Yukarıda, bir ilacın terapötik etkinliğinin (biyoyararlanımı) ve güvenliğinin bir dizi ekzojen (farmasötik) faktörden önemli ölçüde etkilenebileceği belirtilmişti. Modern biyofarmasötik kavramlara göre, bir ilaç vücuttaki patolojik süreci tüm özellikleriyle etkiler. , ve sadece tıbbi bir madde değil. Bu, aynı farmakolojik maddeyi aynı dozda ve aynı dozaj formunda içeren, ancak farklı üreticilere ait tıbbi ürünlerin eşdeğer olmayabileceği anlamına gelir (Latince eşdeğerlerinden - eşdeğer, eşdeğer). Gerçekten de, klinik uygulamanın gösterdiği gibi, aynı farmasötik formlarda ve dozlarda aynı aktif maddeleri içeren, ancak farklı işletmelerde üretilen ilaçlar, hem terapötik etkinlik hem de tıbbi uygulama talimatlarında belirtilen advers reaksiyonların sıklığı açısından önemli ölçüde farklılık gösterebilir. . Sorunun ciddiyetini anlamak için C.N.'nin raporuna başvurmanızı tavsiye ederim. Nightingale, Latin Amerika, Asya ve Afrika'da 13 ülkede üretilen 40 kopya ile orijinal klaritromisin ilacının eşdeğerliğini araştırmak için 5. Makrolid Antibiyotik Konferansında 2000; 19: 293-05.).

İlaç denkliği sorununun, "jenerik formlar" veya "jenerikler" olarak adlandırılan - jenerik ilaçların ortaya çıkmasıyla yakından ilişkili olduğuna dikkat edilmelidir. Birçok ülkedeki ilaç pazarının analizi, ilaç cirosunun önemli bir bölümünün orijinal ürünler değil, daha ucuz kopyaları veya analogları olduğunu göstermektedir. Örneğin Amerika Birleşik Devletleri'nde jenerik ilaçlar ilaç satışlarının %12'sinden fazlasını oluştururken, Batı Avrupa'da bu rakam %30 ile %60 arasında değişmektedir. Jenerik (jenerik ilaç), orijinal ilacın patent korumasının sona ermesinden sonra ilaç şirketlerinin üretme ve pazarlama hakkına sahip olduğu orijinal ilacın bir kopyasıdır.

Bu ciddi sorunun özünü anlamak için "orijinal ilaç" ve "üretilmiş ilaç" (jenerik) gibi kavramları resmi formülasyonlarla tanımlamak gerekir.

Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) tavsiyelerine göre: “Orijinal (yenilikçi) ilaç, bugüne kadar 20 yıla kadar bir patent ile korunan kalitesi, güvenliği ve etkinliği ile ilgili eksiksiz belgeler temelinde ilk kez tescil edilmiştir.". Yeniden üretilen ilaçların, yaygın olarak kullanılan bir dizi eşdeğer eşanlamlısı vardır - "jenerikler", "jenerikler", "jenerik ilaçlar". Jenerik tıbbi ürün, referans ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif aktif madde bileşimine ve aynı dozaj formuna sahip olan ve referans ürüne biyoeşdeğerliği uygun biyoyararlanım çalışmaları ile doğrulanmış bir tıbbi ürün olarak kabul edilir”. DSÖ tanımına göre, "jenerik" terimi, tıbbi uygulamada, yenilikçi (orijinal) bir ilaçla dönüşümlü olarak kullanılan, kural olarak, yaratıcı şirketin lisansı olmadan üretilen ve patent süresinin bitiminden sonra satılan bir ilaç olarak anlaşılmaktadır. veya diğer münhasır haklar.

Aynı zamanda DSÖ, "çok kaynaklı ilaçlar" teriminin temel bir kavram olarak kullanılmasını önermektedir - birkaç şirket tarafından üretilen bir ilaç.

2010 tarihli 61-FZ sayılı "İlaçların Dolaşımı Hakkında" Federal Yasada, bu kavramlar tamamen açıklanmış ve uluslararası tavsiyeler dikkate alınmıştır:

« Orijinal tıbbi ürün - Yeni elde edilmiş bir farmasötik madde veya farmasötik maddelerin yeni bir kombinasyonunu içeren, etkinliği ve güvenliği ilaçlara ilişkin klinik öncesi çalışmaların ve ilaçların klinik denemelerinin sonuçlarıyla doğrulanan bir tıbbi ürün.

"üretilmiş ilaç- orijinal tıbbi ürünle aynı farmasötik maddeyi veya aynı farmasötik maddelerin bir kombinasyonunu içeren ve orijinal tıbbi ürün dolaşıma girdikten sonra dolaşıma giren tıbbi ürün”.

Açıktır ki, jeneriklerin seri üretiminin öncelikle yalnızca ekonomik bir nedeni vardır:

☻ Gelişmiş bir bilimsel altyapı oluşturmaya ve sürdürmeye ve orijinal "hit" arayışına büyük fonlar yatırmaya gerek yok, pahalı (GLP gereksinimlerine göre) klinik öncesi çalışmaları;

☻ Yaratıcının şirketinden üretim lisansı almaya gerek yok - patentin süresi doldu;

☻ Jenerik bir ilacın tescili için büyük ölçekli ve çok pahalı klinik araştırmalara (GCP gerekliliklerine göre) gerek yoktur. Sonuçta, jenerik, eksik bir dosya (bir dizi kayıt belgesi) temelinde kayıtlı bir ilaçtır - yalnızca orijinal ilaca eşdeğerliğinin teyidi gereklidir.

Çoğaltılan ilaç bir takım gereksinimleri karşılamalıdır:

Benzer biyoyararlanıma sahip;

Aynı dozaj formunda üretilen;

Kaliteyi, verimliliği ve güvenliği korumak;

Patent koruması yok;

Orijinal ilaca kıyasla daha düşük maliyetlidir;

GMP (İyi Üretim Uygulamaları) koşulları altında üretilen farmakope gereksinimlerine uymak;

Kullanım ve önlemler için aynı endikasyonlara sahip olun.

Eşdeğerlik kavramının yaygın olarak kullanılmasına rağmen, bir terim olarak "jenerik eşdeğerlik" bir anlam ifade etmemektedir. DSÖ, jenerik ilaçların "değiştirilebilirliği" terimini önermektedir. Değiştirilebilir bir jenerik ilaç, klinik uygulamada referans ilacın yerini alabilen terapötik olarak eşdeğer bir jenerik ilaçtır.

Jenerik ilaçların aşağıdaki özelliklerini göz önünde bulundurun:

Jenerik, orijinal (patentli) ilaçla aynı etkin maddeyi (maddeyi) içerir;

Jenerik, eksipiyanlarda (aktif olmayan bileşenler, dolgu maddeleri, koruyucular, boyalar, vb.) Orijinal ilaçtan farklıdır;

Jeneriklerin üretimi için teknolojik süreçte de farklılıklar gözlenmektedir.

Uluslararası standartlara göre, bir jenerik ve orijinal ilacın (markanın) uygunluğu üç temel bileşene dayanmaktadır: farmasötik, farmakokinetik ve terapötik eşdeğerlik.

Farmasötik eşdeğerlik- orijinal ilacın bileşiminin ve dozaj formunun jenerik bir ilaçla tam olarak çoğaltılması. Avrupa Birliği ülkelerinde, tıbbi ürünler, aynı etkin maddeleri aynı miktarda ve aynı dozaj biçiminde içeriyorsa, aynı veya benzer standartların gereksinimlerini karşılıyorsa, farmasötik olarak eşdeğer kabul edilir.

ABD'de, FDA gerekliliklerine göre, farmasötik olarak eşdeğer ilaçlar, aynı dozaj formunda aynı aktif bileşenleri içermelidir, aynı uygulama yoluna yöneliktir ve etki gücü veya aktif maddelerin konsantrasyonu bakımından aynıdır.

Biyoeşdeğerlik (farmakokinetik denklik)- orijinal ve jenerik ilaçların farmakokinetik parametrelerinin benzerliği. Dünya Sağlık Örgütü aşağıdaki biyoeşdeğerlik formülasyonunu önermektedir: "İki tıbbi ürün, farmasötik olarak eşdeğer olmaları, aynı biyoyararlanımlara sahip olmaları ve aynı dozda uygulandıklarında yeterli etkinlik ve güvenlik sağlamaları durumunda biyoeşdeğer olarak kabul edilir." Avrupa Birliği ülkelerinde, iki tıbbi ürün, farmasötik olarak eşdeğer veya alternatif ise ve aynı molar dozda uygulandıktan sonra biyoyararlanımları (emilim oranı ve kapsamı), etkinlik ve güvenlilik derecesine benzerse biyoeşdeğer olarak kabul edilir. temelde aynıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde biyoeşdeğer ilaçlar, benzer deneysel koşullar altında test edildiğinde karşılaştırılabilir biyoyararlanımı olan farmasötik olarak eşdeğer veya farmasötik olarak alternatif ilaçlardır. Rusya Federasyonu'nda, tıbbi ürünün aynı biyoyararlanımını sağlayan iki tıbbi ürün biyoeşdeğerdir.

terapötik eşdeğerlik- farmakoterapide orijinal ilaca benzer bir jenerik ilacın etkinliği ve güvenliği. Avrupa ve Amerikan standartlarına göre, terapötik eşdeğerlik, benzer bir farmakokinetik profile ek olarak, terapötik etkinin benzer bir değerlendirmesini sağlar. Avrupa Birliği kurallarına göre, bir tıbbi ürün, aynı etkin maddeyi veya tıbbi maddeyi içeriyorsa, başka bir ürüne terapötik olarak eşdeğerdir ve, klinik çalışmaların sonuçlarına göre, aynı etkinlik ve güvenliğe sahiptir, etkinliği ve güvenliği kanıtlanmış olan referans ilacın yanı sıra. Amerika Birleşik Devletleri'nde, terapötik açıdan eşdeğer ilaçlar, yalnızca farmasötik açıdan eşdeğer olduklarında ve etikette belirtildiği şekilde hastalar tarafından kullanıldığında aynı klinik etkiye ve aynı güvenlik profiline sahip olmaları beklenebilirse kabul edilebilir.

Yukarıdaki formülasyonlara dayanarak, gelişmiş ülkelerin, jenerik ilaçların ve orijinal ilaçların terapötik anlamda aynı olduğunu, yani terapötik olarak eşdeğer olduğunu düşünmek için farmasötik ve farmakokinetik eşdeğerliğin yeterli olmadığı gerçeğini uzun zamandır anlamaya başladığı görülebilir. biyoeşdeğerlik bir garanti değil, yalnızca ilacın terapötik eşdeğerliği ve güvenliğine ilişkin bir varsayımdır.

Rusya Federasyonu'nda, jenerik ilaçlarla ilgili durum biraz farklıdır:

Rusya, ilaç pazarında en yüksek jenerik paya sahiptir - çeşitli kaynaklara göre, ilaç pazarının %95'ine kadar !!!;

Birçok jenerik, Rusya'da orijinallerinden önce ortaya çıktı !!!;

Jeneriklerin ve markaların terapötik eşdeğerliğine ilişkin veriler genellikle mevcut değildir !!!;

Jenerik bir ilaç diğer ülkelerde kullanım için onaylanırsa, Rusya Federasyonu'nda basitleştirilmiş bir şema altında (biyoeşdeğerlik belirlenmeden) tescil edilir. Yalnızca yeni üreticilerin jenerikleri biyoeşdeğerlik açısından test edilir. örneğin 1256 2001 yabancı uyuşturucu sadece kayıtlı 22 Rusya Federasyonu'na kaydolurken biyoeşdeğerlik sınavını geçti !!!;

Dünyanın en pahalı jeneriklerine sahibiz.

Açıkçası, bu öncelikle jenerik ilaçlar için mevcut düzenleyici çerçeveden kaynaklanmaktadır.

Rusya Federasyonu standartlarına göre, tıbbi ürünlerin biyoeşdeğerliğinin (“farmakokinetik eşdeğerlik”) değerlendirilmesi, aktif maddelerin dozaj şekli ve içeriğinden farklı olmayan çoğaltılan (jenerik) tıbbi ürünlerin ana biyomedikal kontrol türüdür. ilgili orijinal tıbbi ürünler. İnanılır ki Biyoeşdeğerlik çalışmaları, klinik araştırmalara göre nispeten daha az miktarda birincil bilgiye ve daha kısa bir zaman dilimine dayalı olarak karşılaştırılan ilaçların kalitesi hakkında makul sonuçlar çıkarmayı mümkün kılmaktadır. Aynı zamanda, biyoeşdeğerlik (farmakokinetik eşdeğerlik) çalışmaları, farmasötik eşdeğerlik testlerine - farmasötik eşdeğerlik farmakokinetik eşdeğerliği garanti etmediğinden, farmakope testleri ile değerlendirilen kalitatif ve kantitatif kompozisyon açısından jenerik ilaçların eşdeğerliğine bir alternatif olarak kabul edilmez. Yine de, Biyoeşdeğerlik çalışmaları, farmakokinetik olarak eşdeğer (biyoeşdeğer) jenerik ilaçların, farmakoterapi ile aynı etkinliği ve güvenilirliği sağladığını göstermektedir; bunların terapötik eşdeğerleri olduğunu.

Bu bağlamda, jenerik ilaçlarla ilgili olarak, 12 Nisan 2010 tarihli Rusya Federasyonu Federal Yasasının 26. Maddesi uyarınca N 61-FZ "İlaçların Dolaşımına İlişkin", ilaç tescili için hızlandırılmış prosedür olarak adlandırılan uygulamalı:

26. Madde İlaçların incelenmesi için hızlandırılmış prosedür

1. Tıbbi ürünlerin devlet tescili amacıyla tıbbi ürünlerin incelenmesine yönelik hızlandırılmış prosedür, jenerik tıbbi ürünlere uygulanır. Böyle bir prosedür yürütülürken, tıbbi ürünlerin klinik denemeleri sırasında elde edilen ve özel basılı yayınlarda yayınlanan bilgiler ile tıbbi kullanım için bir tıbbi ürünün biyoeşdeğerlik ve (veya) terapötik eşdeğerlik çalışmasının sonuçlarını içeren belgeler veya sonuçları veterinerlik kullanımı için bir tıbbi ürünün biyoeşdeğerlik çalışmasının raporu sunulmalıdır.

Biyoeşdeğerlik çalışmalarının prosedürü ve tüm aşamaları, Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'nın 08/10/2004, "İlaçların biyoeşdeğerliğine ilişkin kalitatif çalışmaların yapılması" Metodolojik Yönergeleri ile ayrıntılı olarak düzenlenmiştir. Biyoeşdeğerlik çalışmalarının amaçları, etkilerinin sistemik dolaşımdaki aktif bir maddenin ortaya çıkmasıyla sağlanması şartıyla, oral uygulama, deri yoluyla uygulama, rektal uygulama için amaçlanan çoğaltılmış ilaçlardır. Uzun süreli etkinin tüm dozaj formları için biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yapılır; ağızdan alındığında ilacın hemen salınmasını sağlayan formlar (çözeltiler hariç tabletler, kapsüller, süspansiyonlar vb.); transdermal terapötik sistemler; rektal ve vajinal fitiller ve ayrıca kombine ilaçlar (ana bileşenler için). İnhalasyon yoluyla uygulanması amaçlanan tıbbi ürünler için biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılmamaktadır.

Karşılaştırma ilacı olarak Rusya Federasyonu'nda kayıtlı ilgili orijinal ilaç kullanılır.

Psikotrop ilaçlar ve HIV enfeksiyonu için kullanılan ilaçlar dışındaki tüm ilaçların biyoeşdeğerlik değerlendirmesi sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılır. 18 ila 45 yaşları arasındaki her iki cinsiyetten kişiler, kronik hastalıkların olmaması, alerjik öykü, ilaç intoleransı, ön ilaç vb. dahil olmak üzere bir dizi kriteri karşılayan sağlıklı gönüllüler olarak işe alınabilir. Sağlıklı deneklerin ve hastaların ilaç biyoeşdeğerlik çalışmalarına katılımı isteğe bağlıdır. Bir gönüllü (gönüllü), herhangi bir aşamada devam eden araştırmalara katılmayı reddetme hakkına sahiptir. Biyoeşdeğerlik testi için etik standartlar ilgili belgelerle düzenlenir. Biyoeşdeğerlik çalışmasına dahil edilen gönüllüler yazılı bilgilendirilmiş onam imzalar. Gönüllüye araştırma ürünü ve araştırma prosedürü hakkında gerekli tüm bilgiler verilir. Gönüllüye, gerekirse biyoeşdeğerlik çalışması sırasında ve sonrasında nitelikli tıbbi bakım sağlanacağı ve araştırma sırasında kendisi hakkında elde edilen bilgilerin gizli tutulacağı garanti edilir. Bilgilendirilmiş onam imzalandıktan sonra, gönüllülerin klinik ve paraklinik muayenesi ve ayrıca laboratuvar testleri (klinik kan testi (idrarın klinik analizi, biyokimyasal kan testi, HIV için kan testi, sifiliz, viral hepatit) gerçekleştirilir. Biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılır. birkaç dozajda kayıt için beyan edilmiş olsa bile, bu dozaj formunda çoğaltılan ilacın bir dozu ile gerçekleştirilir.Biyoeşdeğerlik çalışmaları yapılırken, aktif maddelerin konsantrasyonu plazma, serum veya tam kanda belirlenir.

Plazma, serum veya tam kandaki aktif maddelerin konsantrasyonunu belirlemek için, seçilen altında aktif maddenin konsantrasyonu hakkında güvenilir laboratuvar verilerinin elde edilmesini sağlayan çeşitli yöntemler (fizikokimyasal, immünolojik, mikrobiyolojik vb.) kullanılabilir. farmakokinetik araştırma koşulları, özellikle süresi ve seçicilik, doğruluk, tekrarlanabilirlik gibi genel gereksinimleri karşılama.

Bir ilacın presistemik eliminasyonu nedeniyle, kanda değişmemiş halde bulunmuyorsa ve farmakolojik aktiviteye (ön ilaç) sahip değilse, biyolojik olarak aktif bir metabolitin konsantrasyonunun belirlenmesi gerekir.

Referans ilacın ve çoğaltılan ilacın biyoeşdeğerliği, ilacın emilim derecesi ve hızı, kandaki maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ve değeri, ilaç eliminasyon hızı (EAA - eğrinin altındaki alan) ile değerlendirilir. aktif madde konsantrasyonu - zaman"; Cmax - maksimum aktif madde konsantrasyonu; tmax - aktif maddenin maksimum konsantrasyonuna ulaşma süresi; T1 / 2 - ilacın yarı ömrü, vb.).

Bunlar, Rusya Federasyonu topraklarında faaliyet gösteren tıbbi ürünlerin biyoeşdeğerliğini değerlendirme ve yorumlama yaklaşımlarıdır.

Gelişmiş ülkelerde jenerik ilaç sorununu çözmenin aşağıdaki özelliklerine dikkatinizi çekmek istiyorum:

1. Kanıta dayalı tıp ilkelerine ve GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP standartlarına sıkı sıkıya bağlı kalmaya dayanan, gelişmiş ve etkin bir şekilde işleyen bir ilaç kalite kontrol sisteminin mevcudiyeti - geliştirme aşamasından teslim alınmasına kadar Tüketici;

2. Biyoeşdeğerlik, jenerik ve marka arasında terapötik denkliğin garantisi olarak kabul edilmez. Jenerikler, GCP yönergeleri kapsamında klinik deneylerden geçmektedir.

3. Amerika Birleşik Devletleri'nde, terapötik eşdeğerlik için klinik deneylerden geçen ve %3-4'ten fazla olmayan biyoeşdeğerlik farklılıklarına sahip jenerik ilaçlara bir kod atanır. "A". kodlu jenerikler "A" mali nedenlerle orijinal ilacın yerini alabilir.

4. Amerika Birleşik Devletleri'nde, terapötik eşdeğerlik için klinik deneylerden geçmemiş jenerik ilaçlara bir kod atanır. "V"... kodlu genel "V" orijinal ilacın veya kodlu başka bir jenerik ilacın otomatik olarak ikamesi olamaz "A".

5. Eczanede eczacı, hastaya sadece doktor tarafından reçete edilen ticari isimle ilaç verebilir.

6. Uyuşturucuların durumuna ilişkin bilgiler - halka açık ve "Turuncu Kitap"ta (FDA, Elektronik Turuncu Kitap. Terapötik Eşdeğerlik Değerlendirmelerine Sahip Onaylı İlaç Ürünleri) yer almaktadır.

Bazı Rus uzmanlara göre:

Tüm jenerik ilaçlar terapötik eşdeğerlik çalışmalarından geçmelidir.

- Jenerik bir ilacın kullanımı, eğer ilaç gelişmiş bir ilaç kalite kontrol sistemine sahip bir ülkede kayıtlıysa ve üretici, pazarlama sonrası klinik deneylerde terapötik eşdeğerliği kanıtlamışsa mümkündür;

Jenerik ilaç üretiminde GMP gerekliliklerine uyum konusunda eksiksiz bilgiye sahip olunması gerekmektedir.

Orange Book'a benzer jeneriklerin farmakokinetik ve terapötik eşdeğerliği hakkında tıp camiasının erişebileceği bir veri tabanı oluşturmak gereklidir.

Farmasötik eşdeğerlik

Tıbbi ürünler, aynı etken maddeleri aynı miktarda ve aynı dozaj biçiminde içeriyorsa, aynı veya benzer standartların gerekliliklerini karşılıyorsa ve etki gücü veya etken madde konsantrasyonu bakımından aynıysa farmasötik olarak eşdeğerdir. Çoğu zaman, aktif maddenin aynı içeriğine rağmen, jenerik ilaç, eksipiyanların bileşimindeki orijinal ilaçtan farklıdır.

5 ml çözelti başına orijinal ilaç Vigamox ve jenerik Moksisin bileşimi

Vigamoks (28)
Moksisin (29)

Aktif madde oksifloksasin hidroklorür 0.02725 g moksifloksasin hidroklorür 0.02725 g

Benzalkonyum klorür koruyucu

Diğer yardımcı maddeler sodyum klorür sodyum klorür

borik asit

hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

enjeksiyonluk su

Jenerik moksifloksasin hidroklorür bir koruyucu içerir, orijinal Vigamox koruyucu içermez.

biyoeşdeğerlik

Farmasötik olarak eşdeğer olmaları, aynı biyoyararlanımlara sahip olmaları ve aynı dozda uygulandıktan sonra benzer olmaları ve yeterli etkinlik ve güvenlik sağlamaları durumunda iki tıbbi ürün biyoeşdeğer olarak kabul edilir. Biyoyararlanım, uygulama noktasında etki etmeye başlayan bir ilacın aktif bileşeninin veya aktif bileşeninin emilim hızı ve oranını ifade eder.

Özünde, biyoeşdeğerlik, vücut sıvıları ve dokularındaki konsantrasyon açısından orijinal ve jeneriklerin aynı dozlarda emilim hızı ve derecesinin eşdeğeridir. Karşılaştırmalı bir biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçlarının güvenilirliği büyük ölçüde gerekliliklere (GMP - iyi klinik uygulama) uygunluğa bağlıdır ve bağımsız, çok merkezli, randomize, kontrollü, uzun vadeli olmalıdır.

Jenerik bir ilacın diğer ülkelerde kullanılması onaylanırsa, basitleştirilmiş bir şemaya göre (biyoeşdeğerlik belirlenmeden) Rusya Federasyonu'nda tescil edilir. Bu nedenle, Rusya Federasyonu'nda yabancı jenerik ilaçları kaydederken, ilaç şirketlerinin sağladığı dosyalara büyük ölçüde güveniyoruz. Bazı durumlarda bu tür "saflık" hastalar için maliyetlidir, çünkü jenerikler farmakokinetik özelliklerinde orijinal ilaca karşılık gelmeyebilir. Jeneriklerin orijinal klaritromisin C.N.'ye biyoeşdeğerliğinin kontrol kontrolü örneğinde. Nightingale ve arkadaşları, Amerikan Farmakopesi standartlarını kullanarak biyoeşdeğerlik için orijinal 40 kopya klaritromisin formülasyonunu karşılaştırdı. Çalışma, jeneriklerin %70'inin, emilmeleri için kritik olan orijinal ilaca göre çok daha yavaş çözündüğünü gösterdi. Jeneriklerin% 80'i, ürünün bir birimindeki aktif madde miktarında orijinalden farklıdır. Aktif ilke ile ilgili olmayan safsızlıkların miktarı, çoğu numunede orijinalden daha fazladır. "En iyi" jenerikte %2, "en kötü"de - %32 vardı. Safsızlıkların varlığı, yan reaksiyonların şiddetini belirledi.

Göz doktorları da benzer bir durumla karşı karşıyadır. Congdon N.G. ve ortak yazarlar (2001), randomize, çift kör bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak, jenerik NSAID - diklofenak'ın lokal kullanımı ile bağlantılı olarak konjonktiva ve korneada tahriş vakalarının prevalansını, ilacı alan hastalarla karşılaştırıldığında belirlediler. markalı ilaç.

Genellikle terim "jenerik" terimi yanlış bir şekilde "eşdeğer ilaç maddesi" terimi ile değiştirilmiştir. Aslında böyle bir terim anlamsızdır, çünkü "tıbbi maddelerin denkliği" kavramı yoktur. Aşağıdaki denklik türleri ayırt edilir: farmasötik, biyolojik ve terapötik. Avrupa Birliği ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi maddelerin farmasötik eşdeğerlik tanımları kullanılmaktadır.

Tıbbi ürünler, aynı etkin maddeleri aynı miktarda ve aynı dozaj biçiminde içeriyorsa, aynı veya benzer standartların gerekliliklerini karşılıyorsa farmasötik olarak eşdeğerdir (EMEA, Avrupa Birliği Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Araştırmasında tıbbi ürünleri düzenleyen kurallar, v. 3C, 1998, s. 231-244).

Farmasötik olarak eşdeğer ilaçlar, aynı dozaj formunda aynı aktif maddeleri içerir, aynı uygulama yolu için tasarlanmıştır ve aktif maddelerin potensi veya konsantrasyonu bakımından aynıdır (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Assessments, 20. Baskı, 2000).

Bileşenlerin benzerliği, ilaçların farmasötik eşdeğerliğini belirler; biyolojik eşdeğerliklerini değerlendirmek için, ilaçların insan vücudundaki emilimini ve dağılımını karşılaştırmak gerekir. Dünya Sağlık Örgütü şu ifadeyi önermektedir: "İki tıbbi ürün, farmasötik olarak eşdeğer olmaları, aynı biyoyararlanımlara sahip olmaları ve aynı dozda uygulandıklarında yeterli etkinlik ve güvenlik sağlamaları durumunda biyoeşdeğer olarak kabul edilir."

Biyoeşdeğerlik formülasyonları Avrupa ve ABD'de benimsenmiştir.

İki tıbbi ürün, farmasötik olarak eşdeğer veya alternatif ise ve aynı molar dozda uygulandıktan sonra biyoyararlanımları (emilim hızı ve kapsamı), etkinlik ve güvenlikleri büyük ölçüde aynı olacak şekilde benzerse biyoeşdeğerdir (EMEA, Kurallar Avrupa Birliği Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Araştırması, v. 3C, 1998, s. 231-244)'te tıbbi ürünleri yöneten tıbbi ürünler.

Biyoeşdeğer ilaçlar, benzer deneysel koşullar altında test edildiklerinde karşılaştırılabilir biyoyararlanımı olan farmasötik olarak eşdeğer veya farmasötik olarak alternatif ilaçlardır (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Assessments, 20th Edition, 2000).

Böylece, tıbbi ürünlerin eşdeğerliğinin değerlendirilmesi, yalnızca moleküllerin kimliğinin - tıbbi maddelerin aktif ilkelerinin - değerlendirilmesine indirgenmez. Eşdeğerliklerini teyit ederken ilaçlar için gereklilikler, üretimin kalite kontrolü (GMP standartlarına uygunluk), ilaç talimatları, etiketleme vb. gibi hususları etkiler.

İlaçların eşdeğerliği ayrıca aktif maddelerin fizikokimyasal özellikleri (dağılım derecesi, polimorfizm vb.), eksipiyanların özellikleri, teknolojik sürecin özellikleri, saklama koşulları, ambalaj (cam, plastik, kağıt vb.) ile de değerlendirilir.

1. Jenerik bir ilacın biyoeşdeğerliği, orijinal tıbbi ürüne göre belirlenmelidir. Ulusal pazarda temsil edilmiyorsa, üreticinin görüşüne göre kalite, güvenlik, verimlilik ve etiketleme gereksinimlerini en çok karşıladığı listede (birincil pazar) belirtilenden alınır.

2. Orijinal tıbbi ürünün kullanılması mümkün değilse, kalitesi, güvenliği ve etkinliği doğrulanmışsa ülkedeki önde gelen tıbbi ürün bir standart görevi görebilir.

3. Bir lider ilacın yokluğunda, ruhsatlandırılmakta olan jenerik ilaç, Uluslararası Farmakope ve Çeşitli Üreticiler Tarafından Üretilen Tıbbi Ürünlerin Değiştirilebilirliğini Belirlemeye Yönelik Kayıt Gereksinimlerine İlişkin WHO Kılavuz İlkeleri de dahil olmak üzere yerel, eyalet veya bölgesel standartlara uygun olarak üretilmektedir ( Dünya Sağlık Örgütü, 1996, Farmasötik Preparatlar için Spesifikasyonlar üzerine DSÖ Uzman Uzman Komitesi: otuz dördüncü rapor WHO Teknik Rapor Serisi No. 863, Cenevre, s. 114-154).

Doğal olarak, tarif edilen eşdeğerlik türlerinin, jenerik ilaçların ve orijinal ilaçların terapötik anlamda aynı, yani terapötik olarak eşdeğer olduğunu düşünmek için yeterli olup olmadığı sorusu ortaya çıkmaktadır.

Avrupa ve Amerika tanımlarına göre, terapötik eşdeğerlik, benzer bir farmakokinetik profile ek olarak, farmakodinamik (terapötik) etkinin benzer bir değerlendirmesini sağlar.

Bir tıbbi ürün, aynı etkin maddeyi veya tıbbi maddeyi içeriyorsa ve klinik araştırmaların sonuçlarına göre, etkinliği ve güvenliği belirlenmiş karşılaştırma ilacı ile aynı etkinlik ve güvenilirliğe sahipse, başka bir ürüne terapötik olarak eşdeğerdir (Kurallar Avrupa Birliği Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Araştırması, v. 3C, 1998, s. 231-244)'te tıbbi ürünleri yöneten tıbbi ürünler.

Tıbbi ürünler, yalnızca farmasötik olarak eşdeğer olmaları ve etikette belirtildiği şekilde hastalar tarafından kullanıldığında aynı klinik etkiye ve aynı güvenlik profiline sahip olmaları beklenebilirse terapötik olarak eşdeğer kabul edilebilir (FDA, Electronic Orange Book. Terapötik Eşdeğerlik Onaylı İlaç Ürünleri) Değerlendirmeler, 20. Baskı, 2000).

Tanımı katı standartlar tarafından düzenlenen ve kural olarak sonuçların yorumlanmasında belirsizliğe neden olmayan biyoeşdeğerliğin aksine, terapötik eşdeğerliğin net tanımlarının olmaması hem doktorlar hem de hastalar için doğru ilaç seçiminde belirsizliğe yol açmaktadır. bazı jenerik ilaçlar.

FDA'nın jeneriklerin terapötik eşdeğerliğinin değerlendirilmesi için 1998 taslak kılavuzları, ilaç etiketinde terapötik eşdeğerliğin varlığını veya yokluğunu ve ayrıca karşılaştırmanın yapıldığı ilacı (genellikle orijinal ilaç) belirtmeyi önermektedir.

Şu anda, bir jenerik ilaç seçerken, tıbbi maddelerin biyoeşdeğerliğinin, onların terapötik etkinliğinin dolaylı bir teyidi olduğu gerçeğiyle yönlendirilebilir.

Aynı jenerik serideki ilaçların benzer etkinliğine tam güven, ancak terapötik eşdeğerlik için karşılaştırmalı denemelerden sonra olabilir; veriler, jeneriklerin yaygın kullanımının ekonomik faydalarından tam olarak yararlanmaya izin verecektir. Şu anda, piyasaya yeni jenerik ilaçlar sunulduğunda terapötik eşdeğerlik testi zorunlu hale gelmektedir.

İlaç değiştirilebilirliği sorunları, ilaç pazarının en tartışmalı ve karmaşık konularıdır. Orijinal ve jenerik ilaçlar (veya jenerikler) arasındaki ilişki bulutsuz olmaktan uzaktır.

Orijinal ilaçların patent korumasının özellikleri

Gerçekten de, orijinal ilacın geliştiricisi anlaşılabilir. Bir ilaç molekülü aramak, bir ilacı araştırmak, onu piyasaya sürmek, olası olumsuz etkileri ve etkileşimleri dikkatlice izlemek için harcanan devasa fonlar, birkaç yıl sonra, patent korumasının işlemeye devam etmesiyle, geri dönüşü olmayan bir şekilde kaybolmuş gibi görünüyor.

Çoğu zaman aynı anda birkaç şirket tarafından çoğaltılan jenerik bir ilaç, orijinal ilaç olarak tüm bu özellikleri, bu çaba, zaman ve para maliyetlerini "miras alır". Ve orijinalin her zaman orijinal kaldığını ve yeniden üretilen ortamın sadece yeniden üretilen bir ortam olduğunu istediğiniz kadar iddia edebilirsiniz. Ortak uluslararası tescilli olmayan isim, bu ilaçları tüketiciye benzer hale getirir ve jenerik, kural olarak, daha düşük fiyat nedeniyle daha çekici hale getirir.

Orijinal ilaç markalarının üreticileri, münhasır haklarını başta patent kanunu olmak üzere çeşitli şekillerde korurlar. Bir tıbbi maddenin altında yatan belirli bir molekül için patent korumasının uygulanması, süresi farklı ülkelerde farklılık gösteren bir süre boyunca çoğaltılmasının yasaklanmasını sağlar, ancak ortalama olarak

20 yıla eşittir. Yeni bir molekülün test edilmesinin başlangıcından ve bir patentin verildiği andan bir ilacın piyasaya sürülmesine kadar 10-15 yıl, hatta daha fazla zaman alabileceği akılda tutulmalıdır. Bu nedenle, orijinal ilaç üreticisinin maliyetleri geri ödemesi ve orijinal ilaçtan temettü alması için ortalama 5 yılı vardır. Bu sürenin sonunda, kural olarak, patent mevzuatının özelliklerinden ve içindeki boşluklardan yararlanarak, patent koruma süresini uzatma girişimleri vardır. Örneğin, 1978'de, 90'lı yılların sonlarından başlayarak omeprazol molekülü için ana patent alındı - omeprazolün magnezyum tuzu için, omeprazolün levorotator izomeri, omeprazolün S-enantiyomeri kullanılarak gastrointestinal sistem hastalıklarının tedavisi için bir yöntem. omeprazolün yeni bir kristal formu olan trihidrat formundaki omeprazolün magnezyum tuzu. Bu patentlerin her biri, geliştiricinin jenerik omeprazol pazarlama girişimleriyle mücadele etmesine izin verdi. Patent yasasının uygulanmasının özellikleri, jenerik ilaç (veya jenerik) ve kopyalanmış bir ilaç (kopya) gibi kavramların farklılaşmasında yatmaktadır.

Jenerik ilaçlar ve kopyaları

Jenerik ilaç patent koruması sona ermiş bir ilaçtır. Buna göre, jenerik ilaç, onu geliştiren veya pazarlamak için ilk ruhsatı alan ilaç şirketinin münhasır mülkiyeti değildir.

kopyalar- kimyasal moleküller için patent koruması zayıf veya hiç olmayan ülkelerin pazarlarında sunulan ilaçlardır - ilaçların etken maddeleri.

Özünde, kopyalanan bir ilaç ile jenerik bir ilaç arasındaki fark, yalnızca bir ilacın çoğaltılması için yasal kuralların ihlalidir (patent sahibinin haklarının ihlali).

Nihayetinde, gelişmiş patent korumasına sahip ülkelerde tüketiciler orijinal ilaçla karşı karşıya kalır ve ancak o zaman jenerik seri ilaçlar pazardaki yerlerini kazanmak zorundadır.

Rusya'da durum biraz farklı. İlk olarak, jenerik ilaçların Rusya ilaç pazarındaki payını (çeşitli kaynaklara göre %78'den %95'e kadar) hesaba katmak gerekir. G7 ülkelerinin pazarı şu şekilde oluşuyor: ABD'de - jeneriklerin %12'si, Japonya'da - %30, Almanya'da - %35, Fransa'da - %50, İngiltere'de - %55, İtalya'da - %60, Kanada'da - % 64 ...

İkinci olarak, Sovyet tıbbının gelenekleri ve yalnızca yerli ilaçların veya eski CMEA ülkelerinde üretilen ilaçların piyasada uzun vadeli varlığı, marka isimlerinin algılanmasında bazı değişikliklere neden oldu. Bu nedenle, Rus doktorlar için Piracetam öncelikle çoğaltılmış bir ilaç Nootropil'dir; Co-trimoksazole daha çok Biseptol olarak bilinir; Renitek (enalapril maleat), Rusya pazarındaki en başarılı jeneriği adı altında kullanıma girdi - Enap; orijinal siprofloksasin (Tsiprobay), Tsifran ve Tsiprolet isimleriyle değiştirilir.

Böylece, pazarın özgüllüğü, orijinal ve jenerik arasındaki sübjektif seçimi, ikincisi lehine belirleyen orijinal isimlerin algısını belirler.

Üçüncüsü, tıp alanında yüksek düzeyde devlet korumacılığına sahip herhangi bir ülke gibi, Rusya da pahalı oldukları için jenerik ilaçları seçiyor. İlaçsız tıp sektörünün en büyük sektörünün jeneriklerle doldurulmasını belirleyen şey budur.

Orijinal ilaçların geliştiricileri tarafından izlenen aktif bir antijenik politika, jenerik teriminin kendisinin belirli bir saldırganlık kazanmasına yol açmıştır. Bu, jenerik ilacın örtük özelliklerinin düşüklüğü, yetersiz bilgi, belirtilmemiş güvenlik profili olduğu gerçeğine katkıda bulunur. Bu arada, bunun için hiçbir nesnel gerekçe yoktur.

Jenerik ürünleri değerlendirirken aşağıdakileri aklınızda bulundurun.

Jenerik, orijinal (patentli) ilaçla aynı etkin maddeyi (maddeyi) içerir.
Jenerik, eksipiyanlarda (aktif olmayan bileşenler, dolgu maddeleri, koruyucular, boyalar vb.) Orijinal ilaçtan farklıdır.
Jenerik ilaç üretmenin çok teknolojik sürecinde de farklılıklar gözlemlenir.

Farmasötik, biyolojik ve terapötik eşdeğerlik

Çoğu zaman, "jenerik" terimi yanlışlıkla "eşdeğer ilaç maddesi" terimiyle değiştirilir. Aslında böyle bir terim anlamsızdır, çünkü “tıbbi maddelerin denkliği” kavramı yoktur. Aşağıdaki denklik türleri ayırt edilir: farmasötik, biyolojik ve terapötik. Avrupa Birliği ülkelerinde ve Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi maddelerin farmasötik eşdeğerlik tanımları kullanılmaktadır.

Tıbbi maddelerin uygulama yolları, kişinin biyoeşdeğerlik gibi bir kavramın tanımına yaklaşmasını sağlar. Bunu sadece sistemik etkiye sahip ilaçlar için tanımlamak mantıklıdır. Biyoeşdeğerlik sorunu, jenerik ilaçların ortaya çıkmasıyla yakından ilgilidir. Birçok ülkedeki ilaç pazarının analizinin gösterdiği gibi, cironun önemli bir kısmı orijinal ürünler değil, daha ucuz kopyaları veya analogları (sözde jenerik formlar veya jenerikler). ABD'de jenerik ilaçlar ilaç satışlarının %12'sinden fazlasını oluşturuyor, Batı Avrupa'da bu rakam %30 ila %60 arasında, Rusya'da - %90'a kadar 83.
Jenerik ilaçların üretimini düzenleyen ilk yasalardan biri, 1938'de Amerika Birleşik Devletleri'nde kabul edilen yasa olarak kabul edilebilir53. Bu terimin ilk modern tanımı 1986 yılında Fransa'da önerilmiştir. Jenerikler, "yenilikçi ilacı koruyan patentin sona ermesinden sonra üretimi ve satışı mümkün olan orijinal ilacın kopyaları" olarak anlaşılmıştır 84. Daha sonra bir açıklama getirildi: "Orijinal ürüne büyük ölçüde benzeyen, orijinal ürünle aynı dozaj formunda sunulan ve aynı kalitatif ve kantitatif aktif bileşen bileşimine ve biyoeşdeğerliğe sahip belirli bir üreticiden bir ilaç" 85.
Bununla birlikte, bazı durumlarda bu gereksinimlerin iki ilacın terapötik eşdeğerliğini belirlemek için yetersiz olabileceği açıktır.
"Jenerik" kavramının en yaygın tanımlarından biri, eksik bir dosyaya (kayıt belgeleri seti) dayanarak kayıtlı bir ilaç olmasıdır. Başka bir deyişle, dünya pratiğinde, vakaların ezici çoğunluğunda jenerik ilaçlar klinikte test edilmiyor. Yakın geçmişte, kullanımları için izin şu varsayım temelinde gerçekleştiriliyordu: "Çoğaltılan ilacın bileşimi ve dozaj şekli orijinalinkine çok yakınsa, o zaman terapötik özellikler de benzer olmalıdır." Bununla birlikte, zaman içinde, jenerik ilaçların yenilikçi analoglarına terapötik eşdeğerliğinin doğrulanmasına ilişkin gereklilikler daha katı hale geldi, yani. Klinik olarak değerlendirilen ilaçlar. Aşağıdaki denklik türleri vardır:

Farmasötik - orijinal ilacın bileşiminin ve dozaj formunun jenerik bir ilacı ile tam üreme. Ayrıca farmasötik eşdeğeri olan ilaçlar farklı biyoyararlanımlara sahip olabilir, yani. terapötik etkiler.
Farmakokinetik (biyoeşdeğerlik) - farmakokinetik parametrelerin benzerliği.

Terapötik - farmakoterapide orijinal ilaca benzer bir jenerik ilacın etkinliği ve güvenliği.

"Biyoeşdeğerlik" terimi, en yaygın olarak, bir jenerik ilacın orijinal ilaca benzerliğini tanımlamak için kullanılır. Biyoeşdeğerliği belirlemenin önemi aşağıdaki hususlardan kaynaklanmaktadır86:

Tanınmış ilaç firmaları tarafından üretilen orijinal ilaçlar, İyi Tıp Uygulamaları (GMP) gerekliliklerine uygun olarak üretilir; kural olarak, kapsamlı klinik deneylerden geçmişlerdir. Jenerikler için GMP uyumluluğu sağlamak zor olabilir ve bu ilaçların klinik denemeleri nadirdir.
Jenerik ilaçlar için hammadde maliyeti, üretim maliyetinin yaklaşık %50'sidir, bu da vicdansız üreticileri daha ucuz (ve daha düşük kaliteli hammaddeler) aramaya itebilir. Jenerik ilaçların üretimindeki ek malzeme maliyetleri, yüksek kaliteli hammadde üreticilerinin coğrafi uzaklığı ile ilişkilendirilebilir.
Jenerik ilaçlar oluştururken, yardımcı maddelerin orijinal bileşiminin korunması gerekir, ancak bu her zaman bilinmemektedir. Adjuvanların jenerik ilaçlarda kullanımı, Dünya Sağlık Örgütü'nün 87, 88 tavsiyelerine göre düzenlenir.

Üreticiden bağımsız olarak, orijinal ürünler gibi jenerik formlar için aşağıdaki gereksinimler geçerli olmalıdır:

kalite;
yeterlik;
güvenlik.

Biyoeşdeğerlik tespitinin olumlu sonuçları elde edildiğinde, jenerik ilacın etken maddesinin terapötik etkisi bilindiği ve orijinal ilaca karşılık geldiği için kapsamlı klinik denemeler yapılmasının gerekli olmadığı düşünülmektedir89. Biyoeşdeğerlik araştırması, orijinal bir pahalı farmasötik ürün ile ucuz bir jenerik ilacın "eşitleştirilmesine" izin verir90.
Şu anda, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığının Farmakolojik Komitesi91, ABD FDA92, Dünya Sağlık Örgütü, Avrupa İlaçları Değerlendirme Ajansı93 tarafından geliştirilen ilaçların biyoeşdeğerliğini belirlemek için farklı yöntemler olduğu belirtilmelidir. yanı sıra diğer uluslararası ve ulusal belgeler.
Rusya Sağlık Bakanlığı Farmakolojik Komitesinin gerekliliklerine göre, “tıbbi ürünün aynı biyoyararlanımını sağlayan iki tıbbi ürün biyoeşdeğerdir”. Benzer gereklilikler İskandinav Tıp Konseyi tarafından da verilmektedir94. Açıkçası, böyle

formülasyon yeterli değildir, çünkü maksimum konsantrasyona ulaşma süresi, ilaçların eliminasyon oranı dikkate alınmaz. WHO tarafından daha kesin bir tanım verilmiştir: "İki farmasötik ürün, farmasötik olarak eşdeğer olmaları ve aynı molar dozda uygulandıktan sonra biyoyararlanım parametreleri (hız ve bulunabilirlik derecesi), varsayılabilecek ölçüde benzerse biyoeşdeğerdir. etkileri büyük ölçüde aynı olacaktır." Benzer gereklilikler FDA tarafından uygulanırken, biyoeşdeğerlik doğrudan farmakokinetik eğrilerden model olmayan bir yöntem kullanılarak kontrol edilir (Şekil 1.31); aşağıdaki parametreler dikkate alınır95:

AUC0-t, farmakolojik preparasyonun veriliş anından t zamanına kadar farmakokinetik eğrinin altındaki alandır;
AUC0-™, farmakolojik ilacın veriliş anından zamana kadar farmakokinetik eğrinin altındaki alandır.

(Sonsuzluk);

maksimum St, ^ konsantrasyonunun değeri ve T ^^ başarı zamanı;
farmakokinetik eğrilerin altındaki alanların oranı olarak hesaplanan biyoyararlanım (bkz. Şekil 1.9).

Pirinç. 1.31. Orijinal ilaç (1) ve jenerik (2) için biyoeşdeğer (a) ve biyoeşdeğer olmayan (b) farmakokinetik eğri örnekleri
Yukarıdaki gereksinimlerden aşağıdaki gibi, farmakolojik preparasyonun sadece alımı değil, aynı zamanda atılımı da dikkate alınır.
FDA'nın biyoeşdeğerlik yönergeleri, çalışma tasarımına büyük önem vermektedir. Tasarım, çift kör çapraz eşleştirilmiş AV / VA karşılaştırması ile gerçekleştirilir. Hem ilacın tek bir enjeksiyonunun etkisi hem de uzun süreli tedavinin etkisi araştırılmaktadır.
Farklı kaynaklardan temin edilebilen benzer ilaçların (çok kaynaklı ilaçlar olarak adlandırılan) birbirinin yerine geçebilirliğini belirlemeye yönelik WHO kılavuzlarında, biyoeşdeğerliğin en sık olarak terapötik eşdeğerliği doğrulamak için kullanıldığı belirtilmektedir. Aynı zamanda, başka yaklaşımlar da mümkündür.

dy. Özellikle, farmakodinamik özelliklerin karşılaştırmalı olarak belirlenmesinden (örneğin farmakolojik özellikler, örneğin, öğrenci genişlemesi, kalp hızı veya kan basıncındaki değişiklikler), sınırlı bir kapsamda karşılaştırmalı klinik deneyler, in vitro testler, örneğin, bir dozaj formunun çözünürlüğü (çözünme testi), birkaç noktada oluşturulmuş bir çözünme profili formu dahil. Bununla birlikte, aynı zamanda, in vitro ve in vivo olarak elde edilen sonuçların tutarlılığı, daha az ölçüde tıbbi maddelerin sudaki çözünürlüğü ve daha büyük ölçüde - ince bağırsağın duvarından geçirgenlikleri ile belirlenir (Tablo). 1.22), bu nedenle, geçirgenliği iyi olan maddelerin bir "altın standardı" vardır, incelenmiştir (Tablo 1.23).
Tablo 1.22. Aktif bileşenin hemen salındığı ilaçlar için in vitro ve in vivo deneylerde biyofarmasötik parametrelerin korelasyonu

Sınıf ilaçlar	çözünürlük	geçirgenlik	İn vitro ve in vivo parametrelerin korelasyonu
ben	Yüksek	Yüksek	Çözünme hızı mide çıkış hızından düşükse vardır, aksi takdirde korelasyon zayıftır veya yoktur
II	Düşük	Yüksek	Dozun çok yüksek olmaması şartıyla in vitro ve in vivo çözünme hızları aynı ise mevcuttur.
III	Yüksek	Düşük	Korelasyon, absorpsiyon (geçirgenlik) ile belirlenir, çözünürlük ile korelasyon zayıf veya yoktur
IV	Düşük	Düşük	Korelasyon zayıf veya yok

Tablo 1.23. Jeneriklerin aktif bileşenlerinin geçirgenliğinin sınıflandırılması için tavsiye edilen belirteçler
İşaretleyici	geçirgenlik	Notlar (düzenle)
a-metildopa	Düşük	amino asit taşıyıcı
antipirin	Yüksek	geçirgenlik işaretleyici
atenolol	Düşük	Hücreler Arası Geçirgenlik Standardı
verapamil	Yüksek	-
hipotiyazid	Düşük	Sınıf IV (tablo 1.22)
karbamazepin	Yüksek	-
ketoprofen	Yüksek	-
Kafein	Yüksek	-
mannitol	Yüksek	Geçirgenlik sınır işareti
metoprolol	Yüksek	Düşük ila yüksek geçirgenlik iç standart
naproksen	Yüksek	-
Polietilen glikol	Düşük (MW 4000) ila Yüksek (MW 400)	Emilmeyen bir işaretleyici olarak kullanılabilir

Tablo 1.23. Bitiş

geçirgenlik

propanolol

Dahili standart

teofilin

Sınıf IV (tablo 1.22)

Tüm kimyasal (ör. safsızlık profili), farmasötik (ör. stabilite) ve üretim özellikleri seçilen referansınkilerle tutarlıysa, terapötik eşdeğerliğe ilişkin spesifik kanıt gerekli değildir. Başka bir deyişle, teknik parametrelerin uygunluğu, terapötik eşdeğerliği garanti etmek için başlı başına kabul edilir.
Terapötik değeri kanıtlanmış olduğu düşünülen ilaçlarla karşılaştırmalı denemelerden bahsettiğimizi unutmayın. Bu bağlamda, DSÖ terminolojisinde bir karşılaştırma ilacı, aksi takdirde bir referans veya "karşılaştırıcı" seçimi ile ilgili soru ortaya çıkmaktadır. Jenerik bir ilacın biyoeşdeğerliğinin karşılaştırmasının orijinal ürünle yapılması gerektiği genel olarak kabul edilmektedir. Ancak sorun şu ki, uzun süredir uygulamaya konulan ilaçlar için, dünya pazarına ilk giren "marka"nın hangisi olduğunu belirlemek zor olabilir. Bazı durumlarda, yenilikçi bir ilaç bilinmektedir, ancak üretimi durdurulmuştur ve bu nedenle numuneleri karşılaştırmalı denemelerde kullanım için neredeyse mevcut değildir. Bu durumun birkaç nedeni olabilir: bunlar patentlerin satışı veya değişimi, ilaç şirketlerinin birleşmesi, firmalar arasında pazar bölümlerinin bölünmesine ilişkin gayri resmi anlaşmalar vb.
Bunu akılda tutarak, standartların seçimine yönelik alternatif yaklaşımlar yaygın olarak kullanılmaktadır. Genellikle, herhangi bir ülkede (ve dünyada değil) ilk olarak kayıtlı olan bu serinin bir ilacı veya doktorlardan ve hastalardan (sözde pazar lideri) en yaygın şekilde tanınan bir analog tarafından yönlendirilirler. Bu yaklaşımla, farklı ülkelerde standart seçiminin farklı olabileceği açıktır. Ayrıca, belirli bir ülkede hem ilk kayıtlı ilaç hem de pazar lideri jenerik olabilir. Bu durum özellikle eski sosyalist ülkeler için tipiktir. Bu durumlarda, yeni jeneriklerin tescili, bildiğiniz gibi, orijinaline daha az benzeyen metinlerin veya çizimlerin ortaya çıkmasına neden olan kopyalardan fotokopi çekmeye benzer. Bu düşüncelere dayanarak, biyoeşdeğerliğin belirlenmesinde “altın standart” olarak kullanılabilecek orijinal ilaçları belirlemek için DSÖ bünyesinde birçok çalışma yapılmıştır61, 96.
1999 yılında, yaklaşık 300 maddeyi içeren karşılaştırma listesinin ilk versiyonu, DSÖ uzman komitesinin bir toplantısında tartışılmış, komite tarafından onaylanmış ve gerekli açıklamalarla eklenmiştir.

nihai belgenin metninde. Liste, hacim olarak neredeyse eşit olan iki bölüme ayrılmıştır. Bunlardan ilki (Liste A *) önerilen gerçek karşılaştırıcıları içerir. İkinci kısım (B listesi), referans "markaları" bulunamayan ilaçları, örneğin digoksin, reserpin, fenobarbital tabletlerini ve ayrıca özel eşdeğerlik kanıtı gerekmeyebilecek ilaçları içeren geri kalan kısımdır. (parasetamol, klorokin, vb.). WHO bülteninde bir karşılaştırma listesi (yani liste A) yayınlandı68.
Listenin ikinci kısmı (Liste B) bilirkişi heyeti raporunun ekinde yer alacaktır. Bu alanda DSÖ tavsiyelerini kullanma sürecinde, listenin ikinci bölümünün (B listesi), karşılaştırma seçiminde karar ağacından görülebileceği gibi, birinciden daha az önemli bir rol oynamadığı vurgulanmalıdır. ilaç.

Biyoeşdeğerlik sorunu, jenerik ilaçların ortaya çıkmasıyla yakından ilişkilidir. Jenerik ilaçları orijinal ilaçlarla karşılaştırmak için farmakokinetik eşdeğerlikleri veya biyoeşdeğerlikleri incelenir.
Bu çalışma, karşılaştırılan ilaçların vücuttan emilim, dağılım ve atılım süreçlerini yansıtan çeşitli parametrelerin belirlenmesini içerir:

farmakokinetik eğrilerin altındaki alanların değerleri;
ilişkileri;
maksimum ilaç konsantrasyonunun değeri ve buna ulaşma süresi.

Bir karşılaştırma ilacı (karşılaştırıcı) seçerken, WHO uzmanları tarafından geliştirilen terapinin "altın standartları" olan referans ilaçlar listesi tarafından yönlendirilirler.

Zehirli ve güçlü ilaçların eczane listeleriyle hiçbir ilgisi yoktur.