Konsantrasyon Zamanı
Kan plazmasındaki maksimum konsantrasyon
Farmakolojik etkinin büyüklüğü
Biyoeşdeğerlik kavramının tanıtılmasının nedeni budur.
Biyoeşdeğerlik, benzer biyoyararlanım, en yüksek etki, farmakolojik etkinin doğası ve büyüklüğü anlamına gelir.
Tıbbi maddelerin dağıtımı.
Lipofilik maddeler kan dolaşımına girdiğinde, kural olarak, vücutta nispeten eşit olarak dağılırken, hidrofilik polar maddeler eşit olmayan bir şekilde dağılır.
Maddelerin dağılımının doğası üzerinde önemli bir etki, yollarında meydana gelen biyolojik engeller tarafından gerçekleştirilir: kılcal duvarlar, hücre ve plazma zarları, hemato-ensefalik ve plasental engeller ("Hücreler arası boşluklardan süzülme" bölümüne bakmak uygundur). ").
Beynin kılcal damarlarının endotelinde gözenek yoktur, pratikte pinositoz yoktur. Ayrıca astroglia, bariyer gücünü artıran bir rol oynar.
Kan-oftalmik bariyer
Hidrofilik polar maddelerin kandan göz dokusuna girmesini engeller.
plasental
Hidrofilik polar maddelerin annenin vücudundan fetüse girmesini engeller.
Bir ilacın tek odacıklı bir farmakokinetik model sistemindeki dağılımını karakterize etmek için (vücut geleneksel olarak sıvı ile dolu tek bir boşluk olarak temsil edilir. Uygulandığında, ilaç anında ve eşit olarak dağıtılır) görünen hacim gibi bir gösterge kullanın dağıtım - V d
Görünen dağıtım hacmi maddenin dağıtıldığı tahmini sıvı hacmini yansıtır.
Bir tıbbi madde için V d = 3 l (kan plazması hacmi), bu, maddenin kan plazmasında olduğu, kan hücrelerine girmediği ve kan dolaşımından ayrılmadığı anlamına gelir. Belki de bu yüksek moleküler ağırlıklı bir maddedir (heparin için V d = 4 l).
V d = 15 L, maddenin kan plazmasında (3 L), hücreler arası sıvıda (12 L) olduğu ve doku hücrelerine girmediği anlamına gelir. Bu muhtemelen hidrofilik bir polar maddedir.
V d = 400 - 600 - 1000 l, maddenin hala periferik dokularda biriktiği ve kandaki konsantrasyonunun düşük olduğu anlamına gelir. Örneğin, imipramin için - bir trisiklik antidepresan - Vd = 23 l / kg, yani yaklaşık 1600 l. Bu, kandaki imipramin konsantrasyonunun çok düşük olduğu ve imipramin zehirlenmesi durumunda hemodiyalizin etkisiz olduğu anlamına gelir.
Alıkoyma
İlaç vücutta dağıtıldığında, çeşitli dokularda bir kısmı tutulabilir (birikebilir). Depodan madde kana salınır ve farmakolojik etkiye sahiptir.
1) Lipofilik maddeler yağ dokusunda birikebilir. Anestezi ajanı tiyopental sodyum, tiyopental sodyumun %90'ı yağ dokusunda biriktiğinden 15-20 dakika anesteziye neden olur. Anestezinin kesilmesinden sonra, sodyum tiyopental salınımı nedeniyle anestezi sonrası 2-3 saat uyku oluşur.
2) Tetrasiklinler kemik dokusunda uzun süre birikir. Bu nedenle kemik gelişimini bozabileceğinden 8 yaş altı çocuklara reçete edilmemektedir.
3) Kan plazması ile ilişkili birikim. Plazma proteinleri ile kombinasyon halinde, maddeler farmakolojik aktivite göstermez.
biyotransformasyon
Yalnızca yüksek düzeyde hidrofilik iyonize bileşikler, yani inhalasyon anestezisi için araçlar değişmeden salınır.
Çoğu maddenin biyotransformasyonu, genellikle yüksek konsantrasyonlarda maddelerin oluşturulduğu karaciğerde meydana gelir. Ek olarak, akciğerlerde, böbreklerde, bağırsak duvarında, deride vb. Biyotransformasyon meydana gelebilir.
Ayırmak iki ana tip biyodönüşüm:
1) metabolik dönüşüm
Maddelerin oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz yoluyla dönüşümü. Oksidasyon, esas olarak NADPH, oksijen ve sitokrom P-450'nin katılımıyla karışık mikrozomal oksidazlardan kaynaklanır. Geri kazanım, nitro- ve azo-redüktazlar, vb. sisteminin etkisi altında gerçekleşir. Genellikle esterler, karboksilesterazlar, amidazlar, fosfatazlar vb. hidrolize edilir.
Metabolitler, kural olarak, başlangıç maddelerinden daha az aktiftir, ancak bazen onlardan daha aktiftir. Örneğin: enalapril, belirgin bir hipotansif etkiye sahip olan enaprilata metabolize edilir. Bununla birlikte, gastrointestinal sistemde zayıf bir şekilde emilir, bu nedenle onu / içine enjekte etmeye çalışırlar.
Metabolitler, başlangıç maddelerinden daha toksik olabilir. Parasetamol metaboliti - N-asetil-para-benzokinon imin aşırı dozda karaciğer nekrozuna neden olur.
2) konjugasyon
Bir ilaca veya metabolitlerine bir dizi kimyasal grup veya endojen bileşik molekülünün eklenmesinin eşlik ettiği bir biyosentetik işlem.
İşlemler ya birbiri ardına ilerler, ya da ayrı ayrı ilerler!
Ayrıca ayırt:
-spesifik biyotransformasyon
Ayrı bir enzim, yüksek substrat aktivitesi sergilerken bir veya daha fazla bileşik üzerinde etkilidir. Örnek: Metil alkol, formaldehit ve formik asit oluşturmak üzere alkol dehidrojenaz tarafından oksitlenir. Etanol ayrıca aclogol dehidrogenaz tarafından oksitlenir, ancak etanolün enzim için afinitesi metanolden çok daha yüksektir. Bu nedenle etanol, metanolün biyotransformasyonunu yavaşlatabilir ve toksisitesini azaltabilir.
-spesifik olmayan biyotransformasyon
Karaciğer hücrelerinin endoplazmik retikulumunun düz yüzey alanlarında lokalize olan mikrozomal karaciğer enzimlerinin (esas olarak karışık fonksiyonların oksidazı) etkisi altında.
Biyotransformasyon sonucunda lipofilik yüksüz maddeler genellikle hidrofilik yüklü maddelere dönüşürler ve bu nedenle vücuttan kolayca atılırlar.
Atılım (atılım)
Tıbbi maddeler, metabolitler ve konjugatlar esas olarak idrar ve safra ile atılır.
-idrar ile
Böbreklerde, plazmada çözünen (proteinlere bağlı olmayan) düşük moleküler ağırlıklı bileşikler, glomerüllerin ve kapsüllerin kılcal zarlarından süzülür.
Taşıyıcı sistemlerin katılımıyla proksimal tübüldeki maddelerin aktif salgılanması da aktif rol oynar. Bu şekilde organik asitler, salisilatlar, penisilinler salınır.
Maddeler birbirlerinin yok edilmesini yavaşlatabilir.
Lipofilik yüksüz maddeler pasif difüzyonla geri emilir. Hidrofilik polar olanlar geri emilmez ve idrarla atılır.
PH çok önemlidir. Asidik bileşiklerin hızlandırılmış eliminasyonu için, idrar reaksiyonu alkali tarafa ve bazların uzaklaştırılması için - asidik tarafa değiştirilmelidir.
- safra ile
Tetrasiklinler, penisilinler, kolşisin vb. bu şekilde atılır.Bu ilaçlar önemli ölçüde safrada atılır, daha sonra kısmen dışkıyla atılır veya yeniden emilir ( bağırsak-karaciğer sirkülasyonu).
- farklı bezlerin sırlarıyla
Emzirme döneminde meme bezlerinin emziren bir annenin aldığı birçok maddeyi salgılamasına özellikle dikkat edilmelidir.
Eliminasyon
Biyotransformasyon + atılım
Süreci nicel olarak karakterize etmek için bir dizi parametre kullanılır: eliminasyon hız sabiti (Kelim), eliminasyon yarı ömrü (t 1/2), toplam boşluk (Cl T).
Eliminasyon oranı sabiti - K elim- bir maddenin vücuttan atılma oranını yansıtır.
Yarı ömür - t 1/2- plazmadaki bir maddenin konsantrasyonunu %50 azaltmak için gereken süreyi yansıtır
Örnek: A maddesi bir damara 10 mg'lık bir dozda enjekte edildi. Eliminasyon hızı sabiti = 0.1 / saat Bir saat sonra plazmada 9 mg ve iki saat sonra - 8.1 mg kalır.
Gümrükleme - Cl T- birim zamanda maddeden saflaştırılan kan plazması miktarı.
Renal, hepatik ve total klirens arasında ayrım yapın.
Kan plazmasındaki maddenin sabit bir konsantrasyonu ile böbrek klirensi - Cl r aşağıdaki gibi belirlenir:
Cl = (V u x C u) / Cp [ml / dak]
Burada Cu ve Cp, sırasıyla idrar ve kan plazmasındaki maddenin konsantrasyonudur.
V u - idrar akış hızı.
Toplam yerden yükseklik Cl T şu formülle belirlenir: Cl T = V d x K el
Toplam boşluk, birim zaman başına maddeden dağılım hacminin ne kadarının salındığını gösterir.
moksifloksasin
FARMAKOKİNETİK
Moksifloksasinin farmakokinetik özellikleri ayrıntılı olarak incelenmiş ve Stass H.H. ortak yazarlarla (1996-2001). Moksifloksasinin farmakokinetiği bir dizi incelemede tartışılmıştır.
Emme. Kandaki konsantrasyonlar
Moksifloksasin gastrointestinal sistemden iyi emilir. İlacın 400 mg'lık bir dozda oral yoldan alınmasından sonra, maksimum plazma konsantrasyonlarına (1.6 - 3.8 mg / l, ortalama 2.5 mg / l) 0.5 - 6 saat sonra (ortalama 2 saat sonra) ulaşılır. Oral uygulamadan sonra alınan dozun %86'sı emilir. Oral uygulamadan sonra moksifloksasinin plazma konsantrasyonlarının kinetiği Şek. 9 ve farmakokinetik parametreler tablodadır. 29.
Pirinç. dokuz.
Tek bir oral uygulamadan (V) veya intravenöz infüzyondan () sonra sağlıklı gönüllülerde moksifloksasinin plazma konsantrasyonları 400 mg
50, 100, 200, 400, 600 veya 800 mg'lık dozlarda tek bir moksifloksasin dozundan sonra, maksimum plazma konsantrasyonları ve EAA, alınan dozla orantılı olarak arttı ve dozdan bağımsız olarak 0.75-3 saat sonra belirlendi; moksifloksasinin diğer farmakokinetik parametreleri (T) / 2, toplam ve böbrek klerensi, dağılım hacmi) doza bağlı değildi (Tablo 30). Moksifloksasinin farmakokinetiği, 50 ila 800 mg'lık tek bir dozdan sonra doğrusaldır.
Oral uygulamadan sonra moksifloksasinin mutlak biyoyararlanımı neredeyse tamamlanmıştır (%86-89) ve doza bağlı değildir: 100 mg alırken, 400 mg alırken %92 - %86'dır.
Tablo 29.
12 sağlıklı gençte moksifloksasinin farmakokinetik parametreleri (geometrik ortalamalar) tek bir oral uygulamadan veya 1 saatlik intravenöz 400 mg / 57 infüzyondan sonra, modifikasyonda]
Efsane:
Cmax - maksimum plazma konsantrasyonları;
Tmax, maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanıdır;
T 1/2 - plazma konsantrasyonlarında 2 kat azalma süresi;
MRT, ortalama tutma süresidir;
AUC, farmakokinetik eğrinin altındaki alandır.
Tablo 30.
Tek bir oral veya intravenöz uygulamadan sonra moksifloksasinin farmakokinetik parametreleri
Uygulama yöntemi, asma (mg) | С maks, mg / l | T maks, saat | T l / 2, saat | EAA, mg x sa / l | Tamam, ml / dak / kg | PC, ml / dak / kg | VEYA, l / kg |
||
yutma |
|||||||||
intravenöz uygulama |
|||||||||
Efsane:
C max - kandaki maksimum konsantrasyon;
T max - C max'a ulaşma süresi;
T 1/2 - yarı eleme süresi;
MRT - tutma süresi;
Tamam - toplam yerden yükseklik;
PC - böbrek klirensi;
VM - idrarda atılım;
VEYA dağılım hacmidir.
* İntravenöz infüzyonun sonunda.
Yüksek yağ içeriğine sahip yüksek kalorili bir kahvaltı alımı, moksifloksasin emilimini yavaşlatır (Şekil 10): Cmax yaklaşık %16 azalır (1.22'den 1.04 mg / l'ye) ve Tmax - uzar (1.4 -1'den) , 5 ila 3,5 - 3,6 sa), ancak biyoyararlanım değeri değişmez. Yoğurdun moksifloksasinin emilimi üzerinde çok az etkisi vardır: AUC indeksleri değerlendirilirken nispi biyoyararlanım (yoğurt alındıktan sonra emilim ile aç karnına absorpsiyona kıyasla) %85 ve C max indeksleri karşılaştırıldığında - %85; Yoğurt alırken T max 0,88'den 2,75 saate uzar.
Pirinç. on.
Yüksek kalorili, yüksek yağlı yemeklerin moksifloksasin emilimi üzerindeki etkisi 163]
Tekrarlanan moksifloksasin uygulamasından sonra 2-3 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonları oluşturuldu.
Moksifloksasinin farklı dozlarda çok gün (5-10 gün) uygulanmasından sonra, kanda ilaç birikimi gözlenmedi. Günde 1 kez 400 ve 600 mg dozlarda 5-10 günlük moksifloksasin uygulamasından sonra, Cmax veya AUC'de bir artış eğilimi vardır. Günde 1 kez 400 mg tekrar tekrar moksifloksasin kullanımından sonra, AUC göstergesi bazı durumlarda% 31 ve günde 1 kez 600 mg kullanımından sonra -% 20 arttı; günde 2 kez 100 veya 200 mg uygulandığında, AUC göstergesi önemli ölçüde değişmedi. Bu veriler, ilacın çeşitli oral uygulama modları altında plazmada klinik olarak anlamlı bir ilaç birikimi olmadığını gösterir (Tablo 31).
100, 200 ve 400 mg dozlarda 30 dakikalık tek bir intravenöz moksifloksasin infüzyonundan sonra, uygulanan dozla orantılı olarak plazma konsantrasyonları oluşturulmuştur. Plazma ilaç konsantrasyonları, dozdan bağımsız olarak doğrusal olarak azaldı. Moksifloksasin plazma konsantrasyonlarının kinetiği, üç odalı bir model tarafından iyi tanımlanmıştır: konsantrasyonlarda hızlı bir başlangıç düşüşü (alfa fazında yaklaşık 10-15 dakika), ardından konsantrasyonlarda iki fazlı bir düşüş (T 1/2 in beta aşaması yaklaşık 4-5 saat, gama aşaması - yaklaşık 20 saat). Moksifloksasinin farmakokinetik parametrelerinin çoğu (T 1/2, dağılım hacmi, toplam ve renal klerens ve diğerleri) uygulanan doza bağlı değildi.
Tablo 31.
İlacın farklı dozlarda tekrarlanan oral uygulamasından sonra sağlıklı kişilerde moksifloksasinin farmakokinetik parametreleri
|
Doz rejimi, mg |
Araştırma zamanı |
С maks, mg / l |
T maks, saat |
C dak, mg / l |
EAA, mg x sa / l |
Böbrek klirensi, l / s |
|
100 (günde 2 kez) |
1. doz |
|||||
|
200 (günde 2 kez) |
1. doz |
|||||
|
400 (günde bir kez) |
1. doz |
|||||
|
400 (günde bir kez) |
1. doz |
|||||
|
400 (günde bir kez) |
1. doz |
|||||
|
600 (günde bir kez) |
1. doz |
Açıklama: Tabloya bakın. 29;
Min ile - kandaki minimum saptanabilir konsantrasyon.
400 mg intravenöz uygulamadan sonra, sağlıklı insanların kanındaki Cmax moksifloksasin ortalama 4.48 mg / l, AUC - 34 mg / l, sabit dağılım hacmi - 1.9 l / kg, T 1/2 - 11.9 saat, toplam yerden yükseklik 11.8 l / s. İntravenöz uygulamadan sonra, moksifloksasinin maksimum plazma konsantrasyonları, oral uygulamadan sonra (%31) daha yüksekti ve her iki uygulama modu için AUC değeri aynıydı.
Dağıtım
Moksifloksasin, serum proteinlerine (esas olarak albümin)% 39 oranında bağlanırken, bağlanma miktarı ilacın plazmadaki konsantrasyonuna bağlı değildir, 0.07 - 3.3 mg / l aralığında (Tablo 32); buna göre, serbest (proteinlere bağlı olmayan) fraksiyon yaklaşık %60'tır.
İntravenöz infüzyonun bitiminden sonra plazma moksifloksasin konsantrasyonlarında hızlı bir düşüş, vücutta hızlı dağılımını gösterir. İlacın dağılım hacminin yüksek bir göstergesi (bkz. Tablo 29, 30), organlara, dokulara ve hücrelere iyi nüfuz ettiğini gösterir.
400 mg'lık tek bir oral veya intravenöz uygulamadan sonra moksifloksasin, hızlı bir şekilde interstisyel sıvıya nüfuz eder: intravenöz uygulamadan sonra, subkutan dokulardaki interstisyel sıvıdaki C max 0.47 mg / l, kas dokusunda - 0.62 mg / l; interstisyel sıvıdaki ve plazmadaki T 1/2 değeri aynıydı ve yaklaşık 14 saatti 24 saat sonra interstisyel sıvıdaki ilaç konsantrasyonu plazmadakinden yaklaşık 2 kat daha yüksekti.
Tablo 32.
İnsan plazma proteinleri tarafından moksifloksasin ve metabolitlerinin bağlanması (%)
* İki tanım verilmiştir.
Moksifloksasin, cilde bir kantaridin yaması uygulanarak elde edilen cilt kabarcığının iltihaplı sıvısına hızla nüfuz eder. 400 mg ilacın oral yoldan verilmesinden sonra, blister sıvısındaki (2.8 mg / l) maksimum konsantrasyonlar plazmadan (4.9 mg / l) daha düşüktü ve daha sonra ulaşıldı (sırasıyla T max, 3.1 ve 1 saat); Blister sıvısındaki T 1/2, plazmadan (8,3 saat) biraz daha yüksek (10 saat) ve AUC değeri daha düşüktü (sırasıyla 32.5 ve 39 mg-saat / l). İlacın intravenöz uygulaması ile yaklaşık olarak aynı eğilimler gözlendi. Oral uygulamadan sonra inflamatuar sıvıya moksifloksasinin penetrasyon oranı% 83,5 ve intravenöz uygulamadan sonra -% 93.7 idi.
400 mg moksifloksasin Cmax'ın intravenöz uygulamasından sonra tükürükte ortalama 4.95 mg / l ve plazmada - 4.19 mg / l. Moksifloksasin dozunda bir artış ile tükürükteki konsantrasyonu arttı. İlacın tükürükteki farmakokinetik parametreleri genellikle plazma için belirlenen parametrelere yakındı - 100, 200 ve 400 mg dozlarda intravenöz uygulamadan sonra, Cmaks sırasıyla 1.09 idi; 2.88 ve 6.3 mg/l, EAA - 6.6; 15.8 ve 40.9 mg-s / l, T 1/2 - 16.9; 12.3 ve 12.6 saat, MRT 17.4; 14.6 ve 14.5 h, sabit dağılım hacmi - 3.1; 2.0 ve 1.6 l / kg, toplam yerden yükseklik -254, 210 ve 163 ml / dak.
Tanısal bronkoskopi yapılan 18 hastada, 400 mg'lık tek dozdan 3, 12 ve 24 saat sonra moksifloksasinin plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.28; 1.27 ve 0.5 mg / l, bronşların mukoza zarında - 5.5; 2.2 ve 1 mg / kg, epitel astar sıvısında - 24.4; 8.4 ve 3.5 mg / l. Bronşiyal mukozadaki moksifloksasin konsantrasyonları (400 mg alındıktan sonra 5.5 mg / kg), 600 mg grepafloksasin (5.3 mg / kg alındıktan sonra) ile aynıydı, trovafloksasin konsantrasyonlarını (200 mg alındıktan sonra 1.5 mg / kg ) aşmıştır. , sparfloksasin (400 mg aldıktan sonra 1.3 mg/kg) ve 500 mg aldıktan sonra levofloksasinden (8,3 mg/kg) biraz daha düşüktü.
Tablo 33.
400 mg'lık tek bir oral uygulamadan sonra çeşitli insan dokularında moksifloksasin (mg / L, mg / kg) konsantrasyonları
* - uygulamadan 10 saat sonra veriler;
** - bağlanmamış ilacın konsantrasyonu;
*** - 3 - 36 saat sonra konsantrasyon.
Çeşitli sıvılarda ve insan dokularında moksifloksasin içeriğine ilişkin özet veriler tabloda sunulmaktadır. 33.
Bir makro organizmanın hücrelerine nüfuz etme
Moksifloksasin iyi nüfuz eder ve makroorganizmanın hücrelerinde büyük miktarlarda bulunur. İnsan polimorfonükleer nötrofilleri ile yapılan deneylerde, moksifloksasinin hücrelere hızla nüfuz ettiği ve hücre dışı ortamdan neredeyse 10 kat daha yüksek konsantrasyonlar oluşturduğu gösterilmiştir (Şekil 11). Florokinolon'un nötrofillere nüfuzu, inkübasyon ortamının sıcaklığı ve pH'ından, metabolik inhibitörlerin (sodyum florür, sodyum siyanür, karbonil siyanür-m-klorofenilhidrazon ve 2,4-dinitrofenol) ve membran aktivatörlerinin varlığından etkilenir; öldürülen hücreler tarafından moksifloksasin alımı, canlı hücrelerinkiyle aynıydı (Tablo 34). Nötrofiller ilaçtan yıkandıktan sonra hücrelerden hızla salınır (Şekil 10). Kültürlenmiş epitel hücreleri (McCoy) ile benzer sonuçlar elde edildi. Terapötik hücre dışı konsantrasyonlarda, moksifloksasin insan nötrofillerinde S. aureus'a karşı belirgin hücre içi aktivite göstermiştir. Moksifloksasin, THP-1 hattının insan monositlerinde ve A549 hattının alveolar epitel hücrelerinde L. maltophila'nın hücre içi üremesini 0.008 mg / l'lik bir konsantrasyonda inhibe etti; siprofloksasin, sırasıyla 0.016 ve 0.064 mg/l konsantrasyonlarda bu hücrelerde hücre içi lejyonellayı inhibe etti.
bibliyografya
moksifloksasin
Florokinolon grubundan yeni antimikrobiyal ilaç
| Daha öte -
Tanıtım
Yeni ilaçların en önemli klinik öncesi denemelerinden biri, farmakokinetik özelliklerinin incelenmesidir. Bu çalışmalar, tıbbi maddelerin emilim, dağılım, metabolizma ve atılım süreçlerini incelememize izin verir. Dağıtım süreçleri bilgisi, en yoğun şekilde nüfuz ettikleri ve / veya en uzun süre tutuldukları organ ve dokuları tanımlamayı mümkün kılar, bu da tıbbi maddelerin etki mekanizmalarının daha ayrıntılı bir çalışmasına katkıda bulunabilir.
Bu çalışmanın amacı kardiyo ve serebroprotektif özelliklere sahip yeni bir GABA - citrocard türevinin vücuttaki dağılımı ve doku biyoyararlanımının incelenmesiydi. İlacın farmakolojik özellikleri ve ilaç güvenliği ile ilgili klinik öncesi bir çalışma, FUV'nin Farmakoloji ve Biyoeczacılık Bölümü'nde ve Volgograd Devlet Tıp Üniversitesi'nin kardiyovasküler ilaç farmakolojisi laboratuvarında gerçekleştirildi.
Araştırma Yöntemleri
Deneysel araştırmalarda kullanılan Omurgalı Hayvanların Korunmasına İlişkin Avrupa Sözleşmesi'nin tüm kurallarına ve Uluslararası Tavsiyelerine uygun olarak standart bir diyetle bir vivaryumda tutulan 180-220 g ağırlığındaki 150 beyaz ırktan erkek sıçan üzerinde yapılmıştır. (1997).
Bileşiklerin kantitatif tayini için fenibut ve türevlerinin tayini için bir HPLC yöntemi geliştirdik. Diyot dizi dedektörü ve C18 4.6 × 100 mm, 5μm kolonu olan bir Shimadzu sıvı kromatografı (Japonya) kullandık. Mobil fazı hazırlamak için asetonitril (UF 210) (Rusya) ve tek ikameli potasyum fosfat 50 mM, pH 2.7 (Rusya) ve heptansülfonik asidin sodyum tuzundan (%0.12) oluşan bir tampon sistemi kullanıldı. Sulu ve organik fazın oranı %88:12 v/v'dir. Citrokardın maddesi 205 nm dalga boyunda sabitlendi. Yöntemin duyarlılığı 1 mg/ml'dir. Sitrokardın ekstraksiyonu ve aynı zamanda biyolojik numunelerden proteinlerin eş zamanlı çökeltilmesi, 1: 0,5 oranında %10 TCA ile sıçanların plazmasından gerçekleştirildi.
Bileşiklerin sıçanların vücudundaki dağılımı, potansiyel eylem organlarında incelenmiştir: kalp ve beyin; güçlü vaskülarizasyonu olan dokularda - akciğerler ve dalak; orta derecede vaskülarizasyon ile - kas (musculus quadriceps femoris) ve zayıf vaskülarizasyon - omentum ve ayrıca eliminasyonu sağlayan organlarda - karaciğer ve böbrekler. Distile su içinde organlardan %20 homojenatlar hazırlandı.
Citrocard, sıçanlara 50 mg / kg'lık bir terapötik dozda intravenöz ve oral yoldan uygulandı. 5, 10, 20, 40 dakika sonra ve 1, 2, 4, 8 ve 12 saat sonra ve oral uygulamadan sonra - 15, 30 dakika ve 1, 2, 4, 8 ve 12'den sonra intravenöz kan ve organ örnekleri alındı. uygulamadan saatler sonra.
Dokulara ilaç penetrasyonunun yoğunluğunu değerlendirmek için dokudaki AUC değerinin (farmakokinetik eğrinin altındaki alan) kandaki karşılık gelen AUC değerine oranıyla belirlenen doku kullanılabilirlik indeksi (ft) kullanıldı. Eğrilerin son (tek üslü) kısımları üzerinde aynı zaman noktasında karşılık gelen konsantrasyonların oranı ile belirlenen, ilacın kan ve doku arasındaki görünür dağılım katsayısı (Kd) da tahmin edildi.
Hesaplamalar model dışı yöntem kullanılarak yapıldı, istatistiksel işlemler Excel'de yapıldı.
Araştırma sonuçları
Çalışma sonucunda, sıçanların kan plazmasındaki bileşik konsantrasyonunun zamana bağımlılığının ortalama farmakokinetik profilleri elde edildi. Sunulan verilerden görülebileceği gibi, uygulamadan sonraki beşinci dakikada maksimum sitrokart konsantrasyonu (134.01 μg / ml) gözlenir. Ardından konsantrasyonda hızlı bir düşüş olur ve 12 saatlik çalışmadan sonra plazmadaki bileşiğin içeriği tespit eşiğinin altına düşer. Azalma çift üslüdür, bu da hızlı bir ilk dağıtım aşamasını ve ardından daha yavaş bir eleme aşaması olduğunu gösterir. Çalışmanın iki saati boyunca, sitrokart konsantrasyonu neredeyse 10 kat azalır (ikinci saatte 14.8 μg / ml kan plazması belirlenir). Bu, sitrokardın sıçan organizmasında yoğun bir şekilde eliminasyona uğradığını gösterir.
Ana farmakokinetik parametreler (Tablo 1), yarı ömrün (T1 / 2 = 1.85 saat) düşük değerlerini ve bir ilaç molekülünün vücudundaki ortalama tutma süresini (MRT = 2.36 saat) gösterir. Kan plazmasındaki sitrokart konsantrasyonundaki hız-ortalama düşüş, farmakokinetik eğrinin altındaki alanın küçük bir değerine neden olur (AUC = 134.018 μg * saat / ml). Sabit dağılım hacminin (Vss) değeri 0.88 l / kg'dır, gösterge, sıçanın vücudundaki hücre dışı sıvı hacmini biraz aşmaktadır, bu da ilacın dokularda dağılma ve birikme kabiliyetinin düşük olduğunu gösterir. Bu, görünüşe göre, bileşiğin ortadan kaldırılması işlemlerinin ciddiyetine rağmen, sistemik boşluk göstergesinin (Cl = 0.37 l / s * kg) düşük bir değeri ile ilişkilidir.
Oral olarak uygulandığında, citrocard uygulamadan 15 dakika sonra organlarda ve dokularda bulunur, 2 saat sonra maksimuma ulaşır ve 12 saat sonra konsantrasyon seviyesi bu ilacı belirlemek için eşiğe düşer. Farmakokinetik parametreler tabloda sunulmaktadır. 1.
tablo 1. 50 mg / kg'lık bir dozda intravenöz ve oral uygulamadan sonra sıçanların kan plazmasındaki sitrokart bileşiğinin farmakokinetik parametreleri
Citrocard'ın oral yoldan verilmesiyle dağıtım modeli farklılaşır. Çalışılan maddenin yarı ömrü ve dağılım hacmi önemli ölçüde artar.
İntravenöz uygulama üzerine potansiyel bir eylem organı olan kalpte, bileşik uygulamadan 5 dakika sonra maksimum konsantrasyonda (24.69 μg / g) bulunur, 20 dakika boyunca gösterge aynı seviyede tutulur ve daha sonra 40 ile hafifçe azalır. dakika, 8 saat olarak belirlenmiştir. Sitrokardın kalpteki farmakokinetik profili, kan plazmasındakiyle örtüşür. Doku kullanılabilirliği 0.671'dir; dağıtım katsayısı - 1 (Tablo 2). Oral uygulama ile doku biyoyararlanımı %30 artar ve 0.978'dir, dağılım katsayısı intravenöz uygulama ile aynı seviyede kalır (Tablo 3).
Düşük konsantrasyonlardaki ilaç, kan-beyin bariyerini beyne nüfuz eder. Beyindeki maksimum citrocard miktarı (6.31 μg / g) beşinci dakikada belirlenir ve 4 saat boyunca algılama eşiğinin üzerinde kalır. Doku kullanılabilirliği 0.089'dur; dağıtım katsayısı - 0.134. Oral olarak uygulandığında, beyindeki citrocard seviyesi tabloyu belirleme eşiğinin altındadır. 2 ve 3).
Dalak ve akciğerlerde, her iki uygulama yolunda da benzer bir eğilim kaydedilmiştir. Doku erişilebilirliği akciğerler için 0,75 ve dalak için 1,09'dur; dağılım katsayısı - intravenöz uygulama ile sırasıyla 1.097 ve 1.493 (Tablo 2). Bu organlar için oral doku biyoyararlanımı aynıdır (1.35 ve 1.37), bölüm katsayısı dalak için 0.759 ve akciğerler için 0.885'tir (Tablo 3).
Kas dokusunda, sitrokart, her iki uygulama yolu için yüksek derecede vaskülarizasyona sahip organlar düzeyinde belirlenir. Maksimum konsantrasyon (58.1 μg / g) 10 dakikada gözlenir, doku mevcudiyeti 1.143 dağılım katsayısıdır - intravenöz uygulama için 1.755 (Tablo 2) ve oral uygulama için doku mevcudiyeti - 0.943, dağılım katsayısı - 0.677 (Tablo 3).
Omentumda citrocard, intravenöz olarak uygulandığında (52.7 μg / g) oldukça yüksek konsantrasyonlarda ve oral yolla uygulandığında (6 μg / g) çok düşük konsantrasyonlarda bulunur. Doku erişilebilirliği, intravenöz uygulama için 0,43'e ve oral uygulama için 0,86'ya eşittir; dağılım katsayısı - sırasıyla 0.664 ve 0.621 (Tablo 2 ve 3).
Citrokardın karaciğer ve böbrekler için doku kullanılabilirliği 1.341 ve 4.053, dağılım katsayısı sırasıyla 1.041 ve 4.486'dır (Tablo 2). Bu değerler aslında, eliminasyon organlarında ilacın yüksek konsantrasyonlarının varlığını gösteren oral uygulama için olanlardan (Tablo 3) farklı değildir. Karaciğer ve böbreklerdeki madde miktarındaki azalma, kan plazmasındakine benzer.
Tablo 2. 50 mg / kg dozunda sıçanlara intravenöz uygulamadan sonra sitrokart bileşiklerinin organ ve dokulardaki dağılımının farmakokinetik parametreleri
Tablo 3.50 mg / kg'lık bir dozda sıçanlara oral uygulamadan sonra sitrokart bileşiklerinin organ ve dokulardaki dağılımının farmakokinetik parametreleri
Böylece, citrocardi'nin organlar ve dokular üzerindeki dağılımı aşağıdaki şemaya göre gerçekleştirilir: hem oral hem de intravenöz uygulama ile böbreklerde en yüksek içerik not edilir. Bu, intravenöz uygulama için% 80 ve toplam klirensin oral uygulaması için% 60 olan yüksek renal klirens değerleri ile doğrulanır. Citrocard, doku mevcudiyetinin birden fazla olduğu yüksek derecede vaskülarizasyona sahip organlara iyi dağılmıştır. Kalpteki sitrokardın içeriği, kandaki içeriği ile karşılaştırılabilirken, kalp için doku biyoyararlanımı, intravenöz uygulamaya kıyasla oral uygulamadan sonra yaklaşık 1.5 kat daha yüksektir. Omentumdaki citrokardın içeriği de uygulama yoluna bağlıdır. Oral uygulama ile doku biyoyararlanımı, intravenöz uygulamaya göre 2 kat daha yüksektir ve içeriğinin kandaki içeriğinin sırasıyla %86 ve %43'ü kadardır. En küçük citrocard içeriği beyinde gözlenir. İntravenöz uygulamadan sonra doku biyoyararlanımı, kan dolaşımındaki içeriğinin %8.9'udur. Oral olarak uygulandığında, beyindeki bileşiğin konsantrasyonu, saptama eşiğinin altındadır. Citrocard, fenibut analogunda ise, intravenöz uygulama ile beyindeki konsantrasyon, oral uygulama ile -% 100'dür.
Ana sonuçlar
- Yapılan çalışmalar sonucunda sitrokardın organ ve dokulardaki dağılımının heterojen olduğu tespit edilmiştir. İncelenen bileşik, yüksek derecede vaskülarizasyon ve eliminasyon organları olan organlara karşı en büyük tropizme sahiptir.
- Sıçan beyninde, bileşik, büyük olasılıkla kan-beyin bariyeri boyunca taşınma ile ilişkili olan ve sitrokardın lipofilisitesi ve yüksek derecede serebral vaskülarizasyon ile ilişkili olmayan düşük konsantrasyonlarda belirlenir.
Edebiyat
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetik. Phoenix, Rostov-na-Donu; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Dilept ilacının deneysel farmakokinetiği. Deneysel ve Klinik Farmakoloji. 2009. Cilt 72, Sayı 3, S. 16-21.
- A.A. Spassov, L.A. Smirnova, I.N. ve benzeri. Benzimidazol türevlerinin farmakokinetiği. Tıbbi kimya soruları. 2002. T. 48, No. 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.ve benzeri. Triptofan içeren dipeptid GB-115'in farmakokinetiğinin deneysel çalışması. Deneysel Biyoloji ve Tıp Bülteni. 2007. T. 144, No. 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. ve benzeri. Sıçanlarda bileşik M-11'in farmakokinetiği. Deneysel ve Klinik Farmakoloji. 2010. T. 74, No. 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA'nın yeni yapısal analoglarının kardiyo ve serebroprotektif etkisi. Volgograd Tıp Akademisi Bülteni. 2000, No. 6, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. ve benzeri. Kronik alkol zehirlenmesi koşullarında GABA türevlerinin kardiyoprotektif etkisinin morfofonksiyonel değerlendirmesi. Boğa. VSC RAMS ve AVO. 2008, No. 1, S. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. ve benzeri. Yeni fenibut türevlerinin, kronik alkolizm koşulları altında hayvanların mnestik işlevi ve oryantasyon-keşif davranışı üzerindeki etkisi. Volgograd Tıp Akademisi Bülteni. 200, numara 39. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. ve benzeri. Biyolojik numunelerde fenibutun kantitatif tayini için kromatografik bir yöntemin geliştirilmesi. Farmasötik Kimya Dergisi. 2010. T. 44, No. 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. ve benzeri.İntravenöz ve oral uygulamadan sonra Phenibut'un farmakokinetik özellikleri. Biyolojik, tıbbi ve farmasötik kimya soruları. 2010. Sayı 9, S. 22-25.
Yükleniyor ...