علم العقاقير السريري للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات. آليات عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي

قسم الصيدلة السريرية ، أكاديمية فولغوغراد الطبية

العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) هي مجموعة كبيرة ومتنوعة من الأدوية في التركيب الكيميائي والتي تستخدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية. تاريخيا ، هذه أقدم مجموعة من الأدوية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب). بدأت دراستها في النصف الأول من القرن الماضي. في عام 1827 ، تم عزل جليكوسيد ساليسين من لحاء الصفصاف ، والذي كان تأثيره خافضًا للحرارة معروفًا لفترة طويلة. في عام 1838 ، تم الحصول على حمض الساليسيليك منه ، وفي عام 1860 تم إجراء التوليف الكامل لهذا الحمض وملح الصوديوم الخاص به. في عام 1869 ، تم تصنيع حمض أسيتيل الساليسيليك. يوجد حاليًا ترسانة كبيرة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (أكثر من 25 اسمًا) ، وفي الطب العملي يتم استخدامها لعلاج أكثر من 1000 دواء تم إنشاؤها على أساسها. تفسر "الشعبية" الكبيرة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بحقيقة أن لها تأثيرات مضادة للالتهابات ومسكنات وخافضة للحرارة وتريح المرضى الذين يعانون من الأعراض المقابلة (الالتهاب والألم والحمى) ، والتي لوحظت في العديد من الأمراض. تتمثل إحدى سمات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الحديثة في مجموعة متنوعة من أشكال الجرعات ، بما في ذلك تلك المخصصة للاستخدام الموضعي في شكل مراهم ، ومواد هلامية ، وبخاخات ، وكذلك تحاميل ومستحضرات للإعطاء بالحقن. تنتمي معظم الأدوية من مجموعة NSAID ، وفقًا للمصطلحات الحديثة ، إلى العقاقير "الحمضية" المضادة للالتهابات ، والتي سميت بهذا الاسم لأنها مشتقات من الأحماض العضوية وهي نفسها أحماض ضعيفة مع pH = 4.0. يعلق بعض المؤلفين أهمية كبيرة على قيمة الرقم الهيدروجيني هذه ، معتقدين أن هذا يساهم في تراكم هذه المركبات في بؤرة الالتهاب.

على مدار الثلاثين عامًا الماضية ، زاد عدد مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل كبير ، وتضم هذه المجموعة الآن عددًا كبيرًا من الأدوية التي تختلف في التركيب الكيميائي وخصائص العمل والتطبيق (الجدول 1).

الجدول 1.

تصنيف NPVS (حسب التركيب الكيميائي والنشاط).

أنا مجموعة - مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع نشاط واضح مضاد للالتهابات .

الساليسيلات	أ) أسيتيل: حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) - (الأسبرين) ؛ ليسين أحادي أسيتيل ساليسيلات (أسبيزول ، لاسبال) ؛ ب) غير الأسيتيل: ساليسيلات الصوديوم كولين ساليسيلات (سهول) ؛ ساليسيلاميد. دولوبيد (ديفلونيسال) ؛ ديسالسيد تريليسات.
بيرازوليدين	أزابروبازون (ريموكس) ؛ كلوفيسون. فينيل بوتازون (بوتاديون) ؛ أوكسي فينيل بوتازون.
مشتقات حمض إندوليسيكتيك	إندوميثاسين (ميتيندول) ؛ سولينداك (كلينوريل) ؛ Etodalak (لودين) ؛
مشتقات حمض فينيل أسيتيك	ديكلوفيناك الصوديوم (أورتوفين ، فولتارين) ؛ ديكلوفيناك البوتاسيوم (فولتارين - سريع) ؛ فينتيازاك (متبرع) ؛ لونازالاك الكالسيوم (إيريتين).
Oxycams	بيروكسيكام (روكسيكام) ؛ تينوكسيكام (تينوكتين) ؛ ميلوكسيكام (موفاليس) ؛ لورنوكسيكام (إكسيفوكام).
الكانون	نابوميتون (ريليفكس).
مشتقات حمض البروبيونيك	ايبوبروفين (بروفين ، نوروفين ، سولبافليكس) ؛ نابروكسين (نابروسين) ؛ ملح الصوديوم نابروكسين (أبرانكس) ؛ كيتوبروفين (كنافون ، بروفينيد ، أوروفيل) ؛ فلوربيبروفين (فلوجالين) ؛ فينوبروفين (فينوبرون) ؛ فينبوفين (ليدرلين) ؛ حمض التيابروفينيك (سورغام).

للاقتباس:إل نسونوف العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات // قبل الميلاد. 1999. رقم 8. ص 9

العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) هي فئة من العوامل الدوائية التي يرتبط نشاطها العلاجي بمنع تطور الالتهاب أو تقليل شدته. يوجد حاليًا أكثر من 50 شكل جرعات تختلف في التركيب الكيميائي ، مصنفة على أنها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، والتي بدورها تنقسم إلى عدة فئات فرعية رئيسية (الجدول 1).

ح العقاقير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) هي فئة من العوامل الدوائية التي يرتبط نشاطها العلاجي بمنع تطور الالتهاب أو تقليل شدته. يوجد حاليًا أكثر من 50 شكل جرعات مختلفة في التركيب الكيميائي ، مصنفة على أنها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، والتي بدورها تنقسم إلى عدة فئات فرعية رئيسية ( ).
الجدول 1. تصنيف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

المشتقات الحمضية
1. أريل كربوكسيل الأحماض
حمض الصفصاف: ... أسبرين ... ديفلونيزال ... تريساليسيلات ... بينوريلات ... ساليسيلات الصوديوم		حمض أنثرانيليك (فينامات) ... حمض فلوفيناميك ... حمض الميفيناميك ... حمض ميكلوفيناميك
2. أحماض أريل ألكانويك
حمض أريلاسيتيك ... ديكلوفيناك ... فينكلوفيناك ... الكلوفيناك .fentiazac حمض أريل أسيتيك ... تولميتين ... زوميبيراك ... كلوبيراك ... كيتورولاك تريميثامين إندول / إندين أحماض أسيتيك ... إندوميثاسين ... سولينداك ... إتودولاك ... الاسيميتاسين		حمض أريل بروبيونيك ... ايبوبروفين ... فلوربيبروفين ... كيتوبروفين ... نابروكسين ... أوكسابروزين ... فينوبروفين ... الفينبوفين ... سوبروفين ... إندوبروفين ... حمض التيابروفينيك ... بينوكسابروفين ... بيربروفين
3. حمض اينوليك
بيرازوليدين ديون ... فينيل بوتازون ... أوكسي فينيل بوتازون ... أزابروبازون ... فيبرازون		Oxycams ... بيروكسيكام ... إيزوكسيكام ... سودوكسيكام ... ميلوكسيكام
ثانيًا. مشتقات غير حمضية
... بروكوازون ... تيراميد ... بوفيه ... إبيرازول ... نابوميتون		... الفلوربروكوازون ... فلوفيزون ... تينوريدين ... الكولشيسين
ثالثا. الأدوية المركبة
... أرثروتيك (ديكلوفيناك + ميزوبروستول)

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من بين الأدوية الأكثر استخدامًا في الممارسة السريرية. يتم وصفها من قبل ما يقرب من 20 ٪ من المرضى الداخليين الذين يعانون من أمراض مختلفة في الأعضاء الداخلية.

آلية العمل

باستثناء النابوميتون (دواء مؤيد في الشكل الأساسي) ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي أحماض عضوية ذات درجة حموضة منخفضة نسبيًا. نتيجة لذلك ، فإنها ترتبط بنشاط ببروتينات البلازما وتتراكم في بؤرة الالتهاب ، حيث لوحظ ، على عكس الأنسجة غير الملتهبة ، زيادة في نفاذية الأوعية الدموية وانخفاض درجة الحموضة نسبيًا. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية متشابهة في الخصائص الدوائية والنشاط البيولوجي وآليات العمل.
في عام 1971 اكتشف J.Vane لأول مرة أن حمض أسيتيل الساليسيليك والإندوميتاسين بتركيزات منخفضة يمارسان آثارهما المضادة للالتهابات وخافضة للحرارة بسبب قمع نشاط إنزيم كوكسالمشاركة في التخليق الحيوي لـ PG. منذ ذلك الحين ، وجهة النظر التي بموجبها ترتبط التأثيرات المضادة للالتهابات وغيرها من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل أساسي قمع تخليق غازات الدفيئة، مقبول بشكل عام. في الواقع ، تقريبًا جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المُصنَّعة حاليًا في كتلة المختبر COX كجزء من مركب PG-endoperoxide synthetase ، إلى حد أقل دون التأثير على نشاط الإنزيمات الأخرى المشاركة في استقلاب حمض الأراكيدونيك (فسفوليباز A 2 ، ليبوكسيجيناز ، أيزوميراز). من المفترض أيضًا أن قمع تخليق PG ، بدوره ، يمكن أن يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الآثار الدوائية الثانوية التي تم اكتشافها في المرضى الذين عولجوا بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بما في ذلك تلك المرتبطة بالتغيرات في وظيفة العدلات ، والخلايا اللمفاوية التائية والبائية ، وتوليف LT ، بالإضافة إلى ذلك ، يشرح نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مضادات البروستاجلاندين بعضًا من آثارها الوعائية (انخفاض في شدة الوذمة والحمامي الناجمين عن PH) ، وتأثير المسكنات وأسباب تطور التفاعلات الجانبية الرئيسية (القرحة الهضمية ، ضعف وظيفة الصفائح الدموية ، والتشنج القصبي ، وارتفاع ضغط الدم ، واضطراب الترشيح الكبيبي).
النقاط المحتملة لتطبيق النشاط الدوائي لـ NVP
. توليف غازات الدفيئة
.LT التوليف
. تشكيل الرادياكل الفائق
- إطلاق الإنزيمات الليزوزومية
.تفعيل أغشية الخلايا:
- الانزيمات
- أكسدة النابده
- فوسفوليباز
- النقل الغشائي للأنيونات
- التقاط أسلاف غازات الدفيئة
.تجمع وتصاق العدلات
. وظيفة الخلايا الليمفاوية
.RF التوليف
التوليف الخلوي
التمثيل الغذائي للغضاريف

ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، توسعت الأفكار حول نقاط تطبيق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في تنظيم تخليق PG وصقلت بشكل كبير. في السابق ، كان يُعتقد أن COX هو الإنزيم الوحيد ، الذي يقلل تثبيطه من تخليق PGs المشاركة في تطور الالتهاب ، و PGs "الطبيعية" ، التي تنظم وظيفة المعدة والكلى والأعضاء الأخرى. ولكن في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف اثنين من الأشكال الإسوية لـ COX (COX-1 و COX-2) التي تلعب أدوارًا مختلفة في تنظيم تخليق PG. كما لوحظ بالفعل ، فإن COX-2 هو الذي ينظم تخليق PGs التي تسببها العديد من المحفزات المؤيدة للالتهابات ، بينما يحدد نشاط COX-1 إنتاج PGs ، التي تشارك في التفاعلات الخلوية الفسيولوجية الطبيعية غير المرتبطة بتطور إشعال. أظهرت النتائج الأولية ، التي تم الحصول عليها حتى الآن في التجارب المختبرية فقط ، أن بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تثبط بالتساوي COX-1 و COX-2 ، في حين أن البعض الآخر يقمع COX-1 10-30 مرة أكثر من COX-2.
على الرغم من أن هذه النتائج أولية ، إلا أنها مهمة جدًا ، لأنها تسمح بشرح ميزات النشاط الدوائي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وأسباب تطور بعض الآثار الجانبية المتأصلة في مثبطات كوكس القوية. في الواقع ، من المعروف أن PGE 2 و PGI 2 لها تأثير وقائي على الغشاء المخاطي في المعدة ، والذي يرتبط بقدرتها على تقليل إفراز المعدة لحمض الهيدروكلوريك وزيادة تخليق المواد الواقية للخلايا. من المفترض أن المضاعفات المعدية المعوية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مرتبطة بقمع COX-1. منتج آخر من انزيمات الأكسدة الحلقية هو ثرومبوكسان أ 2 ، تثبيط تخليق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تعطل تراكم الصفائح الدموية وتعزز النزيف. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب PGs دورًا مهمًا في تنظيم الترشيح الكبيبي وإفراز الرينين والحفاظ على توازن الماء والكهارل. من الواضح أن تثبيط PG يمكن أن يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الاختلالات الكلوية ، خاصة في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المصاحبة. يُعتقد أن قدرة HA على تثبيط COX-2 بشكل انتقائي هي التي تسبب انخفاضًا ملحوظًا في حدوث قرحة المعدة أثناء العلاج بهذه الأدوية مقارنة بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وليس لها تأثير على تخثر الدم ووظيفة الكلى. أخيرًا ، يمكن أن يؤدي قمع نشاط إنزيمات الأكسدة الحلقية إلى تسهيل تحويل عملية التمثيل الغذائي للأراكيدونيك.الأحماض على مسار ليبوكسيجيناز ، مما تسبب في زيادة إنتاج LT. هذا ما يفسر التطور في بعض المرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والتشنج القصبي وردود فعل أخرى من فرط الحساسية الفورية. يُعتقد أن الإفراط في إنتاج LTV4 في المعدة قد يكون أحد أسباب تطور المكون الالتهابي الوعائي للآفات التقرحية في الجهاز الهضمي. من المعروف أن LTV4 يحفز التنشيط وفرط إفراز جزيء التصاق الكريات البيض CD11b / CD18. في الوقت نفسه ، فإن الأجسام المضادة لـ CD11b / CD18 قادرة على منع تطور تقرح المعدة الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. من خلال هذه المواقف ، يمكننا أن نشرح جيدًا التأثير الوقائي القوي لـ PGs الاصطناعية من سلسلة E1 في اعتلال المعدة الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. من المعروف أن PGE1 لديها القدرة على قمع تنشيط العدلات ، ومنع التصاق العدلات مع EC ، التي تحفزها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وتمنع تخليق LTV4 بواسطة العدلات.
بشكل عام ، كل هذه النتائج تخلق أساسًا نظريًا للتطوير المستهدف لمركبات كيميائية جديدة قادرة على تثبيط COX-2 بشكل انتقائي ، مما سيتيح لنا الاقتراب من إنشاء عقاقير ذات نشاط أعلى مضاد للالتهابات وسمية منخفضة.
الجدول 2. الجرعات الموصى بها من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية للأمراض الروماتيزمية

العقار	نطاق الجرعة (ملغ / يوم)	معدل تواتر الدخول خلال النهار
حمض أسيتيل الساليسيليك:
أسبرين	1000 - 6000	2 - 4
ساليسيلات المغنيسيوم الكولين	1500 - 4000	2 - 4
سلسلات	1500 - 5000	2 - 4
ديفلونيزال	500 - 1500
ميكلوفينامات الصوديوم	200 - 400
حمض أريل ألكانويك:
ايبوبروفين	1200 - 3200	3 - 6
فينوبروفين	1200 - 3200	3 - 4
كيتوبروفين	100 - 400	3 - 4
ديكلوفيناك	75 - 150	2 - 3
فلوربيبروفين	100 - 300	2 - 3
نابروكسين	250 - 1500
إندول / حمض إندينوسيتيك:
إندوميثاسين	50 - 200	2 - 4
سولينداك	300 - 400
إتودولاك	600 - 120	3 - 4
حمض الهيترواريلاسيتيك:
تولميتين	800 - 1600	4 - 6
كيتورولاك	15 - 150
حمض اينوليك:
فينيل بوتازون	200 - 800	1 - 4
بيروكسيكام	20 - 40
النفثاللكانون:
نابوميتون	1000 - 2000	1 - 2
حمض بروبيونيك أوكسازول:
أوكسابروزين	600 - 1200

واحدة من أول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع انتقائية أعلى لـ COX-2 هي نيميسوليد (ميسوليد). تقريبًا جميع مثبطات COX-2 الانتقائية الجديدة التي يتم تطويرها حاليًا (NS-398 أو CGP-28238 أو flusulide و FK-3311 و L-745337 و MK-966 و T-614) هي نظائر كيميائية لنيميسوليد. نيميسوليد لديه نشاط أعلى بحوالي 1.3-2.512 مرة ضد COX-2 من COX-1. هذا الدواء لديه القدرة على تثبيط نشاط COX-2 بطريقة تعتمد على الوقت من خلال تكوين مركب ثانوي مستقر ("ثانوي") مثبط للإنزيم ، بينما يظهر ضد COX-1 نشاط منافس. مثبط عكسي لـ COX. هذه الميزة الفريدة لنيميسوليد هي في النهاية عاملاً مهمًا في تحديد الانتقائية الأعلى للدواء لـ COX-2 مقارنة بـ COX-1.
الجرعة المثلى من الدواء في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام وآفات الأنسجة الرخوة هي 100 مجم مرتين في اليوم ، فعالة مثل بيروكسيكام (20 مجم / يوم) ، نابروكسين (500-10) 00 ملغ / يوم) ، ديكلوفيناك (150 مجم / يوم) ، إيتودولاك (600 مجم / يوم).
نسبة حدوث الآثار الجانبية لنيميسوليد هي 8.87٪ ، بينما في المرضى الذين يتلقون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى تصل إلى 16.7٪.
لذلك ، عند تحليل 22939 مريضًا مصابًا بهشاشة العظام الذين عولجوا بنيميسوليد بجرعة 100-400 مجم / يوم لمدة 5-21 يومًا (في المتوسط 12 يومًا) ، لوحظ التكرار الإجمالي للآثار الجانبية ، خاصة من الجهاز الهضمي ، فقط في 8.2٪ من الحالات. في الوقت نفسه ، كان تطور الآثار الجانبية هو الأساس لإيقاف العلاج في 0.2 ٪ فقط ، ولم تكن هناك تفاعلات تأقية خطيرة أو مضاعفات من الجهاز الهضمي (القرحة والنزيف). يشار إلى أن نسبة حدوث الآثار الجانبية لدى المرضى فوق سن الستين لم تختلف عن تلك لدى عموم المرضى. عند تحليل نتائج 151 تجربة سريرية لنيميسوليد ، كان معدل حدوث الآثار الجانبية 7.1٪ ولم يختلف عن ذلك في مجموعة الدواء الوهمي. نادرا ما يسبب الدواء زيادة في تشنج القصبات في المرضى الذين يتلقون الأدوية المضادة للتسمم. بشكل عام ، نيميسوليد جيد التحمل من قبل مرضى الربو القصبي وفرط الحساسية للأسبرين أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى.
الجدول 3. متوسط نصف العمر لمختلف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

العقار	نصف العمر ، ح
قصير الأمد:
أسبرين	0,25 (0,03)
ديكلوفيناك	1,1 (0,2)
إتودولاك	3,0; 6,5 (0,3)*
فينوبروفين	2,5 (0,5)
حمض فلوفيناميك	1,4; 9,0
فلوربيبروفين	3,8 (1,2)
ايبوبروفين	2,1 (0,3)
إندوميثاسين	4,6 (0,7)
كيتوبروفين	1,8 (0,4)
بيربروفين	3,8; 6,8
حمض التيابروفينيك	3,0 (0,2)
تولميتين	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
طويل العمر:
أزابروبازون	15 (4)
ديفلونيسال	13 (2)
فنبوفين	11,0
نابوميتون	26 (5)
نابروكسين	14 (2)
أوكسابروزين	58 (10)
فينيل بوتازون	68 (25)
بيروكسيكام	57 (22)
سولينداك	14 (8)
تينوكسيكام	60 (11)
الساليسيلات	2 - 15**
*ملحوظة.* يتم إعطاء الانحراف المعياري بين قوسين ؛ علامة النجمة واحدة - القضاء على مرحلتين ؛ علامتان نجميتان - يعتمد الإزالة على الجرعة.

في السنوات الأخيرة ، أصبح من الواضح أن فرضية البروستاغلاندين تتناسب بشكل مرض مع الآثار العلاجية للجرعات المنخفضة فقط من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، لكنها لا تستطيع أن تفسر بشكل كامل آليات عمل الجرعات العالية من الأدوية. اتضح أن النشاط المضاد للالتهابات والمسكنات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لا يرتبط غالبًا بقدرتها على قمع تخليق PG. على سبيل المثال ، جرعة الأسبرين "المضادة للالتهابات" أعلى بكثير من تلك المطلوبة لقمع تخليق غازات الدفيئة ، وصوديوم الساليسيليك وغيره من الساليسيلات غير الأسيتيل ، التي تثبط نشاط كوكس بشكل ضعيف للغاية ، ليست أقل فعالية في النشاط المضاد للالتهاب لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وهي مثبطات قوية لتخليق غازات الدفيئة (مجموعة دراسة مقارنة Multicencer salicilateaspirin ، 1989). يُعتقد أن هذه الميزات هي التي تحدد السمية المنخفضة للساليسيلات غير الأسيتيل فيما يتعلق بالجهاز الهضمي ، وعدم وجود تأثير على الصفائح الدموية والتحمل الجيد لهذه الأدوية حتى في المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية للأسبرين. بعض التفاعلات السامة ، مثل التهاب الكبد ، والاضطرابات العصبية (طنين الأذن ، والاكتئاب ، والتهاب السحايا ، والارتباك) ، والتهاب الكلية الخلالي ، ربما لا ترتبط أيضًا بآليات عمل مضادات الالتهاب غير الستيرويدية المعتمدة على PG.
تشمل تأثيرات مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، التي لا يُعتقد أنها مرتبطة مباشرة بنشاطها المضاد للبروستاغلاندين ، ما يلي:
1) قمع تخليق البروستاتا بواسطة خلايا الغضروف المفصلي.
2) قمع الالتهاب المحيطي بسبب الآليات المركزية ؛
3) تعزيز تكاثر الخلايا التائية وتوليف IL-2 بواسطة الخلايا الليمفاوية ؛
4) قمع تنشيط العدلات ؛
5) ضعف الخواص اللاصقة للعدلات بوساطة CD11b / CD 18.
على وجه الخصوص ، ثبت أن حمض أسيتيل الساليسيليك وصوديوم الساليسيليك (ولكن ليس الإندوميتاسين) يثبطان تطور الوذمة الالتهابية في الأطراف عند حقن الأدوية في البطين الجانبي للدماغ. لا يرتبط هذا بتأثيرات مضادات البروستاجلاندين الجهازية ، لأن الجرعات المماثلة من الساليسيلات والإندوميتاسين في مجرى الدم لم يكن لها تأثير مضاد للالتهابات. تشير هذه البيانات إلى أن الساليسيلات تستطيع ذلك قمع الآليات العصبية (المركزية) لتطوير الالتهاب المحيطي... وفقًا لـ K.K. وو وآخرون. (1991) ، تثبط الساليسيلات التعبير الجيني COX الناجم عن IL-1 في ثقافة EC. بالإضافة إلى ذلك ، في ظل ظروف تجريبية معينة ، تتمتع بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بالقدرة على تعزيز النشاط التكاثري للخلايا اللمفاوية التائية وتخليق IL-2 ، والذي يقترن بزيادة مستوى الكالسيوم داخل الخلايا ، وكذلك قمع الانجذاب الكيميائي وتجميع العدلات ، تكوين حمض هيبوكلوريك وجذور الأكسيد الفائق بواسطة كريات الدم البيضاء ، يقمع نشاط فسفوليباز C وتخليق IL-1 بواسطة الخلايا الوحيدة. في الوقت نفسه ، يعزز النظير المستقر لميزوبروستول PGE1 التأثير المثبط لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تنشيط العدلات.
الآليات الجزيئية وراء هذه التأثيرات الدوائية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ليست مفهومة تمامًا. من المفترض أن تكون أنيوني الجزيئات المحبة للدهون ، يمكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية اختراق طبقة الفسفوليبيد الثنائية وتغيير لزوجة الأغشية الحيوية. وهذا بدوره يؤدي إلى تعطيل التفاعلات الطبيعية بين بروتينات الغشاء والدهون الفوسفورية ويمنع التنشيط الخلوي للكريات البيض.في المراحل المبكرة من الالتهاب. يمكن تحقيق هذا التأثير بسبب انقطاع إرسال إشارات التنشيط على مستوى بروتين غوانوزين المرتبط بثلاثي الفوسفات(جي بروتين). من المعروف أن البروتين G يلعب دورًا مهمًا في تنظيم عملية تنشيط الكريات البيض تحت تأثير Anaphylotoxin (C5a) والببتيد الكيميائي فورميل - ميثيونين - ليسين - فينيل ألانين (FMLF). يؤدي ارتباط هذه الروابط بمستقبلات غشائية معينة للكريات البيض إلى تغيير في شكلها. يتم نقل إعادة الترتيب التوافقي عبر الغشاء إلى البروتين G ، ونتيجة لذلك يكتسب القدرة على ربط ثلاثي فوسفات الغوانوزين داخل الخلايا. يؤدي هذا إلى مثل هذه التغييرات في تكوين البروتين G ، مما يؤدي إلى تنشيط إنزيم فسفوليباز A 2 و C وتوليد الرسل الثانوية (diacylglycerol ، arachidonic acid ، inositol triphosphate) اللازمة لتنفيذ النشاط الوظيفي للكريات البيض. أظهرت الدراسات التجريبية أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قادرة على منع ارتباط غوانوزين ثلاثي الفوسفات بالبروتين G ، مما يؤدي إلى إلغاء التأثيرات الكيميائية لـ C5a و FMLF وقمع التنشيط الخلوي. بدوره ، فإن حمض الأراكيدونيك ، المنطلق من الفسفوليبيدات الغشائية أثناء التنشيط الخلوي ، يعزز ارتباط غوانوزين ثلاثي الفوسفات بالبروتين G ، أي أنه يعطي تأثيرًا معاكسًا لتأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
وبالتالي ، مع الأخذ في الاعتبار البيانات المقدمة أعلاه ، يمكن افتراض أن التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يتم بوساطة آليتين مستقلتين: تركيزات منخفضة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، والتفاعل مع مركب الأراكيدونات - كوكس ، منع تكوين PG المستقر ، وبتركيزات عالية (مضادة للالتهابات) - منع ارتباط الأراكيدونات ببروتين G ، وبالتالي قمع التنشيط الخلوي.
في الآونة الأخيرة ، اكتشف إ. كوب وس. اتضح أن حمض الساليسيليك والأسبرين في التركيزات العلاجية قمع تنشيط عامل النسخ(NF-kB) في الخلايا اللمفاوية التائية. من المعروف أن NF-kB هو عامل نسخ محفز موجود في سيتوبلازم الخلايا حقيقية النواة ، والذي يتم تنشيطه تحت تأثير العديد من المحفزات المؤيدة للالتهابات (عديد السكاريد الدهني البكتيري ، IL-1 ، TNF ، إلخ). تؤدي إشارات التنشيط هذه إلى انتقال NF-kB من السيتوبلازم إلى النواة ، حيث يرتبط NF-kB بالحمض النووي وينظم نسخ العديد من الجينات ، والتي يشفر معظمها تخليق الجزيئات المشاركة في تطوير الالتهاب والاستجابات المناعية ؛ السيتوكينات (IL-1 ، IL-6 ، IL-8 ، IF-b ، TNF-a) وجزيئات التصاق الخلايا (جزيئات الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM-1) ، جزيء التصاق الكريات البيض البطاني -1 ، جزيء التصاق الأوعية الدموية -1 ( VCAM-1) من الجدير بالذكر أن HA و CsA لهما آليات عمل متشابهة ، مما يسمح لنا بإعادة تقييم الإمكانيات العلاجية لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
تمتلك جميع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية تقريبًا القدرة على تقليل الألم بتركيزات أقل من اللازم لقمع الالتهاب. يعتقد سابقا,ذلك ، نظرًا لأن PHs تعزز استجابة الألم التي يسببها البراديكينين ، فإن تثبيط تركيبها هو أحد الآليات الرئيسية للتأثيرات المسكنة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. من ناحية أخرى ، هناك دليل على تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على آليات الألم المركزية التي لا علاقة لها مع تثبيط تخليق غازات الدفيئة. على سبيل المثال ، يحتوي عقار الأسيتومينوفين على نشاط مسكن عالي جدًا ، على الرغم من عدم القدرة على تثبيط نشاط كوكس.
تقوم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية بقمع الحمى بشكل فعال لدى البشر وحيوانات التجارب. من المعروف أن العديد من السيتوكينات ، بما في ذلك IL-1 a / b ، TNF-أ / ب ، IL-6 ، البروتين الالتهابي الضامة 1 و IF-أ لها نشاط بيروجيني داخلي ، ويمكن أن يسبب IL-2 و IF-g الحمى عن طريق زيادة تخليق واحد أو أكثر من السيتوكينات المذكورة أعلاه. نظرًا لأن تطور الحمى يرتبط بتخليق PG الناجم عن الالتهاب الخلوي ، فمن المفترض أن التأثير الخافض للحرارة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ناتج عن نشاط مضادات السيتوكين ومضادات البروستاجلاندين..
تحت تأثير الأسبرين ، وبدرجة أقل ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى ، تضعف استجابة تراكم الصفائح الدموية لمختلف المحفزات الخثارية ، بما في ذلك الكولاجين والنورادرينالين و ADP والأراكيدونات. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن الأسبرين في الصفائح الدموية يمنع تخليق الثرموبوكسان أ 2 ، الذي له نشاط مضيق للأوعية ويعزز تراكم الصفائح الدموية. آلية عمل الأسبرين على تخليق الثرموبوكسان أ 2 يتم تحديده عن طريق أستلة لا رجعة فيها لبقايا السيرين (Ser 529) وقمع نشاط COX و hydroperoxide ، وهما ضروريان لتخليق الثرموبوكسان A 2 ... يُعتقد أنه بالإضافة إلى التأثير المضاد للتجمّع ، قد يكون للأسبرين نقاط أخرى للتطبيق في آليات تخثر الدم: قمع تخليق عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين K ، وتحفيز انحلال الفبرين ، وقمع مسار ليبوكسجيناز في الأراكيدونيك. التمثيل الغذائي في الصفائح الدموية والكريات البيض. وجد أن الصفائح الدموية حساسة بشكل خاص للأسبرين: جرعة واحدة 100 ملغ من الأسبرين تؤدي إلى انخفاض في تركيز مصل الثرموبوكسان B2 (منتج التحلل المائي للثرموبوكسان أ. 2)بنسبة 98٪ خلال ساعة واحدة ، و 30 مجم فقط في اليوم تمنع تخليق الثرموبوكسان بشكل فعال. في الوقت نفسه ، يكون التأثير المضاد للتخثر للأسبرين محدودًا بالقدرة على كبح إنتاج البروستاسكلين (PGI2) ، والذي له تأثير على قوة الأوعية الدموية وحالة الصفائح الدموية ، على عكس تأثير الثرموبوكسان أ. 2 ... ومع ذلك ، على عكس الصفائح الدموية ، يتم استعادة تركيب البروستاسيكلين EC بسرعة كبيرة بعد تناول الأسبرين. خلق كل هذا معًا المتطلبات الأساسية لاستخدام الأسبرين للوقاية من اضطرابات التخثر في الأمراض المختلفة.

التطبيق السريري

في أمراض الروماتيزم ، تستخدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بشكل شائع لما يلي شهادة:

بالإضافة إلى ذلك ، غالبًا ما تستخدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لتقليل شدة تشنج الدورة الشهرية. أنها تساهم في إغلاق أسرع للقناة الشريانية ؛ تم استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أمراض العيون الالتهابية والصدمات والتهاب اللثة والإصابات الرياضية وعلاج مضاعفات العلاج الكيميائي للأورام الخبيثة. هناك تقارير عن التأثير المضاد للتكاثر للأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الغشاء المخاطي للأمعاء ، مما جعل من الممكن مناقشة إمكانية استخدامها في المرضى الذين يعانون من أورام القولون الخبيثة. وفقًا لـ F.M. جيارديللو وآخرون. (1993) ، يمنع السولينداك تطور داء السلائل المعوي الغدي. تم اكتشاف الفعالية السريرية للإندوميتاسين في مرض الزهايمر مؤخرًا. تستخدم مضادات الالتهاب غير الستيرويدية على نطاق واسع بشكل خاص في علاج الصداع النصفي. يُعتقد أنها العلاج المفضل للمرضى الذين يعانون من نوبات الصداع النصفي المتوسطة إلى الشديدة. على سبيل المثال ، في دراسة خاضعة للرقابة مزدوجة التعمية ، تبين أن النابروكسين يقلل بشكل كبير من شدة ومدة الصداع والخوف من الضياء ، وأنه كان أكثر فعالية من الإرغوتامين في هذا الصدد. الأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى لها تأثير مماثل. لتحقيق تأثير أكثر وضوحًا على الغثيان والقيء ، يوصى بدمج مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع ميتوكلوبراميد ، مما يسرع من امتصاص الأدوية. للتخفيف السريع من نوبات الصداع النصفي ، يوصى باستخدام كيتورولاك ، والذي يمكن إعطاؤه بالحقن. من المفترض أن فعالية مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الصداع النصفي مرتبطة بقدرتها ، عن طريق قمع تخليق PG ، لتقليل شدة الالتهاب العصبي ، أو بالتدخل مع السيروتونين ، لتقليل شدة تشنج الأوعية الدموية.
على الرغم من تشابه الخصائص الكيميائية والتأثيرات الدوائية الرئيسية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة ، في بعض المرضى الذين يعانون من نفس المرض (على سبيل المثال ، RA) أو بأمراض روماتيزمية مختلفة ، هناك تقلبات كبيرة في "الاستجابة" لعقار أو آخر. في الواقع ، على مستوى السكان ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين الأسبرين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى في التهاب المفاصل الروماتويدي ، لكنهمتصبح واضحة عند تحليل فعالية مختلف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المرضى الأفراد. هذا يملي الحاجة الاختيار الفرديمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لكل مريض.
عادة ما يكون اختيار مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تجريبيًا ويعتمد إلى حد كبير على الخبرة الشخصية للطبيب وتجربة المريض السابقة. هناك وجهة نظر أنه من المستحسن استخدام الأدوية الأقل سمية في بداية العلاج ، والتي تشمل في المقام الأول مشتقات حمض البروبيونيك. من الضروري تدريجيا جرعة معايرةمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية فعالة ، ولكن لا تتجاوز الحد الأقصى المسموح به ، في غضون أسبوع إلى أسبوعين وفي حالة عدم وجود تأثير ، حاول استخدام أدوية أخرى أو غيرها. يمكن أن يؤدي وصف المسكنات البسيطة (الباراسيتامول) إلى تقليل الحاجة إلى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. يتم عرض الجرعات الموصى بها من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر استخدامًا في الممارسة السريرية في .
الاختلافات بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية واضحة بشكل خاص عند مقارنة فعاليتها السريرية في المرضى الذين يعانون من أمراض روماتيزمية مختلفة. على سبيل المثال ، في حالة النقرس ، تكون جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أكثر فعالية من التولميتين ، وفي التهاب المفاصل الفقاري اللاصق ، يكون الإندوميتاسين ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى أكثر فعالية من الأسبرين.
تم تلخيص الأسباب المحتملة للفعالية السريرية المختلفة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية وطيف التفاعلات السامة لدى المرضى الأفراد المصابين بأمراض روماتيزمية مختلفة ، بالإضافة إلى التوصيات العملية لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، مؤخرًا في مراجعات من قبل D.E. فورست (1994) و P.M. بروكس (1993).
من الخصائص المهمة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية نصف عمر البلازما ( ).
اعتمادًا على عمر النصف ، تنقسم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى فئتين رئيسيتين: قصيرة العمر ، مع عمر نصف لا يزيد عن 4 ساعات ، وطويلة العمر ، حيث يكون هذا المؤشر 12 ساعة أو أكثر. ومع ذلك ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن المعلمات الحركية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في السائل الزليلي والأنسجة يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا عن المصل ، وفي هذه الحالة ، تصبح الاختلافات بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في نصف العمر في الغشاء الزليلي أقل أهمية منها في مجرى الدم. في الوقت نفسه ، يرتبط التركيز الزليلي للأدوية طويلة العمر بالمستوى الموجود في المصل ، وعند تناول الأدوية قصيرة العمر ، يكون منخفضًا في البداية ، ولكنه يزداد بعد ذلك بشكل كبير ويمكن أن يتجاوز تركيز المصل. وهذا يفسر الفعالية السريرية طويلة المدى للأدوية قصيرة العمر. على سبيل المثال ، هناك دليل على أنه في التهاب المفاصل الروماتويدي ، يكون تناول الإيبوبروفين مرتين في اليوم بنفس فعالية تناوله 4 مرات في اليوم ، على الرغم من العمر النصفي القصير جدًا للإيبوبروفين في البلازما.
تم استلام البيانات بتاريخ الخصائص الدوائية المختلفة لأيزومرات levorotatory (S) و dextrorotatory (R) لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية... على سبيل المثال ، ايبوبروفين هو خليط معافى من الايزومرات اليسرى و dextrorotatory ، حيث يحدد ايزومر R بشكل أساسي إمكانات الدواء المسكنة. يُظهر الشكل S من فلوربيبروفين نشاطًا مسكنًا قويًا ، ولكنه يثبط بشكل ضعيف تخليق PG ، بينما يحتوي R-isomer ، على العكس من ذلك ، على نشاط أعلى مضاد للالتهابات. قد تكون هذه البيانات في المستقبل حافزًا لإنشاء مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر قوة وانتقائية ، ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، فإن الأهمية السريرية لوجود أشكال مختلفة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير واضحة.
الأهم هو قدرة ربط البروتينمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. من المعروف أن جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (باستثناء البيروكسيكام والساليسيلات) ترتبط بالألبومين بنسبة تزيد عن 98٪. تكمن الأهمية السريرية لهذه الخاصية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في أن تطور نقص ألبومين الدم أو الفشل الكبدي أو الكلوي يفرض الحاجة إلى وصف جرعات أصغر من الأدوية.
في عملية العلاج ، من الضروري أن تأخذ في الاعتبار تقلبات يوميةشدة الأعراض السريرية والنشاط الالتهابي للمرض. على سبيل المثال ، في التهاب المفاصل الروماتويدي ، لوحظ الحد الأقصى لشدة الصلابة وآلام المفاصل وانخفاض قوة قبضة اليد في ساعات الصباح ، بينما في هشاشة العظام ، تشتد الأعراض في المساء. هناك دليل على أنه في التهاب المفاصل الروماتويدي ، فإن تناول فلوربيبروفين في الليل يعطي تأثيرًا مسكنًا أقوى من تأثيره في الصباح أو بعد الظهر أو بعد الظهر أو في المساء. المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام ، والذين تكون شدة الألم لديهم قصوى في المساء وفي الصباح الباكر ، يفضل وصف الإندوميتاسين المطول المفعول قبل النوم. يشار إلى أن هذا الإيقاع في الإعطاء أدى إلى انخفاض معنوي في وتيرة الأعراض الجانبية. وبالتالي ، فإن تزامن وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع إيقاع النشاط السريري يجعل من الممكن زيادة فعالية العلاج ، خاصة مع الأدوية ذات عمر النصف قصير.

حاليًا ، تعد العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) هي الدعامة الأساسية لعلاج عدد من الأمراض. وتجدر الإشارة إلى أن مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تشتمل على عشرات الأدوية التي تختلف في التركيب الكيميائي ، والحركية الدوائية ، والديناميكا الدوائية ، والتحمل والسلامة. نظرًا لحقيقة أن العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها فعالية إكلينيكية مماثلة ، فإن المظهر الجانبي الآمن للدواء وقدرته على التحمل هو الذي يأتي اليوم في المقدمة من بين أهم خصائص مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تقدم هذه الورقة نتائج أكبر التجارب السريرية والتحليلات الوصفية التي بحثت في الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية والجهاز الكلوي. يتم إيلاء اهتمام خاص لآلية تطوير التفاعلات الدوائية الضارة المحددة.

الكلمات الدالة:العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، السلامة ، انزيمات الأكسدة الحلقية ، تخليق PGE2 الميكروسومي ، السمية المعوية ، السمية القلبية ، الأوكسيكام ، الكوكسيبات.

للاقتباس:دوفجان إي. علم الصيدلة السريرية للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: مسار نحو السلامة // قبل الميلاد. 2017. رقم 13. س 979-985

علم الأدوية السريري للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: التركيز على السلامة
دوفجان إي.

مستشفى سمولينسك الإقليمي السريري

تُعد مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) حاليًا أساس العلاج لعدد من الأمراض. تجدر الإشارة إلى أن مجموعة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تحتوي على الكثير من الأدوية ذات التركيب الكيميائي المختلف ، والحرائك الدوائية ، والديناميكا الدوائية ، والتحمل والسلامة. نظرًا لحقيقة أن العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها فعالية إكلينيكية مماثلة ، فإن ملف سلامة الدواء ومدى تحمله يأتي في المرتبة الأولى بين أهم خصائص مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. يقدم هذا البحث نتائج أكبر التجارب السريرية والتحليلات التلوية ، حيث تمت دراسة التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي والقلب والأوعية الدموية والجهاز الكلوي. كما يتم إيلاء اهتمام خاص لآلية تطوير الآثار الضارة للأدوية.

الكلمات الدالة:العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، السلامة ، انزيمات الأكسدة الحلقية ، إنزيم PGE 2 الميكروسومي ، السمية المعدية ، السمية القلبية ، الأوكسيكام ، الكوكسيبات.
للاقتباس:دوفجان إي. الصيدلة السريرية للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: التركيز على السلامة // RMJ. 2017. رقم 13. ص 979-985.

المقالة مخصصة لعلم الصيدلة السريرية للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات

على الرغم من حقيقة أن أكثر من 100 عام قد مرت منذ بداية استخدام العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) في الممارسة السريرية ، إلا أن ممثلي هذه المجموعة من الأدوية لا يزالون مطلوبين على نطاق واسع من قبل الأطباء من مختلف التخصصات وهم الأساس لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض والحالات المرضية ، مثل الآلام العضلية الهيكلية الحادة والمزمنة ، والآلام الرضحية الخفيفة إلى المتوسطة الشدة ، والمغص الكلوي ، والصداع ، وعسر الطمث.

آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي مجموعة غير متجانسة من الأدوية التي تختلف في التركيب الكيميائي ، والنشاط المضاد للالتهابات والمسكنات ، وملف تعريف الأمان ، وعدد من الخصائص الأخرى. ومع ذلك ، على الرغم من وجود عدد من الاختلافات المهمة ، فإن جميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها آلية عمل مماثلة ، تم اكتشافها منذ أكثر من 40 عامًا. وجد أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تثبط انزيمات الأكسدة الحلقية (COX) ، التي تنظم تكوين البروستانويدات المختلفة. كما تعلم ، يتم تمثيل COX بواسطة اثنين من الأشكال الإسوية - COX-1 و COX-2. COX-1 أساسي ، موجود باستمرار في الأنسجة وينظم تركيب البروستاتا مثل البروستاجلاندين (PG) (PGE2 ، PGF2α ، PGD2 ، 15d-PGJ2) ، البروستاسيكلين PGI2 والثرموبوكسان A2 ، التي تنظم التوازن المحلي في الجسم. وتجدر الإشارة إلى أن تأثيرات البروستانويدات تتحقق من خلال عملها على مستقبلات معينة ، في حين أن التأثير على نفس المستقبل الموجود في خلايا مختلفة يؤدي إلى تأثيرات مختلفة. على سبيل المثال ، يصاحب تأثير PGE2 على مستقبل EP3 للخلايا الظهارية في المعدة زيادة في إنتاج المخاط والبيكربونات ، بينما يؤدي تنشيط هذا المستقبل الموجود على الخلايا الجدارية للمعدة إلى انخفاض في إنتاج حمض الهيدروكلوريك ، المصحوب بتأثير معدي. في هذا الصدد ، يُعتقد أن جزءًا كبيرًا من التفاعلات الدوائية الضارة (ADRs) المميزة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع تحديدًا إلى تثبيط COX-1.
حتى وقت قريب ، كان يُعتبر COX-2 إنزيمًا محفزًا ، والذي يكون غائبًا عادةً ولا يظهر إلا استجابةً للالتهاب ، لكن الدراسات الحديثة تشير إلى أن COX-2 الدستوري موجود أيضًا في الجسم بكميات صغيرة ، والذي يلعب دورًا مهمًا في تطور وعمل الدماغ والغدة الصعترية والكلى والجهاز الهضمي (GIT). لذلك ، قد يكون تثبيط COX-2 الدستوري ، الذي لوحظ مع تعيين مثبطات COX-2 الانتقائية (على سبيل المثال ، coxibs) مصحوبًا بتطور عدد من ADRs الخطيرة في نظام القلب والأوعية الدموية (CVS) والكلى.
إلى جانب عدد من الوظائف الفسيولوجية ، يلعب COX-2 دورًا مهمًا في تطوير الالتهاب والألم والحمى والحفاظ عليهما. تحت تأثير COX-2 يتم تشكيل PGE2 وعدد من البروستانيدات الأخرى ، والتي تعد الوسطاء الرئيسيين للالتهاب. يكون التكوين المفرط لـ PGE2 ، الذي لوحظ أثناء الالتهاب ، مصحوبًا بعدد من التفاعلات المرضية. على سبيل المثال ، ترجع علامات الالتهاب مثل الوذمة والاحمرار إلى توسع الأوعية الموضعي وزيادة نفاذية الأوعية الدموية عندما يتفاعل PGE2 مع مستقبلات EP2 و EP4 ؛ إلى جانب ذلك ، يؤدي تأثير هذا PG على الخلايا العصبية الحسية المحيطية إلى حدوث فرط التألم. كما هو معروف ، يتم تصنيع PGE2 من PHN2 باستخدام الميكروسومال PGE2 synthetase 1 (m-PGE2S 1) ، وتركيب PGE2 الخلوي (c-PGE2S) ، وتركيب PGE2 الميكروسومي 2 (m-PGE2S 2). وجد أن c-PGE2S يعمل بالتنسيق مع COX-1 وتحت تأثير هذا الإنزيم (ولكن ليس تحت تأثير COX-2) ، يحول PHN2 إلى PGE2 ، أي أن هذا المركب ينظم إنتاج PGE2 في الظروف الطبيعية. في المقابل ، فإن m-PGE2C 1 محفز ويعمل بالتنسيق مع COX-2 (ولكن ليس COX-1) ويحول PHN2 إلى PGE2 في وجود التهاب. وبالتالي ، فإن m-PGE2C 1 هو أحد الإنزيمات الرئيسية التي تنظم تركيب وسيط التهابي مهم مثل PGE2.
لقد وجد أن نشاط m-PGE2C 1 يزداد تحت تأثير السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال ، إنترلوكين 1 ب وعامل نخر الورم ألفا) ، في نفس الوقت ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن ممثلي مجموعة أوكسيكام (من أجل على سبيل المثال ، ميلوكسيكام (meloxicam) قادرة على تثبيط m- PGE2S 1 وبالتالي تقليل إنتاج PGE2 أثناء الالتهاب. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى وجود آليتين على الأقل للعمل في oxicams: الآلية الأولى ، المميزة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى ، هي التأثير على COX ، والثانية مرتبطة بتثبيط m-PGE2C 1 ، مما يؤدي إلى منع الإفراط في تشكيل PGE2. ربما يكون وجود آليتين للعمل في oxicams هو ما يفسر ملف أمانها الإيجابي ، وقبل كل شيء ، انخفاض معدل حدوث ADR من CVS والكلى ، مع الحفاظ على فعالية عالية مضادة للالتهابات.
بعد ذلك ، نقدم نتائج التحليلات التلوية والتجارب السريرية الكبيرة التي بحثت في سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الجهاز الهضمي

تعد التفاعلات الدوائية المعدية المعوية أكثر المضاعفات شيوعًا والتي تمت دراستها جيدًا والمرتبطة بالعلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تم وصف آليتين رئيسيتين للتأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الغشاء المخاطي في المعدة: أولاً ، التأثيرات الموضعية بسبب حقيقة أن بعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية عبارة عن أحماض ، وفي حالة تناولها ، يمكن أن يكون لها تأثير ضار مباشر على ظهارة المعدة ؛ ثانيًا ، التعرض الجهازي من خلال تثبيط تخليق PG من خلال تثبيط COX.
كما تعلم ، تلعب PGs دورًا مهمًا للغاية في حماية الغشاء المخاطي في المعدة من تأثيرات حمض الهيدروكلوريك ، في حين أن أهم PGs هي PGE2 و PGI2 ، والتي يتم تنظيم تكوينها عادة بواسطة COX-1 و COX-2. وجد أن هذه PGs تنظم إنتاج حمض الهيدروكلوريك في المعدة ، وإفراز البيكربونات والمخاط ، مما يحمي الغشاء المخاطي في المعدة من الآثار السلبية لحمض الهيدروكلوريك (الجدول 1).
في الوقت نفسه ، يرتبط التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (غير الانتقائية في المقام الأول) على المعدة بانتهاك إنتاج PGE2 بسبب تثبيط COX-1 ، والذي يصاحبه زيادة في إنتاج حمض الهيدروكلوريك و انخفاض في إنتاج المواد التي لها تأثير معدي (البيكربونات والمخاط) (الشكل 1).

تجدر الإشارة إلى أن COX-2 يشارك في الحفاظ على وظيفة المعدة الطبيعية ، ويلعب دورًا مهمًا في التئام قرحة المعدة (من خلال تنظيم إنتاج PGE2 ، الذي يتفاعل مع مستقبلات EP4) ، واستخدام COX الانتقائي الفائق. يمكن لمثبطات 2 أن تبطئ التئام قرحة المعدة ، والتي تنتهي في بعض الحالات بمضاعفات مثل النزيف أو الانثقاب. تشير بعض الدراسات إلى أن 1 من كل 600-2400 مريض يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يدخلون المستشفى بسبب نزيف أو انثقاب في الجهاز الهضمي ، ويموت كل عاشر مريض في المستشفى.
تشير البيانات المأخوذة من دراسة واسعة النطاق أجراها علماء إسبان إلى ارتفاع معدل حدوث ADR المعدي عند استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير COX-2. وجد أنه ، بالمقارنة مع عدم استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فإن استخدام مثبطات COX-2 غير الانتقائية زاد بشكل كبير من خطر حدوث مضاعفات خطيرة من الجهاز الهضمي العلوي (الاختطار النسبي المعدل (RR) 3.7 ؛ فاصل الثقة 95٪ (CI ): 3.1-4 ، 3). إلى جانب ذلك ، تسببت مثبطات COX-2 الانتقائية في تطور مثل هذه المضاعفات إلى حد أقل (RR 2.6 ؛ 95٪ CI: 1.9-3.6). وتجدر الإشارة إلى أنه تم الكشف عن أعلى مخاطر الإصابة بمضاعفات خطيرة عند وصف مثبط انتقائي لـ COX-2 - etoricoxib (RR 12) ، يليه naproxen (RR 8.1) و indomethacin (RR 7.2) ، على العكس من ذلك ، تبين أن ibuprofen أن تكون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأكثر أمانًا (RR 2) ، rofecoxib (RR 2.3) ، meloxicam (RR 2.7) (الشكل 2). من المحتمل أن يكون الخطر الأكبر لحدوث أضرار جسيمة في الجهاز الهضمي العلوي أثناء العلاج بـ etoricoxib يرجع إلى حقيقة أن هذا الدواء يعطل عملية الشفاء من قرحة المعدة عن طريق تعطيل إنتاج PGE2 (المرتبط بـ COX-2) ، والذي من خلال الارتباط بـ EP4 ، يعزز التئام القرحة.

في دراسة أجراها Melero et al. لقد ثبت أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية هي أكثر احتمالا بكثير من مثبطات COX-2 الانتقائية للتسبب في آفات معدية معوية شديدة. وهكذا ، كان الاختطار النسبي للنزيف المعدي المعوي ضئيلاً أثناء المعالجة بأسيكلوفيناك (عقار مرجعي ، RR 1) وميلوكسيكام (RR 1.3). بالمقابل ، كان كيتورولاك في أعلى اختطار للنزيف (اختطار نسبي 14.9).
من المثير للاهتمام نتائج التحليل التلوي للشبكة بواسطة Yang M. وآخرون ، والذي قيم التأثير على الجهاز الهضمي لمثبطات COX-2 الانتقائية بشكل معتدل (nabumetone و etodolac و meloxicam) و coxibs (celecoxib و etoricoxib و parecoxib). ، و lumiracoxib). تضمن التحليل التلوي نتائج 36 دراسة مع ما مجموعه 112351 مشاركًا ، تتراوح أعمارهم بين 36 و 72 عامًا (متوسط 61.4 عامًا) ، مع فترات دراسة تتراوح من 4 إلى 156 أسبوعًا. (متوسط 12 أسبوعًا). وجد أن احتمال الإصابة بقرحة معدية معقدة في مجموعة كوكسيب كان 0.15٪ (95٪ CI: 0.05–0.34) ، وفي مجموعة مثبطات COX-2 الانتقائية المعتدلة - 0.13٪ (95٪ CI: 0.04- 0.32) ، فإن الفارق ضئيل من الناحية الإحصائية. إلى جانب ذلك ، تبين أن احتمالية الإصابة بقرحة المعدة المصحوبة بأعراض في مجموعة الكوكسيب كانت 0.18٪ (95٪ CI: 0.01-0.74) مقابل 0.21٪ (95٪ CI: 0.04-0.62) في مجموعة مثبطات انتقائية معتدلة ، الفرق ضئيل من الناحية الإحصائية. أيضا ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين مجموعتي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في احتمالية الإصابة بقرحة المعدة التي تم تحديدها بواسطة تنظير المعدة. يجب ملاحظة حدوث مقارنة للأحداث السلبية (AEs) في كلا المجموعتين (الجدول 2).

وبالتالي ، تظهر نتائج هذا التحليل التلوي تحملاً معديًا معويًا مشابهًا وسلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية المعتدلة والكوكسيب.
بالإضافة إلى الأضرار التي لحقت المعدة والأمعاء ، على خلفية استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، من الممكن تطوير تفاعلات سامة كبدية. وفقًا لدراسات مختلفة ، فإن حدوث تلف الكبد الناجم عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية منخفض نسبيًا ويتراوح من 1 إلى 9 حالات لكل 100 ألف شخص. تم وصف أنواع مختلفة من تلف الكبد لجميع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تقريبًا ، وكانت معظم ردود الفعل عديمة الأعراض أو خفيفة. يمكن أن تتجلى التفاعلات السامة للكبد التي تسببها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بطرق مختلفة ، على سبيل المثال: يمكن أن يسبب الإيبوبروفين تطور التهاب الكبد الحاد والقناة الصفراوية (اختفاء القنوات الصفراوية) ؛ على خلفية العلاج باستخدام نيميسوليد ، من الممكن حدوث التهاب الكبد الحاد والركود الصفراوي ؛ يمكن أن تؤدي الأوكسيكام إلى التهاب الكبد الحاد ونخر الكبد والركود الصفراوي وقلة الكريات البيض.
بالنسبة لبعض مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، تم إنشاء علاقة مباشرة بين مدة الإعطاء وحجم الجرعة وخطر تلف الكبد. وهكذا ، في عمل Donati M. et al. حللوا خطر الإصابة بأضرار خطيرة في الكبد على خلفية استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة. وجد أنه مع مدة العلاج التي تقل عن 15 يومًا ، كان النيميسوليد والباراسيتامول هو السبب الرئيسي لخطر الإصابة بتلف الكبد (نسبة الأرجحية المعدلة (OR) 1.89 و 2.66 على التوالي). زاد خطر حدوث تفاعلات سمية كبدية في حالة تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على المدى الطويل (أكثر من 30 يومًا) في عدد من الأدوية بأكثر من 8 مرات (الجدول 3).

التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على CVS

كما تعلم ، فإن حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) بجرعات منخفضة له تأثير وقائي للقلب ، مما يقلل من حدوث المضاعفات الإقفارية من CVS والجهاز العصبي ، وبالتالي يستخدم على نطاق واسع لمنع احتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية وموت القلب والأوعية الدموية. على عكس ASA ، يمكن أن يكون للعديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تأثير سلبي على CVS ، والذي يتجلى من خلال تفاقم مسار قصور القلب ، وزعزعة استقرار ضغط الدم ومضاعفات الانصمام الخثاري.
هذه الآثار السلبية ناتجة عن تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على وظيفة الصفائح الدموية والبطانة. عادة ، تلعب النسبة بين البروستاسكلين (PGI2) والثرموبوكسان A2 دورًا مهمًا في تنظيم تراكم الصفائح الدموية ، بينما يعد PGI2 عاملًا طبيعيًا مضادًا للصفيحات ، بينما يحفز الثرموبوكسان A2 ، على العكس من ذلك ، تراكم الصفائح الدموية. عندما يتم وصف مثبطات COX-2 الانتقائية ، يقل تخليق البروستاسكلين ، بينما يستمر تصنيع الثرموبوكسان A2 (تتحكم العملية في COX-1) ، مما يؤدي في النهاية إلى التنشيط وزيادة تراكم الصفائح الدموية (الشكل 3).

يجب التأكيد على أن الأهمية السريرية لهذه الظاهرة قد تم تأكيدها في عدد من الدراسات والتحليلات التلوية. وهكذا ، في مراجعة منهجية وتحليل تلوي لـ 42 دراسة قائمة على الملاحظة ، وجد أن مثبطات COX-2 الانتقائية ، مثل etodolac و etoricoxib ، زادت أكثر من خطر الإصابة باحتشاء عضلة القلب (RR 1.55 و 1.97 ، على التوالي). على العكس من ذلك ، فإن النابروكسين ، والسيليكوكسيب ، والإيبوبروفين ، والميلوكسيكام لم يزيد عمليًا من خطر حدوث مضاعفات التخثر من CVS.
جاءت نتائج مماثلة من التحليل التلوي لـ 19 دراسة نُشرت في عام 2015. في عملهم ، أصغر وآخرون. وجد أن خطر الإصابة بمضاعفات الجلطة من القلب (رموز المرض I20-25 ، I46-52 وفقًا لـ ICD-10) لم يزداد عمليًا أثناء العلاج بالإيبوبروفين (RR 1.03 ؛ 95٪ CI: 0.95-1.11) ، نابروكسين ( RR 1.10 ؛ 95٪ CI: 0.98-1.23) وميلوكسيكام (RR 1.13 ؛ 95٪ CI: 0.98-1.32) مقارنة مع عدم العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. في الوقت نفسه ، زاد روفيكوكسيب (RR 1.46 ؛ 95٪ CI: 1.10-1.93) والإندوميتاسين (RR 1.47 ؛ 95٪ CI: 0.90-2.4) من اختطار مثل هذه المضاعفات. في هذه الدراسة ، تمت دراسة تأثير جرعة الدواء على المخاطر النسبية المركبة للمضاعفات (ROR) ، والتي تم حسابها على أنها مجموع مخاطر مضاعفات التخثر من القلب والأوعية الدموية والكلى. اتضح أن معدل ROR لم يزد فقط مع تعيين جرعات عالية من الميلوكسيكام (15 ملغ / يوم) والإندوميتاسين (100-200 ملغ / يوم) مقارنة بالجرعات المنخفضة. على العكس من ذلك ، مع تعيين جرعات عالية من rofecoxib (أكثر من 25 ملغ / يوم) ، زاد معدل ORR أكثر من 4 مرات (من 1.63 إلى 6.63). إلى حد أقل ، ساهمت الزيادة في الجرعة في زيادة معدل التخصيب المائي في وجود الإيبوبروفين (1.03 [1200 ملغ / يوم] مقابل 1.72) وديكلوفيناك (1.17 مقابل 1.83). بتلخيص نتائج هذا التحليل التلوي ، يمكننا أن نستنتج أنه من بين المثبطات الانتقائية لـ COX-2 ، يعد الميلوكسيكام أحد أكثر الأدوية أمانًا.
إلى جانب تطور احتشاء عضلة القلب ، يمكن أن تؤدي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية إلى تطور أو تفاقم مسار قصور القلب المزمن (CHF). وهكذا ، أظهرت بيانات التحليل التلوي واسع النطاق أن تعيين مثبطات COX-2 الانتقائية والجرعات العالية من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية "التقليدية" (مثل ديكلوفيناك وإيبوبروفين ونابروكسين) أعلى بمقدار 1.9-2.5 مرة من العلاج الوهمي. الاستشفاء بسبب تدهور الدورة CHF.
وتجدر الإشارة إلى نتائج دراسة الحالات والشواهد الكبيرة التي نُشرت في عام 2016 في المجلة الطبية البريطانية. وجد أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية خلال الـ 14 يومًا الماضية زاد من احتمالية دخول المستشفى بسبب تطور قصور القلب الاحتقاني بنسبة 19٪. لوحظ أعلى خطر للدخول إلى المستشفى أثناء العلاج باستخدام كيتورولاك (RR 1.83) ، etoricoxib (RR 1.51) ، إندوميثاسين (RR 1.51) ، بينما مع استخدام etodolac ، و celecoxib ، و meloxicam ، و aceclofenac ، كان خطر تطور CHF لا يكاد يزيد.
تجدر الإشارة إلى أن التأثير السلبي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على مسار قصور القلب الاحتقاني يرجع إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الطرفية (بسبب تضيق الأوعية) ، واحتباس الصوديوم والماء (مما يؤدي إلى زيادة حجم الدم المنتشر وزيادة ضغط الدم. ).
استخدام عدد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، الانتقائية للغاية في المقام الأول ، يترافق مع زيادة في خطر الإصابة بالسكتة الدماغية. وهكذا ، أظهرت مراجعة منهجية وتحليل تلوي للدراسات القائمة على الملاحظة المنشورة في 2011 زيادة خطر الإصابة بالسكتة الدماغية مع العلاج باستخدام rofecoxib (RR 1.64 ؛ 95٪ CI: 1.15-2.33) وديكلوفيناك (RR 1.27 ؛ 95٪ CI: 1.08-1.48) ). في الوقت نفسه ، لم يكن للعلاج بالنابروكسين والإيبوبروفين والسيليكوكسيب أي تأثير فعليًا على خطر الإصابة بالسكتة الدماغية.
في دراسة مرتكزة على السكان ، هاج وآخرون. شارك 7636 مريضًا (متوسط العمر 70.2 عامًا) ، والذين في وقت إدراجهم في الدراسة لم يكن لديهم مؤشرات على نقص التروية الدماغية. على مدى أكثر من 10 سنوات من فترة المتابعة ، عانى 807 مرضى من سكتة دماغية (460 إقفاري و 74 نزيفًا و 273 غير محدد) ، في حين أن أولئك الذين تلقوا مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومثبطات COX-2 الانتقائية كانوا أكثر عرضة للإصابة بالسكتة الدماغية (RR 1.72 و 2 ، 75 ، على التوالي) مقارنة بالمرضى الذين تلقوا مثبطات COX-1 الانتقائية (إندوميثاسين ، بيروكسيكام ، كيتوبروفين ، فلوببروفين ، وأبازون). يجب التأكيد على أن أعلى خطر للإصابة بالسكتة الدماغية بين مضادات الالتهاب غير الستيرويدية غير الانتقائية تم العثور عليه في النابروكسين (RR 2.63؛ 95٪ CI: 1.47-4.72) ، ومن بين مثبطات COX-2 الانتقائية ، كان rofecoxib هو الأكثر خطورة للسكتة الدماغية (RR 3.38 ؛ 95٪ CI 1.48-7.74). وهكذا ، في هذه الدراسة ، وجد أن استخدام مثبطات COX-2 الانتقائية في المرضى المسنين في كثير من الأحيان أكثر بكثير من استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى يؤدي إلى تطور السكتة الدماغية.

الآثار السلبية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على وظائف الكلى

تعتبر السمية الكلوية واحدة من أكثر التفاعلات الدوائية الضائرة شيوعًا التي تحدث مع استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بينما يعاني 2.5 مليون شخص في الولايات المتحدة كل عام من ضعف كلوي أثناء العلاج بهذه المجموعة من الأدوية.
يمكن أن يتجلى التأثير السام لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الكلى في شكل آزوت الدم قبل الكلوي ، ونقص الألدوستيرونية ، واحتباس الصوديوم في الجسم ، وارتفاع ضغط الدم ، والتهاب الكلية الخلالي الحاد ، والمتلازمة الكلوية. السبب الرئيسي للضعف الكلوي هو تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تخليق عدد من PGs. أحد أهم وظائف الكلى المنظمة لـ PG هو PGE2 ، والذي يتفاعل مع مستقبل EP1 ، ويمنع إعادة امتصاص Na + والماء في قناة التجميع ، أي أنه له تأثير ناتريوتريك. لقد ثبت أن مستقبل EP3 متورط في تأخير امتصاص الماء وكلوريد الصوديوم في الكلى ، وينظم EP4 ديناميكا الدم في الكبيبات. وتجدر الإشارة إلى أن البروستاسكلين يوسع الشرايين الكلوية ، بينما الثرموبوكسان A2 ، على العكس من ذلك ، له تأثير مضيق للأوعية واضح على الشعيرات الدموية الكبيبية ، مما يؤدي إلى انخفاض معدل الترشيح الكبيبي. وبالتالي ، فإن الانخفاض في إنتاج PGE2 والبروستاسكلين الناجم عن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يترافق مع انخفاض في تدفق الدم إلى الكلى ، مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم والماء.
وجد عدد من الدراسات أن كلا من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الانتقائية يمكن أن تسبب ضعفًا كلويًا حادًا ، بالإضافة إلى أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية يعتبر أحد أسباب الإصابة بالفشل الكلوي المزمن (CRF). تشير نتائج دراستين وبائيتين إلى أن RR للفشل الكلوي المزمن أثناء العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يتراوح من 2 إلى 8.
في دراسة بأثر رجعي واسعة النطاق أجريت في الولايات المتحدة الأمريكية بمشاركة أكثر من 350 ألف مريض ، تمت دراسة تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على تطور الخلل الكلوي الحاد (تم تحديده من خلال زيادة مستويات الكرياتينين بأكثر من 50٪). وجد أن استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية كان مصحوبًا بازدياد اختطار الخلل الكلوي الحاد (اختطار نسبي معدّل 1.82 ؛ فاصل الثقة 95٪: 1.68-1.98) مقارنةً بعدم استخدام الأدوية في هذه المجموعة. تباينت مخاطر تلف الكلى بشكل كبير مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، مع زيادة سمية الدواء مع انخفاض انتقائية COX-2. على سبيل المثال ، لم يكن للروفيكوكسيب (RR 0.95) ، celecoxib (RR 0.96) ، و meloxicam (RR 1.13) أي تأثير سلبي تقريبًا على وظائف الكلى ، في حين أن الإندوميتاسين (RR 1.94) ، Ketorolac (RR 2 ، 07) ، ibuprofen (RR 2.25) ، وزادت الجرعات العالية من ASA (RR 3.64) بشكل كبير من مخاطر القصور الكلوي. وهكذا ، أوضحت هذه الدراسة عدم وجود تأثير لمثبطات COX-2 الانتقائية على تطور الخلل الكلوي الحاد.
في هذا الصدد ، يجب على المرضى المعرضين لخطر كبير من ضعف وظائف الكلى تجنب وصف مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بجرعات عالية ومثبطات انتقائية فائقة لـ COX-2 ، والتي يمكن أن تسبب أيضًا اختلال وظائف الكلى.

استنتاج

حاليًا ، لدى الطبيب عدد كبير من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المختلفة في ترسانته ، والتي تختلف من حيث الفعالية وفي نطاق NLR. عند الحديث عن سلامة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، ينبغي التأكيد على أن انتقائية الدواء فيما يتعلق بالأشكال الإسوية COX تحدد إلى حد كبير الأعضاء والأنظمة التي تنشأ عنها التفاعلات الدوائية الضائرة. على سبيل المثال ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثيرات سامة للمعدة ويمكن أن تضعف وظائف الكلى ، وعلى العكس من ذلك ، فإن مثبطات COX-2 الأكثر انتقائية للغاية (بشكل أساسي كوكسيبات) غالبًا ما تسبب مضاعفات التخثر - النوبات القلبية والسكتات الدماغية. كيف يمكن للطبيب اختيار أفضل دواء من بين العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية؟ كيف نحقق التوازن بين الكفاءة والأمان؟ تُظهر البيانات المستمدة من العديد من الدراسات السريرية والتحليلات التلوية أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ذات مؤشر انتقائية متوسط لـ COX-2 (على سبيل المثال ، ميلوكسيكام) خالية إلى حد كبير من ADRs المتأصلة في كل من الأدوية غير الانتقائية والأدوية الفائقة الانتقائية.

المؤلفات

1. Conaghan P.G. عقد مضطرب لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: تحديث للمفاهيم الحالية للتصنيف وعلم الأوبئة والفعالية المقارنة والسمية // Rheumatology international. 2011. المجلد. 32 (6). ص 1491-1502.
2. Karateev A.E. ، Uspensky Yu.P. ، Pakhomova I.G. ، Nasonov E.L. دورة قصيرة في تاريخ مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية // طب الروماتيزم العلمي والعملي. 2012. رقم 52 (3). س 101-116.
3. Karateev A.E. ، Aleinikova T.L. Eicosanoids والالتهابات // أمراض الروماتيزم الحديثة. 2016. رقم 10 (4). ص 73-86.
4. Ricciotti E.، FitzGerald G.A. البروستاجلاندين والتهاب // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. المجلد. 31 (5). ص 986-1000.
5. Kirkby N.S.، Chan M.V.، Zaiss A.K. وآخرون. دراسة منهجية للتعبير التأسيسي انزيمات الأكسدة الحلقية -2: دور مسارات النسخ NF-B و NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. المجلد. 113 (2). ص 434-439.
6. Xu S.، Rouzer C.A.، Marnett L.J. Oxicams ، فئة من العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات وما بعدها // IUBMB Life. 2014. المجلد. 66 (12). ص 803-811.
7. أصغر دبليو ، جمالي ف.تأثير ميلوكسيكام COX-2 الانتقائي على مخاطر عضلة القلب والأوعية الدموية والكلى: مراجعة منهجية // Inflammopharmacology. 2015. المجلد. 23. ص 1-16.
8. Karateev A.E. ، Nasonov E.L. ، Yakhno N.N. وغيرها المبادئ التوجيهية السريرية "الاستخدام الرشيد للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (المسكنات) في الممارسة السريرية" // أمراض الروماتيزم الحديثة. 2015. رقم 1 (9). ص 4 - 23.
9. والاس ج. البروستاجلاندين ، مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وحماية الغشاء المخاطي المعدي: لماذا لا تهضم المعدة نفسها؟ // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J. ، Tenias Burillo J.M. ، Zaragoza Marcet A. الوقوع المقارن لنزيف الجهاز الهضمي العلوي المرتبط بالعقاقير الفردية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات // Rev Esp Enferm Dig. 2002. المجلد. 94 (1). ص 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A.، Barreales Tolosa L. خطر حدوث مضاعفات في الجهاز الهضمي العلوي بين مستخدمي مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التقليدية وكوكسيبس في عموم السكان // أمراض الجهاز الهضمي. 2007. المجلد. 132- ص 498-506.
12. Yang M. و Wang H. T. و Zhao M. et al. تحليل تلوي للشبكة يقارن مثبطات COX-2 الانتقائية نسبيًا مقابل Coxibs للوقاية من إصابة الجهاز الهضمي الناجمة عن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية // الطب (بالتيمور). 2015. المجلد. 94 (40). ص. e1592.
13. Rostom A. ، Goldkind L. ، Laine L. العقاقير المضادة للالتهاب غير الستيرويدية والسمية الكبدية: مراجعة منهجية للتجارب العشوائية المضبوطة في مرضى التهاب المفاصل // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. المجلد. 3. ص 489-498.
14. Traversa G. ، Bianchi C. ، Da Cas R. et al. دراسة جماعية عن السمية الكبدية المرتبطة بالنيميسوليد والعقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية // BMJ. 2003. المجلد. 327. ص 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D.، Arana A.، Castellsague J.، Perez-Gutthann S. 2006. المجلد. 28 (8). ص 1123-1132.
16. Bessone F. العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: ما هي المخاطر الفعلية لتلف الكبد؟ // العالم J Gastroenterol. 2010. المجلد. 16 (45). ص 5651-5661.
17. دوناتي م ، كونفورتي أ ، لينتي م. وآخرون. خطر إصابة الكبد الحادة والخطيرة المرتبطة بنيميسوليد ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى: بيانات من دراسة حالة إصابة الكبد التي يسببها الدواء في إيطاليا // Br J Clin Pharmacol. 2016. المجلد. 82 (1). ص 238 - 248.
18. توصيات لاستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الانتقائية: الورقة البيضاء للكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم // التهاب المفاصل الروماتويدي. 2008. المجلد. 59 (8). ص 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C.، Riera-Guardia N.، Calingaert B. et al. احتشاء عضلة القلب والأدوية الفردية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية التحليل التلوي للدراسات القائمة على الملاحظة // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. المجلد. 22 (6). ص 559-570.
20. بهالا ن. ، إمبرسون ج. ، ميرهي إيه وآخرون. التأثيرات الوعائية والجهاز الهضمي العلوي للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: التحليلات التلوية لبيانات المشاركين الفردية من التجارب العشوائية // لانسيت. 2013. المجلد. 382 (9894). ص 769-779.
21. Arfè A. ، Scotti L. ، Varas-Lorenzo C. et al. العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات وخطر الإصابة بفشل القلب في أربعة بلدان أوروبية: دراسة الحالات والشواهد المتداخلة // BMJ. 2016. المجلد. 354. ص. i4857.
22. Varas-Lorenzo C.، Riera-Guardia N.، Calingaert B. et al. مخاطر السكتة الدماغية ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية: مراجعة منهجية للدراسات القائمة على الملاحظة // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. المجلد. 20 (12). ص 1225-1236.
23. Haag M. D. ، Bos M. J. ، Hofman A. et al. انتقائية انزيمات الأكسدة الحلقية للأدوية المضادة للالتهابات وخطر الإصابة بالسكتة الدماغية // Arch Intern Med. 2008. المجلد. 168 (11). ص 1219-1224.
24. ويلتون أ. ، هاميلتون سي دبليو. العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات: الآثار على وظائف الكلى // J Clin Pharmacol. 1991. المجلد. 31 (7). ص 588-598.
25. Fisenko V. الأشكال الإسوية المختلفة من انزيمات الأكسدة الحلقية والبروستاجلاندين والنشاط الكلوي // دكتور. 2008. رقم 12. ص 8-11.
26. Swan S.K.، Rudy D.W.، Lasseter K.C. وآخرون. تأثير تثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية -2 على وظائف الكلى لدى كبار السن الذين يتلقون نظامًا غذائيًا قليل الملح. تجربة عشوائية محكومة // Ann Intern Med. 2000. المجلد. 133. ص 1-9.
27. Griffin M.R.، Yared A.، Ray W.A. العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات والفشل الكلوي الحاد عند كبار السن // Am J Epidemiol. 2000. المجلد. 151 (5). ص 488-496.
28. Rossat J. ، Maillard M. ، Nussberger J. et al. التأثيرات الكلوية لتثبيط انزيمات الأكسدة الحلقية 2 الانتقائي في المواد المستنفدة للملح السوية الضغط // Clin Pharmacol Ther. 1999. المجلد. 66. ص 76-84.
29. Perneger T.V.، Whelton P.K.، Klag M.J. يرتبط خطر الفشل الكلوي باستخدام عقار الاسيتامينوفين والأسبرين والأدوية المضادة للالتهابات // N Engl J Med. 1994. المجلد. 331 (25). ص 1675-1679.
30. Sandler D.P.، Burr F.R.، Weinberg C.R. العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات وخطر الإصابة بأمراض الكلى المزمنة // Ann Intern Med. 1991. المجلد. 115 (3). ص 165-172.
31. Lafrance J.P.، Miller D.R. الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية الانتقائية وغير الانتقائية وخطر الإصابة الكلوية الحادة // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. المجلد. 18 (10). ص 923-931.

لا شك أن أهم آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية هي القدرة على تثبيط إنزيم COX ، وهو إنزيم يحفز تحويل الأحماض الدهنية غير المشبعة المجانية (على سبيل المثال ، الأراكيدونيك) إلى البروستاجلاندين (PG) ، وكذلك الإيكوسانويد الأخرى - الثرموبوكسانات (TrA2) والبروستاسيكلين (PG-I2) (الشكل 1). لقد ثبت أن للبروستاجلاندين نشاطًا بيولوجيًا متعدد الاستخدامات:

أ) هي واجهة: تتراكم في بؤرة الالتهاب وتسبب توسعًا موضعيًا للأوعية ، وذمة ، ونضحًا ، وهجرة الكريات البيض وتأثيرات أخرى (بشكل رئيسي PG-E2 و PG-I2) ؛

ب) توعية المستقبلاتلوسطاء الألم (الهيستامين ، البراديكينين) والتأثيرات الميكانيكية ، مما يقلل من الحساسية ؛

الخامس) زيادة حساسية المراكز تحت المهاد للتنظيم الحراريلتأثير البيروجينات الذاتية (إنترلوكين -1 ، إلخ) ، المتكونة في الجسم تحت تأثير الميكروبات والفيروسات والسموم (بشكل رئيسي PG-E2) ؛

ز) تلعب دورًا فسيولوجيًا مهمًا في حماية الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي(زيادة إفراز المخاط والقلويات ؛ الحفاظ على سلامة الخلايا البطانية داخل الأوعية الدقيقة للغشاء المخاطي ، مما يساهم في الحفاظ على تدفق الدم في الغشاء المخاطي ؛ الحفاظ على سلامة الخلايا المحببة ، وبالتالي الحفاظ على السلامة الهيكلية من الغشاء المخاطي) ؛

ه) تؤثر على وظائف الكلى:تسبب تكوّن الأوعية الدموية ، وتحافظ على تدفق الدم الكلوي ومعدل الترشيح الكبيبي ، وتزيد من إفراز الرينين ، وإفراز الصوديوم والماء ، والمشاركة في توازن البوتاسيوم.

رسم بياني 1. "كاسكيد" من المنتجات الأيضية لحمض الأراكيدونيك وتأثيراتها الرئيسية.

ملحوظة: * - LT-C 4 ، D 4 ، E 4 هي المكونات البيولوجية الرئيسية للمادة بطيئة التفاعل من الحساسية المفرطة MRS-A (SRS-A).

في السنوات الأخيرة ، وجد أن هناك ما لا يقل عن اثنين من انزيمات الانزيمات الانزيمية الحلقية التي تثبطها مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. يتحكم نظير الإنزيم الأول ، COX-1 ، في إنتاج غازات الدفيئة ، التي تنظم سلامة الغشاء المخاطي المعدي المعوي ، ووظيفة الصفائح الدموية وتدفق الدم الكلوي ، ويشارك نظير الإنزيم الثاني ، COX-2 ، في تخليق غازات الدفيئة أثناء الالتهاب. علاوة على ذلك ، فإن COX-2 غائب في ظل الظروف العادية ، ولكنه يتشكل تحت تأثير بعض عوامل الأنسجة التي تبدأ تفاعلًا التهابيًا (السيتوكينات وغيرها). في هذا الصدد ، من المفترض أن التأثير المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يرجع إلى تثبيط COX-2 ، وأن تفاعلاتها غير المرغوب فيها ناتجة عن تثبيط COX-1. إن نسبة نشاط مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من حيث منع COX-1 / COX-2 تجعل من الممكن الحكم على سميتها المحتملة. وكلما انخفضت هذه القيمة ، كان الدواء أكثر انتقائية فيما يتعلق بـ COX-2 ، وبالتالي أقل سمية. على سبيل المثال ، بالنسبة للميلوكسيكام فهو 0.33 ، ديكلوفيناك - 2.2 ، تينوكسيكام - 15 ، بيروكسيكام - 33 ، إندوميثاسين - 107.

تشير أحدث البيانات إلى أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لا تمنع استقلاب إنزيمات الأكسدة الحلقية فحسب ، بل تؤثر أيضًا بشكل فعال على تخليق PGs المرتبطة بتعبئة الكالسيوم في العضلات الملساء. لذلك ، يمنع البوتاديون تحول الأكسيدات الداخلية الحلقية إلى البروستاغلاندينات E2 و F2 ، بالإضافة إلى أن الفينامات يمكن أن تمنع استقبال هذه المواد في الأنسجة.

يلعب تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي والتأثيرات الحيوية للأقارب. في الجرعات العلاجية ، يقلل الإندوميتاسين ، والأورتوفين ، والنابروكسين ، والإيبوبروفين ، وحمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) من تكوين البراديكينين بنسبة 70-80٪. يعتمد هذا التأثير على قدرة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على توفير تثبيط غير محدد لتفاعل كاليكرين مع كينينوجين عالي الوزن الجزيئي. تسبب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية تعديلًا كيميائيًا لمكونات تفاعل التولد الحركي ، ونتيجة لذلك ، بسبب العوائق الفراغية ، يتم تعطيل التفاعل التكميلي لجزيئات البروتين ولا يحدث التحلل المائي الفعال للوزن الجزيئي عالي الكينينوجين بواسطة kallikrein. يؤدي الانخفاض في تكوين البراديكينين إلى تثبيط تنشيط β-phosphorylase ، مما يؤدي إلى انخفاض تخليق حمض الأراكيدونيك ، ونتيجة لذلك ، ظهور تأثيرات منتجاته الأيضية ، كما هو موضح في الشكل. 1.

لا تقل أهمية عن قدرة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على منع تفاعل البراديكينين مع مستقبلات الأنسجة ، مما يؤدي إلى استعادة دوران الأوعية الدقيقة الضعيفة ، وانخفاض في تمدد الشعيرات الدموية ، وانخفاض في إنتاج الجزء السائل من البلازما ، والبروتينات ، والمحترفين. - العوامل الالتهابية والكريات التي تؤثر بشكل غير مباشر على تطور مراحل أخرى من العملية الالتهابية. نظرًا لأن نظام kallikrein-kinin يلعب الدور الأكثر أهمية في تطوير التفاعلات الالتهابية الحادة ، لوحظ أكبر فعالية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في المراحل المبكرة من الالتهاب في وجود مكون نضحي واضح.

إن تثبيط إفراز الهيستامين والسيروتونين ، وحظر تفاعلات الأنسجة مع هذه الأمينات الحيوية ، والتي تلعب دورًا أساسيًا في عملية الالتهاب ، لها أهمية معينة في آلية العمل المضاد للالتهابات لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. تقترب المسافة داخل الجزيئية بين مراكز التفاعل في الجزيء المضاد للالتهاب (مركبات من نوع البوتاديون) من تلك الموجودة في جزيء الوسطاء الالتهابيين (الهيستامين ، السيروتونين). يشير هذا إلى إمكانية التفاعل التنافسي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المذكورة مع المستقبلات أو أنظمة الإنزيم المشاركة في عمليات تخليق هذه المواد وإطلاقها وتحويلها.

كما ذكر أعلاه ، فإن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها تأثير مثبت في الغشاء. من خلال الارتباط بالبروتين G في غشاء الخلية ، تؤثر مضادات اللوجيات على انتقال إشارات الغشاء من خلاله ، وتثبط نقل الأنيونات ، وتؤثر على العمليات البيولوجية التي تعتمد على الحركة الكلية للدهون الغشائية. إنهم يدركون تأثير استقرار الغشاء عن طريق زيادة اللزوجة الدقيقة للأغشية. تخترق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال الغشاء السيتوبلازمي الخلية ، وتؤثر أيضًا على الحالة الوظيفية لأغشية الهياكل الخلوية ، ولا سيما الجسيمات الحالة ، وتمنع التأثير المؤيد للالتهابات للالتهابات. تم الحصول على بيانات حول السمات الكمية والنوعية لألفة الأدوية الفردية لمكونات البروتين والدهون للأغشية البيولوجية ، والتي يمكن أن تفسر تأثير الغشاء.

أكسدة الجذور الحرة هي إحدى آليات إتلاف أغشية الخلايا. تلعب الجذور الحرة من بيروكسيد الدهون دورًا مهمًا في تطور الالتهاب. لذلك ، يمكن اعتبار تثبيط بيروكسيد مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية في الأغشية مظهرًا من مظاهر عملها المضاد للالتهابات. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن أحد المصادر الرئيسية لتوليد الجذور الحرة هو التفاعلات الأيضية لحمض الأراكيدونيك. تتسبب بعض المستقلبات في شلالها في تراكم العدلات متعددة الأشكال والضامة في بؤرة الالتهاب ، ويصاحب تنشيطها أيضًا تكوين الجذور الحرة. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، التي تعمل كمصائد لهذه المركبات ، تفتح إمكانية اتباع نهج جديد للوقاية والعلاج من تلف الأنسجة الناجم عن الجذور الحرة.

في السنوات الأخيرة ، شهدت دراسات تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على الآليات الخلوية للاستجابة الالتهابية تطورًا كبيرًا. تقلل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من هجرة الخلايا إلى التركيز الالتهابي وتقلل من نشاطها التكويني ، ويرتبط تأثيرها على العدلات متعددة الأشكال النوى بتثبيط مسار ليبوكسجيناز لأكسدة حمض الأراكيدونيك. يؤدي هذا المسار البديل لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى تكوين الليكوترينات (LT) (الشكل 1) ، والتي تلبي جميع معايير الوسطاء الالتهابيين. يمتلك Benoxaprofen القدرة على التأثير على تخليق 5-LOG وإعاقة تخليق LT.

درس أقل تأثير مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على العناصر الخلوية في المرحلة المتأخرة من الالتهاب - الخلايا وحيدة النواة. تقلل بعض مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من هجرة الخلايا الأحادية ، التي تنتج الجذور الحرة وتسبب تدمير الأنسجة. على الرغم من أن الدور المهم للعناصر الخلوية في تطوير الاستجابة الالتهابية والتأثير العلاجي للأدوية المضادة للالتهابات لا يمكن إنكاره ، فإن آلية عمل مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية على هجرة هذه الخلايا ووظيفتها في انتظار التوضيح.

هناك افتراض حول إطلاق مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من المواد الطبيعية المضادة للالتهابات من المركب مع بروتينات البلازما ، والتي تأتي من قدرة هذه الأدوية على إزاحة اللايسين من الرابطة مع الألبومين.

ب) توعية المستقبلاتلوسطاء الألم (الهيستامين ، البراديكينين) والتأثيرات الميكانيكية ، مما يقلل من الحساسية ؛

رسم بياني 1. "كاسكيد" من المنتجات الأيضية لحمض الأراكيدونيك وتأثيراتها الرئيسية.

ملحوظة: * - LT-C 4 ، D 4 ، E 4 هي المكونات البيولوجية الرئيسية للمادة بطيئة التفاعل من الحساسية المفرطة MRS-A (SRS-A).