الدوائية. منحنى حركية الدواء. المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية. أقصى تركيز. مراقبة تركيز الدواء في الممارسة السريرية. المفاهيم الأساسية وشروط الحرائك الدوائية علم الصيدلة الإكلينيكي والعلاج الدوائي

حركية الدواء هي قسم من علم الصيدلة الإكلينيكي يدرس طرق الإعطاء ، والتحول الأحيائي ، والارتباط ببروتينات الدم ، وتوزيع الأدوية وإفرازها (JIC).

أحد المؤشرات الرئيسية التي تحدد التأثير الدوائي هو تركيز الأدوية في منطقة المستقبل ، لكن من المستحيل إثباته في ظل ظروف كائن حي كامل. لقد ثبت بالتجربة أنه يوجد في معظم الحالات علاقة ارتباط بين تركيز الدواء في الدم ومحتواه في السوائل والأنسجة البيولوجية الأخرى (الشكل 1-1).

لذلك ، لتحديد المعلمات الدوائية للدواء ، يتم دراسة محتواه في الدم. للحصول على فكرة مناسبة عن تناول الدواء في الدم وإفرازه من الجسم ، يتم تحديد محتوى الدواء في بلازما الدم لفترة طويلة باستخدام الكروماتوغرافيا السائلة أو الغازية السائلة ، والمقايسة المناعية الإشعاعية والمقايسات المناعية المرتبطة بالإنزيم ، وطريقة طيفية. بناءً على البيانات التي تم الحصول عليها ، تم رسم رسم بياني (منحنى حركية الدواء) ، مع ملاحظة وقت الدراسة على محور الإحداثي ، وتركيز الدواء في بلازما الدم على المحور الإحداثي.

نظرًا لتعقيد وصف تفاصيل عملية توزيع الدواء في جميع الأعضاء والأنسجة ، يتم تمثيل الجسم تقليديًا على أنه جزء أو عدة أجزاء (غرف) معزولة بغشاء منفذ ، يتم توزيع الدواء فيه. هذا النوع من النمذجة يسمى نمذجة الغرفة. بالنسبة للغرفة المركزية ، عادةً ما يتم أخذ الدم والأعضاء المجهزة جيدًا (القلب ، الرئتين ، الكبد ، الكلى ، الغدد الصماء) ، للأطراف - الأعضاء والأنسجة الأقل إمدادًا بشكل مكثف (العضلات ، الجلد ، الأنسجة الدهنية). في هذه الغرف ، يتم توزيع الدواء بمعدلات مختلفة: أسرع - في الوسط ، أبطأ - في الأطراف. الأبسط هو نموذج الغرفة المفردة ، عندما يُفترض أنه بعد إعطاء الدواء ، ينخفض تركيزه وفقًا لقانون الأسي الأحادي. وفقًا لقوانين الحركية الخطية ، فإن معدل التغيير في كمية الدواء في الغرفة يتناسب مع مقدارها في هذه الغرفة.

الحجم الظاهر للتوزيع (V د) هو الحجم الافتراضي لسوائل الجسم المطلوبة لتوزيع الكمية الكاملة من الأدوية (الجرعة المحقونة) بالتساوي بتركيز مشابه لتلك الموجودة في بلازما الدم. يقاس هذا المؤشر باللتر / كجم. عند تناوله عن طريق الوريد ، يكون حجم التوزيع مساويًا لنسبة جرعة الدواء إلى تركيزه الأولي في الدم.

تشير القيم العالية لحجم التوزيع إلى أن JIC يخترق بنشاط السوائل والأنسجة البيولوجية. علاوة على ذلك ، إذا كان JIC مرتبطًا بنشاط ، على سبيل المثال ، عن طريق الأنسجة الدهنية ، يمكن أن يصبح تركيزه في الدم على الفور تقريبًا منخفضًا جدًا ، وسيصل حجم التوزيع إلى عدة مئات من اللترات ، متجاوزًا الحجم الحقيقي لسوائل الجسم. لذلك ، يسمى هذا المؤشر بالحجم الظاهر للتوزيع.

يعتمد حجم التوزيع على عوامل مختلفة.

· الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الوزن الجزيئي ، درجة التأين والقطبية ، الذوبان في الماء والدهون) تؤثر على مرورها عبر الأغشية.

· العوامل الفسيولوجية (العمر ، الجنس ، الكمية الإجمالية للأنسجة الدهنية في الجسم). على سبيل المثال ، في كبار السن وحديثي الولادة ، يتم تقليل V d.

· الحالات المرضية وخاصة أمراض الكبد والكلى والقلب والأوعية الدموية.

أقصى تركيز (C max) ووقت بداية التركيز الأقصى (T max). عندما يدخل الدواء في الدورة الدموية الجهازية (في حالة الحقن خارج الأوعية الدموية) ، يزداد تركيزه تدريجيًا ، ويصل إلى القيمة (C max) في الوقت الحالي T max ، ثم يبدأ في الانخفاض.

إذا كانت عملية الامتصاص خطية (معدل العملية يتناسب طرديا مع كمية الأدوية في النظام) ، فإن معدل هذه العملية يتميز بثابت الامتصاص (k abs) ، يقاس بالساعات ويحسب خلال النصف - فترة الامتصاص (T 1/2) - الفترة التي يتم خلالها تناول 1/2 جرعة من الدواء.

التوافر البيولوجي (F) هو جزء من جرعة الدواء (بالنسبة المئوية) الذي وصل إلى الدورة الدموية بعد الإعطاء خارج الأوعية الدموية (في هذه الحالة ، لا يصل كل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية).

يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق من خلال نسبة المنطقة الواقعة تحت قيم المنحنى (AUC) لإعطاء الدواء خارج الأوعية الدموية وعن طريق الوريد.

التكافؤ الحيوي (التوافر البيولوجي النسبي) هو نسبة كمية الأدوية التي دخلت الدورة الدموية الجهازية عند استخدامها في أشكال جرعات مختلفة أو أدوية تنتجها شركات مختلفة. إذا كانت الأدوية التي تمت مقارنتها متشابهة (المادة الفعالة ، والجرعة ، وشكل الجرعة) ، ولكن تم تصنيعها من قبل جهات تصنيع مختلفة ، فيُطلق عليها الأدوية الجنيسة ، وفي هذه الحالة ، من الضروري دراسة تكافؤها الحيوي. يوجد دواءان متكافئان بيولوجيًا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للعقار.

ثابت معدل الإطراح (k e) هو النسبة المئوية لانخفاض تركيز مادة في الدم لكل وحدة زمنية (يعكس جزء الدواء الذي يفرز من الجسم لكل وحدة زمنية). يتكون القضاء من عمليات التحول الأحيائي والإفراز. يميز ثابت معدل الإقصاء الإقصاء في إطار نموذج الغرفة الواحدة مع الطبيعة الخطية لعملية الإزالة.

العمر النصفي (T 1/2) هو الوقت اللازم لتقليل تركيز الدواء في الدم بنسبة 50٪ نتيجة الإطراح. في إطار النموذج الخطي ، يتم حساب T 1/2 بالصيغة:

ع 1/2 = 0.693 / *.

تقريبًا في واحد T 1/2 ، يُفرز 50٪ من JIC من الجسم ، في فترتين - 75٪ ، في 3 فترات - حوالي 90٪ ، إلخ.

العلاقة بين T 1/2 و k e1 مهمة لاختيار نظام الجرعات وخاصة لتحديد الفترة الفاصلة بين الجرعات.

التخليص (CI) - حجم البلازما أو الدم الذي تم تطهيره تمامًا من J1C لكل وحدة زمنية. يميز هذا المؤشر بشكل كمي التخلص من الدواء ويتم التعبير عنه بالمل / دقيقة أو لتر / ساعة. داخل النموذج الخطي ، يتم حساب الخلوص باستخدام الصيغة:

Cl = V d -k el = D / AUC ،

حيث C / هو التخليص ، V d هو حجم التوزيع ، K e1 هو معدل ثابت للتخلص ، D هو الجرعة ، AUC هي المنطقة الواقعة تحت المنحنى الحركي.

إجمالي التصفية هو مجموع التصفية الكلوية والكبدية (لأن هذه الأعضاء تعمل كطرق رئيسية لإفراز الدواء). (لا تؤخذ طرق التخلص الأخرى أو التمثيل الغذائي خارج الكبد عادة في الاعتبار عند حساب التصفية الكلية).

يميز التصفية الكبدية التحول الأحيائي للأدوية في الكبد (التصفية الأيضية) والإفراز في الصفراء (تصفية الصفراء).

يعكس التصفية الكلوية التخلص من الدواء في البول. على سبيل المثال ، التصفية الكلوية للسيميتيدين حوالي 600 مل / دقيقة ، والتصفية الأيضية 200 مل / دقيقة ، وتصفية الصفراء 10 مل / دقيقة ، وبالتالي فإن التصفية الكلية هي 810 مل / دقيقة.

العوامل الفسيولوجية الرئيسية التي تحدد التصفية هي الحالة الوظيفية للأنظمة الفسيولوجية الرئيسية للجسم ، وحجم الدم المتدفق ومعدل تدفق الدم في العضو. يعتمد التصفية الكبدية على معدل تدفق الدم الكبدي أو القدرة الوظيفية لأنزيمات الأيض. على سبيل المثال ، فإن تصفية الليدوكائين ، الذي يتم استقلابه على نطاق واسع بواسطة الإنزيمات الكبدية ، يعتمد بشكل أساسي على معدل توصيله إلى الكبد (أي على حجم الدم المتدفق ومعدل تدفق الدم) ، لذلك ، على سبيل المثال ، في القلب الاحتقاني الفشل ، يتم تقليله. تعتمد إزالة الفينوثيازينات بشكل أساسي على نشاط إنزيمات الأيض ، لذلك عندما تتلف خلايا الكبد ، تنخفض إزالة الأدوية من هذه المجموعة بشكل حاد ، مما يؤدي إلى زيادة تركيزها في الدم بشكل كبير.

تركيز التوازن (أو الثابت) (C ss) - التركيز الذي تم تحقيقه في حالة عندما تكون كمية الدواء الممتص في كل فترة زمنية بين تناول جرعات منتظمة مساوية للكمية التي تم التخلص منها [أي أي ، في حالة مستقرة ، أو حالة توازن]. أي ، إذا تم إعطاء الدواء بجرعة ثابتة على فترات زمنية محددة ، تكون مدتها أقل من وقت الإطراح ، يزداد تركيزه في الدم ثم يتقلب ضمن القيمة المتوسطة بين القيمتين القصوى والدنيا.

عندما يتم الوصول إلى C ss ، يتجلى التأثير السريري للأدوية بالكامل. أقل من T 1/2 LS ، يتم الوصول إلى C بشكل أسرع وتكون تقلباتها أكثر وضوحًا. على سبيل المثال ، T 1/2 من novocainamide هو 2-3 ساعات ، وعند تناوله كل 6 ساعات ، تتميز Cs بتشتت كبير من القيم. لذلك ، لمنع وتقليل التقلبات في Cs في الدم ، أصبحت أشكال الجرعات مع الإطلاق المستمر للمادة الفعالة أكثر انتشارًا.

في الممارسة العملية ، يمكن حساب Cs لمادة ما من تركيزها في الدم بعد حقنة واحدة:

s _ 1 ، 44 F D- T u2 V d -t

حيث F هو التوافر البيولوجي ، D هي الجرعة ، T 1/2 هو نصف العمر ، V d هو حجم التوزيع ، t هو الفترة الزمنية بين الجرعات.

في الممارسة السريرية ، يتم استخدام المعلمات الحركية الدوائية ، على وجه الخصوص ، لحساب جرعات الأدوية الموصوفة.

يتم استخدام حجم التوزيع لحساب جرعة التحميل المطلوبة لتحقيق تركيز الدم الفعال المطلوب لـ JIC:

C ، حيث D Haep هي جرعة التحميل ، V D هو حجم التوزيع ، C هو تركيز JIC في بلازما الدم.

لحساب جرعة الصيانة ، أي الجرعة المطلوبة للحفاظ على التركيز المطلوب لـ J1C في الدم ، يتم استخدام قيمة التخليص:

تحت ss ، حيث D هي جرعة الصيانة ، C هي الخلوص الكلي ، C m هو تركيز التوازن.

الجدول 1-1. الأهمية السريرية للبارامترات الحركية الأساسية

يتم إعطاء الأهمية السريرية لبارامترات الحرائك الدوائية الرئيسية في الجدول. 1-1.

تشمل عمليات الحرائك الدوائية الرئيسية الامتصاص والتمثيل الغذائي (التحول الأحيائي) وتوزيع وإفراز JIC.

امتصاص الأدوية

الشفط (الامتصاص) - عملية تناول الدواء من موقع الحقن إلى الدورة الدموية و / أو الجهاز اللمفاوي. يعتمد الامتصاص على مسار الإعطاء ، وقابلية الدواء للذوبان في الأنسجة في موقع الحقن وتدفق الدم في هذه الأنسجة ، وشكل الجرعة والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء.

يعتمد معدل التطور ، وشدة ومدة التأثير ، وفي بعض الحالات طبيعة تأثير الدواء ، على طريقة تناول الدواء. تخصيص طرق الإعطاء المعوية [من خلال الجهاز الهضمي (GIT)] والحقن (تجاوز القناة الهضمية) ، والتي يختلف امتصاصها (مع إعطاء الأدوية عن طريق الوريد وداخل الشرايين على الفور ويدخل تمامًا في مجرى الدم العام).

امتصاص عن طريق الفم

الطريقة الأكثر شيوعًا والتي يمكن الوصول إليها لإعطاء الدواء هي عن طريق الفم (عن طريق الفم).

آليات الشفط

عندما يُعطى معويًا ، يتحقق الامتصاص من خلال الانتشار السلبي ، والنقل النشط ، والترشيح عبر المسام ، وكثرة الخلايا (الشكل 1-2). عندما يتم امتصاص الدواء ، تسود عادةً إحدى الآليات المدرجة ، اعتمادًا على مسار الإعطاء والخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء. لذلك ، في الفم ، المعدة ،

في القولون والمستقيم ، وكذلك من سطح الجلد ، يحدث الامتصاص بشكل رئيسي عن طريق الانتشار السلبي ، وبدرجة أقل عن طريق الترشيح.

الانتشار السلبي هو الآلية الأكثر شيوعًا لامتصاص الدواء. لا يتطلب استهلاك الطاقة ، وكمية المادة الممتصة تتناسب طرديًا مع تدرج التركيز ومعامل التوزيع في وسط "دهون الماء". يتم امتصاص الأدوية القابلة للذوبان في الدهون بشكل أسرع من الأدوية القابلة للذوبان في الماء ؛ ولا توجد منافسة على الامتصاص بين اثنين من JICs لهما تركيبة كيميائية متشابهة. عند امتصاصه ، يخترق الدواء أولاً في السائل الموجود على سطح غشاء الخلية ، ثم يذوب في طبقة الدهون ، وأخيراً يخترق المرحلة المائية على الجانب الداخلي من الغشاء. يعتمد امتصاص الأدوية على خصائصها الفيزيائية والكيميائية ، وخاصة درجة التأين في تجويف الجهاز الهضمي. تخضع الإلكتروليتات الموجودة في حالة غير منفصلة للانتشار. يتم تحديد قابلية الذوبان ودرجة تأين الأدوية من خلال الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة والأمعاء. مع انخفاض الرقم الهيدروجيني ، يتم امتصاص الأحماض الضعيفة بشكل أفضل (في الوسط الحمضي ، تكون في حالة تأين أقل) ، وتسهل زيادة الأس الهيدروجيني امتصاص القواعد الضعيفة وتأخير امتصاص الأحماض الضعيفة. من الناحية النظرية ، يتم امتصاص الأحماض بشكل أفضل في المعدة (عند درجة حموضة منخفضة لمحتوى المعدة ، تكون في حالة تأين أقل) من الأمعاء ، ومع ذلك ، فإن فترة بقائها القصيرة في المعدة ومساحة الامتصاص محدودة بالمقارنة مع الأمعاء القضاء عمليا على قيمة الرقم الهيدروجيني. يجب التأكيد على أن الأدوية يتم امتصاصها جيدًا عن طريق الانتشار السلبي ليس فقط في الأمعاء الدقيقة ، ولكن أيضًا في القولون والمستقيم ، والذي يعمل كأساس لتطوير العديد من JICs مع تأخر إطلاق المادة الفعالة ، وكذلك إدارة الأدوية عن طريق المستقيم.

يعني النقل النشط إنفاق الطاقة لحركة الأدوية عبر غشاء الخلية ، غالبًا ضد تدرج التركيز. هذه الآلية محددة للغاية ومميزة لامتصاص المواد الطبيعية (على سبيل المثال ، الأحماض الأمينية والسكريات وبعض الفيتامينات) ، وكذلك الأدوية التي لها تشابه بنيوي معها (على سبيل المثال ، ميثيل دوبا). تعتمد درجة امتصاص الأدوية على جرعة الدواء ، لأن ظاهرة "تشبع البروتينات الحاملة" ممكنة.

الترشيح من خلال المسام. في السابق ، كان يُعتقد أن الأدوية التي يقل وزنها الجزيئي عن 100 دا فقط هي التي يمكن امتصاصها بهذه الطريقة ، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أهميتها الأكبر.

كثرة الخلايا - الامتصاص ، والذي يتكون من امتصاص غشاء الخلية لجزيئات مادة ما. هذه الآلية قليلة الأهمية في امتصاص الدواء.

العوامل المؤثرة على الامتصاص

يعتمد امتصاص الأدوية على الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء وشكل الجرعة ، وحالة الجهاز الهضمي للمريض ، وتفاعل الدواء مع محتويات المعدة والأمعاء ، ومعلمات الحرائك الدوائية للدواء.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية وأشكال الجرعات:

مدة تفكك القرص أو الكبسولة ؛

وقت الذوبان في محتويات المعدة والأمعاء.

وجود سواغات (مواد تجفيف) في قرص أو كبسولة ؛

الاستقرار في الجهاز الهضمي.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للأدوية (الذوبان في الدهون ، الماء ، pK a).

الجهاز الهضمي للمريض:

الرقم الهيدروجيني لمحتويات الجهاز الهضمي ؛

معدل إفراغ المعدة

وقت مرور الدواء عبر الأمعاء الدقيقة.

وجود أمراض الجهاز الهضمي.

شدة تدفق الدم إلى الجهاز الهضمي.

نشاط الانزيم.

تفاعل الأدوية مع محتويات المعدة والأمعاء:

التفاعل مع أدوية أخرى

التفاعل مع الطعام.

الخصائص الحركية للدواء:

استقلاب جدار الأمعاء.

التمثيل الغذائي تحت تأثير البكتيريا المعوية.

يمكن أن يحدد شكل إطلاق الدواء قابليته للذوبان وزيادة الامتصاص. يمكن أن يؤدي وجود السواغات (عوامل التجفيف) التي كانت تعتبر في السابق خاملة أيضًا إلى تغيير امتصاص الدواء. على سبيل المثال ، يمكن للبنتونايت ، وهو أحد مكونات بعض الأشكال الحبيبية لحمض شبه أمينوساليسيليك ، أن يمتص الريفامبيسين ويضعف امتصاصه عند استخدامه معًا.

يحدد معدل إفراغ المعدة معدل دخول الأدوية إلى الأمعاء الدقيقة ، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية. عادة الأدوية التي تبطئ إفراغ المعدة تساعد في تقليل معدل امتصاص معظم الأدوية. ومع ذلك ، فإن امتصاص بعض الأدوية ، على سبيل المثال ، ضعف الذوبان أو الامتصاص غير المتكافئ ، قد يزيد مع تباطؤ في إفراغ المعدة أو التمعج للأمعاء الدقيقة.

قد يكون تدهور امتصاص بعض الأدوية نتيجة لمتلازمة عدم كفاية الامتصاص (سوء الامتصاص) الناجم عن ضعف الامتصاص من خلال الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة لواحد أو أكثر من العناصر الغذائية ، يليه ضعف عمليات التمثيل الغذائي. هناك متلازمات سوء الامتصاص الأولية (الوراثية) والثانوية (المكتسبة). يظهر تأثير أمراض الجهاز الهضمي على امتصاص JIC في الجدول. 1-2.

الجدول 1-2. تأثير الأمراض والظروف المرضية للجهاز الهضمي على امتصاص الأدوية

المرض والحالة المرضية	شفط معزز	امتصاص سائب
الكلورهيدريا	حمض أسيتيل الساليسيليك	فينوكسيمستي بنسلين ، تتراسيكلين ، سيانوكوبالامين
متلازمة ما بعد استئصال المعدة	سيفالكسين ، كحول ، ليفودوبا ، فينوكسي ميثيل بنسلين	إيثامبوتول ، إيثيوناميد ، حمض الفوليك ، مكملات الحديد ، كينيدين
مرض الاضطرابات الهضمية	حمض أسيتيل الساليسيليك ، سيفالكسين ، إريثروميسين ، إيثينيل إستراديول ، ميثيل دوبا ، بروبرانولول ، إيزوبرينالين	باراسيتامول ، ريفامبيسين
مرض كرون ، تضيق مستعرض	الاريثروميسين ، بروبرانولول	أشكال الجرعات المعوية لحمض أسيتيل الساليسيليك
التهاب البنكرياس والإسهال الدهني ومتلازمة سوء الامتصاص		سيانوكوبالامين ، فينوكسي ميثيل بنسلين ، ديجوكسين ، فيتامينات تذوب في الدهون

يمكن أن يتأثر امتصاص الأدوية بالعقاقير الأخرى ، وكذلك الطعام (انظر فصل "التفاعلات الدوائية").

تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات)

يمكن أن تضعف العديد من الأدوية امتصاص العناصر الغذائية (البروتينات والدهون والكربوهيدرات والفيتامينات والعناصر الدقيقة وما إلى ذلك) ، وتؤدي إلى نقصها مع الاستخدام المطول (الجداول 1-3).

بعض الأدوية (على سبيل المثال ، البيجوانيدات والأكاربوز) تقلل من امتصاص الكربوهيدرات. تزيد البيغوانيدات أيضًا من استخدام الجلوكوز في الأنسجة المحيطية ، وتمنع تكوين الجلوكوز في الكبد وتقلل من محتوى الأنسولين المتزايد في مرضى السكري من النوع الثاني والمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة. يمنع Acarbose المعوي α-glucosidases ويقلل من التحلل الأنزيمي للدي

الجدول 1-3. تأثير الأدوية على امتصاص العناصر الغذائية (المغذيات)

LS أو مجموعة LS	نتيجة سوء امتصاص العناصر الغذائية	آلية سوء امتصاص العناصر الغذائية
مضادات الحموضة	نقص الحديد
نقص فيتامين ب	تؤدي زيادة الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة إلى تدمير فيتامين ب ،
التثبيط	نقص البروتينات والعناصر الدقيقة والكليّة	بداية القيء. تلف الغشاء المخاطي للأمعاء ومتلازمة سوء الامتصاص
الفينيتوين ، الفينوباربيتال	نقص فيتامين D	ليس هنالك معلومات
نقص فيتامين ك
نقص حمض الفوليك
مضادات حيوية	نقص فيتامين ك	قمع البكتيريا المعوية الطبيعية التي تصنع فيتامين ك
راتنجات التبادل الأيوني	نقص فيتامين أ	امتصاص سطح الفيتامينات
نقص فيتامين D
نقص فيتامين هـ
نقص فيتامين ك
نقص فيتامين ب 12
نقص حمض الفوليك
حاصرات مستقبلات الهيستامين H 2	نقص الحديد	تؤدي زيادة الأس الهيدروجيني لمحتويات المعدة إلى انخفاض في تحويل Fe 2+ إلى Fe 3+ ، والذي يتم امتصاصه بشكل أفضل في الجهاز الهضمي.

oligo- والسكريات الأحادية إلى السكريات الأحادية ، مما يقلل من امتصاص الجلوكوز من الأمعاء وارتفاع السكر في الدم بعد الظهر. يقلل Acarbose من امتصاص معظم الكربوهيدرات ، مثل النشا ، المالتوز ، السكروز ، بينما لا يتم امتصاص الدواء نفسه.

هناك عقاقير تقلل من امتصاص الدهون ، على سبيل المثال ، أورليستات ، وهو مثبط محدد للليباز المعدي المعوي. إنه يشكل رابطة تساهمية مع موقع سيرين النشط لليباز المعدي والبنكرياس. يفقد الإنزيم المعطل قدرته على تكسير الدهون الغذائية على شكل دهون ثلاثية (TG). لا يتم امتصاص TGs غير المقسمة.

أنظمة توصيل الأدوية عن طريق الفم التي يتم التحكم فيها

يجب تناول بعض الأدوية التي تحتوي على T 2 قصير (على سبيل المثال ، procainamide) على فترات قصيرة للحفاظ على تركيز ثابت في الدم. عندما يتم تناول J1Cs الأخرى عن طريق الفم (على سبيل المثال ، إندوميثاسين ، كاربامازيبين) ، يتم إطلاق المادة الفعالة بسرعة في الجهاز الهضمي ، وبالتالي ، يتم الوصول بسرعة إلى تركيز البلازما العالي ، مما قد يسبب تفاعلات دوائية غير مرغوب فيها. الحل الرئيسي لهذه المشاكل هو تطوير أشكال جرعات مع إطلاق مستمر للمادة الفعالة.

يعتمد النظام على غشاء شبه نافذ يحيط بالنواة النشطة تناضحيًا للدواء. يتم حفر ثقب واحد في كل كبسولة باستخدام تقنية الليزر. بعد دخول الكبسولة إلى القناة الهضمية ، يدخل الماء من الأمعاء الدقيقة من خلال غشاء شبه نافذ إلى نواة الكبسولة ، مما يؤدي إلى إذابة الدواء على سطحه. وبالتالي ، يتم إنشاء ضغط أسموزي مستقر داخل الجهاز ، مما يدفع بمحلول الدواء للخارج من خلال الفتحة. يتم التحكم في سرعة توصيل الأدوية بشكل أساسي من خلال حجم الفتحة. يظل معدل الإطلاق ثابتًا حتى تذوب محتويات الكبسولة تمامًا ، وبعد ذلك ، مع انخفاض تركيز الأدوية في القلب ، ينخفض تدريجياً. لأول مرة ، بدأ استخدام هذا النظام على نطاق واسع في أشكال الجرعات المطولة من الإندوميتاسين ، ثم - (3 حاصرات.

تم تطوير أنظمة مختلفة لإطلاق الأدوية الخاضعة للرقابة. الغرض منها هو كما يلي:

تناول الكمية المثلى من الأدوية في الجسم ؛

ضمان التحكم الجيد في العلاج الدوائي المقبول للمريض.

تم تطوير أنظمة للإفراج الخاضع للرقابة عن موانع الحمل الهرمونية (الغرسات تحت الجلد) ، والتي يتم من خلالها إطلاق الكمية المطلوبة من الهرمون بمعدل ثابت نسبيًا على مدى عدة سنوات.

شفط من الفم والأنف

يعزز تناول الأدوية عن طريق الفم وتحت اللسان امتصاصه السريع ، بينما لا يوجد تأثير "مرور أول" (يُلاحظ عند امتصاص عدد من الأدوية من الأمعاء الدقيقة). تشمل عيوب طرق الإعطاء هذه المذاق غير السار للدواء وضرورة إبقائه في الفم دون مضغ أو بلع. تُستخدم النترات تحت اللسان بشكل تقليدي ، ولكن غالبًا ما تستخدم أدوية أخرى ، على سبيل المثال كابتوبريل ، بنتازوسين. مع الاستخدام تحت اللسان للبوبرينورفين والمورفين ، يتطور تأثير المسكن بشكل أسرع من الإعطاء الفموي بنفس الجرعة.

منحنى - اعتماد تركيز الدواء في بلازما الدم في الوقت المناسب بعد تناول الدواء.

التركيز الأقصى - يميز فعالية الأدوية وسلامتها ، ويجب ألا تتجاوز قيمتها النطاق العلاجي.

حركية الخط الأول - يتناسب معدل التخلص من الدواء مع تركيزه (كلما زاد التركيز ، زادت سرعة الإخراج)

حركية الخط الثاني - معدل التخلص لا يعتمد على التركيز (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بجرعات عالية)

هناك حاجة إلى ضبط تركيز الدواء:

عندما يصعب تقييم فعالية الأدوية سريريًا (الوقاية من الصرع)

عندما يكون من الصعب تقييم الآثار السريرية وغير المرغوب فيها لنفس الدواء (يمكن أن يسبب الديجوكسين الموصوف لاضطراب النظم في حد ذاته اضطراب نظم القلب)

إذا كان الدواء له آثار جانبية خطيرة

في حالة التسمم والجرعة الزائدة

لاضطرابات التمثيل الغذائي أو الإقصاء (CRF)

144 - 147. ضع قائمة بالمعلمات الرئيسية للحركية الدوائية. التصفية الكاملة: تحديد العوامل التي تؤثر على المعلمة ، قيمة لتحسين العلاج الدوائي.

التصفية الكلية هي حجم البلازما أو الدم الذي يتم تطهيره تمامًا من الدواء لكل وحدة زمنية.

حجم التوزيع هو الحجم الافتراضي لسوائل الكائن الحي للتوزيع المتساوي للجرعة الكاملة المدارة من الأدوية بتركيز مشابه للتركيز في بلازما الدم. إذا كانت القيم عالية ، فعندئذ يخترق الدواء قدر الإمكان في السوائل والأنسجة البيولوجية. يؤثر الوزن الجزيئي للدواء وقابليته للذوبان في الماء والعمر والجنس والحمل على حجم التوزيع.

نصف العمر هو الوقت الذي ينخفض فيه تركيز الأدوية في الجسم إلى النصف.

تركيز التوازن هو حالة يكون فيها دخول الأدوية إلى الجسم مساويًا لإزالتها. يستغرق ما يقرب من 5 أنصاف العمر للوصول إليه.

التوافر البيولوجي - يوضح الجزء (٪) من الدواء الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية.

التكافؤ الحيوي هو درجة تشابه نظير دواء (عام) مع العقار الأصلي.

المرحلة الأولى من التمثيل الغذائي - تغيير في بنية الدواء من خلال الأكسدة والتحلل المائي وما إلى ذلك. تهدف إلى تحقيق نشاط المخدرات

طرق إدارة الدواء. العوامل المؤثرة في اختيار طرق الإدارة. أمثلة.

I. الإدارة المعوية

المزايا هي البساطة والراحة. يوصف AB قبل الوجبات ، حيث أن امتصاص الكثير منها يعتمد على الطعام. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بعد الوجبات ، لأنها تهيج الغشاء المخاطي في المعدة. ومن عيوبه أن امتصاص العديد من الأدوية يعتمد على حالة الجهاز الهضمي ، فبعض الأدوية (الأنسولين) تتلف في المعدة ، وبعض الأدوية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) لها تأثير سلبي على المعدة والأمعاء.

2. تحت اللسان

يبدأ الدواء في العمل بسرعة. معدل الامتصاص لا يعتمد على تناول الطعام. على سبيل المثال النتروجليسرين.

3. المستقيم

يستخدم للأدوية ذات التمثيل الغذائي العالي. وصف الأدوية التي تهيج الغشاء المخاطي في المعدة (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية).

ثانيًا. رقابة أبوية

1. داخل الأوعية (عادةً الرابع)

يوفر إنشاء سريع للتركيز العالي. بهذه الطريقة ، يمكنك وصف الأدوية التي يتم تدميرها في الجهاز الهضمي (الأنسولين) ، مما يؤدي إلى تهيج الجهاز الهضمي أو عدم امتصاصه فيه (أمينوغليكوزيدات). تشمل العيوب صعوبات فنية مختلفة ، وخطر الإصابة بالعدوى في موقع الحقن.

2. الحقن العضلي

يستغرق الامتصاص في الدم من 10 إلى 30 دقيقة. لا توجد مزايا رئيسية

3. تحت الجلد

يمكن إعطاء الأنسولين أو الهيبارين.

4. الاستنشاق

أدوية لعلاج الرئتين والشعب الهوائية

5. داخل القصبة الهوائية

في ممارسة العناية المركزة.

امتصاص الدواء: التعريف ، الآليات. العوامل المؤثرة على امتصاص الأدوية بالحقن. أمثلة.

الامتصاص (الامتصاص) - عملية تناول الدواء من موقع الحقن إلى الدم و / أو الجهاز اللمفاوي. الأدوية قادرة على التغلب على أغشية الخلايا ، دون المساس بسلامتها ، باستخدام عدد من الآليات: الانتشار السلبي ، النقل النشط ، الترشيح ، كثرة الخلايا.

لامتصاص الأدوية في الجسم ، فإن الذوبان والبنية الكيميائية والوزن الجزيئي للأدوية مهمة. تزداد قابلية الذوبان في الماء مع وجود مجموعة كحولية في الدواء. يعتمد معدل امتصاص الأدوية بعد حقن i / m أيضًا على شدة الدورة الدموية في موقع الحقن.

العوامل المؤثرة على امتصاص الأدوية عند تناولها عن طريق الفم. أمثلة.

حركية الجهاز الهضمي. PH لمحتويات المعدة.

تناول الطعام. على سبيل المثال ، يتباطأ امتصاص البنسلين بعد الوجبة ، بينما يتم تسريع امتصاص الميتوبرولول ، على العكس من ذلك.

شكل جرعات. يتم امتصاص المحاليل والمعلقات والكبسولات والأقراص البسيطة بشكل أفضل.

توزيع الأدوية في الجسم. العوامل المؤثرة على التوزيع. أمثلة.

الدهون المذابة

درجة الارتباط ببروتينات بلازما الدم

كثافة تدفق الدم الإقليمية

وجود حواجز بيولوجية (حاجز دموي ، نسيج دموي ، أغشية بلازما ، جدار شعري)

ربط الأدوية ببروتينات الدم. العوامل المؤثرة على الارتباط. أمثلة.

البروتينات: الألبومين ، البروتين الدهني ، البروتين السكري الحمضي ، الجلوبيولين الصادي.

التقدم في السن ، تناول كميات كبيرة من الدهون ، أمراض الكلى والكبد.

استقلاب الدواء. تفاعلات التحول الأحيائي. العوامل المؤثرة على التمثيل الغذائي. أمثلة.

يتمثل الدور البيولوجي لهذه العملية في إنشاء ركيزة ملائمة لمزيد من الاستخدام أو في تسريع التخلص من الجسم.

المرحلة الأولى من التمثيل الغذائي - تغيير في بنية الدواء عن طريق الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي ، إلخ. تهدف إلى تحقيق نشاط المخدرات

التمثيل الغذائي في المرحلة الثانية - ربط جزيئات الدواء. على سبيل المثال مثيلة ، أستلة. تهدف إلى إزالة المخدرات.

يتأثر التحول الأحيائي بالعمر والجنس والنظام الغذائي والأمراض المصاحبة والعوامل البيئية. أهم أعضاء التحول الأحيائي الكبد والأمعاء.

التخلص الجهازي من الأدوية. أمثلة ، الآثار المترتبة على تحسين العلاج الدوائي.

هذه هي عمليات التحول الأحيائي قبل أن يدخل الدواء في الدورة الدموية الجهازية. إذا تم تشكيل مواد ذات نشاط دوائي أقل من الدواء الأصلي ، نتيجة لعملية التمثيل الغذائي النشط الأول ، فإن الإعطاء بالحقن هو الأفضل.

أحد الأمثلة على عقار ذي معدل استقلاب مرتفع هو النتروجليسرين ، الذي يكون نشطًا عند تناوله تحت اللسان أو في الوريد ، ولكن عند تناوله عن طريق الفم يفقد تأثيره تمامًا.

إفراز الأدوية من الجسم: المسارات الرئيسية ، الآليات. العوامل المؤثرة على إفراز الكلى للأدوية. أمثلة ، الآثار المترتبة على تحسين العلاج الدوائي.

تُفرز معظم الأدوية من الجسم عن طريق الكلى ، وبدرجة أقل عن طريق الرئتين من خلال الغدد العرقية والغدد اللعابية وحليب الثدي والكبد.

يتم التخلص من الأدوية من خلال: الترشيح الكبيبي ، إعادة الامتصاص السلبي في الأنابيب.

التأثيرات الدوائية للأدوية. مفهوم التقارب. ناهضات ، مناهضات ، ناهضات مستقبلات جزئية ، مناهضات مع نشاطها الخاص. الأدوية التي لها تأثير انتقائي غير محدد. أمثلة.

1. التأثيرات الفسيولوجية - التغيرات في ضغط الدم ومعدل ضربات القلب.

2. الكيمياء الحيوية - زيادة في مستوى الإنزيمات في الدم

التقارب - قوة ارتباط المادة بالمستقبلات.

النشاط الداخلي هو قدرة المادة ، بعد تفاعلها مع المستقبلات ، على إحداث تفاعلات فسيولوجية أو كيميائية حيوية تقابل الأهمية الوظيفية لهذه المستقبلات.

المواد الناهضة هي مواد لها كل من التقارب والنشاط الجوهري. الأدوية ذات النشاط الجوهري الواضح هي ناهضات كاملة ، وتلك ذات النشاط الأقل وضوحًا تكون جزئية.

المضادات هي مواد لها ألفة وليس لها نشاط داخلي.

تقديم الأدوية غير محدديتسبب الإجراء في مجموعة واسعة من التأثيرات الدوائية. تشمل هذه المجموعة ، على سبيل المثال ، الفيتامينات والجلوكوز والأحماض الأمينية. لديهم مؤشرات واسعة للاستخدام.

إذا كان الدواء يعمل كمنبه أو مضاد على مستقبلات أنظمة معينة ، فإن عمله يسمى محددًا.

تتجلى الانتقائية في حالة تغيير الأدوية لنشاط أحد مكونات الأنظمة. على سبيل المثال ، يحجب بروبرانولول جميع مستقبلات B الأدرينالية ، بينما يحجب أتينولول B1 فقط.

157. الحد الأدنى للتركيز العلاجي ، النطاق العلاجي ، النطاق العلاجي ، متوسط التركيز العلاجي ، المؤشر العلاجي للدواء: التعاريف ، القيمة لتحسين العلاج الدوائي.

الحد الأدنى للتركيز العلاجي هو تركيز الدواء في الدم ، مما يؤدي إلى تأثير يعادل 50٪ من الحد الأقصى.

النطاق العلاجي - نطاق التركيزات من الحد الأدنى العلاجي إلى التسبب في أولى علامات الآثار الجانبية.

خط العرض العلاجي - نسبة الحد الأعلى للنطاق العلاجي إلى الأدنى

متوسط التركيز العلاجي هو تركيز متوسط في النطاق العلاجي.

المؤشر العلاجي هو مؤشر يعكس نسبة متوسط الجرعة المميتة إلى متوسط الجرعة العلاجية.

تفاصيل

علم العقاقير العام. الدوائية

الدوائية- قسم علم العقاقير مخصص لدراسة القوانين الحركية لتوزيع المواد الطبية. يدرس إطلاق المواد الطبية وامتصاصها وتوزيعها وترسيبها وتحويلها وإفرازها.

طرق إدارة الدواء

يعتمد معدل تطور التأثير وشدته ومدته على مسار الإعطاء. في بعض الحالات ، يحدد مسار الإعطاء طبيعة عمل المواد.

يميز:

1) طرق الإعطاء المعوية (عبر الجهاز الهضمي)

مع طرق الإدارة هذه ، يتم امتصاص المواد جيدًا ، بشكل أساسي عن طريق الانتشار السلبي عبر الغشاء. لذلك ، يتم امتصاص المركبات غير القطبية المحبة للدهون جيدًا والمركبات القطبية المحبة للماء ضعيفة الامتصاص.

تحت اللسان (تحت اللسان)

يحدث الامتصاص بسرعة كبيرة ، تدخل المواد إلى مجرى الدم ، متجاوزة الكبد. ومع ذلك ، فإن سطح الامتصاص صغير ، وبهذه الطريقة يمكن فقط إعطاء المواد عالية الفعالية التي يتم تناولها بجرعات صغيرة.

مثال: أقراص النتروجليسرين التي تحتوي على 0.0005 جم من النتروجليسرين. يحدث الإجراء في 1-2 دقيقة.

من خلال الفم (لكل نظام التشغيل)

يتم ابتلاع المواد الطبية ببساطة. يحدث الامتصاص جزئيًا من المعدة ، ولكن في الغالب من الأمعاء الدقيقة (يتم تسهيل ذلك من خلال سطح الامتصاص الكبير للأمعاء وإمدادها الدموي المكثف). الآلية الرئيسية لامتصاص الأمعاء هي الانتشار السلبي. الامتصاص من الأمعاء الدقيقة بطيء نسبيًا. يعتمد ذلك على حركية الأمعاء ودرجة الحموضة في البيئة وكمية ونوعية محتويات الأمعاء.

من الأمعاء الدقيقة ، تدخل المادة عبر الوريد البابي للكبد إلى الكبد وعندها فقط في مجرى الدم العام.

يتم تنظيم امتصاص المواد أيضًا بواسطة ناقل غشاء خاص - P-glycoprotein. يعزز إزالة المواد في تجويف الأمعاء ويمنع امتصاصها. هناك مثبطات معروفة لهذه المادة - سيكلوسبورين أ ، كينيدين ، فيراباميل ، إيتراكنازول ، إلخ.

يجب أن نتذكر أنه من غير العملي وصف بعض الأدوية عن طريق الفم ، حيث يتم تدميرها في الجهاز الهضمي تحت تأثير عصير المعدة والإنزيمات. في هذه الحالة (أو إذا كان للدواء تأثير مزعج على الغشاء المخاطي في المعدة) ، يتم وصفه في كبسولات أو حبوب تذوب فقط في الأمعاء الدقيقة.

مستقيمي (في المستقيم)

يدخل جزء كبير من المادة (حوالي 50٪) إلى مجرى الدم متجاوزًا الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، مع طريقة الإعطاء هذه ، لا تتأثر المادة بإنزيمات الجهاز الهضمي. يحدث الامتصاص عن طريق الانتشار البسيط. بشكل مستقيمي ، توصف المواد في شكل تحاميل أو حقن شرجية.

لا يتم امتصاص المواد الطبية التي تحتوي على بنية البروتينات والدهون والسكريات في القولون.

يتم استخدام طريقة مماثلة للإعطاء أيضًا للتعرض المحلي.

2) طرق الإدارة بالحقن

إدخال مواد تتجاوز الجهاز الهضمي.

تحت الجلد

يمكن امتصاص المواد عن طريق الانتشار السلبي والترشيح عبر الفراغات بين الخلايا. وبهذه الطريقة ، يمكن حقن كل من المواد القطبية غير القطبية والمحبة للماء تحت الجلد.

عادة ، يتم حقن محاليل المواد الطبية تحت الجلد. في بعض الأحيان - المحاليل الزيتية أو المعلقات.

حقن عضلي

يتم امتصاص المواد بنفس طريقة تناولها تحت الجلد ، ولكن بسرعة أكبر ، لأن الأوعية الدموية في عضلات الهيكل العظمي أكثر وضوحًا مقارنة بالدهون تحت الجلد.

المحاليل مفرطة التوتر ، لا ينبغي حقن المواد المهيجة في العضلات.

في الوقت نفسه ، يتم حقن المحاليل الزيتية والمعلقات في العضلات من أجل إنشاء مستودع للدواء ، حيث يمكن امتصاص الدواء في الدم لفترة طويلة.

عن طريق الوريد

يدخل الدواء على الفور إلى مجرى الدم ، لذلك يتطور عمله بسرعة كبيرة - في 1-2 دقيقة. من أجل عدم تكوين تركيز عالي جدًا من المادة في الدم ، يتم تخفيفه عادةً في 10-20 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر وحقنه ببطء على مدار عدة دقائق.

لا تحقن المحاليل الزيتية أو المعلقات في الوريد لخطر انسداد الأوعية الدموية!

داخل الشرايين

يسمح لك بتكوين تركيز عالٍ من المادة في المنطقة التي يمدها هذا الشريان بالدم. تُعطى الأدوية المضادة للسرطان أحيانًا بهذه الطريقة. لتقليل التأثير السام العام ، يمكن إعاقة تدفق الدم بشكل مصطنع عن طريق وضع عاصبة.

داخل القص

يستخدم عادة عندما يكون الإعطاء عن طريق الوريد مستحيل من الناحية الفنية. يتم حقن الدواء في المادة الإسفنجية للقص. تستخدم الطريقة للأطفال وكبار السن.

داخل الصفاق

نادرًا ما يتم استخدامه ، كقاعدة عامة ، في العمليات. يحدث الإجراء بسرعة كبيرة ، حيث يتم امتصاص معظم الأدوية جيدًا من خلال صفائح الصفاق.

استنشاق

إدارة الأدوية عن طريق الاستنشاق. هذه هي الطريقة التي يتم بها إدخال المواد الغازية وأبخرة السوائل المتطايرة والهباء الجوي.

يتم إمداد الرئتين بالدم بشكل جيد ، لذلك يكون الامتصاص سريعًا جدًا.

عبر الجلد

إذا لزم الأمر ، فإن المواد الطبية طويلة المفعول شديدة التحمل للدهون والتي تخترق بسهولة الجلد السليم.

الأنف

لإدخاله في التجويف الأنفي على شكل قطرات أو رذاذ يعتمد على التأثير الموضعي أو الارتشاف.

اختراق المواد الطبية من خلال الغشاء. المواد غير القطبية محبة للدهون. المواد القطبية المحبة للماء.

الطرق الرئيسية للاختراق هي الانتشار السلبي ، النقل النشط ، الانتشار الميسر ، كثرة الخلايا.

يتكون غشاء البلازما بشكل أساسي من الدهون ، مما يعني أن المواد غير القطبية المحبة للدهون فقط هي التي يمكن أن تخترق عن طريق الانتشار السلبي عبر الغشاء. على العكس من ذلك ، فإن المواد القطبية المحبة للماء (HPV) عمليًا لا تخترق الغشاء بهذه الطريقة.

العديد من الأدوية عبارة عن إلكتروليتات ضعيفة. في المحلول ، تكون بعض هذه المواد في شكل غير مؤين ، أي في غير قطبي ، والبعض - في شكل أيونات تحمل شحنة كهربائية.

الجزء غير المتأين من المنحل بالكهرباء الضعيف يخترق الغشاء عن طريق الانتشار السلبي

لتقييم التأين ، استخدم قيمة pK a - اللوغاريتم السالب لثابت التأين. عدديًا ، pK a يساوي الرقم الهيدروجيني الذي يتأين فيه نصف جزيئات المركب.

لتحديد درجة التأين ، استخدم صيغة Henderson-Hasselbach:

الرقم الهيدروجيني = pKa + - للقواعد

يحدث التأين الأساسي عن طريق البروتون

يتم تحديد درجة التأين على النحو التالي

الرقم الهيدروجيني = pK a + - للأحماض

يحدث تأين الأحماض عن طريق البروتون.

HA = H + + A -

بالنسبة لحمض أسيتيل الساليسيليك pKa = 3.5. عند الرقم الهيدروجيني = 4.5:

لذلك ، عند درجة الحموضة = 4.5 ، سيتم فصل حمض أسيتيل الساليسيليك تمامًا تقريبًا.

آليات امتصاص المادة

يمكن للمواد الطبية أن تدخل الخلية عن طريق:

الانتشار السلبي

يحتوي الغشاء على أكوابورينات ، والتي من خلالها يدخل الماء إلى الخلية ويمكن أن يمر بالانتشار السلبي على طول المواد القطبية المتدرجة المحبة للماء ذات الأحجام الجزيئية الصغيرة جدًا الذائبة في الماء (هذه الأكوابورينات ضيقة جدًا). ومع ذلك ، فإن هذا النوع من تناول الدواء في الخلية نادر جدًا ، نظرًا لأن معظم جزيئات الدواء أكبر من قطر الأكوابورينات.

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق أيضًا عن طريق الانتشار البسيط.

النقل النشط

نقل مادة طبية قطبية محبة للماء عبر الغشاء مقابل تدرج تركيز باستخدام مادة حاملة خاصة. هذا النقل انتقائي وقابل للتشبع ويستهلك الكثير من الطاقة.

يرتبط الدواء ، الذي له صلة ببروتين النقل ، بمواقع الارتباط لهذا الناقل على جانب واحد من الغشاء ، ثم يحدث تغيير توافقي للناقل ، وأخيراً ، يتم إطلاق المادة من الجانب الآخر من الغشاء. غشاء.

نشر الميسر

نقل مادة قطبية محبة للماء عبر غشاء بواسطة نظام نقل خاص على طول تدرج تركيز ، بدون استهلاك للطاقة.

كثرة الخلايا

انغالات الغشاء الخلوي الذي يحيط بجزيئات المادة وتشكل حويصلات تمر عبر سيتوبلازم الخلية وتطلق المادة من الجانب الآخر للخلية.

الترشيح

من خلال مسام الأغشية.

مهم أيضا ترشيح المواد الطبية من خلال الفراغات بين الخلايا.

يعد ترشيح فيروس الورم الحليمي البشري عبر الفراغات بين الخلايا أمرًا مهمًا للامتصاص والتوزيع والإخراج ويعتمد على:

أ) حجم الفراغات بين الخلايا

ب) حجم جزيئات المواد

1) من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية في الشعيرات الدموية في الكبيبات الكلوية ، فإن معظم المواد الطبية في بلازما الدم تمر بسهولة عن طريق الترشيح إذا لم تكن مرتبطة ببروتينات البلازما.

2) في الشعيرات الدموية وأوردة الدهون تحت الجلد ، والعضلات الهيكلية ، والفجوات بين الخلايا البطانية كافية لمرور معظم المواد الطبية. لذلك ، عند حقنها تحت الجلد أو في العضلات ، فإن كلا من المواد غير القطبية المحبة للدهون (عن طريق الانتشار السلبي في مرحلة الدهون) والمواد القطبية المحبة للماء (عن طريق الترشيح والانتشار السلبي في المرحلة المائية من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية) تكون جيدة يمتص ويخترق الدم.

3) مع إدخال فيروس الورم الحليمي البشري في الدم ، تخترق المواد بسرعة في معظم الأنسجة من خلال الفجوات بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية. الاستثناءات هي المواد التي يوجد لها أنظمة نقل نشطة (عقار ليفادوبا المضاد لمرض باركينسون) والأنسجة المفصولة عن الدم بحواجز هيستويماتوجينوس. يمكن للمواد القطبية المحبة للماء أن تخترق هذه الحواجز فقط في بعض الأماكن التي يكون فيها الحاجز ضعيفًا (في منطقة postrema من النخاع المستطيل ، يخترق فيروس الورم الحليمي البشري منطقة الزناد في مركز القيء).

المواد غير القطبية المحبة للدهون تخترق بسهولة الجهاز العصبي المركزي من خلال الحاجز الدموي الدماغي عن طريق الانتشار السلبي.

4) في ظهارة الجهاز الهضمي ، تكون المساحات بين الخلايا صغيرة ، لذلك يتم امتصاص فيروس الورم الحليمي البشري بشكل سيئ فيه. وهكذا ، فإن المادة القطبية المحبة للماء نيوستيجمين موصوفة تحت الجلد بجرعة 0.0005 جم ، وللحصول على تأثير مماثل عند تناولها عن طريق الفم ، يلزم جرعة 0.015 جم.

يتم امتصاص المواد غير القطبية المحبة للدهون بسهولة في الجهاز الهضمي عن طريق الانتشار السلبي.

التوافر البيولوجي. القضاء قبل النظامي.

نظرًا لحقيقة أن التأثير الجهازي لمادة ما يتطور فقط عندما تدخل مجرى الدم ، حيث تدخل الأنسجة ، فقد تم اقتراح مصطلح "التوافر البيولوجي".

تخضع العديد من المواد في الكبد لعملية التحول الأحيائي. يمكن إفراز جزء من المادة في الأمعاء مع الصفراء. هذا هو السبب في أن جزءًا فقط من المادة المحقونة يمكن أن يدخل مجرى الدم ، ويتعرض الباقي الإطراح خلال المرور الأول عبر الكبد.

إزالة- التحول الأحيائي + الإخراج

بالإضافة إلى ذلك ، قد لا يتم امتصاص الأدوية بالكامل في الأمعاء ، ويتم استقلابها في جدار الأمعاء ، وإفرازها جزئيًا منها. كل هذا ، جنبًا إلى جنب مع الإخراج خلال المرور الأول عبر الكبد ، يسمى القضاء المسبق.

التوافر البيولوجي- كمية المادة غير المتغيرة التي دخلت مجرى الدم العام ، كنسبة مئوية من الكمية المحقونة.

كقاعدة عامة ، تشير الكتب المرجعية إلى قيم التوافر البيولوجي عندما يتم إدارتها شفهياً. على سبيل المثال ، التوافر البيولوجي للبروبرانولول هو 30٪. هذا يعني أنه عند تناوله عن طريق الفم بجرعة 0.01 (10 مجم) ، فقط 0.003 (3 مجم) من بروبرانولول غير المتغير يدخل مجرى الدم.

لتحديد التوافر البيولوجي ، يتم حقن الدواء في الوريد (مع طريق الحقن في الوريد ، يكون التوافر البيولوجي للمادة 100 ٪). في فترات زمنية معينة ، يتم تحديد تركيز المادة في بلازما الدم ، ثم يتم رسم منحنى التغير في تركيز المادة بمرور الوقت. ثم يتم تناول نفس جرعة المادة عن طريق الفم ، ويتم تحديد تركيز المادة في الدم ، كما يتم تكوين منحنى. قياس المساحة تحت المنحنيات - AUC. يتم تعريف التوافر البيولوجي - F - على أنه نسبة AUC عند تناولها عن طريق الفم إلى AUC عند إعطائها عن طريق الوريد ويتم التعبير عنها كنسبة مئوية.

التكافؤ الحيوي

مع نفس التوافر البيولوجي لمادتين ، يمكن أن يكون معدل دخولهما إلى مجرى الدم العام مختلفًا! وفقًا لذلك ، سيكون الاختلاف:

الوقت حتى ذروة التركيز

تركيز البلازما الأقصى

حجم التأثير الدوائي

هذا هو السبب في تقديم مفهوم التكافؤ الحيوي.

يعني التكافؤ البيولوجي التوافر البيولوجي المتشابه ، وعمل الذروة ، وطبيعة وحجم التأثير الدوائي.

توزيع الأدوية.

عندما تدخل المواد المحبة للدهون إلى مجرى الدم ، كقاعدة عامة ، يتم توزيعها بالتساوي نسبيًا في الجسم ، بينما يتم توزيع المواد القطبية المحبة للماء بشكل غير متساو.

هناك تأثير كبير على طبيعة توزيع المواد من خلال الحواجز البيولوجية التي تحدث في طريقها: جدران الشعيرات الدموية ، وأغشية الخلايا والبلازما ، والحواجز الدموية والدماغية ، والحواجز المشيمة (من المناسب أن ترى قسم "الترشيح عبر الفراغات بين الخلايا ").

لا تحتوي بطانة الشعيرات الدموية في الدماغ على مسام ، ولا يوجد عملياً كثرة الخلايا الصنوبرية. أيضًا ، تلعب Astroglia دورًا ، مما يزيد من قوة الحاجز.

الحاجز الدموي للعين

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من الدم إلى أنسجة العين.

المشيمة

يمنع تغلغل المواد القطبية المحبة للماء من جسم الأم إلى الجنين.

لتوصيف توزيع الدواء في نظام نموذج الحرائك الدوائية بغرفة واحدة (يتم تمثيل الجسم تقليديًا على أنه مساحة مفردة مملوءة بالسائل. عند تناول الدواء ، يتم توزيعه على الفور وبشكل متساوٍ) ، استخدم مؤشرًا مثل الحجم الظاهر التوزيع - V د

الحجم الظاهر للتوزيعيعكس الحجم المقدر للسائل الذي يتم فيه توزيع المادة.

إذا كانت المادة الطبية V d = 3 لتر (حجم بلازما الدم) ، فهذا يعني أن المادة موجودة في بلازما الدم ، ولا تخترق خلايا الدم ولا تترك مجرى الدم. ربما تكون هذه مادة ذات وزن جزيئي مرتفع (V d للهيبارين = 4 لتر).

V d = 15 L تعني أن المادة موجودة في بلازما الدم (3 لتر) ، في السائل بين الخلايا (12 لتر) ولا تخترق خلايا الأنسجة. ربما تكون هذه مادة قطبية محبة للماء.

V d = 400 - 600 - 1000 لتر يعني أن المادة لا تزال تترسب في الأنسجة المحيطية وأن تركيزها في الدم منخفض. على سبيل المثال ، بالنسبة لـ imipramine - مضاد للاكتئاب ثلاثي الحلقات - V d = 23 لتر / كجم ، أي ما يقرب من 1600 لتر. وهذا يعني أن تركيز إيميبرامين في الدم منخفض جدًا وأن غسيل الكلى غير فعال في حالة التسمم بالإيميبرامين.

الضمان

عندما يتم توزيع الدواء في الجسم ، يمكن الاحتفاظ (ترسيب) جزء في الأنسجة المختلفة. من المستودع ، يتم إطلاق المادة في الدم ولها تأثير دوائي.

1) يمكن ترسيب المواد المحبة للدهون في الأنسجة الدهنية. يسبب عامل التخدير ثيوبنتال الصوديوم تخديرًا لمدة 15-20 دقيقة ، حيث يتم ترسيب 90٪ من صوديوم ثيوبنتال في الأنسجة الدهنية. بعد التوقف عن التخدير ، يحدث النوم بعد التخدير لمدة 2-3 ساعات بسبب إطلاق ثيوبنتال الصوديوم.

2) تترسب التتراسيكلين في أنسجة العظام لفترة طويلة. لذلك ، لا يتم وصفه للأطفال دون سن 8 سنوات ، لأنه يمكن أن يعطل نمو العظام.

3) الترسب المرتبط ببلازما الدم. بالاشتراك مع بروتينات البلازما ، لا تظهر المواد نشاطًا دوائيًا.

الإستقلاب

يتم إطلاق المركبات المتأينة المؤينة بدرجة عالية من الماء فقط دون تغيير.

يحدث التحول الأحيائي لمعظم المواد في الكبد ، حيث يتم تكوين تركيزات عالية من المواد عادة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يحدث التحول الأحيائي في الرئتين والكلى وجدار الأمعاء والجلد ، إلخ.

يميز نوعان رئيسيانالإستقلاب:

1) التحول الأيضي

تحول المواد من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي. تحدث الأكسدة بشكل رئيسي بسبب الأكسيدازات الميكروسومية المختلطة بمشاركة NADPH والأكسجين والسيتوكروم P-450. يحدث الاسترداد تحت تأثير نظام اختزال النيترو والآزو ، إلخ. عادة ، يتم تحلل الإسترات ، الكربوكسيل إستيراز ، الأميداز ، الفوسفاتازات ، إلخ.

عادة ما تكون المستقلبات أقل نشاطًا من المواد الأولية ، ولكنها في بعض الأحيان تكون أكثر نشاطًا منها. على سبيل المثال: يتم استقلاب إنالابريل إلى إنابريلات ، والذي له تأثير خافض لضغط الدم واضح. ومع ذلك ، يتم امتصاصه بشكل سيئ في الجهاز الهضمي ، لذلك يحاولون حقنه في / في.

يمكن أن تكون المستقلبات أكثر سمية من المواد الأولية. مستقلب الباراسيتامول - N-acetyl-para-benzoquinone imine في جرعة زائدة يسبب نخر الكبد.

2) الاقتران

عملية تخليق حيوي ، مصحوبة بإضافة عدد من المجموعات الكيميائية أو جزيئات المركبات الذاتية إلى عقار أو مستقلباته.

العمليات إما أن تسير واحدة تلو الأخرى ، أو تستمر بشكل منفصل!

تميز أيضا:

-التحول الأحيائي المحدد

يعمل إنزيم منفصل على مركب واحد أو أكثر ، بينما يُظهر نشاطًا عاليًا للركيزة. مثال: يتأكسد كحول الميثيل بواسطة نازعة هيدروجين الكحول لتشكيل الفورمالديهايد وحمض الفورميك. يتأكسد الإيثانول أيضًا بواسطة نازعة هيدروجين الأكلوغول ، لكن تقارب الإيثانول مع الإنزيم أعلى بكثير من تقارب الميثانول. لذلك ، يمكن أن يبطئ الإيثانول التحول الأحيائي للميثانول ويقلل من سميته.

-التحول الأحيائي غير المحدد

تحت تأثير إنزيمات الكبد الميكروسومي (بشكل رئيسي أوكسيديز للوظائف المختلطة) ، المترجمة في المناطق ذات السطح الأملس للشبكة الإندوبلازمية لخلايا الكبد.

نتيجة للتحول الأحيائي ، عادة ما يتم تحويل المواد المحبة للدهون غير المشحونة إلى مواد مشحونة للماء ، وبالتالي يتم إخراجها بسهولة من الجسم.

إفراز (إفراز)

تفرز المواد الطبية والمستقلبات والمقارنات بشكل رئيسي في البول والصفراء.

- مع البول

في الكلى ، يتم ترشيح المركبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض المذابة في البلازما (غير المرتبطة بالبروتينات) من خلال الأغشية الشعرية للكبيبات والكبسولات.

يلعب أيضًا الإفراز النشط للمواد في الأنبوب القريب بمشاركة أنظمة النقل دورًا نشطًا. بهذه الطريقة ، يتم إطلاق الأحماض العضوية والساليسيلات والبنسلين.

المواد يمكن أن تبطئ من القضاء على بعضها البعض.

يتم إعادة امتصاص المواد غير المشحونة المحبة للدهون عن طريق الانتشار السلبي. لا يتم امتصاص القطبية المحبة للماء وتفرز في البول.

PH له أهمية كبيرة. من أجل التخلص السريع من المركبات الحمضية ، يجب تغيير تفاعل البول إلى الجانب القلوي ، ولإزالة القواعد - إلى الجانب الحمضي.

- مع الصفراء

هذه هي الطريقة التي يتم بها إفراز التتراسيكلين والبنسلين والكولشيسين وما إلى ذلك. تُفرز هذه الأدوية بشكل كبير في الصفراء ، ثم تفرز جزئيًا في البراز ، أو يعاد امتصاصها ( معوي-إعادة تدوير الكبد).

- مع أسرار الغدد المختلفة

يجب إيلاء اهتمام خاص لحقيقة أن الغدد الثديية أثناء الرضاعة تفرز العديد من المواد التي تتلقاها الأم المرضعة.

إزالة

التحول الأحيائي + الإخراج

يتم استخدام عدد من المعلمات للتوصيف الكمي للعملية: ثابت معدل الإزالة (إزالة K) ، نصف عمر الإزالة (t 1/2) ، التخليص الكلي (Cl T).

معدل القضاء ثابت - K القضاء- يعكس معدل إزالة مادة من الجسم.

نصف العمر - ر 1/2- يعكس الوقت اللازم لتقليل تركيز مادة في البلازما بنسبة 50٪

مثال: تم حقن المادة أ في الوريد بجرعة 10 ملغ. معدل الإطراح ثابت = 0.1 / ساعة.بعد ساعة ، تبقى 9 ملغ في البلازما ، وبعد ساعتين - 8.1 ملغ.

التخليص - Cl T- كمية بلازما الدم المنقى من المادة لكل وحدة زمنية.

يميز بين التصفية الكلوية والكبدية والتصفية الكلية.

مع وجود تركيز ثابت للمادة في بلازما الدم ، يتم تحديد التصفية الكلوية - Cl r على النحو التالي:

Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]

حيث C u و C p هما تركيز المادة في البول وبلازما الدم على التوالي.

V u - معدل تدفق البول.

إجمالي الخلوص الأرضييتم تحديد Cl T بواسطة الصيغة: Cl T = V d x K el

يُظهر إجمالي الإزالة مقدار حجم التوزيع الذي يتم إطلاقه من المادة لكل وحدة زمنية.

موكسيفلوكساسين

الدوائية

تمت دراسة الخصائص الحركية الدوائية للموكسيفلوكساسين بالتفصيل ووصفها في عدد من المنشورات بواسطة Stass H.H. مع المؤلفين المشاركين (1996-2001). تمت مناقشة قضايا حركية الدواء لموكسيفلوكساسين في عدد من المراجعات.

مص. تركيزات في الدم

يمتص موكسيفلوكساسين بشكل جيد من القناة الهضمية. بعد تناول الدواء عن طريق الفم بجرعة 400 مجم ، يتم الوصول إلى تركيزات البلازما القصوى (1.6 - 3.8 مجم / لتر ، في المتوسط 2.5 مجم / لتر) بعد 0.5 - 6 ساعات (في المتوسط بعد ساعتين). بعد تناوله عن طريق الفم ، يتم امتصاص 86٪ من الجرعة المأخوذة. يظهر الشكل الحركي لتركيزات موكسيفلوكساسين في البلازما بعد تناوله عن طريق الفم. 9 ، والمعلمات الدوائية في الجدول. 29.

أرز. تسع.
تركيزات موكسيفلوكساسين في البلازما في الأشخاص الأصحاء بعد تناول فمي واحد (V) أو التسريب في الوريد () 400 مجم

بعد جرعة واحدة من موكسيفلوكساسين بجرعات 50 أو 100 أو 200 أو 400 أو 600 أو 800 ملغ ، زادت تركيزات البلازما القصوى والجامعة بالتناسب مع الجرعة المأخوذة وتم تحديدها بعد 0.75 - 3 ساعات ، بغض النظر عن الجرعة ؛ المعلمات الحركية الدوائية الأخرى لموكسيفلوكساسين (T) / 2 ، التصفية الكلية والكلى ، حجم التوزيع) لم تعتمد على الجرعة (الجدول 30). تكون الحرائك الدوائية لموكسيفلوكساسين خطية بعد جرعة واحدة من 50 إلى 800 مجم.

يكاد التوافر الحيوي المطلق لموكسيفلوكساسين بعد تناوله عن طريق الفم يكتمل (86-89٪) ولا يعتمد على الجرعة: عند تناول 100 مجم ، تكون 92٪ ، وعند تناول 400 مجم - 86٪.

الجدول 29.
المعلمات الحركية الدوائية لموكسيفلوكساسين (الوسائل الهندسية) في 12 شابًا يتمتعون بصحة جيدة بعد تناول فمي واحد أو التسريب الوريدي لمدة ساعة 400 مجم / 57 ، في التعديل]

أسطورة:
C max - تركيزات البلازما القصوى ؛
T max هو الوقت المناسب للوصول إلى تركيزات البلازما القصوى ؛
T 1/2 - الوقت اللازم لانخفاض تركيزات البلازما بمعامل 2 ؛
MRT هو متوسط وقت الاستبقاء ؛
AUC هي المنطقة الواقعة تحت منحنى حركية الدواء.

الجدول 30.
المعلمات الحركية الدوائية لموكسيفلوكساسين بعد تناول واحد عن طريق الفم أو في الوريد

طريقة التطبيق كرمة (ملغ)	С max، mg / l	تي ماكس ، ح	T l / 2 ، ح	AUC، mg x h / l	حسنًا ، مل / دقيقة / كجم	جهاز كمبيوتر ، مل / دقيقة / كجم	أو لتر / كجم
ابتلاع






الوريد

أسطورة:
C max - أقصى تركيز في الدم.
T max - الوقت للوصول إلى C max ؛
T 1/2 - فترة نصف الإقصاء ؛
MRT - وقت الاستبقاء ؛
حسنًا - إجمالي الخلوص الأرضي ؛
الكمبيوتر - التخليص الكلوي.
VM - إفراز في البول.
OR هو حجم التوزيع.
* في نهاية التسريب في الوريد.

يؤدي تناول وجبة إفطار عالية السعرات الحرارية مع نسبة عالية من الدهون إلى إبطاء امتصاص الموكسيفلوكساسين (الشكل 10): ينخفض Cmax بنحو 16٪ (من 1.22 إلى 1.04 مجم / لتر) ، ويطيل Tmax (من 1.4 -1 ، 5) إلى 3.5 - 3.6 ساعات) ، لكن قيمة التوافر البيولوجي لا تتغير. الزبادي له تأثير ضئيل على امتصاص moxifloxacin: التوافر الحيوي النسبي (الامتصاص بعد تناول الزبادي مقارنة بالامتصاص على معدة فارغة) عند تقييم مؤشرات AUC هو 85٪ ، وعند مقارنة مؤشرات C max - 85٪ ؛ يمتد T max عند تناول الزبادي من 0.88 إلى 2.75 ساعة.

أرز. عشرة.
تأثير الوجبات عالية السعرات الحرارية والدهون على امتصاص موكسيفلوكساسين 163]

بعد التطبيق المتكرر لموكسيفلوكساسين ، تم تكوين تركيزات ثابتة في البلازما في غضون 2-3 أيام.

بعد عدة أيام (5-10 أيام) تطبيق موكسيفلوكساسين بجرعات مختلفة ، لم يلاحظ أي تراكم للدواء في الدم. بعد 5-10 أيام من تطبيق moxifloxacin بجرعات 400 و 600 مجم مرة واحدة في اليوم ، هناك ميل إلى زيادة C max أو AUC. بعد الاستخدام المتكرر لموكسيفلوكساسين 400 ملغ مرة واحدة في اليوم ، زادت المساحة تحت المنحنى في بعض الحالات بنسبة 31٪ ، وبعد 600 ملغ مرة واحدة في اليوم - بنسبة 20٪ ؛ عند تطبيقه عند 100 أو 200 مجم مرتين في اليوم ، لم يتغير مؤشر AUC بشكل كبير. تشير هذه البيانات إلى عدم وجود تراكم مهم سريريًا للدواء في البلازما تحت أنماط مختلفة من تناول الدواء عن طريق الفم (الجدول 31).

بعد تسريب وريدي واحد لمدة 30 دقيقة من موكسيفلوكساسين بجرعات 100 و 200 و 400 ملغ ، تم تكوين تركيزات البلازما بما يتناسب مع الجرعة المعطاة. انخفضت تركيزات الدواء في البلازما خطيًا بغض النظر عن الجرعة. يتم وصف حركية تركيزات موكسيفلوكساسين في البلازما بشكل جيد من خلال نموذج ثلاثي الغرف: انخفاض أولي سريع في التركيزات (T 1/2 في طور ألفا حوالي 10-15 دقيقة) متبوعًا بانخفاض ثنائي الطور في التركيزات (T 1/2 بوصة). المرحلة التجريبية حوالي 4-5 ساعات ، مرحلة جاما - حوالي 20 ساعة). معظم متغيرات الحرائك الدوائية لموكسيفلوكساسين (T 1/2 ، حجم التوزيع ، التصفية الكلية والكلى ، وبعض العوامل الأخرى) لا تعتمد على الجرعة المعطاة.

الجدول 31.
المعلمات الحركية الدوائية لموكسيفلوكساسين في الأشخاص الأصحاء بعد تناول الدواء عن طريق الفم بجرعات مختلفة

نظام الجرعات ، ملغ	وقت البحث	С max، mg / l	تي ماكس ، ح	C دقيقة ، مجم / لتر	AUC، mg x h / l	تصفية الكلى ، لتر / ساعة
100 (مرتين في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة الثامنة
200 (مرتين في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة الثامنة
400 (مرة في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة الخامسة
400 (مرة في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة السابعة
400 (مرة في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة العاشرة
600 (مرة في اليوم)	الجرعة الأولى الجرعة العاشرة

الأسطورة: انظر الجدول. 29 ؛
مع الحد الأدنى - الحد الأدنى للتركيز القابل للاكتشاف في الدم.

بعد إعطاء 400 مجم في الوريد ، بلغ متوسط Cmax من moxifloxacin في دم الأشخاص الأصحاء 4.48 مجم / لتر ، الجامعة الأمريكية بالقاهرة - 34 مجم / لتر ، حجم التوزيع الثابت - 1.9 لتر / كجم ، T 1/2 - 11.9 ساعة ، إجمالي الخلوص الأرضي 11.8 لتر / ساعة بعد الإعطاء في الوريد ، كانت التركيزات القصوى من موكسيفلوكساسين في البلازما أعلى (بنسبة 31٪) منها بعد الإعطاء عن طريق الفم ، وكانت قيمة AUC لكلا وضعي الإعطاء هي نفسها.

توزيع

يرتبط موكسيفلوكساسين ببروتينات المصل (الزلال بشكل رئيسي) بنسبة 39٪ ، بينما كمية الارتباط لا تعتمد على تركيز الدواء في البلازما في حدود 0.07 - 3.3 مجم / لتر (الجدول 32) ؛ وفقًا لذلك ، يبلغ الجزء الحر (غير المرتبط بالبروتينات) حوالي 60٪.

يشير الانخفاض السريع في تركيزات موكسيفلوكساسين في البلازما بعد نهاية التسريب في الوريد إلى انتشاره السريع في الجسم. يشير المؤشر العالي لحجم توزيع الدواء (انظر الجدولين 29 ، 30) إلى تغلغلها الجيد في الأعضاء والأنسجة والخلايا.

Moxifloxacin بعد تناول 400 مجم عن طريق الفم أو في الوريد يتغلغل بسرعة في السائل الخلالي: بعد الإعطاء في الوريد ، كان C max في السائل الخلالي في الأنسجة تحت الجلد 0.47 مجم / لتر ، في الأنسجة العضلية - 0.62 مجم / لتر ؛ كانت قيمة T 1/2 في السائل الخلالي وفي البلازما هي نفسها وكانت حوالي 14 ساعة.بعد 24 ساعة ، كان تركيز الدواء في السائل الخلالي أعلى مرتين تقريبًا من تركيزه في البلازما.

الجدول 32.
ربط (٪) موكسيفلوكساسين ومستقلباته ببروتينات البلازما البشرية

* تم إعطاء تعريفين.

يخترق موكسيفلوكساسين بسرعة في السائل الالتهابي لبثرة الجلد التي يتم الحصول عليها عن طريق وضع رقعة كانثاريدين على الجلد. بعد تناول 400 مجم من الدواء عن طريق الفم ، كانت التركيزات القصوى في سائل الفقاعة (2.8 مجم / لتر) أقل منها في البلازما (4.9 مجم / لتر) وتم الوصول إليها لاحقًا (T max ، 3.1 و 1 h ، على التوالي) ؛ كان T 1/2 في سائل الفقاعة أعلى قليلاً (10 ساعات) من البلازما (8.3 ساعة) ، وكانت قيمة AUC أقل (32.5 و 39 مجم / لتر ، على التوالي). لوحظت نفس الميول تقريبًا مع إعطاء الدواء عن طريق الوريد. كان معدل تغلغل موكسيفلوكساسين في السائل الالتهابي بعد تناوله عن طريق الفم 83.5٪ ، وبعد الإعطاء في الوريد - 93.7٪.

بعد إعطاء 400 مجم من moxifloxacin C max عن طريق الوريد في اللعاب بلغ متوسطه 4.95 مجم / لتر ، وفي البلازما - 4.19 مجم / لتر. مع زيادة جرعة موكسيفلوكساسين ، زاد تركيزه في اللعاب. كانت المعلمات الحركية الدوائية للعقار في اللعاب قريبة بشكل عام من المعلمات المحددة للبلازما - بعد تناوله في الوريد بجرعات 100 و 200 و 400 مجم ، كان C كحد أقصى 1.09 ، على التوالي ؛ 2.88 و 6.3 ملغم / لتر ، الجامعة الأمريكية بالقاهرة - 6.6 ؛ 15.8 و 40.9 ملغم - ساعة / لتر ، T 1/2 - 16.9 ؛ 12.3 و 12.6 ساعة ، مترو الأنفاق 17.4 ؛ 14.6 و 14.5 ساعة ، حجم التوزيع الثابت - 3.1 ؛ 2.0 و 1.6 لتر / كجم ، إجمالي الخلوص الأرضي -254 و 210 و 163 مل / دقيقة.

في 18 مريضًا خضعوا لتنظير القصبات التشخيصي ، كانت تركيزات موكسيفلوكساسين في البلازما بعد 3 و 12 و 24 ساعة من جرعة واحدة من 400 ملغ 3.28 على التوالي. 1.27 و 0.5 ملغم / لتر في الغشاء المخاطي للقصبات الهوائية - 5.5 ؛ 2.2 و 1 مجم / كجم في سائل البطانة الظهارية - 24.4 ؛ 8.4 و 3.5 ملجم / لتر. كانت تركيزات موكسيفلوكساسين في الغشاء المخاطي للشعب الهوائية (5.5 مجم / كجم بعد تناول 400 مجم) هي نفسها بعد تناول 600 مجم من الجريبافلوكساسين (5.3 مجم / كجم) ، متجاوزة تركيزات تروفافلوكساسين (1.5 مجم / كجم بعد أخذ 200 مجم) ، سبارفلوكساسين (1.3 مجم / كجم بعد تناول 400 مجم) وكانت أقل قليلاً من الليفوفلوكساسين (8.3 مجم / كجم) بعد تناول 500 مجم.

الجدول 33.
تركيزات موكسيفلوكساسين (ملغم / لتر ، ملغم / كغم) في الأنسجة البشرية المختلفة بعد تناول فمي واحد 400 ملغ

* - البيانات بعد 10 ساعات من التطبيق ؛
** - تركيز دواء غير منضم ؛
*** - التركيز بعد 3 - 36 ساعة.

يتم عرض بيانات موجزة عن محتوى موكسيفلوكساسين في مختلف السوائل والأنسجة البشرية في الجدول. 33.

الاختراق في خلايا كائن حي

يخترق Moxifloxacin جيدًا ويوجد بكميات كبيرة في خلايا الكائن الحي. في التجارب التي أجريت على العدلات البشرية متعددة الأشكال ، تبين أن الموكسيفلوكساسين يخترق الخلايا بسرعة ، مما يخلق تركيزات أعلى بنحو 10 مرات من البيئة خارج الخلية (الشكل 11). يتأثر تغلغل الفلوروكينولون في العدلات بدرجة الحرارة ودرجة الحموضة لوسط الحضانة ، ووجود مثبطات التمثيل الغذائي (فلوريد الصوديوم ، وسيانيد الصوديوم ، وسيانيد الكربونيل- م- كلوروفينيل هيدرازون و 2 ، 4-دينيتروفينول) ومنشطات الغشاء ؛ كان امتصاص موكسيفلوكساسين بواسطة الخلايا المقتولة هو نفسه امتصاص الخلايا الحية (الجدول 34). بعد غسل العدلات من الدواء ، يتم إطلاقها بسرعة من الخلايا (الشكل 10). تم الحصول على نتائج مماثلة مع الخلايا الظهارية المستنبتة (مكوي). في التركيزات العلاجية خارج الخلية ، أظهر موكسيفلوكساسين نشاطًا واضحًا داخل الخلايا ضد المكورات العنقودية الذهبية في العدلات البشرية. منع موكسيفلوكساسين التكاثر داخل الخلايا لـ L. maltophila في الخلايا الوحيدة البشرية من خط THP-1 والخلايا الظهارية السنخية لخط A549 بتركيز 0.008 مجم / لتر ؛ ciprofloxacin يثبط الليجيونيلا داخل الخلايا في هذه الخلايا بتركيزات 0.016 و 0.064 مجم / لتر على التوالي.

فهرس

موكسيفلوكساسين
عقار جديد مضاد للميكروبات من مجموعة الفلوروكينولون
| بالإضافة إلى ذلك -

مقدمة

واحدة من أهم التجارب قبل السريرية للعقاقير الجديدة هي دراسة خصائصها الحركية الدوائية. تسمح لنا هذه الدراسات بدراسة عمليات الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي وإفراز المواد الطبية. تتيح معرفة عمليات التوزيع تحديد الأعضاء والأنسجة التي تخترق فيها بشكل مكثف و / أو التي يتم الاحتفاظ بها لأطول فترة ، مما يمكن أن يساهم في دراسة أكثر تفصيلاً لآليات عمل المواد الطبية.

الغرض من هذه الدراسةكانت دراسة التوزيع في الجسم والأنسجة التوافر الحيوي لمشتق جديد من GABA - citrocard ، الذي له خصائص القلب والدماغ. تم إجراء دراسة قبل السريرية للخصائص الدوائية وسلامة الدواء في قسم علم الأدوية والصيدلة الحيوية في FUV وفي مختبر علم الأدوية لأدوية القلب والأوعية الدموية في جامعة فولغوغراد الطبية الحكومية.

طرق البحث

أجريت التجارب على 150 من ذكور الجرذان البيضاء وزنها 180-220 جم ، والتي تم حفظها في حظيرة على نظام غذائي قياسي وفقًا لجميع القواعد والتوصيات الدولية للاتفاقية الأوروبية لحماية الحيوانات الفقارية المستخدمة في البحث التجريبي. (1997).

من أجل التحديد الكمي للمركبات ، قمنا بتطوير طريقة HPLC لتحديد الفينيبوت ومشتقاته. استخدمنا كروماتوجراف سائل Shimadzu (اليابان) مع كاشف صفيف الصمام الثنائي وعمود C18 4.6 × 100 مم ، 5 ميكرون. لتحضير الطور المتحرك ، تم استخدام أسيتونيتريل (UF 210) (روسيا) ونظام عازل يتكون من فوسفات البوتاسيوم أحادي الاستبدال 50 ملي مولار ، ودرجة الحموضة 2.7 (روسيا) وملح الصوديوم لحمض هيبتان سلفونيك (0.12٪). نسبة الطور المائي والعضوي هي 88: 12٪ حجم / حجم. تم إصلاح مادة citrocard بطول موجة قدره 205 نانومتر. حساسية الطريقة 1 مجم / مل. تم إجراء استخراج citrocard ، وكذلك الترسيب المتزامن للبروتينات من العينات البيولوجية ، من بلازما الفئران بنسبة 10 ٪ TCA بنسبة 1: 0.5.

تمت دراسة توزيع المركبات في جسم الفئران في الأعضاء ذات التأثير المحتمل: القلب والدماغ. في الأنسجة ذات الأوعية الدموية القوية - الرئتين والطحال. مع الأوعية الدموية المعتدلة - العضلات (عضلات الفخذ الفخذية) وضعف الأوعية الدموية - الثرب ، وكذلك في الأعضاء التي توفر الإخراج - الكبد والكلى. تم تحضير 20٪ متجانسات من أعضاء في ماء مقطر.

تم إعطاء Citrocard للفئران عن طريق الوريد والفم بجرعة علاجية قدرها 50 مجم / كجم. تم أخذ عينات من الدم والأعضاء في الوريد بعد 5 و 10 و 20 و 40 دقيقة وبعد 1 و 2 و 4 و 8 و 12 ساعة ، وللإعطاء عن طريق الفم - بعد 15 و 30 دقيقة وبعد 1 و 2 و 4 و 8 و 12 بعد ساعات من تناوله.

لتقييم شدة تغلغل الدواء في الأنسجة ، تم استخدام مؤشر توافر الأنسجة (قدم) ، والذي تم تحديده من خلال نسبة قيمة AUC (المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية) في الأنسجة إلى قيمة AUC المقابلة في الدم. كما تم تقدير معامل التوزيع الظاهر (Kd) للدواء بين الدم والأنسجة ، والذي تحدده نسبة التركيزات المقابلة في نفس النقطة الزمنية على الأجزاء النهائية (أحادية الاستقامة) من المنحنيات.

تم إجراء الحسابات باستخدام الطريقة غير النموذجية ، وتم إجراء المعالجة الإحصائية في Excel.

نتائج البحث

نتيجة للدراسة ، تم الحصول على متوسط الملامح الحركية الدوائية لاعتماد تركيز المركب في بلازما دم الفئران في الوقت المحدد. كما يتضح من البيانات المقدمة ، لوحظ الحد الأقصى لتركيز citrocard (134.01 ميكروغرام / مل) في الدقيقة الخامسة بعد الإعطاء. ثم هناك انخفاض سريع في التركيز وبعد 12 ساعة من الدراسة ، يصبح محتوى المركب في البلازما أقل من عتبة الكشف. هذا الانخفاض هو ثنائي الأسي ، مما يشير إلى مرحلة أولى سريعة من التوزيع تليها مرحلة أبطأ من الإزالة. لمدة ساعتين من الدراسة ، ينخفض تركيز citrocard 10 مرات تقريبًا (في الساعة الثانية ، يتم تحديد 14.8 ميكروغرام / مل من بلازما الدم). يشير هذا إلى أن سيتروكارد يخضع لعملية إزالة مكثفة في كائن الجرذ.

تُظهر المعلمات الرئيسية للحركية الدوائية (الجدول 1) قيمًا منخفضة لنصف العمر (T1 / 2 = 1.85 ساعة) ومتوسط زمن الاحتفاظ في جسم جزيء دواء واحد (MRT = 2.36 ساعة). يتسبب انخفاض المعدل المتوسط في تركيز السيتروكارد في بلازما الدم في قيمة صغيرة للمنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية (AUC = 134.018 ميكروغرام * ساعة / مل). تبلغ قيمة حجم التوزيع الثابت (Vss) 0.88 لتر / كجم ، ويتجاوز المؤشر قليلاً حجم السائل خارج الخلية في جسم الجرذ ، مما يشير إلى انخفاض قدرة الدواء على التوزيع والتراكم في الأنسجة. هذا ، على ما يبدو ، يرتبط بانخفاض قيمة مؤشر التخليص النظامي (Сl = 0.37 لتر / ساعة * كجم) ، على الرغم من شدة عمليات التخلص من المركب.

عند تناوله عن طريق الفم ، يوجد citrocard في الأعضاء والأنسجة بعد 15 دقيقة من الإعطاء ، ويصل إلى الحد الأقصى بعد ساعتين وبعد 12 ساعة ينخفض مستوى التركيز إلى الحد الأدنى لتحديد هذا الدواء. يتم عرض معلمات حركية الدواء في الجدول. 1.

طاولة 1. المعلمات الحركية الدوائية لمركب citrocard في بلازما دم الفئران بعد تناوله عن طريق الوريد والفم بجرعة 50 مجم / كجم

مع تناول citrocard عن طريق الفم ، يصبح نمط التوزيع مختلفًا. يزداد عمر النصف وحجم توزيع المادة المدروسة زيادة كبيرة.

في القلب ، وهو عضو ذو تأثير محتمل عند تناوله عن طريق الوريد ، يوجد المركب عند أقصى تركيز (24.69 ميكروغرام / جم) بعد 5 دقائق من الإعطاء ، ولمدة 20 دقيقة يظل المؤشر عند نفس المستوى ، ثم ينخفض قليلاً بمقدار 40 دقيقة ، وتحدد على 8 ساعات. يتطابق المظهر الحرائك الدوائية للسيتروكارد في القلب مع ذلك الموجود في بلازما الدم. توافر الأنسجة 0.671 ؛ معامل التوزيع - 1 (الجدول 2). مع الإعطاء عن طريق الفم ، يزداد التوافر الحيوي للأنسجة بنسبة 30٪ ويبلغ 0.978 ، ويظل معامل التوزيع عند نفس المستوى كما هو الحال مع الإعطاء في الوريد (الجدول 3).

يخترق الدواء بتركيزات منخفضة الحاجز الدموي الدماغي إلى الدماغ. يتم تحديد الحد الأقصى (6.31 ميكروغرام / غرام) من citrocard في الدماغ في الدقيقة الخامسة ويبقى أعلى من عتبة الكشف لمدة 4 ساعات. توافر الأنسجة 0.089 ؛ معامل التوزيع - 0.134. عند تناوله عن طريق الفم ، يكون مستوى السيتروكارد في الدماغ أقل من عتبة تحديد الجدول. 2 و 3).

في الطحال والرئتين ، لوحظ اتجاه مماثل في كلا طريقتي الإدارة. الوصول إلى الأنسجة هو 0.75 للرئتين و 1.09 للطحال. معامل التوزيع - 1.097 و 1.493 ، على التوالي ، مع الحقن في الوريد (الجدول 2). التوافر البيولوجي لأنسجة الفم في هذه الأعضاء هو نفسه (1.35 و 1.37) ، معامل التقسيم هو 0.759 للطحال و 0.885 للرئتين (الجدول 3).

في الأنسجة العضلية ، يتم تحديد citrocard على مستوى الأعضاء بدرجة عالية من الأوعية الدموية لكلا طريقتي الإدارة. لوحظ الحد الأقصى للتركيز (58.1 ميكروغرام / غرام) في 10 دقائق ، وتوافر الأنسجة هو 1.143 معامل التوزيع - 1.755 للإعطاء عن طريق الوريد (الجدول 2) ولتوافر الأنسجة عن طريق الفم - 0.943 ، ومعامل التوزيع - 0.677 (الجدول 3).

في الثرب ، تم العثور على citrocard بتركيزات عالية إلى حد ما عند إعطائها عن طريق الوريد (52.7 ميكروغرام / جم) وبتركيزات منخفضة جدًا عند تناولها عن طريق الفم (6 ميكروغرام / جم). تساوي إمكانية الوصول إلى الأنسجة 0.43 عند إعطائها عن طريق الوريد و 0.86 عند تناولها عن طريق الفم ؛ معامل التوزيع - 0.664 و 0.621 على التوالي (الجدولان 2 و 3).

توافر الأنسجة في citrocard للكبد والكلى هو 1.341 و 4.053 ، ومعامل التوزيع هو 1.041 و 4.486 ، على التوالي (الجدول 2). لا تختلف هذه القيم في الواقع عن تلك الخاصة بالإعطاء عن طريق الفم (الجدول 3) ، مما يشير إلى وجود تركيزات عالية من الدواء في أعضاء الإخراج. النقص في كمية المادة في الكبد والكلى مشابه لما هو موجود في بلازما الدم.

الجدول 2.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركبات السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة بعد الحقن الوريدي للجرذان بجرعة 50 مجم / كجم

الجدول 3.المعلمات الحركية الدوائية لتوزيع مركبات السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة بعد تناوله عن طريق الفم للجرذان بجرعة 50 مجم / كجم

هكذا، يتم توزيع citrocardi على الأعضاء والأنسجة وفقًا للمخطط التالي: يتم تسجيل أعلى محتوى في الكلى ، سواء عن طريق الفم أو في الوريد. يتم تأكيد ذلك من خلال القيم العالية للتصفية الكلوية ، والتي تبلغ 80٪ للإعطاء عن طريق الوريد ، و 60٪ للإعطاء عن طريق الفم من إجمالي التصفية. يتم توزيع citrocard بشكل جيد على الأعضاء ذات درجة عالية من الأوعية الدموية ، حيث يكون توافر الأنسجة أعلى من الوحدة. محتوى citrocard في القلب مشابه لمحتواه في الدم ، في حين أن التوافر البيولوجي لأنسجة القلب أعلى بحوالي 1.5 مرة بعد تناوله عن طريق الفم ، مقارنة بالإعطاء عن طريق الوريد. يعتمد محتوى السيترو كارد في الثرب أيضًا على مسار الإعطاء. مع الإعطاء عن طريق الفم ، يكون التوافر الحيوي للأنسجة أعلى بمرتين من الإعطاء في الوريد ، ويبلغ 86 و 43٪ من محتواها في الدم ، على التوالي. لوحظ أصغر محتوى من citrocard في الدماغ. التوافر الحيوي للأنسجة بعد الإعطاء في الوريد هو 8.9٪ من محتواها في مجرى الدم. عند تناوله عن طريق الفم ، يكون تركيز المركب في الدماغ أقل من عتبة الكشف. بينما في التناظرية من citrocard ، phenibut ، يكون التركيز في الدماغ بالإعطاء عن طريق الوريد 9 ٪ ، مع الإعطاء عن طريق الفم - 100 ٪.

الاستنتاجات الرئيسية

نتيجة للدراسات التي أجريت ، وجد أن توزيع السيتروكارد في الأعضاء والأنسجة غير متجانس. يحتوي المركب المدروس على أكبر نسبة استوائية تجاه الأعضاء مع درجة عالية من الأوعية الدموية وأجهزة الإزالة.
في دماغ الفئران ، يتم تحديد المركب بتركيزات منخفضة ، والتي ترتبط على الأرجح بالنقل عبر الحاجز الدموي الدماغي ولا ترتبط بدهون بطاقة citrocard ودرجة عالية من الأوعية الدموية الدماغية.

المؤلفات

Karkishchenko N.N.، Khoronko V.V.، Sergeeva SA، Karkishchenko V.N.الدوائية. فينيكس ، روستوف أون دون ؛ 2001.
Zherdev V.P.، Boyko SS، Mesonzhnik NV، Appolonova S.A.الحرائك الدوائية التجريبية لعقار Dilept. علم الصيدلة التجريبية والسريرية. 2009. المجلد 72 ، العدد 3 ، س 16-21.
أ.سباسوف ، لوس أنجلوس سميرنوفا ، آي إن. وإلخ.الحرائك الدوائية لمشتقات البنزيميدازول. أسئلة الكيمياء الطبية. 2002. T. 48، No. 3، S. 233-258.
بويكو إس إس ، كوليفانوف جي بي ، زيرديف ف.وإلخ.دراسة تجريبية للحرائك الدوائية لمركب ثنائي الببتيد المحتوي على التربتوفان GB-115. نشرة البيولوجيا التجريبية والطب. 2007. T. 144، No. 9، S. 285-287.
Bastrygin D.V. ، Viglinskaya A.O. ، Kolyvanov G.B. وإلخ.حركية الدواء لمركب M-11 في الفئران. علم الصيدلة التجريبية والسريرية. 2010. T. 74، No. 7، S. 22-26.
Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Borodkina L.E. ، Grechko O.Yu. ، Kovtun V.V.عمل وقائي للقلب والدماغ من نظائرها الهيكلية الجديدة لـ GABA. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 2000 ، رقم 6 ، ص 52-56.
Perfilova V.N. ، Tyurenkov I.N. ، Pisarev V.B. وإلخ.التقييم الصرفي الوظيفي للتأثير الواقي للقلب لمشتقات GABA في حالات التسمم الكحولي المزمن. ثور. ذاكرة الوصول العشوائي VSC و AVO. 2008 ، رقم 1 ، س 16-21.
Borodkina L.E.، Voronkov A.V.، Bagmetov M.N. وإلخ.تأثير مشتقات الفينيبوت الجديدة على الوظيفة العقلية والسلوك الاستكشافي والتوجيهي للحيوانات في ظل ظروف إدمان الكحول المزمن. نشرة أكاديمية فولغوغراد الطبية. 200 ، لا .39. ص 46-49.
Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Smirnova L.A. وإلخ.تطوير طريقة كروماتوجرافية للتقدير الكمي للفينيبوت في العينات البيولوجية. مجلة الكيمياء الصيدلية. 2010. T. 44، No. 12، S. 68-70.
Tyurenkov I.N. ، Perfilova V.N. ، Smirnova L.A. وإلخ.خصائص الحرائك الدوائية لـ Phenibut بعد تناوله في الوريد والفم. أسئلة الكيمياء البيولوجية والطبية والصيدلانية. 2010. No. 9، S. 22-25.